JP2013518115A - 代謝疾患及び肥満の治療のためのグルカゴンアンタゴニスト‐gipアゴニスト複合体及び組成物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】 なし
Description
本明細書と同時に提出される、2010年1月27日に作成された名称が「31135−45097_ST25.txt」である723,000バイトのACII(テキスト)ファイルと特定されるコンピュータで読み込み可能な(本明細書に記載されるように配列表1〜5にまとめられる)ヌクレオチド/アミノ酸配列表は、その全体が参照により組み入れられる。
本明細書で使用される「約」という用語は言及された数値、又は、数値の範囲より10%まで大きい、又は、小さいことを意味するが、その用語でどのような数値、又は数値の範囲をもこの比較的広い定義のみに指定する意図はない。「約」という用語が前に来る数値、又は、数値の範囲のそれぞれにはまた、言及された絶対値、又は、絶対的な数値の範囲の具体例を包含することが意図される。
I. 小脂肪族で非極性の、又は、わずかに極性の残基
アラニン、セリン、トレオニン、グリシン
II.極性負荷電残基とそのアミド及びエステル
アスパラギン酸、アスパラギン、グルタミン酸、グルタミン、及び、
ホモシステイン酸
III.極性正荷電残基
ヒスチジン、アルギニン、リシン、オルニチン(Orn)
IV.大脂肪族非極性残基
メチオニン、ロイシン、イソロイシン、バリン、システイン、
ノルロイシン(Nle)、ホモシステイン
V. 大芳香族残基
フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アセチルフェニルアラニン
ペプチドの組合せ
本開示は、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むペプチドの組合せを提供する。GIPアゴニストペプチドのGIP受容体における活性は本明細書で示される教示のいずれかと一致することができる。同様に、グルカゴンアンタゴニストペプチドのグルカゴン受容体における活性は本明細書で示される教示のいずれかと一致することができる。特定の態様において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体において天然GIPの少なくとも0.1%の活性を示し、グルカゴンアンタゴニストペプチドはグルカゴン受容体においてグルカゴンによって達せられる最大反応の少なくとも60%の抑制を示す。
GIP受容体活性化作用
本開示の いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体における天然GIPの少なくとも0.1%又は約0.1%の活性を示す。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドはGIP受容体における天然GIPの活性の少なくとも0.2%若しくは約0.2%の、少なくとも0.3%若しくは約0.3%の、少なくとも0.4%若しくは約0.4%の、少なくとも0.5%若しくは約0.5%の、少なくとも0.6%若しくは約0.6%の、少なくとも0.7%若しくは約0.7%の、少なくとも0.8%若しくは約0.8%の、少なくとも0.9%若しくは約0.9%の、少なくとも1%若しくは約1%の、少なくとも5%若しくは約5%の、少なくとも10%若しくは約10%の、少なくとも20%若しくは約20%の、少なくとも30%若しくは約30%の、少なくとも40%若しくは約40%の、少なくとも50%若しくは約50%の、少なくとも60%若しくは約60%の、少なくとも70%若しくは約70%の、少なくとも75%若しくは約75%の、少なくとも80%若しくは約80%の、少なくとも90%若しくは約90%の、少なくとも95%若しくは約95%の、又は、少なくとも100%若しくは約100%の活性を示す。
本開示の多数の態様において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体をいかなる検出できる程度にまでにも活性化することはない。したがって、 いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン受容体における天然グルカゴンの活性の約10%以下(例えば、約9%以下、約8%以下、約7%以下、約6%以下、約5%以下、約4%以下、約3%以下、約2%以下、約1%以下)の活性を示すGIPアゴニストである。
本開示のいくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは、GIP受容体に加えてGIP受容体とは異なる第2の受容体を活性化する限りにおいて、共アゴニストペプチドである。例として挙げると、いくつかの態様におけるGIPアゴニストペプチドはGIP受容体とGLP−1受容体の両方において活性を示す(「GLP−1受容体/GIP受容体共アゴニスト」)。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は、GLP−1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の約50倍以下(高い、又は、低い)の範囲内である。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50は、GLP−1受容体におけるそのEC50から約40倍、約30倍、約20倍(高い、又は、低い)の範囲内である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGIP効力は、そのGLP−1効力から約25倍以下、約20倍以下、約15倍以下、約10倍以下、又は、約5倍以下異なる(高い、又は、低い)。いくつかの実施形態において、GLP−1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で除算されたGIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGLP−1効力と比較したGIP効力の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIP受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50で除算されたGLP−1受容体におけるGIPアゴニストペプチドのEC50の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGIP効力と比較したGLP−1効力の比率は約100未満、約75未満、約60未満、約50未満、約40未満、約30未満、約20未満、約15未満、約10未満、又は、約5未満であり、かつ1以上である。いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドの選択性はGIP受容体に対してヒトGLP−1受容体へ少なくとも100倍の選択性を持つことはない。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドのGIP受容体に対してヒトGLP−1受容体への選択性は100倍未満(例えば、約90倍以下、80倍以下、70倍以下、約60倍以下、約50倍以下、約40倍以下、約30倍以下、約20倍以下、約10倍以下、約5倍以下)である。
いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドが、本明細書においてさらに記載されるように、異種部分(例えば、親水性部分)に複合体化されるとき、GIPアゴニストペプチドは、GIPアゴニストペプチドが遊離形態である、又は、未複合体化形態であるときよりも減少した活性(例えば、より低い効力、又は、より高いEC50)を示す。いくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドが遊離している、又は、複合体化されていないとき、GIPアゴニストペプチドは異種部分(例えば、親水性部分)に複合体化されるときのGIPアゴニストペプチドの効力よりも約10倍以上の効力をGIPアゴニストペプチドはGIP受容体において示す。いくつかの態様において、複合体化されていないとき、GIPアゴニストペプチドは、異種部分に複合体化されているときのGIPアゴニストペプチドの効力よりも約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約100倍、又は、それ以上高い効力をGIP受容体において示す。いくつかの態様において、複合体化されていないとき、GIPアゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドに複合体化されているときのGIPアゴニストペプチドの効力よりも約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約100倍、又は、それ以上高い効力をGIP受容体において示す。
天然ヒトGIPの類似体
本開示のいくつかの実施形態において、GIP受容体アゴニストは、配列番号2として本明細書においてそのアミノ酸配列が提供される天然ヒトGIPの類似体である。したがって、いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは配列番号2のアミノ酸配列に基づくアミノ酸配列を含むが、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個、11個、12個、13個、14個、15個、及び、いくつかの例において、16個以上(例えば、17個、18個、19個、20個、21個、22個、23個、24個、25個など)のアミノ酸修飾で改変される。いくつかの実施形態において、GIP類似体は、天然ヒトGIP配列(配列番号2)に関して総計で1個の、2個までの、3個までの、4個までの、5個までの、6個までの、7個までの、8個までの、9個までの、又は、10個までのアミノ酸修飾を含む。いくつかの実施形態において、修飾は本明細書において記載されるもののうちのいずれかであり、例えば、アシル化、アルキル化、PEG化、C末端短縮、位置1、2、3、7、10、12、15、16、17、18、19、20、21、23、24、27、28、及び、29の中の1つ以上でのアミノ酸置換のいずれかである。例示的なGIP受容体アゴニストは当該技術分野において公知である。例えば、Irwin et al., 薬学及び実験治療学誌(J Pharm and Expmt Ther) 314(3): 1187-1194 (2005)、Salhanick et al., 生物有機化学及び医薬化学短報(Bioorg Med Chem Lett) 15(18): 4114-4117 (2005)、Green et al., 糖尿病誌(Dibetes) 7(5): 595-604 (2005)、O’Harte et al., 内分泌学誌(J Endocrinol) 165(3): 639-648 (2000)、O’Harte et al., 糖尿病学誌(Diabetologia) 45(9): 1281-1291 (2002)、Gault et al., Biochem J 367 (Pt3): 913-920 (2002)、Gault et al., 内分泌学誌(J Endocrin) 176: 133-141 (2003)、Irwin et al., 糖尿病、肥満、及び、代謝誌(Diabetes Obes Metab.) 11(6): 603-610 (epub 2009)を参照のこと。
いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは天然のヒトグルカゴン(配列番号1)に構造的に類似しており、例えば、天然のヒトグルカゴンの類似体(又は、「グルカゴン類似体」)である。GIP受容体アゴニスト活性を示すグルカゴンのそのような類似体は当該技術分野において公知である。例えば、国際特許出願第PCT US2009/47447号(2009年6月16日に出願)、米国特許出願第61/073,274号(2008年6月17日に出願)、米国特許出願第61/078,171号(2008年7月3日に出願)、米国特許出願第61/090,448号(2008年8月20日に出願)、米国特許出願第61/151,349号(2009年2月10日に出願)、米国特許出願第61/187,578号を参照のこと。これらの内容は参照によりその全体が組み入れられる。
本開示のいくつかの実施形態に従って、グルカゴン(配列番号1)の類似体であるGIPアゴニストペプチドは、(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、(b)GIPアゴニストペプチドのC末端部分(12〜位置29アミノ酸)のαヘリックスを安定化する修飾、及び、(c)任意選択で、1個から10個(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、9個、10個)のさらなるアミノ酸修飾を有する配列番号1を含む。いくつかの実施形態において、前記類似体はGIP受容体における天然GIPの活性の少なくとも若しくは約0.1%の(例えば、少なくとも若しくは約0.25%の、少なくとも若しくは約0.5%の、少なくとも若しくは約0.75%の、少なくとも若しくは約1%の)活性、又は、本明細書に記載されるGIP受容体におけるその他の任意の活性レベルを示す。
(a)D−セリン、アラニン、D−アラニン、グリシン、N−メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α−アミノ−N−酪酸で置換された位置2のセリン
(b)トリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンで置換された位置10のチロシン
(c)位置10のリシンへのアシル基の結合
(d)アルギニン、又は、イソロイシンで置換された位置12のリシン
(e)グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置16のセリン
(f)グルタミンで置換された位置17のアルギニン
(g)アラニン、セリン、トレオニン、又は、グリシンで置換された位置18のアルギニン
(h)セリン、トレオニン、アラニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミン
(i)グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換された位置21のアスパラギン酸
(j)イソロイシンで置換された位置23のバリン
(k)アスパラギン、セリン、トレオニン、アラニン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミン
(l)及び、位置2、位置5、位置9、位置10、位置11、位置12、位置13、位置14、位置15、位置16、位置8、位置19、位置20、位置21、位置24、位置27、位置28、及び、位置29のいずれかでの保存的置換
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、
(b)iが12、13、16、17、20、又は、24でありjが17である、位置iと位置i+4のアミノ酸の側鎖の間のラクタム架橋、又は、位置jと位置j+3のアミノ酸の側鎖の間のラクタム架橋、
(c)位置27、位置28、及び、位置29の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾、並びに、
(d)1〜9個の、又は、1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のさらなるアミノ酸修飾を含み、そして、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、
(b)前記類似体の位置16、位置20、位置21、及び、位置24の1つ、2つ、3つ、又は、全てでのアミノ酸のα,α−二置換アミノ酸による置換、
(c)位置27、位置28、及び、位置29の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾、並びに、
(d)1〜9個の、又は、1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のさらなるアミノ酸修飾を含み、そして、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、
(b)式IVのアミノ酸による位置16のセリンのアミノ酸置換
(c)α,α−二置換アミノ酸による位置20のグルタミンのアミノ酸置換
(d)位置27、位置28、及び、位置29の1つ、2つ、又は、全てでのアミノ酸修飾、例えば、位置27の位置、及び/又は、位置28でのアミノ酸修飾、並びに、
(e)1〜9個の、又は、1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、例えば、1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個、8個、又は、9個のさらなるアミノ酸修飾を含み、そして、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、及び、
(b)位置29のC末端側に約1から約21アミノ酸の伸長部であり、伸長部のアミノ酸の少なくとも1つがアシル化、又は、アルキル化されているものを含み、GIP受容体活性化について前記類似体のEC50は約10nM以下である。
(a)D−セリン、アラニン、D−アラニン、グリシン、N−メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α−アミノ−N−酪酸で置換された位置2のセリン、
(b)トリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンで置換された位置10のチロシン、
(c)位置10のリシンへのアシル基の結合
(d)アルギニンで置換された位置12のリシン
(e)グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置16のセリン
(f)グルタミンで置換された位置17のアルギニン
(g)アラニン、セリン、トレオニン、又は、グリシンで置換された位置18のアルギニン
(h)アラニン、セリン、トレオニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミン
(i)グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換された位置21のアスパラギン酸
(j)イソロイシンで置換された位置23のバリン
(k)アスパラギン、アラニン、セリン、トレオニン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミン、並びに、
(l)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、及び、29のいずれかでの保存的置換
(a)任意選択で、GIPアゴニスト活性を与える位置1でのアミノ酸修飾、
(b)位置29のアミノ酸のC末端側の約1から約21アミノ酸の伸長で、その伸長部のアミノ酸の少なくとも1つがアシル化、又は、アルキル化されるもの、並びに、
(d)さらに6個までのアミノ酸修飾をさらに含む、配列番号327、配列番号328、配列番号329、又は、配列番号330のどれか1つに一致するアミノ酸配列を包含し、GIP受容体活性化についてのその類似体のEC50は約10nM以下である。
(a)位置2のアミノ酸はD−セリン、アラニン、D−アラニン、グリシン、N−メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α−アミノ−N−酪酸のいずれかで一つある。
(b)位置10のアミノ酸はチロシン、トリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンである。
(c)位置10のリシンへのアシル基の結合
(d)1位置2のアミノ酸はイソロイシン、リシン、又は、アルギニンである。
(e)位置16のアミノ酸はセリン、グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、又は、アミノイソ酪酸のいずれか一つである。
(f)位置17のアミノ酸はグルタミン、又は、アルギニンである。
(g)位置18のアミノ酸はアラニン、アルギニ、セリン、トレオニン、又は、グリシンのいずれか一つである。
(h)位置20のアミノ酸はアラニン、セリン、トレオニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸、又は、別のα,α−二置換アミノ酸のいずれか一つである。
(i)位置21のアミノ酸はグルタミン酸、アスパラギン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸のいずれか一つである。
(j)位置23のアミノ酸はバリン、又は、イソロイシンである。
(k)位置24のアミノ酸はグルタミン、アスパラギン、アラニン、セリン、トレオニン、又は、アミノイソ酪酸のいずれか一つである。並びに、
(l)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、及び、29のいずれかでの一つ以上の保存的置換
(A)前記類似体は位置iと位置i+4の位置にあるアミノ酸の側鎖の間に、若しくは、位置jと位置j+3の位置にあるアミノ酸の側鎖の間にラクタム架橋を含み、iは12、13、16、17、20、若しくは、24であり、jは17であり、
(B)前記類似体の位置16、20、21、及び、24のアミノ酸のうちの1つ、2つ、3つ、若しくは、全てのアミノ酸がα,α−二置換アミノ酸で置換される、又は、
(C)前記類似体は(i)位置16のセリンの式IVのアミノ酸によるアミノ酸置換、
及び、(ii)位置20のグルタミンのα,α−二置換アミノ酸によるアミノ酸置換、及び、(iii)さらに6個までのアミノ酸修飾を含む。
(a)D−セリン、アラニン、D−アラニン、グリシン、N−メチルセリン、アミノイソ酪酸,バリン、又は、α−アミノ−N−酪酸で置換された位置2のセリン、
(b)トリプトファン、リシン、オルニチン、グルタミン酸、フェニルアラニン、又は、バリンで置換された位置10のチロシン、
(c)位置10のリシンへのアシル基の結合
(d)アルギニンで置換された位置12のリシン
(e)グルタミン酸、グルタミン、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、トレオニン、グリシン、リシン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置16のセリン
(f)グルタミンで置換された位置17のアルギニン
(g)アラニン、セリン、トレオニン、又は、グリシンで置換された位置18のアルギニン
(h)アラニン、セリン、トレオニン、リシン、シトルリン、アルギニン、オルニチン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置20のグルタミン
(i)グルタミン酸、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸で置換された位置21のアスパラギン酸
(j)イソロイシンで置換された位置23のバリン
(k)アスパラギン、アラニン、セリン、トレオニン、又は、アミノイソ酪酸で置換された位置24のグルタミン、並びに、
(l)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、及び、29のいずれかでの保存的置換
正常な環境下で、天然のヒトグルカゴンは人体においてGIP受容体を活性化しない。GIP受容体においてかなりの活性を示すようにこのホルモンを変化させる天然のヒトグルカゴンのアミノ酸配列の修飾が本明細書に記載される。
本開示のいくつかの態様において、天然のヒトグルカゴンの類似体であるGIPアゴニストペプチドはグルカゴン受容体活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾を含む。特定の実施形態において、グルカゴン受容体活性を低下させる修飾は位置3にあるアミノ酸の修飾、例えば、位置3にある天然のグルタミンの酸性アミノ酸、塩基性アミノ酸、又は、疎水性アミノ酸による置換である。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドは位置3にあるアミノ酸がグルタミン酸、オルニチン、又は、ノルロイシンで置換される天然のヒトグルカゴンアミノ酸配列を含む。そのような修飾がグルカゴン受容体活性を実質的に低下させる、又は、失わせることが見出されている。いかなる特定の理論にも束縛されるものではないが、そのような3番のアミノ酸置換は、最終的にグルカゴン受容体における活性が低下するように、又は、失われるように、グルカゴン受容体活性を増強するその他の任意のアミノ酸修飾に対して優勢となる。
