JP6363612B2 - オキシントモジュリンと免疫グロブリンのフラグメントとを含むタンパク質結合体の液状製剤 - Google Patents
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Description
アラニン A
アルギニン R
アスパラギン N
アスパラギン酸 D
システイン C
グルタミン酸 E
グルタミン Q
グリシン G
ヒスチジン H
イソロイシン I
ロイシン L
リシン K
メチオニン M
フェニルアラニン F
プロリン P
セリン S
トレオニン T
トリプトファン W
チロシン Y
バリン V
R1−X1−X2−GTFTSD−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−R2(配列番号50)(一般式1)
R1−A−R3(配列番号51)(一般式2)
R1−B−C−R4(配列番号52)(一般式3)
R1−SQGTFTSDYSKYLD−D1−D2−D3−D4−D5−LFVQW−D6−D7−N−D8−R3(配列番号53)(一般式4)
R1−E1−QGTFTSDYSKYLD−E2−E3−RA−E4−E5−FV−E6−WLMNT−E7−R5(配列番号54)(一般式5)
R1−X1−X2−GTFTSD−X3−X4−X5−X6−X7−X8−X9−X10−X11−X12−X13−X14−X15−X16−X17−X18−X19−X20−X21−X22−X23−X24−R2(配列番号55)(一般式6)
本発明の液状製剤におけるオキシントモジュリン及びオキシントモジュリン誘導体の安定性を測定するために、下記アミノ酸配列を有するオキシントモジュリン誘導体を合成した(表1)。
まず、MAL−10K−ALD PEGをオキシントモジュリン誘導体(配列番号25)のアミノ酸配列の30位のシステイン残基にペグ化するために、オキシントモジュリン誘導体(配列番号25)とMAL−10K−ALD PEGのモル比を1:3、タンパク質の濃度を3mg/mlとし、常温で3時間反応させた。ここで、反応は、50mMのTris緩衝液(pH8.0)に1Mのグアニジンが添加された環境下で行った。反応終了後に、前記反応液をSOURCE Sにかけ、システインにモノペグ化オキシントモジュリン誘導体を精製した(Column:SOURCE S,流速:2.0ml/分,勾配:A0→100%50分B(A:20mMのNa−citrate,pH3.0+45%エタノール,B:A+1MのKCl))(図1a)。図1aはSOURCE S精製カラムによりモノペグ化オキシントモジュリン誘導体(配列番号25)を精製した結果を示すグラフである。
実施例2で作製された持続型オキシントモジュリン結合体の液状製剤における安定性を確認するために、下記表2に示す組成にて25℃で0〜2週間保管した後にイオン交換クロマトグラフィー法(Ion Exchange-High Performance Liquid Chromatography, IE-HPLC)、サイズ排除クロマトグラフィー法(Size Exclusion-High Performance Liquid Chromatography, SE-HPLC)、逆相クロマトグラフィー法(Reverse Phase-High Performance Liquid Chromatography, RP-HPLC)を用いて分析した。緩衝液としてはクエン酸緩衝液を用い、糖アルコールとしてはマンニトールを用い、非イオン性界面活性剤としてはポリソルベート20を用いた。表3、4、5において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表3は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表4は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表5は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
本発明において、安定化剤としての糖アルコールの種類及び等張化剤としての塩化ナトリウムの有無が持続型オキシントモジュリン結合体の安定性に及ぼす影響について実験した。上記実施例により選択したpH5.6のクエン酸緩衝液を基準とし、下記表6に示す組成にて25℃で0〜4週間保管した後にIE−HPLC、SE−HPLC、RP−HPLCを用いて分析した。表7、8、9において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表7は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表8は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表9は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
本発明において、安定化剤としての糖アルコールの濃度が持続型オキシントモジュリン結合体の安定性に及ぼす影響について実験した。上記実施例により選択したpH5.6のクエン酸緩衝液及びマンニトールを基準とし、下記表10に示す組成にて25℃で0〜4週間保管した後にIE−HPLC、SE−HPLC、RP−HPLCを用いて分析した。表11、12、13において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表11は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表12は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表13は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
本発明において、安定化剤としての界面活性剤の濃度及びアミノ酸の有無が持続型オキシントモジュリン結合体の安定性に及ぼす影響について実験した。上記実施例により選択したpH5.6のクエン酸緩衝液及び10%マンニトールを基準とし、下記表14に示す組成にて25℃で0〜4週間保管した後にIE−HPLC、SE−HPLC、RP−HPLCを用いて分析した。表15、16、17において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表15は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表16は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表17は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
