JP2012532912A - ガンマセクレターゼモジュレーターとしての置換されたトリアゾールおよびイミダゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
る。
の強い必要性がある。先行技術の不都合の少なくとも1つを克服するかもしくは改善すること、または有用な代替物を提供することは本発明の目的である。従って、そのような新規化合物を提供することは本発明の目的である。
本発明の化合物はγ−セクレターゼモジュレーターとして有用であることが見出された。本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、ADの処置もしくは予防において有用であり得る。
R1は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
XはCHもしくはNであり;
A1はCR3aもしくはNであり;ここで、R3aは水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり;
A2はCR3bもしくはNであり;ここで、R3bは水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり;
A3およびA4は各々独立してCH;CF;もしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下はNであり;
Het1は、式(a)、(b)もしくは(c)
R4aは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1は独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1は独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場
合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルは、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cは、水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニルおよびシクロC3〜7アルキルは、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、ならびに場合によりC1〜4アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2は場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、モルホリニル、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、シクロC3〜7アルキル、シクロC3〜7アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2はフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2はキノリニルであり;
La、LbおよびLcは、直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;
S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;NR12−(C=O);(C=O)−NR12;または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子はC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pは1もしくは2を表し;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cは一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)は、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子はC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)は、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)は、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく;
Yは直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10は水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mは3、4、5、6もしくは7を表し;
nは0、1、2もしくは3を表し;
qは3、4、5もしくは6を表し;
rは0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3は独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アル
キルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cは水素もしくはメチルを表し;
各R7は独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9は水素、C1〜4アシル、または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R11は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R12は水素もしくはメチルである]
の新規化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。
本発明の化合物を記述する場合、使用する用語は、文脈が他に指示しない限り、以下の定義に従って解釈されるべきである。
いかもしくは文脈から明らかでない限り、「置換された」を用いる表現において示される原子もしくは基上の1個もしくはそれ以上の水素、特に1〜4個の水素、好ましくは1〜3個の水素、より好ましくは1個の水素が、示される群からの選択で置換されるものとし、ただし、通常の価数を超えず、そして該置換は化学的に安定な化合物、すなわち、反応混合物から有用な純度までの単離および治療薬への調合に耐えるために十分に強い化合物をもたらす。
ソプロピルチオ、ブチルチオ、イソブチルチオ、sec−ブチルチオ、tert−ブチルチオ、ペンチルチオ、ネオペンチルチオ、sec−ペンチルチオ、n−ペンチルチオ、イソペンチルチオ、tert−ペンチルチオ、ヘキシルチオなどのような1〜6個の炭素原子を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルチオ基をさす。
ル、ペンタン−1,1−ジイル、ヘキサン−1,6−ジイル、2−メチルブタン−1,4−ジイル、3−メチルペンタン−1,5−ジイルなどのような2〜6個の炭素原子を有する2価の直鎖状もしくは分枝鎖状飽和炭化水素基を定義する。
るものは、1個もしくはそれ以上のキラリティー中心を含有しそして立体異性体として存在し得ることが理解される。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCHもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)
R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換され
ていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;特に水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、Ar2が場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;またはAr2がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;特に該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pが1もしくは2を表し;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
もしくは
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基でCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくは
それ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5、6もしくは7を表し;
nが0、1、2もしくは3を表し;
qが3、4、5もしくは6を表し;
rが0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルである
式(I)の新規化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。
R1は水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2は水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XはCHもしくはNであり;
A1はCR3aもしくはNであり;ここで、R3aは水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A2はCR3bもしくはNであり;ここで、R3bは水素もしくはC1〜4アルキルオ
キシであり:
A3およびA4は各々独立してCHもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下はNであり;
Het1は式(a)、(b)もしくは(c)
R4aは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは独立して、場合によりC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1は独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1は独立してピリジニル、オキソピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bもしくはR5cは各々独立して水素;場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar2であり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、各ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロフラニルおよびテトラヒドロピラニルは独立して、場合によりC1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、各Ar2は独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはピリジニル、オキソピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)であり;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cは一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n--,--(CH2)n−Y−(CH2)m−n--,--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r--,--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r--
の2価の基を形成することができ、
ここで、該2価の基は、場合によりAr3、C1〜4アシル、または場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルから各々独立して選択される1もしくは2個の置換基でメチレン基上でもしくは可能な場合にはY−部分上で置換されていてもよく;そしてここで、該2価の基は、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
Yは直接結合、NHもしくはOを表し;
mは3、4、5、6もしくは7を表し;
nは0、1、2もしくは3を表し;
qは3、4、5もしくは6を表し;
rは0、1、2もしくは3を表し;
Ar3は場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはピリジニル、オキソピリジニル、ピリミジニル、オキサゾリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1
個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表し;
各R7は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R8は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R6bおよびR6cは各々独立して水素もしくはメチルを表し;
La、LbもしくはLcは各々独立して直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;または場合によりハロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおいて炭素原子に結合している2個のジェミナル水素原子はC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pは1もしくは2を表し;
R9は水素もしくは場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルである]の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロもしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCH;CFもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々
独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、ならびに場合によりC1〜4アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、モルホリニル、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、シクロC3〜7アルキル、シクロC3〜7アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員の
ヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルであり;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9;NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;NR12−(C=O);(C=O)−NR12:または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pが1もしくは2を表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アシル、または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R12が水素もしくはメチルである
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロもしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCH;CFもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)もしくは(c)を有する複素環であり;
--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、ヒドロキシル、
シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上の、特に1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5、6もしくは7を表し;
nが0、1、2もしくは3を表し;
qが3、4、5もしくは6を表し;
rが0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R11が水素もしくはC1〜4アルキルである
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素もしくはC1〜4アルキルオ
キシであり:
A3およびA4が各々独立してCHもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cが水素;場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar2であり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、Ar2が場合によりハロ、C1
〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;またはAr2がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pが1もしくは2を表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルである
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関し;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCHもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)もしくは(c)を有する複素環であり;
--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