正常な環境下では、天然のヒトグルカゴンは人体においてGLP−1受容体を活性化しない。GLP−1受容体においてかなりの活性を示すようにこのホルモンを変化させる天然のヒトグルカゴンのアミノ酸配列の修飾が本明細書に記載される。
いくつかの実施形態において、GIPアゴニストペプチドは(i)位置16のセリンの式IVのアミノ酸での置換、
及び、(ii)位置20のグルタミンのα,α−二置換アミノ酸、例えば、アミノイソ酪酸でのアミノ酸置換を含む。いくつかの実施形態において、位置16のアミノ酸はオルニチン、Dab、リシン、又は、ホモリシンであり、位置20のアミノ酸はアミノイソ酪酸である。特定の実施形態において、位置16のアミノ酸はリシンであり位置20のアミノ酸はアミノイソ酪酸である。
GIPアゴニストペプチドのC末端部分(アミノ酸12〜29の辺り)内のαヘリックス構造の安定化は増強されたGLP−1活性、及び/又は、GIP活性を提供し、位置1、及び/又は、2のアミノ酸修飾により低下したグルカゴン活性を復活させる。αヘリックス構造は、例えば、共有結合による、又は、非共有結合による分子内架橋の形成、又は、12〜位置29の辺りのアミノ酸のαヘリックス安定化アミノ酸(例えば、α,α−二置換アミノ酸)での置換、及び/又は、挿入により安定化され得る。
特定の実施形態において、式IVのアミノ酸は2,3−ジアミノプロピオン酸(DAP)、2,4−ジアミノ酪酸(DAB)、オルニチン、リシン、又は、ホモリシンである。位置16の式IVのアミノ酸とα,α−二置換アミノ酸の組合せは好都合なことにグルカゴン受容体、GLP−1受容体、及び、GIP受容体の各々において向上した活性を提供する。いくつかの態様において、このペプチドは、グルカゴン受容体における活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾、例えば、位置3にあるグルタミンのグルタミン酸での置換をさらに含む。
いくつかの実施形態に従って、本開示のGIPアゴニストペプチドはアシル基、又は、アルキル基、例えば、天然のアミノ酸には本来備わっていないアシル基、又は、アルキル基を含むために修飾される。アシル化、又は、アルキル化はGIPアゴニストペプチドの循環半減期を増加させることができる。アシル化、又は、アルキル化は好都合なことにグルカゴン受容体、及び/若しくは、GLP−1受容体において作用開始時期を遅らせることができ、並びに/又は、作用期間を延長することができ、並びに/又は、DPP−IVのようなプロテアーゼに対する抵抗性を改善することができ、並びに/又は、可溶性を改善することができる。GIPアゴニストペプチドのグルカゴン受容体、及び/又は、GLP−1受容体、及び/又は、GIP受容体における活性はアシル化の後も維持され得る。いくつかの実施形態において、アシル化GIPアゴニストペプチドの効力はアシル化されていないGIPアゴニストペプチドに匹敵する。別の実施形態において、アシル化GIPアゴニストペプチドの効力はアシル化されていないGIPアゴニストペプチドと比較して増大する。
本開示のいくつかの態様において、GIPアゴニストペプチドは、ジペプチジルペプチダーゼIV(DPP IV)による切断に対するそのペプチドの抵抗性を増大させる1番、及び/又は、位置2の位置における1つ、又は、2つの修飾を含む。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置2のアミノ酸はD−セリン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、又は、アミノイソ酪酸(AIB)のうちの1つにより置換される。例示的な実施形態において、GIPアゴニストペプチドの位置1にあるアミノ酸はD−ヒスチジン、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、ホモヒスチジン、N−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、又は、α,α−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)のうちの1つにより置換される。いくつかの態様において、DPP IVに対する抵抗性を増大させるアミノ酸修飾を含むGIPアゴニストペプチドは分子内架橋、又は、α,α−二置換アミノ酸を含み、そして、任意選択で、例えば、位置3のグルタミンのグルタミン酸による置換のようなグルカゴン受容体における活性を選択的に低下させるアミノ酸修飾を含む。
例示的な実施形態において、本開示のGIPアゴニストペプチドのいずれかは、配列番号1の位置15、及び/又は、位置16のアミノ酸を修飾することによりさらに修飾されてペプチドの安定性を改善することができ、時間経過によるペプチドの分解、特に、酸性緩衝液、又は、アルカリ性緩衝液における分解が低下する。そのような修飾は位置15のアスパラギンと位置16のセリン間の結合の切断を低減させる。例示的な実施形態において、位置15におけるアミノ酸修飾は欠質、又は、アスパラギン酸のグルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸、又は、ホモシステイン酸による置換である。別の例示的な実施形態において、位置16におけるアミノ酸修飾は欠質、又は、セリンのトレオニン、若しくは、アミノイソ酪酸による置換である。別の、又は、追加の実施形態において、位置16のセリンはグルタミン酸、若しくは、4原子の長さの側鎖を持つ負に荷電した別のアミノ酸により置換され、又は、代わりにグルタミン、ホモグルタミン酸、若しくは、ホモシステイン酸のいずれか1つにより置換される。そのような修飾は、pH5.5から8の範囲で分解、又は、切断を低減させることができ、例えば、25℃で24時間保温した後、元々のペプチドの少なくとも75%、80%、90%、95%、96%、97%、98%、又は、99%、100%までを保持する。そのような修飾は位置15のアスパラギン酸と位置16のセリンの間のペプチド結合の切断を低減させる。
別の実施形態において、GIPアゴニストペプチドのいずれの可溶性も、そのペプチドのC末端部分に、好ましくは、配列番号1の位置27の位置に対してC末端側にある位置に荷電アミノ酸を導入する1つ以上のアミノ酸置換、及び/又は、アミノ酸付加により改善される。任意選択で、1つ、2つ、又は、3つの荷電アミノ酸がC末端部分、好ましくは、位置27の位置に対してC末端側の部分に導入される。本開示のいくつかの実施形態において、位置28、及び/若しくは、位置29の天然アミノ酸は1つ、又は、2つの荷電アミノ酸により置換され、並びに/又は、さらなる実施形態において、1つから3つの荷電アミノ酸がまたGIPアゴニストペプチドのC末端に付加される。例示的な実施形態において、前記荷電アミノ酸の1つ、2つ、又は、全てが負に荷電したアミノ酸、又は、酸性アミノ酸である。いくつかの実施形態において、負に荷電したアミノ酸、又は、酸性アミノ酸はアスパラギン酸、又は、グルタミン酸である。別の実施形態において、前記荷電アミノ酸の1つ、2つ、又は、全てが正に荷電される。そのような修飾は可溶性を高め、例えば、25℃で24時間保温した後に測定すると、5.5と8の間のpH、例えば、pH7で天然グルカゴンと比較して、少なくとも2倍、5倍、10倍、15倍、25倍、30倍、又は、それ以上の可溶性をもたらす。
GIPアゴニストペプチドがGIP活性(及び、任意選択で、GLP−1活性、及び/又は、グルカゴン活性)を保持することをなお可能にするさらなる修飾、例えば、保存的置換がGIPアゴニストペプチドになされ得る。例示的な修飾として、限定されないが、次のものが挙げられる。
グルカゴン受容体拮抗作用
本開示のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの最大反応の少なくとも約60%の阻害を示す。代表的な実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体に対する天然グルカゴンの最大反応の少なくとも約65%、少なくとも約70%、少なくとも約75%、少なくとも約80%、少なくとも約85%、少なくとも約90%、少なくとも約95%、または少なくとも約100%の阻害を示す。したがって、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴン受容体と結合して、グルカゴン活性を阻害するかグルカゴン機能を防止する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記述するグルカゴンアンタゴニストペプチドは、上記のように、グルカゴン受容体に対する阻害活性および/またはGLP−1受容体に対するアゴニスト活性を示し、かつ、グルカゴンアンタゴニストペプチドが複合体の一部であるときには(例えば、異種部分(例えばポリエチレングリコール等の親水性部分)と結合しているとき)、このグルカゴンアンタゴニストペプチドは、複合体の一部でないときよりも低い活性を示す(つまり、阻害効力が低い、すなわちIC50が高い)。いくつかの態様において、複合体の一部でないときのグルカゴンアンタゴニストペプチドは、複合体の一部となっているときのグルカゴンアンタゴニストペプチドと比べて、グルカゴン受容体に対する約10倍以上の阻害効力を示す。いくつかの態様において、複合体化していないときのグルカゴンアンタゴニストペプチドは、複合体化しているときのグルカゴンアンタゴニストペプチドと比べて、グルカゴン受容体に対する約10倍、約15倍、約20倍、約25倍、約30倍、約35倍、約40倍、約45倍、約50倍、約100倍、あるいはそれ以上の阻害効力を示す。
本開示のいくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは、指示された受容体に対して上記活性(効力またはEC50)のいずれかを示すグルカゴンアンタゴニストであり、構造的には天然ヒトグルカゴン(配列番号1)に類似しており、例えば、天然ヒトグルカゴンの類似体(またはグルカゴン類似体)である。グルカゴン受容体アンタゴニスト活性を示すこうしたグルカゴン類似体は、当該技術分野では公知である。例えば、天然ヒトグルカゴンアミノ酸配列の1つ以上のアミノ酸が欠失するか置換されたグルカゴンアンタゴニストには、[des His1 ][Glu9 ]−グルカゴンアミド(Unsonら,(1989)Peptides 10,1171;Postら,(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90,1662),des His1 ,Phe6 [Glu9 ]−グルカゴンアミド(Azizhら,(1995)Bioorg.&Med.Chem.Lett.16,1849)、およびNle9 ,Ala11,16 −グルカゴンアミド(Unsonら(1994)J.Biol.Chem.269(17),12548)が含まれる。他の類似体には、グルカゴン配列の4番の位置(Ahn J Mら(2001)J.Pept.Res.58(2):151−8),位置1(Dharanipragada,R.ら(1993)Int.J.Pept.Res.42(1):68−77)、ならびに位置4、5、12、17、および18(Gysin Bら 1986.Biochemistry.25(25):8278−84))に置換のあるものが含まれる。さらに、天然ヒトグルカゴンと構造が似たグルカゴンアンタゴニストは、国際特許出願公開第WO2009/058662号およびWO2009/058734号、ならびに米国特許出願第60/983,783号;第60/983,766号;および第61/090,441号にも記述されている。これらの内容は、参照によりその全部が組み込まれる。
通常の状況下では、天然ヒトグルカゴンは、人体のグルカゴン受容体を活性化する。本明細書では、天然ヒトグルカゴンのアミノ酸配列(配列番号1)の修飾を説明する。こうした修飾により、このホルモンが変質して、グルカゴン受容体に拮抗作用を及ぼす(例えば、受容体に結合はするが、下流のシグナル伝達を活性化させない)。
で置換されることにより、アミノ酸配列が修飾される。
A.グルカゴンアンタゴニストの位置10、20、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸、またはN末端もしくはC末端のアミノ酸が、アシル基またはアルキル基にエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;
B.グルカゴンアンタゴニストの位置16、17、20、21、および24の位置(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸、またはN末端もしくはC末端のアミノ酸が、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群より選ばれるアミノ酸で置換される(ここで、この群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している);
C.親水性部分と共有結合しているアミノ酸が、グルカゴンアンタゴニストのN末端またはC末端に付加する;
D.位置15(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のアスパラギン酸が、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
E.位置16(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のセリンが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
F.配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置16、20、21、および24の1つ以上の位置がAIBで置換される;
G.配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置29のアミノ酸または位置28と位置29のアミノ酸が欠失する;
H.位置28のアスパラギンと位置29(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のトレオニンのいずれか一方または両方が、荷電アミノ酸で置換される;および/または、1〜2個の荷電アミノ酸が配列番号1のC末端に付加する;
I.位置27(配列番号1の番号付けによる)のメチオニンが、ロイシンまたはノルロイシンで置換される;
J.配列番号1119〜1121および1153のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドが、配列番号1のC末端に付加する(ここで、位置29(配列番号1の番号付けによる)のトレオニンはトレオニンまたはグリシンである);および
K.C末端カルボン酸基がアミドまたはエステルに置き換わる。
で置換することにより、位置9の位置(配列番号1の番号付けによる)のアミノ酸を修飾する。いくつかの実施形態では、XはC1 −C3 アルキルであり、他のいくつかの実施形態では、XはC2 アルキルである。いくつかの実施形態では、グルカゴンアンタゴニストペプチドは配列番号1を含むが、最初のアミノ酸5個はN末端から欠失し、4番の位置(天然グルカゴンの位置9)のアスパラギン酸残基はシステイン酸またはホモシステイン酸で置換される。しかし、PLAがN末端残基である実施形態では、位置9(配列番号1の番号付けによる)の置換は任意とみなされる。なぜなら、位置9の修飾はグルカゴン受容体でのアンタゴニスト活性に不要だからである。
(i)フェニル乳酸(PLA);
(ii)PLAのオキシ誘導体;
(iii)アミノ酸2〜6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド。
Bは、配列番号1のi〜26のアミノ酸を表し(ここでiは3、4、5、6、または7である)、任意で、以下からなる群から選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む:
(iv)位置9(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のアスパラギン酸が、グルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、または以下の構造:
を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体で置換される;
(v)位置10、20、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;
(vi)位置16、17、20、21、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群より選ばれるアミノ酸(ここで、この群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している)で置換される;
(vii)位置15(配列番号1の番号付けによる)のアスパラギン酸が、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(viii)位置16(配列番号1の番号付けによる)のセリンが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(ix)配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置16、20、21、および24の1つ以上が、AIBで置換される。
Cは、以下からなる群から選ばれる:
(x)X;
(xi)X−Y;
(xii)X−Y−Z;および
(xiii)X−Y−Z−R10;
[ここでXは、メチオニン、ロイシン、またはノルロイシンであり;Yは、アスパラギンまたは荷電アミノ酸であり;Zは、トレオニン、グリシン、システイン、リシン、オルニチン(Orn)、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)、または荷電アミノ酸であり;R10は、配列番号1119〜1121および1153からなる群より選ばれる]
(xiv)(x)〜(xiii)のいずれかであって、C末端カルボン酸基がアミドに置き換わったもの。
ここで、Aは、以下からなる群から選ばれる:
(i)PLA;
(ii)PLAのオキシ誘導体;および
(iii)アミノ酸2〜6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド。
Bは、配列番号1のp〜26のアミノ酸を表し(ここでpは3、4、5、6、または7である)、任意で、以下からなる群より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含む:
(iv)位置9(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のアスパラギン酸が、グルタミン酸、システインのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、または以下の構造:
を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体で置換される;
(v)位置10、20、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;
(vi)位置16、17、20、21、および24の位置(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、システイン、リシン、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群より選ばれるアミノ酸(ここで、この群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している)で置換される;
(vii)位置15(配列番号1の番号付けによる)のアスパラギン酸が、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(viii)位置16(配列番号1の番号付けによる)のセリンが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(ix)位置17のアルギニンはグルタミンで置換され、位置18のアルギニンはアラニンで置換され、2位置1のアスパラギン酸はグルタミン酸で置換され、位置23のバリンはイソロイシンで置換され、位置24のグルタミンはアラニンで置換される(配列番号1のアミノ酸番号付けによる);
(x)位置16のセリンはグルタミン酸で置換され、位置20のグルタミンはグルタミン酸で置換され、または位置24のグルタミンはグルタミン酸で置換される(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)。
Cは、以下からなる群より選ばれる:
(vii)X;
(viii)X−Y;
(ix)X−Y−Z;
(x)X−Y−Z−R10;
[ここでXは、メチオニン、ロイシン、またはノルロイシンであり;Yは、アスパラギンまたは荷電アミノ酸であり;Zは、トレオニン、グリシン、システイン、リシン、オルニチン(Orn)、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)、または荷電アミノ酸であり;R10は、配列番号1221、1226、1227、および1250からなる群より選ばれる]。
配列番号1154 ヒスチジン−セリン−グルタミン−グリシン−トレオニン−PLA
配列番号1155 セリン−グルタミン−グリシン−トレオニン−PLA
配列番号1156 グルタミン−グリシン−トレオニン−PLA
配列番号1157 グリシン−トレオニン−PLA
配列番号1158 トレオニン−PLA
Xaa1 −Xaa2 −Xaa3 −トレオニン−グリシン−Phe(配列番号1168);
Xaa2 −Xaa3 −トレオニン−グリシン−Phe(配列番号1169);または
Xaa3 −トレオニン−グリシン−Phe(配列番号1170)を含むことができ;
ここで、Xaa1 は、ヒスチジン、D−ヒスチジン、α,α−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、α−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシルヒスチジン、アセチルヒスチジン、およびホモヒスチジンからなる群より選ばれ;Xaa2 は、セリン、D−セリン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸(AIB)からなる群より選ばれ;Xaa3 は、グルタミンまたはグルタミン酸であり;配列番号1168、1169、または1170のアミノ酸間の少なくとも1つの結合は、エステル結合またはエーテル結合である。
を有するシステインのアルキル化誘導体からなる群より選ばれる。
(1)グルカゴンアンタゴニスト活性を与える修飾。具体的には以下の修飾が含まれるが、これらに限定されない。
(a)位置6(野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる)のフェニルアラニンのPLAによる置換。任意で、野生型グルカゴンのN末端から1〜5個のアミノ酸の欠失;または
(b)野生型グルカゴンのN末端から2〜5個のアミノ酸の欠失;任意で、野生型グルカゴンの位置9のアスパラギン酸の、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、またはシステインのスルホン酸誘導体による置換(野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる);
および
(2)GLP−1アゴニスト活性を与える修飾。具体的には以下の修飾が含まれるが、これらに限定されない。
(a)野生型グルカゴンのアミノ酸12〜29の範囲内、例えば位置16、17、18、19、20、21、24、もしくは29(野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる)のうちの1個、2個、3個、4個、またはそれ以上での、α,α−二置換アミノ酸の挿入もしくは置換;または
