TW201834697A - Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法 - Google Patents

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Abstract

本文揭示包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合，及在各種治療性、診斷性及預防性適應症中使用此類組合之方法。

Description

HER2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
本發明大體上係關於包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合，且關於使用此等組合作為療法及/或診斷之方法。
受體酪胺酸激酶之ErbB家族成員係細胞生長、分化及存活之重要介體。受體家族包括四個不同成員，包括表皮生長因子受體(EGFR或ErbB1)、HER2 (ErbB2或p185neu )、HER3 (ErbB3)及HER4 (ErbB4或tyro2)。均二聚體及雜二聚體均由EGFR家族之四個成員形成，其中HER2係其他ErbB受體之較佳及最有效二聚合搭配物(Graus-Porta等人, Embo 3 1997; 16:1647-1655；Tao等人, J Cell Sci 2008; 121:3207-3217)。HER2無已知配位體，但可在過度表現時經由均二聚活化，或藉由與其他的配位體佔據的ErbB受體雜二聚來活化。 HER2基因(亦稱為HER2/neu及ErbB2基因)在早期階段乳癌之20-30%中擴增，此使得其在細胞膜中過度表現表皮生長因子(EGF)受體(Bange,等人, Nature Medicine 7 (5): 548-552)。除乳癌以外，HER2表現亦與其他人類癌類型相關，包括非小細胞肺癌、卵巢癌、胃癌、***癌、膀胱癌、結腸癌、食道癌及頭頸鱗狀細胞癌(Garcia de Palazzo等人, Int J Biol Markers 1993; 8:233-239；Ross等人, Oncologist 2003; 8:307-325；Osman等人, J Urol 2005; 174:2174-2177；Kapitanovic等人, Gastroenterology 1997; 112:1103-1113；Turken等人, Neoplasma 2003; 50:257-261；及Oshima等人, Int J Biol Markers 2001; 16:250-254)。 曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin®)係重組人類化單株抗體，其針對HER2蛋白質之結構域IV，從而阻斷配位體非依賴性HER2均二聚，且更小程度上阻斷HER2與具有高HER2過度表現之細胞中其他家族成員的雜二聚(Cho等人, Nature 2003; 421:756-760及Wehrman等人, Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103:19063-19068)。已將Herceptin®批准用於HER2過度表現轉移性乳癌之首要及輔助治療，與化學療法組合，或作為一或多種化學療法方案之後的單個藥劑。已發現曲妥珠單抗僅在HER2過度表現***腫瘤患者之20-50%中有效，且初始反應者中多數展示數月後復發(Dinh等人, Clin Adv Hematol Oncol 2007; 5:707-717)。 帕妥珠單抗(pertuzumab)(Omnitar/Perjeta®亦稱作2C4)係另一種針對HER2蛋白質之結構域II之人類化單株抗體，引起對配位體誘導之雜二聚(亦即HER2與配位體已結合的ErbB家族另一成員二聚)的抑制；據報導不嚴格要求高HER2表現量之機制(Franklin等人, Cancer Cell 2004; 5:317-328.)。已批准帕妥珠單抗用於與曲妥珠單抗及多西他賽(docetaxel)組合治療HER2陽性轉移性乳癌。 HER2抗體藥物結合物(ADC)，曲妥珠單抗恩他新(阿多-曲妥珠單抗恩他新, Kadcyla®)係由連接至細胞毒性劑美登素(mertansine) (DM1)之單株抗體曲妥珠單抗(赫賽汀(Herceptin))組成的抗體-藥物結合物。Kadcyla® (阿多-曲妥珠單抗恩他新)作為單個藥劑，已被批准用於治療患有HER2陽性(HER2+)轉移性乳癌(MBC)，先前接受單獨或組合的曲妥珠單抗及紫杉烷的患者。 其中兩種或更多種藥物用於某一投藥方案或投與形式中之組合療法可藉由採用該兩種或更多種藥物之生物活性中的累加或協同效應促進效能。 調節HER2功能之複雜機制保證對此原癌基因之新的及最佳化的治療性策略的進一步研究，包括新組合療法。
本公開特別提供包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如免疫檢查點抑制劑)之組合，其中該結合物包含特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段及一或多種治療劑或診斷劑(D)，其中各個D獨立地直接地或間接地連接至該抗體或其抗原結合片段。舉例而言，在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物增強免疫檢查點抑制劑之功效。 在一些實施例中，本文所述之HER2抗體結合物包括直接地或間接地連接至一或多種治療劑或診斷劑(D)的HER2抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，HER2抗體結合物亦包括一或多個連接至抗體或其抗原結合片段之聚合骨架，其中該一或多個D中之每一者經由該一或多個聚合骨架獨立地連接至該抗體或其抗原結合片段。在某些實施例中，用於本文所述之結合物之HER2抗體或其抗原結合片段係經分離之抗體或其抗原結合片段。 在一些實施例中，獨立地連接至HER2抗體或其抗原結合片段之該一或多個聚合骨架中之每一者包含具有約2 kDa至約40 kDa之分子量範圍的聚(1-羥基甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛) (PHF)。 在一些實施例中，該一或多個聚合骨架中之每一者獨立地具有式(Ic)：， 其中： LD1 係含羰基部分；中之每次出現獨立地為含有可生物降解鍵之第一連接子，使得當該鍵斷裂時，D以活性形式釋放用於其預期治療效果；且LD1 與D之間的中的指示D直接或間接連接至LD1 ；之每次出現獨立地為尚未連接至該抗體或其抗原結合片段之第二連接子，其中LP2 係含有又與該抗體或其抗原結合片段之官能基形成共價鍵的官能基的部分，且LD1 與LP2 之間的指示LP2 直接或間接連接至LD1 ，且每次出現之第二連接子不同於每次出現之第一連接子；之每次出現獨立地為將各個帶有D之聚合骨架連接至該抗體或其抗原結合片段之第三連接子，其中連接至LP2 之末端指示在LP2 之官能基與該抗體或其抗原結合片段之官能基之間形成共價鍵時，LP2 直接或間接連接至該抗體或其抗原結合片段；且每次出現之第三連接子不同於每次出現之第一連接子； m係1至約300之整數， m1 係1至約140之整數， m2 係1至約40之整數， m3 係0至約18之整數， m4 係1至約10之整數； m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在15至300範圍內；且 連接至該抗體或其抗原結合片段之LP2 總數係10或小於10。 本文所述之結合物可包括以下一種或多種特徵： 舉例而言，在式(Ic)中，HER2抗體或其抗原結合片段之分子量為40 kDa或大於40 kDa (例如60 kDa或大於60 kDa，80 kDa或大於80 kDa，100 kDa或大於100 kDa，120 kDa或大於120 kDa，140 kDa或大於140 kDa，160 kDa或大於160 kDa，180 kDa或大於180 kDa，或200 kDa或大於200 kDa，或約40-200 kDa，40-180 kDa，40-140 kDa，60-200 kDa，60-180 kDa，60-140 kDa，80-200 kDa，80-180 kDa，80-140 kDa，100-200 kDa，100-180 kDa，100-140 kDa或140-150 kDa)。在一些實施例中，作為非限制性實例，HER2抗體或其抗原結合片段包括本文所述之XMT 1517抗體、XMT 1518抗體、XMT 1519抗體及XMT 1520抗體。 舉例而言，在式(Ic)中，m1 係1至約120 (例如約1-90)之整數且/或m3 係1至約10 (例如約1-8)之整數。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF時具有約6 kDa至約20 kDa範圍內之分子量時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約45至約150範圍內)，m2 係2至約20之整數，m3 係0至約9之整數，m4 係1至約10之整數，且/或m1 係1至約75之整數(例如m1 約為4-45)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF時具有約8 kDa至約15 kDa範圍內之分子量時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約60至約110範圍內)，m2 係2至約15之整數，m3 係0至約7之整數，m4 係1至約10之整數，且/或m1 係1至約55之整數(例如m1 約為4-30)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF時具有約2 kDa至約20 kDa範圍內之分子量時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約15至約150範圍內)，m2 係1至約20之整數，m3 係0至約10之整數(例如m3 在0至約9範圍內)，m4 係1至約8之整數，且/或m1 係1至約70之整數，且連接至抗體或其抗原結合片段之LP2 總數在約2至約8範圍內(例如約2、3、4、5、6、7或8)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF時具有約3 kDa至約15 kDa範圍內之分子量時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約20至約110範圍內)，m2 係2至約15之整數，m3 係0至約8之整數(例如m3 在0至約7範圍內)，m4 係1至約8之整數，且/或m1 係2至約50之整數，且連接至抗體或其抗原結合片段之LP2 總數在約2至約8範圍內(例如約2、3、4、5、6、7或8)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF時具有約5 kDa至約10 kDa範圍內之分子量時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約40至約75範圍內)，m2 係約2至約10之整數(例如m2 約為3-10)，m3 係0至約5之整數(例如m3 在0至約4範圍內)，m4 係1至約8之整數(例如m4 在1至約5範圍內)，且/或m1 係約2至約35之整數(例如m1 約為5-35)，且連接至抗體或其抗原結合片段之LP2 總數在約2至約8範圍內(例如約2、3、4、5、6、7或8)。 舉例而言，D之每次出現獨立地為具有≤ 5 kDa分子量之治療劑。 舉例而言，D之每次出現獨立地為抗癌藥物，例如選自長春花生物鹼(vinca alkaloid)、奧瑞他汀(auristatins)、特吡萊辛(tubulysins)、倍癌黴素、非天然喜樹鹼化合物、類美登素(maytansinoid)、卡奇黴素(calicheamicin)化合物、拓樸異構酶抑制劑、DNA結合藥物、激酶抑制劑、MEK抑制劑、KSP抑制劑及其類似物。舉例而言，D之每次出現獨立地為奧瑞他汀E (亦稱為海兔毒素-10之衍生物）、奧瑞他汀EB (AEB)、奧瑞他汀EFP (AEFP)、單甲基奧瑞他汀E (MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、奧瑞他汀F、奧瑞他汀F苯二胺(AFP)、奧瑞他汀F羥丙醯胺(AF HPA)、單甲基奧瑞他汀F羥丙醯胺(MMAF HPA)及海兔毒素。 舉例而言，各個在未連接至抗體或其抗原結合片段時，獨立地包含端基WP ，其中各個WP 獨立地為： 其中 R1K 係脫離基； R1A 係硫保護基； 環A係環烷基或雜環烷基； 環B係環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基； R1J 係氫、脂族、雜脂族、碳環或雜環烷基部分； R2J 係氫、脂族、芳基、雜脂族或碳環部分； R3J 係C1 - 6 烷基； Z1 、Z2 、Z3 及Z7 各自獨立地為碳或氮原子； R4j 係氫、鹵素、OR、-NO2 、-CN、-S(O)2 R、C1 - 24 烷基(例如C1 - 6 烷基)或6至24員芳基或雜芳基，其中C1 - 24 烷基(例如C1 - 6 烷基)或6至24員芳基或雜芳基視情況經一或多個芳基或雜芳基取代；或兩個R4j 一起形成增環環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基；R係氫、烷基、雜烷基、環烷基或雜環烷基 R係氫、脂族、雜脂族、碳環或雜環烷基部分； R5j 係C(R4j )2 、O、S或NR；及 z1 係整數1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。 舉例而言，各R1A 獨立地係 ，其中r係1或2且Rs1 、Rs2 及Rs3 各係氫、脂族、雜脂族、碳環或雜環烷基部分。 舉例而言，LP2 又與抗體或其抗原結合片段之官能基形成共價鍵之官能基選自 -SRp 、-S-S-LG、及鹵基，其中LG係脫離基，Rp 係H或硫保護基，且Xa 及Xb 中之一者係H並且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵。舉例而言，LP2 又與未與抗體或其抗原結合片段之官能基反應之官能基形成共價鍵的官能基，例如作為LP2 之官能基，其中Xa 及Xb 中之一者係H並且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 。 舉例而言，LD1 包含—X-(CH2 )v -C(=O)—，其中X直接連接至之羰基，其中X係CH2 、O或NH，且v係1至6之整數。 舉例而言，之每次出現獨立地為—C(=O)-X-(CH2 )v -C(=O)-NH-(CH2 )u -NHC(=O)-(CH2 )w -(OCH2 )x -NHC(=O)-(CH2 )y —M，其中X係CH2 、O或NH，v、u、w、x及y中之每一者獨立地為1至6之整數，且M係，其中Xa 及Xb 中之一者係H並且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵。舉例而言，v、u、w、x及y中之每一者係2。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約25:1至約1:1範圍內(例如約25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約20:1至約1:1範圍內(例如約20:1、15:1、10:1、5:1、2:1或1:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約16:1至約9:1範圍內(例如約16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約12:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1或12:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約10:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1或10:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約9:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約12:1至約9:1範圍內(例如約12:1、11:1、10:1或9:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約12:1至約10:1範圍內(例如約12:1、11:1或10:1)。 舉例而言，D與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約6:1至約1:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 舉例而言，一或多個帶有D之聚合骨架中之每一者獨立地具有式(Id)：， 其中： m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數，且 末端指示該一或多個聚合骨架直接連接至分子量為40 kDa或大於40 kDa之HER2抗體或其抗原結合片段。 舉例而言，該一或多個帶有D之聚合骨架中之每一者獨立地具有式(Id-1)：， 其中： m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數，且 末端指示該一或多個聚合骨架直接連接至分子量為40 kDa或大於40 kDa之HER2抗體或其抗原結合片段。 式(Id)或(Id-1)之骨架可包括以下一或多種特徵： m3a 及m3b 之總和在1與18之間。 當式(Id)或(Id-1)中之PHF時具有約2 kDa至約40 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約300範圍內，m1 係1至約140之整數，m2 係1至約40之整數，m3a 係0至約17之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約18範圍內，且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係10或小於10。 當式(Id)或(Id-1)中之PHF具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約150範圍內，m1 係1至約70之整數，m2 係1至約20之整數，m3a 係0至約9之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約10範圍內，且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8之整數。 當式(Id)或(Id-1)中之PHF具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約20至約110範圍內，m1 係2至約50之整數，m2 係2至約15之整數，m3a 係0至約7之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約8範圍內；且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 當式(Id)或(Id-1)中之PHF具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約40至約75範圍內，m1 係約2至約35之整數，m2 係約2至約10之整數，m3a 係0至約4之整數，m3b 係1至約5之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約5範圍內；且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 在某些實施例中，奧瑞他汀F羥丙基醯胺(「AF HPA」)與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約30:1至約6:1範圍內(例如約30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在某些實施例中，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約25:1至約6:1範圍內(例如約25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在其他實施例中，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約20:1至約6:1範圍內(例如約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在一些實施例中，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約16:1至約9:1範圍內(例如約16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 舉例而言，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約12:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1或12:1)。 在一些實施例中，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約11:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1或11 :1)。 在一些實施例中，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約10:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1或10:1)。 在一些實施例中，AF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率可為約12:1至約9:1(例如約12:1、11:1、10:1或9:1)。 在某些實施例中，單甲基奧瑞他汀F羥丙基醯胺(「MMAF HPA」)與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約30:1至約6:1範圍內(例如約30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在某些實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約25:1至約6:1範圍內(例如約25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在其他實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約20:1至約6:1範圍內(例如約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在一些實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約16:1至約9:1範圍內(例如約16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 在一些實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約9:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 在一些實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約12:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1或12:1)。 在一些實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約15:1至約10:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1或10:1)。 在一些實施例中，MMAF HPA與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約12:1至約9:1範圍內(例如約12:1、11:1、10:1或9:1)。 在某些實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約10:1至約1:1範圍內(例如約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 在某些實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約8:1至約2:1範圍內(例如約8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約6:1至約1:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 在其他實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約6:1至約2:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約5:1至約2:1範圍內(例如約5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約6:1至約3:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1或3:1)。 在一些實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約5:1至約3:1範圍內(例如約5:1、4:1或3:1)。 在一些實施例中，PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率在約4:1至約2:1範圍內(例如約4:1、3:1或2:1)。 水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分(例如Xa 或Xb )係在馬來醯亞胺基與式(II)之含硫醇化合物反應時可共價連接至兩個烯烴碳原子中之一者的部分：其中： R90 係NHR91 、OH、COOR93 、CH(NHR91 )COOR93 或經取代苯基； R93 係氫或C1-4 烷基； R91 係氫、CH3 或CH3 CO且d係1至3之整數。 在一個實施例中，式(II)之水溶性馬來醯亞胺基阻斷化合物可為半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰基乙醇、3-巰基丙酸、2-巰基乙酸、巰基甲醇(亦即HOCH2 SH)、其中苯基經一或多個親水性取代基取代之苯甲基硫醇、或3-胺基丙烷-1-硫醇。苯基上之一或多個親水性取代基包含OH、SH、甲氧基、乙氧基、COOH、CHO、COC1 - 4 烷基、NH2 、F、氰基、SO3 H、PO3 H及其類似基團。 在另一態樣中，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基係-S-(CH2 )d -R90 ，其中， R90 係OH、COOH或CH(NHR91 )COOR93 ； R93 係氫或CH3 ； R91 係氫或CH3 CO；且d係1或2。 在另一實施例中，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基係-S-CH2 -CH(NH2 )COOH。 在某些實施例中，本文所述之結合物包含一或多個帶有D之PHF，其各者獨立地具有式(If)，其中PHF具有約2 kDa至約40 kDa之分子量範圍：其中： m係1至約300之整數， m1 係1至約140之整數， m2 係1至約40之整數， m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數； m3a 及m3b 之總和在1與約18範圍內； m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約300範圍內； 末端指示一或多個PHF聚合骨架連接至特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，且該抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 25)之可變重鏈互補決定區1 (CDRH1)；包含胺基酸序列YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)之可變重鏈互補決定區2 (CDRH2)；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之可變重鏈互補決定區3 (CDRH3)；包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之可變輕鏈互補決定區1 (CDRL1)；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之可變輕鏈互補決定區2 (CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之可變輕鏈互補決定區3 (CDRL3)；且 PHF與抗體之間的比率係10或小於10。 式(If)之骨架可包括以下一或多種特徵： 當式(If)中之PHF時具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約150範圍內，m1 係1至約70之整數，m2 係1至約20之整數，m3a 係0至約9之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約10範圍內，且PHF與抗體之間的比率係2至約8之整數。 當式(If)中之PHF時具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約20至約110範圍內，m1 係2至約50之整數，m2 係2至約15之整數，m3a 係0至約7之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約8範圍內；且PHF與抗體之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 當式(If)中之PHF時具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約40至約75範圍內，m1 係2至約35之整數，m2 係2至約10之整數，m3a 係0至約4之整數，m3b 係1至約5之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約5範圍內；且PHF與抗體之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 在某些實施例中，奧瑞他汀F羥丙基醯胺(「AF HPA」)與抗體之間的比率在約30:1至約6:1範圍內(例如約30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在某些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約25:1至約6:1範圍內(例如約25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在其他實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約20:1至約6:1範圍內(例如約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約16:1至約10:1範圍內(例如約16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1或10:1)。 在一些實施例中，AF與抗體之間的比率在約15:1至約11:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1或11:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約15:1至約12:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1或12:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約12:1至約9:1範圍內(例如約12:1、11:1、10:1或9:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約12:1至約10:1範圍內(例如約12:1、11:1或10:1)。 在某些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約10:1至約1:1範圍內(例如約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 在某些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約8:1至約2:1範圍內(例如約8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約6:1至約1:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約6:1至約2:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約6:1至約3:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1或3:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約5:1至約2:1範圍內(例如約5:1、4:1、3:1或2:1)。 在一些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約5:1至約3:1範圍內(例如約5:1、4:1或3:1)。 在一些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約4:1至約3:1範圍內(例如約4:1、3:1或2:1)。 在另一態樣中，本文所述之結合物具有式(Ib)：其中： HER2抗體指示本文所述之HER2抗體或其抗原結合片段； LP2 與HER2抗體之間的指示HER2抗體直接或間接連接至LP2 ， HER2抗體之每次出現獨立地具有小於200 kDa之分子量， m係1至約2200之整數， m1 係1至約660之整數， m2 係3至約300之整數， m3 係0至約110之整數， m4 係1至約60之整數；且 m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約150至約2200範圍內。 在式(Ib)中，m1 係約10至約660之整數(例如約10-250)。 當式(Ib)中之PHF具有約50 kDa至約100 kDa之分子量範圍時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約370至約740範圍內)，m2 係5至約100之整數，m3 係1至約40之整數，m4 係1至約20之整數，且/或m1 係1至約220之整數(例如m1 係約15-80)。 在式(Ib)中，各HER2抗體獨立地具有以下分子量：120 kDa或小於120 kDa，80 kDa或小於80 kDa，70 kDa或小於70 kDa，60 kDa或小於60 kDa，50 kDa或小於50 kDa，40 kDa或小於40 kDa，30 kDa或小於30 kDa，20 kDa或小於20 kDa，或10 kDa或小於10 kDa，或約4 kDa至80 kDa (例如4-20 kDa、20-30 kDa或30-70 kDa)。 在本文揭示之聚合骨架之式中，聚縮醛單元之間的斷開連接或間隔指示單元可按任何次序連接至彼此。換言之，含有例如D、LP2 及抗體或其抗原結合片段之附加基團可無規地沿聚合物主鏈分佈。 