もしくは
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基でCH
2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5、6もしくは7を表し;
nが0、1、2もしくは3を表し;
qが3、4、5もしくは6を表し;
rが0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルである
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCH;CF;もしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、シクロC3〜7アルキルおよびC1〜6アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cがシクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;Ar1;もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5a、R5bおよびR5cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、ならびに場合によりC1〜4アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、モルホリニル、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、シクロC3〜7アルキル、シクロC3〜7アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルであり;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9;NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;NR12−(C=O);(C=O)−NR12:または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジ
ェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pが1もしくは2を表し;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)が、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換されていてもよく;
特にここで、
(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換され;
またはさらに特にここで、2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c-が、--CH(Ar3)−(CH2)2--,--CH(Ar3)−(CH2)3--,--CH(Ar3)−(CH2)4--,--N(Ar3)−(CH2)3--,--CH(Ar3)−N(CH3)−(CH2)2--,--CH(Ar3)−N(アセチル)−(CH2)2--,--CH(Ar3)−NH−(CH2)2--,--CH(Ar3)−O−(CH2)2--,--CH(Ar3)−O−(CH2)3,--C(Ar3)=CH−CH=CH--,--C(NR11−Ar3)=CH−CH=CH--,--N=CH−CH=C(Ar3)--,--N=C(Ar3)−CH=CH--,--CH=N−CH=C(Ar3)--,--(CH2)3−CH(Ar3)--,--CH(Ar3)−(CH2)2−CH(CH3)--,--CH(Ar3)−CH(CH3)−(CH2)2--もしくは--C(Ar3)=N−CH=CH--よりなる群から選択され;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5もしくは6;特に3、4もしくは5を表し;
nが0、1、2もしくは3;特に0、1もしくは2;さらに特に0もしくは1;またさらに特に0もしくは2を表し;
qが3、4、5もしくは6;特に3を表し;
rが0、1、2もしくは3;特に3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アシル、または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R11が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R12が水素もしくはメチルである
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり;
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり;
A3がCHもしくはCFであり;
A4がCHであり;
ただし、A1がNである場合、A2がCR3bであり、そしてA2がNである場合、A1がCR3aであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cがAr1もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5a、R5bおよびR5cが水素;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アシル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルであり;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;(C=O)−NR12;または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);もしくは--N=CH−CH=CH-- (d−8)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;
特に、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換され、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上でさらに置換され;またはCH2基上に置換基を有さない(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換され;
ここで、(d−5)、(d−7)もしくは(d−8)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換され;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5もしくは6;特に3、4もしくは5を表し;
nが0、1、2もしくは3;特に0、1もしくは2;また特に0もしくは1;また特に0もしくは2を表し;
qが3、4、5もしくは6;特に3を表し;
rが0、1、2もしくは3;特に3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立してC1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
R11が水素であり;
R12が水素である
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3がCHもしくはCFであり;
A4がCHであり;
ただし、A1がNである場合、A2はCR3bであり、そしてA2がNである場合、A1はCR3aであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cがAr1もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5a、R5bおよびR5cが水素;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3
−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アシル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルであり;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;(C=O)−NR12;または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立してC1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
R12が水素である
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり;
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり;
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり;
A3がCHもしくはCFであり;
A4がCHであり;
ただし、A1がNである場合、A2はCR3bであり、そしてA2がNである場合、A1はCR3aであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);もしくは--N=CH−CH=CH-- (d−8)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;
特に、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換され、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上でさらに置換され;またはCH2基上に置換基を有さない(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換され;
ここで、(d−5)、(d−7)もしくは(d−8)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換され;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5もしくは6;特に3、4もしくは5;さらに特に3もしくは4を表し;
nが0、1、2もしくは3;特に0、1もしくは2;また特に0もしくは1;また特に0もしくは2を表し;
qが3、4、5もしくは6;特に3を表し;
rが0、1、2もしくは3;特に3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
R11が水素である
式(I)の化合物およびその立体異性体、ならびにその製薬学的に許容しうる付加塩および溶媒和物に関する。
(i)A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;シアノ;C1〜4アルキル; または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
特に、R3aが水素;シアノ;メチル;または場合により1個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいメチルである:
(ii)A3がCHもしくはCFである;
(iii)A4がCHである;
(iv)ただし、A1がNである場合、A2はCR3bであり、そしてA2がNである場合、A1はCR3aである;
(v)R4aが水素;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルである;
(vi)R4cがAr1もしくはC1〜6アルキルである;
(vii)ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;特に各Ar1が独立して場合によりフルオロおよび場合により1個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(viii)R5a、R5bおよびR5cが水素;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;もしくはC1〜6アルキルである;
(ix)ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、各ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルおよびシクロC3〜7アルキルが独立して、C1〜4アシル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい;
(x)ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルである;
(xi)La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;(C=O)−NR12;もしくは場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立し
て選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
特に、La、LbおよびLcが直接結合;1,2−エテンジイル;カルボニル;O;S;NR9:NR9−メチレン;NR9−エチリデン;C1〜4アルカンジイル−NR9;(C=O)−NR12;または場合によりClおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいメチレンを表し;該メチレンにおける2個のジェミナル水素原子が1,2−エタンジイルで置換されていてもよい;
(xii)あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);もしくは--N=CH−CH=CH-- (d−8)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができる;
(xiii)(d−1)もしくは(d−2)が、ヒドロキシル、Ar3、および場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;
特に(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;
または特に(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換され、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;さらに特に(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換され、そして場合により同じCH2基がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で置換され;なおさらに特に(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換される;
(xiv)(d−5)、(d−7)もしくは(d−8)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の、特に1個の置換基で可能であれば置換される;
(xv)Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;特に、R10が水素、Ar3、アセチルもしくはメチルである;
(xvi)mが3、4、5もしくは6;特に3、4もしくは5を表す;
(xvii)nが0、1もしくは2;特に0もしくは2;また特に0もしくは1;さらに特に0を表す;
(xviii)qが3、4、5もしくは6;特に3を表す;
(ixx)rが3を表す;
(xx)各Ar3が独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
特に、各Ar3が独立して場合によりハロ、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
さらに特に、各Ar3が独立して場合によりクロロ、フルオロ、シクロプロピル、場合により1個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいメトキシ、および1個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す;
(xxi)各R7が独立してC1〜4アシルもしくはC1〜4アルキル;特にアセチルもしくはメチルである;
(xxii)R11が水素である;
(xxiii)R9が水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルである;
(xxiv)R12が水素である
の1つもしくは可能であればそれ以上が当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)R1がC1〜4アルキルである;
(ii)R2が水素である;
(iii)XがCHもしくはNである;
(iv)A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素もしくはC1〜4アルキルオキシである;
(v)A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素もしくはC1〜4アルキルオキシである;
(vi)A3およびA4がCHを表す;
(vii)Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環である;
(viii)R4aが水素;シクロC3〜7アルキル;Ar1;もしくはC1〜6アルキルである;
(ix)R4cがAr1もしくはC1〜6アルキルである;
(x)Ar1が場合によりハロおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(xi)R5aが水素;C1〜6アルキル;シクロC3〜7アルキル;場合により1個もしくはそれ以上のC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいモルホリニル;またはAr2である;
(xii)R5bが場合により1個もしくはそれ以上のC1〜4アルキル置換基で置換されていてもよいモルホリニル;またはAr2である;
(xiii)R5cがC1〜6アルキル;もしくはAr2である;