本発明において、安定化剤としての糖アルコールの濃度及びpHが持続型オキシントモジュリン結合体の安定性に及ぼす影響について実験した。上記実施例により選択した0.02%ポリソルベート20及び0.1mg/mLメチオニンを基準とし、下記表18に示す組成にて25℃で0〜4週間保管した後にIE−HPLC、SE−HPLC、RP−HPLCを用いて分析した。表19、20、21において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表19は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表20は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表21は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
本発明において、安定化剤としての緩衝液の種類及びpHが持続型オキシントモジュリン結合体の安定性に及ぼす影響について実験した。上記実施例により選択した0.02%ポリソルベート20、0.1mg/mLメチオニン及び5%マンニトールを基準とし、下記表22に示す組成にて25℃で0〜4週間保管した後にIE−HPLC、SE−HPLC、RP−HPLCを用いて分析した。表23、24、25において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表23は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表24は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表25は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
本発明において、安定化剤としての保存剤の有無及び持続型オキシントモジュリン結合体の濃度が安定性に及ぼす影響について実験した。上記実施例により選択したpH5.6のヒスチジン緩衝液、0.02%ポリソルベート20、0.1mg/mLメチオニン及び5%マンニトールを基準とし、下記表26に示す組成にて25℃で0〜4週間保管した後にIE−HPLC、SE−HPLC、RP−HPLCを用いて分析した。表27、28、29において、IE−HPLC(%)、SE−HPLC(%)及びRP−HPLC(%)は(Area%/Start Area%)であり、初期値に対する持続型オキシントモジュリン結合体の残存率を示す。表27は保管後の持続型オキシントモジュリンのIE−HPLC残存率を示し、表28は保管後の持続型オキシントモジュリンのSE−HPLC残存率を示し、表29は保管後の持続型オキシントモジュリンのRP−HPLC残存率を示す。
次に、本発明の好ましい態様を示す。
1. 生理活性ペプチドであるオキシントモジュリンと免疫グロブリンFc領域が結合した薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン結合体及びアルブミン非含有安定化剤を含み、前記安定化剤は、緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する、持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
2. 前記安定化剤は、等張化剤、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選択される1個又はそれ以上の成分をさらに含む、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
3. 前記オキシントモジュリンは、グルカゴンの前駆体であるプレグルカゴン(pre-glucagon)から作られるペプチドであり、配列番号1のアミノ酸配列からなる、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
4. 前記オキシントモジュリンは、天然型オキシントモジュリン、前駆体(precursor)、誘導体(derivatives)、フラグメント(fragment)、変異体(variants)である、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
5. 前記誘導体は、配列番号2〜34からなる群から選択されるいずれかのアミノ酸配列を有する、上記4に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
6. 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE又はIgMに由来するFc領域である、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
7. 前記免疫グロブリンFc領域は、それぞれのドメインがIgG、IgA、IgD、IgE、IgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、上記6に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
8. 前記免疫グロブリンFc領域は、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である、上記6に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
9. 前記免疫グロブリンFc領域が、IgG4 Fc領域である、上記6に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
10. 前記免疫グロブリンFc領域が、ヒト非グリコシル化IgG4 Fc領域である、上記9に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
11. 前記結合体の結合方法は、非ペプチド性重合体を用いるか、組換え技術を用いて結合したものである、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
12. 前記非ペプチド性重合体は、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、デキストラン、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸(polylactic acid、PLA)及びポリ乳酸−グリコール酸(polylactic-glycolic acid、PLGA)などの生分解性高分子、脂質重合体、キチン類、ヒアルロン酸及びそれらの組み合わせからなる、上記11に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
13. 前記非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコールである、上記11に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
14. 前記糖アルコールは、マンニトール、ソルビトール及びグリセリンからなる群から選択される少なくとも1つである、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