在一些實施例中，本文揭示之抗體或其抗原結合片段包含(1)包含胺基酸序列FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 25)之重鏈可變區CDRH1；包含胺基酸序列YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)之CDRH2；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之CDRH3；及包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之輕鏈可變區CDRL1；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之CDRL2及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之CDRL3；(2)包含胺基酸序列FTFSGRSMN (SEQ ID NO: 30)之重鏈可變區CDRH1；包含胺基酸序列YISSDSRTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 31)之CDRH2；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之CDRH3；包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之輕鏈可變區CDRL1；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之CDRL3；(3)包含胺基酸序列FTFSSYGMH (SEQ ID NO: 17)之重鏈可變區CDRH1；包含胺基酸序列VIWYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 18)之CDRH2；包含胺基酸序列EAPYYAKDYMDV (SEQ ID NO: 19)之CDRH3，及包含胺基酸序列RASQSVSSDYLA (SEQ ID NO: 20)之輕鏈可變區CDRL1；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYVSYWT (SEQ ID NO: 22)之CDRL3；或(4)包含胺基酸序列FTFSSYGMH (SEQ ID NO: 17)之重鏈可變區CDRH1；包含胺基酸序列GIWWDGSNEKYADSVKG (SEQ ID NO: 23)之CDRH2；包含胺基酸序列EAPYYAKDYMDV (SEQ ID NO: 19)之CDRH3；及包含胺基酸序列RASQSVSSDYLA (SEQ ID NO: 20)之輕鏈可變區CDRL1；包含胺基酸序列GASRRAT (SEQ ID NO: 24)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYVSYWT (SEQ ID NO: 22)之CDRL3。 在一些實施例中，本文揭示之HER2抗體或其抗原結合片段特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基，該抗原決定基包括人類HER2受體細胞外結構域之殘基452至531，例如SEQ ID NO: 38之殘基474至553或SEQ ID NO: 39之殘基452至531。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物包含直接地或間接地結合至本文揭示之HER2抗體或其片段的藥劑(例如D)。在一些實施例中，藥劑係治療劑。在一些實施例中，藥劑係抗腫瘤藥劑。在一些實施例中，藥劑係毒素或其片段。在一些實施例中藥劑係(a)奧瑞他汀化合物；(b)卡奇黴素化合物；(c)倍癌黴素化合物；(d) SN38，(e)吡咯并苯并二氮呯；(f)長春花化合物；(g)特吡萊辛化合物；(h)非天然喜樹鹼化合物；(i)類美登素化合物；(j)DNA結合藥物；(k)激酶抑制劑；(l)MEK抑制劑；(m) KSP抑制劑；(n)拓樸異構酶抑制劑；及其類似物或其相似物。在一些實施例中，藥劑係促進免疫原性細胞死亡之藥劑(例如蒽環黴素、免疫毒素、小紅莓、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑或硼替佐米)。促進免疫原性細胞死亡之藥劑之更多實例包括L. Galluzzi等人,Nature Reviews Immunology 17, 97-111中所描述之彼等，其以全文引用的方式併入本文中。在一些實施例中，藥劑係本文所述之毒素中之任一者。在一些實施例中，藥劑經由連接子結合至HER2抗體。在一些實施例中，連接子係可裂解連接子。在一些實施例中，連接子係不可裂解連接子。 在一些實施例中，適用於本發明之組合及方法之免疫檢查點抑制劑係單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白質或其組合。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制包含以下之檢查點蛋白質：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、誘導性T細胞協同刺激因子(ICOS)、LAIR1、LIGHT、具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或其組合。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑與包含以下之檢查點蛋白質的配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、誘導性T細胞協同刺激因子(ICOS)、LAIR1、LIGHT、具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或其組合。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制包含CTLA-4、PDLl、PD1或其組合之檢查點蛋白質。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含派立珠單抗(MK-3475)、尼沃單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1 105、德瓦魯單抗(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS-936559、IPH2101、TSR-042、TSR-022、伊派利單抗、利瑞路單抗、阿特珠單抗、艾維路單抗、曲美單抗或其組合。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含尼沃單抗(BMS-936558)、伊派利單抗、派立珠單抗、阿特珠單抗、曲美單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗或其組合。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑在同一調配物中調配。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑在分開調配物中調配。 在一些態樣中，本發明提供本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物用於與免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)組合(例如呈時間接近性)，用於治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物用於與免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)組合(例如呈時間接近性)，用於治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)用於與本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物組合(例如呈時間接近性)，用於治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)用於與本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物組合(例如呈時間接近性)，用於治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)之組合，其用於治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本公開提供包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)之組合，其用於治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物在製造供與免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)組合(例如呈時間接近性)用之藥物中的用途，該藥物用於治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物在製造供與免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)組合(例如呈時間接近性)用之藥物中的用途，該藥物用於治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)在製造供與本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物組合(例如呈時間接近性)用之藥物中的用途，該藥物用於治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)在製造供與本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物組合(例如呈時間接近性)用之藥物中的用途，該藥物用於治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)在製造藥物中之用途，該藥物用於治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)在製造藥物中之用途，該藥物用於治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或在有需要之個體中緩解與此類病變相關之症狀。 在一些態樣中，本發明提供治療、預防、延遲一或多種與異常HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或緩解與此類病變相關之症狀的方法，該等方法藉由向需要此類治療或預防之個體投與包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)之組合。待治療之個體係例如人類。該組合以足以治療、預防或緩解與病變相關之症狀的量投與。 在一些態樣中，本發明提供治療、預防、延遲一或多種與HER2表現、功能及/或活化相關之病變(例如表現HER2之腫瘤)之進展或以其他方式改善該等病變之症狀，或緩解與此類病變相關之症狀的方法，該等方法藉由向需要此類治療或預防之個體投與包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫腫瘤學藥劑，諸如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)之組合。待治療之個體係例如人類。該組合以足以治療、預防或緩解與病變相關之症狀的量投與。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫檢查點抑制劑)同時投與。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫檢查點抑制劑)在時間上接近地投與。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫調節療法(例如免疫檢查點抑制劑)以任一順序或交替依序投與。 在一些實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物在投與免疫調節療法(例如免疫檢查點抑制劑)之前投與。 在一些實施例中，免疫調節療法(例如免疫檢查點抑制劑)在投與HER2標靶抗體-藥物結合物之前投與。 使用本文揭示之組合療法治療及/或預防之病變包括例如癌症。舉例而言，本文揭示之組合療法適用於治療、預防、延遲選自由以下組成之群的癌症進展或以其他方式改善該癌症症狀：肛門癌、星形細胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睾丸癌、子宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌(laryngeal cancer)、口腔癌(mouth cancer)、間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口部癌(oral cancer)、直腸癌、喉癌(throat cancer)、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、***癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、胰臟癌、腎癌及胃癌。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲乳癌進展或以其他方式改善乳癌症狀。 在一些實施例中，本文揭示之組合療法適用於治療、預防、延遲胃癌進展或以其他方式改善胃癌症狀。 在一些實施例中，本文揭示之組合療法適用於治療、預防、延遲非小細胞肺癌(NSCLC)進展或以其他方式改善非小細胞肺癌症狀。 在一些實施例中，本文揭示之組合療法適用於治療、預防、延遲卵巢癌進展或以其他方式改善卵巢癌症狀。 亦揭示包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之套組。該等套組組分可封裝在一起或分成兩個或更多個容器。在一些實施例中，容器可為含有適用於復原之組合物之無菌凍乾調配物的小瓶。套組亦可含有一或多種適用於復原及/或稀釋其他試劑之緩衝液。其他可使用之容器包括但不限於小袋、盤、盒子、管或其類似者。套組組分可無菌封裝及保持在容器內。可包括之另一種組分係個人使用套組用途說明書。 本發明亦提供用於鑑定或以其他方式清選(例如分類)適用於治療性投與HER2抗體或其抗原結合片段、其結合物及/或本文揭示的其組合療法的患者群體的套組及/或方法，該等套組及/或方法藉由在用HER2抗體或其抗原結合片段、其結合物及/或本文揭示的其組合療法治療之前鑑定個體的HER2得分。在一些實施例中，個體經鑑別為具有1+或2+之HER2表現得分。在一些實施例中，個體經鑑別為具有1+或2+之HER2表現得分，其係對試驗細胞群體進行免疫組織化學(IHC)分析所偵測，且其中HER2基因在試驗細胞群體中不擴增。在一些實施例中，試驗細胞群體來源於來自活檢樣品之新鮮的解凍組織。在一些實施例中，試驗細胞群體來源於來自活檢樣品之冷凍組織。 IHC測試量測癌症組織樣品(例如乳癌組織樣品或胃癌樣品)中細胞表面上之HER2受體蛋白的量，且將細胞表面HER2受體之所偵測含量分配為0、1+、2+或3+之HER2得分。若個體之HER2得分在0至1+範圍內，則認為癌症係「HER2陰性」。若得分係2+，則癌症稱為「邊緣型」，且3+得分表示癌症係「HER2陽性」。 在一些實施例中，個體經鑑別為具有1+或2+之HER2表現得分，且難以用化學療法治療，包括標準前線化學治療劑。如本文所用，術語個體包括人類及其他哺乳動物。在一些實施例中，個體經鑑別為具有1+或2+之HER2表現得分，且患有乳癌、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)或卵巢癌。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者乳癌之進展或以其他方式改善乳癌症狀，該等患者患有HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+，無基因擴增，例如FISH- (或螢光原位雜交陰性)。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者乳癌之進展或以其他方式改善乳癌症狀，該等患者患有晚期HER2陽性乳癌且先前曾接受用卡德克拉(Kadcyla) (阿多-曲妥珠單抗恩他新)治療。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者乳癌之進展或以其他方式改善乳癌症狀，該等患者患有晚期HER2陽性乳癌且先前未曾接受用卡德克拉(阿多-曲妥珠單抗恩他新)治療。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者胃癌之進展或以其他方式改善胃癌症狀，該等患者患有HER2 IHC 1+或HER2 IHC 2+，無基因擴增，例如FISH-。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者胃癌之進展或以其他方式改善胃癌症狀，該等患者患有晚期HER2陽性胃癌且先前曾接受用曲妥珠單抗治療。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者胃癌之進展或以其他方式改善胃癌症狀，該等患者患有晚期HER2陽性胃癌且先前未曾接受用曲妥珠單抗治療。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者非小細胞肺癌(NSCLC)之進展或以其他方式改善非小細胞肺癌症狀，該等患者患有HER2 IHC 2+、HER2 IHC 3+、任何HER2基因擴增或突變狀態。 在一些實施例中，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合適用於治療、預防、延遲患者非小細胞肺癌(NSCLC)之進展或以其他方式改善非小細胞肺癌症狀，該等患者患有HER2 IHC 1+，先前曾接受基於鉑之化學療法。 在一些實施例中，該個體難以用化學療法治療，包括標準前線化學治療劑。在一些實施例中，該個體對用卡德克拉(阿多-曲妥珠單抗恩他新)治療具有抗性。 可在疾病任何階段投與用於本文提供之方法及用途之實施例任一者中的包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑的組合。舉例而言，此類組合療法可投與罹患早期至轉移性之任何階段癌症之患者。 用於此等方法及用途之實施例任一者中之包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑的組合療法可在無另一種治療劑之情況下投與，或與一或多種化學治療劑或其他藥劑進一步組合投與。在一些實施例中，額外藥劑係本文所述之毒素中之任一者。在一些實施例中，額外藥劑係(1) HER2抑制劑，(2) EGFR抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或標靶抗EGFR抗體)，(3) BRAF抑制劑，(4) ALK抑制劑，(5)激素受體抑制劑，(6) mTOR抑制劑，(7) VEGF抑制劑或(8)癌症疫苗。在一些實施例中，額外藥劑係標準一線化學治療劑，諸如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、阿多-曲妥珠單抗恩他新(卡德克拉)、拉帕替尼、阿那曲唑、來曲唑、依西美坦、依維莫司、氟維司群、他莫昔芬、托瑞米芬、乙酸甲地孕酮、氟***、乙炔基***、太平洋紫杉醇、卡培他濱、吉西他濱、艾日布林、長春瑞賓、環磷醯胺、卡鉑、多西他賽、白蛋白結合太平洋紫杉醇、順鉑、表柔比星、伊沙匹隆、小紅莓、氟尿嘧啶、奧沙利鉑、氟嘧啶、伊立替康、雷莫蘆單抗、絲裂黴素、甲醯四氫葉酸、西妥昔單抗、貝伐單抗、埃羅替尼、阿法替尼、克卓替尼、培美曲德、色瑞替尼、依託泊苷、長春鹼、長春新鹼、異環磷醯胺、脂質小紅莓、拓朴替康、六甲蜜胺、美法侖或亮丙立德乙酸酯。在一些實施例中，額外藥劑係卡德克拉(阿多-曲妥珠單抗恩他新)。 在一些實施例中，額外藥劑係特異性結合HER2之至少第二抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，包含本發明之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合與HER2抗體、HER2二聚合抑制劑抗體，或HER2抗體與HER2二聚合抑制劑抗體之組合組合投與，諸如曲妥珠單抗或帕妥珠單抗或其組合。在一些實施例中，包含本發明之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合與曲妥珠單抗之生物類似物或帕妥珠單抗之生物類似物或其組合組合投與。 HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之此等組合適用於治療諸如癌症之病變。舉例而言，包含本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合進一步與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或曲妥珠單抗及帕妥珠單抗兩者或曲妥珠單抗之生物類似物、帕妥珠單抗之生物類似物或兩者生物仿製物組合的組合適用於治療、預防、延遲癌症(例如選自由以下組成之群的癌症：肛門癌、星形細胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睾丸癌、子宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌(laryngeal cancer)、口腔癌(mouth cancer)、間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口部癌(oral cancer)、直腸癌、喉癌(throat cancer)、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、***癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、胰臟癌、腎癌及胃癌)進展或以其他方式改善該癌症症狀。 此等組合亦適用於增加HER2表現細胞與此等組合接觸時HER2的降解。HER2降解量使用用於偵測HER2降解之任何此項技術中公認的方法偵測，包括但不限於在存在及不存在HER2抗體(或其生物仿製物)的組合情況下偵測HER2降解量。舉例而言，HER2降解量使用已用HER2抗體之組合處理之HER2表現細胞的溶菌液的西方分析，與尚未用HER2抗體之組合處理之HER2表現細胞中HER2降比來確定。 在一些實施例中，包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑及額外藥劑之組合調配至單個治療性組合物中，且組分同時投與。替代地，HER2標靶抗體-藥物結合物、免疫檢查點抑制劑及額外藥劑(若存在)與彼此分離，例如各自調配至單獨治療性組合物中，且可同時投與或在治療方案期間在不同時間投與。舉例而言，抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑組合在投與額外藥劑之前投與；抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑組合在投與額外藥劑之後投與；或抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑組合及額外藥劑以交替方式投與。如本文所述，抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑組合及額外藥劑以單次劑量或以多次劑量投與。 本發明之醫藥組合物可包括抗體、其片段、其結合物及/或本文揭示之免疫檢查點抑制劑及適合之載劑。此等醫藥組合物可包括於套組中，諸如診斷套組。 熟習此項技術者應瞭解本文揭示之抗體具有各種用途。舉例而言，本文揭示之蛋白質用作治療劑。本文揭示之抗體亦用作診斷套組中之試劑或用作診斷工具，或此等抗體可用於競爭分析以產生治療劑。 除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬之技術者通常所理解相同之意義。在本說明書中，除非上下文另外明確規定，否則單數形式亦包括複數。儘管可利用類似於或等效於本文所描述之方法及材料的方法及材料來實踐或測試本發明，但下文描述適合之方法及材料。倘若有衝突，本說明書(包括定義)將為主。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。 本發明之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍顯而易知。
相關申請案 本申請案在35 USC § 119(e)下主張2017年2月28日申請之美國臨時申請案第62/465,028號及2017年3月31日申請之62/479,914之優先權及權益。此等申請案每一者之內容以其全文引用之方式併入本文中。 本發明提供包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合，及使用此等組合作為療法及/或診斷之方法。 本發明亦提供HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合的套組。定義 除非另外定義，否則結合本發明使用之科學與技術術語將具有一般技術者通常理解之含義。此外，除非上下文另外需要，否則單數術語應包括複數且複數術語應包括單數。一般而言，本文所述之與細胞及組織培養、分子生物學、及蛋白質及寡核苷酸或聚核苷酸化學及雜交結合使用的命名法及其技術為此項技術中熟知及常用者。標準技術用於重組型DNA、寡核苷酸合成及組織培養及轉化(例如電穿孔、脂質體轉染)。酶促反應及純化技術係根據製造商之說明書或如此項技術中通常所實現或如本文中所述來進行。前述技術及程序一般根據此項技術中熟知之習知方法及如在本說明書通篇中所引用及論述之各種一般性及較特定參考文獻中所描述般執行。參見例如Sambrook等人Molecular Cloning: A Laboratory Manual (2d ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, N.Y. (1989))。本文中所描述的與分析化學、合成有機化學及藥物與醫藥化學結合使用的命名法以及其實驗室程序及技術係在此項技術中熟知且常用者。標準技術用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及傳遞及治療患者。 除非另外規定，否則如根據本發明使用之以下術語應理解為具有以下含義： 如本文所用，術語「HER2」(亦稱為ErbB-2、NEU、HER-2及CD340)當在本文中使用時係指人類表皮生長因子受體2 (SwissProt P04626)且包括HER2之任何變異體、同功異構物及物種同系物，其由細胞(包括腫瘤細胞)天然表現，或在經HER2基因轉染之細胞上表現。物種同系物包括恆河猴HER2 (恆河猴；Genbank寄存編號GI:109114897)。此等術語同義且可互換使用。 如本文所用，術語「HER2抗體」或「抗HER2抗體」係特異性結合抗原HER2之抗體。 如本文所用，術語「抗體」係指免疫球蛋白分子及免疫球蛋白(Ig)分子，亦即含有特異性結合抗原(與抗原免疫反應)之抗原結合位點之分子的免疫活性部分。藉由「特異性結合」或「與……免疫反應」或「針對」意謂抗體與所需抗原之一或多個抗原決定子反應且不與其他多肽反應或以極低親和力(Kd ＞ 10- 6 )結合。抗體包括但不限於多株、單株、嵌合、結構域抗體(dAb)、單鏈、Fab 、Fab' 及F( ab ' ) 2 片段、scFvs及Fab 表現程式庫。 已知基本抗體結構單元包含四聚體。各四聚體由兩對相同之多肽鏈組成，各對具有一個「輕」鏈(約25 kDa)及一個「重」鏈(約50-70 kDa)。各鏈之胺基端部分包括主要負責抗原識別之具有約100至110個或超過110個胺基酸之可變區。各鏈之羧基端部分界定主要負責效應功能之恆定區。一般而言，獲自人類之抗體分子係關於類別IgG、IgM、IgA、IgE及IgD中之任一者，其根據分子中存在之重鏈之性質彼此不同。某些類別亦具有子類，諸如IgG1 、IgG2 及其他。此外，在人類中，輕鏈可為κ鏈或λ鏈。 如本文所用之術語「單株抗體」(mAb)或「單株抗體組合物」係指抗體分子之群體，該等抗體分子僅含有由單一輕鏈基因產物及單一重鏈基因產物組成之抗體分子之一種分子物種。詳言之，單株抗體之互補決定區(CDR)在群體之所有分子中均相同。mAb含有能夠與抗原之特定抗原決定基進行免疫反應之抗原結合位點，其特徵在於對其具有特有結合親和力。 一般而言，獲自人類之抗體分子係關於類別IgG、IgM、IgA、IgE及IgD中之任一者，其根據分子中存在之重鏈之性質彼此不同。某些類別亦具有子類，諸如IgG1 、IgG2 及其他。此外，在人類中，輕鏈可為κ鏈或λ鏈。 術語「抗原結合位點」或「結合部分」係指免疫球蛋白分子參與抗原結合之部分。抗原結合位點由重鏈(「H」)及輕鏈(「L」)之N末端可變(「V」)區之胺基酸殘基形成。稱為「高變區」之重鏈及輕鏈之V區內的三個高度分叉區段***於稱為「框架區」或「FR」之更加保守的側翼區段之間。因此，術語「FR」係指天然發現於免疫球蛋白中之高變區之間及鄰接於高變區的胺基酸序列。在抗體分子中，輕鏈之三個高變區與重鏈之三個高變區在三維空間中相對於彼此安置以形成抗原結合表面。抗原結合表面與結合抗原之三維表面互補，且重鏈及輕鏈中之每一者之三個高變區稱為「互補決定區」或「CDR」。胺基酸於各結構域之分配係根據Kabat Sequences of Proteins of Immunological Interest (National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1987及1991))，或Chothia及Lesk J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)，Chothia等人Nature 342:878-883 (1989)之定義進行。 除非另外規定，否則術語「片段」、「抗體片段」、「抗原-結合片段」及「抗原結合片段」在本文中可互換地使用。舉例而言，抗體片段可含有可由此項技術中已知之技術製備之蛋白質抗原的個體基因型，該等個體基因型包括但不限於：(i)F( ab ') 2 片段(例如由抗體分子之胃蛋白酶消化製備)；(ii) Fab 片段(例如藉由減少F( ab ') 2 片段之二硫橋鍵產生)；(iii)Fab 片段(例如藉由用木瓜蛋白酶及還原劑處理抗體分子產生)；及(iv) Fv 片段。 如本文所用，術語「抗原決定基」包括能夠特異性結合於免疫球蛋白或其片段或T細胞受體之任何蛋白質決定子。術語「抗原決定基」包括能夠特異性結合於免疫球蛋白或T細胞受體之任何蛋白質決定子。抗原決定基決定子通常由諸如胺基酸或糖側鏈之分子之化學活性表面基團組成，且通常具有特定三維結構特徵，以及荷質比特徵。據稱抗體在解離常數≤ 1 μM時特異性結合抗原；例如≤ 100 nM，較佳≤ 10 nM且更佳≤1 nM。 當在本文兩種或更多種抗體之情形中使用時，術語「與……競爭」或「與……交叉競爭」指示兩種或更多種抗體競爭結合於HER2，例如美國專利第9,738,720號實例5或8中所描述之分析中的競爭HER2結合。若抗體與一或多種其他抗體25%或大於25%競爭，則該抗體「阻止」或「交叉阻止」一或多種其他抗體結合於HER2，其中25%-74%表示「部分阻止」且75%-400%表示「完全阻止」，較佳如使用美國專利第9,738,720號實例5及8中所描述之分析所確定。對於某些抗體對，美國專利第9,738,720號實例5或8中所描述之分析中之競爭或阻止僅在一種抗體塗佈於板上且其他抗體用於競爭時觀測到，且反過來未觀測到。除非另外定義或由上下文否定，否則術語「與……競爭」、「與……交叉競爭」、「阻止」或「交叉阻止」當在本文中使用時亦意欲涵蓋此類抗體對。 如本文所用，「抑制HER二聚合」之抗體應意謂抑制或干擾形成HER二聚體之抗體。較佳地，此類抗體在HER2之雜二聚體結合位點與其結合。在一個實施例中，本文之二聚合抑制抗體係帕妥珠單抗或MAb 2C4。抑制HER二聚合之抗體之其他實例包括結合於EGFR且抑制其與一或多個其他HER受體二聚合之抗體，諸如EGFR單株抗體806，MAb 806，其結合至活化或「未繫栓」EGFR (參見Johns等人, J. Biol. Chem. 279(29):30375-30384 (2004))；結合於HER3且抑制其與一或多個其他HER受體二聚合之抗體；及結合於HER4且抑制其與一或多個其他HER受體二聚合之抗體。 如本文所用之術語「HER2二聚合抑制劑」應意謂抑制包含HER2之二聚體或雜二聚體形成之藥劑。 如本文所用，術語「內化」在用於HER2抗體之情形中時包括抗體自細胞表面及/或自周圍介質例如經由內吞作用內化至HER2表現細胞中之任何機制。 如本文所用，術語「免疫結合」及「免疫結合性質」係指在免疫球蛋白分子與免疫球蛋白呈特異性之抗原之間發生的非共價相互作用類型。免疫結合相互作用之強度或親和力可根據相互作用之解離常數(Kd )表示，其中較小的kd 表示較大的親和力。所選多肽之免疫結合特性可使用此項技術中熟知之方法定量。一種此類方法需要量測抗原結合位點/抗原複合物形成及解離之速率，其中彼等速率視複合搭配物之濃度、相互作用之親和力及同等影響兩個方向上速率之幾何參數而定。因此，「結合速率常數」(Kon )及「解離速率常數」(Koff )可藉由計算濃度及結合與解離之實際速率來確定。(參見 Nature 361:186-87 (1993))。Koff /Kon 之比率使得能夠抵消所有不與親和力相關之參數，且等於解離常數Kd 。(一般而言參見Davies等人(1990) Annual Rev Biochem 59:439-473)。據稱本發明之抗體在平衡解離常數(Kd 或KD )≤ 1 μM、較佳≤ 100 nM、更佳≤ 10 nM且最佳≤ 100 pM至約1 pM時特異性結合於HER2，如藉由諸如放射性配位體結合分析之分析或熟習此項技術者已知之類似分析所量測。 如本文所用之術語「經分離聚核苷酸」應意謂基因組、cDNA或合成源或依靠其來源的其某一組合的聚核苷酸，「經分離聚核苷酸」(1)不與其中「經分離聚核苷酸」係天然發現之聚核苷酸之全部或一部分締合，(2)可操作地連接於其在天然中不連接之聚核苷酸，或(3)在天然中不作為較大序列之部分存在。根據本發明之聚核苷酸包括SEQ ID NO: 34及36之核酸序列，以及編碼SEQ ID NO: 1、3、5及7中呈現之重鏈免疫球蛋白分子，及SEQ ID NO: 35及37之核酸序列的核酸分子，以及編碼SEQ ID NO: 2、4、6及8中表示之輕鏈免疫球蛋白分子的核酸分子。 本文所提及之術語「經分離蛋白質」意謂cDNA、重組RNA或合成源或依靠其來源或衍生源的其某一組合的蛋白質，「經分離蛋白質」(1)不與天然發現之蛋白質締合，(2)不含來自同一來源之其他蛋白質，(3)由來自不同物種之細胞表現，或(4)在天然中不存在。 在本文中使用術語「多肽」作為通用術語用於指代天然蛋白質、片段或多肽序列之類似物。因此，天然蛋白質片段及類似物係多肽屬之物種。根據本發明之多肽包含SEQ ID NO: 1、3、5及7中表示之重鏈免疫球蛋白分子，及SEQ ID NO: 2、4、6及8中表示之輕鏈免疫球蛋白分子，以及由包含重鏈免疫球蛋白分子及輕鏈免疫球蛋白分子(諸如κ輕鏈免疫球蛋白分子)且反之亦然，以及其片段及類似物的組合形成的抗體分子。 如本文所用，術語“天然存在”在應用於一個對象時係指一個對象可在自然界中找到的事實。舉例而言，存在於可自自然界中之來源分離之生物體(包括病毒)中且未經人類在實驗室中或以其他方式有意修飾的多肽或聚核苷酸序列為天然存在的。 如本文所用之術語「可操作地連接」係指如此所描述之組分位置處於准許其以其預期方式作用的關係中。「可操作地連接」至編碼序列之控制序列係以使編碼序列之表現在與控制序列相容之條件下達成的方式接合。 如本文所用之術語「控制序列」係指實現所接合之編碼序列的表現及加工所需之聚核苷酸序列。此類控制序列之性質視宿主生物體而不同，在原核生物中，此類控制序列一般包括啟動子、核糖體結合位點及轉錄終止序列；在真核生物中，此類控制序列一般包括啟動子及轉錄終止序列。術語「控制序列」意欲包括在最低限度下，其存在對表現及加工而言至關重要之組分，且亦可包括其存在有利之額外組分，例如前導序列及融合搭配物序列。如本文中所提及之術語「聚核苷酸」意謂至少10個鹼基長度之核苷酸之聚合硼，核苷酸係核糖核苷酸或去氧核糖核苷酸或核苷酸任一類型之修飾形式。該術語包括DNA之單鏈及雙鏈形式。 本文所提及之術語「寡核苷酸」包括由天然存在及非天然存在之寡核苷酸鍵聯連接在一起的天然存在及經修飾的核苷酸。寡核苷酸係通常包含200個鹼基長度或更少之聚核苷酸子集。較佳地，寡核苷酸係10個至60個鹼基長且最佳12個、13個、14個、15個、16個、17個、18個、19個或20個至40個鹼基長。寡核苷酸通常為例如用於探針之單鏈，儘管寡核苷酸可為雙鏈例如用於基因突變體之構築。本文揭示之寡核苷酸係有義或反義寡核苷酸。 本文所提及之術語「天然存在之核苷酸」包括去氧核糖核苷酸及核糖核苷酸。本文所提及之術語「經修飾之核苷酸」包括具有經修飾或經取代之糖基團及其類似物的核苷酸。本文所提及之術語「寡核苷酸鍵」包括寡核苷酸鍵，諸如硫代磷酸酯、二硫代磷酸酯、硒代磷酸酯、二硒代磷酸酯、苯胺硫代磷酸酯、苯胺磷酸酯、胺基磷酸酯及其類似物。參見例如 LaPlanche等人Nucl. Acids Res. 14:9081 (1986)；Stec等人J. Am. Chem. Soc. 106:6077 (1984)，Stein等人Nucl. Acids Res. 16:3209 (1988)，Zon等人Anti Cancer Drug Design 6:539 (1991)；Zon等人Oligonucleotides and Analogues: A Practical Approach,第87-108頁 (F. Eckstein, 編, Oxford University Press, Oxford England (1991))；Stec等人美國專利第5,151,510號；Uhlmann及Peyman Chemical Reviews 90:543 (1990)。寡核苷酸視需要可包括用於檢測之標籤。 本文所提及之術語「選擇性雜交」意謂可偵測地且特異性地結合。根據本發明之聚核苷酸、寡核苷酸及其片段在雜交及洗滌條件下選擇性雜交至核酸鏈，該等條件使對非特異性核酸之可偵測結合的明顯量降至最低。高嚴格度條件可用以實現如此項技術中已知及本文所述之選擇性雜交條件。