(xiv)Ar2が場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(xv)Laが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;もしくは場合により2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表す;
(xvi)Lbが直接結合;C2〜6アルケンジイル;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;場合により2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表す;
(xvii)Lcが直接結合を表す;
(xviii)あるいは--La−R5aとR4aが一緒になって式(d−2)もしくは(d−3)を有する2価の基--La−R5a−R4a--を形成することができ;ここで、(d−2)もしくは(d−3)が1もしくは2個の、特に1個のAr3置換基でメチレン基上で置換されていてもよい;
(ixx)Yが直接結合もしくはNR10を表し;ここで、R10が水素もしくはAr3である;
(xx)mが3、4、5もしくは6を表す;
(xxi)nが0を表す;
(xxii)qが3、4、5もしくは6を表す;
(xx)rが3を表す;
(xxi)各Ar3が独立して場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で場合により置換されていてもよいフェニルを表す;
(xxii)R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表す;
(xxiii)R9が水素もしくはC1〜4アルキルである
の1つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)R1が水素もしくはメチル;特にメチルである;
(ii)R2が水素もしくはメチル;特に水素である;
(iii)XがCHもしくはNである;
(iv)A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素もしくはメトキシである;
(v)A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素、フルオロもしくはメトキシ;特に水素もしくはメトキシである;
(vi)A3およびA4がCHを表す;
(vii)R4aが水素;シクロペンチル;Ar1;または場合によりフルオロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、シクロプロピルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;特にR4aが水素;シクロペンチル;Ar1;メチルもしくはイソプロピルである;
(viii)R4cがAr1、メチルもしくはn−プロピルである;
(ix)Ar1が場合によりフルオロ、および場合によりフルオロから選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(x)R5aが水素;メチル;イソプロピル;シクロヘキシル;場合により1個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいモルホリニル;またはAr2である;
(xi)R5bが場合により1個もしくはそれ以上のメチル基で置換されていてもよいモルホリニル;またはAr2である;
(xii)R5cがメチル;イソブチル;もしくはAr2である;
(xiii)ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、Ar2が場合により
ハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、アセチル、メチルスルホニル、メチルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりフルオロ、メトキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりフルオロ、ヒドロキシルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりクロロ、メトキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のフルオロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2が2−キノリニルであり;
特に、Ar2が場合によりフルオロ、クロロ、メトキシ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;さらに特に場合によりフルオロ、クロロ、メトキシおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルである;
(xiv)Laが直接結合;1,2−エテンジイル;カルボニル;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;または場合により2個のジェミナル水素原子が1,2−エタンジイルもしくはメタンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子が1,2−エタンジイルで置換されていてもよく、もしくはまた特に2個のジェミナル水素原子がメタンジイルで置換されていてもよいメタンジイルを表す;
(xv)Lbが直接結合;1,2−エテンジイル;NR9:NR9−メタンジイル;場合により2個のジェミナル水素原子が1,2−エタンジイルもしくはメタンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子が1,2−エタンジイルで置換されていてもよく、もしくはまた特に2個のジェミナル水素原子がメタンジイルで置換されていてもよいメタンジイルを表す;
(xvi)Lcが直接結合を表す;
(xvii)あるいは--La−R5aとR4aが一緒になって式(d−2)もしくは(d−3)を有する2価の基--La−R5a−R4a--を形成することができ;ここで、(d−2)もしくは(d−3)が1もしくは2個の、特に1個のAr3置換基でメチレン基上で置換されていてもよい;
(xviii)Yが直接結合もしくはNR10を表し;ここで、R10が水素もしくはAr3である;
(ixx)mが3もしくは4を表す;
(xx)nが0を表す;
(xxi)qが3を表す;
(xxii)rが3を表す;
(xxiii)Ar3が場合により1個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルを表す;
(xxiv)各R8が独立して水素もしくはメチルである;
(xxv)R9が水素、アセチルもしくはメチル;特に水素もしくはメチルである
の1つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジ
ニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;特にR4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシおよびC1〜6アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
さらに特にR4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシおよびC1〜6アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
なおさらに特にR4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシおよびC1〜6アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルである;
(ii)R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;特にR4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシおよびC1〜6アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
さらに特にR4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシおよびC1〜6アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
なおさらに特にR4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、C1〜6アルキルオキシおよびC1〜6アルキルチオよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルである;
(iii)R5a、R5bおよびR5cが水素;場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキルであり;
特にR5a、R5bおよびR5cが水素;場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、
C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニルであり;
さらに特にR5a、R5bおよびR5cが水素;C1〜6アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキルであり;
なおさらに特にR5a、R5bおよびR5cが水素;C1〜6アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニルである;(iv)La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;NR9−C1〜4アルカンジイル;または1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたC1〜6アルカンジイルを表し;または該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
特定の態様において、La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;もしくはNR9−C1〜4アルカンジイルを表し;
別の特定の態様において、La、LbおよびLcが直接結合もしくはC2〜6アルケンジイルを表し;
さらに特にLa、LbおよびLcが直接結合もしくはNR9−C1〜4アルカンジイルを表し;
なおさらに特にLa、LbおよびLcが直接結合を表す
の1つもしくはそれ以上が当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cがいつも一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
もしくは
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基でCH2基上で置換されていてもよい
が当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)La、LbおよびLcが、C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
特にLa、LbおよびLcがカルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:もしくはC1〜6アルカンジイルを表す;
(ii)--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが、2価の基を形成するように一緒にならない;
(iii)R4aがAr1または場合によりAr1、シクロC3〜7アルキルおよびOAr1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;特にR4aが場合によりAr1、シクロC3〜7アルキルおよびOAr1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;さらに特にR4aが場合により1個もしくはそれ以上のAr1置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルを表す;
(iv)R4cがAr1または場合によりAr1、シクロC3〜7アルキルおよびOAr1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;特にR4cが場合によりAr1、シクロC3〜7アルキルおよびOAr1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルを表し;さらに特にR4cが場合により1個もしくはそれ以上のAr1置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルを表す;
(v)R5a、R5bおよびR5cがAr2である
の1つもしくはそれ以上が当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)R1が水素もしくはメチルである:
(ii)R2が水素もしくはメチルである:
(iii)XがCHを表す;
(iv)A1がC−O−CH3を表す:
(v)A2がCHもしくはNを表す;
(vi)Het1が式(a)を有する複素環である;
(vii)Yが直接結合を表す;
(viii)Ar3が場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表す
の1つもしくはそれ以上が当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)ただし、La、LbおよびLcがカルボニル;O;S;S(=O)p;NR9;もしくはC1〜6アルカンジイルを表す場合、
R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ;または場合によりハロ、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよび−O−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;R5a、R5bおよびR5cが水素;場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されて
いてもよいC1〜6アルキル;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキルである;
(ii)ただし、R4aが場合によりAr1で置換されていてもよいC1〜6アルキルである場合、La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;NR9−C1〜4アルカンジイル;または1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよい;
(iii)ただし、R4cが場合によりAr1で置換されていてもよいC1〜6アルキルである場合、La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;NR9−C1〜4アルカンジイル;または1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよい;
(iv)ただし、R5a、R5bもしくはR5cがAr2である場合、La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;NR9−C1〜4アルカンジイル;または1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されたC1〜6アルカンジイルを表し;
あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく、特に2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよい
の1つもしくはそれ以上が当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
(i)R1がC1〜4アルキル、特にメチルである:
(ii)R2が水素である:
(iii)XがCHである;
(iv)A1がCR3aであり;ここで、R3aがC1〜4アルキルオキシ、特にメトキシである:
(v)A2がCHもしくはN;特にNである;
(vi)A3およびA4がCHである;
(vii)Het1が式(a)を有する複素環であり;ここで、
R4aがC1〜6アルキル、特にメチルであり;
R5aが、ハロ、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
特にR5aが、ハロ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
別の特定の態様においてR5aが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
さらに特定の態様においてR5aが、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
LaがNHを表し;
または--La−R5aとR4aが一緒になって式(d−1)もしくは(d−2);特に(d−1)を有する2価の基--La−R5a−R4a--を形成することができ;ここで、(d−1)もしくは(d−2)が1個のAr3置換基で1個のCH2基上で置換されてい
てもよく;
ここで、Yが結合もしくはOであり;
ここで、mが3、4、5もしくは6;特に3、4もしくは5、さらに特に3もしくは4を表し;
ここで、nが0、1、2もしくは3;特に0、1もしくは2;さらに特に0もしくは2;またさらに特に0もしくは1を表し;
ここで、Ar3が場合によりトリフルオロメチル、ハロ、C1〜4アルキル、および場合によりハロで置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;特にAr3が場合によりトリフルオロメチル、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである
の1つもしくはそれ以上、好ましくは全てが当てはまる式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
R1がC1〜4アルキル、特にメチルであり:
R2が水素であり:
XがCHであり;
A1がCR3aであり;ここで、R3aがC1〜4アルキルオキシ、特にメトキシであり:
A2がCHもしくはN;特にNであり;
A3およびA4がCHであり;
Het1が式(a)を有する複素環であり;ここで、