15. 前記糖アルコールの濃度が、溶液全体の2〜15%(w/v)である、上記14に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
16. 前記緩衝液は、クエン酸、酢酸、ヒスチジン及びリン酸緩衝液からなる群から選択される少なくとも1つである、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
17. 前記緩衝液のpH範囲が、4.5〜7.0である、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
18. 前記等張化剤が、塩化ナトリウムである、上記2に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
19. 前記非イオン性界面活性剤が、ポリソルベート又はポロキサマーである、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
20. 前記非イオン性界面活性剤の濃度が、0.001〜0.1%(w/v)である、上記19に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
21. 前記アミノ酸が、メチオニンである、上記2に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
22. 前記安定化剤は、pH4.8〜pH6.0の範囲の緩衝液、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される1個以上の糖アルコール、並びにポリソルベート20を含む、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
23. m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコールからなる群から選択される1個又はそれ以上の保存剤をさらに含むことを特徴とする、上記1に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
24. 前記保存剤の濃度が、溶液全体の0.001〜1%(w/v)である、上記23に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
25. 前記保存剤が、m−クレゾールである、上記23に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
26. 複数回投与用であることを特徴とする、上記23に記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
27. 生理活性ペプチドであるオキシントモジュリンと免疫グロブリンFc領域が結合した薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン結合体と、5mM〜50mMヒスチジン、2〜15%(w/v)マンニトール、0.01〜1mg/mLメチオニン及び0.001〜0.1%(w/v)ポリソルベート20を含有する、持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤。
28. 0.001〜1%(w/v)のm−クレゾールをさらに含む、上記27に記載の液状製剤。
29. a)持続型オキシントモジュリン結合体を作製するステップ;及び、
b)a)ステップで作製された持続型オキシントモジュリン結合体を緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤と混合するステップを含む、上記1〜22及び27のいずれかの持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。
30. a)持続型オキシントモジュリン結合体を作製するステップ;及び、
b)a)ステップで作製された持続型オキシントモジュリン結合体を緩衝液、糖アルコール及び非イオン性界面活性剤を含有する安定化剤及び保存剤を混合するステップを含む、上記23〜26及び28のいずれかの持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。
31. 前記安定化剤は、等張化剤、糖類、多価アルコール及びアミノ酸からなる群から選択される1個又はそれ以上の成分をさらに含む、上記29又は30に記載の方法。
Claims (32)
- 配列番号24、25、又は26のいずれかのアミノ酸配列を有する生理活性ペプチドであるオキシントモジュリン誘導体と、免疫グロブリンFc領域と、非ペプチド性重合体とを含む薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体及びアルブミン非含有安定化剤を含み、前記非ペプチド性重合体が前記オキシントモジュリン誘導体及び前記免疫グロブリンFc領域を共有結合により連結させ、前記安定化剤は、pH4.8〜pH6.4の範囲の、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液又はリン酸緩衝液;マンニトール、ソルビトール又はグリセリンを含む糖アルコール;及びポリソルベート20を含有する、持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記安定化剤は、1個又はそれ以上の、等張化剤、糖類、多価アルコール又はアミノ酸をさらに含む、請求項1に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号24のアミノ酸配列を有する、請求項1又は2に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 位置12と16の、又は、位置16と20のアミノ酸が環を形成する、請求項1又は2に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号25のアミノ酸配列を有する、請求項4に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号26のアミノ酸配列を有する、請求項4に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE又はIgMに由来するFc領域である、請求項1〜6のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、IgG、IgA、IgD、IgE、IgMからなる群から選択される免疫グロブリンに由来する異なる起源を有するドメインのハイブリッドである、請求項7に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域は、同一起源のドメインからなる単鎖免疫グロブリンで構成された二量体又は多量体である、請求項7に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、IgG4 