(b)野生型グルカゴンのアミノ酸12〜29の範囲内への分子内架橋の導入、例えば塩架橋、ラクタム架橋、その他の種類の共有結合の導入;または
(c)位置2、3、17、18、21、23、または24(野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる)の1つ以上のアミノ酸の、対応するGLP−1のアミノ酸による置換。例えば、セリン2をアラニンで置換する、グルタミン3をグルタミン酸で置換する、アルギニン17をグルタミンで置換する、位置18のアルギニンをアラニンで置換する、位置21のアスパラギン酸をグルタミン酸で置換する、位置23のバリンをイソロイシンで置換する、および/もしくは位置24のグルタミンをアラニンで置換するなど;または
(d)アミノ酸位置12〜29(野生型グルカゴンのアミノ酸番号付けによる)周辺のαヘリックス構造を安定化させる、他の修飾。
および
(3)GLP−1アゴニスト活性を増強する他の修飾、例えば、
(a)C末端カルボン酸基のC末端アミドまたはエステルによる置き換え;
任意で、以下の修飾を含む。
(4)以下の修飾の1つ以上:
(a)例えば、N末端、または位置6、16、17、20、21、24、29、40、またはC末端アミノ酸での、親水性部分(例えばポリエチレングリコール)との共有結合;および/または
(b)アシル化もしくはアルキル化;さらに任意で、
(5)以下の追加の修飾の1つ以上:
(a)アミノ酸とN末端の共有結合、例えば、1〜5個のアミノ酸とN末端の共有結合。この結合は、位置6(野生型グルカゴンの番号付けによる)のPLAとのエステル結合を介してもよい。任意で、位置1または位置2において、例えば本明細書に記載のようなDPP−IV切断に対する耐性を向上させる修飾を伴ってもよい;
(b)位置29および/または位置28のアミノ酸の欠失。任意で、位置27のアミノ酸の欠失(野生型グルカゴンの番号付けによる);
(c)アミノ酸とC末端との共有結合;
(d)所望の活性を保持しながらの、非保存的置換、保存的置換、付加、または欠失。例えば、位置2、5、7、10、11、12、13、14、16、17、18、19、20、21、24、27、28、または29の1つ以上での保存的置換、位置10のチロシンのバリンまたはフェニルアラニンによる置換、位置12のリシンのアルギニンによる置換、これらの位置の1つ以上のアラニンによる置換;
(e)位置15のアスパラギン酸の修飾、例えば、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、システイン酸、もしくはホモシステイン酸による置換(この修飾は分解を低減する可能性がある);または、位置16のセリンの修飾、例えば、トレオニン、AIB、グルタミン酸、もしくは長さ4原子の側鎖を有する別の負に荷電したアミノ酸による置換、あるいは代替として、グルタミン、ホモグルタミン酸、もしくはホモシステイン酸のいずれか1つによる置換(この修飾も同様に、アスパラギン酸15−セリン16の切断による分解を低減する可能性がある);
(f)酸化分解を低減するための、位置27のメチオニンの修飾、例えば、ロイシンまたはノルロイシンによる置換;
(g)グルタミンの脱アミド化を介して生じる分解を低減するための、位置20または位置24のグルタミンの修飾、例えば、アラニンまたはAIBによる置換;
(h)アスパラギン酸の脱水により環状スクシンイミド中間体を形成し、続いて異性化によりイソアスパラギン酸塩を形成することにより生じる分解を低減するための、位置21のアスパラギン酸の修飾、例えば、グルタミン酸による置換;
(j)本明細書に記述するホモ二量体化またはヘテロ二量体化;
(k)上記の組み合わせ。
(i)位置15(配列番号1の番号付けによる)のアスパラギン酸の、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸による置換;
(ii)位置16(配列番号1の番号付けによる)のセリンの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸による置換;
(iii)位置28のアスパラギンの、荷電アミノ酸による置換;
(iv)位置28のアスパラギンの、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれる荷電アミノ酸による置換;
(v)位置28の、アスパラギン、アスパラギン酸、もしくはグルタミン酸による置換;
(vi)位置28の、アスパラギン酸による置換;
(vii)位置28の、グルタミン酸による置換;
(viii)位置29のトレオニンの、荷電アミノ酸による置換;
(ix)位置29のトレオニンの、リシン、アルギニン、ヒスチジン、アスパラギン酸、グルタミン酸、システイン酸、およびホモシステイン酸からなる群より選ばれる荷電アミノ酸による置換;
(x)位置29の、アスパラギン酸、グルタミン酸、もしくはリシンによる置換;
(xi)位置29の、グルタミン酸による置換;
(xii)位置29の後ろへの1〜3個の荷電アミノ酸の挿入;
(xiii)位置29の後ろへのグルタミン酸もしくはリシンの挿入;
(xiv)位置29の後ろへのグリシン−リシンもしくはリシン−リシンの挿入;
または、これらの組み合わせ。
本開示のいくつかの態様において、上記実施形態のいずれかのグルカゴンアンタゴニストペプチド(例えば、構造A−B−Cのグルカゴンアンタゴニストペプチド、配列番号1のアミノ酸1〜5個の欠失および配列番号1の位置6のフェニルアラニンのPLAによる置換を含むグルカゴンアンタゴニストペプチド、配列番号1の位置9の置換およびN末端残基の欠失を含むグルカゴンアンタゴニストペプチド)は、(配列番号1に照らして)1つ以上のさらなるアミノ酸修飾を含む。例えば、本明細書の「分解を低減する修飾」、「可溶性を高める修飾」、「その他の修飾」、「アシル化およびアルキル化」の各セクション内で教示しているアミノ酸修飾のいずれかを含む。これらの教示はGIPアゴニストペプチドの文脈で行っているが、これらの修飾は、本開示のグルカゴンアンタゴニストペプチドに適用可能である。上記セクションのアミノ酸位置の番号付けについては、配列番号1の番号付けによると理解すべきである。
GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むペプチドの組み合わせに加えて、本開示は、本明細書に記述するグルカゴン類似体ペプチド(例えば、GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド)のいずれかを、遊離型(free form)で(例えば、別の種類のペプチドと組み合わされず、別のペプチドと結合せずに)追加的に提供する。ただし、これらは、本明細書で引用する参照文献、例えば、国際特許出願第PCT/US2009/47447号、国際特許出願公開第WO2009/058662号および第WO2009/058734号、または米国特許出願第60/073,274号;第61/078,171号;第61/090,448号;第61/151,349号;第61/187,578号;第60/983,783号;第60/983,766号;第61/090,441号のいずれにも開示されていない。したがって、代表的な実施形態では、グルカゴン類似体ペプチドは、グルカゴンアンタゴニストペプチドと組み合わされていない(例えば、複合体化していない)GIPアゴニストペプチドである。代替の実施形態では、グルカゴン類似体ペプチドは、GIPアゴニストペプチドと組み合わされていない(例えば、複合体化していない)グルカゴンアンタゴニストペプチドである。
本開示はさらに、複合体を提供する。いくつかの態様において、この複合体は、グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合したGIPアゴニストを含む。いくつかの態様において、この複合体は、異種部分と結合したGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドのうちの、少なくとも1つを含む。いくつかの態様において、この複合体は、グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合したGIPアゴニストを含み、かつ、ペプチドのうち少なくとも1つは、異種部分と結合している。
本明細書で使用する「異種部分」という語は、「複合体部分」と同義であり、結合するGIPアゴニストペプチドまたはグルカゴンアンタゴニストペプチドとは異なる、任意の(化学的または生化学的な、天然由来またはコードされていない)分子をいう。本明細書に記載の類似体のいずれかと結合可能な、代表的な複合体部分の例として、異種ペプチドもしくは異種ポリペプチド(例えば、血漿タンパク質を含む)、標的化薬剤、免疫グロブリンもしくはその一部分(例えば、可変領域、CDR、もしくはFc領域)、診断標識(例えば、放射性同位元素、フルオロフォア、もしくは酵素標識)、ポリマー(水溶性ポリマーを含む)、または、その他の治療剤または診断剤が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態で提供する複合体は、ペプチドの組み合わせで構成されたペプチドと血漿タンパク質を含み、この血漿タンパク質は、アルブミン、トランスフェリン、フィブリノーゲン、およびグロブリンからなる群より選ばれる。いくつかの実施形態では、複合体の血漿タンパク質部分は、アルブミンまたはトランスフェリンである。いくつかの実施形態における複合体は、本明細書に記載のペプチドの組み合わせで構成されたペプチドを1つ以上含み、かつ、以下の1つ以上:ペプチド(本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドとは異なるペプチド)、ポリペプチド、核酸分子、抗体またはその断片、ポリマー、量子ドット、小分子、毒素、診断剤、炭水化物、アミノ酸、を含む。
上記の通り、いくつかの実施形態では、ペプチドは免疫グロブリンまたはその一部分(例えば可変領域、CDR、またはFc領域)と結合(例えば融合)する。免疫グロブリン(Ig)の公知の種類には、IgG、IgA、IgE、IgD、またはIgMが含まれる。Fc領域は、Ig重鎖のC末端領域であり、再循環(半減期を長期化する)、抗体依存性細胞傷害(ADCC)、補体依存性細胞傷害(CDC)といった活性を実行するFc受容体と結合することを担う。
本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドおよび/またはグルカゴンアンタゴニストペプチドをさらに修飾して、天然グルカゴンの高生物活性を保持しながら、生理的pH時の水溶液の可溶性と安定性を向上させることができる。タンパク質を活性ポリマー分子と反応させる際に使われる任意の好適な条件下で、PEG基のような親水性部分を類似体に結合することができる。当該技術分野において公知となっている任意の方法を使用できる。具体的には、アシル化、還元的アルキル化、マイケル付加、チオールアルキル化、その他、PEG部分の反応基(例えば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基、またはヒドラジノ基)を通じた、標的化合物の反応基(例えば、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基、またはヒドラジノ基)との化学選択的複合体化/連結方法等の方法を使用できる。水溶性ポリマーを1つ以上のタンパク質に結合するのに使用できる活性化基には、スルホン基、マレイミド基、スルフヒドリル基、チオール基、トリフレート基、トレシレート基、アジリジン基、オキシラン基、5−ピリジル基、およびα−ハロゲン化アシル基(例えば、α−ヨード酢酸、α−ブロモ酢酸、α−クロロ酢酸)が含まれるが、これらに限定されない。還元的アルキル化により類似体に結合する場合、選択されるポリマーは、重合の程度が制御されるように単一の反応性アルデヒドを有するべきである。例えば、Kinstlerら,Adv.Drug.Delivery Rev.54:477−485(2002);Robertsら,Adv.Drug Delivery Rev.54:459−476(2002);およびZalipskyら,Adv.Drug Delivery Rev.16:157−182(1995)を参照のこと。
いくつかの実施形態では、本開示の複合体は、アクセサリー類似体(accessory analog)と融合するペプチドを含む。アクセサリー類似体は、国際特許出願公開第WO2009/023270号および米国特許出願公開第US20080286808号に記述されているように、化学的PEG(例えば、組み換えPEG(rPEG)分子)に似た伸長配座(extended conformation)を形成できる。いくつかの態様におけるrPEG分子は、グリシン、セリン、グルタミン酸、アスパラギン酸、アラニン、プロリンの1つ以上を含むポリペプチドである。いくつかの態様において、rPEGはホモポリマー、例えば、ポリ−グリシン、ポリ−セリン、ポリ−グルタミン酸、ポリ−アスパラギン酸、ポリ−アラニン、またはポリ−プロリンである。他の実施形態では、rPEGは2種類のアミノ酸の繰り返しを含む。例えば、ポリ(グリシン−セリン)、ポリ(グリシン−グルタミン酸)、ポリ(グリシン−アラニン)、ポリ(グリシン−アスパラギン酸)、ポリ(グリシン−プロリン)、ポリ(セリン−グルタミン酸)等を含む。いくつかの態様において、rPEGは、3種類のアミノ酸、例えばポリ(グリシン−セリン−グルタミン酸)を含む。特定の態様において、rPEGは、グルカゴンおよび/またはGLP−1アゴニスト類似体の半減期を増加する。いくつかの態様において、rPEGは、正味の正電荷または正味の負電荷を含む。いくつかの態様のrPEGは、二次構造を欠いている。いくつかの実施形態では、rPEGはアミノ酸10個以上の長さであり、いくつかの実施形態では、アミノ酸約40個〜約50個の長さである。いくつかの態様におけるアクセサリーペプチドは、ペプチド結合またはプロテイナーゼ切断部位を通じて、本開示の類似体のN末端またはC末端と融合する。あるいは、本開示の類似体のループに挿入される。いくつかの態様におけるrPEGは、親和性タグ(affinity tag)を含むか、または5kDa超のPEGと結合する。いくつかの実施形態では、rPEGは、本開示の類似体に対して、流体力学半径、血清中半減期、プロテアーゼ耐性、または溶解性の増大を与え、かつ、いくつかの態様では、この類似体に免疫原性の低減を与える。
GIPアゴニストペプチドがグルカゴンアンタゴニストペプチドと複合体化し、この複合体が融合ペプチドではない場合のいくつかの実施形態では、この複合体は、ペプチド組み合わせのペプチドを含む多量体または二量体である。この複合体は、グルカゴンアンタゴニストペプチドに結合したGIPアゴニストペプチドを含む、ヘテロ多量体またはヘテロ二量体であってよい。ある実施形態では、2つ(またはそれ以上)のペプチドを結合するリンカーはPEG、例えば5kDaのPEG、20kDaのPEG等である。いくつかの実施形態では、このリンカーはジスルフィド結合である。例えば、二量体の各単量体はシステイン残基(例えば、末端または内部に位置するシステイン)を含むことができ、各システイン残基の硫黄原子が、ジスルフィド結合の形成に関与する。いくつかの態様において、単量体の結合は、末端アミノ酸(例えばN末端またはC末端)を介するか、内部アミノ酸を介するか、または、少なくとも1つの単量体の末端アミノ酸と少なくとも1つの他の単量体の内部アミノ酸を介する。特定の態様において、単量体の結合は、N末端アミノ酸を介さない。いくつかの態様において、多量体の単量体は、各単量体のC末端アミノ酸が互いに結合する「尾−尾」配向で互いに結合している。
結合に関する以下の2つのセクションでは、ペプチドと異種部分との結合、あるいは二量体または多量体の形成について記述する。当業者であれば、複合体の一方のタイプの教示内容を、他方の種類に適用できることを認識するであろう。
いくつかの実施形態では、複合体の複合体化を、類似体の標的アミノ酸残基を有機誘導体化剤(標的アミノ酸の選択された側鎖またはN末端もしくはC末端残基と反応することのできる薬剤)と反応させることにより、直接の共有結合を介して複合体部分に結合する。類似体または複合体部分の反応基の例として、アルデヒド基、アミノ基、エステル基、チオール基、α−ハロアセチル基、マレイミド基、またはヒドラジノ基が挙げられる。誘導体化剤の例としては、マレイミドベンゾイルスルホスクシンイミドエステル(システイン残基を介する複合体化)、N−ヒドロキシスクシンイミド(リシン残基を介する)、グルタルアルデヒド、無水コハク酸、その他、当該技術分野で公知の薬剤が挙げられる。あるいは、例えば多糖やポリペプチド担体等の中間体担体を介して間接的に、複合体部分を類似体と結合することもできる。多糖担体の例としては、アミノデキストランが挙げられる。好適なポリペプチド担体の例には、ポリリシン、ポリグルタミン酸、ポリアスパラギン酸、これらのコポリマー、およびこれらのアミノ酸の混合ポリマー、その他、得られる装填担体に望ましい可溶性特性を付与するもの、例えばセリンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、標準の連結剤および当該技術分野で公知の手順を使用して、複合体の2つのペプチドを互いに連結する。例えば、いくつかの態様では、スペーサー(例えば、ペプチドスペーサーまたはアミノ酸スペーサー)を伴って、または伴わずに、1つ以上のペプチド結合を介して、複合体の2つのペプチドを融合する。こうした例の場合、複合体の2つのペプチドは融合ペプチドとみなされる。代替の実施形態では、化学的複合体化を通じて、複合体の2つのペプチドを互いに結合する。いくつかの実施形態では、連結部分を通じて、複合体の2つのペプチドを互いに化学的に結合する。いくつかの態様では、連結部分が各ペプチドと直接結合し、別の態様では、スペーサーを通じて間接的に各ペプチドと結合する。
連結部分は、組成物のペプチドと反応できる少なくとも2つの反応基を(ペプチドとの複合体化の前に)持つ任意の分子でよい。いくつかの実施形態では、連結部分は2つの反応基のみを有し、二官能性である。(ペプチドとの複合体化の前の)連結部分は、式VIで表すことができる。
いくつかの実施形態では、XとYは、両方とも求核基または両方とも求電子基である。いくつかの実施形態では、XとYのいずれか一方は求核基であり、XとYの他方は求電子基である。XとYの非制限的な組み合わせを以下に示す。
いくつかの実施形態では、連結部分は、スペーサーを通じて間接的に、組成物の1つ以上のペプチド(例えば第1のペプチドおよび/または第2のペプチド)と結合する。複合体化の前は、スペーサーは二官能性であり、2つの反応基を含む。いくつかの実施形態では、スペーサーの両方の反応基は、同一または異なる求核基である(例えばアミン、ヒドロキシル基、チオール基)。いくつかの実施形態では、スペーサーの両方の反応基は同一または異なる求電子基である(例えばカルボキシル基、活性型カルボキシル基、脱離基を有する化合物)。いくつかの実施形態では、スペーサーの一方の反応基は求核性であり、スペーサーの他方の反応基は求電子性である。複合体化前のスペーサーの反応基の非限定的組み合わせを以下に示す。
本開示は、本明細書に記載のGIPアゴニストペプチドのいずれかと本明細書に記載のグルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれかを含む、組成物を提供する。いくつかの実施形態では、この組成物は、GIP受容体に対する天然GIPの活性の少なくとも0.1%を示すGIPアゴニストペプチドと、グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも60%の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む。いくつかの実施形態では、この組成物は、哺乳動物、例えばヒトにおける治療上の使用を対象にしている。
いくつかの実施形態では、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)は、塩の形態、例えば薬剤的に許容可能な塩の形態の組成物(または複合体)として存在する。本明細書で使用する「薬剤的に許容可能な塩」という語は、親化合物の生物活性を保持する化合物の塩であり、かつ、生物学的にもその他の面でも望ましくないものではない化合物の塩をいう。このような塩は、類似体の最終の単離および精製時にその場で生成でき、あるいは、遊離塩基官能基(free base function)と好適な酸とを反応させることにより、個別に調製することもできる。本明細書で開示する化合物の多くは、アミノ基および/もしくはカルボキシル基または類似の基が存在するため、酸性塩および/または塩基性塩を形成できる。
いくつかの実施形態によれば、本開示の組成物は医薬組成物であり、薬剤的に許容可能な担体をさらに含む。医薬組成物には、例えば以下のような、薬剤的に許容可能な任意の成分を含むことができる:酸化剤、添加剤、吸着剤、エアゾール噴射剤、排気剤、アルカリ化剤、凝結防止剤、抗凝結剤、抗菌性保存剤、酸化防止剤、消毒剤、基剤、結合剤、緩衝剤、キレート剤、被覆剤、着色剤、乾燥剤、洗剤、希釈剤、殺菌剤、崩壊剤、分散剤、溶解促進剤、染料、軟化剤、乳化剤、乳化安定剤、充填剤、皮膜形成剤、風味強化剤、風味剤、流動促進剤、ゲル化剤、造粒剤、保湿剤、滑沢剤、粘膜付着剤、軟膏基剤、軟膏、油性賦形剤、有機基剤、香錠基剤、顔料、可塑剤、研磨剤、防腐剤、金属イオン封鎖剤、皮膚浸透剤、可溶化剤、溶媒、安定剤、坐薬基剤、表面活性剤、界面活性剤、懸濁剤、甘味剤、治療剤、増粘剤、等張化剤、毒性剤、粘度増加剤、吸水剤、水混和性共溶媒、硬水軟化剤、または湿潤剤。
投与経路に関する以下の考察は、単に代表的な実施形態を例示するに過ぎず、決して範囲を制限するものとは解釈すべきでない。
本明細書に記述するGIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む本開示の組成物は、グルカゴン受容体拮抗作用およびGIP受容体のアゴニスト作用(さらに、任意でGLP−1受容体アゴニスト作用)が何らかの役割を果たす疾患または病状の治療方法において、有効であると確信される。本開示の目的のために、本開示の組成物の投与量すなわち用量は、ある妥当な期間中、対象または動物に効果(例えば、治療反応または予防反応)を与えるのに十分な量であるべきである。例えば、本開示の組成物の用量は、投与時から約1〜4分間、1〜4時間、もしくは1〜4週間、またはそれ以上の期間、例えば5〜20週以上の間、本明細書に記載のように細胞からのcAMPの分泌を刺激するのに十分な量であるべきであり、あるいは、これらの期間の間、哺乳動物の血糖値、脂肪レベル、食物摂取レベル、または体重を減少させるのに十分な量であるべきである。ある実施形態では、この時間はさらに長期間になり得る。具体的用量は、本開示の特定の組成物の効力および動物(例えば、ヒト)の状態、ならびに治療対象の動物(例えば、ヒト)の体重によって決定される。