R4aがC1〜6アルキル、特にメチルであり;
R5aが、ハロ、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
特にR5aが、ハロ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
別の特定の態様においてR5aが、フルオロ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチルおよびメトキシよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
さらに特定の態様においてR5aが、フルオロ、メチルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で置換されたフェニルであり;
LaがNHを表す
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
Het1が式(a)を有する複素環であり;ここで、--La−R5aとR4aが一緒になって式(d−1)もしくは(d−2);特に(d−1)を有する2価の基--La−R5a−R4a--を形成し;ここで、(d−1)もしくは(d−2)が1個のAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、Yが結合もしくはOであり;
ここで、mが3、4、5もしくは6;特に3、4もしくは5、さらに特に3もしくは4を表し;
ここで、nが0、1、2もしくは3;特に0、1もしくは2;さらに特に0もしくは2;またさらに特に0もしくは1を表し;
ここで、Ar3が場合によりトリフルオロメチル、ハロ、C1〜4アルキル、および場合によりハロで置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;特にAr3が場合によりトリフルオロメチル、フルオロ、メチル、トリフルオロメトキシおよびメトキシよりなる群から選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されていてもよいフェニルである
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
ェニルであり;特にAr2が場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい1個もしくはそれ以上のC1〜4アルキル置換基で場合により置換されていてもよいフェニルである
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCH;CF;もしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;そしてただし、A1、A2、A3およびA4の少なくとも1つはCH以外である
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって他の態様のいずれかにおいて定義した通りの2価の基を形成することができる
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
もしくは
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基でCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;特にここで、(d−3)もしくは(d−4)が1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されず;
ここで、各Ar3が独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい)を表す
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
または--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって他の態様のいずれかにおいて定義した通りの2価の基を形成することができる、式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
または--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上の、特に1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよい、式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上の、特に1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
特にここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイル、特に1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、AR3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく;特に、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、AR3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換されていてもよい
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上の、特に1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に
関する。
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、AR3、(C=O)−AR3、O−AR3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、AR3、(C=O)−AR3、O−AR3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);もしくは--N=CH−CH=CH-- (d−8)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;
特に(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換され、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上でさらに置換され;
ここで、(d−5)、(d−7)もしくは(d−8)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換される
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
特に--(CH2)4--もしくは--(CH2)−O−(CH2)2--を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、該2価の基が他の態様のいずれかにおいて記載した置換基で置換されていてもよい、
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
N−CH=CH--;
特に--(CH2)4--もしくは--(CH2)−O−(CH2)2--を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、--(CH2)5--,--(CH2)4--,--(CH2)3--,--NR10−(CH2)3--,--(CH2)−NR10−(CH2)2--,--(CH2)−O−(CH2)2--,--(CH2)−O−(CH2)3--もしくは--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)3--が、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上の、特に1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、--(CH2)5--,--(CH2)4--,--(CH2)3--,--NR10−(CH2)3--,--(CH2)−NR10−(CH2)2--,--(CH2)−O−(CH2)2--もしくは--(CH2)−O−(CH2)3--における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)3−が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
そしてここで、--CH=CH−CH=CH--、--N=CH−CH=CH--もしくは--CH=N−CH=CH--が、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
特に--(CH2)4--もしくは--(CH2)−O−(CH2)2--を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、--(CH2)5--,--(CH2)4--,--(CH2)3--,--NR10−(CH2)3--,--(CH2)−NR10−(CH2)2--,--(CH2)−O−(CH2)2--もしくは--(CH2)−O−(CH2)3--がAr3置換基で1個のCH2基上で置換され、そして場合によりヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上でさらに置換され;
またはここで、--(CH2)5--,--(CH2)4--,--(CH2)3--,--NR10−(CH2)3--,--(CH2)−NR10−(CH2)2--,--(CH2)−O−(CH2)2--もしくは--(CH2)−O−(CH2)3--における、特に--(CH2)5--、--(CH2)4--もしくは--(CH2)3--における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;そしてここで、--CH=CH−CH=CH--、--N=CH−CH=CH--もしくは--CH=N−CH=CH--が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換されていてもよい、
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);もしくは--N=CH−CH=CH-- (d−8)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成し;
ここで、(d−1)、(d−2)もしくは(d−3)が、ヒドロキシル、Ar3、および場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上の、特に1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
特に(d−1)、(d−2)もしくは(d−3)が、ヒドロキシル、Ar3、および場合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1もしくは2個のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−7)もしくは(d−8)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよい
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
特に--CH(Ar3)−(CH2)3--もしくは--CH(Ar3)−O−(CH2)2--を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成する
式(I)の化合物もしくは他の態様のいずれかにおいて記載した通りのその任意の亜群に関する。
いて記載した通りのその任意の亜群に関する。
5−[6−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−ピリジニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン.2HCl、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4,5−ジメチル−1H−イミダゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−4−(2−メチルプロピル)−1H−イミダゾール、
2−[2−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール、
1−[2−メトキシ−4−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,4−ジメチル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1,5−ジメチル−4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−イミダゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−フェニル−5−プロピル−1H−イミダゾール、
1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−
1−メチル−5−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、
4−[5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,6−ジメチル−モルホリン(シス)、
5−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−シクロヘキシル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
4−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2,6−ジメチル−モルホリン(シス)、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−シクロヘキシル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−(4−フルオロフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、
N−[(1S)−1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5−[(4−フルオロフェニル)メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−3−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
6−[3−(4−フルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−3−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−(2−クロロフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[(E)−2−(4−フルオロフェニル)エテニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[1−(4−フルオロフェニル)シクロプロピル]−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
6,7−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−
イル)フェニル]−5H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−a][2]ベンズアゼピン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.2HCl、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.2HCl、
1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール.HCl、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(1−メチルエチル)−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.HCl、
(4−フルオロフェニル)[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−メタノン、
1−シクロペンチル−5−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン、
5−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.2HCl、
2−メトキシ−6−[1−(1−メチルエチル)−5−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン.2HCl、
1−[2−メトキシ−4−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)フェニル]−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール.1.3HCl.H2O、
6’,7’−ジヒドロ−2’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−スピロ[シクロヘキサン−1,8’(5’H)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン]、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−5−(3,4,5−トリフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.2HCl、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−5−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェニル)−1−(シクロプロピルメチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.2H2O.0.8HCl、