Fc領域である、請求項7に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記免疫グロブリンFc領域が、ヒト非グリコシル化IgG4 Fc領域である、請求項10に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記非ペプチド性重合体は、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、エチレングリコールとプロピレングリコールの共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール、ポリビニルアルコール、ポリサッカライド、ポリビニルエチルエーテル、ポリ乳酸(polylactic acid、PLA)及びポリ乳酸−グリコール酸(polylactic-glycolic acid、PLGA)などの生分解性高分子、脂質重合体、ヒアルロン酸又はそれらの組み合わせからなる、請求項1〜11のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記非ペプチド性重合体が、ポリエチレングリコールである、請求項12に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記ポリサッカライドは、デキストラン、キチン又はそれらの組み合わせである、請求項12に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記液状製剤中の前記糖アルコールの濃度が、2〜15%(w/v)である、請求項1〜14のいずれかにに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記等張化剤が、塩化ナトリウムである、請求項2〜15のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記ポリソルベート20の濃度が、0.001〜0.1%(w/v)である、請求項1〜16のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記アミノ酸が、メチオニンである、請求項2〜17のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記安定化剤は、pH4.8〜pH6.0の範囲の緩衝液、マンニトール及びソルビトールからなる群から選択される1個以上の糖アルコール、並びにポリソルベート20を含む、請求項1〜18のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- m−クレゾール、フェノール、ベンジルアルコールからなる群から選択される1個又はそれ以上の保存剤をさらに含むことを特徴とする、請求項1〜19のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記液状製剤中の前記保存剤の濃度が、0.001〜1%(w/v)である、請求項20に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記保存剤が、m−クレゾールである、請求項20又は21に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 複数回投与用であることを特徴とする、請求項1〜22のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 配列番号24、25又は26のいずれかのアミノ酸配列を有する生理活性ペプチドであるオキシントモジュリン誘導体と、免疫グロブリンFc領域と、非ペプチド性重合体とを含む薬理学的有効量の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体と、5mM〜50mMヒスチジン、2〜15%(w/v)マンニトール、0.01〜1mg/mLメチオニン及び0.001〜0.1%(w/v)ポリソルベート20を含有し、前記非ペプチド性重合体が前記オキシントモジュリン誘導体及び前記免疫グロブリンFc領域を共有結合により連結させる、持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号24のアミノ酸配列を有する、請求項24に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 位置12と16の、又は、位置16と20のアミノ酸が環を形成する、請求項24に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号25のアミノ酸配列を有する、請求項26に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 前記オキシントモジュリン誘導体は、配列番号26のアミノ酸配列を有する、請求項26に記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- 0.001〜1%(w/v)のm−クレゾールをさらに含む、請求項24〜28のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体液状製剤。
- a)請求項1〜19及び24〜28のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体を作製するステップ;及び、
b)a)ステップで作製された持続型オキシントモジュリン誘導体結合体をpH4.8〜pH6.4の範囲の、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液又はリン酸緩衝液;マンニトール、ソルビトール又はグリセリンを含む糖アルコール;及びポリソルベート20を含有する安定化剤と混合するステップを含む、請求項1〜19及び24〜28のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。 - a)請求項20〜23及び29のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン誘導体結合体を作製するステップ;及び、
b)a)ステップで作製された持続型オキシントモジュリン誘導体結合体をpH4.8〜pH6.4の範囲の、クエン酸緩衝液、ヒスチジン緩衝液又はリン酸緩衝液;マンニトール、ソルビトール又はグリセリンを含む糖アルコール;及びポリソルベート20を含有する安定化剤及び保存剤と混合するステップを含む、請求項20〜23及び29のいずれかに記載の持続型オキシントモジュリン結合体液状製剤の製造方法。 - 前記安定化剤は、1個又はそれ以上の、等張化剤、糖類、多価アルコール又はアミノ酸をさらに含む、請求項30又は31に記載の方法。
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