一般而言，本文揭示之聚核苷酸、寡核苷酸及片段及所關注之核酸序列之間的核酸序列同源性將為至少80%，且更通常具有較佳至少85%、90%、95%、99%及100%之增加的同源性。兩個胺基酸序列之間若部分或完全一致，則其序列同源。舉例而言，85%同源性意謂當兩個序列對準以最大匹配時85%的胺基酸相同。在最大化匹配時允許空位(在所匹配兩個序列中之任一者中)，較佳5或小於5，且更佳2或小於2。替代地且較佳地，若使用具有突變資料矩陣及6或大於6之空隙處罰的程式ALIGN，兩個蛋白質序列具有大於5 (以標準差單位)之比對得分，則兩個蛋白質序列(或來源於其之具有至少30個胺基酸長度的多肽序列)同源，如本文中使用此術語。參見Dayhoff, M.O.,Atlas of Protein Sequence and Structure, 第101-110頁中 (第5卷, National Biomedical Research Foundation (1972))及此卷之增刊2,第1-10頁。若在使用ALIGN程式最佳對準時兩個序列或其部分之胺基酸大於或等於50%一致，則兩個序列或其部分更佳同源。術語「與……相對應」在本文中用於意謂聚核苷酸序列與參考聚核苷酸序列之全部或一部分同源(亦即一致，不嚴格地進化相關)，或多肽序列與參考多肽序列一致。對比之下，術語「與……互補」用於意謂互補序列與參考聚核苷酸序列之全部或一部分同源。為了說明，核苷酸序列「TATAC」與參考序列「TATAC」相對應，且與參考序列「GTATA」互補。 以下術語用於描述兩個或更多個聚核苷酸或胺基酸序列之間的序列關係：「參考序列」、「比較窗」、「序列一致性」、「序列一致性百分比」及「大致一致性」。「參考序列」係用作序列比較之根據之已確定序列，參考序列可為較大序列之子類，例如作為全長cDNA之片段，或序列表中給定之基因序列，或可包含完整cDNA或基因序列。一般而言，參考序列係至少18個核苷酸或6個胺基酸長度，通常至少24個核苷酸或8個胺基酸長度，且通常至少48個核苷酸或16個胺基酸長度。由於兩個聚核苷酸或胺基酸序列可各自(1)包含在兩個分子之間類似之序列(亦即完整聚核苷酸或胺基酸序列之部分)，及(2)可進一步包含在兩個聚核苷酸或胺基酸序列之間相異之序列，兩個(或多於兩個)分子之間的序列比較通常藉由比較兩個分子相較於「比較窗」之序列來進行，以鑑別及比較序列相似性之局部區。如本文所用之「比較窗」係指至少18個連續核苷酸位置或6個胺基酸之概念性片段，其中聚核苷酸序列或胺基酸序列可與參考序列比較至少18個連續核苷酸或6個胺基酸序列，且其中該比較窗中聚核苷酸序列之部分相比於參考序列(其不包含添加或缺失)可包含20%或小於20%的添加、缺失、取代及其類似物(亦即空位)用於兩個序列之最佳比對。用於對準比較窗之序列之最佳比對可藉由以下進行：Smith及Waterman Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)之局部同源演算法，藉由Needleman及Wunsch J. Mol. Biol. 48:443 (1970)之同源比對演算法，藉由Pearson及Lipman Proc. Natl. Acad. Sci. (U.S.A.) 85:2444 (1988)之搜尋類似性方法，藉由此等演算法之電腦化實施方式(Wisconsin遺傳套裝軟體版本7.0中之GAP、BESTFIT、FASTA及TFASTA，(Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wis.), Geneworks或MacVector套裝軟體)，或藉由檢測，且選擇由各種方法產生之最佳比對(亦即相較於比較窗產生最高同源性百分比)。 術語「序列一致性」意謂兩個聚核苷酸或胺基酸序列相較於比較窗一致(亦即基於核苷酸逐核苷酸或殘基逐殘基)。術語「序列一致性百分比」藉由比較兩個最佳比對序列相較於比較窗來計算，確定兩個序列中存在之一致核酸鹼基(例如A、T、C、G、U或I)或殘基的位置數，得到匹配位置數，使匹配位置數除以比較窗中之總位置數(亦即窗大小)，且將結果乘以100，得到序列一致性百分比。如本文所用之術語「大致一致性」指示聚核苷酸或胺基酸序列之特徵，其中聚核苷酸或胺基酸包含相比於參考序列相較於具有至少18個核苷酸(6個胺基酸)位置之比較窗，通常相較於具有至少24-48個核苷酸(8-16個胺基酸)位置的窗具有至少85序列一致性百分比、較佳至少90至95序列一致性百分比、更通常至少99序列一致性百分比的序列，其中序列一致性百分比藉由比較參考序列與可包括缺失或添加之序列來計算，該等缺失或添加總計為參考序列相較於比較窗之20%或小於20%。參考序列可為較大序列之子類。 如本文所用，二十種習知胺基酸及其縮寫遵循習知用途。參見Immunology - A Synthesis (第2版, E.S. Golub及D.R. Gren,編, Sinauer Associates, Sunderland7 Mass. (1991))。二十種習知胺基酸之立體異構體(例如D-胺基酸)、非天然胺基酸(諸如α-胺基酸、α-二取代胺基酸、N-烷基胺基酸、乳酸)及其他非習知胺基酸亦可為用於本發明之多肽之合適組分。非習知胺基酸之實例包括：4羥脯胺酸、γ-羧基麩胺酸、ε-N,N,N-三甲基離胺酸、ε-N-乙醯基離胺酸、O-磷絲胺酸、N-乙醯基絲胺酸、N-甲醯甲硫胺酸、3-甲基組胺酸、5-羥基離胺酸、σ-N-甲基精胺酸及其他類似胺基酸及亞胺基酸(例如4-羥脯胺酸)。在本文中所用之多肽符號中，根據標準用法及慣例，左手方向為胺基端方向且右手方向為羧基端方向。 類似地，除非另外規定，否則單鏈聚核苷酸序列之左手端係5'端，雙鏈聚核苷酸序列之左手方向稱為5'方向。初生RNA轉錄物之5'至3'添加方向稱為轉錄方向，DNA鏈上具有與RNA相同之序列且相對於RNA轉錄物5'端為5'之序列區域稱為「上游序列」；DNA鏈上具有與RNA相同之序列且相對於RNA轉錄物3'端為3'之序列區域稱為「下游序列」。 在應用於多肽時，術語「大致一致性」意謂在諸如使用默認空位權重藉由程式GAP或BESTFIT最佳對準時，兩個肽序列具有至少80序列一致性百分比、較佳至少90序列一致性百分比、更佳至少95序列一致性百分比且最佳至少99序列一致性百分比。 不一致殘基位置之差異較佳為保守性胺基酸取代。 保守胺基酸取代係指具有類似側鏈之殘基的可互換性。舉例而言，具有脂族側鏈之胺基酸群組係甘胺酸、丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸；具有脂族-羥基側鏈之胺基酸群組係絲胺酸及蘇胺酸；具有含醯胺側鏈之胺基酸群組係天冬醯胺及麩醯胺酸；具有芳族側鏈之胺基酸群組係***酸、酪胺酸及色胺酸；具有鹼性側鏈之胺基酸群組係離胺酸、精胺酸及組胺酸；且具有含硫側鏈之胺基酸群組係半胱胺酸及甲硫胺酸。較佳保守性胺基酸取代群組係：纈胺酸-白胺酸-異白胺酸、***酸-酪胺酸、離胺酸-精胺酸、丙胺酸纈胺酸、麩胺酸-天冬胺酸及天冬醯胺-麩醯胺酸。 如本文所論述，將抗體或免疫球蛋白分子胺基酸序列中之微小變化設想為由本發明涵蓋，只要胺基酸序列中之變化維持至少75%、更佳至少80%、90%、95%且最佳99%。詳言之，考慮保守性胺基酸置換。保守性置換為在其側鏈中相關之胺基酸家族內進行的彼等置換。基因編碼胺基酸通常分成以下家族：(1)酸性胺基酸係天冬胺酸、麩胺酸；(2)鹼性胺基酸係離胺酸、精胺酸、組胺酸；(3)非極性胺基酸係丙胺酸、纈胺酸、白胺酸、異白胺酸、脯胺酸、***酸、甲硫胺酸、色胺酸；且(4)不帶電極性胺基酸係甘胺酸、天冬醯胺、麩醯胺酸、半胱胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、酪胺酸。親水性胺基酸包括精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、麩醯胺酸、麩胺酸、組胺酸、離胺酸、絲胺酸及蘇胺酸。疏水性胺基酸包括丙胺酸、半胱胺酸、異白胺酸、白胺酸、甲硫胺酸、***酸、脯胺酸、色胺酸、酪胺酸及纈胺酸。胺基酸之其他家族包括(i)絲胺酸及蘇胺酸，其為脂肪族-羥基家族；(ii)天冬醯胺及麩醯胺酸，其為含有醯胺之家族；(iii)丙胺酸、纈胺酸、白胺酸及異白胺酸，其為脂族家族；及(iv)***酸、色胺酸及酪胺酸，其為芳族家族。舉例而言，合理的係預期異白胺酸或纈胺酸對白胺酸、麩胺酸對天冬胺酸、絲胺酸對蘇胺酸之分離置換，或結構相關之胺基酸對胺基酸之類似置換將不對所得分子之結合或特性造成主要影響，尤其在置換不涉及框架位點內之胺基酸的情況下。藉由分析多肽衍生物之比活性可輕易確定胺基酸變化是否產生功能肽。在本文中詳細地描述分析。抗體或免疫球蛋白分子之片段或類似物可藉由一般熟習此項技術者輕易製備。片段或類似物之較佳胺基及羧基端在功能性結構域之邊界附近出現。可藉由比較核苷酸及/或胺基酸序列資料與公用或專用序列資料庫來鑑別結構及功能性結構域。較佳地，使用電腦化比較方法鑑別序列主結構或預測其他具有已知結構及/或功能之蛋白質中存在的蛋白質構形結構域。已知用於鑑別摺疊成已知三維結構之蛋白質序列的方法。Bowie等人 Science 253:164 (1991)。因此，前述實例表明熟習此項技術者可識別可用於界定根據本發明之結構及功能性結構域之序列基元及結構構形。 較佳胺基酸取代係以下之胺基酸取代：(1)減少對蛋白分解之敏感性，(2)減少對氧化之敏感性，(3)更改結合親和力以便形成蛋白質絡合物，(4)更改結合親和力，且(4)賦予或改變此類類似物之其他物理化學或功能性性質。類似物可包括除天然產生之肽序列以外之序列的各種突變蛋白。舉例而言，單個或多個胺基酸取代(較佳保守胺基酸取代)可在天然存在之序列中(較佳在形成分子間接觸之結構域外之多肽部分中)進行。保守性胺基酸取代不應實質上改變親代序列之結構特徵(例如，置換胺基酸不應傾向於使在親代序列中出現之螺旋線斷裂，或破壞表徵親代序列之其他類型之二級結構)。此項技術中公認的多肽二級及三級結構之實例描述於Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton編, W. H. Freeman and Company, New York (1984))；Introduction to Protein Structure (C. Branden及J. Tooze編, Garland Publishing, New York, N.Y. (1991))；及Thornton等人 Nature 354:105 (1991)中。 如本文所用之術語「多肽片段」係指具有胺基端及/或羧基端缺失之多肽，但其中剩餘胺基酸序列與所推導之天然存在的序列中的相對應位置一致，例如來自全長cDNA序列。片段通常為至少5個、6個、8個或10個胺基酸長、較佳至少14個胺基酸長、更佳至少20個胺基酸長、通常至少50個胺基酸長且甚至更佳至少70個胺基酸長。如本文所用之術語「類似物」係指多肽，其包含具有至少25個胺基酸之片段，該節段與所推導胺基酸序列之部分具有大致一致性且在適合之結合條件下具有對HER2之特異性結合。通常，多肽類似物包含相對於天然產生之序列之保守性胺基酸取代(或添加或缺失)。類似物通常為至少20個胺基酸長、較佳至少50個胺基酸長或更長，且常常可長至全長天然存在之多肽。 肽類似物常用於醫學行業作為非肽藥物，且性質類似於模板肽之性質。此等非肽化合物類型稱為「肽模仿物(peptide mimetic)」或「肽模擬物(peptidomimetic)」。Fauchere, J. Adv. Drug Res. 15:29 (1986), Veber及Freidinger TINS 第392頁 (1985)；及Evans等人J. Med. Chem. 30:1229 (1987)。此類化合物通常藉助於電腦化分子模型化來研發。在結構上與治療適用之肽類似之肽模擬物可用於產生同等的治療或預防效果。一般而言，肽模擬物結構上類似於範例多肽(亦即具有生物化學特性或藥理學活性之多肽)，諸如人類抗體，但具有一或多個視情況藉由此項技術中熟知之方法經選自由以下組成之群的鍵置換的肽鍵：--CH2 NH--、--CH2 S-、--CH2 -CH2 --、--CH=CH--(順及反)、--COCH2 --、CH(OH)CH2 --及-CH2 SO--。用相同類型之D-胺基酸對共同序列之一或多個胺基酸系統替換(例如D-離胺酸替代L-離胺酸)可用以生成更加穩定的肽。另外，包含共同序列或實質上一致之共同序列變化之限制性肽可由此項技術中已知之方法產生(Rizo及Gierasch Ann. Rev. Biochem. 61:387 (1992))；例如藉由添加能夠形成使肽環化之分子內二硫橋鍵的內部半胱胺酸殘基。 術語「藥劑」在本文中用以表示化合物、化合物之混合物、生物大分子或由生物材料製成之提取物。 如本文所使用，術語「標籤」或「標記」係指併入可偵測標記物，例如藉由併入放射性標記胺基酸或附接至可由標記抗生素蛋白偵測之生物素基部分的多肽(例如，可藉由光學或量熱方法偵測之含有螢光標記物或酶活性的抗生蛋白鏈菌素)。在某些情況下，標籤或標記物亦可為治療性的。標記多肽及糖蛋白之各種方法為此項技術中已知且可使用。多肽標籤之實例包括但不限於以下：放射性同位素或放射性核素(例如3 H、14 C、15 N、35 S、90 Y、99 Tc、111 In、125 I、131 I)、螢光標記(例如FITC、若丹明(rhodamine)、鑭系元素磷光體)、酶標記(例如辣根過氧化酶、p-半乳糖、螢光素酶、鹼性磷酸酶)、化學發光物、生物素基團、由二級報導基因識別之預先確定多肽抗原決定基(例如白胺酸拉鏈對序列、二級抗體之結合位點、金屬結合結構域、抗原決定基標記)。在一些實施例中，標記藉由各種長度之間隔臂附著以降低潛在位阻。如本文所用之術語「藥劑或藥物」係指當向患者適當投與時能夠誘導所需治療效果之化合物或組合物。 本文中之其他化學術語根據此項技術中之習知用法使用，如由The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms (Parker, S.,編, McGraw-Hill, San Francisco (1985))所例示。 如本文所用，「大體上純的」意謂目標物種係當前主導性物種(亦即以莫耳計，該物種比組合物中之任何其他單獨物種更加充足)，且較佳地大體上經純化級分係其中目標物種占當前所有大分子物種之至少約50百分比(以莫耳計)的組合物。 一般而言，大體上純的組合物將包含組合物中所存在之所有大分子物種之超過約80%、更佳超過約85%、90%、95%及99%。最佳地，將對象物種純化至基本均質性(無法藉由習知偵測方法在組合物中偵測到之污染物種)，其中組合物基本上由單一巨分子物種組成。 除非本文中另外指明或上下文明顯矛盾，否則在以下描述與申請專利範圍中使用冠詞「一(a/an)」及「該(the)」視為涵蓋單數與複數。除非另外指出，否則將術語「包含」、「具有」、如「具有化學式」中之「具有」、「包括」及「含有」理解為開放術語(亦即意謂「包括但不限於」)。舉例而言，某一式之聚合骨架包括式中所展示之所有單體單元且亦可包括式中未示之額外單體單元。另外，只要「包含」或另一開放式術語用於一實施例中，應瞭解同一實施例可使用過渡術語「基本上由……組成」或閉合術語「由……組成」更嚴格主張。 術語「約」、「大致(approximately或approximate)」當與連接數值使用時意謂包括數值集合或範圍。舉例而言，「約X」包括X之±20%、±10%、±5%、±2%、±1%、±0.5%、±0.2%或±0.1%的數值範圍，亦即其中X係數值。在一個實施例中，術語「約」係指係多於或少於指定數值之5%的數值範圍。在另一實施例中，術語「約」係指多於或少於指定數值之2%的數值範圍。在另一實施例中，術語「約」係指多於或少於指定數值之1%的數值範圍。 除非本文另外指明，否則數值範圍之敍述僅意欲充當個別提及屬於該範圍內之各獨立值之速記方法，且各獨立值併入本說明書中，如同其在本文中個別敍述一般。除非另外規定，否則本文所用之範圍包括該範圍之兩個界限值。舉例而言，表述「x係1與6之間的整數」及「x係1至6之整數」兩者均意謂「x係1、2、3、4、5或6」，亦即術語「X與Y之間」及「X至Y之範圍內」包括X及Y及在其之間的整數。 除非本文中另外指示或另外與上下文明顯矛盾，否則本文所述之所有方法可以任何適合順序進行。本文中所提供之任何及所有實例或例示性語言(例如「諸如」)之使用僅意欲更好地闡明本發明，且除非另外明確主張，否則不對申請專利範圍之範疇形成限制。本說明書中之語言不應理解為指示任何未主張之要素對於所主張要素而言必不可少。 「基於蛋白質之識別分子」或「PBRM」係指識別且結合於細胞表面標記或受體之分子，諸如跨膜蛋白、表面固定蛋白質或蛋白聚糖。PBRM之實例包括但不限於本文所述之XMT 1517抗體、XMT 1518抗體、XMT 1519抗體及XMT 1520抗體，以及其他抗體(例如曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗、依帕珠單抗、維托珠單抗、拉貝珠單抗、B7-H4、B7-H3、CA125、CD33、CXCR2、EGFR、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、HER2、NaPi2b、c-Met、MUC-1、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NOTCH4、PD-L1及抗5T4)，及本文所述之抗體或其抗原結合片段)或肽(LHRH受體靶向肽、EC-1肽)、脂質運載蛋白(諸如抗運載蛋白)、蛋白質(諸如干擾素、淋巴介質、生長因子、群落刺激因子及其類似物)肽或肽模擬物及其類似物。基於蛋白質之識別分子，除使經修飾聚合物靶向特異性細胞、組織或位置以外，亦可具有某些治療效果，諸如對抗標靶細胞或路徑之抗增生(細胞生長抑制及/或細胞毒性)活性。基於蛋白質之識別分子包含或可經工程改造以包含至少一個化學反應性基團，諸如-COOH、一級胺、二級胺-NHR、-SH；或化學反應性胺基酸部分或側鏈，諸如酪胺酸、組胺酸、半胱胺酸或離胺酸。 如本文所用，「生物相容性」意欲描述化合物當與體液或活細胞或組織接觸時發揮最小破壞或宿主響應作用。因此，如本文所用，生物相容性基團 係指脂族、環烷基、雜脂族、雜環烷基、芳基或雜芳基部分，其屬於如上文及本文中所定義之術語生物相容性 之定義內。如本文所用之術語「生物相容性」亦用於意謂化合物展現與識別蛋白質(例如天然存在之抗體、細胞蛋白質、細胞及生物系統之其他組分)極少相互作用，除非特定需要此類相互作用。因此，尤其意欲產生以上最小相互作用之物質及官能基，例如藥物及前藥，視為生物相容的。較佳地(其中意欲細胞毒性之化合物除外，諸如抗腫瘤劑)，若將化合物以類似於預期全身活體內濃度之濃度添加至活體外正常細胞，在等同於化合物活體內半衰期之時間(例如活體內投與之化合物之50%待清除/清理所需的時間段)期間引起小於或等於1%細胞死亡，且化合物之活體內投與誘發極少及醫療上可接受之炎症、內異物反應、免疫毒性、化學毒性及/或其他此類不利影響，則化合物係「生物相容的」。在以上句子中，術語「正常細胞」係指不意欲被測試化合物毀壞或以其他方式明顯受測試化合物影響之細胞。 「可生物降解」：如本文所用，「可生物降解」聚合物係對活體內生物處理敏感之聚合物。如本文所用，「可生物降解」化合物或部分係當由細胞吸收時可藉由溶酶體或其他化學機制或藉由水解成各組分而分解之化合物或部分，在對細胞無顯著毒性作用之情況下該等細胞可重複使用或丟掉。如本文所用，術語「生物可裂解」與「可生物降解」具有相同含義。降解片段較佳誘導少量或不誘導器官或細胞過載，或由此類過載所產生之病理性過程，或其他活體內副作用。生物降解過程之實例包括酶促及非酶促水解、氧化及還原。適用於本文所述之可生物降解蛋白質-聚合物-藥物結合物(或其組分，例如可生物降解聚合載體及載體與抗體或藥物分子之間的連接子)之非酶促水解之條件例如包括在溶酶體細胞內隔室之溫度及pH值下使可生物降解結合物暴露於水。一些蛋白質-聚合物-藥物結合物(或其組分，例如可生物降解聚合載體及及載體與抗體或藥物分子之間的連接子)之生物降解亦可胞外增強，例如在動物身體之低pH值區域(例如發炎區域)中、在活化巨噬細胞或釋放有助於降解之因子的其他細胞附近。在某些較佳實施例中，聚合物載體在pH約7.5下之有效尺寸經1至7天時間不會可偵測地改變，且在至少數週內保持在原始聚合物尺寸之50%內。另一方面，在pH約5下，聚合物載體經1至5天時間較佳可偵測地降解，且在兩週至數月時間範圍內完全轉化成低分子量片段。可例如藉由尺寸排阻HPLC量測此類測試中之聚合物完整性。儘管在一些情形下較快降解可能較佳，但一般而言聚合物在細胞中以不超過細胞代謝或分泌聚合物片段之速率降解可能更加合乎需要。在較佳實施例中，聚合物及聚合物生物降解副產物係生物相容的。 「馬來醯亞胺基阻斷化合物」：如本文所用係指可與順丁烯二醯亞胺反應以將其轉化成丁二醯亞胺之化合物，且「馬來醯亞胺基阻斷部分」係指在轉化時連接至丁二醯亞胺之化學部分。在某些實施例中，馬來醯亞胺基阻斷化合物係具有用於與順丁烯二醯亞胺反應之末端巰基的化合物。在一個實施例中，馬來醯亞胺基阻斷化合物係半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰基乙醇、3-巰基丙酸、2-巰基乙酸、巰基甲醇(亦即HOCH2 SH)、苯甲基硫醇(其中苯基經一或多個親水性取代基取代)或3-胺基丙烷-1-硫醇。 「親水性」：術語「親水性」在其涉及取代基時，例如在聚合物單體單元上或馬來醯亞胺基阻斷部分上以使其呈親水性或水溶性，基本上與此術語在此項技術中之常用意義相同，且指示含有可電離、極性或可極化原子之化學部分，或另外可由水分子溶合之化學部分。因此，如本文所用，親水性基團 係指脂族、環烷基、雜脂族、雜環烷基、芳基或雜芳基部分，其屬於如上文所定義之術語親水性 之定義內。適合的特定親水性有機部分之實例包括但不限於包含約一與十二個原子之間的範圍之原子鏈的脂族基或雜脂族基、羥基、羥烷基、胺、羧基、醯胺、羧酸酯、硫酯、醛、硝醯基、異硝醯基、亞硝基、羥胺、巰基烷基、雜環、胺基甲酸酯、羧酸及其鹽、磺酸及其鹽、磺酸酯、磷酸及其鹽、磷酸酯、聚二醇醚、多元胺、聚羧酸酯、聚酯及聚硫酯。在某些實施例中，親水性取代基包含羧基(COOH)、醛基(CHO)、酮基(COC1 - 4 烷基)、羥甲基(CH2 OH)或乙二醇(例如CHOH-CH2 OH或CH-(CH2 OH)2 )、NH2 、F、氰基、SO3 H、PO3 H及其類似物。 術語「親水性」在其涉及本文揭示之聚合物時通常與此術語在此項技術中之用法相同，且指示包含如上文所定義之親水性官能基之聚合物。在一較佳實施例中，親水性聚合物係水溶性聚合物。聚合物之親水性可直接藉由測定水合能量量測，或藉由兩種液相之間的研究確定，或藉由在具有已知疏水性之固相(諸如C4或C18)上層析來確定。 「聚合載體」：如本文所用之術語聚合載體係指聚合物或經修飾聚合物，其適用於藉由指定連接子及/或一或多種具有指定連接子之PBRM共價連接至一或多種藥物分子或可共價連接至一或多種藥物分子。 「生理條件」：如本文所用，片語「生理條件」係關於活組織之細胞外流體中可能遇到的化學條件(例如pH值、離子強度)及生物化學條件(例如酶濃度)之範圍。對於大部分正常組織，生理pH值在約7.0至7.4之範圍內。循環中之血漿及正常間質液體表示正常生理條件之典型實例。 「藥物」：如本文所用，術語「藥物」係指具有生物學活性且在有需要之向個體投與後提供所需生理作用之化合物(例如活性醫藥成分)。 「細胞毒性」：如本文所用術語「細胞毒性」意謂對細胞或所選擇細胞群體(例如癌細胞)之毒性。毒性作用可致使細胞死亡及/或溶解。在某些實例中，毒性作用可對細胞具有半致命的破壞作用，例如減緩或遏制細胞生長。為獲得細胞毒性作用，藥物或前藥可選自尤其由以下組成之群：DNA損害劑、微管破壞劑或細胞毒性蛋白質或多肽。 「細胞生長抑制劑」：如本文所用，術語「細胞生長抑制劑」係指抑制細胞生長及/或增殖或使細胞生長及/或增殖停止之藥物或其他化合物。 「小分子」：如本文所用，術語「小分子」係指具有相對低分子量之分子，無論天然存在的或人工產生的(例如經由化學合成)。較佳小分子具生物學活性以便其在動物中，較佳在哺乳動物中，更佳在人類中產生局部或全身作用。在某些較佳實施例中，小分子係藥物且小分子稱為「藥物分子」或「藥物」或「治療劑」。在某些實施例中，藥物分子之MW小於或等於約5 kDa。在其他實施例中，藥物分子之MW小於或等於約1.5 kDa。在實施例中，藥物分子選自長春花生物鹼、奧瑞他汀、倍癌黴素、特吡萊辛、非天然喜樹鹼化合物、拓樸異構酶抑制劑、DNA結合藥物、激酶抑制劑、MEK抑制劑、KSP抑制劑、卡奇黴素、SN38、吡咯并苯并二氮呯及其類似物。較佳地，儘管不一定，但藥物係適當政府機構或主體(例如FDA)已認為對於使用安全且有效之藥物。舉例而言，FDA根據21 C.F.R. §§ 330.5, 331至361及440至460列舉之用於人類用途之藥物；FDA根據21 C.F.R. §§ 500至589列舉之用於獸醫學用途之藥物均視為適用於本發明之親水性聚合物，該等文獻以引用的方式併入本文中。 如本文所用之「藥物衍生物」或「經修飾藥物」或其類似者係指包含意欲經由本文揭示之結合物遞送之藥物分子及能夠將藥物分子連接至聚合載體的官能基的化合物。 如本文所用，「活性形式」係指在活體內或活體外展現預定醫藥功效之化合物的形式。特定言之，當意欲藉由本文揭示之結合物遞送之藥物分子自結合物釋放時，活性形式可為藥物本身或其衍生物，其展現預定治療特性。藥物自結合物之釋放可藉由裂解將藥物連接至聚合載體之連接子的可生物降解鍵來實現。因此，活性藥物衍生物可包含連接子之一部分。 「PHF」係指聚(1-羥基甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)。 如本文所用，術語「聚合物單元」、「單體單元」、「單體」、「單體單元」、「單元」所有均係指聚合物中之可重複結構單元。 如本文所用，除非另外規定，否則聚合物或聚合載體/骨架或聚合物結合物之「分子量」或「Mw」係指未修飾之聚合物之重量平均分子量。 如本文所用之「免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitor/immune checkpoint inhibiting agent)」或「免疫檢查點阻斷劑」或「免疫檢查點調節劑」係指結合抑制性免疫檢查點蛋白質且阻斷其活性，從而使得免疫系統能夠識別腫瘤細胞且允許持續免疫療法反應的藥劑。抑制可為競爭性或非競爭性抑制，其可為空間的或異位的。在免疫檢查點蛋白質係免疫刺激蛋白質之情況下，免疫檢查點抑制劑用以促進免疫刺激蛋白質之活性，諸如藉由結合及活化刺激性免疫檢查點蛋白質或藉由干擾之抑制，諸如藉由結合或去活化刺激性免疫檢查點蛋白質之抑制劑。免疫檢查點抑制劑之實例係抗免疫檢查點蛋白質抗體。 如本文所用之「免疫檢查點」係指對維持自身耐受性及調變周邊組織中之生理免疫反應之持續時間及幅度以便最小化間接組織損害負責的免疫系統的抑制路徑。免疫檢查點由免疫檢查點蛋白質調節。 如本文所用之「免疫檢查點蛋白質」係指調節或調變免疫反應程度之蛋白質，通常受體(例如CTLA4或PD-1)或配位體(例如PD-L1)。免疫檢查點蛋白質可為抑制性或刺激性的。特定言之，免疫檢查點蛋白質對活化免疫反應具有抑制性。因此，抑制性免疫檢查點蛋白質之抑制用以刺激或活化免疫反應，諸如T細胞活化及增殖。 如本文所用之免疫檢查點抑制劑之「標靶」係免疫檢查點抑制劑所結合以阻斷活性的免疫檢查點蛋白質。通常，免疫檢查點抑制劑特異性結合於標靶。舉例而言，例示性抗CTLA4抗體(特指伊派利單抗)之標靶係CTLA4。 如本文所用之「組合療法」係指其中對個體提供兩種或更多種治療劑，諸如至少兩種或至少三種治療劑用於治療單種疾病之治療。出於本文之目的，組合療法包括具有HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之療法。 如本文所用，「共同投與(co-administration/co-administering/ co-administered)」係指時間上足夠接近地投與至少兩種不同治療劑。此類投與可按任何次序進行，包括同時投與，以及以數秒至多數天間隔之時間上間隔的次序。此類投與亦可包括多於單次投與一種藥劑及/或獨立地其他藥劑。投與藥劑可藉由相同或不同途徑進行。 如本文所用，「抗CTLA4抗體」係指任何特異性結合於細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4 (CTLA4)或其可溶片段，且阻斷配位體對CTLA4之結合，從而引起CTLA4之競爭性抑制並抑制CTLA4介導之T細胞活化抑制的抗體。因此，抗CTLA4抗體係CTLA4抑制劑。本文對抗CTLA4抗體之提及包括全長抗體及其衍生物，諸如其特異性結合於CTLA4之抗原結合片段。例示性抗CTLA4抗體包括但不限於伊派利單抗或曲美單抗，或其衍生物或抗原結合片段。 如本文所用，「細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白質4」(CTLA4；亦稱為CD 152)抗原係指免疫球蛋白總科之抑制性受體，其由諸如CD80 (亦稱作B7-1)及CD86 (亦稱作B7-2)之配位體結合。CTLA4包括人類及非人類蛋白質。特定言之，CTLA4抗原包括人類CTLA4，其具有例如GenBank寄存編號AAL07473.1中闡述之胺基酸序列。 如本文所用，「抗PD-1抗體」係指任何特異性結合於程序性細胞死亡蛋白質1 (PD-1)或其可溶片段，且阻斷配位體對PD-1之結合，從而引起PD-1之競爭性抑制且抑制PD-1介導之T細胞活化抑制的抗體。因此，抗PD-1抗體係PD-1抑制劑。本文對抗PD-1抗體之提及包括全長抗體及其衍生物，諸如其特異性結合於PD-1之抗原結合片段。例示性抗PD-1抗體包括但不限於尼沃單抗、MK-3475、皮立珠單抗或其衍生物或抗原結合片段。 如本文所用，「漸進式細胞死亡蛋白質1」(PD-1)抗原係指抑制性受體，其係1型膜蛋白質且由諸如PD-L1及PD-L2之配位體結合，該等配位體係B7家族成員。PD-1包括人類及非人類蛋白質。特定言之，PD-1抗原包括人類PD-1，其具有例如UniProt寄存編號Q15116.3中闡述之胺基酸序列。如本文所用，抗PD-L1抗體係指特異性結合於程序性死亡配位體1 (PD-L1)或其可溶片段，且阻斷配位體對PD-1之結合，從而引起PD-1之競爭性抑制且抑制PD-1介導之T細胞活性抑制的抗體。因此，抗PD-LI抗體係PD-1抑制劑。本文對抗PD-L1抗體之提及包括全長抗體及其衍生物，諸如其特異性結合於PD-L1之抗原結合片段。例示性抗PD-Ll抗體包括但不限於BMS-936559、MPDL3280A、MEDI4736或其衍生物或抗原結合片段。 如本文所用，「投藥方案」或「給藥方案」係指例如含有HER2標靶抗體-藥物結合物之組合物之藥劑的投與量及投與頻率。投藥方案係待治療之疾病或病狀之函數，且因此可變化。 如本文所用，投與「頻率」係指治療之連續投與之間的時間。舉例而言，頻率可為數天、數週或數月。舉例而言，頻率可多於每週一次，例如一週兩次、一週三次、一週四倍、一週五次、一週六次或每天。頻率亦可為一、二、三或四週。特定頻率係所治療之特定疾病或病狀之函數。一般而言，頻率超過每週一次，且通常每週兩次。 如本文所用，「投與週期」係指在連續投藥過程中重複之投與酵素及/或第二藥劑之投藥方案的重複時程。舉例而言，投藥週期實例係28天週期，其中每週投藥兩次持續三週，隨後一週停止給藥。 如本文所用，當提及基於mg/個體之kg之劑量時，認為普通人個體具有約70 kg-75 kg之體重，諸如70 kg，及1.73 m之體表面積(BSA)。如本文所用，藉由治療(諸如藉由投與醫藥組合物或其他療法)緩解特定疾病或病症之症狀，係指無論永久性或暫時性、持續或過渡性之任何減輕症狀或病症之不利影響，諸如與投與HER2標靶抗體-藥物結合物時相關之不利影響，或在投與HER2標靶抗體-藥物結合物時發生之不利影響。 如本文所用，「治療(treating/treat)」描述出於對抗疾病、病狀或病症之目的管理及護理患者，且包括投與本發明之結合物，或其醫藥組合物與免疫調節療法組合，該免疫調節療法例如免疫腫瘤學藥劑(諸如免疫檢查點抑制劑)，以緩解疾病、病狀或病症之症狀或併發症，或消除疾病、病狀或病症。 如本文所用，「預防」或「防治」係指降低發展成疾病或病狀之風險，或減少或消除疾病、病狀或病症之症狀或併發症的發作。 當指活性藥劑時，術語「有效量」或「充足量」係指引發所需生物反應所必需的量。如本文所用，「治療有效量」或「治療有效劑量」係指含有至少足以產生可偵測治療效果之化合物之藥劑、化合物、材料或組合物的量或數量。可藉由此項技術中已知之任何分析方法偵測效果。針對個體之精確有效量將視個體體重、身材及健康狀態；病狀之性質及程度；及所選擇用於投與之治療劑而定。 「個體」包括哺乳動物。哺乳動物可為例如任何哺乳動物，例如人類、靈長類動物、鳥、小鼠、大鼠、家禽、犬、貓、牛、馬、山羊、駱駝、羊或豬。哺乳動物較佳係人類。 如本文所用，「單位劑型」或「單位劑量型式」係指適用於人類及動物個體之物理離散單元，且如此項技術中已知單獨封裝。 如本文所用，單個劑型係指作為單次給藥之調配物。 如本文所用，「時間接近性(temporal proximity)」係指投與一種治療劑(例如本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物)發生在投與另一種治療劑(例如本文揭示之免疫檢查點抑制劑)之前或之後的一段時間內，使得一種治療劑之治療效果與另一種治療劑之治療效果重疊。在一些實施例中，一種治療劑之治療效果完全與另一種治療劑之治療效果重疊。在一些實施例中，「時間接近性」意謂投與一種治療劑發生在投與另一種治療劑之前或之後的一段時間內，使得一種治療劑與另一種治療劑之間存在協同效應。「時間接近性」可視各種因素而改變，包括但不限於待投與治療劑之個體之年齡、性別、體重、遺傳背景、醫學病況、病史及治療史；待治療或改善之疾病或病狀；待實現之治療結果；治療劑之劑量、給藥頻率及給藥持續時間；治療劑之藥代動力學及藥物效應動力學；及投與治療劑之途徑。在一些實施例中，「時間接近性」意謂15分鐘內、30分鐘內、一小時內、兩小時內、四小時內、六小時內、八小時內、12小時內、18小時內、24小時內、36小時內、2天內、3天內、4天內、5天內、6天內、一週內、2週內、3週內、4週內、6週或8週內。在一些實施例中，一種治療劑之多次投與可與另一種治療劑之單次投與呈時間接近性進行。在一些實施例中，時間接近性在治療期間或在投藥方案內可變化。 如本文所用，「套組」係指組分之組合，諸如本文之組合物與另一物件之組合，用於包括但不限於以下目的：復原、活化及用於遞送、投與、診斷及評估生物活性或特性之儀器/裝置。套組視情況包括使用說明書。 本發明意欲包括存在於本發明化合物中之原子之所有同位素。同位素包括原子數相同但質量數不同之彼等原子。作為一般實例但非限制性地，氫之同位素包括氚及氘。碳之同位素包括C-13及C-14。 本發明意欲包括化合物之所有異構體，其係指且包括光學異構體及互變異構體，其中光學異構體包括對映異構體及非對映異構體、對掌性異構體及非對掌性異構體，且光學異構體包括經分離光學異構體以及包括外消旋及非外消旋混合物之光學異構體之混合物；其中異構體可呈分離形式或呈與一或多種其他異構體之混合物形式。HER2 抗體 適用於本發明之組合或方法之HER2抗體以可溶形式或膜結合(亦即當在細胞表面上表現時)特異性結合人類HER2。本發明進一步提供特異性結合HER2.HER2之單克隆抗體。此等抗體在本文中共同稱作「HER2」抗體。 適用於本文揭示之組合或方法之HER2抗體以≤ 1 μM、例如≤ 100 nM、較佳≤ 10 nM且更佳≤ 1 nM之平衡解離常數(Kd 或KD )結合於HER2抗原決定基。舉例而言，本文所提供之HER2抗體展現大約介於≤1 nM至約1 pM之間範圍內的Kd 。 本文揭示之HER2抗體用以調節、阻止、抑制、減少、拮抗、中和或以其他方式干擾HER2.HER2之功能活性。HER2之功能活性包括例如調節PI3K-Akt路徑活性。舉例而言，HER2抗體藉由部分或完全調節、阻止、抑制、減少拮抗、中和或以其他方式干擾PI3K-Akt路徑活性來完全或部分抑制HER2功能活性。PI3K-Akt路徑活性使用此項技術中公認之用於偵測PI3K-Akt路徑活性之方法評估，包括但不限於偵測存在及不存在本文揭示之抗體或抗原結合片段之情況下磷酸化Akt的含量。 認為當在HER2抗體存在下HER2功能活性水準相比於不存在與本文所述之HER2抗體結合之情況下的HER2功能活性水準減小至少95%、例如達96%、97%、98%、99%或100%時，HER2抗體完全調節、阻止、抑制、減少、拮抗、中和或以其他方式干擾HER2功能活性。認為當在HER2抗體存在下HER2活性水準相比於不存在與本文所述之HER2抗體結合之情況下的HER2活性水準減小少於95%、例如10%、20%、25%、30%、40%、50%、60%、75%、80%、85%或90%時，HER2抗體部分調節、阻止、抑制、減少、拮抗、中和或以其他方式干擾HER2功能活性。 本文揭示之例示性抗體包括例如XMT 1517抗體、XMT 1518抗體、XMT 1519抗體及XMT 1520抗體。此等抗體展示對人類HER2之特異性，且已展示其在活體外抑制HER2功能活性。 本文所述之HER2單株抗體中之每一者包括重鏈(HC)、重鏈可變區(VH)、輕鏈(LC)及輕鏈可變區(VL)，如下文呈現之胺基酸及相對應核酸序列中所展示。各抗體之可變重鏈區及可變輕鏈區在下文胺基酸序列中加陰影。重鏈及輕鏈之互補決定區(CDR)在下文呈現之胺基酸序列中帶下劃線。涵蓋互補決定區(CDR)之胺基酸如由E.A. Kabat等人所定義(參見Kabat, E.A.,等人, Sequences of Protein of immunological interest,第五版, US Department of Health and Human Services, US Government Printing Office (1991))。 ＞XMT 1517重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO: 9) + IgG1 重鏈恆定區(SEQ ID NO: 32))＞XMT 1517重鏈可變區核酸序列＞XMT 1517輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO: 10) + 輕鏈恆定區(SEQ ID NO: 33))＞XMT 1517輕鏈可變區核酸序列＞XMT 1518重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO: 11) + IgG1 重鏈恆定(SEQ ID NO: 32))＞XMT 1518輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO: 12) + 輕鏈恆定(SEQ ID NO: 33)) ＞XMT 1519重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO: 13) + IgG1 重鏈恆定區(SEQ ID NO: 32))＞XMT 1519重鏈可變區核酸序列＞XMT 1519輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO: 14) + 輕鏈恆定區(SEQ ID NO: 33))＞XMT 1519輕鏈可變區核酸序列＞XMT 1520重鏈胺基酸序列(重鏈可變區(SEQ ID NO: 15) + IgG1 重鏈恆定區(SEQ ID NO: 32))＞XMT 1520輕鏈胺基酸序列(輕鏈可變區(SEQ ID NO: 16) + 輕鏈恆定區(SEQ ID NO: 33))本發明中亦包括與本文所述之抗體及其抗原結合片段結合於同一抗原決定基或與其交叉競爭結合於同一抗原決定基的抗體及其抗原結合片段。舉例而言，本文揭示之抗體及抗原結合片段特異性結合於HER2，其中抗體或片段結合於包括一或多個人類HER2上之胺基酸殘基(例如GenBank寄存編號P04626.1)的抗原決定基。 本文揭示之抗體及其抗原結合片段特異性結合於包含以下胺基酸序列之全長人類HER2受體上的抗原決定基： 本文揭示之抗體及其抗原結合片段特異性結合於包含以下胺基酸序列之人類HER2受體之細胞外結構域(ECD)上的抗原決定基： 本發明之抗體展現不同於此項技術中描述之抗體之HER2結合特徵。特定言之，本文揭示之抗體結合於HER2之不同抗原決定基，與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、Fab37或chA21結合於HER2之不同之處在於其彼此交叉阻止。此外，相較於已知抗體，本文揭示之抗體可在不促進細胞增殖之情況下有效內化至HER2表現細胞中。 本文揭示之抗體係結合於新穎抗原決定基之完全人類單株抗體及/或具有其他用於醫療用途的有利的性質。例示性性質包括但不限於對以高或低含量表現人類HER2之癌細胞之有利的結合特徵，特異性結合於重組人類及食蟹獼猴HER2，結合於HER2後之有效內化，當作為抗體藥物結合物(ADC)投與時用於殺滅表現高或低含量HER2之癌細胞的高能力，對HER2表現癌細胞之增殖無實質促進效果，且提供有效的抗體依賴性細胞毒性(ADCC)介導的殺滅HER2表現細胞，以及前述性質的任何組合。 本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括人類HER2受體之細胞外結構域之殘基452至531，例如SEQ ID NO: 38之殘基474至553或SEQ ID NO: 39之殘基452至531。 本文揭示之抗體包括結合人類HER2受體之結構域IV之N-末端的至少一部分但不與結合至人類HER2受體之抗原決定基4D5的抗體交叉競爭的抗體或其抗原結合片段。舉例而言，本文所述之抗體或其抗原結合片段不與曲妥珠單抗交叉競爭結合於人類HER2受體，因為已知曲妥珠單抗結合人類HER2受體之抗原決定基4D5。如本文所用，術語人類HER2受體之抗原決定基4D5係指人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基529至627，例如SEQ ID NO: 38之殘基551至649或SEQ ID NO: 39之殘基529至627。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段亦結合食蟹獼猴HER2受體上之至少一個抗原決定基。 本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括人類HER2受體之細胞外結構域之殘基452至500，例如SEQ ID NO: 38之殘基474至522或SEQ ID NO: 39之殘基452至500。 本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括選自由以下組成之群的胺基酸殘基中的至少一者：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基E521、L525及R530，例如SEQ ID NO: 38之殘基543、547及552，及SEQ ID NO: 39之殘基521、525及530。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少兩個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基E521、L525及R530。本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括人類HER2受體之細胞外結構域之至少胺基酸殘基E521、L525及R530。在一些實施例中，任何或所有此等抗體或其抗原結合片段亦結合食蟹獼猴HER2受體上之至少一個抗原決定基。 本文揭示之抗體亦包括結合於人類HER2受體之結構域III之至少一部分及結構域IV之N-末端之至少一部分，但不與Fab37單株抗體或結合至人類HER2受體之抗原決定基4D5之抗體交叉競爭的抗體或其抗原結合片段。舉例而言，本文所述之抗體或其抗原結合片段不與Fab37單株抗體及/或曲妥珠單抗交叉競爭結合於人類HER2受體。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段亦結合食蟹獼猴HER2受體上之至少一個抗原決定基。 本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括人類HER2受體之細胞外結構域之殘基520至531，例如SEQ ID NO: 38之殘基542至553或SEQ ID NO: 39之殘基520至531。 本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少一個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499，例如SEQ ID NO: 38之殘基475、478、495、498、517、518、519及521，或SEQ ID NO: 39之殘基453、456、473、476、495、496、497及499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少兩個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少三個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少四個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少五個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少六個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括人類HER2受體之細胞外結構域之至少胺基酸殘基C453、H456、H473、N476、R495、G496、H497及W499。在一些實施例中，任何或所有此等抗體或其抗原結合片段亦結合食蟹獼猴HER2受體上之至少一個抗原決定基。 本文揭示之抗體亦包括特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少一個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499，例如SEQ ID NO: 38之殘基475、495、498、517、519及521，或SEQ ID NO: 39之殘基453、473、476、495、497及499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少兩個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少三個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少四個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少五個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括至少六個選自由以下組成之群的胺基酸殘基：人類HER2受體之細胞外結構域之胺基酸殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499。舉例而言，本文揭示之抗體包括特異性結合於人類HER2受體之細胞外結構域之抗原決定基的抗體或其抗原結合片段，該抗原決定基包括人類HER2受體之細胞外結構域之至少胺基酸殘基C453、H473、N476、R495、H497及W499。在一些實施例中，任何或所有此等抗體或其抗原結合片段亦結合食蟹獼猴HER2受體上之至少一個抗原決定基。 本文揭示之例示性單株抗體包含例如本文所述之XMT 1517抗體、XMT 1518抗體、XMT 1519抗體及XMT 1520抗體。替代地，單株抗體係彼此交叉阻止但不與曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、Fab37或chA21 (其分別結合於HER2之結構域IV、結構域II、結構域III及結構域I上的特異性抗原決定基)結合於同一抗原決定基的抗體或其生物類似藥。此等抗體在本文中分別稱作「HER2」抗體。HER2抗體包括完全人類單株抗體，以及人類化單株抗體及嵌合抗體。此等抗體展示對人類HER2之特異性，且已展示其藉由減少磷酸化AKT之含量調節(例如阻止、抑制、減少、拮抗、中和或以其他方式干擾)促進細胞存活之PI3K-Akt路徑。此等抗體以與曲妥珠單抗或其生物類似物內化速率相同或大體上類似的速率自HER2表現細胞之細胞表面內化。舉例而言，此等抗體及抗原結合片段具有時間0內化達4小時時約50%的全部表面結合的內化速率。 本文揭示之抗體含有具有與選自由以下組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的重鏈：SEQ ID NO: 1、3、5及7；及具有與選自由以下組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的輕鏈：SEQ ID NO: 2、4、6及8。 本文揭示之抗體含有選自由以下組成之群的重鏈及輕鏈胺基酸序列的組合：(i)與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列；(ii)與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列；(iii)與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列；及(iv)與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 1之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 2之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 3之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 4之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 5之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 6之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 7之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 8之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈胺基酸序列。 本文揭示之抗體分別含有具有選自由SEQ ID NO: 1、3、5及7組成之群的胺基酸序列的重鏈，及具有選自由SEQ ID NO: 2、4、6及8組成之群的胺基酸序列的輕鏈。 本文揭示之抗體含有選自由以下組成之群的重鏈及輕鏈胺基酸序列的組合：(i) SEQ ID NO: 1之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 2之輕鏈胺基酸序列；(ii) SEQ ID NO: 3之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 4之輕鏈胺基酸序列；(iii) SEQ ID NO: 5之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 6之輕鏈胺基酸序列；及(iv) SEQ ID NO: 7之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 1之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 2之輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 3之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 4之輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 5之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 6之輕鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 7之重鏈胺基酸序列及SEQ ID NO: 8之輕鏈胺基酸序列。 本文揭示之抗體含有具有與選自由SEQ ID NO: 9、11、13及15組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的重鏈可變區，及具有與選自由SEQ ID NO: 10、12、14及16組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的輕鏈可變區。 本文揭示之抗體含有選自由以下組成之群的重鏈可變區及輕鏈可變區胺基酸序列的組合：(i)與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈可變區胺基酸序列；(ii)與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈可變區胺基酸序列；(iii)與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈可變區胺基酸序列；及(iv)與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕可變區鏈胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 9之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 10之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈可變區胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 11之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 12之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈可變區胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 13之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 14之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕鏈可變區胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有與SEQ ID NO: 15之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的重鏈可變區胺基酸序列，及與SEQ ID NO: 16之胺基酸序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的輕可變區鏈胺基酸序列。 本文揭示之抗體含有選自由SEQ ID NO: 9、11、13及15組成之群的重鏈可變區胺基酸序列，及具有選自由SEQ ID NO: 10、12、14及16組成之群的胺基酸序列的輕鏈可變區。 本文揭示之抗體含有選自由以下組成之群的重鏈可變區及輕鏈可變區胺基酸序列的組合：(i) SEQ ID NO: 9之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO:10之輕鏈可變區胺基酸序列；(ii) SEQ ID NO: 11之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 12之輕鏈可變區胺基酸序列；(iii) SEQ ID NO: 13之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 14之輕鏈可變區胺基酸序列；及(iv) SEQ ID NO: 15之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 9之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 10之輕鏈可變區胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 11之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 12之輕鏈可變區胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 13之重鏈可變區胺基酸序列，及具有SEQ ID NO: 14之胺基酸序列之輕鏈可變區。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 15之重鏈可變區胺基酸序列及SEQ ID NO: 16之輕鏈可變區胺基酸序列。 本文揭示之抗體之三個重鏈CDR包括重鏈互補決定區1 (CDRH1)，其包括與選自由SEQ ID NO: 17、25及30組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列；重鏈互補決定區2 (CDRH2)，其包括與選自由SEQ ID NO: 18、23、26及31組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列；及重鏈互補決定區3 (CDRH3)，其包括與選自由SEQ ID NO: 19及27組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列。 本文揭示之抗體之三個輕鏈CDR包括輕鏈互補決定區1 (CDRL1)，其包括與選自由SEQ ID NO: 20及28組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列；輕鏈互補決定區2 (CDRL2)，其包括與選自由SEQ ID NO: 21及24組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列；及輕鏈互補決定區3 (CDRL3)，其包括與選自由SEQ ID NO: 22及29組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列。 抗體包括重鏈CDR及輕鏈CDR序列之組合，其包括以下：包括與選自由SEQ ID NO: 17、25及30組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的CDRH1；包括與選自由SEQ ID NO: 18、23、26及31組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的CDRH2；包括與選自由SEQ ID NO: 19及27組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的CDRH3；包括與選自由SEQ ID NO: 20及28組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的CDRL1；包括與選自由SEQ ID NO: 21及24組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的CDRL2；包括與選自由SEQ ID NO: 22及29組成之群的序列至少90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或更多一致的胺基酸序列的CDRL3。 本文揭示之抗體之三個重鏈CDR包括以下：包括選自由SEQ ID NO: 17、25及30組成之群的胺基酸序列的CDRH1；包括選自由SEQ ID NO: 18、23、26及31組成之群的胺基酸序列的CDRH2；及包括選自由SEQ ID NO: 19及27組成之群的胺基酸序列的CDRH3。 本文揭示之抗體之三個輕鏈CDR包括以下：包括選自由SEQ ID NO: 20及28組成之群的胺基酸序列的CDRL1；包括選自由SEQ ID NO: 21及24組成之群的胺基酸序列的CDRL2；及包括選自由SEQ ID NO: 22及29組成之群的胺基酸序列的CDRL3。 本文揭示之抗體包括重鏈CDR及輕鏈CDR序列之組合，其包括以下：包括選自由SEQ ID NO: 17、25及30組成之群的胺基酸序列的CDHR1；包括選自由SEQ ID NO: 18、23、26及31組成之群的胺基酸序列的CDRH2；包括選自由SEQ ID NO: 19及27組成之群的胺基酸序列的CDRH3；包括選自由SEQ ID NO: 20及28組成之群的胺基酸序列的CDRL1；包括選自由SEQ ID NO: 21及24組成之群的胺基酸序列的CDRL2；及包括選自由SEQ ID NO: 22及29組成之群的胺基酸序列的CDRL3。 本文揭示之抗體含有選自由以下組成之群的重鏈互補決定區及輕鏈互補決定區胺基酸序列的組合：(i) SEQ ID NO: 17之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 18之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 19之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 20之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 21之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 22之CDRL3胺基酸序列；(ii) SEQ ID NO: 17之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 23之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 19之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 20之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 24之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 22之CDRL3胺基酸序列；(iii)SEQ ID NO: 25之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 26之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 27之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 28之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 21之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 29之CDRL3胺基酸序列；及(iv) SEQ ID NO: 30之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 31之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 27之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 28之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 21之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 29之CDRL3胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 17之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 18之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 19之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 20之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 21之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 22之CDRL3胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 17之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 23之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 19之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 20之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 24之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 22之CDRL3胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 25之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 26之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 27之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 28之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 21之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 29之CDRL3胺基酸序列。 在一些實施例中，本文揭示之抗體含有SEQ ID NO: 30之CDRH1胺基酸序列、SEQ ID NO: 31之CDRH2胺基酸序列、SEQ ID NO: 27之CDRH3胺基酸序列、SEQ ID NO: 28之CDRL1胺基酸序列、SEQ ID NO: 21之CDRL2胺基酸序列及SEQ ID NO: 29之CDRL3胺基酸序列。 在某些實施例中，本文揭示之抗體在可變結構域序列諸如SEQ ID NO: 9-16中包括一或多個保守胺基酸取代，例如在可變結構域序列中1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多個保守取代。在一些實施例中，此等保守胺基酸取代在CDR區中，例如累積在所有CDR中得到1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或更多個保守取代，且在一些特定實施例中，在各CDR序列例如SEQ ID NO: 17-31中可存在至多1、2、3或4個保守胺基酸取代。 熟習此項技術者應認識到在無不恰當實驗之情況下有可能判定單株抗體是否與本文揭示之單株抗體(例如XMT 1517、XMT 1518、XMT 1519及XMT 1520)具有相同特異性，該判定藉由確定前者是否防止後者結合於天然結合搭配物或其他已知與HER2相關的分子。若如由本文揭示之單株抗體結合減少所示，所測試單株抗體與本文揭示之單株抗體競爭，則兩種單株抗體結合於同一抗原決定基或密切相關之抗原決定基。 用於判定單株抗體是否具有本文揭示之單株抗體之特異性的替代方法係將本文揭示之單株抗體與可溶HER2 (與該單株抗體通常具有反應性)預培育，且隨後添加所測試單株抗體以判定所測試單株抗體是否抑制其結合HER2的能力。若所測試單株抗體受到抑制，則極有可能其具有與本文揭示之單株抗體相同或在功能上等效的抗原決定基特異性。 本文揭示之單株抗體之篩選亦可例如藉由量測HER2介導之PI3K-Akt路徑活性，且判定所測試單株抗體是否能夠調節、阻止、抑制、減少、拮抗、中和或以其他方式干擾PI3K-Akt路徑活性來進行。 適用於本文揭示之組合或方法之HER2抗體可藉由例如以全文引用之方式併入本文中之WO 2015/036431的熟知技術產生及純化。HER2 抗體結合物 本發明關於涉及免疫結合物之組合療法，該等免疫結合物包含結合於諸如毒素(例如細菌、真菌、植物或動物來源之酶活性毒素或其片段)之細胞毒性劑、或放射性同位素(亦即放射性結合物)的抗體。 可使用之酶活性毒素及其片段包括白喉A鏈、白喉毒素之非結合活性片段、外毒素A鏈(來自綠膿假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa))、篦麻毒素A鏈、相思子毒素A鏈、莫迪素A鏈、α-帚麴菌素(alpha-sarcin)、油桐(Aleurites fordii)蛋白、康乃馨蛋白、美洲商陸(Phytolaca americana)蛋白(PAPI、PAPII及PAP-S)、苦瓜(momordica charantia)抑制劑、麻瘋樹毒蛋白(curcin)、巴豆毒素(crotin)、肥皂草(sapaonaria officinalis)抑制劑、白樹素(gelonin)、有絲***素(mitogellin)、侷限麴菌素(restrictocin)、酚黴素、伊諾黴素(enomycin)及單端孢黴烯(trichothecenes)。多種放射性核種可用於產生放射性結合之抗體。實例包括212 Bi、131 I、131 In、90 Y及186 Re。 使用諸如以下之各種雙官能蛋白質偶合劑製備抗體及細胞毒性劑之結合物：N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫醇)丙酸酯(SPDP)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯HCL)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對重氮苯甲醯基)-乙二胺)、二異氰酸酯(諸如2,6-二異氰酸伸甲苯酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。舉例而言，蓖麻毒素免疫毒素可如Vitetta等人, Science 238: 1098 (1987)中所述來製備。碳14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於使放射性核苷酸與抗體結合之例示性螯合劑。(參見 WO94/11026)。 一般技術者應認識到多種可能的部分可偶合至本文揭示的所得抗體。(參見例如 「Conjugate Vaccines」, Contributions to Microbiology and Immunology, J. M. Cruse及R. E. Lewis, Jr (編), Carger Press, New York, (1989)，其全部內容以引用之方式併入本文中)。 偶合可藉由將結合兩個分子之任何化學反應實現，只要該抗體與另一部分保持其對應的活性即可。此連接可包括許多化學機制，例如共價結合、親和力結合、***、配位結合及錯合。然而，較佳結合係共價結合。共價結合可藉由現有側鏈之直接縮合或藉由併入外部橋連分子實現。許多二價或多價連接劑適用於將蛋白質分子，諸如本發明之抗體偶合至其他分子。舉例而言，代表性偶合劑可包括有機化合物，諸如硫酯、碳化二亞胺、琥珀醯亞胺酯、二異氰酸酯、戊二醛、重氮苯及六亞甲基二胺。預期此清單並非此項技術中已知之各種類別偶合劑的詳盡清單，而實際上係較常見之偶合劑的示例。(參見 Killen及Lindstrom, Jour. Immun. 133:1335-2549 (1984)；Jansen等人, Immunological Reviews 62:185-216 (1982)；及Vitetta等人, Science 238:1098 (1987)。 較佳連接劑描述於文獻中。(參見例如 Ramakrishnan, S.等人, Cancer Res. 44:201-208 (1984)描述使用間順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基琥珀醯亞胺酯(MBS))。亦參見美國專利第5,030,719號，描述使用鹵化乙醯基醯肼衍生物藉助於寡肽連接劑偶合至抗體。尤佳連接劑包括：(i) EDC (1-乙基-3-(3-二甲胺基-丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽；(ii) SMPT(4-琥珀醯亞胺基氧基羰基-α-甲基-α-(2-吡啶基-二硫基)-甲苯(Pierce Chem.Co., 目錄號(21558G)；(iii) SPDP(琥珀醯亞胺基-6[3-(2-吡啶基二硫基)丙醯胺基]己酸酯(Pierce Chem.Co., 目錄號21651G)；(iv)磺基-LC-SPDP(磺基琥珀醯亞胺基6[3-(2-吡啶基二硫基)-丙醯胺]己酸酯(Pierce Chem. Co., 目錄號2165-G)；及(v)結合至EDC的磺基-NHS(N-羥基磺基-琥珀醯亞胺：Pierce Chem. Co., 目錄號24510)。 上述連接劑含有具有不同屬性之組分，由此產生具有不同物理化學特性之結合物。舉例而言，烷基羧酸之磺基-NHS酯的穩定性大於芳族羧酸之磺基-NHS酯。含有NHS-酯之連接劑溶解性低於磺基-NHS酯。另外，連接劑SMPT含有位阻二硫鍵，且可以形成具有增加之穩定性的結合物。二硫化物鍵聯一般不如其他鍵聯穩定，因為該二硫化物鍵聯在活體外裂解，使得不易獲得結合物。特定言之，磺基-NHS可增強碳化二亞胺偶合之穩定性。碳化二亞胺偶合(諸如EDC)當結合磺基-NHS使用時，形成的酯對水解之抗性大於單獨碳化二亞胺偶合反應。 在一些實施例中，本文所述之結合物包括直接地或間接地連接至一或多個帶有D之聚合骨架的HER2抗體或其抗原結合片段，該等聚合骨架獨立地包含具有約2 kDa至約40 kDa之分子量範圍之聚(1-羥基甲基伸乙基羥甲基-縮甲醛)(PHF)，其中該一或多個帶有D之聚合骨架中之每一者獨立地具有式(Ic)：, 其中： D之每次出現獨立地為治療劑或診斷劑； LD1 係含羰基部分；中之每次出現獨立地為含有可生物降解鍵之第一連接子，使得當該鍵斷裂時，D以活性形式釋放用於其預期治療效果；且LD1 與D之間的中的指示D直接或間接連接至LD1 ；之每次出現獨立地為尚未連接至HER2抗體或其抗原結合片段之第二連接子，其中LP2 係含有又與該抗體或其抗原結合片段之官能基形成共價鍵的官能基的部分，且LD1 與LP2 之間的指示LP2 直接或間接連接至LD1 ，且每次出現之第二連接子不同於每次出現之第一連接子；之每次出現獨立地為將各個帶有D之聚合骨架連接至該抗體或其抗原結合片段之第三連接子，其中連接至LP2 之末端指示在LP2 之官能基與該抗體或其抗原結合片段之官能基之間形成共價鍵時，LP2 直接或間接連接至該抗體或其抗原結合片段；且每次出現之第三連接子不同於每次出現之第一連接子； m係1至約300之整數， m1 係1至約140之整數， m2 係1至約40之整數， m3 係0至約18之整數， m4 係1至約10之整數； m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約15至約300範圍內；且LP2 連接至抗體或其抗原結合片段之總數係10或更小。 結合物可包括以下一或多種特徵。 舉例而言，HER2抗體或其抗原結合片段係經分離抗體或其片段。 舉例而言，在式(Ic)中，m1 係1至約120 (例如約1-90)之整數且/或m3 係1至約10 (例如約1-8)之整數。