3−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェノキシ)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェノキシ)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール.1.2HCl.1.6H2O、
5’,6’−ジヒドロ−2’−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−スピロ[シクロヘキサン−1,7’(8’H)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン].1.8HCl.2.2H2O、
5−(2−クロロフェニル)−1−(2−メトキシエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
3−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(2−クロロフェノキシ)−3−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
8−(2−クロロフェニル)−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
4−[1−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−モルホリン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
9−(4−フルオロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5H,9H−[1,2,4]−トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサゼピン、
6,7−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H,9H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサゼピン、
8−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
5−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−3−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−5−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
1−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−ピペリジン.HCl、
3−[3−メトキシ−4−(3−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−イソキノリン、
1−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−フェニル−ピペリジン、
1−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−フェニル−ピペリジン.2.5H2O−1.5HCl、
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(フェニルメチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)−4−ピリジンアミン、
2−メトキシ−6−[1−(1−メチルエチル)−5−(3−フェニル−1−ピペリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ピリジン.HCl、
8−(2−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(3,4−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(3−クロロフェニル)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(4−クロロ−3−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン,N−[3−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−
8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−アミン、
N−(3−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4,5,6,7−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン、
N−(4−フルオロ−3−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−5−[3−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−ピロリジニル]−1H−1,2,4−トリアゾール.2HCl.2.5H2O、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
N−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(5−メトキシ−2−メチルフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(3−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−イソキノリン.HCl、
(8R)−8−(2−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−(2−クロロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
1−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−(トリフルオロメチル)−ピペリジン.1.8HCl.1.5H2O、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7−メチル−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
7−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゾニトリル、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2,5−ジクロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(3−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1−メチル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
8−(3−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
7−アセチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピラジン、
N−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1,3−ベンゼンジアミン,4−フルオロ−N3−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−N1,N1−ジメチル−N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン.2HCl、
N−(5−クロロ−2−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8−(2−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−シクロヘキシル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
7−(2−クロロフェニル)−6,7−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチ
ル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5H−ピロロ[1,2−b][1,2,4]トリアゾール、
N−(2−クロロ−6−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5−[5−クロロ−1−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]ペンチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール、
8−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−[2−フルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[5−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−6−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−[2−フルオロ−6−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[4−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−3−[5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−5−[[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−1H−1,2,4−トリアゾール.2HCl.H2O、
2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−(4,5−ジフルオロ−2−ヨードフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−クロロ−4,5−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゾニトリル、
N−(4−クロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−クロロ−5−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(3,5−ジクロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(4,5−ジフルオロ−2−ヨードフェニル)−N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−アセトアミド、
N−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−(1−ピロリジニル)−1H−1,2,4−トリアゾール、
N−[5−クロロ−2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−ピリジンアミン、
N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[4−クロロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4−フルオロ−3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゾニトリル、
N−(2,3−ジクロロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5
−アミン、
N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−6−メチル3−ピリジンアミン、
N−(4−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−フルオロ−4−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゾニトリル、
N−(3−クロロ−2−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−3−(トリフルオロメチル)−ベンゾニトリル、
5−フルオロ−2−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゾニトリル、
5−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン、
N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2−メチル−4−ピリジンアミン、
N−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン.2HCl.1.4H2O,
N−(3−クロロ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5−[5−[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−ベンゾニトリル、
N−[4−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジ
ニル]−N−[2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−5−[1−メチル−5−[[2−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−ベンゾニトリル、
N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−ブロモフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン.2HCl.H2O、
N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2−(トリフルオロメチル)−3−ピリジンアミン、
2−クロロ−N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−4−ピリジンアミン、
3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−1−メチル−2(1H)−ピリジノン、
N−(3−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2,5−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[5−メトキシ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[4−フルオロ−2−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2,3−ジフルオロ−5−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2,3−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[4,5−ジフルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
6,7,8,9−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−9−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−5H−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]アゼピン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(4−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−メトキシ−N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−ピリジンアミン、
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
2−フルオロ−3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゾニトリル、
N−[4−フルオロ−3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]フェニル]−アセトアミド、
N−(3−フルオロ−2−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−(2−メトキシエチル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−フルオロ−3−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1-メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−クロロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−メチル−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]フェニル]−アセトアミド、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−(2−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2,6−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−(1,1−ジメチルエチル)−1−メチル−1H−ピラゾール−5−イル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−3−(トリフルオロメチル)−2−ピリジンアミン、
