CN111170932A - 一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法 - Google Patents

一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法 Download PDF

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    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom

Abstract

本发明公开了一种2‑氨甲基‑5‑三氟甲基吡啶盐的制备方法，属于农药及医药中间体技术领域。该方法以2‑氰基‑3‑氯‑5‑三氟甲基吡啶为原料，在金属催化剂存在下，在醇溶剂和酸中加氢，腈基氢化的同时分子脱氯，处理后得到产物2‑氨甲基‑5‑三氟甲基吡啶盐。本发明技术路线选择合理，反应步骤短，反应条件温和，原料成本低，分离收率高，适合工业化放大。

Description

一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法
技术领域
本发明属于农药及医药中间体制备技术领域，尤其是涉及一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法。
背景技术
2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶属于含氟杂环化合物，是一种有用的农药和医药中间体。目前文献报道2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶或盐的制备方法有四种：
方法一、以2-甲氧羰基-5-三氟甲基吡啶为起始原料，经过两步还原得到2-羟甲基-5-三氟甲基吡啶，再与邻苯二甲酰亚胺缩合，最后在水合肼作用生成2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶(参考文献WO2011142359)。
反应方程式为：
Figure BDA0002365237040000011
该方法反应步骤长，原料昂贵且不易采购，不适合工业化。
方法二、以2-溴-5-三氟甲基吡啶为起始原料，在高温180度条件下与氰化亚铜反应，生成2-氰基-5-三氟甲基吡啶，再在氢化铝锂及氢氧化钠作用下还原生成2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶(参考文献US20050113576、US20040157849、US20030158198)。反应方程式为：
Figure BDA0002365237040000021
该方法反应温度高，且用到氢化铝锂还原，危险性极高，遇湿发生***性分解，不适合工业化生产。
方法三、以2-羟基-5-三氟甲基吡啶为起始原料，与三氟甲基磺酸酐进行酯化，再在四三苯基膦钯催化下与氰化锌进行氰化，最后在镍催化下加氢还原成2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶(参考文献WO2003080578)。反应方程式为：
Figure BDA0002365237040000022
该方法反应步骤长，原料相对昂贵，反应时间也很长，更重要的是最后一步加氢还原反应收率很低，只有30％，没有成本优势。
方法四、以2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐为原料，在钯碳和碱存在下催化加氢脱氯，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶(参考文献WO2008106047)。反应方程式为：
Figure BDA0002365237040000023
该方法原料不易采购，需要先合成2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶，再催化加氢得到2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶盐酸盐，然后再在大剂量50％催化剂钯碳作用下，催化加氢脱氯，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶。工艺相对繁琐，原料成本高，不利于工业化。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供一种制备2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的方法，该方法以2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在醇溶剂和酸存在下，金属催化加氢还原的同时脱氯，一步法得到产物2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐。反应步骤短，原料成本低，反应条件温和，极具工业化生产价值。
本发明所述一种制备2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的方法，技术方案包括如下步骤：以2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在金属催化剂存在下，醇溶剂和酸条件下加氢，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐。
具体工艺路线如下：
Figure BDA0002365237040000031
进一步地，在上述技术方案中，所述醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇；
进一步地，在上述技术方案中，所述酸(HA)包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的一种，酸用量为2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶1.0-5.0eq；
进一步地，在上述技术方案中，所述金属催化剂包括钯碳、铂碳、铑碳、钌碳中的一种，催化剂用量为底物2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶重量的5-20％；
进一步地，在上述技术方案中，所述反应温度为20-120℃；
进一步地，在上述技术方案中，所述催化加氢压力范围为0.2-5.0MPa。
进一步地，在上述技术方案中，反应结束后，将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐。
本发明有益效果
本发明技术路线选择合理，反应步骤短，反应条件温和，原料成本低，分离收率高，适合工业化放大。
与现有文献比较，本发明以2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在醇溶剂和酸存在下，金属催化腈基加氢的同时分子脱氯，一步法得到目标产物2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐，极具工业化生产价值。
具体实施方式
以下用具体实施例对本发明作进一步的说明
实施例1
向500mL高压釜中，依次加入2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶20.85g(0.1mol、99％、1.0eq)、醋酸24.1g(0.4mol、99.5％、4eq)、5％钯碳湿基4.55g(含水54.5％)和乙醇170g。将体系氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至釜内压力2.0-2.5Mpa，控温60℃保温反应约5h不掉压，继续保温反应5h，取样HPLC和HPLC-MS中控，原料反应完。
将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入150g庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶醋酸盐23.1g，含量98.5％，收率96.3％。
实施例2
向500mL高压釜中，依次加入2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶20.85g(0.1mol、99％、1.0eq)、浓盐酸20.3g(0.2mol、36％、2eq)、5％铑碳湿基9.9g(含水68.7％)和甲醇170g。将体系氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至釜内压力1.0-1.5Mpa，控温100℃保温反应约5h不掉压，继续保温反应5h，取样HPLC和HPLC-MS中控，原料反应完。
将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入150g庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐20.8g，含量98.7％，收率96.5％。
实施例3
向500mL高压釜中，依次加入2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶20.85g(0.1mol、99％、1.0eq)、硫酸25.5g(0.13mol、50％、1.3eq)、5％钌碳湿基6.5g(含水61.6％)和异丙醇170g。将体系氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至釜内压力4.0-4.5Mpa，控温30℃保温反应约10h不掉压，继续保温反应8h，取样HPLC和HPLC-MS中控，原料反应完。
将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入150g庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶硫酸盐26.5g，含量98.2％，收率95.0％。
实施例4
向500mL高压釜中，依次加入2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶20.85g(0.1mol、99％、1.0eq)、浓盐酸20.3g(0.2mol、36％、2eq)、5％铑碳湿基9.9g(含水68.7％)和甲醇170g。将体系氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至釜内压力0.2-0.5Mpa，控温100℃保温反应约10h不掉压，继续保温反应8h，取样HPLC和HPLC-MS中控，原料反应完。
将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入150g庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐20.6g，含量98.9％，收率95.8％。
实施例5
向500mL高压釜中，依次加入2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶20.85g(0.1mol、99％、1.0eq)、醋酸24.1g(0.4mol、99.5％、4eq)、5％钯碳湿基6.9g(含水54.5％)和乙醇170g。将体系氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至釜内压力4.0-4.5Mpa，控温80℃保温反应约2h不掉压，继续保温反应1h，取样HPLC和HPLC-MS中控，原料反应完。
将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入150g庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶醋酸盐23.0g，含量99.0％，收率96.4％。
对比例1
向500mL高压釜中,依次加入2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶20.85g(0.1mol、99％、1.0eq)，5％钯碳湿基4.55g(含水54.5％)和乙醇170g。将体系氮气置换三次，氢气置换三次，通氢气至釜内压力2.0-2.5Mpa，控温60℃保温反应约20h基本不掉压，继续保温反应5h，取样HPLC中控，体系很杂，原料残余约5％，2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶约38％，其中有一个主要杂质为两分子2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶脱去一分子氨气的产物(仲胺)约40％。没有进行后处理。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (7)