当業者であれば、本開示の組成物のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)の治療効力または予防効力が修飾により増大するように、当該ペプチドを任意の数の方法で修飾できることを容易に理解するであろう。例えば、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)は、直接的に、またはリンカーを介して間接的に、標的指向化部分(targeting moiety)と結合できる。例えば本明細書に記載のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)等の化合物を実際に標的指向化部分に結合する作業は、当該技術分野において公知である。例えば、Wadhwaら,J Drug Targeting,3,111−127(1995)and U.S.Patent No.5,087,616を参照のこと。本明細書で使用する「標的指向化部分」という語は、細胞表面の受容体を特異的に認識して、この受容体と結合する分子または媒介物をいう。これにより、標的指向化部分は、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)の送達を、表面に受容体(グルカゴン受容体、GIP受容体、GLP−1受容体)が発現している細胞集団に向かわせる。標的指向化部分の例としては、抗体またはその断片、ペプチド、ホルモン、成長因子、サイトカイン、および細胞表面の受容体と結合する他の任意の天然または非天然のリガンド(例えば、上皮成長因子受容体(EGFR)、T細胞受容体(TCR)、B細胞受容体(BCR)、CD28、血小板由来成長因子受容体(PDGF)、ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)等)が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書で使用する「リンカー」という語は、2つの別個の実体を互いに結合する結合、分子、または分子団をいう。リンカーは、2つの実体の最適なスペーシングを提供でき、さらに、2つの実体を互いに分離させる不安定な結合を供給できる。不安定な結合の例として、光切断性の基、酸に不安定な部分、塩基に不安定な部分、および酵素切断性の基が挙げられる。いくつかの実施形態では、「リンカー」という語は、本開示のペプチドと標的指向化部分とを架橋する任意の媒介物または分子をいう。当業者であれば、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)の部位のうち、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)の機能に不要な部位が、リンカーおよび/または標的指向化部分と結合する部位として理想的であることを認識している。ただし、リンカーおよび/または標的指向化部分が本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)に結合した後、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)の機能、すなわち糖尿病または肥満症を治療するために細胞からのcAMP分泌を刺激する能力を妨げないことを条件とする。
あるいは、本明細書に記載のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)をデポ剤の形態へと改変して、本開示のペプチドの投与先体内での放出方法を、時間と体内位置に関して制御することもできる(例えば、米国特許第4,450,150号を参照)。本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)のデポ剤形態は、例えば、本開示のペプチド、多孔物質、または無孔物質、例えばポリマーを含む植え込み可能な組成物であり得る。この場合、本開示のペプチドは、当該物質で封入され、または当該物質中に拡散し、かつ/または無孔物質の分解により拡散する。次いで、このデポ剤は体内の所望の位置に埋め込まれ、本開示のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)は、所定の速度でこの埋め込み物から放出される。
本明細書に記述するペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)は、単独で投与してもよく、あるいは、本明細書に記述する疾患または病状のいずれかを治療または防止することを目的とした他の治療薬と組み合わせて投与してもよい。例えば、本明細書に記載のペプチド(GIPアゴニストペプチド、グルカゴンアンタゴニストペプチド、または両方)を、抗糖尿病薬または抗肥満薬と一緒に(同時または逐次的に)投与してよい。当該技術分野において公知または開発中の抗糖尿病薬の例としては、インシュリン、レプチン、ペプチド(PYY)、パンクレアティックペプチド(PP)、線維芽細胞増殖因子21(FGF21)、Y2Y4受容体アゴニスト、スルホニル尿素薬、例えばトルブタミド(Orinase)、アセトヘキサミド(Dymelor)、トラザミド(Tolinase)、クロルプロパミド(Diabinese)、グリピジド(Glucotrol)、グリブリド(Diabeta、Micronase、Glynase)、グリメピリド(Amaryl)、グリクラジド(Diamicron);メグリチニド、例えばレパグリニド(Prandin)、ナテグリニド(Starlix);ビグアナイド薬、例えばメトホルミン(Glucophage)、フェンホルミン;チアゾリジンジオン類、例えばロシグリタゾン(Avandia)、ピオグリタゾン(Actos)、トログリタゾン(Rezulin)、または他のPPARγ阻害薬;炭水化物消化を阻害するアルファグルコシダーゼ、例えばミグリトール(Glyset)、アカルボース(Precose/Glucobay);エクセナチド(Byetta)、プラムリンチド;ジペプチジルペプチダーゼ−4(DPP−4)阻害薬、例えばビルダグリプチン、シタグリプチン;SGLT(ナトリウム依存性グルコーストランスポーター1)阻害薬;グルコキナーゼ活性化薬(GKA);グルカゴン受容体アンタゴニスト(GRA);FBPase(フルクトース1,6−ビスホスファターゼ)阻害薬が挙げられる。
本明細書で最初に提供した情報に基づき、本開示の組成物(例えば、関連の医薬組成物)は、疾患または病状の治療に有用であることが企図される。例えば、GIP受容体、GLP−1受容体、または両方の受容体の活性欠失が、疾患または病状の発症および/または進行の一要因となっている場合である。したがって、本開示は,患者の疾患または病状を治療または防止する方法を提供する。疾患または病状とは、GIP受容体活性化および/またはGLP−1受容体活性化の欠失が、病状の疾患の発症および/または進行と関連している病状の疾患である。上記の方法は、本明細書に記載のいずれかに従う組成物または複合体を、当該疾患または病状の治療または防止に有効な量で患者に提供することを含む。
本開示はさらに、GIPアゴニストペプチドとグルカゴンアンタゴニストペプチドを含むキットを提供し、GIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドの各々は本明細書に記載の教示内容に従っている。したがって、いくつかの実施形態では、このキットは、GIP受容体に対する天然GIPの少なくとも0.1%の活性を示すGIPアゴニストペプチドと、グルカゴン受容体に対してグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも60%の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドを含む。
材料
本実施例に記載される全てのペプチドは、特に指定がなければ、アミド化された。
これらの類似体の合成はアプライドバイオシステム(Applied Biosystem)430Aペプチドシンセサイザーで行われた。合成ペプチドは、2mmolのBoc保護化アミノ酸を含むカートリッジへのアミノ酸の順次付加により構築された。具体的には、合成はBoc DEPBT活性化シングルカップリングを用いて行われた。カップリング工程の最後に、ペプチジルレジンをN末端Boc保護基を除去するためにTFAで処理した。それを、繰返しDMFで洗浄し、この繰り返しサイクルを望みの回数のカップリング工程について繰り返した。構築の後に、側鎖の保護、すなわち、Fmocを20%ピペリジン処理により除去し、DICを用いてアシル化を行った。合成全体の最後にペプチジルレジンをDCMを用いて乾燥し、ペプチドを無水フッ化水素によってレジンから切断した。
ぺプチジルレジンは無水フッ化水素で処理され、これにより約350mgの(約50%の収率)脱保護化粗ペプチドが典型的に生じた。具体的には、ペプチジルレジン(30mgから200mg)を切断のためにフッ化水素(HF)反応容器中に置いた。500μLのp−クレゾールをカルボニウムイオン捕捉剤として容器に加えた。容器をフッ化水素システムに取り付け、メタノール/ドライアイス混合物中に沈めた。容器を真空ポンプで真空し、10mlのフッ化水素を蒸留されて反応容器に移した。ペプチジルレジンとフッ化水素の反応混合物を0℃で1時間撹拌し、その後、真空を確立し、フッ化水素を急速に取り除いた(10〜15分)。容器を慎重に取り出し、ペプチドを沈殿させるために、そして、p−クレゾールとフッ化水素処理の結果生じた小分子有機保護基を抽出するために約35mlのエーテルで容器を満たした。この混合物をテフロンフィルターを利用して濾過し、過剰なクレゾールの全てを除去するために2回繰り返した。この濾過液を廃棄した。沈殿したペプチドは約20mlの10%酢酸(水溶液)に溶解する。望みのペプチドを含むこの濾過液を回収し、凍結乾燥した。
アシル化ペプチドを次のように調製した。CS Bio4886ペプチドシンセサイザー、又は、アプライドバイオシステムズ(Applied Biosystems)430Aペプチドシンセサイザーのどちらかを用いてペプチドを固相支持レジン上で合成した。Schnolzer et al.,ペプチド及びタンパク質研究国際誌(Int.J.Peptide Protein Res.) 40:180−193(1992)によって記述されるように、in situ中和化学を用いた。アシル化ペプチドについては、アシル化される標的アミノ酸残基(例えば、配列番号1のアミノ酸の位置を示す番号付けに関して、位置10)をNε−FMOCリシン残基で置換した。完成したN末端Boc保護化ペプチドを20%ピペリジンDMFで30分間処理することによりFMOC/ホルミル基を除去した。リシン残基の遊離ε−アミノ基へのカップリングは、モル濃度で10倍過剰のFMOC保護化スペーサーアミノ酸(例えば、FMOC−グルタミン−OtBu)、又は、アシル鎖(例えば、CH3(CH2)14−COOH)のどちらかとDMF/DIEA中のPyBOPカップリング試薬、又は、DEPBTカップリング試薬を結合させることにより達成した。その後に行われるスペーサーアミノ酸のFMOC基の除去の後にアシル鎖との結合が再度行われる。100%TFAでの最終的な処理により、側鎖保護基とN末端Boc基が除去される。ペプチドレジンを5%DIEA/DMFで中和して、乾燥し、その後、95:5のフッ化水素/p−クレゾール混液を0℃で1時間用いて支持体から切断した。エーテル抽出に引き続いて、粗ペプチドを溶媒和するために5%酢酸溶液を用いた。前記溶液のサンプルはそれから、ESI−MSによって正しい分子量のペプチドを含むことが確認された。正しいペプチドを、10%アセトニトリル/0.1%TFAから100%アセトニトリル/0.1%TFAまで変化する直線濃度勾配を用いるRP−HPLCにより精製した。精製のためにVydac C18 22mm×250mmタンパク質カラムを使用した。アシル化ペプチド類似体は一般的に、20:80の緩衝液比率で溶出を完了した。溶出部分をひとまとめにそ、分析RP−HPLCで純度について検査した。純粋な画分を凍結乾燥し、白色の固形物のペプチドを生じた。
ペプチドのPEG化のために、40kDaのメトキシポリ(エチレングリコール)イドアセトアミド(NOF)をモル当量の7M尿素、50mMトリス塩酸緩衝液中のペプチドと、ペプチドとPEGの両方を透明な溶液になるまで溶かすのに必要な最小量(一般に2〜3mgのペプチドを使用する反応に2mL未満)の溶媒を用いて反応させた。室温での激しい撹拌が4〜6時間の間に始まり、分析RP−HPLCにより反応を解析した。PEG化産物は、保持時間の減少のために出発物質とまったく違うように見えた。精製を、最初のペプチド精製に用いられたのと同様の条件によりVydac C4カラムで行った。溶出は50:50の緩衝液比率の辺りで起こった。純粋なPEG化ペプチドの画分が見出され、凍結乾燥させた。反応ごとに変動するが、収率は50%超であった。
標準的ESIイオン源を装備したSciex API−IIIエレクトロスプレー四極マススペクトロメーターを用いてマススペクトルが得た。使用したイオン化条件は次の通りである。陽イオンモードのESI、3.9kVのイオンスプレー電圧、60Vのオリフィス電位。使用した噴霧とカーテンガスは.9L/分の流速の窒素であった。マススペクトルを0.5 Th/ステップと2ミリ秒の滞留時間において600〜1800トンプソンから記録した。サンプル(約1mg/mL)を1%酢酸を含む50%アセトニトリル水溶液に溶解し、5μL/分の速度で外部シリンジポンプによって注入した。
リン酸緩衝生理食塩水(PBS)緩衝液(pH7.2)でのこれら粗ペプチドの相対的な変換率の近似値を得るために、高速液体クロマトグラフィー(HPLC)とMALDI解析を用いて予備的な解析をそれらのペプチドを用いて行った。粗ペプチドサンプルを1mg/mlの濃度でPBSに溶解した。結果生じた溶液の1mlを1.5mlのHPLCバイアルに貯え、それから封をし、37℃で保温した。100μlのアリコートを様々な時間間隔で取り出し、室温にまで冷却させ、HPLCにより解析した。
改造型アプライドバイオシステム(Applied Biosystem)430Aペプチドシンセサイザー上で0.2mmolのMBHA樹脂、又は、第1アミノ酸結合Pam樹脂から始まるHBTU活性化「Fast Boc」シングルカップリングを用いてグルカゴン類似体を合成した。Bocアミノ酸とHBTUはミッドウェストバイオテック(Midwest Biotech)(Fishers、インディアナ州)から入手した。使用した一般的な側鎖保護基はアルギニン(Tos)、アスパラギン(Xan)、アスパラギン酸(OcHex)、システイン(pMeBzl)、ヒスチジン(Bom)、リシン(2Cl−Z)、セリン(OBzl)、トレオニン(OBzl)、チロシン(2Br−Z)、及び、トリプトファン(CHO)であった。Boc−グルタミン酸(OFm)−OH、及び、Boc−リシン(Fmoc)−OH(Chem−Impex、Wood dale、イリノイ州)をラクタム架橋形成部位において使用した。N末端3−フェニル乳酸(PLA)(アルドリッチ、Milwaukee、ウィスコンシン州)を、自動化された固相合成の後、手作業でBEPBT(3−(ジエトキシ−ホスホリルオキシ)−3H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアジン−4−オン(シンケムInc.,Aurora,オハイオ州)により結合した。
ペプチドを、ABI433A自動化ペプチドシンセサイザー上でカップリング試薬としてDIC/HOBTを使用するRink MBHAアミド樹脂、又は、第1アミノ酸結合Wang樹脂(ノバビオケム、San Diego、カリフォルニア州)との標準的Fmoc化学を用いて合成した。自動化ペプチド合成の後、3−フェニル乳酸(PLA)を手作業でBEPBTにより結合した。Nα−Fmoc[N−(9−フルオレニル)メトキシカルボニル]アミノ酸の側鎖保護基は次の通りであった:アルギニン,Pmc;アスパラギン酸,OtBu;システイン,Trt;グルタミン,Trt;ヒスチジン,Trt;リシン,Boc;セリン,tBu,チロシン,tBu;及び、トリプトファン,Boc(Pmc=2,2,5,7,8−ペンタメチルコマン−6−スルホニル基、OtBu=tert−ブチルエステル基,Trt=トリチル基,Boc=tert−ブチルオキシカルボニル基、及び、tBu=tert−ブチルエステル基)。Fmoc−グルタミン酸(O−2−PhiPr)−OH、及び、Fmoc−リシン(Mmt)−OH(ノバビオケム、San Diego,カリフォルニア州)をラクタム架橋部位に取り込んだ。
分析HPLCを、ZORBAX SB−C8カラム(0.46×5cm、5μm、アジレント)を装着されたベックマンSystem Gold HPLCシステム上で1.0mL/分の流速での濃度勾配溶出を用いて行い、214nmでモニターした。濃度勾配を10分間に10%から80%までB緩衝液の比率が変化する濃度勾配とその後の5分間の10%B緩衝液として設定した。緩衝液A=0.1%TFA、及び、緩衝液B=0.1%TFA/90%アセトニトリル。
特別に言及がなければ、ペプチドは通常、214nm、又は、230nM
でモニターするセミ分取HPLCカラム(ZORBAX SB−C8、21.2×250mm、7μm、Agilent)を装着したウォータース600E連結486モニターシステムで精製した。緩衝液A=0.1%TFA/10%アセトニトリル、及び、緩衝液B=0.1%TFA/90%アセトニトリル。精製のために使用した濃度勾配は、特別に言及がなければ、12ml/分の流速で、40分間に0〜30%まで緩衝液Bの比率が変化し、その後の30分間に30〜50%まで緩衝液Bの比率が変化する濃度勾配であった。画分を分析HPLCで解析され、マススペクトロメトリーにより検査した。90%超の純度の画分を収集し、凍結乾燥し、保存した。純度が60〜90%の画分を合わせ、凍結乾燥し、再度、精製した。
グルカゴンシステイン類似体をリン酸緩衝生理食塩水に溶解し(5〜10mg/ml)、0.01Mエチレンジアミン四酢酸が加える(総容量の10〜15%)のが典型的である。過剰の(1.2〜2倍)メトキシポリエチレングリオールマレイミド(MAL−m−dPEG)試薬を加え、HPLCで反応の進行をモニターしながら反応物を室温で撹拌する。2〜12時間後、反応混合物を酸性化し、0.1%TFA/アセトニトリルの濃度勾配を用いる精製のために分取逆相カラムに充填する。適切な画分を合わせ、凍結乾燥し、望みのPEG化誘導体を生じた。
ペプチド配列TSDYSKYLDERRAKDFVQWLMDT(配列番号1249)を、まず、カップリング試薬としてDIC/HOBTを使用する、0.1mmolのRink MBHAアミドレジンを用いる0.1mmolのFmoc/HOBT/DCC化学プログラムを用いてABI433A自動化ペプチドシンセサイザーで固相合成した。次のFmocアミノ酸を使用した。アラニン、アルギニン(Pmc)、アスパラギン酸(OtBu)、アスパラギン(Trt)、グルタミン酸(O−2−PhiPr)、グルタミン(Trt)、ロイシン、リシン(Boc)、リシン(Mmt)、メチオニン、フェニル乳酸、セリン(tBu)、トレオニン(tBu)、トリプトファン(Boc)、チロシン(tBu)、及び、バリン。自動化合成の後、ペプチジルレジンを手作業で3−フェニル乳酸(83mg、0.5mmol)及びDEPBT(150mg、0.5mmol)と4mlの5%DIEA/DMF中で約2時間結合させ、次の配列のペプチジル樹脂を得た。HO−フェニル乳酸−トレオニン−セリン−アスパラギン酸−チロシン−セリン−リシン−チロシン−ロイシン−アスパラギン酸−グルタミン酸−アルギニン−アルギニン−アラニン−リシン−アスパラギン酸−フェニルアラニン−バリン−グルタミン−トリプトファン−ロイシン−メチオニン−アスパラギン酸−トレオニン−NH2(配列番号1206)。
15mg(0.005mmol)の[PLA6,D9,E16K20(ラクタム),C24,D28]グルカゴン(6−29)アミドと120mg(0.006mmol)の20K mPEG−MAL(分子量:約20,000、Chirotech Technology Ltd.,Cambs CB4 0WG,ドイツの)を9mlの25%アセトニトリル水溶液と約0.5〜1mlの1Mトリス塩基緩衝液(pHを8.0〜8.5に調節する)に溶解した。反応物を室温で撹拌し、反応の進行を分析HPLCによりモニターした。初期産物がHPLCで検出されなくなった後(2〜6時間)、反応混合物を分取HPLCによって直接精製した。画分を分析HPLCにより214nmで検査し、また、280nmの紫外線で測定した。90%のHPLCによる純度を有し、また、紫外線測定で高吸収(A280nm=1.0〜2.0)を有する画分を合わせ、凍結乾燥した。分析HPLC解析により8.5〜8.6分の保持時間を示し、MALDI−MSにより22K〜24Kの広範なマススペクトロメトリーを示す、約60〜80mgの[PLA6,D9,E16K20(ラクタム),C24(20K),D28]グルカゴン(6−29)アミドを得ることができる。
20mg(0.00673mmol)の[PLA6,D9,E16K20(ラクタム),C24,D28]グルカゴン(6−29)アミドを6mlのPBS緩衝液、0.5〜1mlの1Mトリス塩基(pH8.0〜8.5に調節する)、及び、3mlのDMSOの混液に溶解した。反応混合物を開放式容器の中で撹拌し、2時間ごとに分析HPLCによりモニターした。初期産物(HPLCの保持時間7.85分)がなくなり、二量体産物(HPLCの保持時間7.96分)が優勢的な産物となった後(約24時間)、混合物を0.1%TFA10%アセトニトリル水溶液で希釈し、分取HPLCにより直接精製した。凍結乾燥されたのち、約6〜10mgの計算上の分子量5942.6に対応するESI−MSによる質量5942.0を有する[PLA6,D9,E16K20(ラクタム),C24,D28]グルカゴン(6−29)アミドが得られた
配列HO−PLA−TSDYSKYLDERRAKDFVQWLMDT[PLA6,E16,K20,D28]グルカゴン(6−29)を有するペプチジル樹脂を、0.2mmolのMBHAアミド樹脂とカップリング試薬としてDEPBTを使用して、ABI430A自動化ペプチドシンセサイザーを用いる固相Boc化学により合成した。次のBocアミノ酸を使用した:位置16のグルタミン酸をBoc−グルタミン酸(OFm)−OHと統合を、位置20のリシンをBoc−リシン(Fmoc)−OHと統合することを除き、アラニン、アルギニン(Tos)、アスパラギン酸(OcHx)、アスパラギン(Xan)、グルタミン酸(OcHx)、グルタミン(Xan)、ロイシン、リシン(2−Cl−Z)、メチオニン、フェニル乳酸、セリン(OBzl)、トレオニン(OBzl)、トリプトファン(CHO)、チロシン(2.6−di−Cl−Bzl)、及び、バリン。DMF中の20%ピペリジンで位置16と位置20のFm保護基、及び、Fmoc保護基を除去した後、ペプチジル樹脂を10%DIEA/DMF中の300mg(1mmol)のDEPBTと約4時間処理し、ラクタム架橋を形成した。このラクタム架橋ペプチジル樹脂に、DCM中のBoc−トレオニン(OBzl)−OH(2mmol)/DIC(1mmol)/DMAP(0.2mmol)から構成される前もって活性化された対称酸無水物溶液を加え、16時間、反応を進めた。残りのアミノ酸であるBoc−グリシン−OH、Boc−グルタミン酸(OcHx)−OH、及び、Boc−アミノイソ酪酸−OHを、再度、標準的なBoc化学により結合させ、次の配列のデプシペプチジル樹脂を得た:アミノイソ酪酸−グルタミン酸−グリシン−トレオニン−O−フェニル乳酸−トレオニン−セリン−アスパラギン酸−チロシン−セリン−リシン−チロシン−ロイシン−アスパラギン酸−グルタミン酸*−アルギニン−アルギニン−アラニン−リシン*−アスパラギン酸−フェニルアラニン−バリン−グルタミン−トリプトファン−ロイシン−メチオニン−アスパラギン酸−トレオニン−NH2(*はラクタム架橋された。)。
各ペプチドのcAMP誘導能をホタルルシフェラーゼベースのレポーターアッセイにおいて測定した。誘導されるcAMP産生はグルカゴン断片のグルカゴン受容体、又は、GIP受容体、又は、GLP−1受容体への結合と正比例の関係にある。受容体、及び、cAMP応答配列と結合したルシフェラーゼ遺伝子で共形質移入されたHEK293細胞を前記生物アッセイのために用いた。
表1に記載されるペプチドを本質的に実施例1において記述されるように作成し、グルカゴン受容体(アンタゴニスト活性について)、GLP−1受容体(アゴニスト活性について)、及び、GIP受容体(アゴニスト活性について)の各々におけるインビトロ活性について、本質的に実施例2において記述されるように試験した。
次のペプチドを本質的に実施例1において記述されるように作成し、GLP−1受容体、グルカゴン受容体、及び、GIP受容体の各々におけるインビトロ活性について、本質的に実施例2において記述されるように試験した。
mt−263の構造に基づくペプチドmt−395(配列番号33)、ペプチドmt−396(配列番号34)、ペプチドmt−397(配列番号35)、及び、ペプチドmt−398(配列番号36)を、本質的に実施例1において記述されるように作成し、本質的に実施例2において記述されるようにインビトロで試験した。これらのペプチドは、mt−263の位置40のリシンがmt−396ではグルタミン酸に、mt−397ではアルギニンに、mt−398ではd−リシンに変更され、又は、mt−395では完全に欠質されることを除いて、mt−263と同じ構造を含んだ。GLP−1R、GR、及び、GIPRの各々でのEC50を表4に示する。
次のペプチドを本質的に実施例1において記述されるように作成し、GLP−1R、GR、及び、GIPRの各々におけるアゴニスト活性について、本質的に実施例2において記述されるように試験した。