N−(2−フルオロフェニル)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール
−5−アミン、
N−(2,6−ジフルオロ−3−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン.HCl、
[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル][3−(トリフルオロメチル)フェニル]−メタノン、
6−[1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−5−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メトキシ−3−(4−メチル−1H−イミ ダゾール−1−イル)−ピリジン、
3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N−メチル−1−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン.HCl、
N−(2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5−[1−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]シクロプロピル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール、
(8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(シス)、
N−(3−ブロモ−2,6−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−アルファ−メチル−1−(1−メチルエチル)−アルファ−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−メタノール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[2−(メトキシメチル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン.HCl.0.12H2O、
1−エチル−N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5−[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−アルファ,アルファ−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−1−エタノール、
5−[[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−1−プロパンニトリル、
N−[2,5−ジフルオロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキ
シ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン(トランス)、
N−(4−クロロ−2−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−エトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−クロロ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−フルオロ−4−メトキシフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2,3−ジフルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−メトキシ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2,4−ジフルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4−メトキシ−2−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−ベンゼンメタノール、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
8−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
8−(2,4−ジフルオロフェニル)−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
1−[4−フルオロ−3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]フェニル]−エタノン、
N−(2,5−ジメチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
8−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−[4−クロロ−2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1−エチル−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−(1−メチルエチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−オール、
N−[2,6−ジフルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[2−フルオロ−3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1−メチル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−N−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4−フルオロ−3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−アルファ,アルファ−ジメチル−ベンゼンメタノール、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−3−[4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−3−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[2−フルオロ−3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1−[1−(4−フルオロフェニル)エチル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−アルファ,アルファ−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−メタノール、
N−[2−フルオロ−5−(1−メチルエトキシ)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,
2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8R)−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8S)−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8R)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8R)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン.HCl、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H-イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン.HCl、
N−(2−クロロ−3−フルオロフェニル)−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(メチルスルホニル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
4−フルオロ−3−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]−N,N−ジメチル−ベンズアミド、
N−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−メタンアミン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−(2,4,6−トリフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−[2−(ジフルオロメトキシ)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1−アセチルヘキサヒドロ−4−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−(1−メチルエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1H−1,4−ジアゼピン.HCl.H2O、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−1−メチル−3−[6−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8R)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2−[3−
メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8R)−8−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8S)−8−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチルー1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−(2−フルオロ−6−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
1−[2−[[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]アミノ]フェニル]−エタノン.HCl、
3,4−ジヒドロ−4−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−2H−1,4−ベンゾオキサジン.2HCl.H2O、
2−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−キノリン、
2,3,4,5−テトラヒドロ−5−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1,5−ベンゾオキサゼピン、
N−[4−エトキシ−2−メチル−5−(1−メチルエチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン−8−メタノール、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−カルボキサミド、
N−[2−フルオロ−5−(メチルスルフィニル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(メトキシメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−フェニル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−N,1−ジメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチ
ル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン.HCl、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン.HCl、
(8R)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−(2−メチルフェニル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
1,2,3,4−テトラヒドロ−1−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−キノリン.2HCl.H2O、
8−(3−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6−ジヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
5,6−ジヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
N−(2−フルオロ−5−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[5−メチル−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(2−フルオロ−4−メチルフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−(5−エトキシ−2−フルオロフェニル)−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(2−メトキシエトキシ)フェニル]−3−[3−メトキシ−
4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[5−(シクロプロピルメトキシ)−2−フルオロフェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[5−(1,1−ジメチルエチル)−2−フルオロフェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−[(テトラヒドロ−3−フラニル)オキシ]フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)−3−メトキシフェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8R)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(シス)、
8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(シス)、
8−(2−フルオロ−5−メトキシフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−キノリン、
1,2,3,4−テトラヒドロ−2−[3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル]−1−メチル−キノリン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−(1−メチルエトキシ)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
8−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(シス)、
8−(4−フルオロフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−7−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン(シス)、
5,6−ジヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン
を含んでなる群から選択される。
N−[2−フルオロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン.HCl、
N−[2−フルオロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、もしくは
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
である。
一般に、本明細書により式(III)の化合物と呼ばれる、
−Het1が(a)に限定され:
−Laが上記の通り定義され、しかしながら、ただし、LaがNR9、NR9−C1〜4アルカンジイル、カルボニル、O、SもしくはS(=O)pではなく;
−R4aが水素以外であり;
−全ての他の変記号が上記の通り定義される
式(I)の化合物は、スキーム1に従って、例えばハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アルキル(ハロゲン化物はI、Cl、BrもしくはFとして定義される)のような式R4a−LGの化合物での式(II)の化合物の置換により製造することができる。反応は、N,N−ジメチルホルムアミド(DMF)もしくはテトラヒドロフラン(THF)のような反応不活性溶媒の存在下で、例えばNaHのような塩基の存在下で行うことができる。反応は、場合により銅触媒および/もしくはN,N’−ジメチルエチレンジアミン(DMEN)、(1R,2R)−(−)−1,2−ジアミノシクロヘキサンもしくは1,10−フェナントロリンのようなリガンドの存在下で行うことができる。例えば酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)もしくは臭化銅(I)のような銅塩は、触媒もしくは化学量論量において用いることができる。上昇した温度および/もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。一般に、式(III)の化合物および式(IV)の位置異性体化合物の混合物が得られる。アルキル化試薬R6b−LGがCH3IにおけるようなCH3−LGとして定義される場合、Het1が(b)に限定され、そしてR6bがメチルである式(I)の化合物である式(IV)の位置異性体化合物が得られる。