1.一种2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：以2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶为原料，在金属催化剂存在下，醇溶剂和酸条件下加氢，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐。
2.根据权利要求1所述2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于：醇溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇。
3.根据权利要求1所述2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于：酸包括盐酸、硫酸、磷酸、醋酸中的一种；用量为2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶的1.0-5.0eq。
4.根据权利要求1所述2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于：金属催化剂包括钯碳、铂碳、铑碳、钌碳中的一种；催化剂用量为2-氰基-3-氯-5-三氟甲基吡啶重量的5-20％。
5.根据权利要求1所述2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于：反应温度为20-120℃。
6.根据权利要求1所述2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于：催化加氢压力范围为0.2-5.0MPa。
7.根据权利要求1-6任意一项所述2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐的制备方法，其特征在于：反应结束后，将体系降温泄压，过滤，母液减压浓缩至体系较稠，加入庚烷，搅拌析晶，经过滤、淋洗、干燥，得到2-氨甲基-5-三氟甲基吡啶盐。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478365A (zh) * 2022-02-11 2022-05-13 大连九信作物科学有限公司 一种2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶醋酸盐的纯化方法

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1711244A (zh) * 2002-11-20 2005-12-21 拜尔农科股份有限公司 2－氨基甲基吡啶衍生物的制备方法
CN1721406A (zh) * 2000-08-25 2006-01-18 拜尔农科股份有限公司 制备2－氰基吡啶的方法
CN101711154A (zh) * 2007-02-26 2010-05-19 科森生物科学公司 氨基甲酸酯化合物
WO2011130342A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
CN105745194A (zh) * 2013-11-15 2016-07-06 拜耳作物科学股份公司 腈的催化氢化

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1721406A (zh) * 2000-08-25 2006-01-18 拜尔农科股份有限公司 制备2－氰基吡啶的方法
CN1711244A (zh) * 2002-11-20 2005-12-21 拜尔农科股份有限公司 2－氨基甲基吡啶衍生物的制备方法
CN101711154A (zh) * 2007-02-26 2010-05-19 科森生物科学公司 氨基甲酸酯化合物
WO2011130342A1 (en) * 2010-04-14 2011-10-20 Incyte Corporation FUSED DERIVATIVES AS ΡI3Κδ INHIBITORS
CN105745194A (zh) * 2013-11-15 2016-07-06 拜耳作物科学股份公司 腈的催化氢化

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
GUANGYI WANG ET AL.: "Synthesis and Anti-Influenza Activity of Pyridine, Pyridazine, and Pyrimidine C‑Nucleosides as Favipiravir (T-705) Analogues", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *
南京药学院: "《制药化学（试用教材）》", 31 December 1973 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114478365A (zh) * 2022-02-11 2022-05-13 大连九信作物科学有限公司 一种2-氨甲基-3-氯-5-三氟甲基吡啶醋酸盐的纯化方法

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