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF具有約6 kDa至約20 kDa之分子量範圍時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約45至約150範圍內)，m2 係2至約20之整數，m3 係0至約9之整數，m4 係1至約10之整數，且/或m1 係1至約75之整數(例如m1 係約4-45)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF具有約8 kDa至約15 kDa之分子量範圍時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約60至約110範圍內)，m2 係2至約15之整數，m3 係0至約7之整數，m4 係1至約10之整數，且/或m1 係1至約55之整數(例如m1 係約4-30)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約15至約150範圍內)，m2 係1至約20之整數，m3 係0至約10之整數(例如m3 在0至約9範圍內)，m4 係1至約8之整數，且/或m1 係1至約70之整數，且LP2 連接至抗體或其抗原結合片段之總數在約2至約8範圍內(例如約2、3、4、5、6、7或8)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約20至約110範圍內)，m2 係2至約15之整數，m3 係0至約8之整數(例如m3 在0至約7範圍內)，m4 係1至約8之整數，且/或m1 係2至約50之整數，且LP2 連接至抗體或其抗原結合片段之總數在約2至約8範圍內(例如約2、3、4、5、6、7或8)。 舉例而言，當式(Ic)中之PHF具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍時(亦即m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在約40至約75範圍內)，m2 係2至約10之整數(例如m2 係約3-10)，m3 係0至約5之整數(例如m3 在0至約4範圍內)，m4 係1至約8之整數(例如m4 在1至約5範圍內)，且/或m1 係約2至約35之整數(例如m1 係約5-35)，且LP2 連接至抗體或其抗原結合片段之總數在約2至約8範圍內(例如約2、3、4、5、6、7或8)。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時(例如約6-20 kDa或約8-15 kDa、約2-20 kDa、或約3-15 kDa、或約5-10 kDa)，每個PHF (例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20、或約2-15或約3-10或約2-10)。此骨架可用於例如結合具有40 kDa或大於40 kDa之分子量(例如60 kDa或大於60 kDa；80 kDa或大於80 kDa；100 kDa或大於100 kDa；120 kDa或大於120 kDa；140 kDa或大於140 kDa；160 kDa或大於160 kDa；180 kDa或大於180 kDa，或200 kDa或大於200 kDa、或約40-200 kDa、40-180 kDa、40-140 kDa、60-200 kDa、60-180 kDa、60-140 kDa、80-200 kDa、80-180 kDa、80-140 kDa、100-200 kDa、100-180 kDa、100-140 kDa或140-150 kDa)的抗體或其抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時(例如約6-20 kDa或約8-15 kDa、約2-20 kDa、或約3-15 kDa、或約5-10 kDa)，每個PHF (例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20、或約2-15或約3-10或約2-10)。此骨架可用於例如結合具有140 kDa至180 kDa或140 kDa至150 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 此分子量範圍中之抗體或其抗原結合片段包括但不限於例如全長抗體，諸如IgG、IgM。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時，每個PHF (例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20、或約2-15或約3-10或約2-10)。此骨架可用於例如結合具有60 kDa至120 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 此分子量範圍中之抗體或其抗原結合片段包括但不限於例如抗體片段，諸如Fab2及駱駝。 在某一實施例中，D係治療劑。在某些實施例中，治療劑係分子量≤約5 kDa、≤約4 kDa、≤約3 kDa、≤約1.5 kDa或≤約1 kDa之小分子。 在某些實施例中，治療劑之IC50 係約小於1 nM。 在另一實施例中，治療劑之IC50 係約大於1 nM，例如治療劑之IC50 係約1至50 nM。 一些IC50 大於約1 nM之治療劑(例如「不太有效藥物」)不適合使用此項技術中公認的結合技術與抗體結合。不希望受理論所束縛，此類治療劑之效力不足以使用習知技術用於靶向抗體藥物結合物，因為藥物之足夠複本(亦即超過8個)不可能使用此項技術中公認的技術結合而不會使結合物之藥物動力學及生理化學特性下降。然而可使用本文所述之結合策略得到足夠高負載之此等不太有效的藥物，由此得到高負載之治療劑，同時維持所需藥物動力學及生理化學特性。因此，本發明亦關於包括抗體或其抗原結合片段、PHF及至少八個治療劑部分之抗體-聚合物-藥物結合物，其中D係奧瑞他汀、海兔毒素、單甲基奧瑞他汀E (MMAE)、單甲基奧瑞他汀F (MMAF)、奧瑞他汀F、AF HPA、MMAF HPA或苯二胺(AFP)。 舉例而言，倍癌黴素或其類似物包括倍癌黴素A、倍癌黴素B1、倍癌黴素B2、倍癌黴素C1、倍癌黴素C2、倍癌黴素D、倍癌黴素SA、CC-1065、阿多來新、比折來新或卡折來新。 D之其他實例包括例如美國申請公開案第2013-0101546號及美國專利第8,815,226號；及與2014年10月10日申請之美國系列第14/512,316號、2014年5月2日申請之61/988,011及2014年6月11日申請之62/010,972同在申請中的申請案中描述的彼等；各者之揭示內容全文併入本文中。 在一些實施例中，帶有D之聚合骨架可結合至抗體之數目受到游離半胱胺酸殘基之數目限制。在一些實施例中，游離半胱胺酸殘基藉由本文所描述之方法引入抗體胺基酸序列中。本文揭示之例示性結合物可包括具有1、2、3或4個工程改造半胱胺酸胺基酸之抗體(Lyon, R.等人(2012) Methods in Enzym. 502:123-138)。在一些實施例中，在不使用工程改造之情況下一或多個游離半胱胺酸殘基已存在於抗體中，在此情況下現有游離半胱胺酸殘基可用以將抗體結合至帶有D之聚合骨架。在一些實施例中，抗體在抗體結合前暴露於還原條件以產生一或多個游離半胱胺酸殘基。 在某些實施例中，在本文所述之結合物中，式(Ic)之帶有D之聚合骨架具有式(Ie)：其中， PHF具有約2 kDa至約40 kDa範圍內之分子量； D在每次出現時獨立地係分子量≤ 5 kDa之治療劑，且D與羰基之間的指示D直接或間接連接至羰基， X係CH2 、O或NH； Xa 及Xb 中之一者係H且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵，m1 係1至約140之整數。 m7 係1至約40之整數，且m1 及m7 之總和係約2至約180 m係1至約300之整數， m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數，且m3a 及m3b 之總和介於1與18之間，且 m、m1 、m7 、m3a 及m3b 之總和在約15至約300範圍內。 在某些實施例中，在本文所述之結合物中，式(Ie)之帶有D之聚合骨架具有式(Id)：， 其中： Xa 及Xb 中之一者係H且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵； m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數，且m3a 及m3b 之總和介於1與18之間，且 m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約300範圍內。 在某些實施例中，在本文所述之結合物中，式(Ie)之帶有D之聚合骨架具有式(Id-1)：， 其中： Xa 及Xb 中之一者係H且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵； m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數，且m3a 及m3b 之總和介於1與18之間，且 m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約300範圍內。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率大於1:1且小於或等於10:1。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率係約9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率介於2:1與8:1之間。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率係約8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率介於2:1與4:1之間。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率係約4:1、3:1或2:1。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率係約3:1及5:1。 舉例而言，m2 與m3b 之間的比率係約3:1、4:1或5:1。 舉例而言，當式(Id)或(Id-1)中之PHF時具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約150範圍內，m1 係1至約70之整數，m2 係1至約20之整數，m3a 係0至約9之整數，m3b 係1至約8之整數，且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8之整數。 舉例而言，當式(Id)或(Id-1)中之PHF具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約20至約110範圍內，m1 係2至約50之整數，m2 係2至約15之整數，m3a 係0至約7之整數，m3b 係1至約8之整數，且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8之整數(例如2至約6之整數或2至約4之整數)。 舉例而言，當式(Id)或(Id-1)中之PHF具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約40至約75範圍內，m1 係約2至約35之整數，m2 係約2至約10之整數，m3a 係0至約4之整數，m3b 係1至約5之整數，且PHF與HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8之整數(例如2至約6之整數或2至約4之整數)。 舉例而言，水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分係在馬來醯亞胺基與式(II)之含硫醇化合物反應時可共價連接至兩個烯烴碳原子中之一者的部分：其中： R90 係NHR91 、OH、COOR93 、CH(NHR91 )COOR93 或經取代之苯基； R93 係氫或C1 - 4 烷基； R91 係氫、CH3 或CH3 CO且d係1至3之整數。 舉例而言，式(II)之水溶性馬來醯亞胺基阻斷化合物可為半胱胺酸、N-乙醯基半胱胺酸、半胱胺酸甲酯、N-甲基半胱胺酸、2-巰基乙醇、3-巰基丙酸、2-巰基乙酸、巰基甲醇(亦即HOCH2 SH)、其中苯基經一或多個親水性取代基取代之苯甲基硫醇、或3-胺基丙烷-1-硫醇。苯基上之一或多個親水性取代基包含OH、SH、甲氧基、乙氧基、COOH、CHO、COC1 - 4 烷基、NH2 、F、氰基、SO3 H、PO3 H及其類似基團。 舉例而言，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基係-S-(CH2 )d -R90 ，其中R90 係OH、COOH或CH(NHR91 )COOR93 ； R93 係氫或CH3 ； R91 係氫或CH3 CO；且d係1或2。 舉例而言，水溶性馬來醯亞胺基阻斷基係-S-CH2 -CH(NH2 )COOH。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時(例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa、或約5-10 kDa)，每個PHF(例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20或約2-15或約3-10或約2-10)。此骨架可用於例如結合具有40 kDa或大於40 kDa之分子量(例如60 kDa或大於60 kDa；80 kDa或大於80 kDa；或100 kDa或大於100 kDa；120 kDa或大於120 kDa；140 kDa或大於140 kDa；160 kDa或大於160 kDa；180 kDa或大於180 kDa，或200 kDa或大於200 kDa、或約40-200 kDa、40-180 kDa、40-140 kDa、60-200 kDa、60-180 kDa、60-140 kDa、80-200 kDa、80-180 kDa、80-140 kDa、100-200 kDa、100-180 kDa、100-140 kDa或140-150 kDa)的抗體或其抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:8之間、約1:2與約1:6之間、約1:2與約1:5之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時(例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa、或約5-10 kDa)，每個PHF(例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20或約2-15或約3-10或約2-10)。此骨架可用於例如結合具有140 kDa至180 kDa或140 kDa至150 kDa分子量之抗體或抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:8之間、約1:2與約1:6之間、約1:2與約1:5之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 此分子量範圍中之抗體或抗原結合片段包括但不限於例如全長抗體，諸如IgG、IgM。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時(例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa、或約5-10 kDa)，每個PHF(例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20或約2-15或約3-10或2-10)。此骨架可用於例如結合具有60 kDa至120 kDa分子量之抗體或抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:8之間、約1:2與約1:6之間、約1:2與約1:5之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 此分子量範圍中之抗體或抗原結合片段包括但不限於例如抗體片段，諸如Fab2、scFcFv及駱駝。 舉例而言，當PHF具有2 kDa至40 kDa範圍內之分子量時(例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa、或約5-10 kDa)，每個PHF(例如m2 )之藥物之數目係1至約40之整數(例如約1-20或約2-15或約3-10或2-10)。此骨架可用於例如結合具有40 kDa至80 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段。在此實施例中，抗體或其抗原結合片段與PHF之比率在約1:1與約1:10之間、約1:1與約1:9之間、約1:1與約1:8之間、約1:1與約1:7之間、約1:1與約1:6之間、約1:1與約1:5之間、約1:1與約1:4之間、約1:1與約1:3之間、約1:1與約1:2之間、約1:2與約1:8之間、約1:2與約1:6之間、約1:2與約1:5之間、約1:2與約1:4之間、約1:2與約1:3之間、約1:3與約1:4之間或約1:3與約1:5之間。 此分子量範圍亦即約40 kDa至約80 kDa中之抗體或抗原結合片段包括但不限於例如抗體片段，諸如Fab。 在某些實施例中，在本文所述之結合物中，式(Ie)之帶有D之聚合骨架具有式(If)，其中聚合物係具有約2 kDa至約40 kDa範圍內分子量之PHF：(If) 其中： m係1至約300之整數， m1 係1至約140之整數， m2 係1至約40之整數， m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數； m3a 及m3b 之總和在1與約18範圍內； m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約300範圍內； 末端指示一或多個聚合骨架連接至特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，且該抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 25)之可變重鏈互補決定區1 (CDRH1)；包含胺基酸序列YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)之可變重鏈互補決定區2 (CDRH2)；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之可變重鏈互補決定區3 (CDRH3)；包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之可變輕鏈互補決定區1 (CDRL1)；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之可變輕鏈互補決定區2 (CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之可變輕鏈互補決定區3 (CDRL3)；且 PHF與抗體之間的比率係10或小於10。 式(If)之骨架可包括以下一或多種特徵： 當式(If)中之PHF時具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約150範圍內，m1 係1至約70之整數，m2 係1至約20之整數，m3a 係0至約9之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約10範圍內，且PHF與抗體之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 當式(If)中之PHF時具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約20至約110範圍內，m1 係2至約50之整數，m2 係2至約15之整數，m3a 係0至約7之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約8範圍內；且PHF與抗體之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 當式(If)中之PHF時具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍時，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約40至約75範圍內，m1 係約2至約35之整數，m2 係2至約10之整數，m3a 係0至約4之整數，m3b 係1至約5之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約5範圍內；且PHF與抗體之間的比率係2至約8之整數(例如約2至約6或約2至約4)。 在某些實施例中，奧瑞他汀F羥丙基醯胺(「AF HPA」)與抗體之間的比率在約30:1至約6:1範圍內(例如約30:1、29:1、28:1、27:1、26:1、25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在某些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約25:1至約6:1範圍內(例如約25:1、24:1、23:1、22:1、21:1、20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在其他實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約20:1至約6:1範圍內(例如約20:1、19:1、18:1、17:1、16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1、9:1、8:1、7:1或6:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約16:1至約9:1範圍內(例如約16:1、15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 在一些實施例中，AF與抗體之間的比率在約15:1至約9:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1、10:1或9:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約15:1至約10:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1、11:1或10:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約15:1至約12:1範圍內(例如約15:1、14:1、13:1、12:1)。 在一些實施例中，AF HPA與抗體之間的比率在約12:1至約9:1範圍內(例如約12:1、11:1、10:1或9:1)。 在某些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約10:1至約1:1範圍內(例如約10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 在某些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約8:1至約2:1範圍內(例如約8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約6:1至約1:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約6:1至約2:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1、3:1或2:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約6:1至約3:1範圍內(例如約6:1、5:1、4:1或3:1)。 在其他實施例中，PHF與抗體之間的比率在約5:1至約2:1範圍內(例如約5:1、4:1、3:1或2:1)。 在一些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約5:1至約3:1範圍內(例如約5:1、4:1或3:1)。 在一些實施例中，PHF與抗體之間的比率在約4:1至約2:1範圍內(例如約4:1、3:1或2:1)。 此分子量範圍中之抗體或抗原結合片段包括但不限於例如抗體片段，諸如Fab。 在某些實施例中，在本文所述之結合物中，式(If)之帶有D之聚合骨架具有式(Ig)，其中聚合物係具有約5 kDa至約10 kDa範圍內分子量之PHF：其中： m係30至約35之整數， m1 係8至約10之整數， m2 係2至約5之整數， m3a 係0至約1之整數， m3b 係1至約2之整數； m3a 及m3b 之總和在1與約4範圍內； 末端指示一或多個聚合骨架連接至特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段，且該抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 25)之可變重鏈互補決定區1 (CDRH1)；包含胺基酸序列YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)之可變重鏈互補決定區2 (CDRH2)；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之可變重鏈互補決定區3 (CDRH3)；包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之可變輕鏈互補決定區1 (CDRL1)；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之可變輕鏈互補決定區2 (CDRL2)；及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之可變輕鏈互補決定區3 (CDRL3)；且 PHF與抗體之間的比率係約3至約5。 抗體-聚合物藥物結合物之其他實施例係描述於例如美國專利第8,815,226號；美國專利第9,849,191號及美國專利第9,555,122號中之彼等；其各者揭示內容全文併入本文中。 本發明亦關於如此經修飾之藥物衍生物，使得其可在不存在聚合載體之情況下直接結合至抗體或其抗原結合片段，及其藥物-抗體結合物。 在一些實施例中，抗體-藥物結合物包括結合亦即共價連接至藥物部分的抗體或其抗原結合片段。在一些實施例中，抗體或其抗原結合片段藉由連接劑(例如非聚合連接劑)共價連接至藥物部分。 抗體-藥物結合物(ADC)之藥物部分(D)可包括具有如本文所定義之細胞毒性或細胞生長抑制效果之任何化合物、部分或基團。在某些實施例中，抗體-藥物結合物(ADC)包含靶向腫瘤細胞之抗體(Ab)、藥物部分(D)及將Ab連接至D的連接部分(L)。在一些實施例中，抗體經由一或多個胺基酸殘基，諸如離胺酸及/或半胱胺酸附接於連接部分(L)。 在某些實施例中ADC具有式(Ig)：， 其中p係1至約20。 在一些實施例中，可結合於抗體之藥物部分的數目由游離半胱胺酸殘基之數目限制。在一些實施例中，游離半胱胺酸殘基藉由本文所描述之方法引入抗體胺基酸序列中。式Ig之例示性ADC包括但不限於具有1、2、3或4個工程改造半胱胺酸胺基酸之抗體(Lyon, R.等人(2012) Methods in Enzym. 502:123-138)。在一些實施例中，一或多個游離半胱胺酸殘基不使用工程改造已存在於抗體中，在此情況下現有游離半胱胺酸殘基可用於將抗體結合於藥物。在一些實施例中，抗體在抗體結合前暴露於還原條件以產生一或多個游離半胱胺酸殘基。 在一些實施例中，「連接劑」(L)係可用於將一或多個藥物部分(D)連接至抗體(Ab)以形成式Ig之抗體-藥物結合物(ADC)的雙官能或多官能部分。在一些實施例中，抗體-藥物結合物(ADC)可使用具有用於共價附接於藥物及抗體之反應性官能基之連接劑製備。舉例而言，在一些實施例中，抗體(Ab)之半胱胺酸硫醇可與連接劑或藥物-連接物中間物之反應性官能基形成鍵以製備ADC。 在一個態樣中，連接劑具有能夠與抗體上存在之游離半胱胺酸反應形成共價鍵的官能基。非限制性例示性此類反應性官能基包括順丁烯二醯亞胺、鹵乙醯胺、α-鹵乙醯基、活化酯(諸如丁二醯亞胺酯、4-硝基苯基酯、五氟苯基酯、四氟苯基酯)、酸酐、酸氯化物、磺醯氯、異氰酸酯及異硫氰酸酯。參見例如Klussman,等人(2004), Bioconjugate Chemistry 15(4):765-773第766頁中之結合方法，及本文之實例。 在一些實施例中，連接劑具有能夠使抗體上存在之親電子基團反應的官能基。例示性此類親電子基包括但不限於醛及酮羰基。在一些實施例中，連接劑之反應性官能基之雜原子可與抗體上之親電子基團反應且形成與抗體之共價鍵。非限制性例示性此類反應性官能基包括但不限於醯肼、肟、胺基、肼、硫半卡巴肼、肼羧酸酯及芳基醯肼。 連接劑可包含一或多種連接劑組分。例示性連接劑組分包括6-順丁烯二醯亞胺基己醯基(「MC」)、順丁烯二醯亞胺基丙醯基(「MP」)、纈胺酸-瓜胺酸(「val-cit」或「vc」)、丙胺酸-***酸(「ala-phe」)、對胺基苯甲氧基羰基(「PAB」)、N-丁二醯亞胺基4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(「SPP」)及4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1羧酸酯(「MCC」)。各種連接劑組分為此項技術中已知，其中一些在下文中描述。 連接劑可為「可裂解連接劑」，有助於藥物之釋放。非限制性例示性可裂解連接劑包括：酸不穩定連接劑(例如包含腙)、對蛋白酶敏感(例如對肽酶敏感)之連接劑、光敏連接劑或含二硫化物連接劑(Chari等人，Cancer Research 52:127-131 (1992)；美國專利第5,208,020號)。 在某些實施例中，連接劑具有下式(IIg)：其中： A係「延伸子單元」，且a係0至1之整數； W係「胺基酸單元」，且w係0至12之整數； Y係「間隔子單元」，且y係0、1或2之整數。包含式(IIg)之連接劑之ADC具有式I(A)：Ab-(Aa-Ww-Yy-D)p，其中Ab、D及p如上文針對式(Ig)所定義。此類連接劑之例示性實施例描述於美國專利第7,498,298號中，其以全文引用的方式併入本文中。 在一些實施例中，連接劑組分包含將抗體連接於另一連接劑組分或藥物部分之「延伸子單元」(A)。非限制性示例性延伸子單元展示如下(其中波浪線指示共價連接於抗體、藥物或額外連接子組分之位點)∶在一些實施例中，連接劑組分包含「胺基酸單元」(W)。在一些此類實施例中，胺基酸單元允許連接劑藉由蛋白酶裂解，藉此有助於藥物在免疫結合物曝露於諸如溶酶體酶之細胞內蛋白酶時自該免疫結合物之釋放(Doronina等人(2003) Nat. Biotechnol.21:778-784)。例示性胺基酸單元包括但不限於二肽、三肽、四肽及五肽。示例性二肽包括但不限於纈胺酸-瓜胺酸(vc或val-cit)、丙胺酸-***酸(af或ala-phe)；***酸-離胺酸(fk或phe-lys)；***酸-高離胺酸(phe-高lys)；及N-甲基-纈胺酸-瓜胺酸(Me-val-cit)。例示性三肽包括但不限於甘胺酸-纈胺酸-瓜胺酸(gly-val-cit)及甘胺酸-甘胺酸-甘胺酸(gly-gly-gly)。胺基酸單元可包含天然存在之胺基酸殘基及/或次要胺基酸及/或非天然存在之胺基酸類似物，諸如瓜胺酸。胺基酸單元可針對藉由特定酶，例如腫瘤相關蛋白酶、組織蛋白酶B、C及D或纖維蛋白溶酶蛋白酶之酶裂解進行設計且最佳化。 通常，肽型連接劑可藉由在兩個或更多個胺基酸及/或肽片段之間形成肽鍵來製備。此類肽鍵可例如根據液相合成方法(例如E. Schrider及K. Lubke (1965) 「The Peptides」, 第1卷, 第76-136頁, Academic Press)製備。 在一些實施例中，連接劑組分包含將抗體直接或經由延伸子單元及/或胺基酸單元連接於藥物部分的「間隔子單元」。間隔子單元可為「自分解型」或「非自分解型」。「非自分解型」間隔子單元為在ADC裂解時部分或所有間隔子單元仍然結合於藥物部分之間隔子單元。非自分解型間隔子單元之實例包括(但不限於)甘胺酸間隔子單元及甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。在一些實施例中，含有甘胺酸-甘胺酸間隔子單元之ADC藉由腫瘤細胞相關蛋白酶進行酶裂解，使得甘胺酸-甘胺酸-藥物部分自ADC之其餘部分釋放。在一些此類實施例中，甘胺酸-甘胺酸-藥物部分在腫瘤細胞中進行水解步驟，因此自藥物部***解甘胺酸-甘胺酸間隔子單元。 「自分解型」間隔子單元允許釋放藥物部分。在某些實施例中，連接劑之間隔子單元包含對胺基苯甲基單元。在一些此類實施例中，對胺基苯甲醇經由醯胺鍵連接至胺基酸單元，且在苯甲醇與藥物之間得到胺基甲酸酯、甲基胺基甲酸酯或碳酸酯(Hamann等人(2005) Expert Opin. Ther. Patents (2005) 15:1087-1103)。在一些實施例中，間隔子單元包含對胺基苯甲氧基羰基(PAB)。在一些實施例中，包含自分解型連接子之ADC具有以下結構：其中： Q係-C1 -C8 烷基、-O-(C1 -C8 烷基)、鹵素、硝基或氰基； n6 係0至4之整數； Xa 可為一或多個額外間隔子單元或可不存在；且 p係1至約20之整數。 在一些實施例中，p在1至10、1至7、1至5或1至4之整數中。非限制性例示性Xa 間隔子單元包括：其中R101 及R102 獨立地選自H及C1 -C6 烷基。在一些實施例中，R101 及R102 各為-CH3 。 自分解型間隔子之其他實例包括但不限於以電子學方式類似於PAB基團之芳族化合物，諸如2-胺基咪唑-5-甲醇衍生物(美國專利第7,375,078號；Hay等人(1999) Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2237)及鄰或對胺基苯甲基乙醛。在一些實施例中，可使用在醯胺鍵水解時經歷環化之間隔子，諸如經取代及未經取代之4-胺基丁酸醯胺(Rodrigues等人(1995) Chemistry Biology 2:223)、適當經取代之雙環[2.2.1]及雙環[2.2.2]環系統(Storm等人(1972) J. Amer. Chem. Soc. 94:5815)及2-胺基苯基丙酸醯胺(Amsberry, 等人(1990) J. Org. Chem. 55:5867)。藥物連接至甘胺酸殘基之α-碳係可適用於ADC之自分解型間隔子之另一實例(Kingsbury等人(1984) J. Med. Chem. 27:1447)。 在一些實施例中，連接劑L可為樹突型連接劑，用於藉由分支、多官能連接部分將多於一個藥物部分共價連接至抗體(Sun等人(2002) Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12:2213-2215；Sun等人(2003) Bioorganic & Medicinal Chemistry 11:1761-1768)。樹突狀連接劑可增加藥物與抗體之莫耳比，亦即負載，其與ADC效能有關。因此，在抗體僅僅載有一個反應性半胱胺酸硫醇基情況下，可經由樹突狀連接劑附接多個藥物部分。 非限制性例示性連接劑在下文針對式(Ig)之ADC展示： 其中R101 及R102 獨立地選自H及C1 -C6 烷基； n5 係0至12之整數。 在一些實施例中，n係2至10之整數。在一些實施例中，n係4至8之整數。 在一些實施例中，R101 及R102 各為-CH3 。 其他非限制性例示性ADC包括結構： 其中Xa係：Y係：各R103 獨立地為H或C1 -C6 烷基；且n7係1至12之整數。 在一些實施例中，連接劑經調節溶解性及/或反應性之基團取代。作為非限制性實例，帶電取代基諸如磺酸根(-SO3 - )或銨可提高連接劑試劑之水溶性且促進連接劑試劑與抗體及/或藥物部分之偶合反應，或促進Ab-L (抗體-連接劑中間物)與D，或D-L (藥物-連接劑中間物)與Ab的偶合反應，視所採用以製備ADC之合成途徑而定。在一些實施例中，使連接劑之一部分偶合至抗體且使連接劑之一部分偶合至藥物，且接著使Ab-(劑部分)a 結合至藥物-(連接劑部分)b 以形成式Ig之ADC。 