R4aが水素以外であり、そして全ての他の変記号が実験方法1における通り定義される式(III)の化合物はまた、スキーム2に従って式(V−a)の中間体と式(VI)の中間体の間の縮合反応によって、もしくは式(V−b)の中間体と式(VI)の中間体の間の縮合反応によって製造することもできる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(II)の化合物はまた、スキーム3に従って、式(VII)の中間体と式(VIII)の中間体の間の縮合反応によってもしくは式(
VII)の中間体と式(VIIIa)の中間体の間の縮合反応によって製造することもできる:
式(I)の化合物は、スキーム4に従って、式(IX)および式(X)の中間体の間のカップリング反応によって製造することができる。
式(I)の化合物は、スキーム5に従って式(XI)および式(XII)の中間体の間のスズキ・ミヤウラクロスカップリング反応により製造することができる。式(XII)において、LGは好ましくはClもしくはBrであり、そして式(XI)においてB(OR)2はボロン酸B(OH)2もしくはその対応するボロン酸エステル、例えばピナコールエステルをさす。反応は、Pd(PPh3)4もしくはPdCl2(dppf)のよう
なPd触媒により触媒することができる。反応は、K2CO3もしくはK3PO4のような塩基の存在下でそしてトルエン、DMFもしくはCH3CNのような反応不活性溶媒中で行われ、そしてH2Oを含むことができる。攪拌、上昇した温度(例えば50〜120℃の間)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波もしくは通常加熱において実施することができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(V−a)の中間体は、スキーム6に従って、例えばHClのような酸性条件下でエタノール(EtOH)とニトリル(V−b)との反応により製造することができる。この反応は、例えばジエチルエーテル(Et2O)のような溶媒中で行うことができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(V−b)の中間体は、スキーム7に従って式(IX)の(非)置換されたイミダゾールもしくはトリアゾールでの式(XIII)の中間体の芳香族求核置換によって製造することができ、ここで、ハロはF、ClもしくはBrとして定義され、そしてここで、全ての変記号は上記の通り定義される。反応は、例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。攪拌、上層した温度(例えば70〜170℃の間)および/もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応は、例えばK2CO3、Cs2CO3もしくはEt3Nのような塩基の存在下で例えばDMSO、DMFもしくはN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で典型的に行われる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(VII)の中間体は、スキーム8に従って、EtOHのような溶媒中でヒドラジン水和物での式(XIV−a)を有する中間体の処置により製造することができる。この反応は、例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。この反応は、上昇した温度(例えば120〜130℃の間)でオートクレーブにおいて典型的に行うことができる。式(VII)の中間体はまた、ヒドラジンをアミン源としてそして式(XIV−b)の中間体をカルボン酸源として用いて、標準的なアミド結合形成反応により製造することもできる。ヒドラジンの代替物として、Bocで保護されたヒドラジンをアミド結合形成に用いることができ、その後で得られるBoc保護されたヒドラジンアミドを標準的なBoc脱保護方法(TFAもしくはHClでの処理のような)によって脱保護することができる。式(XIV−a)の中間体は、式(XIV−b)の中間体から当該技術分野反応における当業者に既知である典型的な反応条件を用いるエステル化反応によって、例えば、酸性条件下で例えばMeOHもしくはEtOHのようなアルコール溶媒での式(XIV−b)を有する中間体の処理により得ることができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XIV−aもしくはXIV−b)の中間体は、スキーム9に従って中間体(XV)のPd触媒によるCO挿入反応によって製造することができ、ここで、ハロはBr、ClもしくはIとして定義され、そしてここで、全ての他の変記号は上記の通り定義される。攪拌、上昇した温度(例えば150℃)および/も
しくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応はCOガスで満たされ、そして例えばTHFのような有機溶媒中で典型的に行われる。メタノール(MeOH)のようなアルコール溶媒の存在下で、式(XIV−a)の中間体が得られる。反応は、例えばPd(OAc)2、Pd2(dba)3もしくはPd(PPh3)4のようなPd源によりそして必要に応じて適切なリガンドと併せて触媒される。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XV)の中間体は、ザントマイヤー反応として知られている、中間体(XVI)におけるアミノ部分のハロ基への転化により製造することができる。スキーム10において、ハロはI、BrもしくはClとして定義され、そして全ての他の変記号は上記の通り定義される。中間体(XVI)は最初に酸性条件下でNaNO2での処理により対応するジアゾニウム塩に転化され、次に例えばKI、CuBrもしくはCuClのようなハロゲン化物源で処理される。当業者に既知である典型的な反応条件を用いることができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XVI)の中間体は、スキーム11に従って、式(XVII)の中間体の還元により製造することができる。中間体(XVI)への中間体(XVII)の還元は、例えば、還元的水素化または金属もしくは金属塩および酸での還元[例えばFeのような金属、もしくはSnCl2のような金属塩および無機酸(HCl、H2SO4など)もしくは有機酸(AcOHなど)のような酸]のような常法により行うことができる。あるいはまた、ニトロ基をその対応するアミンに転化するための他の周知の方法を用いることができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XVII)の中間体は、スキーム12に従って、式(IX)の(非)置換されたイミダゾールもしくはトリアゾールでの中間体(XVIII)の芳香族求核置換によって製造することができ、ここで、LGは好ましくはF、ClもしくはBrであり、そしてここで、全ての他の変記号は上記の通り定義される。反応は、例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。攪拌、上昇した温度(例えば70〜170℃の間)および/もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応は、例えばK2CO3、Cs2CO3もしくはEt3Nのような塩基の存在下で例えばDMSO、DMFもしくはN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で典型的に行われる。反応は銅触媒の存在下で行うことができる。例えば酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)もしくは臭化銅(I)のような銅塩は、触媒もしく化学量論量において用いることができる。
本明細書により式(XV−a)の中間体と呼ばれる、A1もしくはA3の少なくとも1つがNを表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式(XV)の中間体は、スキーム13に従って、式(IX)の場合により置換されていてもよいイミダゾールもしくはトリアゾールでの、A1もしくはA3の少なくとも1つがNを表す式(XIX)の中間体の芳香族求核置換によって製造することができ、ここで、LGは好ましくはF、ClもしくはBrであり、ここで、ハロはBrもしくはIとして定義され、そしてここで、全ての他の置換基は上記の通り定義される。反応は、実験方法12について記載のものと同様の条件下で行うことができる。
本明細書により式(XV−b)の中間体と呼ばれる、XがCHを表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式(XV)の中間体は、スキーム14に従って、例えばTHFのような反応不活性溶媒および場合によりEt3Nのような適当な塩基の存在下で中間体(XXI)を生成せしめるための中間体(XX)のアシル化によって製造することもできる。式(XXIII)の中間体は、次に、例えばDMFのような反応不活性溶媒、および例えばC2CO3もしくはK2CO3のような適当な塩基の存在下で、そして場合により例えばKIもしくはNaIのようなヨウ化物塩の触媒量の存在下で、式(XXII)の中間体での式(XXI)の中間体のアルキル化によって製造することができる。次に、例えばNH4(OAc)のようなアンモニア源での中間体(XXIII)の縮合反応により式(XV−b)の化合物を生成せしめる。スキーム14において、ハロはCl、BrもしくはIとして定義され、LGは好ましくはClもしくはBrであり、そして全ての他の変記号は上記の通り定義される。
本明細書により式(X−a)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、Laが実験方法1における通り定義され、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(X)の化合物は、スキーム15に従って、式(XXV)の中間体を生成せしめるための式(XXIV)の中間体と式(VIII)の中間体の間の縮合反応から開始して2段階の反応順序によって製造することができる。この反応は、例えばK2CO3のような適当な塩基の存在下でそしてn−ブタノールのような溶媒中で行われる。反応は、マイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により行うことができる。第二段階において、式(XXV)の中間体は、例えばハロゲン化アリールもしくはハロゲン化アルキル(ハロゲン化物はI、Cl、BrもしくはFである)のようなR4−LGで置換して、式(X−a)の中間体を生成せしめることができる。反応は、DMFもしくはTHFのような反応不活性溶媒中で例えばNaHのような塩基の存在下で行うことができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XXIV)の中間体は、スキーム16に従って、例えばEtOHのような溶媒中でヒドラジン水和物での式(XXVI)の中間体の処理により製造することができる。この反応は、例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。この反応は、上昇した温度(例えば120〜130℃の間)でオートクレーブ中で典型的に行われる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XI)の中間体は、スキーム17に従って、式(XV)の中間体とピナコラトジボロンのようなホウ素種の間のスズキ・ミヤウラクロスカップリング反応により製造することができる。スキーム17において、ハロはI、BrもしくはClとして定義され、そしてB(OR)2はボロン酸エステルもしくはその対応する酸B(OH)2をさす。この反応は、例えばPd(PPh3)4もしくはPdCl2(dppf)のようなPd触媒により触媒される。反応は、例えばK2CO3もしくはK3PO4のような適当な塩基の存在下でそしてDMF、MeCNもしくはジオキサンのような反応不活性溶媒中で行われ、そしてまたH2Oを含むこともできる。攪拌、上昇した温度(例えば50〜120℃の間)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる。
本明細書により式(XII−a)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、Laが直接結合を表し、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(XII)の中間体は、スキーム18に従って、例えばハロゲン化アルキルでのアルキル化によって、R4aでの中間体(XXVII)の置換から開始し、続いて式(XXVIII)の得られる中間体とホウ素種(XXIX)の間の位置選択的スズキ・ミヤウラクロスカップリング反応により製造することができる。スキーム18において、LGは好ましくはClもしくはBrであり、ハロはI、BrもしくはClとして定義され、そしてB(OR)2はボロン酸、B(OH)2もしくはその対応するボロン酸エステルをさす。スズキ・ミヤウラクロスカップリング反応は、例えばPd(PPh3)4もしくはPdCl2(dppf)のようなPd触媒により触媒され、そして例えばK2CO3もしくはK3PO4のような適当な塩基の存在下でそしてDMF、MeCNのような反応不活性溶媒中で行われ、そしてまたH2Oを含むこともできる。この反応は典型的に室温(r.t.)で行われ、しかしながら、上昇した温度(例えば40〜50℃)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができる。
一般に、本明細書により式(XXX)の化合物と呼ばれる、Het1が(c)に限定され、そしてR6cが水素であり、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式(I)の化合物は、スキーム19に従って、NH4OAcのようなアンモニア源の存在下で式(XXXII)の中間体と式(XXXI)の中間体の縮合により製造することができる。反応は、マイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる、上昇した温度(例えば100〜180℃)を用いて、AcOHのような酸性溶媒中で実施することができる。
本明細書により式(XXXIII)の化合物と呼ばれる、Het1が(c)に限定され、そしてR6cがメチルであり、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式(I)の化合物は、スキーム20に従って、CH3Iでの化合物(XXX)のアルキル化によって製造することができる。反応は、DMFもしくはTHFのような反応不活性溶媒中で例えばNaHのような塩基の存在下で行うことができる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XXXI)の中間体は、スキーム21に従って、式(IX)の(非)置換されたイミダゾールもしくはトリアゾールでのアルデヒド中間体(XXXIV)の芳香族求核置換により製造することができ、ここで、LGは好ましくはF、ClもしくはBrとして定義され、そしてここで、全ての他の変記号は上記の通り定義される。反応は、例えばN2雰囲気のような保護雰囲気下で行うことができる。攪拌、上層した温度(例えば70〜170℃の間)および/もしくは圧力は、反応の速度を高めることができる。反応は、例えばK2CO3、Cs2CO3もしくはEt3Nのような塩基の存在下で例えばDMSO、DMFもしくはN−メチルピロリジノン(NMP)のような有機溶媒中で典型的に行われる。反応は、銅触媒の存在下で行うことができる。例えば酸化銅(I)、ヨウ化銅(I)もしくは臭化銅(I)のような銅触媒は、触媒もしくは化学量論量において用いることができる。
一般に、本明細書により式(III−a)の化合物と呼ばれる、Het1が(a)に限定され、LaがNR9を表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式(I)の化合物は、当該技術分野で既知の条件下で適切なヒドラジン(XXXVI)を用いて一般式(XXXV)のN−アシルカルボンイミドチオ酸(carbomimidothioic acid)、メチルエステル誘導体を式(III−a)の1,2,4−トリアゾールに転化することによりスキーム22に従って製造することができる。この転化はMeOHもしくは高級アルコールのようなプロトン性溶媒中で典型的に行われ、そしてr.t.〜150℃の間の温度を必要とする。特定の態様において、高級アルコールは第三球ブチルアルコールであり、そして反応温度は70〜120℃の間、最も好ましくは100℃である。ヒドラジン(XXXVI)がHCl塩として用いられる反応では、化学量論量の塩基の添加が好ましい。該塩基は酢酸カリウムもしくは炭酸カリウムのような無機塩基であることができ、より好ましくは、該塩基は第三球アミン、例えばジイソプロピルエチルアミンなどである(スキーム22)。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XXXV)の中間体は、上昇した温度で、特に還流温度で、場合により触媒としてDMFの存在下で、過剰の塩化オキサリルもしくは塩化チオニルでのカルボン酸(XIV−b)の処理により得ることができる、式(XXXVII)の塩化アシルから出発して、3つの合成転化からなるプロトコルにより製造することができる(スキーム23)。該転化はまた、ジクロロメタンなどのような有機溶媒の存在下でもたらすこともできる。第一段階において、塩化アシル(XXXVII)、混合もしくは対称無水物、フッ化アシルなどのようなアシル化剤を例えばチオシアン酸カリウムもしくはチオシアン酸アンモニウムのようなチオシアン酸1価カチオン(スキーム23におけるMNCS)と反応させて対応するイソチオシアン酸アシルを生成せしめる。この反応は溶媒としてアセトンを用いてそして0℃〜70℃の間の温度で、好ましくはr.t
.で通常は行われる。中間体イソチオシアン酸アシルは単離されないが、同じ反応媒質中で適切なアミン(XXXVIII)で処理して一般式(XXXIX)のN−アシルチオ尿素を生成せしめる。この転化反応は0℃〜70℃の間の温度で、好ましくはr.t.で通常は行われる。最終段階において、N−アシルチオ尿素(XXXIX)のS−メチル化により一般式(XXXV)のN−アシルカルボンイミドチオ酸、メチルエステル誘導体が生成される。