位置2にアミノイソ酪酸を、位置3にグルタミン酸を、位置16にリシンを、そして、位置20にアミノイソ酪酸を含む様々な用量のアシル化ペプチドをインビボで試験した。ペプチドは、アシル化スペーサーが有る場合と無い場合でペプチドの位置10、又は、位置40でアシル化された。より具体的には、6か月齢で45gの初期体重を持つマウス(C57Bl/6)にペプチドmt−261、ペプチドmt−367、ペプチドmt−270、及び、ペプチドmt−369を1nmol/kg又は10nmol/kgの割合で1週間毎日皮下注射した。マウスは4か月間、糖尿病誘発性食で飼育されていた。本実験の間、体重、食物摂取量、血中グルコースレベル、及び、脂肪量を測定した。試験群と対照群のそれぞれは8匹のマウスから構成された。表6は、配列中のアミノ酸修飾のいくつかを示す各ペプチドの簡易表記、各ペプチドのアミノ酸配列の配列番号、及び、本質的に実施例2において記述されるインビトロアッセイにより決定されたGLP−1R、GR、及び、GIPRの各々における相対活性パーセントを提供する。
位置16にリシンを、そして、位置20にアミノイソ酪酸を含む様々な用量のアシル化ペプチドをインビボで試験した。具体的には、約10か月齢で57.6gの初期体重を持つ食餌誘導性肥満マウス(C57Bl/6野生型)にペプチドMT−367、ペプチドMT−369、ペプチドMT−368、MT−384、MT−385、及び、ペプチドMT−364を10nmol/kgの割合で1週間毎日皮下注射した。前記マウスは約脂肪食で飼育されていた。体重と食物摂取量を0日目、1日目、3日目、5日目、及び、7日目に測定し、一方、血中グルコースレベルを本実験の0日目と7日目に測定した。試験群と対照群のそれぞれは8匹のマウスから構成された。表7は、配列中のアミノ酸修飾のいくつかを示す各ペプチドの簡易表記、各ペプチドのアミノ酸配列の配列番号、及び、本質的に実施例2において記述されるインビトロアッセイにより決定されたGLP−1R、GR、及び、GIPRの各々における相対活性パーセントを提供する。
位置3にグルタミン酸、若しくは、グルタミン、位置16にリシン、位置17にグルタミン、位置18にアラニン、そして、位置2と位置20にアミノイソ酪酸、加えて、位置21にグルタミン酸、位置24にアスパラギン、そして、GPSSGAPPPSKのC末端伸長部を含むペプチドを、本質的に先述の実施例に記述されるように作成し、インビボで試験した。
ペプチドMT−263の薬物動態特性を様々に投与計画を変えることにより試験した。食餌誘導性肥満(DIO)マウス(N=8、1群当たり10匹のマウス)に次のように6日間の試験中に注射した。
群Cには賦形剤中のMT−263を20nmol/kgの割合で1日おきに注射した。
群D及び群Eには賦形剤中のMT−263を30nmol/kgの割合で3日ごとに注射した。
アシル化された、又は、PEG化された化合物を57.4gの初期体重を有する食餌誘導性肥満マウス(N=8、1群当たり7匹のマウス)に皮下注射した。アシル化された化合物は10nmol/kgの割合で毎日注射した。一方、PEG化された化合物は10nmol/kgの割合で毎週注射した。体重、食物摂取量、及び、脂肪量を、試験中にモニターした。
ペプチドMT−261(配列番号205)とペプチドMT−278(配列番号224)を本質的に本明細書に記載されるように(0.3、1、3、又は、10nmol/kg/日の用量で)マウスに投与し、体重、食物摂取量、及び、血中グルコースレベルをモニターした。図42、及び、図43は、それぞれ、体重と血中グルコースレベルの変化の結果を示す。
本質的に本明細書に記載されるようにいくつかのペプチドを作成した。それぞれの構造を配列表2に見出すことができる。各ペプチドのインビボの作用お本質的に本明細書に記載されるようにマウスにおいて試験した。図1〜31はインビボアッセイの結果を提供する。
Claims (286)
- GIP受容体において天然GIPの少なくとも0.1%の活性を示すGIPアゴニストペプチドと、グルカゴン受容体においてグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも60%の阻害を示すグルカゴンアンタゴニストペプチドと、を含むペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドが組成物の構成要素である、請求項1に記載のペプチドの組合せ。
- 前記組成物は、薬剤的に許容可能な担体をさらに含む医薬組成物である、請求項2に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドがキットの構成要素である、請求項1に記載のペプチドの組合せ。
- 前記キットは、哺乳動物を治療するための前記GIPペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドの使用上の指示をさらに含む、請求項4に記載のペプチド組成物。
- 前記キットにおいて、前記GIPアゴニストペプチドは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドとは別個に包装される、請求項4または5に記載のペプチドの組合せ。
- 前記キットにおいて、前記GIPアゴニストペプチドは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと併せて包装される、請求項4または5に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合して複合体を形成する、請求項1に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと共有結合する、請求項8に記載のペプチドの組合せ。
- 前記複合体は、前記GIPアゴニストペプチドおよび前記グルカゴンアンタゴニストペプチドを含む融合ペプチドである、請求項9に記載のペプチドの組合せ。
- 前記複合体は、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合した前記GIPアゴニストペプチドを含むヘテロ二量体である、請求項9に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ヘテロ二量体は、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドと結合した前記GIPアゴニストペプチドを結合するリンカーを含む、請求項11に記載のペプチドの組合せ。
- 前記リンカーは二官能性リンカーである、請求項12に記載のペプチドの組合せ。
- 前記二官能性リンカーはポリエチレングリコールを含む、請求項13に記載のペプチドの組合せ。
- 前記二官能性リンカーのいずれか一方の端は、前記GIPアゴニストペプチドおよびグルカゴンアンタゴニストペプチドのいずれか一方のLysと結合し、前記二官能性リンカーの他方の端は、前記ペプチドの他方のCysと結合する、請求項13または14に記載のペプチドの組合せ。
- 前記Lysは前記GIPアゴニストペプチドのC末端に位置する、請求項15に記載のペプチドの組合せ。
- 前記Cysは前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのC末端または位置24に位置する、請求項15または16に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記GIP受容体において天然GIPの活性の少なくとも10%を示す、請求項1〜17のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記グルカゴン受容体において天然グルカゴンの活性の1%以下を示す、請求項1〜18のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、前記グルカゴン受容体においてグルカゴンが達成する最大反応の少なくとも80%の阻害を示す、請求項1〜19のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIP受容体に対する前記GIPアゴニストペプチドのEC50は、前記グルカゴン受容体に対する前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのIC50の約500倍以内である、請求項1〜20のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- (i)前記GIPアゴニストペプチドはGLP−1受容体を活性化するか;(ii)前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは該GLP−1受容体を活性化するか;または、(iii)(i)と(ii)の両方である、請求項1〜21のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIP(配列番号2)の類似体であり、最大15個のアミノ酸修飾を有する、請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIP(配列番号2)のアミノ酸3〜28を含む、請求項23に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトGIPのアミノ酸3〜28のN末端にアルファ−アミノイソ酪酸(AIB)を含む、請求項24に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記AIBのN末端に小型の脂肪族アミノ酸を含む、請求項25に記載のペプチドの組合せ。
- (i)前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン(配列番号1)の類似体であり、最大15個のアミノ酸修飾を有するか;(ii)前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、該天然ヒトグルカゴン(配列番号1)の類似体であり、最大15個のアミノ酸修飾を有するか;または、(iii)(i)と(ii)の両方である、請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項27に記載のペプチドの組合せであって、
前記GIPアゴニストペプチドは、天然ヒトグルカゴン(配列番号1)の類似体であり、
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾と、
(b)以下の(i)と(ii) からなる群より選ばれる修飾と:
(i)位置iと位置i+4のアミノ酸の側鎖間、または、位置jと位置j+3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋(ここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である);および
(ii)前記類似体の位置16、20、21、および24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α−二置換アミノ酸で置換される;
(c)1〜10個のさらなるアミノ酸修飾と、を含み、
(d)任意でC末端アミドを含む、
ペプチドの組合せ。 - 前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項28に記載のペプチドの組合せ。
- 前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸である、請求項29に記載のペプチドの組合せ。
- 前記大型の芳香族アミノ酸はTyrである、請求項30に記載のペプチドの組合せ。
- 前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は小型の脂肪族アミノ酸である、請求項30に記載のペプチドの組合せ。
- 前記小型の脂肪族アミノ酸はAlaである、請求項32に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ラクタム架橋は位置16と位置20のアミノ酸の間にあり、該位置16と位置20のアミノ酸のいずれか一方はGluで置換され、該位置16と位置20のアミノ酸の他方はLysで置換される、請求項28〜33のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記α,α−二置換アミノ酸はAIBである、請求項28〜34のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記位置16または位置20のアミノ酸はα,α−二置換アミノ酸で置換される、請求項28〜35のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記位置20のアミノ酸はAIBであり、前記位置16のアミノ酸は正に帯電したアミノ酸である、請求項36に記載のペプチドの組合せ。
- 前記正に帯電したアミノ酸は、式IV:
のアミノ酸である、請求項37に記載のペプチドの組合せ。 - 前記式IVのアミノ酸はホモLys、Lys、Orn、または2,4−ジアミノ酪酸(Dab)である、請求項38に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部におけるアミノ酸修飾を含む、請求項27〜39のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項40に記載のペプチドの組合せであって、
(a)前記GIPアゴニストペプチドの位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸(任意でLeu)で置換され、
(b)前記GIPアゴニストペプチドの位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でAla)で置換され、
(c)前記GIPアゴニストペプチドの位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でGly)で置換され、または、
(d)(a)、(b)、および(c)のいずれか2つまたは全部が組み合わされる、
ペプチドの組合せ。 - 前記GIPアゴニストペプチドは、位置27にLeu、位置28にAla、および位置29にGlyまたはThrを含む、請求項41に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置28または29のアミノ酸に、アミノ酸1〜21個のC末端伸長部を含む、請求項27〜42のいずれに記載のペプチドの組合せ。
- 前記延長部は、配列番号3または4のアミノ酸配列を含む、請求項43に記載のペプチドの組合せ。
- 前記延長部の1〜6個のアミノ酸は、正に帯電したアミノ酸である、請求項43または44に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項45に記載のペプチドの組合せであって、前記1〜6個の正に帯電したアミノ酸は、Arg、または式IVのアミノ酸:
を含む、ペプチドの組合せ。 - 前記式IVのアミノ酸はホモLys、d−Lys、Lys、Orn、またはDabである、請求項46に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸を含み、該アシル基またはアルキル基は、天然由来のアミノ酸に対して外来性である、請求項27〜47のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基と結合した前記アミノ酸は、式I、式II、または式IIIのアミノ酸である、請求項48に記載のペプチドの組合せ。
- 前記式Iのアミノ酸はLysである、請求項49に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基と結合した前記アミノ酸は、配列番号1に照らして前記GIPアゴニストペプチドの位置10に位置する、請求項48〜50のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドが、位置28または位置29のアミノ酸に、アミノ酸1〜21個のC末端伸長部を含む場合、前記アシル基またはアルキル基と結合する前記アミノ酸は、位置37〜43のいずれかに対応する位置に位置する、請求項48〜51のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基と結合する前記アミノ酸は位置40に位置する、請求項52に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基は、スペーサーを介して前記アミノ酸の側鎖と共有結合する、請求項48〜53のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーの長さは3〜10個の原子である、請求項54に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーはアミノ酸またはジペプチドである、請求項55に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは6−アミノヘキサン酸である、請求項56に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは、2つの酸性アミノ酸を含むジペプチドである、請求項56に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーと前記アシル基との全長は、原子約14〜約28個の長さである、請求項54〜58のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC12〜C18の脂肪族アシル基である、請求項48〜59のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC14またはC16の脂肪族アシル基である、請求項60に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項27〜61のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下からなる群:
(a)位置2のSerの、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸による置換;
(a)位置10のTyrの、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValによる置換;
(b)位置10でのアシル基とLysの結合;
(c)位置12のLysの、Argによる置換;
(d)位置16のSerの、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBによる置換;
(e)位置17のArgの、Glnによる置換;
(f)位置18のArgの、Ala、Ser、Thr、またはGlyによる置換;
(g)位置20のGlnの、Ser、Thr、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBによる置換;
(h)位置21のAspの、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸による置換;
(i)位置23のValの、Ileによる置換;
(j)位置24のGlnの、Asn、Ser、Thr、Ala、またはAIBによる置換;および
(k)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの保存的置換;
より選ばれる修飾を含む、ペプチドの組合せ。 - 前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン(配列番号1)の類似体であり、該類似体はアシル基を含み、該アシル基はスペーサーに結合している、請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、
(i)前記スペーサーは、前記類似体の位置10のアミノ酸の側鎖と結合し;または、
(ii)前記類似体は、位置29のアミノ酸にアミノ酸1〜21個のC末端伸長部を含み、前記スペーサーは、配列番号1に照らして位置37〜43のいずれか1つと対応するアミノ酸の側鎖と結合し;
前記類似体は、前記GIP受容体に対する天然GIPの少なくとも1%の活性を示す、ペプチドの組合せ。 - 配列番号1のアミノ酸配列を含む、請求項63に記載のペプチドの組合せであって、(i)GIPアゴニスト活性を与えるアミノ酸修飾を位置1に有し、(ii)以下の(A)および(B)のうちの少なくとも一方または両方であり:
(A)前記類似体は、位置iと位置i+4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j+3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋を含む(ここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である);
(B)前記類似体の位置16、20、21、および24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α−二置換アミノ酸で置換される;
かつ、(iii)最大6個のさらなるアミノ酸修飾を有する、
ペプチドの組合せ。 - 請求項64に記載のペプチドの組合せであって、前記類似体は、(i)式IVのアミノ酸:
による位置16のSerのアミノ酸修飾と、(ii)アルファ,アルファ−二置換アミノ酸による、位置20のGlnのアミノ酸修飾を含む、ペプチドの組合せ。 - 位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部におけるアミノ酸修飾を含む、請求項63〜65のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 位置27にLeu、位置28にAla、および位置29にGlyまたはThrを含む、請求項66に記載のペプチドの組合せ。
- 前記延長部は配列番号3または4のアミノ酸配列を含む、請求項63〜67のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは、式I、式II、または式IIIのアミノ酸の側鎖と結合する、請求項63〜68のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記式Iのアミノ酸はLysである、請求項69に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーの長さは3〜10個の原子である、請求項63〜70のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーはアミノ酸またはジペプチドである、請求項71に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは6−アミノヘキサン酸である、請求項72に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは、2つの酸性アミノ酸を含むジペプチドである、請求項72に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーと前記アシル基との全長は、原子約14〜約28個の長さである、請求項63〜74のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC12〜C18の脂肪酸である、請求項63〜75のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC14またはC16である、請求項76に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドはグルカゴン(配列番号1)の類似体であり、以下の修飾:
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、
(b)位置iと位置i+4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j+3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋(ここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である)、
(c)位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部におけるアミノ酸修飾、
(d)1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、