本文揭示之化合物明確涵蓋但不限於用以下連接劑試劑製備之ADC：雙-順丁烯二醯亞胺基-三氧基乙二醇(BMPEO)、N-(β-順丁烯二醯亞胺基丙基氧基)-N-羥基丁二醯亞胺酯(BMPS)、N-(ε-順丁烯二醯亞胺基己醯基氧基)丁二醯亞胺酯(EMCS)、N-[γ-順丁烯二醯亞胺基丁醯基氧基]丁二醯亞胺酯(GMBS)、1,6-己烷-雙-乙烯基碸(HBVS)、丁二醯亞胺基 4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-羧基-(6-醯胺基己酸酯) (LC-SMCC)、間順丁烯二醯亞胺基苯甲醯基-N-羥基丁二醯亞胺酯(MBS)、4-(4-N-順丁烯二醯亞胺基苯基)丁酸醯肼(MPBH)、丁二醯亞胺基 3-(溴乙醯胺基)丙酸酯(SBAP)、丁二醯亞胺基碘乙酸酯(SIA)、丁二醯亞胺基 (4-碘乙醯基)胺基苯甲酸酯(SIAB)、N-丁二醯亞胺基-3-(2-吡啶基二硫基)丙酸酯(SPDP)、N-丁二醯亞胺基-4-(2-吡啶基硫基)戊酸酯(SPP)、丁二醯亞胺基 4-(N-順丁烯二醯亞胺基甲基)環己烷-1-甲酸酯(SMCC)、丁二醯亞胺基 4-(p-順丁烯二醯亞胺基苯基)丁酸酯(SMPB)、丁二醯亞胺基 6-[(β-順丁烯二醯亞胺基丙醯胺基)己酸酯] (SMPH)、亞胺基硫雜環戊烷(IT)、磺酸基-EMCS、磺酸基-GMBS、磺酸基-KMUS、磺酸基-MBS、磺酸基-SIAB、磺酸基-SMCC及磺酸基-SMPB以及丁二醯亞胺基-(4-乙烯基碸)苯甲酸酯(SVSB)，且包括雙-順丁烯二醯亞胺基試劑：二硫基雙順丁烯二醯亞胺基乙烷(DTME)、1,4-雙順丁烯二醯亞胺基丁烷(BMB)、1,4-雙順丁烯二醯亞胺基-2,3-二羥基丁烷(BMDB)、雙順丁烯二醯亞胺基己烷(BMH)、雙順丁烯二醯亞胺基乙烷(BMOE)、BM(PEG)2 (下文展示)及BM(PEG)3 (下文展示)；醯亞胺酯之雙官能衍生物(諸如二亞胺代己二酸二甲酯HCl)、活性酯(諸如辛二酸二丁二醯亞胺酯)、醛(諸如戊二醛)、雙疊氮基化合物(諸如雙(對疊氮基苯甲醯基)己二胺)、雙重氮衍生物(諸如雙(對重氮苯甲醯基) -乙二胺)、二異氰酸酯(諸如甲苯2,6-二異氰酸酯)及雙活性氟化合物(諸如1,5-二氟-2,4-二硝基苯)。在一些實施例中，雙順丁烯二醯亞胺試劑允許抗體中半胱胺酸之硫醇基連接於含硫醇之藥物部分、連接劑或連接劑-藥物中間物。與硫醇基反應之其他官能基包括但不限於碘乙醯胺、溴乙醯胺、乙烯基吡啶、二硫鍵、吡啶基二硫鍵、異氰酸酯及異硫氰酸酯。 某些適用之連接劑試劑可獲自各種商業來源，諸如Pierce Biotechnology, Inc. (Rockford, Ill.)，Molecular Biosciences Inc.(Boulder, Colo.)，或根據此項技術中描述之程序合成；例如在Toki等人(2002) J. Org. Chem. 67:1866-1872；Dubowchik,等人(1997) Tetrahedron Letters, 38:5257-60；Walker, M. A. (1995) J. Org. Chem. 60:5352-5355；Frisch等人(1996) Bioconjugate Chem. 7:180-186；美國專利第6,214,345號；WO 02/088172；US 2003130189；US2003096743；WO 03/026577；WO 03/043583；及WO 04/032828中。 碳14標記之1-異硫氰基苯甲基-3-甲基二伸乙三胺五乙酸(MX-DTPA)為用於使放射性核苷酸與抗體結合之例示性螯合劑。參見例如WO 94/11026。製備 HER2 抗體結合物之方法 在某些實施例中，結合物在若干步驟中形成。此等步驟包括(1)修飾該聚合物，使得其含有可與藥物或其衍生物之官能基反應的官能基；(2)使經修飾聚合物與藥物或其衍生物反應使得藥物連接至聚合物；(3)修飾該聚合物-藥物結合物，使得聚合物含有可與抗體或其抗原結合片段或其衍生物之官能基反應的官能基；及(4)使經修飾聚合物-藥物結合物與抗體或其抗原結合片段反應以形成本文揭示之結合物。若藉由步驟(1)製備之經修飾聚合物含有可與抗體或其抗原結合片段之官能基反應的官能基，則步驟(3)可省略。 在另一實施例中，在若干步驟中形成結合物：(1)修飾該聚合物，使得其含有可與第一藥物或其衍生物之官能基反應的官能基；(2)使經修飾聚合物與第一藥物或其衍生物反應，使得第一藥物連接至聚合物；(3)修飾該聚合物-藥物結合物，使得其含有可與第二藥物或其衍生物之官能基反應的不同的官能基，(4)使經修飾聚合物-藥物結合物與第二藥物或其衍生物反應，使得第二藥物連接至聚合物-藥物結合物；(5)修飾該含有2種不同藥物之聚合物-藥物結合物，使得聚合物含有可與抗體或其抗原結合片段之官能基反應的官能基；及(6)使步驟(5)之經修飾聚合物-藥物結合物與抗體或其抗原結合片段或其衍生物反應，以形成本文揭示之結合物。若2種不同抗體或其抗原結合片段或其衍生物欲結合以形成包含兩種不同藥物及兩種不同抗體或其抗原結合片段之聚合物-藥物結合物，則可重複步驟(5)及(6)。 在又一實施例中，在若干步驟中形成結合物。此等步驟包括(1)修飾該聚合物，使得其含有可與藥物或其衍生物之官能基反應的官能基；(2)進一步修飾該聚合物，使得其亦含有可與抗體或其抗原結合片段之官能基反應的官能基；(3)使經修飾聚合物與藥物或其衍生物反應，使得藥物連接至聚合物；及(4)使經修飾聚合物-藥物結合物與抗體或其抗原結合片段反應，以形成本文揭示之結合物。步驟(1)及(2)之順序或步驟(3)及(4)之順序可顛倒。此外，若經修飾聚合物含有可與藥物或其衍生物之官能基及抗體或其抗原結合片段之官能基反應的官能基，則可省略步驟(1)或(2)。 在另一實施例中結合物在若干步驟中形成：(1)修飾該聚合物，使得其含有可與第一藥物或其衍生物之官能基反應的官能基；(2)進一步修飾該聚合物，使得其含有可與抗體或其抗原結合片段之官能基反應的官能基；(3)使經修飾聚合物與第一藥物或其衍生物反應，使得第一藥物連接至聚合物；(4)修飾該聚合物-藥物結合物，使得其含有可與第二藥物或其衍生物之官能基反應的不同的官能基，(5)使經修飾聚合物-藥物結合物與第二藥物或其衍生物反應，使得第二藥物連接至聚合物-藥物結合物；(6)使含有2種不同藥物之經修飾聚合物-藥物結合物反應，使得具有抗體或其抗原結合片段或其衍生物的聚合物形成本文揭示的結合物。若2種不同抗體或其抗原結合片段或其衍生物欲結合以形成包含兩種不同藥物及兩種不同抗體或其抗原結合片段之聚合物-藥物結合物，則可重複步驟(6)。步驟(4)可在步驟(1)後進行，使得經修飾聚合物含有兩個不同的可與兩種不同藥物或其衍生物反應的官能基。在此實施例中，含有兩個不同的可與兩種不同藥物或其衍生物反應的官能基的經修飾聚合物可進一步修飾，使得其含有可與抗體或其抗原結合片段之官能基反應的官能基；隨後經修飾聚合物與兩種不同藥物(步驟(3)及步驟(5)或抗體或其抗原結合片段(步驟(6)反應。 在某些例示性實施例中，本文揭示之結合物可用於生物醫學應用，諸如藥物遞送及組織工程改造，且聚合載體係生物相容的及可生物降解的。在某些實施例中，載體係可溶聚合物、奈米粒子、凝膠、脂質體、膠束、縫合線、植入物等。在某些實施例中，術語「可溶聚合物」涵蓋可生物降解生物相容性聚合物，諸如聚醛(例如親水性聚縮醛或聚縮酮)。在某些其他實施例中，載體係全合成、半合成或天然存在的聚合物。在某些其他實施例中，載體係親水性的。適合之用於產生本文揭示之結合物之聚合載體的實例描述於美國專利第8,815,226號中，其內容以全文引用之方式併入本文中。 在一個實施例中，聚合載體包含式(IV)之單元：， 其中X' 指示用於聚合物主鏈之羥基的取代基。如式(IV)及本文所述之其他化學式中所示，各聚縮醛單元具有單個連接至該單元之甘油部分的羥基，及連接至該單元之甘醇醛部分的X' 基團。此僅為方便起見，且應將其視作具有式(IV)及本文所述之其他化學式之單元之聚合物可含有單元的無規分佈，該等單元具有連接至該等單元之甘醇醛部分之X' 基團(或另一種取代基，諸如包含順丁烯二醯亞胺末端之連接劑)，及具有單個連接至該等單元之甘油部分之X' 基團(或另一種取代基，諸如包含順丁烯二醯亞胺末端之連接劑)的單元，以及具有兩個X' 基團(或其他取代基，諸如包含順丁烯二醯亞胺末端之連接劑)的單元，其中一個連接至甘醇醛部分且另一個連接至該等單元的甘油部分。 在一個實施例中，適用於實踐本發明之可生物降解生物相容性聚醛具有約0.5與約300 kDa之間的分子量。舉例而言，可生物降解生物相容性聚醛具有約1與約300 kDa之間的分子量(例如約1與約200 kDa之間，約2與約300 kDa之間，約2與約200 kDa之間，約5與約100 kDa之間，約10與約70 kDa之間，約20與約50 kDa之間，約20與約300 kDa之間，約40與約150 kDa之間，約50與約100 kDa之間，約2與約40 kDa之間，約6與約20 kDa之間或約8與約15 kDa之間)。舉例而言，用於本文揭示之聚合物骨架或結合物之可生物降解生物相容性聚醛係具有約2與約40 kDa之間的分子量的PHF(例如約2-20 kDa，3-15 kDa或5-10 kDa)。 用於製備適用於結合至調節劑之聚合物載劑(例如生物相容性、可生物降解聚合物載劑)的方法在此項技術中已知。舉例而言，合成指南可發現於美國專利第5,811,510號；第5,863,990號；第5,958,398號；第7,838,619號；第7,790,150號；及第8,685,383號。熟習此項技術者將知曉如何調適此等方法以製備用於實踐本發明之聚合物載劑。 在一個實施例中，用於形成本發明之可生物降解生物相容性聚醛結合物之方法包含一種方法，藉由該方法使適合之多醣與有效量的二醇特異性氧化劑組合以形成醛中間物。自身為聚醛之醛中間物可隨後還原成相對應多元醇，丁二醯化，且與一或多種適合之調節劑偶合以形成包含含丁二醯胺鍵的可生物降解生物相容性聚醛結合物。 在另一較佳實施例中，用於本發明中之全合成可生物降解生物相容性聚醛可藉由使適合之引發劑與適合之前驅化合物反應來製備。 舉例而言，全合成聚醛可藉由乙烯醚與經保護取代之二醇的縮合製備。可使用其他方法，諸如開環聚合，其中方法效力可視取代度及保護基之蓬鬆度而定。一般熟習此項技術者應瞭解可使溶劑系統、催化劑及其他因素最佳化以獲得高分子量產物。 在某些實施例中，載體係PHF。 在實施例中，聚合物載體係多分散性指數(PDI)≤ 1.5，例如＜ 1.4、＜ 1.3、＜ 1.2或＜ 1.1的PHF。 舉例而言，為了結合具有40 kDa至200 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段，骨架之聚合載體係聚縮醛，例如具有約2 kDa至約40 kDa (例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa或約5-10 kDa)範圍內之分子量(亦即未經修飾PHF之MW)的PHF。 舉例而言，為了結合具有40 kDa至80 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段，本文揭示之骨架之聚合載體係聚縮醛，例如具有約2 kDa至約40 kDa (例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa或約5-10 kDa)範圍內之分子量(亦即未經修飾PHF之MW)的PHF。例如PHF具有約5 kDa、6 kDa、7 kDa、8 kDa、9 kDa、10 kDa、11 kDa、12 kDa、13 kDa、14 kDa或15 kDa的分子量。 此分子量範圍中之抗體或其抗原結合片段包括但不限於例如抗體片段，諸如Fab。 舉例而言，為了結合具有60 kDa至120 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段，本文揭示之骨架之聚合載體係聚縮醛，例如具有約2 kDa至約40 kDa (例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa或約5-10 kDa)範圍內之分子量(亦即未經修飾PHF之MW)的PHF。例如PHF具有約5 kDa、6 kDa、7 kDa、8 kDa、9 kDa、10 kDa、11 kDa、12 kDa、13 kDa、14 kDa或15 kDa的分子量。 此分子量範圍中之抗體或其抗原結合片段包括但不限於例如駱駝、Fab2、scFvFc及其類似物。 舉例而言，為了結合具有140 kDa至180 kDa或140 kDa至150 kDa分子量之抗體或其抗原結合片段，本文揭示之骨架之聚合載體係聚縮醛，例如具有約2 kDa至約40 kDa (例如約2-20 kDa、或約3-15 kDa或約5-10 kDa)範圍內之分子量(亦即未經修飾PHF之MW)的PHF。例如PHF具有約5 kDa、6 kDa、7 kDa、8 kDa、9 kDa、10 kDa、11 kDa、12 kDa、13 kDa、14 kDa或15 kDa的分子量。 此分子量範圍中之抗體或其抗原結合片段包括但不限於例如全長抗體，諸如IgG、IgM。 可製備本文揭示之可生物降解生物相容性結合物以符合所需的可生物降解性及親水性要求。舉例而言，在生理條件下，可達成可生物降解性與穩定性之間的平衡。舉例而言，已知分子量超過某一臨限(一般而言高於40-100 kDa，視分子之物理形狀而定)之分子不由腎分泌，因為小分子係且可僅藉由細胞攝取及細胞內隔室(最顯著溶酶體)中的降解自身體清除。此觀測結果例示藉由調節可生物降解材料在一般生理條件(pH=7.5±0.5)及在溶酶體pH (pH接近5)下之穩定性可設計可生物降解材料的功能穩定程度。舉例而言，已知縮醛及縮酮基團之水解由酸催化，因此聚醛將一般在酸溶酶體環境中比例如在血漿中較不穩定。吾人可設計測試以比較在例如pH=5及pH=7.5下在37℃於水性介質中的聚合物降解特徵曲線，且因此測定聚合物穩定性在正常生理環境中及在由細胞攝取後在「消化」溶酶體隔室中的預期平衡。可例如藉由尺寸排阻HPLC量測此類測試中之聚合物完整性。熟習此項技術者可選擇其他適合之用於研究本文揭示之降解結合物之各種片段的方法。 在多數情況下，將較佳的是在pH=7.5下聚合物之有效尺寸在1至7天時間內將不會可偵測地改變，且保持在自原始改變50%內持續至少數週。另一方面，在pH=5下，聚合物應較佳地在1至5天內可偵測地降解，且在兩週至數月時間範圍內完全轉化成低分子量片段。儘管在一些情形下較快降解可能較佳，但一般而言聚合物在細胞中以不超過細胞代謝或分泌聚合物片段之速率降解可能更加合乎需要。因此，在某些實施例中，預期本發明之結合物可生物降解，尤其在由細胞攝取時，且相對於生物系統相對「惰性」。載體降解之產物較佳不帶電且並不顯著改變環境pH。據提議大量醇基團可提供細胞受體對聚合物之低識別率，尤其吞噬細胞。本發明之聚合物主鏈通常含有極少(若存在)抗原決定子(特徵在於例如一些多醣及多肽)且通常不包含能夠參與活體內「鑰鎖」類型相互作用的硬質結構，除非需要後者。因此，預測本文揭示之可溶交聯及固體結合物具有低毒性及生物黏附性，此使得其適用於若干生物醫學應用。 在本發明之某些實施例中，可生物降解生物相容性結合物可形成直鏈或分支鏈結構。舉例而言，本發明之可生物降解生物相容性聚醛結合物可為對掌性(光活性)。視情況，本發明之可生物降解生物相容性聚醛結合物可為非對掌性。 在某些實施例中，本文揭示之結合物係水溶性。在某些實施例中，本文揭示之結合物係不溶於水的。在某些實施例中，本發明結合物呈固體形式。在某些實施例中，本文揭示之結合物係膠體。在某些實施例中，本文揭示之結合物呈粒子形式。在某些實施例中，本文揭示之結合物呈凝膠形式。 用於製備本文揭示之聚合骨架及結合物之方法亦可發現於美國申請案第62/523,378號、第62/545,296號及第62/623,275號中，其各者之全部內容以其全文引用的方式併入本文中。 下文流程1展示製備本文揭示之聚合藥物骨架之合成流程。在一個實施例中，結合物在若干步驟中形成：(1)修飾聚合物PHF以含有COOH部分(例如-C(O)-X-(CH2 )2 -COOH)；(2)隨後進一步修飾該聚合物，使得其含有可與PBRM之官能基反應的馬來醯亞胺基部分(例如EG2-MI)；(3)使含有兩種不同官能基之經修飾聚合物與藥物或其衍生物(例如AF-HPA-Ala)之官能基反應以形成聚合物-藥物結合物；(4)還原PBRM之二硫鍵；(5)經還原PBRM隨後與聚合物-藥物結合物反應形成蛋白質-聚合物-藥物結合物；及(6)剩餘馬來醯亞胺基部分視情況與馬來醯亞胺基阻斷化合物(例如半胱胺酸)反應。 在另一實施例中步驟(2)及(3)之順序可顛倒，如下文流程1中之右側途徑所描繪。流程 1 在又一實施例中，上文步驟(2)及(3)同時進行，如下文流程2中所描繪。流程 2 免疫檢查點抑制劑 本文已設想任何適合用於本發明之組合及方法中之免疫檢查點抑制劑。免疫檢查點抑制劑可包括但不限於免疫檢查點分子結合蛋白、小分子抑制劑、抗體、抗體衍生物(包括Fab片段及scFvs)、抗體-藥物結合物、反股寡核苷酸、siRNA、適體、肽及肽模擬物。本文揭示之組合及方法中亦可使用降低免疫檢查點分子之表現及/或活性之抑制性核酸。 在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑降低一或多種免疫檢查點蛋白質之表現或活性。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑降低一或多種免疫檢查點蛋白質與其配位體之間的相互作用。參見例如US20160101128。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係CTLA-4之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CTLA-4之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CTLA-4之單株抗體。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CTLA-4之人類或人類化抗體。在一個實施例中，抗CTLA-4抗體阻斷CTLA-4與表現於抗原呈現細胞上之CD80 (B7-1)及/或CD86 (B7-2)之結合。例示性針對CTLA-4之抗體包括但不限於：Bristol Meyers Squibb之抗CTLA-4抗體伊派利單抗(ipilimumab)(亦稱為Yervoy®、MDX-010、BMS-734016及MDX-101)；來自Millipore之抗CTLA4抗體，純系9H10；Pfizer之曲美單抗(tremelimumab)(CP-675,206、替西單抗(ticilimumab)；及來自Abcam之抗CTLA4抗體純系BNI3。 在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係以下專利公開案(以引用的方式併入本文中)中任一者中所揭示之抗CTLA-4抗體：WO 2001014424；WO 2004035607；US2005/0201994；EP 1212422 B1；WO2003086459；WO2012120125；WO2000037504；WO2009100140；W0200609649；WO2005092380；WO2007123737；WO2006029219；WO20100979597；W0200612168；及WO1997020574。其他CTLA-4抗體描述於美國專利第5,811,097號、第5,855,887號、第6,051,227號及第6 , 984 , 720 號；PCT公開案第WO 01/14424號及第WO 00/37504號；及美國公開案第2002/0039581號及第2002/086014號；及/或美國專利第5,977,318號、第6,682,736號、第7,109,003號及第7,132,281號中，其以引用之方式併入本文中。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體係例如以下中所揭示之抗體：WO 98/42752；美國專利第6,682,736號及第6,207,156號；Hurwitz等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 95(17): 10067-10071 (1998)；Camacho等人, J. Clin. Oncol., 22(145): 摘要第2505號 (2004) (抗體CP-675206)；Mokyr等人, Cancer Res., 58:5301-5304 (1998)(以引用的方式併入本文中)。 在一些實施例中，CTLA-4抑制劑係如WO1996040915中所揭示之CTLA-4配位體。 在一些實施例中，CTLA-4抑制劑係CTLA-4表現之核酸抑制劑。舉例而言，抗CTLA4 RNAi分子可呈以下文獻中描述之分子的形式：Mello及Fire之PCT公開案第WO 1999/032619號及第WO 2001/029058號；美國公開案第2003/0051263號、第2003/0055020號、第2003/0056235號、第2004/265839號、第2005/0100913號、第2006/0024798號、第2008/0050342號、第2008/0081373號、第2008/0248576號及第2008/055443號；及/或美國專利第6,506,559號、第7,282,564號、第7,538,095號及第7,560,438號(以引用之方式併入本文中)。在一些情況下，抗CTLA4 RNAi分子呈由Tuschl在歐洲專利第歐洲專利1309726號(以引用之方式併入本文中)所描述之雙鏈RNAi分子之形式。在一些情況下，抗CTLA4 RNAi分子呈由Tuschl在美國專利第7,056,704號及第7,078,196號(以引用的方式併入本文中)中所描述之雙鏈RNAi分子之形式。在一些實施例中，CTLA4抑制劑係PCT公開案第WO2004081021號中所述之適體。 另外，本發明之抗CTLA4 RNAi分子可呈由Crooke在美國專利第5,898,031號、第6,107,094號、第7,432,249號及第7,432,250號以及歐洲申請案第EP 0928290號(以引用的方式併入本文中)中所描述之RNA分子之形式。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係PD-L1之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-L1之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-L1之單株抗體。在其他或額外實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-L1之人類或人類化抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑降低一或多種免疫檢查點蛋白質(諸如PD-L1)之表現或活性。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑降低PD-1與PD-L1之間的相互相用。例示性免疫檢查點抑制劑包括抗體(例如抗PD-L1抗體)、RNAi分子(例如抗PD-L1 RNAi)、反義分子(例如抗PD-L1反義RNA)、顯性陰性蛋白質(例如顯性陰性PD-L1蛋白質)及小分子抑制劑。抗體包括單株抗體、人類化抗體、去免疫型抗體及Ig融合蛋白質。例示性抗PD-L1抗體包括純系EH12。例示性針對PD-L1之抗體包括：Genentech之MPDL3280A (RG7446)；來自BioXcell之抗小鼠PD-L1抗體純系10F.9G2 (目錄號BE0101)；來自Bristol-Meyer's Squibb之抗PD-L1單株抗體MDX-1105 (BMS-936559)及BMS-935559；MSB0010718C；小鼠抗PD-L1純系29E.2A3；及AstraZeneca之MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體係以下專利公開案(本文中以引用的方式併入)中任一者中所揭示之抗PD-L1抗體：WO2013079174；CN101104640；WO2010036959；WO2013056716；WO2007005874；WO2010089411；WO2010077634；WO2004004771；WO2006133396；W0201309906；US 20140294898；WO2013181634或WO2012145493。 在一些實施例中，PD-L1抑制劑係PD-L1表現之核酸抑制劑。在一些實施例中，PD-L1抑制劑揭示於以下專利公開案(以引用之方式併入本文中)中之一者中：WO2011127180或WO2011000841。在一些實施例中，PD-L1抑制劑係雷帕黴素。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-L2之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-L2之單株抗體。在其他或額外實施例中，免疫檢查點抑制劑係對抗PD-L2之人類或人類化抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑降低一或多種免疫檢查點蛋白質(諸如PD-L2)之表現或活性。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑降低PD-1與PD-L2之間的相互相用。例示性免疫檢查點抑制劑包括抗體(例如抗PD-L2抗體)、RNAi分子(例如抗PD-L2 RNAi)、反義分子(例如抗PD-L2反義RNA)、顯性陰性蛋白質(例如顯性陰性PD-L2蛋白質)及小分子抑制劑。抗體包括單株抗體、人類化抗體、去免疫型抗體及Ig融合蛋白質。 在一些實施例中，PD-L2抑制劑係GlaxoSmithKline之AMP-224 (Amplimmune)。在一些實施例中，PD-L2抑制劑係rHIgM12B7。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係PD-L1之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-1之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-1之單株抗體。在其他實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PD-1之人類或人類化抗體。舉例而言，美國專利第7,029,674號；第6,808,710號；或美國專利申請案第20050250106號及第20050159351號中所揭示之PD-1生物活性之抑制劑(或其配位體)可用於本文提供之組合中。例示性針對PD-1之抗體包括：來自BioXcell之抗小鼠PD-1抗體純系J43 (目錄號BE0033-2)；來自BioXcell之抗小鼠PD-1抗體純系RMP1-14 (目錄號BE0146)；小鼠抗PD-1抗體純系EH12；Merck之MK-3475抗小鼠PD-1抗體(Keytruda®、派立珠單抗(pembrolizumab)、拉立珠單抗(lambrolizumab)、h409A1 1)；及AnaptysBio之抗PD-1抗體，稱為ANB011；抗體MDX-1 106 (ONO-4538)；Bristol-Myers Squibb之人類IgG4單株抗體尼沃單抗(nivolumab) (Opdivo®、BMS-936558、MDX1106)；AstraZeneca之AMP-514及AMP-224；及皮立珠單抗(Pidilizumab)(CT-011或hBAT-1)，CureTech Ltd.。 額外例示性抗PD-1抗體由Goldberg等人, Blood 1 10(1): 186-192 (2007)；Thompson等人, Clin. Cancer Res. 13(6): 1757-1761 (2007)；及Korman等人, 國際申請案第PCT/JP2006/309606號(公開案第WO 2006/121168 A1號)描述，其各自明確地以引用的方式併入本文中。在一些實施例中，抗PD-1抗體係以下專利公開案(以引用的方式併入本文中)中任一者中所揭示之抗PD-1抗體：W0014557；WO2011110604；WO2008156712；US2012023752；WO2011110621；WO2004072286；WO2004056875；WO20100036959；WO2010029434；W0201213548；WO2002078731；WO2012145493；WO2010089411；WO2001014557；WO2013022091；WO2013019906；WO2003011911；US20140294898；及WO2010001617。 在一些實施例中，PD-1抑制劑係如W0200914335(以引用的方式併入本文中)中所揭示之PD-1結合蛋白。 在一些實施例中，PD-1抑制劑係如WO2013132317 (以引用的方式併入本文中)中所揭示之PD-1之肽模擬物抑制劑。 在一些實施例中，PD-1抑制劑係抗小鼠PD-1 mAb：純系J43，BioXCell (West Lebanon, N.H.)。 在一些實施例中，PD-1抑制劑係PD-L1蛋白質、PD-L2蛋白質或片段，以及用於治療某些惡性病之臨床研究中測試之抗體MDX-1 106 (ONO-4538)(Brahmer等人, J Clin Oncol. 2010 28(19): 3167-75, 2010年6月1日電子出版)。如上文所論述，其他阻斷抗體可由熟習此項技術者基於PD-1與PD-L1/PD-L2之間的已知相互相用結構域容易地鑑別及製備。舉例而言，對應於PD-1或PD-L1/PD-L2 (或此區域之一部分)的IgV區域之肽可用作抗原以使用此項技術中熟知之方法發展阻斷抗體。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係IDO1之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對IDO1之小分子。例示性針對IDO1之小分子包括：Incyte之INCB024360、NSC-721782 (亦稱為1-甲基-D色胺酸)及Bristol Meyers Squibb之F001287。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係LAG3之抑制劑(CD223)。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對LAG3之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對LAG3之單株抗體。在其他或額外實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對LAG3之人類或人類化抗體。在其他實施例中，針對LAG3之抗體阻斷LAG3與主要組織相容複合體(major histocompatibility complex，MHC) II類分子之相互相用。例示性對抗LAG3之抗體包括：來自eBioscience之抗Lag-3抗體純系eBioC9B7W (C9B7W)；來自LifeSpan Biosciences之抗Lag3抗體LS-B2237；來自Immutep之IMP321 (ImmuFact)；抗Lag3抗體BMS-986016；及LAG-3嵌合抗體A9H12。在一些實施例中，抗LAG3抗體係以下專利公開案(以引用的方式併入本文中)中任一者中所揭示之抗LAG3抗體：WO2010019570；WO2008132601；或WO2004078928。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對TIM3 (亦稱為HAVCR2)之抗體。在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對TIM3之單株抗體。在其他或額外實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對TIM3之人類或人類化抗體。在其他實施例中，針對TIM3之抗體阻斷TIM3與半乳糖凝集素-9 (Gal9)之相互相用。在一些實施例中，抗TIM3抗體係以下專利公開案(以引用的方式併入本文中)中任一者中所揭示之抗TIM3抗體：WO2013006490；W0201155607；WO2011159877；或W0200117057。在另一實施例中，TIM3抑制劑係WO2009052623中所揭示之TIM3抑制劑。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對B7-H3之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係MGA271。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對MR之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係利瑞路單抗(Lirilumab)(IPH2101)。在一些實施例中，針對MR之抗體阻斷KIR與HLA之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CD137 (亦稱為4-1BB或TNFRSF9)之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係優瑞路單抗(BMS-663513，Bristol-Myers Squibb)、PF-05082566 (抗-4-1BB、PF-2566，Pfizer)或XmAb-5592 (Xencor)。在一個實施例中，抗CD137抗體係美國公開申請案第US 2005/0095244號中所揭示之抗體；已頒佈之美國專利第7,288,638號中所揭示之抗體(諸如20H4.9-IgG4[1007或BMS-663513]或20H4.9-IgG1[BMS-663031])；已頒佈之美國專利第6,887,673號中所揭示之抗體[4E9或BMS-554271]；已頒佈之美國專利第7,214,493號中所揭示之抗體；已頒佈之美國專利第6,303,121號中所揭示之抗體；已頒佈之美國專利第6,569,997號中所揭示之抗體；已頒佈之美國專利第6,905,685號中所揭示之抗體；已頒佈之美國專利第6,355,476號中所揭示之抗體；已頒佈之美國專利第6,362,325號中所揭示之抗體[1D8或BMS-469492；3H3或BMS-469497；或3E1]；已頒佈之美國專利第6,974,863號中所揭示之抗體(諸如53A2)；或已頒佈之美國專利第6,210,669號中所揭示之抗體(諸如1D8、3B8或3E1)。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑係WO 2014036412中所揭示之一種免疫檢查點抑制劑。在另一實施例中，針對CD137之抗體阻斷CD137與CD137L之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對PS之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係巴維昔單抗(Bavituximab)。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CD52之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係阿侖單抗。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CD30之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)。在另一實施例中，針對CD30之抗體阻斷CD30與CD30L之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CD33之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係吉妥單抗奧唑米星(gemtuzumab ozogamicin)。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CD20之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係異貝莫單抗泰澤坦(ibritumomab tiuxetan)。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑係奧伐木單抗。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑係利妥昔單抗。在另一實施例中，免疫檢查點抑制劑係托西莫單抗。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對CD27 (亦稱為TNFRSF7)之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係CDX-1127 (Celldex Therapeutics)。在另一實施例中，針對CD27之抗體阻斷CD27與CD70之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對OX40 (亦稱為TNFRSF4或CD134)之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係抗OX40小鼠IgG。在另一實施例中，針對0×40之抗體阻斷OX40與OX40L之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對糖皮質激素誘導之腫瘤壞死因子受體(GITR)之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係TRX518 (GITR, Inc.)。在另一實施例中，針對GITR之抗體阻斷GITR與GITRL之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對誘導性T細胞協同刺激因子(ICOS，亦稱為CD278)之抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑係MEDI570(MedImmune, LLC)或AMG557 (Amgen)。在另一實施例中，針對ICOS之抗體阻斷ICOS與ICOSL及/或B7-H2之相互相用。 在一些實施例中，免疫檢查點抑制劑係針對BTLA (CD272)、CD160、2B4、LAIR1、TIGHT、LIGHT、DR3、CD226、CD2或SLAM之抑制劑。如本文中其他地方所描述，免疫檢查點抑制劑可為一或多種結合蛋白、結合於免疫檢查點分子之抗體(或其片段或變異體)、下調免疫檢查點分子之表現的核酸或任何其他結合於免疫檢查點分子之分子(亦即小型有機分子、肽模擬物、適體等)。在一些情況下，BTLA (CD272)之抑制劑係HVEM。在一些情況下，CD160之抑制劑係HVEM。在一些情況下，2B4之抑制劑係CD48。在一些情況下，LAIR1之抑制劑係膠原蛋白。在一些情況下，TIGHT之抑制劑係CD112、CD113或CD155。在一些情況下，CD28之抑制劑係CD80或CD86。在一些情況下，LIGHT之抑制劑係HVEM。在一些情況下，DR3之抑制劑係TL1A。在一些情況下，CD226之抑制劑係CD155或CD112。在一些情況下，CD2之抑制劑係CD48或CD58。在一些情況下，SLAM係自抑制性的且SLAM之抑制劑係SLAM。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制檢查點蛋白質，其包括但不限於CTLA4 (細胞毒性T淋巴細胞抗原4，亦稱為CD152)、PD-L1 (漸進式細胞死亡1配位體1 ,亦稱為CD274)、PDL2漸進式細胞死亡蛋白質2)、PD-1 (漸進式細胞死亡蛋白質1，亦稱為CD279)、B-7 家族配位體(B7-H1、B7-H3、B7-H4)、BTLA (B及T淋巴細胞衰減子，亦稱為CD272)、HVEM、TIM3 (T細胞膜蛋白質3)、GAL9、LAG-3 (淋巴細胞活化基因-3；CD223)、VISTA、KIR (殺傷免疫球蛋白受體)、2B4 (亦稱為CD244)、CD160、CGEN-15049、CHK1 (檢查點激酶1)、CHK2 (檢查點激酶2)、A2aR (腺苷A2A受體)、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1 (吲哚胺2,3-二加氧酶1)、IDO2 (吲哚胺2,3-二加氧酶2)、ICOS (誘導性T細胞協同刺激因子)、LAIR1、LIGHT (亦稱為TNFSF14，一種TNF家族成員)、MARCO (具有膠原結構之巨噬細胞受體)、OX40 (亦稱為腫瘤壞死因子受體超家族成員4、TNFRSF4及CD134)及其配位體OX40L (CD252)、SLAM、TIGHT、VTCN1或其組合。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑與包含以下之檢查點蛋白質的配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、誘導性T細胞協同刺激因子(ICOS)、LAIR1、LIGHT、具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或其組合。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制包含CTLA-4、PDLl、PD1或其組合之檢查點蛋白質。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑抑制包含CTLA-4及PD1或其組合之檢查點蛋白質。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑包含派立珠單抗(MK-3475)、尼沃單抗(BMS-936558)、皮立珠單抗(CT-011)、AMP-224、MDX-1 105、德瓦魯單抗(MEDI4736)、MPDL3280A、BMS-936559、IPH2101、TSR-042、TSR-022、伊派利單抗、利瑞路單抗、阿特珠單抗、艾維路單抗、曲美單抗或其組合。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係納武單抗(BMS-936558)、伊派利單抗、派立珠單抗、阿特珠單抗、曲美單抗、德瓦魯單抗、艾維路單抗或其組合。 在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑係派立珠單抗。HER2 標靶抗體 - 藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之組合療法及調配物 應理解投與本發明之組合中之結合物及免疫檢查點抑制劑將與適合之載劑、賦形劑及併入至調配物中之其他藥劑一起投與以提供改良的轉移、遞送、耐受及其類似者。多種適當的調配物可見於所有醫藥化學家已知之處方集中：Remington's Pharmaceutical Sciences (第15版, Mack Publishing Company, Easton, PA (1975))，尤其其中之Blaug、Seymour的第87章。此等調配物包括例如散劑、糊劑、軟膏、凝膠劑、蠟、油、脂質、含有脂質(陽離子或陰離子型)之微脂粒(諸如Lipofectint™)、DNA結合物、無水吸收糊劑、水包油及油包水乳液、乳液聚乙二醇(各種分子量之聚乙二醇)、半固體凝膠及含有聚乙二醇之半固體混合物。前述混合物中之任一者可適用於根據本發明之治療及療法中，限制條件為調配物中之活性成分未因該調配物而失活且該調配物係生理上相容的且可耐受投藥途徑。亦參見Baldrick P. 「Pharmaceutical excipient development: the need for preclinical guidance.」 Regul. Toxicol Pharmacol. 32(2):210-8 (2000)；Wang W. 「Lyophilization and development of solid protein pharmaceuticals.」 Int. J. Pharm. 203(1-2):1-60 (2000)；Charman W N 「Lipids, lipophilic drugs, and oral drug delivery-some emerging concepts.」 J Pharm Sci. 89(8):967-78 (2000)；Powell等人 「Compendium of excipients for parenteral formulations」 PDA J Pharm Sci Technol. 52:238-311 (1998)及與醫藥化學家所熟知之調配物、賦形劑及載劑相關之額外資訊的其中引用。 在一個實施例中，本文揭示之結合物及免疫檢查點抑制劑可用作治療劑。此類藥劑將通常用以診斷、預測、監視、治療、緩解、預防及/或延緩與例如個體中之異常HER2活性及/或表現相關的疾病或病變的進展。藉由使用標準方法鑑別患有(或處於罹患風險中)與異常HER2活性及/或表現相關之疾病或病症例如癌症的個體(例如人類患者)來進行治療方案。向該個體投與抗體結合物製備物，較佳對其靶抗原具有高特異性及高親和力之製備物，且通常歸因於其與標靶結合將具有效果。投與結合物可阻斷或抑制或干擾標靶之信號傳導功能。該結合物之投與可阻斷或抑制或干擾標靶與其天然結合之內源性配體的結合。舉例而言，該結合物結合至標靶且調節、阻斷、抑制、降低、拮抗、中和或以其他方式干擾HER2活性及/或表現。結合物之投與亦可藉由靶向遞送連接至結合物之治療劑展現治療效果。 與異常HER2活性及/或表現相關之疾病或病症包括但不限於癌症。標靶癌症可為肛門癌、星形細胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睾丸癌、子宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌(laryngeal cancer)、口腔癌(mouth cancer)、間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口部癌(oral cancer)、直腸癌、喉癌(throat cancer)、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、***癌、肺癌、結腸癌、胰腺癌、腎癌或胃癌。 在另一態樣中，疾病或病症係選自由以下組成之群的癌症：乳癌、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及卵巢癌。 一般而言，疾病或病症之緩解或治療涉及減輕與疾病或病症相關之一或多種症狀或醫學問題。舉例而言，在癌症之狀況下，治療有效量之藥物可實現以下一者或組合：減少癌細胞數目；減小腫瘤尺寸；抑制(亦即在一定程度上減少及/或阻止)癌細胞滲透至周邊器官中；抑制腫瘤轉移；在一定程度上抑制腫瘤生長；及/或在一定程度上緩解與癌症相關之症狀中之一或多者。在一些實施例中，本文揭示之組合物可用以預防個體疾病或病症之發病或復發。 本文揭示之結合物及免疫檢查點抑制劑之組合的有效或充足量一般與實現治療目標所需的量(例如結合物的量及檢查點抑制劑的量)相關。如上所指出，此可為結合物之抗體與其靶抗原之間的結合相互作用，其在某些情況下干擾標靶功能。需要投與的量此外將視結合物之抗體對其特異性抗原之結合親和力而定，且亦將視其投與之其他個體之自由體積消耗所投與結合物的速率而定。本文揭示之結合物之治療有效劑量的常見範圍藉助於非限制性實例可為約0.1毫克/公斤體重至約50毫克/公斤體重、約0.1毫克/公斤體重至約100毫克/公斤體重或約0.1毫克/公斤體重至約150毫克/公斤體重。常見給藥頻率可在例如每天兩次至每月一次範圍內(例如每天一次、每週一次；每隔一週一次；每3週一次或每月一次)。舉例而言，可以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg (例如0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、0.67 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg或20 mg/kg)投與本發明之HER2標靶結合物(例如每週、每2週、每3週或每月作為單次給藥)。舉例而言，可以約0.1 mg/kg至約20 mg/kg (例如0.2 mg/kg、0.5 mg/kg、0.67 mg/kg、1 mg/kg、2 mg/kg、3 mg/kg、4 mg/kg、5 mg/kg、6 mg/kg、7 mg/kg、8 mg/kg、9 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg或20 mg/kg)投與本發明之結合物(例如每週、每2週、每3週或每月作為單次給藥)用於治療低HER2表現乳癌或低HER2表現胃癌。 治療之有效性係結合用於診斷或治療特定HER2相關病症之任何已知方法測定。該HER2相關病症之一或多種症狀的緩解指示該抗體提供臨床益處。 用於篩選具有所需特異性之抗體的方法包括但不限於酶聯結免疫吸附劑分析法(ELISA)及此項技術內已知的其他免疫介導之技術。 在另一實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物可用於此項技術內已知關於HER2之定位及/或定量之方法中(例如用於量測恰當生理樣品內HER2之含量，用於診斷方法，用於蛋白質成像及其類似者)。在給定實施例中，包含對HER2具有特異性之抗體或其含有抗體衍生之抗原結合結構域之衍生物、片段、模擬物或同系物的結合物用作藥理活性化合物(下文稱作「療法」)。 本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及/或其免疫檢查點抑制劑(在本文中亦稱作「活性化合物」)可併入至適用於投與之醫藥組合物中。涉及製備此類組合物之原理及考慮以及選擇組分之指導提供於例如Remington's Pharmaceutical Sciences: The Science And Practice Of Pharmacy 第19版 (Alfonso R. Gennaro等人, 編者) Mack Pub. Co., Easton, Pa.: 1995；Drug Absorption Enhancement: Concepts, Possibilities, Limitations, And Trends, Harwood Academic Publishers, Langhorne, Pa., 1994；及Peptide And Protein Drug Delivery (Advances In Parenteral Sciences, 第4卷), 1991, M. Dekker, New York中。 此類組合物通常包含結合物及/或免疫檢查點抑制劑及醫藥學上可接受之載劑。如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意欲包括與醫藥上投藥相容之任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗菌及抗真菌劑、等張性及吸收延遲劑及類似物。合適載劑描述於領域中之標準參考文本，最新版之Remington's Pharmaceutical Sciences中，其以引用之方式併入本文中。此類載劑或稀釋劑之較佳實例包括但不限於水、鹽水、林格氏(Ringer's)溶液、右旋糖溶液及5%人類血清白蛋白。亦可使用脂質體及非水性媒劑，諸如不揮發性油。此類介質及試劑用於醫藥活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或試劑與活性化合物不相容，否則考慮其在組合物中之用途。 用於活體內投與之調配物必須為無菌的。此容易藉由無菌過濾膜過濾來完成。 將本文揭示之醫藥組合物調配成與其預期投與途徑相容。投與途徑之實例包括非經腸，例如靜脈內、皮內、皮下、經口(例如吸入)、經皮(亦即局部)、經黏膜及直腸投藥。用於非經腸、皮內或皮下施用之溶液或懸浮液可包括以下組分：無菌稀釋劑，諸如注射用水、鹽水溶液、不揮發性油、聚乙二醇、丙三醇、丙二醇或其他合成溶劑；抗菌劑，諸如苄醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧化劑，諸如抗壞血酸或亞硫酸氫鈉；螯合劑，諸如乙二胺四乙酸(EDTA)；緩衝劑，諸如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽；及張力調節劑，諸如氯化鈉或右旋糖。可用酸或鹼，諸如鹽酸或氫氧化鈉調節pH值。非經腸製劑可封裝於由玻璃或塑膠製成的安瓿、拋棄式注射器或多劑量小瓶中。 在一個實施例中，醫藥組成物呈散裝形式或單位劑型。單位劑型為各種形式中之任一者，包括例如膠囊、IV袋、錠劑、氣霧劑吸入器上的單個泵或瓶。組合物之單位劑量中活性成分(例如本文揭示之結合物)之數量係有效量且根據涉及之特定治療而變化。熟習此項技術者將瞭解，有時需要取決於患者之年齡及病狀對劑量進行常規改變。劑量將亦視投與途徑而定。 適用於可注射用途之醫藥組合物包括無菌水溶液(其中水溶性)或分散液及用於臨時製備無菌可注射溶液或分散液之無菌粉末。關於靜脈內投與，適合載劑包括生理食鹽水、抑菌水、Cremophor EL™ (BASF, Parsippany, N.J.)或磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)。在所有情況下，該組合物必須為無菌的且流動性應達到存在易於注射性之程度。其在製造及儲存條件下必須為穩定的，且必須避免諸如細菌及真菌之微生物的污染作用。載劑可為含有例如水、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇及液體聚乙二醇及其類似物)及其適合混合物之溶劑或分散液培養基。恰當流動性可例如藉由使用諸如卵磷脂之包衣、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持。微生物活動之防止可藉由各種抗細菌及抗真菌劑達成，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、酚、抗壞血酸、硫柳汞及其類似物。在許多情況下，組合物中將較佳包括等張劑(例如糖)、多元醇(諸如甘露醇、山梨醇)及氯化鈉。可藉由將延遲吸收之藥劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)包括在組合物中而實現可注射組合物之延長吸收。 無菌可注射溶液可藉由如下方法製備：將所需量之活性化合物與上文所列舉之成分中之一者或組合一起併入適當溶劑中，視需要隨後進行過濾滅菌。一般而言，分散液藉由將活性化合物併入含有鹼性分散介質及來自以上所列舉的成分的所需其他成分的無菌媒劑中來製備。在用於製備無菌可注射溶液之無菌散劑之情況下，製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥，其自其先前經無菌過濾之溶液產生活性成分加上任何其他所需成分之散劑。 口服組合物一般包括惰性稀釋劑或可食用載劑。其可封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療投與之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、糖衣錠或膠囊形式使用。亦可使用適用作漱口劑之流體載劑製備經口組合物，其中流體載劑中之化合物經口施用且漱口並吐掉或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑物質作為組合物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、澱粉羥基乙酸鈉或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或斯特羅特斯(Sterotes)；滑動劑，諸如膠狀二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙調味劑。 對於藉由吸入之投與，化合物可以氣溶膠噴霧之形式自含有合適推進劑(例如，諸如二氧化碳之氣體)之加壓容器或分配器或噴霧器遞送。 全身性投藥亦可藉由經黏膜或經皮方式。對於經黏膜或經皮投藥，在調配物中使用適於滲透阻障之滲透劑。此類滲透劑一般為此項技術中已知的，且對於經黏膜投與，包括例如清潔劑、膽汁鹽及梭鏈孢酸衍生物。經黏膜投與可經由使用經鼻噴霧或栓劑實現。對於經皮投藥，如此項技術中一般已知將活性化合物調配成軟膏、油膏、凝膠或乳膏。 化合物亦可以用於經直腸遞送之栓劑(例如，具有習知栓劑基質，諸如可可豆油及其他甘油酯)或保留灌腸劑形式製備。 在一個實施例中，活性化合物係用將防止化合物自體內快速排出的載劑製備，諸如持續/控制釋放型調配物，包括植入物及微囊封遞送系統。可使用可生物降解、生物相容性聚合物，諸如乙烯乙酸乙烯酯、聚酸酐、聚乙醇酸、膠原蛋白、聚原酸酯及聚乳酸。用於製備此類調配物之方法將為一般熟習此項技術者顯而易見的。 舉例而言，可例如藉由凝聚技術或藉由界面聚合將活性成分包埋於所製備之微膠囊中，例如羥基甲基纖維素或明膠微膠囊及聚-(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊分別包埋於膠狀藥物遞送系統(例如脂質體、白蛋白微球體、微乳液、奈米粒子及奈米囊劑)中或於***液中。 可製備持續釋放製劑。持續釋放型製劑之適合實例包括含有抗體之固體疏水性聚合物之半滲透基質，該等基質呈成形物品形式，例如膜或微膠囊。持續釋放基質之實例包括聚酯、水凝膠(例如，聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸交酯(美國專利第3,773,919號)、L-麩胺酸與γ-乙基-L-麩胺酸之共聚物、不可降解乙烯-乙酸乙烯酯、諸如LUPRON DEPOTTM (由乳酸-乙醇酸共聚物及乙酸亮丙瑞林（leuprolide acetate）構成之可注射微球體)之可降解乳酸-乙醇酸共聚物及聚-D-(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-乙酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之聚合物允許持續超過100天釋放分子，但某些水凝膠持續較短時間段釋放蛋白質。 材料亦可商業上獲自Alza Corporation and Nova Pharmaceuticals, Inc。脂質體懸浮液(包括靶向具有針對病毒抗原之單株抗體之經感染細胞的脂質體)且亦可用作醫藥學上可接受之載劑。此等物質可根據熟習此項技術者已知之方法製備，例如美國專利案第4,522,811號中所描述。 為了易於投藥及劑量均一性而按單位劑型來調配經口或非經腸組合物為尤其有利的。如本文所用之單位劑型係指適合作為單位劑量用於待治療之個體的物理個別單元；各單元含有經計算可產生所需治療效果的預定數量之活性化合物與所需醫藥載劑結合。本文揭示之單位劑型之規格由以下因素規定且直接視以下因素而定：活性化合物之獨特特性及欲達成之特定治療效果，及混配該活性化合物用於治療個體之領域中固有的侷限性。 醫藥組合物可與投藥說明書一起包括於容器、包裝或分配器中。 調配物亦可含有超過一種為所治療之特定適應症所必需之活性化合物，較佳為具有不會對彼此產生不利影響之互補活性的活性化合物。或者或另外，組合物可包含提高其功能之藥劑，諸如細胞毒性劑、細胞介素、化學治療劑或生長抑制劑。此類分子適合地以對預期目的有效的量存在於組合中。 在一個實施例中，活性化合物以組合療法投與，亦即與例如治療劑之其他藥劑組合，該等治療劑適用於治療病理病狀或病症，諸如各種形式之癌症、自體免疫病症及發炎性疾病。在此情形下，術語「呈組合形式」意謂藥劑實質上同期，亦即同時或相繼給與。若相繼給與，則在開始投與第二化合物時，例如仍可在治療部位偵測到有效濃度之兩種化合物中之第一者。 舉例而言，組合療法可包括一或多種本文揭示之結合物與一或多種本文揭示之免疫檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外抗體(例如HER2抗體、HER2二聚合抑制劑抗體或HER2抗體與HER2二聚合抑制劑抗體之組合，諸如曲妥珠單抗、帕妥珠單抗或曲妥珠單抗與帕妥珠單抗之組合，或曲妥珠單抗及/或帕妥珠單抗之生物類似物或生物類似物的組合)共調配及/或共投與。 舉例而言，組合療法可包括一或多種本文揭示之結合物與一或多種本文揭示之免疫檢查點抑制劑及視情況選用之一或多種額外治療劑(例如紫杉烷(太平洋紫杉醇或多烯紫杉醇)、蒽環黴素(小紅莓或表柔比星)、環磷醯胺、卡培他濱、他莫昔芬、來曲唑、卡鉑、吉西他濱、順鉑、埃羅替尼、伊立替康、氟尿嘧啶或奧沙利鉑)共調配及/或共投與。該等組合療法可有利地利用較低之治療劑投與劑量，從而避免與各種單一療法相關之可能毒性或併發症。 在一些實施例中，與本文揭示之結合物及免疫檢查點抑制劑組合使用之額外治療劑係干擾免疫及/或發炎反應不同階段之彼等藥劑。在一個實施例中，本文所述之結合物及檢查點抑制劑之組合可與一或多種額外藥劑共調配及/或共投與。 在一些實施例中，本文提供之免疫檢查點抑制劑以用於直接投與的量調配，在約7.5 mg至約5,000 mg、約7.5 mg至約1,500 mg、約7.5 mg至約750 mg、或約22.5至約750 mg之間的範圍內。在一些實例中，免疫檢查點抑制劑可調配為低劑量調配物，例如用於較頻繁投與。在此類調配物中，免疫檢查點抑制劑經調配用於以小於或小於約1 mg、500 μg、400 μg、300 μg、200 µg、100 μg、50 μg、30 μg、20 μg、10 μg、5 μg或小於1 μg的量單次劑量投與。因此，免疫檢查點抑制劑經調配用於直接投與之非限制性的量包括為或約為以下的劑量：1 μg、5 μg、10 μg、20 μg、30 μg、50 μg、100 μg、200 μg、250 μg、500 μg、1 mg、5 mg、7.5 mg、10 mg、20 mg、22.5 mg、30 mg、35 mg、37.5 mg、50 mg、75 mg、100 mg、150 mg、200 mg、210 mg、250 mg、300 mg、350 mg、375 mg、500 mg、750 mg、1000 mg、1500 mg、2000 mg、2500 mg、3000 mg、3500 mg、4000 mg、4500 mg或5000 mg。 含有免疫檢查點抑制劑(諸如抗免疫檢查點蛋白質抗體)之調配物可以重量比體積之百分比提供。免疫檢查點抑制劑之此類濃度包括但不限於為或約為以下的濃度：0.01%至99.5% w/v，諸如0.1%至90% w/v、0.1%至70% w/v、0.1%至30% w/v或5%至22% w/v。在實例中，組合物中之免疫檢查點抑制劑可以約0.5 mg/mL至約500 mg/mL之濃度提供，諸如0.5 mg/mL至250 mg/mL、0.5 mg/mL至100 mg/mL、0.5 mg/mL至50 mg/mL、0.5 mg/mL至10 mg/mL、0.5 mg/mL至6 mg/mL、0.5 mg/mL至2 mg/mL、2 mg/mL至250 mg/mL、2 mg/mL至100 mg/mL、2 mg/mL至50 mg/mL、2 mg/mL至10 mg/mL、2 mg/mL至6 mg/mL、6 mg/mL至250 mg/mL、6 mg/mL至100 mg/mL、6 mg/mL至50 mg/mL、6 mg/mL至10 mg/mL、10 mg/mL至250 mg/mL、10 mg/mL至100 mg/mL、10 mg/mL至50 mg/mL、50 mg/mL至250 mg/mL、50 mg/mL至100 mg/mL或100 mg/mL至250 mg/mL。舉例而言，免疫檢查點抑制劑可在組合物中以至少0.5 mg/mL、1 mg/mL、2 mg/mL、5 mg/mL、6 mg/mL、7 mg/mL、8 mg/mL、9 mg/mL、10 mg/mL、20 mg/mL、30 mg/mL、40 mg/mL、50 mg/mL、60 mg/mL、70 mg/mL、80 mg/mL、90 mg/mL、100 mg/mL、120 mg/mL、150 mg/mL、180 mg/mL、200 mg/mL、220 mg/mL、250 mg/mL或更大的濃度提供。在一些情況下，調配物中之免疫檢查點抑制劑以至少1% (10 mg/mL)至30% (300 mg/mL)的量提供，例如至少1%、2%、3%、4%、5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%、13%、14%、15%、16%、17%、18%、19%、20%、21%、22%、23%、24%、25%、26%、27%、28%、29%、30%或更大。 組合物之體積可為約0.5 mL至約1000 mL，諸如0.5 mL至100 mL、0.5 mL至10 mL、1 mL至500 mL、1 mL至10 mL，諸如約0.5 mL、1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、6 mL、7 mL、8 mL、9 mL、10 mL、15 mL、20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、60 mL、70 mL、80 mL、90 mL或更大。在投與時，組合物可藉由輸注投與。對於較大體積，輸注時間可調適以促進較大體積之遞送。舉例而言，輸注時間可為至少1分鐘、5分鐘、10分鐘、20分鐘、30分鐘、40分鐘、50分鐘、1小時、2小時或更長。 本文提供之抗體製備物可調配為用於單次或多次劑量用途之醫藥組合物。通常，以使得抗體即用且不需要進一步稀釋的量調配抗體。視調配物是否提供為單個或多個劑型而定，熟習此項技術者可憑經驗確定調配物中抗體之準確量。 應理解抗體調配物可含有其他組分，包括載劑、聚合物、脂質及其他賦形劑。上文之劑量濃度相對於抗體組分，其係活性成分。劑量及投與 本文提供之含有HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑，諸如抗免疫檢查點蛋白質抗體(例如抗CTLA4或抗PD-1抗體)之組合療法以足以發揮治療適用效果的量投與。通常，活性藥劑以不引起所治療患者非所需副作用的量，或相比於用上文藥劑中之一者單一治療所需的劑量及量將所觀測副作用減到最少或減少所觀測副作用的量投與。舉例而言，包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑，諸如抗免疫檢查點蛋白質抗體之組合療法相比於投與媒劑或單獨任一藥劑引起腫瘤進展減少。因此，有可能本文提供之組合療法中可投與之免疫檢查點抑制劑(諸如抗免疫檢查點蛋白質抗體)的量相比於單獨投與或使用已知方法投與的免疫檢查點抑制劑(例如抗免疫檢查點蛋白質抗體)的量減少，同時達成大體上相同的或改良的治療效果。藉助於減少的可投與的劑量，與抗免疫檢查點蛋白質抗體投與相關之副作用，諸如其他處或本文所描述之免疫相關不良事件得以減少、減至最少或避免。 測定待投與個體之包括HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑之活性藥劑的精確量在熟習此項技術者能力以內。舉例而言，用於治療癌症及實體腫瘤之此類藥劑及用途係此項技術中熟知的。因此，可基於用於彼藥劑在給定投與途徑下之標準給藥方案選擇組合療法中此類藥劑之劑量。 應理解治療之精確劑量及持續時間係所治療組織或腫瘤之函數，且可憑經驗使用已知測試方案或藉由來自活體內或活體外測試資料之外推法測定，及/或可由特定藥劑之已知給藥方案測定。應注意濃度及劑量值亦可隨所治療個體年齡、個體體重、投與途徑及/或疾病程度或嚴重性及熟習醫學從業者考慮的範圍內的其他因素變化。一般而言，選擇給藥方案以限制毒性。應注意，主治醫師將知道歸因於毒性或骨髓、肝或腎臟或其他組織功能障礙而如何及何時終止、中斷或調整治療至較低劑量。相反地，主治醫師亦將知道在臨床反應不夠(排除毒性副作用)的情況下如何及何時調整治療至較高含量。應進一步理解，對任何特定個體而言，特定劑量方案應根據個體需要及投與調配物或監督調配物之投與的人員的專業判斷而隨時間調整，且本文中所闡述之濃度範圍僅為例示性的，而不意欲限制其範圍。 舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物以減小腫瘤體積之治療有效量投與。 所投與用於治療疾病或病狀，例如癌症或實體腫瘤之HER2標靶抗體-藥物結合物的量可藉由標準臨床技術測定。此外，可採用試管內分析及動物模型幫助鑑別最佳劑量範圍。可憑經驗測定之精確劑量可視投與途徑、待治療之疾病類型及疾病嚴重性而定。 在本文中之實例中，以治療有效量提供免疫檢查點抑制劑(諸如抗免疫檢查點蛋白質抗體)用於特定給藥方案。治療有效濃度可藉由在已知之活體外及活體內系統(諸如本文提供之分析)中測試該等化合物，憑經驗確定。組合物中所選擇之免疫檢查點抑制劑之濃度視錯合物之吸收、失活及分泌速率、錯合物之物理化學特性、劑量時程、及投與量以及熟習此項技術者已知的其他因素而定。 所選擇待投與用於治療癌症之免疫檢查點抑制劑的量可藉由標準臨床技術或如本文所述的其他方法測定。此外，可採用試管內分析及動物模型幫助鑑別最佳劑量範圍。因此，可憑經驗測定之精確劑量可視投與途徑、待治療之癌症類型及疾病進展而定。用於治療癌症之免疫檢查點抑制劑調配物之例示性給藥方案(劑量及頻率)提供於下文。其他給藥方案係熟習此項技術者熟知的。必要時，可憑經驗確定或外推具體劑量及持續時間以及治療方案。 在一些實例中，免疫檢查點抑制劑之劑量係免疫細胞群之函數。舉例而言，可調變免疫檢查點抑制劑之劑量以使對所投與藥劑作出反應之Treg 細胞之數目的增加減至最少。例如最大劑量可測定為不引起循環中之Treg 細胞之數目增加的最大劑量。在另一實例中，可調變免疫檢查點抑制劑之劑量以使具有腫瘤之個體中效應細胞之數目的增加最大化。在另一實例中，選擇免疫檢查點抑制劑之劑量使Treg 細胞之數目增加減至最少或預防數目增加，但使效應細胞之數目的增加達至最大。用於測定此類劑量之方法為此項技術中已知的且在本文中描述。舉例而言，Treg 細胞及/或效應細胞之數目可藉由流式細胞量測術(上文所描述)在投與免疫檢查點抑制劑之後的一或多個不同時間點處量測。舉例而言，Treg 細胞及/或效應細胞之數目可在投與時在同一天測定，及/或在投與免疫檢查點抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天、1週、2週、3週、4週、5週、6週、7週、8週、9週、10週、11週、12週或更長時在同一天測定，諸如投與免疫檢查點抑制劑之後1天、2天、3天、4天、5天、6天或1週。可調變以下劑量以相對於所偵測Treg 細胞及/或效應細胞含量獲得所需影響。 在一些實例中，經靜脈內投與之免疫檢查點抑制劑(諸如抗免疫檢查點蛋白質抗體)之例示性劑量可用作測定合適劑量的起始點。劑量位準可基於各種因素測定，諸如個體體重、大體健康狀態、年齡、所採用特定化合物活性、性別、膳食、投與時間、分泌速率、藥物組合、疾病嚴重性及病程、以及患者對疾病的處置及治療醫師的判斷。所提供免疫檢查點抑制劑之非限制性例示性劑量係約0.1 mg/kg體重(mg/kg BW)至約50 mg/kg BW，諸如約0.1 mg/kg至約20 mg/kg BW、約0.1 mg/kg至約10 mg/kg BW、約0.3 mg/kg至約10 mg/kg、約0.5 mg/kg至5 mg/kg或0.5 mg/kg至1 mg/kg。舉例而言，免疫檢查點抑制劑可以例如至少約0.1 mg/kg、0.15 mg/kg、0.2 mg/kg、0.25 mg/kg、0.30 mg/kg、0.35 mg/kg、0.40 mg/kg、0.45 mg/kg、0.5 mg/kg、0.55 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg、0.9 mg/kg、1.0 mg/kg、1.1 mg/kg、1.2 mg/kg、1.3 mg/kg、1.4 mg/kg、1.5 mg/kg、1.6 mg/kg、1.7 mg/kg、1.8 mg/kg、1.9 mg/kg、2 mg/kg、2.5 mg/kg、3 mg/kg、3.5 mg/kg、4 mg/kg、4.5 mg/kg、5 mg/kg、5.5 mg/kg、6 mg/kg、6.5 mg/kg、7 mg/kg、7.5 mg/kg、8 mg/kg、8.5 mg/kg、9 mg/kg、9.5 mg/kg、10 mg/kg、11 mg/kg、12 mg/kg、13 mg/kg、14 mg/kg、15 mg/kg、16 mg/kg、17 mg/kg、18 mg/kg、19 mg/kg、20 mg/kg、21 mg/kg、22 mg/kg、23 mg/kg、24 mg/kg、25 mg/kg、30 mg/kg、40 mg/kg、50 mg/kg或更大的劑量投與具有腫瘤的動物。特定言之，免疫檢查點抑制劑係以至少0.1 mg/kg、0.3 mg/kg、1 mg/kg、3 mg/kg、5 mg/kg、7.5 mg/kg、10 mg/kg或15 mg/kg之劑量進行投與。在一些實例中，例示性劑量包括但不限於約0.01 mg/m2 至約或500 mg/m2 ，諸如例如約或0.01 mg/m2 、約或0.1 mg/m2 、約或0.5 mg/m2 、約或1 mg/m2 、約或5 mg/m2 、約或10 mg/m2 、約或15 mg/m2 、約或20 mg/m2 、約或25 mg/m2 、約或30 mg/m2 、約或35 mg/m2 、約或40 mg/m2 、約或45 mg/m2 、約或50 mg/m2 、約或100 mg/m2 、約或150 mg/m2 、約或200 mg/m2 、約或250 mg/m2 、約或300 mg/m2 、約或400 mg/m2 、約或500 mg/m2 。應理解熟習此項技術者可識別及轉化mg/kg與mg/m2 單位之間的劑量(參見例如Michael J. Derelanko, TOXICOLOGIST'S POCKET HANDBOOK, CRC Press, 第16頁 (2000))。 應理解投與的量將取決於所治療癌症類型、投與途徑及對可能的副作用的耐受性。必要時，劑量可憑經驗確定。為獲得此類劑量，皮下投與之含免疫檢查點抑制劑之調配物的體積可在約1 mL至700 mL，例如10 mL至500 mL，諸如100 mL至400 mL範圍內。舉例而言，皮下投與之含免疫檢查點抑制劑之調配物的體積針對單次劑量投與可為約1 mL、2 mL、3 mL、4 mL、5 mL、10 mL、20 mL、30 mL、40 mL、50 mL、100 mL、200 mL、300 mL、400 mL、500 mL、600 mL、700 mL或更大。 在其他實例中，免疫檢查點抑制劑之劑量係低劑量，諸如小於或等於1 mg每次投與，例如小於或等於500 μg、400 μg、300 μg、200 μg、100 μg、50 μg、30 μg、20 μg、10 μg、5 μg或1 μg每次投與。應瞭解此類低劑量可隨時間以適合之體積反覆投與患者，例如每天兩次、每天一次、隔日一次、每週兩次、每週一次、兩月一次、每月一次等。 本文提供之結合物及/或免疫檢查點抑制劑調配物可經靜脈內、皮下、瘤內、皮內、經口或藉由其他投與途徑投與。特定途徑在投與藥劑之間可不同或可相同。舉例而言，組合療法中使用之藥劑中之一或多者或所有可經靜脈內投與。在一些實例中，結合物經靜脈內投與且免疫檢查點抑制劑經靜脈內投與。 對於靜脈內投與，組合療法中使用之藥劑中之一或多者或所有可藉由推送或推注、藉由輸注或經由其組合投與。輸注時間可為約1分鐘至三小時，諸如約1分鐘至約兩小時、或約1分鐘至約60分鐘、或至少10分鐘、40分鐘或60分鐘。藥劑可藉由同時輸注或藉由連續輸注投與。舉例而言，所投與藥劑分別投與且在獨立袋中提供用於獨立輸注。在特定實例中，HER2標靶抗體-藥物結合物組合物及免疫檢查點抑制劑組合物分別調配及投與。 HER2標靶抗體-藥物結合物可在免疫檢查點抑制劑之前、與其同時或接近與其同時、與其相繼或與其間歇地投與。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑(例如抗免疫檢查點蛋白質抗體(例如抗CTLA4或抗PD-1抗體))可共投與或分別投與。 在一個實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物在免疫檢查點抑制劑之前投與。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物在投與免疫檢查點抑制劑之前至多約48小時投與。