を有し、GIP受容体活性に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。 - 前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項78に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項78または79に記載のペプチドの組合せであって、
(a)前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、大型の芳香族アミノ酸(任意でTyr)で修飾することであり、
(b)前記ラクタム架橋は前記位置16と位置20のアミノ酸の間にあり、該位置16と位置20のアミノ酸のいずれか一方はGluで置換され、該位置16と位置20のアミノ酸の他方はLysで置換され、
(c)前記位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸(任意でLeu)で置換され、
(d)前記位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でAla)で置換され、
(e)前記位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でGly)で置換される、
ペプチドの組合せ。 - 請求項78〜80のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
(a)位置12のアミノ酸修飾(任意でIleによる置換)、
(b)位置17および18のアミノ酸修飾(任意で、位置17はQによる置換、位置18はAによる置換)、
(c)C末端へのGPSSGAPPPS(配列番号195)の付加
のうちの1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。 - 請求項78〜81のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
(l)位置2のSerの、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸による置換;
(m)位置10のTyrの、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValによる置換;
(n)位置10でのアシル基とLysの結合;
(o)位置12のLysの、Argによる置換;
(p)位置16のSerの、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBによる置換;
(q)位置17のArgの、Glnによる置換;
(r)位置18のArgの、Ala、Ser、Thr、またはGlyによる置換;
(s)位置20のGlnの、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBによる置換;
(t)位置21のAspの、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸による置換;
(u)位置23のValの、Ileによる置換;
(v)位置24のGlnの、Asn、Ala、またはAIBによる置換;および
(w)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの保存的置換;
のうちの1つ以上、またはこれらの任意の組み合わせを含む、ペプチドの組合せ。 - 請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン(配列番号1)の類似体であり、以下の修飾:
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、
(b)前記類似体の位置16、20、21、および24のうちの1つ、2つ、3つ、または全部のアミノ酸が、α,α−二置換アミノ酸で置換される、
(c)位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部の位置のアミノ酸修飾、および
(d)1〜6個のさらなるアミノ酸修飾、
を有し、GIP受容体活性に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。 - 前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項83に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項83または84に記載のペプチドの組合せであって、
(a)前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、大型の芳香族アミノ酸(任意でTyr)で修飾することであり、
(b)α,α−二置換アミノ酸はAIBであり、
(c)前記位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸(任意でLeu)で置換され、
(d)前記位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でAla)で置換され、
(e)前記位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でGly)で置換される、
ペプチドの組合せ。 - 請求項83〜85のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
(a)位置12のアミノ酸修飾(任意でIleによる置換)、
(b)位置17および18のアミノ酸修飾(任意で、位置17はQによる置換、位置18はAによる置換)、
(c)C末端へのGPSSGAPPPS(配列番号3)の付加、
のうちの1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。 - 請求項83〜86のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
(a)位置2のSerの、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸による置換;
(b)位置10のTyrの、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValによる置換;
(c)位置10でのアシル基とLysの結合;
(d)位置12のLysの、Argによる置換;
(e)位置16のSerの、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBによる置換;
(f)位置17のArgの、Glnによる置換;
(g)位置18のArgの、Ala、Ser、Thr、またはGlyによる置換;
(h)位置20のGlnの、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、またはAIBによる置換;
(i)位置21のAspの、Glu、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸による置換;
(j)位置23のValの、Ileによる置換;
(k)位置24のGlnの、Asn、Ala、またはAIBによる置換;および
(l)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの保存的置換;
のうちの1つ以上、またはこれらの任意の組み合わせを含む、ペプチドの組合せ。 - 請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン(配列番号1)の類似体であり、以下の修飾:
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、
(b)位置16のSerの、式IVのアミノ酸:
による修飾、
(c)位置20のGlnの、アルファ,アルファ−ニ置換アミノ酸によるアミノ酸修飾、
(d)位置27、28、および29の1つ、2つ、または全部の位置のアミノ酸修飾、および
(e)1〜6個のさらなるアミノ酸修飾
を有し、GIP受容体活性に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。 - 前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項88に記載のペプチドの組合せ。
- 前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸である、請求項89に記載のペプチドの組合せ。
- 前記大型の芳香族アミノ酸はTyrである、請求項90に記載のペプチドの組合せ。
- 前記(b)中の式IVのアミノ酸はホモLys、Lys、Orn、または2,4−ジアミノ酪酸(Dab)である、請求項88〜91のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アルファ,アルファ−二置換アミノ酸はAIBである、請求項88〜92のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- (i)前記位置27のMetは、大型の脂肪族アミノ酸(任意でLeu)で置換され、(ii)前記位置28のAsnは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でAla)で置換され、もしくは(iii)前記位置29のThrは、小型の脂肪族アミノ酸(任意でGly)で置換され、または、前記類似体は(i)、(ii)、および(iii)の組み合わせを含む、請求項88〜93のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置29のアミノ酸のC末端に、アミノ酸配列GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(配列番号4)を含む、請求項88〜94のいずれに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項88〜95のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
(a)位置2のSerの、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸による置換;
(b)位置3のGlnの、Gluによる置換;
(c)位置10のアミノ酸Tyrの、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸による置換;
(d)前記類似体のC末端アミノ酸としての、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸の付加;
(e)位置12のLysの、Ileによる置換;
(f)位置17のArgの、Glnによる置換;
(g)位置18のArgの、Alaによる置換;
(h)位置21のAspの、Gluによる置換;および
(i)位置24のGlnの、Asnによる置換;
の1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。 - 前記GIPアゴニストペプチドは、(a)DPP−IVに対する耐性を与える位置2のアミノ酸修飾と、(b)アシル基またはアルキル基と共有結合した位置40のアミノ酸と、を含む、請求項95または96に記載のペプチドの組合せ。
- 位置24のアミノ酸と結合した親水性部分を含む、請求項97に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、グルカゴン(配列番号1)の類似体であり、以下の修飾:
(a)GIPアゴニスト活性を与える位置1のアミノ酸修飾、および
(b)位置29のアミノ酸へのアミノ酸1〜21個のC末端伸長部(ここで、配列番号1に照らして位置37〜43に対応する該延長部のアミノ酸のうち、少なくとも1つはアシル化またはアルキル化される)、
を含み、GIP受容体活性に対する該類似体のEC50は約10nM以下である、ペプチドの組合せ。 - 請求項99に記載のペプチドの組合せであって、前記類似体は、以下の修飾のいずれか1つ:
(A)前記類似体は、位置iと位置i+4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j+3のアミノ酸の側鎖間のラクタム架橋を含む(ここで、iは12、13、16、17、20、または24であり、jは17である);
(B)前記類似体の位置16、20、21、および24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α−二置換アミノ酸で置換される;または
(C)前記類似体は、
(i)位置16のSerの、式IVのアミノ酸によるアミノ酸修飾と:
(ii)位置20のGlnの、アルファ,アルファ−二置換アミノ酸によるアミノ酸修飾、を含む;
をさらに含む、ペプチドの組合せ。 - 位置27および28のいずれか一方または両方でのさらなるアミノ酸修飾を含む、請求項99または100に記載のペプチドの組合せ。
- 前記位置1のアミノ酸修飾は、Hisを、イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸で置換することである、請求項99〜101のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記イミダゾール側鎖が欠如しているアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸である、請求項102に記載のペプチドの組合せ。
- 前記大型の芳香族アミノ酸はTyrである、請求項103に記載のペプチドの組合せ。
- 前記1〜21個のアミノ酸は、アミノ酸配列GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(アミノ酸配列4)(ここで、Xは、任意のアミノ酸、または配列番号3もしくは4に照らして1つ以上の保存的置換を含むアミノ酸配列である)を含む、請求項99〜104のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記1〜21個のアミノ酸は、アミノ酸配列GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(配列番号4)(ここで、Xは任意のアミノ酸である)を含む、請求項76に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、式I、式II、または式IIIのアミノ酸である、請求項99〜106のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸はLysである、請求項107に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、前記類似体の位置37、38、39、40、41、42、または43のいずれかに位置する、請求項99〜108のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、前記類似体の位置40に位置する、請求項109に記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体は、位置16と位置20のアミノ酸の間のラクタム架橋を含み、該位置16と位置20のアミノ酸のいずれか一方はGluで置換され、該位置16と位置20のアミノ酸の他方はLysで置換される、請求項99〜110のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体は、位置16、20、21、または24のアミノ酸の1つ、2つ、3つ、または全部が、α,α−二置換アミノ酸であるAIBに置換されたものを含む、請求項99〜111のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体は位置20にAIBを含む、請求項112に記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体は、位置16にホモLys、Lys、Orn、または2,4−ジアミノ酪酸(Dab)を含み、位置20にAIBを含む、請求項99〜113のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項99〜114のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
(a)位置2のSerの、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸による置換;
(b)位置3のGlnの、Gluによる置換;
(c)位置10のアミノ酸Tyrの、アシル基またはアルキル基と共有結合した側鎖を含むアミノ酸による置換;
(e)位置12のLysの、Ileによる置換;
(f)位置17のArgの、Glnによる置換;
(g)位置18のArgの、Alaによる置換;
(h)位置21のAspの、Gluによる置換;および
(i)位置24のGlnの、Asnによる置換;
の1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。 - 前記GIPアゴニストペプチドは、DPP−IVに対する耐性を与える位置2のアミノ酸修飾を含む、請求項99〜115のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記位置2のアミノ酸は、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸からなる群より選ばれる、請求項116に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、最大6個のさらなるアミノ酸修飾を含む、請求項99〜117のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、配列番号327、328、329、または330のいずれか1つに従うアミノ酸配列と、位置29のアミノ酸へのアミノ酸1〜21個のC末端伸長部とを含むグルカゴン類似体であり、GIP受容体活性に対する該類似体のEC50は約10nM以下である、請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アミノ酸1〜21個の延長部は、アミノ酸配列GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(アミノ酸配列4)(ここで、Xは、任意のアミノ酸、または配列番号3もしくは4に照らして1つ以上の保存的置換を含む任意のアミノ酸配列である)を含む、請求項119に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アミノ酸1〜21個の延長部は、アミノ酸配列GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(配列番号4)(ここで、Xは任意のアミノ酸である)を含む、請求項119に記載のペプチドの組合せ。
- 前記延長部のアミノ酸の少なくとも1つは、位置37〜43のいずれかに対応する位置でアシル化またはアルキル化される、請求項119〜121のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル化またはアルキル化されるアミノ酸は、前記類似体の位置40に位置する、請求項122に記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体は、アミノ酸位置24で親水性部分と共有結合する、請求項119〜123のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分は、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、またはアセチル−フェニルアラニンと共有結合する、請求項124に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分はポリエチレングリコール(PEG)である、請求項124または125に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、最大6個のさらなるアミノ酸修飾をさらに含む、請求項119〜126のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項127に記載のペプチドの組合せであって、以下の修飾:
(a)位置2のアミノ酸は、D−Ser、Ala、D−Ala、Gly、N−メチル−Ser、AIB、Val、またはα−アミノ−N−酪酸のいずれか1つである;
(a)位置10のアミノ酸は、Tyr、Trp、Lys、Orn、Glu、Phe、またはValである;
(b)位置10でのアシル基とLysの結合;
(c)位置12のアミノ酸は、Ile、Lys、またはArgである;
(d)位置16のアミノ酸は、Ser、Glu、Gln、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸、Thr、Gly、またはAIBのいずれか1つである;
(e)位置17のアミノ酸は、GlnまたはArgである;
(f)位置18のアミノ酸は、Ala、Arg、Ser、Thr、またはGlyのいずれか1つである;
(g)位置20のアミノ酸は、Ala、Lys、シトルリン、Arg、Orn、もしくはAIB、または別のアルファ,アルファ−二置換アミノ酸である;
(h)位置21のアミノ酸は、Glu、Asp、ホモグルタミン酸、ホモシステイン酸のいずれか1つである;
(i)位置23のアミノ酸は、ValまたはIleである;
(j)位置24のアミノ酸は、Gln、Asn、Ala、またはAIBのいずれか1つである;
(k)位置2、5、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、24、27、28、および29のいずれかでの1つ以上の保存的置換;
のうちの1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。 - 請求項1〜128のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは:
(a)配列番号199〜241、244〜264、266、292〜307、309〜321、および323からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む類似体であり、
(b)配列番号267〜269、273〜278、および325からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む類似体であり;
(c)配列番号105〜194からなる群より選ばれるアミノ酸配列を含む類似体である、
ペプチドの組合せ。 - 前記アシル基はスペーサーを介して前記Lysと結合する、請求項82または87に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基はスペーサーを介して前記アミノ酸側鎖と結合する、請求項96〜98、115、および128のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 配列番号1に照らして位置37〜43のいずれかでアシル化またはアルキル化される前記アミノ酸は、スペーサーを介してアシル基またはアルキル基と共有結合する、請求項99、122、および123のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- アシル化またはアルキル化される前記アミノ酸は、配列番号1に照らして位置40に位置する、請求項135に記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体がアシル基またはアルキル基を含む場合、該アシル基またはアルキル基はスペーサーを介して該類似体と結合する、請求項129に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーの長さは3〜10個の原子である、請求項130〜134のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーはアミノ酸またはジペプチドである、請求項135に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは6−アミノヘキサン酸である、請求項136に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは、2つの酸性アミノ酸を含むジペプチドである、請求項136に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーと前記アシル基との全長は、原子約14〜約28個の長さである、請求項130〜138のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC12〜C18の脂肪族アシル基である、請求項130〜139に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC14またはC16の脂肪族アシル基である、請求項140に記載のペプチドの組合せ。
- GIP受容体活性化に対する前記GIPアゴニストペプチドのEC50は約1nM以下である、請求項1〜141のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記GIP受容体に対する野生型GIP(配列番号2)の活性の少なくとも約4%を有する、請求項1〜142のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- GLP−1受容体活性化に対する前記GIPアゴニストペプチドのEC50は約1nM以下である、請求項1〜143のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記GLP−1受容体においてGLP−1の活性の少なくとも約4%を有する、請求項1〜144のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置3のアミノ酸修飾を含み、前記グルカゴン受容体においてグルカゴンの活性の1%未満を有する、請求項120を除く請求項1〜145のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置7のアミノ酸修飾を含み、前記GLP−1受容体においてGLP−1の活性の約10%未満を有する、請求項144と145を除く請求項1〜146のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、アミノ酸位置19、20、23、24、27、32、43またはC末端のいずれかで親水性部分と共有結合する、請求項1〜147のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、アミノ酸位置27または43で親水性部分と共有結合する、請求項148に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分は、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、またはアセチル−フェニルアラニンと共有結合する、請求項148または149に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分はポリエチレングリコール(PEG)である、請求項148〜150のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記PEGは、約1,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項151に記載のペプチドの組合せ。
- 前記PEGは、約20,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項151に記載のペプチドの組合せ。
- GIP受容体活性化に対する前記類似体のEC50は約10nM以下である、請求項148〜153のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体は、前記GIP受容体において野生型GIP(配列番号2)の活性の少なくとも約0.4%を有する、請求項148〜153のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- GLP−1受容体活性化に対する前記GIPアゴニストペプチドのEC50は約10nM以下である、請求項148〜155のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、前記GLP−1受容体においてGLP−1の活性の少なくとも約0.4%を有する、請求項148〜155のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、配列番号105〜194、199〜269、273〜278、292〜307、309〜321、323、および325のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項27〜157のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜22のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、下記:
(i)1個以上かつ最大で10個のアミノ酸修飾を有する配列番号1(ここで、該アミノ酸修飾の少なくとも1つは、前記GIPアゴニストペプチドのC末端部分における安定したアルファヘリックス構造を与える);
(ii)位置29のアミノ酸へのアミノ酸1〜21個のC末端伸長部;および
(iii)以下の(a)〜(d)のうち少なくとも1つ:
(a)位置37〜43(配列番号1の番号付けによる)のいずれかに位置する延長部のアミノ酸の少なくとも1つは、天然由来のアミノ酸に対して外来性のアシル基またはアルキル基を含み、
(b)前記延長部の1〜6個のアミノ酸は正に帯電したアミノ酸であり、
(c)前記GIPアゴニストペプチドは、該GIPアゴニストペプチドの位置10に、アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸を含み、該アシル基またはアルキル基は、天然由来のアミノ酸に対して外来性であり、または
(d)(a)、(b)、および(c)の組み合わせ;
を含み、前記GIPアゴニストペプチドは、親水性部分が欠如しているとき、前記GIP受容体に対する天然GIPの少なくとも0.1%の活性を示す、
ペプチドの組合せ。 - 請求項159に記載のペプチドの組合せであって、(i)前記GIPアゴニストペプチドは、位置iのアミノ酸と位置i+4のアミノ酸の側鎖間、または位置jと位置j+3のアミノ酸の側鎖間の分子内架橋を含むか(ここで、iは12、13、16、17、20、もしくは24であり、jは17である)、(ii)前記GIPアゴニストペプチドの位置16、20、21、もしくは24の1つ、2つ、もしくは3つ以上はα,α−二置換アミノ酸で置換されるか、または、(iii)(i)と(ii)の両方である、ペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置16にGluおよび位置20にLysを含み、任意で、ラクタム架橋により該Gluと該Lysが結合する、請求項159または160に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、以下のうちの1つ以上:位置17にGln、位置18にAla、位置21にGlu、位置23にIle、および位置24にAlaもしくはCys、または、これらの1つ以上の保存的アミノ酸置換、を含む、請求項161に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドはC末端アミドを含む、請求項159〜162のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、位置1、位置2、または位置1と2にアミノ酸修飾を含み、該アミノ酸修飾はDPP−IVプロテアーゼ耐性を達成する、請求項159〜163のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドの位置1のHisは、以下からなる群:D−ヒスチジン、アルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、およびホモ−ヒスチジン、より選ばれるアミノ酸で置換される、請求項164に記載のペプチドの組合せ。
- 位置2のSerは、以下からなる群:D−セリン、アラニン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸(AIB)、より選ばれるアミノ酸で置換される、請求項164または165に記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体の位置1のアミノ酸は大型の芳香族アミノ酸ではない、請求項159〜164のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記類似体の位置1のアミノ酸はTyrではない、請求項167に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項159〜168のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、以下の修飾:
a.位置2のSerの、Alaによる置換;
b.位置3のGlnの、Gluまたはグルタミン類似体による置換;
c.位置7のThrの、Ileによる置換;
d.位置10のTyrの、Trpによる、または天然由来アミノ酸に対して外来性のアシル基もしくはアルキル基を含むアミノ酸による置換;
e.位置12のLysの、Ileによる置換;
f.位置15のAspの、Gluによる置換;
g.位置16のSerの、Gluによる置換;
h.位置20のGlnのSer、Thr、Ala、AIBによる置換;
i.位置24のGlnの、Ser、Thr、Ala、AIBによる置換;
j.位置27のMetの、LeuまたはNleによる置換;
k.位置29のAsnの、荷電アミノ酸(任意でAspまたはGlu)による置換;および
l.位置29のThrの、Glyまたは荷電アミノ酸(任意でAspまたはGlu)による置換;
のうちの1つ以上を含む、ペプチドの組合せ。 - 請求項159〜169のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記GIPアゴニストペプチドは、(i)GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(配列番号4)(ここで、Xは任意のアミノ酸である)のアミノ酸配列、(ii)配列番号3または配列番号4と少なくとも80%の配列同一性を有するアミノ酸配列、または(iii)1つ以上の保存的アミノ酸置換を有する(i)もしくは(ii)のアミノ酸配列であって、前記GIPアゴニストペプチドの位置29のアミノ酸のC末端であるアミノ酸配列、を含む、ペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドの位置29のアミノ酸のC末端に、GPSSGAPPPS(配列番号3)またはXGPSSGAPPPS(配列番号4)(ここで、Xは任意のアミノ酸である)のアミノ酸配列を含む、請求項170に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸は式I、式II、または式IIIのアミノ酸である、請求項159〜171のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸はLysである、請求項172に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸は、前記GIPアゴニストペプチドの位置37、38、39、40、41、42、または43のいずれかに位置する、請求項159〜173のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸は前記GIPアゴニストペプチドの位置40に位置する、請求項174に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC4〜C30の脂肪族アシル基である、請求項159〜175のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基またはアルキル基は、スペーサーを介して前記アミノ酸の側鎖と共有結合する、請求項159〜176のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーの長さは3〜10個の原子である、請求項177に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーはアミノ酸またはジペプチドである、請求項178に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは6−アミノヘキサン酸である、請求項179に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーは、2つの酸性アミノ酸を含むジペプチドである、請求項179に記載のペプチドの組合せ。
- 前記スペーサーと前記アシル基との全長は、原子約14〜約28個の長さである、請求項177〜181のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC12〜C18の脂肪族アシル基である、請求項159〜182のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記アシル基はC14またはC16の脂肪族アシル基である、請求項183に記載のペプチドの組合せ。
- 前記1〜6個の正に帯電したアミノ酸は、前記GIPアゴニストペプチドの位置37、38、39、40、41、42、および43(配列番号1の番号付けによる)のいずれかに位置する、請求項159〜184のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 位置40に正に帯電したアミノ酸を含む、請求項185に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項159〜186のいずれに記載のペプチドの組合せであって、前記正に帯電したアミノ酸は、式IVの構造:
を含む、ペプチドの組合せ。 - 前記式IVのアミノ酸はOrn、Dab、Lys、D−Lys、またはホモLysである、請求項187に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、アミノ酸位置19、20、23、24、27、32、43、またはC末端のいずれかで親水性部分と共有結合する、請求項27〜188のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、アミノ酸位置24または40で親水性部分と共有結合する、請求項189に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分は、Lys、Cys、Orn、ホモシステイン、またはアセチル−フェニルアラニンと共有結合する、請求項189または190に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分はポリエチレングリコール(PEG)である、請求項189〜191のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記PEGは、約1,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項192に記載のペプチドの組合せ。
- 前記PEGは、約20,000ダルトン〜約40,000ダルトンの分子量を有する、請求項192に記載のペプチドの組合せ。
- 前記位置1のアミノ酸は欠失するか、または小型の脂肪族アミノ酸で置換される、請求項27〜194のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記小型の脂肪族アミノ酸はAlaである、請求項195に記載のペプチドの組合せ。
- 前記GIPアゴニストペプチドは、配列番号1057〜1069のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項159〜196のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1142の配列、またはそのオキシ誘導体を含む、請求項1〜197のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 配列番号1142の配列を含む、請求項198に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのC末端アミノ酸は、天然アミノ酸に存在するカルボン酸基の代わりにアミド基を有する、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 位置4のアミノ酸はアスパラギン酸である、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1142のカルボキシ末端アミノ酸と融合した配列番号1119のアミノ酸を含む、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1142の位置11、16、もしくは19、または該グルカゴンアンタゴニストペプチドのNもしくはC末端アミノ酸の位置でアミノ酸残基と共有結合した親水性部分、および該グルカゴンペプチドの薬剤的に許容可能な塩を含む、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分は血漿タンパク質、または免疫グロブリンのFc部分である、請求項203に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分はポリエチレングリコールである、請求項203に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ポリエチレングリコールの鎖は少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する、請求項205に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ポリエチレングリコールの鎖は、約1,000〜約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有する、請求項205に記載のペプチドの組合せ。
- 前記アンタゴニストは、配列番号1109、配列番号1110、配列番号1111、配列番号1112、配列番号1116、配列番号1117、配列番号1118、配列番号1143、配列番号1144、または配列番号1145の配列を含む、請求項205に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1146または配列番号1147の配列を含む、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項198または199に記載のペプチドの組合せであって、
(a)位置23のアミノ酸がAsnの場合、位置24のアミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸からなる群より選ばれ、かつ
(b)位置24のアミノ酸がThrの場合、位置23のアミノ酸は、アスパラギン酸またはグルタミン酸からなる群より選ばれる、
ペプチドの組合せ。 - 請求項198または199に記載のペプチドの組合せであって、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1142の前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのカルボキシ末端に付加された1〜2個のアミノ酸をさらに含み、該カルボキシ末端に付加された該アミノ酸は、独立して、アスパラギン酸またはグルタミン酸からなる群より選ばれる、ペプチドの組合せ。
- 配列番号1142の位置10のアミノ酸は、Glu、システイン酸、ホモグルタミン酸、またはホモシステイン酸からなる群より選ばれる、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1107、配列番号1108、配列番号1136、配列番号1137、配列番号1138、配列番号1139、配列番号1140、および配列番号1141の配列を含む、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、該グルカゴンアンタゴニストのカルボキシ末端アミノ酸と融合した配列番号1119または配列番号1153のアミノ酸を含む、請求項213に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1142の位置11、16、もしくは19のアミノ酸残基、または該グルカゴンアンタゴニストのNもしくはC末端アミノ酸と共有結合する親水性部分、および該グルカゴンペプチドの薬剤的に許容可能な塩を含む、請求項213に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分はポリエチレングリコールである、請求項215に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは配列番号1141の配列を有し、該配列の位置4のアミノ酸はアスパラギン酸であり、位置10はグルタミン酸である、請求項216に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1108、配列番号1137、または配列番号1138の配列を含む、請求項213に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、該グルカゴンアンタゴニストのカルボキシ末端アミノ酸と融合する配列番号1119のアミノ酸をさらに含む、請求項218に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、位置11、16、または19のアミノ酸残基と共有結合する親水性部分をさらに含む、請求項218に記載のペプチドの組合せ、および該グルカゴンペプチドの薬剤的に許容可能な塩。
- 前記ペプチドは、配列番号1142のペプチドの誘導体を含み、該グルカゴンペプチドは、位置5、6、8、9、12、13、および14から選ばれる1〜3個のアミノ酸位置でのアミノ酸置換を含む点で配列番号1142のペプチドとは異なる、請求項198または199に記載のペプチドの組合せ。
- 前記オキシ誘導体は、配列番号1142のエステルまたはエーテルである、請求項1〜221のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記のシステインのスルホン酸誘導体はホモシステイン酸である、請求項223に記載のペプチドの組合せ。
- X5 はC1 アルキルまたはC2 アルキルである、請求項223に記載のペプチドの組合せ。
- 前記天然グルカゴンのアミノ酸配列は、最大3個のアミノ酸修飾でさらに修飾される、請求項223〜225のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項226に記載のペプチドの組合せであって、以下からなる群:
A.前記グルカゴンアンタゴニストの位置10、20、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸またはNもしくはC末端のアミノ酸の、アシル基またはアルキル基を含むアミノ酸による置換;
B.前記グルカゴンアンタゴニストペプチドの位置16、17、20、21、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸またはNもしくはC末端のアミノ酸の、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチル−フェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群より選ばれるアミノ酸(ここで、該群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している)による置換;
C.親水性部分と共有結合しているアミノ酸の、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドのNもくしはC末端への付加;