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物在投與免疫檢查點抑制劑之前約5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、30小時、36小時、40小時或至多約48小時投與。 在其他實施例中，HER2標靶抗體-藥物結合物在免疫檢查點抑制劑之後投與。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物在投與免疫檢查點抑制劑之後至多約48小時投與。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物在投與免疫檢查點抑制劑之後約5分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、6小時、8小時、12小時、16小時、18小時、20小時、22小時、24小時、30小時、36小時、40小時或至多約48小時投與。投與頻率及時機以及劑量可在投與循環內週期性地投與，以將活性藥劑之連續及/或長期效果維持所需時間長度，且對於HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑不必相同。所提供各活性藥劑之組合物或其組合可每小時、每天、每週、每月、每年或一次投與。投與循環之時間長度可憑經驗確定，且視待治療之疾病、疾病嚴重性、特定患者及治療醫師技術能力內的其他考量而定。用本文提供之組合療法治療之可為一週、兩週、一個月、數月、一年、數年或更長。 舉例而言，投與HER2標靶抗體-藥物結合物之頻率係一日一次、隔日一次、每週兩次、每週一次、每2週一次、每3週一次或每4週一次。劑量在治療過程期間可劃分成複數個投與循環。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物可以約一個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、一年或更長時間段的頻率投與。投與頻率在整個循環時間段內可相同或可不同。舉例而言，例示性劑量頻率係一週兩次至少持續投與循環之第一週。在第一週後，頻率可繼續保持一週兩次，可增大至一週多於兩次，或可減小至一週不超過一次。基於所投與特定劑量、所治療疾病或病狀、疾病或病狀嚴重性、個體年齡及其他類似因素確定特定劑量頻率及投與循環在熟習此項技術者能力以內。 免疫檢查點抑制劑可以相同頻率或以不同頻率投與。舉例而言，免疫檢查點抑制劑之各次投與不超過48小時之前為投與HER2標靶抗體-藥物結合物。舉例而言，HER2標靶抗體-藥物結合物之各次劑量24至48小時之後為免疫檢查點抑制劑的劑量。在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑以相比於HER2標靶抗體-藥物結合物較小的頻率投與，但免疫檢查點抑制劑之各次劑量之前為HER2標靶抗體-藥物結合物的劑量。舉例而言，免疫檢查點抑制劑每週兩次、每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每6週一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與，且以在投與HER2標靶抗體-藥物結合物之間的方式投與。在另一實例中，HER2標靶抗體-藥物結合物之各次劑量之前為免疫檢查點抑制劑的劑量。在某些實施例中，免疫檢查點抑制劑以相比於HER2標靶抗體-藥物結合物較大的頻率投與。舉例而言，免疫檢查點抑制劑每週兩次、每週一次、每2週一次、每3週一次、每4週一次、每6週一次、每2個月一次、每3個月一次、每4個月一次、每5個月一次或每6個月一次投與，且以在一些但並非所有檢查點抑制劑劑量之後投與HER2標靶抗體-藥物結合物的方式投與。 若疾病症狀在不存在中止治療之情況下保持，則治療可持續額外時間長度。在整個治療過程中，可監測疾病及/或治療相關毒性或副作用的跡象。 投與HER2標靶抗體-藥物結合物及/或免疫檢查點抑制劑之循環可調適以添加中止治療時間段，以便提供免於暴露於藥劑的休止時間段。中止治療之時間長度可為預定時間或可憑經驗視患者如何反應或視所觀測副作用來確定。舉例而言，治療可中止一週、兩週、一個月或數月。一般而言，將中止治療之時間段置於患者之投藥方案循環中。 例示性投藥方案係28天之治療循環或投與循環。藥劑(諸如本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物)可在第1天投與，隨後在第2天投與本發明之免疫檢查點抑制劑，諸如免疫檢查點蛋白質抗體，隨後26天不給藥。在另一實例中，HER2標靶抗體-藥物結合物可每週兩次在第1、4、8、11、15、18、22及25天時投與，且免疫檢查點抑制劑在第2天投與一次。在另一實例中HER2標靶抗體-藥物結合物每週兩次在第1、4、8、11、15、18、22及25天時投與，且免疫檢查點抑制劑亦每週兩次在第2、5、9、12、16、19、23及26天時投與。應理解上述描述僅出於例示目的且可採用上文之變化形式。此外，類似投與循環可應用於所有投與藥劑，或在本文提供之組合療法中各投與藥劑可以其自身投藥方案經採用。 確定精確投與循環及給藥時程在熟習此項技術者能力以內。如上所提及，投與循環可用於任何所需時間長度。因此，28天投與循環可重複任何時間長度。視對所治療之患者及疾病具有特異性之個人考量而定採用符合患者需求的投與循環及投藥方案在治療醫師技術能力以內。診斷性及預防性調配物 本文揭示之結合物及免疫檢查點抑制劑用於診斷性及預防性調配物中。在一個實施例中，將本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑投與處於罹患前述疾病中之一或多者(諸如例如不限於癌症)風險中的患者。患者或器官對前述適應症中之一或多者之傾向性可使用基因型、血清學或生物化學標記測定。 在另一實施例中，將本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑投與經診斷患有與前述疾病中之一或多者相關之臨床適應症(諸如例如不限於癌症)的人類個體。在診斷後，投與本文揭示之HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑以減緩或逆轉與前述疾病中之一或多者相關之臨床適應症的效果。 在另一實施例中，用於鑑別能夠用本文揭示之結合物及免疫檢查點抑制劑之組合治療之乳癌患者的方法包含量測獲自患者之腫瘤樣品中某些特徵的狀態，且鑑別患者用於基於腫瘤樣品中某些特徵的狀態治療。 本文揭示之抗體亦適用於檢測患者樣品中之HER2且因此適用作診斷學。舉例而言，本文揭示之HER2抗體用於活體外分析例如ELISA中，以偵測患者樣品中之HER2含量。 在一個實施例中，將本文揭示之HER2抗體固定於固體載體(例如微量滴定盤的孔)上。經固定抗體用作針對可存在於測試樣品中之任何HER2的捕捉抗體。在使經固定抗體與患者樣品接觸之前，清洗並用阻斷劑(諸如乳蛋白或白蛋白)處理固體載體以防止分析物的非特異性吸附。 隨後用疑似含有抗原之測試樣品，或用含有標準抗原量的溶液處理孔。該樣品係例如來自疑似具有循環抗原含量，認為診斷病變的個體的血清樣品。在沖洗掉測試樣品或標準物後，用可偵測地標記的第二抗體處理固體載體。經標記第二抗體用作偵測抗體。量測可偵測標記含量，且測試樣品中HER2抗原之濃度藉由與產生自標準樣品之標準曲線比較來確定。 應瞭解基於在活體外診斷分析中使用本文揭示之HER2抗體獲得的結果，有可能基於HER2抗原表現量對個體疾病分級。對於給定疾病，血液樣品獲自診斷為處於疾病進展各個階段，及/或處於疾病治療性處理中各個點的個體。使用針對進展或療法各個階段提供統計學上顯著之結果的樣品群，指定可視為各階段特徵之抗原濃度範圍。 本文所引用之所有公開案及專利文獻均以引用的方式併入本文中，其引用程度就如同特定或個別地將各此類公開案或文獻以引用的方式併入本文中一般。公開案及專利文獻之引用不視為承認任何公開案及專利文獻係相關先前技術，且並不構成承認該等公開案及專利文獻之內容或日期。本發明現已以書面描述方式進行描述，熟習此項技術者將認識到本發明可在多種實施例中實施且前述描述及以下實例係出於說明的目的且不限制隨後的申請專利範圍。實例 以下實例係說明性的且不意欲為限制性的，且熟習此項技術者不難理解可採用其他試劑或方法。 縮寫 以下反應流程及合成實例中使用以下縮寫。此清單不意謂申請案中以額外標準縮寫使用之縮寫的總括性清單，其容易由熟習有機合成技術者理解，亦可用於合成流程及實例中。 AF-HPA 奧瑞他汀F-羥丙基醯胺 Ala 丙胺酸 BA β-丙胺酸 DAR 藥物:抗體比率 DAMP 損傷相關分子模式(Damage-associated molecular pattern) EG2 二乙二醇 FBS 胎牛血清 ICD 免疫原性細胞死亡 IP 腹膜內 IV 靜脈內 MI 順丁烯二醯亞胺或順丁烯二醯亞胺基 PBS 磷酸鹽緩衝鹽水 PHF 聚(1-羥基甲基伸乙基羥甲基縮甲醛) q「m」dx「n」 每「m」天之給藥頻率持續「n」次循環 q「m」wx「n」 每「m」週之給藥頻率持續「n」次循環 總體資訊 XMT 1519-(EG2-MI-(7.7 kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))結合物(XMT-1519結合物)如美國申請案第20150366987(A1)號中所描述製備。 AF-HPA如美國專利第8685383(B2)號中所描述製備 CDR藉由Kabat編號流程鑑別。 腫瘤生長抑制(%TGI)規定為治療組與對照組之間的中值腫瘤體積(MTV)差異百分比。 治療功效由研究期間觀察到之腫瘤尺寸之消退反應發生率及量值來確定。在動物中治療可使腫瘤部分消退(PR)或完全消退(CR)。在PR反應中，在研究過程中，腫瘤體積之三個連續量測值係其第1天體積之50%或更小，且此等三個量測值中之一或多者等於或大於13.5 mm3 。在CR反應中，在研究過程中，腫瘤體積之三個連續量測值小於13.5 mm3 。研究結束時具有CR反應之動物分類歸類為無腫瘤存活者(TFS)。監測動物之消退反應。實例 1 . XMT 1519-(EG2-MI-(7.7 kDa PHF-BA-(AF-HPA-Ala)))結合物(XMT-1519結合物)與派立珠單抗(Keytruda)組合在人類化小鼠(CTG-0860)中之非小細胞肺癌之低傳代TumorGraft™模型中的抗腫瘤活性。 經移植不匹配人類白細胞抗原(HLA)人類化CD34+之免疫缺陷雌性小鼠(Taconic NOG)在左側腹上皮下單側移植腫瘤碎片(對於各組n=5，且兩個額外小鼠用於針對僅測試化合物的腫瘤穿透淋巴細胞量測)。測試化合物(XMT-1519結合物，DAR 12.2；派立珠單抗；及XMT-1519結合物，DAR 12.2與派立珠單抗的組合)或媒劑如表1中所指示投與。使用數位測徑規在圖1中所示之時間量測腫瘤尺寸。計算腫瘤體積且用於測定腫瘤生長抑制。當腫瘤尺寸達到1500 mm3 時，將對照小鼠處死。對於各組，腫瘤體積以平均值± SEM報導。 當對照小鼠中腫瘤達到1500 mm3 尺寸時，將其處死，來自各處理組之兩隻小鼠同樣處死，且分析腫瘤穿透淋巴細胞。在研究終點(第49天)時處死所有存活小鼠且分析腫瘤穿透淋巴細胞。分離腫瘤且藉由流式細胞量測術針對以下標記分析腫瘤浸潤性淋巴細胞：人類CD45浸潤性淋巴細胞，hCD3 (T細胞)，hCD4 (輔助T細胞)，hCD8 (細胞毒性T細胞)，hCD19 (B細胞)，T細胞活化及增殖-hCD25。在腫瘤浸潤性淋巴細胞與腫瘤反應之間未觀測到明確相關性。 表1 圖1提供在投與媒劑；XMT-1519結合物；派立珠單抗；及XMT-1519結合物與派立珠單抗之組合(各自如表1中所概述投與)之後皮下植入有腫瘤碎片(針對各組n=5)之人類化小鼠中的腫瘤反應的結果。XMT-1519結合物以及派立珠單抗在作為單獨藥劑投與時各自展示腫瘤體積減小。XMT-1519結合物及派立珠單抗之組合在抑制腫瘤生長方面最有效。實例 2 . 用AF-HPA及XMT-1519結合物處理的自細胞至細胞內空間(媒介)的ATP釋放 對特異性抗癌療法起反應經歷細胞凋亡之癌細胞係免疫原性(亦稱為免疫原性細胞死亡(ICD))，只要其以時空限定方式發出精確DAMP。為證明AF-HPA及XMT-1519結合物誘導與DAMP信號產生相關之ICD，評估自細胞的ATP釋放。ICD及ATP釋放之已知強誘導劑米托蒽醌用作陽性對照。簡言之，兩個HER2表現細胞株，JIMT-1 (目錄號ACC589，DSMZ細胞保藏中心(DSMZ Cell Collection))及SKBR3 (目錄號ATCC® HTB 30™，美國組織培養保藏中心(American Tissue Culture Collection))以7500個細胞/孔之密度接種於24孔盤中，使其生長24小時，且隨後用AF-HPA或XMT-1519結合物以100 µl中0.5 µM在RPMI 1860培養基(目錄號11875-119，Thermo Fisher Scientific)中處理24小時。隨後藉由離心使細胞粒化，且使用ENLITEN® ATP分析系統(Promega)根據製造商說明書量測ATP釋放。圖2展示在用米托蒽醌、AF-HPA及XMT-1519結合物處理後，相比於未處理(對照)細胞，在細胞株中釋放ATP。實例 3 . 在用AF-HPA或XMT-1519結合物處理之後的各種細胞株中細胞膜上的鈣網蛋白暴露 為證明AF-HPA及XMT-1519結合物誘導與DAMP信號產生相關之ICD，評估細胞膜上的鈣網蛋白暴露。將高HER2表現細胞株NCI-N87 (800,000個HER2受體)、SKBR3 (700,000個HER2受體)及低HER2表現細胞株HT-29 (16,000個HER2受體)以2 × 106 個細胞/mL之密度再懸浮於含有2% FBS的100 µl PBS中。96孔盤(Corning® 96孔透明圓底聚丙烯未處理微量盤 目錄號3879)中之細胞用XMT-1519結合物或AF-HPA以1 µM或強的鈣網蛋白暴露誘導劑米托蒽醌以0.01至1 µM在37℃下處理2.5小時。細胞隨後與抗鈣網蛋白抗體(純系16B11.1 Cat: MABT217，Millipore Sigma，1:200)在冰上在含有2% FBS之冰冷PBS中一起培育1小時，用含有2%的低溫PBS洗滌兩次，且隨後在冰上與第二抗體(Alexa 647-抗小鼠IgG (H+L) 1:800，Thermo Fisher Scientific 目錄號：A32728)在含有2% FBS的冰冷PBS中培育20分鐘。其後細胞用磷脂結合蛋白V (Pacific Blue™ 目錄號A35122，Thermo Fisher Scientific)根據製造商說明書染色，以鑑別凋亡細胞群體。壞死細胞群體藉由碘化丙錠(目錄號P3566 Thermo Fisher Scientific)以1:1000稀釋標記。細胞隨後藉由流式細胞量測術使用MACSQuant® Analyzer 10分析。排除凋亡及壞死細胞群且僅活細胞用於量測鈣網蛋白暴露。如圖3中所示，米托蒽醌在NCI-N87細胞(圖3之組(a))中產生劑量依賴性鈣網蛋白暴露。AF-HPA誘導NCI-N87細胞(圖3之組(b))中的鈣網蛋白暴露。XMT-1519結合物誘導所有三個細胞株(圖3之組(c)-(e))中的鈣網蛋白暴露，其中在高HER2表現細胞NCI-N87及SKBR3中觀測到最明顯效果。實例 4 .產生 a4T - 7bb7 細胞株。 使用具有新黴素耐受選擇基因之豆狀病毒載體HER2_FL_EOm_UT_pcDNA3.4對4T1細胞株(小鼠三陰性乳癌細胞株)轉導人類HER2。經轉導細胞在培養基中使用0.25 mg/mL之抗生素G418選擇，且藉由極限稀釋法次選殖以產生四種不同的人類Her-2表現純系，亦即7bb7、1db12、7ab7及1cg2。在此等純系中使用流式細胞量測術測試人類Her-2之表現量，且與不同人類Her-2+癌細胞株(N87、BT474、JIMT-1及SNU-5)之彼表現量比較。圖4展示不同人類及小鼠轉殖基因細胞株中之相對Her-2表現量(例如抗原結合能力)。人類Her-2表現量最高之純系4T1-7bb7用於產生穩定的活體內同基因型人類Her-2表現小鼠模型，以測試XMT-1519結合物在充分免疫感受態宿主中的活體內功效及免疫機制。實例 5. 產生4T1-7bb7同基因型小鼠模型 六至八週齡雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs，Bar Harbor，ME)在左側腹上皮下單側移植4 × 104 /小鼠4T1-7bb7細胞(n=13隻小鼠/組)。當腫瘤達到50 ± 80 mm3平均體積時，使用表2中所展示之方案將測試化合物XMT-1519結合物DAR - 12.6、卡德克拉DAR - 4.3 (Roche)、抗小鼠PD1 mAb (純系RMP-1，Bio-X-cell，Lebanon，NH)、抗小鼠CTLA4 (純系9H10，Bio-X-cell，Lebanon, NH)及媒劑單獨或呈不同組合投與負載腫瘤小鼠。XMT-1519結合物及卡德克拉之劑量DAR匹配，使得所結合藥物之總量在兩個處理之間類似。使用數位測徑規一週兩次量測腫瘤尺寸，且計算平均腫瘤體積以確定腫瘤生長抑制。當腫瘤尺寸達到1500 mm3 時，將對照小鼠處死。對於各組，腫瘤體積以平均值± SEM報導。 表2 圖5展示在用表2中所展示之不同方案處理之後小鼠中的腫瘤反應。免疫原性腫瘤模型中用XMT-1519結合物或抗PD1作為單一藥劑之處理展示顯著的活體內腫瘤生長抑制。重要地，抗PD1 mAb與XMT-1519結合物之組合而非卡德克拉及抗PD1療法之組合大體上及協同地增強抗腫瘤功效，在一隻小鼠中產生完全反應(complete response；CR)。實例 6 ：在免疫感受態Balb/c小鼠中之人類Her2表現小鼠4T1-乳癌模型中依序對比同時給藥XMT-1519結合物以及抗PD1 mAb。 XMT-1519結合物單獨或與抗小鼠PD1 mAb組合之治療效果使用如實例5中所描述之4T1-7bb7同基因型乳癌模型中之依序對比同時方案來測試。六至八週齡雌性Balb/c小鼠(Jackson Labs，Bar Harbor，ME)在左側腹上皮下單側移植4 × 104 /小鼠4T1-7bb7細胞(n=12隻小鼠/組)。當腫瘤達到50 ± 80 mm3 平均體積時，使用如表3中所展示之方案將測試化合物XMT-1519結合物DAR - 12.6、卡德克拉DAR - 4.3 (Roche)、抗小鼠PD1 mAb (純系RMP-1，Bio-X-cell，Lebanon，NH)及媒劑單獨或呈不同組合投與負載腫瘤小鼠。值得注意的是，XMT-1519結合物及抗PD1 mAb之組合同時投與，亦即兩個療法同時開始，或依序投與，亦即一個療法開始日期與另一療法開始日期相比延遲四天。如圖6中所示使用數位測徑規一週兩次量測腫瘤尺寸，且計算平均腫瘤體積以確定腫瘤生長抑制。當腫瘤尺寸達到1500 mm3 時，將對照小鼠處死。對於各組，腫瘤體積以平均值± SEM報導。 表3 圖6展示在用不同方案處理之後小鼠中的腫瘤反應。如實例5中所見，XMT-1519結合物及抗PD1 mAb療法之組合在同時投與時在一隻小鼠中引起活體內腫瘤生長顯著減少以及完全反應；投與抗PD1 mAb療法接著在4天後投與XMT-1519結合物引起兩隻小鼠中之完全反應；且投與XMT-1519結合物接著在4天後投與抗PD1 mAb療法引起三隻小鼠中之完全反應。重要地，當兩種藥物依序而非同時投與，使得XMT-1519結合物投與4天後為抗PD1 mAb療法時，完全反應者之出現率進一步增加。此等結果可表明免疫機制涉及XMT-1519結合物誘導免疫原性細胞死亡，其轉而可藉由釋放腫瘤特異性抗原活化後天免疫系統。其他實施例 雖然本發明已結合其實施方式描述，但前述描述意欲說明且不限制由所附申請專利範圍定義的本發明之範疇。其他態樣、優勢及修改在以下申請專利範圍之範疇內。
圖1說明媒劑之組合；XMT-1519結合物；派立珠單抗；及XMT-1519結合物與派立珠單抗之組合在人類化小鼠(CTG-0860)中之非小細胞肺癌之低傳代TumorGraft™模型中的抗腫瘤功效。 圖2展示在用米托蒽醌、AF-HPA或XMT-1519結合物處理之後相比於對照物(未處理細胞)自JIMT1 (組(a))及SKBR3 (組(b))細胞株釋放之ATP。 圖3展示在用米托蒽醌(組(a))、AF-HPA (組(b))或XMT-1519結合物(組(c)、(d)或(e))處理之後各種細胞株中細胞膜上之鈣網蛋白暴露。 圖4展示不同人類及小鼠轉殖基因細胞株中HER2之相對表現量。 圖5展示在用不同方案：(i)媒劑(ii) XMT-1519結合物(iii)卡德克拉(iv) PD-1 (v)XMT-1519結合物及PD-1之組合，及(vi)卡德克拉及PD-1之組合治療之後小鼠中之腫瘤反應。 圖6展示在用不同方案：(i)媒劑(ii)XMT-1519結合物及PD-1同時之組合，(iii) XMT-1519結合物後接4天後PD-1；(iv) PD-1後接4天後XMT-1519結合物；及(v)卡德克拉及PD-1同時之組合治療之後小鼠中之腫瘤反應，

Claims (56)

  1. 一種組合，其包含HER2標靶抗體-藥物結合物及免疫檢查點抑制劑，其中該結合物包含特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基之抗體或其抗原結合片段及一或多種治療劑或診斷劑(D)，其中各個D獨立地直接地或間接地連接至該抗體或其抗原結合片段，且其中該抗體或其抗原結合片段具有結合HER2之抗原決定基特異性，或與如下抗體競爭結合HER2，該抗體包含有包含胺基酸序列FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 25)之CDRH1；包含胺基酸序列YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)之CDRH2；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之CDRH3；包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之CDRL1；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之CDRL3。
  2. 如請求項1之組合，其中該抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列FTFSSYSMN (SEQ ID NO: 25)之CDRH1；包含胺基酸序列YISSSSSTIYYADSVKG (SEQ ID NO: 26)之CDRH2；包含胺基酸序列GGHGYFDL (SEQ ID NO: 27)之CDRH3；包含胺基酸序列RASQSVSSSYLA (SEQ ID NO: 28)之CDRL1；包含胺基酸序列GASSRAT (SEQ ID NO: 21)之CDRL2；及包含胺基酸序列QQYHHSPLT (SEQ ID NO: 29)之CDRL3。
  3. 如請求項1之組合，其中該免疫檢查點抑制劑係治療性生物製劑或小分子。
  4. 如請求項1之組合，其中該免疫檢查點抑制劑包含單株抗體、人類化抗體、完全人類抗體、融合蛋白質或其組合。
  5. 如請求項1之組合，其中該免疫檢查點抑制劑抑制包含以下之檢查點蛋白質：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、誘導性T細胞協同刺激因子(ICOS)、LAIR1、LIGHT、具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或其組合。
  6. 如請求項1之組合，其中該免疫檢查點抑制劑與包含以下之檢查點蛋白質的配位體相互作用：CTLA-4、PDLl、PDL2、PDl、BTLA、HVEM、TIM3、GAL9、LAG3、VISTA、KIR、2B4、CD160、CGEN-15049、CHK1、CHK2、A2aR、B-7家族配位體、CD2、CD27、CD28、CD30、CD40、CD70、CD80、CD86、CD137、CD226、CD276、DR3、GITR、HAVCR2、HVEM、IDO1、IDO2、誘導性T細胞協同刺激因子(ICOS)、LAIR1、LIGHT、具有膠原結構之巨噬細胞受體(MARCO)、OX-40、SLAM、TIGHT、VTCN1或其組合。
  7. 如請求項5或6之組合，其中該B-7家族配位體係B7-H1、B7H3或B7H4。
  8. 如請求項5之組合，其中該免疫檢查點抑制劑抑制包含CTLA-4、PDLl、PD1或其組合之檢查點蛋白質。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑包含派立珠單抗(pembrolizumab) (MK-3475)、尼沃單抗(nivolumab) (BMS-936558)、皮立珠單抗(pidilizumab) (CT-011)、AMP-224、MDX-1 105、德瓦魯單抗(durvalumab) (MEDI4736)、MPDL3280A、BMS-936559、IPH2101、TSR-042、TSR-022、伊派利單抗(ipilimumab)、利瑞路單抗(lirilumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、阿維魯單抗(avelumab)、曲美單抗(tremelimumab)或其組合。
  10. 如請求項1至8中任一項之組合，其中該免疫檢查點抑制劑包含尼沃單抗(BMS-936558)、伊派利單抗、派立珠單抗、阿特珠單抗、曲美單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗或其組合。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合，其中該結合物之該抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13之可變重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14之可變輕鏈。
  12. 如請求項1至10中任一項之組合，其中該結合物之該抗體或其抗原結合片段包含有包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5之重鏈及包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6之輕鏈。
  13. 如請求項1至12中任一項之組合，其中該結合物之該抗體或其抗原結合片段係單株抗體、結構域抗體、單鏈抗體、Fab片段、F(ab’)2 片段、scFv、scFv-Fc、scAb、dAb、單結構域重鏈抗體或單結構域輕鏈抗體。
  14. 如前述請求項中任一項之組合，其中該結合物之該抗體或其抗原結合片段係兔、小鼠、嵌合、人類化或完全人類單株抗體。
  15. 如前述請求項中任一項之組合，其中該結合物之該抗體或其抗原結合片段係IgG同型。
  16. 如前述請求項中任一項之組合，其中該結合物之該抗體或其抗原結合片段係IgG1同型。
  17. 如前述請求項中任一項之組合，該結合物進一步包含一或多個連接至該抗體或其抗原結合片段及連接至一或多個D之聚合骨架，其中該一或多個D中之每一者經由該一或多個聚合骨架獨立地連接至該抗體或其抗原結合片段。
  18. 如請求項17之組合，其中該一或多個聚合骨架中之每一者獨立地包含分子量在約2 kDa至約40 kDa範圍內之聚(1-羥基乙基伸乙基羥甲基-縮甲醛) (PHF)。
  19. 如請求項18之組合，其中該一或多個聚合骨架中之每一者獨立地具有式(Ic)：， 其中： LD1 係含羰基部分；中之每次出現獨立地為含有可生物降解鍵之第一連接子，使得當該鍵斷裂時，D以活性形式釋放用於其預期治療效果；且LD1 與D之間的中的指示D直接或間接連接至LD1 ；之每次出現獨立地為尚未連接至該抗體或其抗原結合片段之第二連接子，其中LP2 係含有又與該抗體或其抗原結合片段之官能基形成共價鍵的官能基的部分，且LD1 與LP2 之間的指示LP2 直接或間接連接至LD1 ，且每次出現之第二連接子不同於每次出現之第一連接子；之每次出現獨立地為將各個帶有D之聚合骨架連接至該抗體或其抗原結合片段之第三連接子，其中連接至LP2 之末端指示在LP2 之官能基與該抗體或其抗原結合片段之官能基之間形成共價鍵時，LP2 直接或間接連接至該抗體或其抗原結合片段；且每次出現之第三連接子不同於每次出現之第一連接子； m係1至約300之整數， m1 係1至約140之整數， m2 係1至約40之整數， m3 係0至約18之整數， m4 係1至約10之整數； m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在15至300範圍內；且 連接至該抗體或其抗原結合片段之LP2 總數係10或小於10。
  20. 如請求項19之組合，其中m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在15至150範圍內，m1 係1至70之整數，m2 係1至20之整數，m3 係0至10之整數，且PHF具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍。
  21. 如請求項19之組合，其中m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在20至110範圍內，m1 係2至50之整數，m2 係2至15之整數，m3 係0至8之整數，且PHF具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍。
  22. 如請求項19之組合，其中m、m1 、m2 、m3 及m4 之總和在40至75範圍內，m1 係2至35之整數，m2 係2至10之整數，m3 係0至5之整數，且PHF具有約5 kDa至約10 kDa之分子量範圍。
  23. 如請求項18至22中任一項之組合，其中LP2 之該官能基選自-SRp 、-S-S-LG、及鹵基，其中LG係脫離基，Rp 係H或硫保護基，且Xa 及Xb 中之一者係H並且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵。
  24. 如請求項19至23中任一項之組合，其中LD1 包含—X-(CH2 )v -C(=O)—，其中X直接連接至之羰基，其中X係CH2 、O或NH，且v係1至6之整數。
  25. 如請求項19至24中任一項之組合，其中之每次出現獨立地為—C(=O)-X-(CH2 )v -C(=O)-NH-(CH2 )u -NHC(=O)-(CH2 )w -(OCH2 )x -NHC(=O)-(CH2 )y —M，其中X係CH2 、O或NH，v、u、w、x及y中之每一者獨立地為1至6之整數，且M係，其中Xa 及Xb 中之一者係H並且另一者係水溶性馬來醯亞胺基阻斷部分，或Xa 及Xb 連同其所附接之碳原子用於碳-碳雙鍵。
  26. 如請求項25之組合，其中v、u、w、x及y中之每一者係2。
  27. 如請求項1至26中任一項之組合，其中在該結合物中該一或多個D中之每一者係分子量≤ 5 kDa之治療劑，或該一或多個D中之至少一者係診斷劑。
  28. 如請求項1至27中任一項之組合，其中該一或多個D中之至少一者係促進免疫原性細胞死亡之製劑。
  29. 如請求項28之組合，其中該促進免疫原性細胞死亡之製劑包含蒽環黴素(anthracycline)、免疫毒素、小紅莓(doxorubicin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奧沙利鉑(oxaliplatin)或硼替佐米(bortezomib)。
  30. 如請求項1至29中任一項之組合，其中該一或多個聚合骨架中之每一者獨立地具有式(Id)：， 其中： m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數，且 末端指示該一或多個聚合骨架直接連接至該抗體或其抗原結合片段。
  31. 如請求項17之組合，其中該一或多個聚合骨架中之每一者獨立地具有式(If)：其中： m係1至約300之整數， m1 係1至約140之整數， m2 係1至約40之整數， m3a 係0至約17之整數， m3b 係1至約8之整數； m3a 及m3b 之總和在1與約18範圍內；且 m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在15至約300範圍內； 末端指示一或多個聚合骨架連接至特異性結合於人類HER2受體之抗原決定基的該抗體或其抗原結合片段；且 該PHF與該抗體之間的比率係10或小於10。
  32. 如請求項31之組合，其中式(If)中之該PHF具有約2 kDa至約20 kDa之分子量範圍，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約15至約150範圍內，m1 係1至約70之整數，m2 係1至約20之整數，m3a 係0至約9之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約10範圍內，且該PHF與該抗HER2抗體之間的比率係2至約8的整數。
  33. 如請求項31之組合，其中式(If)中之該PHF具有約3 kDa至約15 kDa之分子量範圍，m、m1 、m2 、m3a 及m3b 之總和在約20至約110範圍內，m1 係2至約50之整數，m2 係2至約15之整數，m3a 係0至約7之整數，m3b 係1至約8之整數，m3a 及m3b 之總和在1與約8範圍內，且該PHF與該抗HER2抗體或其抗原結合片段之間的比率係2至約8的整數。
  34. 如前述請求項中任一項之組合，其中該結合物及該免疫檢查點抑制劑在同一調配物中調配。
  35. 如請求項1至33中任一項之組合，其中該結合物及該免疫檢查點抑制劑在分開調配物中調配。
  36. 如前述請求項中任一項之組合，其用於在有需要之個體中治療表現HER2之腫瘤。
  37. 一種如前述請求項中任一項之組合之用途，其用於製造供在有需要之個體中治療表現HER2之腫瘤用之藥物。
  38. 一種套組，其包含如前述請求項中任一項之組合及投藥說明書。
  39. 一種在有需要之個體中治療表現HER2之腫瘤之方法，該方法包含以足以治療該表現HER2之腫瘤的量向該個體投與如請求項1至34中任一項之組合。
  40. 如請求項36至37及39中任一項之方法，其中該個體係人類。
  41. 如請求項36至37及39至40中任一項之方法，其中該腫瘤選自肛門癌、星形細胞瘤、白血病、淋巴瘤、頭頸癌、肝癌、睾丸癌、子宮頸癌、肉瘤、血管瘤、食道癌、眼癌、喉癌(laryngeal cancer)、口腔癌(mouth cancer)、間皮瘤、皮膚癌、骨髓瘤、口部癌(oral cancer)、直腸癌、喉癌(throat cancer)、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、***癌、肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、結腸癌、胰臟癌、腎癌及胃癌。
  42. 如請求項41之方法，其中該腫瘤選自由乳癌、胃癌、非小細胞肺癌(NSCLC)及卵巢癌組成之群。
  43. 如請求項42之方法，其中該乳癌係轉移性乳癌或非轉移性乳癌。
  44. 如請求項39至43中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑及該結合物同時投與。
  45. 如請求項39至43中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑及該結合物以任一順序或交替依序投與。
  46. 如請求項45之方法，其中該結合物在該免疫檢查點抑制劑之前投與。
  47. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該腫瘤係HER2陽性癌症。
  48. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該腫瘤係HER2陰性癌症。
  49. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該個體經鑑別為具有低HER2表現。
  50. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該個體經鑑別為具有1+或2+之HER2表現得分，其係對試驗細胞群體進行免疫組織化學(IHC)分析所偵測，且其中該HER2基因在該試驗細胞群體中不擴增。
  51. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該個體經鑑別為具有2+或3+之HER2表現得分，其係對試驗細胞群體進行免疫組織化學(IHC)分析所偵測，且其中該HER2基因在該試驗細胞群體中擴增或突變。
  52. 如請求項36至37及39至51中任一項之方法，其中該免疫檢查點抑制劑及該結合物展示協同活性。
  53. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該個體患有晚期HER2陽性乳癌且先前曾接受用卡德克拉(Kadcyla) (阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine))治療。
  54. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該個體患有晚期HER2陽性胃癌且先前曾接受用曲妥珠單抗治療。
  55. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)，且該個體患有HER2 IHC 2+、HER2 IHC 3+、任何HER2基因擴增或突變狀態。
  56. 如請求項36至37及39至46中任一項之方法，其中該癌症係非小細胞肺癌(NSCLC)，且該個體患有HER2 IHC 1+且先前曾接受用基於鉑之化學療法治療。
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