D.位置15(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のAspの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸による置換;
E.位置16(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のSerの、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸による置換;
F.配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置16、20、21、および24の1つ以上の位置の、AIBによる置換;
G.配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置29のアミノ酸または位置28と29のアミノ酸の欠失;
H.位置28のAsnと位置29のThr(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の各々または両方の、荷電アミノ酸による置換;および/または、配列番号1のC末端への1〜2個の荷電アミノ酸の付加;
I.位置27(配列番号1の番号付けによる)のMetの、Leuまたはノルロイシンによる置換;
J.配列番号1119〜1121および1153のいずれかのアミノ酸配列を有するペプチドの、配列番号1のC末端への付加(ここで、位置29(配列番号1の番号付けにより)のThrはThrまたはGlyである);および
K.C末端カルボン酸基の、アミドまたはエステルによる置換;
より最大3個の修飾が選ばれる、ペプチドの組合せ。 - 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、請求項227に記載のアミノ酸修飾A、B、もしくはC、またはこれらの組み合わせを含む、請求項227に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項227に記載のアミノ酸修飾D〜Kのいずれか、またはこれらの組み合わせをさらに含む、請求項228に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜197のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは一般構造A−B−Cを含み、ここでAは、以下の(i)〜(iii)からなる群:
(i)フェニル乳酸(PLA);
(ii)PLAのオキシ誘導体;
(iii)アミノ酸2〜6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド;
より選ばれ;
Bは、配列番号1のi〜26のアミノ酸を表し(ここでiは3、4、5、6、または7である)、任意で、以下の(iv)〜(ix)からなる群:
(iv)位置9(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のAspが、Glu、Cysのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、または以下の構造:
を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体で置換される;
(v)位置10、20、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;
(vi)位置16、17、20、21、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチル−フェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群より選ばれるアミノ酸(ここで、該群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している)で置換される;
(vii)位置15(配列番号1の番号付けによる)のAspが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(viii)位置16(配列番号1の番号付けによる)のSerが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(ix)配列番号1のアミノ酸番号付けによる位置16、20、21、および24の1つ以上が、AIBで置換される;
より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含み;
ならびにCは、以下の(x)〜(xiv)からなる群:
(x)X;
(xi)X−Y;
(xii)X−Y−Z;および
(xiii)X−Y−Z−R10;
[ここでXは、Met、Leu、またはNleであり;Yは、Asnまたは荷電アミノ酸であり;Zは、Thr、Gly、Cys、Lys、オルニチン(Orn)、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)、または荷電アミノ酸であり;R10は、配列番号1119〜1121および1153からなる群より選ばれる]
(xiv)C末端カルボン酸基がアミドまたはエステルと置き換わった、(x)〜(xiii)のいずれか;
より選ばれる、ペプチドの組合せ。 - 分子内架橋、またはアルファ,アルファ二置換アミノ酸、または位置16(配列番号1の番号付けによる)のアミノ酸を含む、請求項230に記載のペプチドの組合せ。
- 位置17のArgはGlnで置換され、位置18のArgはAlaで置換され、位置21のAspはGluで置換され、位置23のValはIleで置換され、位置24のGlnはAlaで置換される(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)、請求項230または231に記載のペプチドの組合せ。
- 位置16のSerはGluで置換され、位置20のGlnはGluで置換され、または位置24のGlnはGluで置換される(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)、請求項230〜232のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1162、1164〜1167、および1171のいずれか、または表D〜Lのいずれかに記載のアミノ酸配列を含む、請求項198〜233のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1251の配列を含むグルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストであり、配列番号1251の位置4と7、位置7と11、位置11と15、位置15と19、または位置19と23のアミノ酸は、ラクタム架橋を介して、または該グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストのオキシ誘導体を介して結合する、請求項1〜197のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、該グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストのアミノ酸24と結合する配列番号1250の配列をさらに含む、請求項240に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、位置16または19のアミノ酸残基と共有結合する親水性部分、および該グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストの薬剤的に許容可能な塩をさらに含む、請求項235または236に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分はポリエチレングリコールである、請求項237に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、配列番号1212、配列番号1213、および配列番号1214からなる群より選ばれる配列を含む、請求項235に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ポリエチレングリコールの鎖は、約1,000〜約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有する、請求項238に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ポリエチレングリコールの鎖は少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する、請求項238に記載のペプチドの組合せ。
- 前記親水性部分は血漿タンパク質、または免疫グロブリンのFc部分である、請求項235に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストのアミノ酸24と結合する配列番号1221の配列をさらに含む、請求項235に記載のペプチドの組合せ。
- 位置4のアミノ酸はアスパラギン酸であり、位置22のアミノ酸はメチオニンであり、位置10のアミノ酸はアスパラギン酸である、請求項238に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストのC末端アミノ酸は、前記天然アミノ酸のカルボン酸基の代わりにアミド基を含む、請求項235に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、配列番号1205、配列番号1206、配列番号1207、配列番号1208、配列番号1209、配列番号1222、配列番号1223、配列番号1224、および配列番号1225からなる群より選ばれる配列を含む、請求項235に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、配列番号1222、配列番号1223、配列番号1224、および配列番号1225からなる群より選ばれる配列を含み、該配列の位置4と10のアミノ酸は両方ともアスパラギン酸である、請求項246に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、配列番号1216、配列番号1217、配列番号1218、および配列番号1219からなる群より選ばれる配列を含む、請求項246に記載のペプチドの組合せ。
- 位置16または19のアミノ酸は、該アミノ酸の残基と共有結合するポリエチレングリコール鎖をさらに含む、請求項247に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、該グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストのアミノ酸24と結合する配列番号1221の配列をさらに含む、請求項249に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ポリエチレングリコール鎖は、約1,000〜約5,000ダルトンの範囲から選ばれる分子量を有する、請求項254または255に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ポリエチレングリコール鎖は少なくとも約20,000ダルトンの分子量を有する、請求項254または255に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストは、配列番号1245および配列番号1246からなる群より選ばれる配列を含む、請求項247に記載のペプチドの組合せ。
- 配列番号1251の位置7と11、または11と15のアミノ酸はラクタム架橋を介して結合する、請求項1〜253に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜197のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、グルカゴンアンタゴニスト/GLP−1アゴニストペプチドであり、該ペプチドは、前記GLP−1受容体において天然GLP−1の最大アゴニスト作用の少なくとも90%を示し、かつ、インビトロアッセイでのcAMP産生で測定して、グルカゴン受容体による最大グルカゴン誘導cAMP産生を少なくとも約80%低減するグルカゴンアンタゴニスト活性を示す、ペプチドの組合せ。
- 前記ペプチドは、配列番号1251のペプチドの誘導体を含み、該グルカゴンペプチドは、位置1、5、6、8、9、12、13、および14から選ばれる1〜3個のアミノ酸位置でのアミノ酸置換を含む点で配列番号1251のペプチドとは異なる、請求項255に記載のペプチドの組合せ。
- 前記置換は保存的アミノ酸置換である、請求項263に記載のペプチドの組合せ。
- 前記ペプチドは、配列番号1247または配列番号1248の配列を含む、請求項263に記載のペプチドの組合せ。
- 位置4のアミノ酸はグルタミン酸である、請求項258に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜259のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、
(1)分子内架橋、またはアルファ,アルファ−二置換アミノ酸、または位置16(配列番号1の番号付けによる)の酸性アミノ酸、またはこれらの組み合わせ、(2)C末端カルボン酸基の代わりのC末端アミドまたはエステル、および(3)一般構造A−B−C、を含み、
ここで、Aは、以下の(i)〜(iii)からなる群より選ばれ:
(i)PLA;
(ii)PLAのオキシ誘導体;および
(iii)アミノ酸2〜6個のペプチドであって、このうちの連続した2個のアミノ酸がエステル結合またはエーテル結合を介して結合しているペプチド;
Bは、配列番号1のp〜26のアミノ酸を表し(ここでpは、3、4、5、6、または7である)、任意で、以下の(iv)〜(x)からなる群より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾を含み:
(iv)位置9(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のAspが、Glu、Cysのスルホン酸誘導体、ホモグルタミン酸、β−ホモグルタミン酸、または以下の構造:
を有するシステインのアルキルカルボン酸誘導体で置換される;
(v)位置10、20、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、アシル基またはアルキル基とエステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合で共有結合しているアミノ酸で置換される;
(vi)位置16、17、20、21、および24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)の1つまたは2つのアミノ酸が、Cys、Lys、オルニチン、ホモシステイン、およびアセチル−フェニルアラニン(Ac−Phe)からなる群より選ばれるアミノ酸(ここで、該群のアミノ酸は親水性部分と共有結合している)で置換される;
(vii)位置15(配列番号1の番号付けによる)のAspが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(viii)位置16(配列番号1の番号付けによる)のSerが、システイン酸、グルタミン酸、ホモグルタミン酸、およびホモシステイン酸で置換される;
(ix)位置17のArgはGlnで置換され、位置18のArgはAlaで置換され、位置21のAspはGluで置換され、位置23のValはIleで置換され、位置24のGlnはAlaで置換される(配列番号1のアミノ酸番号付けによる);
(x)位置16のSerはGluで置換され、位置20のGlnはGluで置換され、または位置24のGlnはGluで置換される(配列番号1のアミノ酸番号付けによる);
Cは、以下の(vii)〜(x)からなる群:
(vii)X;
(viii)X−Y;
(ix)X−Y−Z;
(x)X−Y−Z−R10;
[ここでXは、Met、Leu、またはNleであり;Yは、Asnまたは荷電アミノ酸であり;Zは、Thr、Gly、Cys、Lys、オルニチン(Orn)、ホモシステイン、アセチルフェニルアラニン(Ac−Phe)、または荷電アミノ酸であり;R10は、配列番号1221、1226、1227、および1250からなる群より選ばれる]
より選ばれる、ペプチドの組合せ。 - 前記酸性アミノ酸は、側鎖スルホン酸または側鎖カルボン酸を含むアミノ酸である、請求項260に記載のペプチドの組合せ。
- 前記PLAのオキシ誘導体はPLAのエステルまたはPLAのエーテルである、請求項260〜262のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記PLAのオキシ誘導体は、エステル結合またはエーテル結合を介してアミノ酸、ペプチド、親水性ポリマー、アシル基、またはアルキル基と結合するPLAである、請求項260〜263のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記PLAのオキシ誘導体は、エステル結合を介してアミノ酸またはペプチドと共有結合するPLAを含むデプシペプチドである、請求項264に記載のペプチドの組合せ。
- 請求項265に記載のペプチドの組合せであって、前記アミノ酸はXaa3であるか、または、前記ペプチドはXaa2−Xaa3もしくはXaa1−Xaa2−Xaa3を含む(ここで、Xaa3は、GlnまたはGluであり;Xaa2は、Ser、D−セリン、D−アラニン、バリン、グリシン、N−メチルセリン、N−メチルアラニン、およびアミノイソ酪酸(AIB)からなる群より選ばれ;Xaa1は、His、D−ヒスチジン、アルファ,アルファ−ジメチルイミダゾール酢酸(DMIA)、N−メチルヒスチジン、アルファ−メチルヒスチジン、イミダゾール酢酸、デスアミノヒスチジン、ヒドロキシル−ヒスチジン、アセチル−ヒスチジン、およびホモ−ヒスチジンからなる群より選ばれる)、ペプチドの組合せ。
- 請求項260〜262のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、前記(iii)のペプチドは、配列番号1のアミノ酸q〜6(ここで、qは1、2、3、4、または5である)を含む、ペプチドの組合せ。
- 請求項260〜267のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、Bは配列番号1のアミノ酸7〜26を表す、ペプチドの組合せ。
- 請求項260〜268のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、Bは、(v)もしくは(vi)として指定されているアミノ酸修飾、またはこれらの組み合わせを含む、ペプチドの組合せ。
- 請求項269に記載のペプチドの組合せであって、Bは、(iv)、(vii)、(viii)、(ix)、(x)、およびこれらの組み合わせからなる群より選ばれる1つ以上のアミノ酸修飾をさらに含む、ペプチドの組合せ。
- 請求項260〜270のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、YまたはZが荷電アミノ酸である場合、該荷電アミノ酸は、Lys、Arg、His、Asp、およびGluからなる群より選ばれる、ペプチドの組合せ。
- 請求項260〜271のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、CがX−Y−Zを含む場合、前記グルカゴンアンタゴニストがZのC末端側に荷電アミノ酸1〜2個を含む、ペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストは、位置16、21、もしくは24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)のアミノ酸残基または前記ペプチドのC末端残基と共有結合する親水性部分を含む、請求項260〜272のいずれかに記載の ペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストは、エステル結合、エーテル結合、チオエーテル結合、アミド結合、またはアルキルアミン結合を介してアシル基またはアルキル基と共有結合するアミノ酸を含み、該アミノ酸は位置10、20、もしくは24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)に位置するか、または前記ペプチドのNもしくはC末端残基である、請求項260〜273のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記分子内架橋はラクタム架橋である、請求項260〜274のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストは、位置9と12のアミノ酸の間、位置12と16のアミノ酸の間、位置16と20のアミノ酸の間、位置20と24のアミノ酸の間、または位置24と28のアミノ酸の間(配列番号1のアミノ酸の番号付けによる)にラクタム架橋を含む、請求項275に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストは、位置12と16のアミノ酸の間、または位置16と20のアミノ酸の間にラクタム架橋を含む、請求項276に記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストは、位置16、20、21、または24(配列番号1のアミノ酸番号付けによる)にAIBを含む、請求項260〜277のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 前記グルカゴンアンタゴニストは、配列番号1260〜1270、1273〜1278、1280〜1288、1290〜1296、1303、1304、1306、および1314〜1318のいずれかのアミノ酸配列を含み、または、表Aのペプチド2〜6、表Bのペプチド1〜8、表Cのペプチド2〜6、8、および9のいずれかのアミノ酸配列を含む、請求項260〜278のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 請求項1〜279のいずれかに記載のペプチドの組合せであって、
(i)前記GIPアゴニストペプチドは、配列番号105〜194、199〜269、273〜278、292〜307、309〜321、323、および325のいずれか、または配列番号1057〜1069のいずれかのアミノ酸配列を含み;
(ii)前記グルカゴンアンタゴニストペプチドは、配列番号1162、1164〜1167、および1171のいずれか、もしくは表D〜Lのいずれかに記載のアミノ酸配列、または配列番号1260〜1270、1273〜1278、1280〜1288、1290〜1296、1303、1304、1306、および1314〜1318のいずれかのアミノ酸配列を含み、または、表Aのペプチド2〜6、表Bのペプチド1〜8、表Cのペプチド2〜6、8、および9のいずれかのアミノ酸配列を含み;または
(iii)(i)と(ii)の両方である;
ペプチドの組合せ。 - 前記複合体は、薬剤的に許容可能な担体と混合して医薬組成物を形成する、請求項8〜280のいずれかに記載のペプチドの組合せ。
- 患者の糖尿病を治療する方法であって、請求項3または281のいずれかの医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
- 患者の腸管の一時的麻痺を引き起こす方法であって、請求項3または281の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
- 患者の体重増加を低減するか体重減少を誘発する方法であって、請求項3または281の医薬組成物の有効量を該患者に投与することを含む、方法。
- 配列番号10〜36のいずれかのアミノ酸配列を含む、グルカゴン類似体ペプチド。
- 患者の糖尿病を治療すること、患者の腸管の一時的麻痺を引き起こすこと、または患者の体重増加を低減するか体重減少を誘発することのための医薬品の製造における、請求項286に記載の前記グルカゴン類似体ペプチドの使用。
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