R4aが水素ではなく、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される(実験方法1を参照)式(III)の化合物はまた、スキーム24に従って、式(XL)の酸塩化物中間体での式(V−a)の中間体のアシル化、続いて式(XXXVI)のヒドラジン中間体との縮合反応によって製造することもできる。
性体化合物もまた得られる。
本明細書により化合物(XLI)と呼ばれる、R9が水素に限定され、そして全ての変記号が上記の通り定義される式(III−a)の化合物はまた、式(XLIII)の中間体とR4a/6bがR4aに限定されそして本明細書により式(XLII)の化合物と呼ばれる式(XXXVI)のヒドラジン誘導体の間の縮合反応によって、スキーム25に従って製造することもできる。この転化はMeOHもしくは高級アルコールのようなプロトン性溶媒中で典型的に行われ、そしてr.t.〜100℃の間の温度を必要とする。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XLIII)の中間体は、スキーム26に従って、式(XLIV)のイソチオシアン酸アリールと式(V−a)の中間体の反応により製造することができる。この反応は、Et2O、THF、アセトンもしくはCH3CNのような反応不活性溶媒中でそしてr.t.〜70℃の間の温度で典型的に行われる。
式(XII)の中間体は、中間体(XLV)におけるアミノ部分の脱離基(LG)への転化により製造することができる(ザントマイヤー反応)。スキーム27において、LGは好ましくはCl、BrもしくはIである。中間体(XLV)を最初に中性もしくは酸性条件においてCH3CNのような反応不活性溶媒中でNaNO2もしくはtert−ブチルニトリルでの処理により対応するジアゾニウム塩に転化し、次に例えばCuBr、CuBr2、CuClもしくは1,2−ジヨードエタンのようなハロゲン化物源で処理する。この転化は、r.t.〜80℃の間の温度を必要とする。
本明細書により式(XLV−b)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、LaがNHに限定され、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(XLV)の中間体は、式(XLVI)の中間体および(XLII)のヒドラジン誘導体の縮合により、スキーム28に従って製造することができる。この転化は、還流条件下で、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中で典型的に行われる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XLVI)の中間体は、式(XLVII)のアニリンおよびN−シアノカルボイミド酸ジフェニル(XLVIII)の反応により、スキーム29に従って製造することができる。この反応は、塩基の不在下で、イソプロパノールのようなプロトン性溶媒中でそして加熱条件下でもしくは例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下で、THFのような反応不活性溶媒中でそしてr.t.で典型的に行われる。
本明細書により式(XII−b)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、LaがNHに限定され、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(XII)の中間体は、スキーム30における通り全ての変記号が上記の通り定義される式(XXVIII)の中間体と式(XLVII)のアミノ中間体の反応により製造することができる。この反応は、THFのような反応不活性溶媒中でそしてr.t.〜70℃の間の温度で、例えばリチウムヘキサメチルジシラジドのような塩基の存在下で典型的に行われる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(XLIX)の中間体は、式(L)のアミンと式(XXVIII)の中間体の間の反応により、スキーム31に従って製造することができる。この反応は、例えばNa2CO3もしくはK2CO3のような適当な塩基の存在下で、そして例えばDMF、DMAもしくはDMSOのような溶媒中で行われる。この反応は、上昇した温度(例えば100〜160℃)で典型的に行われる。攪拌およびマイクロ波条件は、反応の速度を高めることができる。
式(XLI)の化合物はまた、全ての変記号が上記の通り定義される、式(LI)の中間体と式(LII)の中間体の間の反応により、スキーム32に従って製造することもできる。この反応は、例えばNa2CO3、K2CO3もしくCs2CO3のような適当な塩基の存在下でそして例えばDMF、DMAもしくはDMSOのような溶媒中で行われる。この反応はまた、ヨウ化銅(I)のような銅触媒の存在下で、そしてジアミノ誘導体、例えばDMENのようなリガンドの存在下で、そして上昇した温度、例えば100〜200℃で典型的に行うこともできる。攪拌およびマイクロ波支援条件は、反応の速度を高めることができる。
式(LI)の中間体は、全ての変記号が上記の通り定義される、式(LIII)の中間体の保護基(PG)の選択的除去により、スキーム33に従って製造することができる。PGがベンジルである典型的な例において、反応は当業者により周知である水素化分解条件下で行うことができる。
全ての変記号が上記の通り定義される、式(LIV)の化合物と本明細書により呼ばれる、Het1が(a)に限定され、そしてLaがSを表し、そして全ての他の変記号が上記の通り定義される式(I)の化合物は、式(LV)の中間体と式(LII)の中間体の間の反応により、スキーム34に従って製造することができる。式(LII)においてLGは好ましくはBrもしくはIである。この反応は、例えばNa2CO3、K2CO3もしくはCs2CO3のような適当な塩基の存在下で、そして例えばDMF、DMAもしくはジオキサンのような溶媒中で行われる。この反応はPd2(dba)3のようなPd触媒により、そして例えば9,9−ジメチル−4,5−ビス(ジフェニルホスフィノ)−キサンテンのようなリガンドの存在下で触媒される。この反応は、70℃〜120℃の間の温度で行うことができる。
本明細書により化合物(XLIV−a)と呼ばれる、R5aがAr2に限定される式(XLIV)の中間体は、例えば1,1’−チオカルボニル−2,2’−ピリドンもしくはチオホスゲンのようなチオカルボニル転移試薬と式(LVI)の中間体の反応により、スキーム35における通り製造することができる。この反応は、例えばDCMのような反応不活性溶媒中で、r.t.で典型的に行われる。
全ての変記号が上記の通り定義される式(V−b)の中間体はまた、スキーム36において示される通りハロがBr、ClもしくはIとして定義される式(XV)の中間体のシアノ化により製造することもできる。この反応は、例えばNa2CO3、K2CO3のような適当な塩基の存在下で、そして例えばDMF、DMAもしくはDMSOのような溶媒中で行われる。この反応は例えばシアン化亜鉛のようなシアン化物源の存在下で典型的に行われ、そして例えばPd(PPh3)4のようなPd触媒により触媒される。攪拌、上昇した温度(例えば100〜160℃の間)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波においてもしくは通常加熱により実施することができる。
本明細書により式(XLV−c)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、La−R5aとR4aが一緒になってスキーム37に示される通りの2価の基を形成し、nが0、1もしくは2であり、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(XLV)の中間体は、スキーム37に従って、ハロがCl、Br、Iとして定義される式(LVII)の中間体とアミノグアニジン種(LVIII)の間の縮合反応により製造することができる。上昇した温度(例えば40〜160℃)および/もしくは圧力での攪拌は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射を用いてもしくは通常加熱により実施することができる。典型的に2−プロパノール(iPrOH)のようなアルコール溶媒を用いることができる。
あるいはまた、式(XLV−c)の中間体は、ヒドラジンと式(LVII)の中間体の置換反応に起因する式(LIX)の中間体(段階a)、続いてベンゾトリアゾールのような脱離基LGを保有する式(LX)のアミジンとの縮合反応(段階b、スキーム38)によって製造することができる。置換反応は、例えばNaHのような適当な塩基の存在下で、そしてDMFのような反応不活性溶媒中で行われる。この反応は低温でもしくはr.t
.で典型的に行われ、しかしながら、上昇した温度(例えば40〜160℃)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射もしくは通常加熱を用いて実施することができる。このタイプの反応は、iPrOHのようなアルコール溶媒中で典型的に行うことができる。
本明細書により式(XLV−d)(ZaはN、CHもしくはC−C1〜4アルキル(例えばC−CH3)を表す)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、La−R5aとR4aが一緒になって式--CH=CH−CH=CH--もしくは--CH=CH−N=CH--の2価の基を形成する式(XLV)の中間体は、スキーム39に従って、r.t.でジオキサンのような反応不活性溶媒中で式(LXI)の中間体と式(LXII)のイソチオシアン酸塩種の間の縮合反応から出発して製造することができる。この反応は低温でもしくはr.t.で典型的に行われ、しかしながら、上昇した温度(例えば40〜160℃)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができ、それはマイクロ波照射もしくは通常加熱を用いて実施することができる。中間体(XLV−d)を生成せしめるための式(LXIII)の中間体とヒドロキシルアミンのようなアミン源の間の縮合反応は、r.t.でEtOHもしくはMeOHのような適切なアルコール溶媒中で典型的に行うことができ、しかしながら、マイクロ波における上昇した温度(例えば40〜160℃)および/もしくは圧力は反応の速度を高めることができる。
2CO3のような塩基がr.m.に加えられる。典型的に、反応は通常加熱(例えば150〜175℃)を用いて実施することができる。
式(XLV−d)、(XLV−e)および(XLV−f)の芳香族中間体は、例えば還元的水素化または金属もしくは金属塩および酸での還元[例えば、Feのような金属、もしくはSnCl2のような金属塩および無機酸(HCl、H2SO4など)もしくは有機酸(AcOHなど)のような酸]のような常法により対応する還元(テトラヒドロ)型に還元することができる。あるいはまた、芳香族化合物をその対応する還元型に転化するための他の周知の方法を用いることができる。
本明細書により式(LXV)の中間体と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、LGがBrであり、La−R5aとR4aが一緒になってスキーム41に示される通りの2価の基を形成し、nが1もしくは2であり、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(XII)の中間体は、スキーム41に示される反応段階に従って、3,5−ジブロモ−1H−1,2,4−トリアゾール(LXVI)から出発して製造することができる。好適にO−保護されたヒドロキシエチルハロゲン化物(n=1)もしくはヒドロキシル−n−プロピルハロゲン化物(n=2)での(LXVI)のアルキル化により、式(LXVII)の中間体を生成せしめる。例えば、−50℃未満の温度でn−BuLiでの(LXVII)の処理による、(LXVII)のリチウム−ハロゲン交換、続いて必要とされるAr3−アルデヒドを加えて、式(LXVIII)の中間体を生成せしめる。
ディーン・スターク条件)、次に式(LXV)の中間体を生成せしめる。保護基PGは、中間体(LXVIII)をもたらす段階の反応条件に耐えるように既知の技術に従って選択されるべきであり、例えばテトラヒドロピラニル基。中間体(LXIX)を生成せしめるための脱保護条件は、当該技術分野において既知である方法に従って実施することができる。
本明細書により式(I−b1)の化合物と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、La−R5aとR4aが一緒になってスキーム42に示される通りの2価の基を形成し、nが1もしくは2であり、Aが直接結合、OもしくはCR’であり、R’がHもしくはC1〜4アルキルであり、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(I)の化合物は、式(LXX)の中間体と式(VII)の中間体の縮合反応によって製造することができる。式(LXX)において、ハロはCl、BrもしくはI、好ましくはCl、Brとして定義される。
あるいはまた、式(I−b1)の化合物は、式(V−a)の中間体と式(LXXII)の中間体の縮合反応によって製造することができる。式(LXXII)において、ハロはCl、Br、I、好ましくはCl、Brとして定義される。
本明細書により式(I−b2)の化合物と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、La−R5aとR4aが一緒になってスキーム44に示される通りの2価の基を形成し、nが0、1もしくは2であり、AがCHもしくはNであり、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(I)の化合物は、式(V−a)の中間体と式(LXXIV)の中間体の縮合反応によって製造することができる。
あるいはまた、式(I−b2)の化合物は、式(LXXV)の中間体を生成せしめるための式(XIV−b)もしくは(XXXVII)の中間体と式(LXXIV)の中間体の
間のアミド結合形成反応、続いて80℃〜還流の間である上昇した温度下でのPOCl3での(LXXV)の処理、そしてAcOHのような溶媒中NH4OAcのようなアンモニウム源の存在下でのその後の反応によって製造することができる。最後の反応では、典型的に上昇した温度、例えば130〜160℃が用いられ、それはマイクロ波においてもしくは通常の油浴加熱により実施することができる。
本明細書により式(I−b3)の化合物と呼ばれる、Het1が式(a)の複素環に限定され、La−R5aとR4aが一緒になってスキーム46に示される通りの2価の基を形成し、nが1もしくは2であり、そしてAが直接結合、OもしくはCR’であり、R’がHもしくはC1〜4アルキルであり、示される炭素原子の立体化学がS−立体配置を有し、そして全ての他の変記号が式(I)の化合物における通り定義される式(I)の化合物は、当該技術分野において既知である方法を用いて、式(I−b1)の対応するラセミ化合物のキラル分離によって製造することができる。例えば、Chiralpak Diacel ODもしくはADのようなキラルカラムおよびCH3CNもしくは0.2%2−プロピルアミンを有するMeOHと組み合わせたCO2の移動相を使用して、分取SFCを用いることができる。明らかに、対応するR−鏡像異性体もまたこの方法によって得ることができる。S−鏡像異性体が好ましい。
式(X)、(XII)もしくは(XLV)の中間体および式(I)の化合物、その任意の亜群、その付加塩、溶媒和物および立体化学的異性体は、当該技術分野において既知である方法を用いて本発明のさらなる中間体および化合物に転化することができる。
本発明の化合物はγ−セクレターゼ活性を調節することが見出された。従って、本発明の化合物およびその製薬学的に許容しうる組成物は、AD、TBI、MCI、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症もしくはベータ−アミロイドと関連する認知症;好ましくはADの処置もしくは予防において有用であり得る。
くは50〜99.9重量%の製薬学的に許容しうる担体を含んでなり、全てのパーセンテージは組成物の総重量に基づく。
きる。
実施例A1
a)中間体1の製造
a)中間体3の製造
トクレーブにおいて反応させた。容器を閉じ、そしてr.m.を130℃で32h加熱した。冷却したr.m.を減圧下で蒸発させ、そしてキシレンで共蒸発させた。得られる残留物をEt2Oから結晶化させ、そして結晶を濾過により集めて所望の生成物を生成せしめた。収量:5.97gの中間体8(99.4%)。
a)中間体9の製造
)の氷冷した攪拌溶液にNaH(鉱油中60%、176mg、4.41mmol)を加えた。次にMeI(206μl、3.31mmol)、続いてDMF(15ml)を加えた。r.m.を60℃で0.5h攪拌した。MeOH(20ml)の添加により反応物をクエンチし、そして次に溶媒を減圧下で除いた。得られる残留物をEtOAc/H2O間で分配し、そして相を分離した。水相をDCMで抽出し、そして合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、そして乾燥させた(MgSO4)。濾過および減圧下での濃縮により残留物を生成せしめ、それをシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:100:0〜90:10 DCM/MeOH、勾配溶出)。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量:中間体11および11aの混合物として0.45g、それをそのようなものとして次の反応段階において使用した。
a)中間体12の製造
中間体14の製造
a)中間体15の製造
a)中間体16の製造
中間体19の製造
し、そして減圧下で濃縮した。残留物をそのようなものとして次の反応段階において使用した。収量:440mgの粗中間体19。
a)中間体20の製造
まで冷却し、そして混合物をEtOAcとH2Oの間で分配した。o.l.を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤 ヘプタン/EtOAc 90/10〜33/67)。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量:12gの中間体22(82%;粗物質(crude)をそのようなものとして次の反応段階において使用した)。
中間体25の製造
a)中間体26の製造
で飽和させ、そしてEtOAcで抽出した。o.l.を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を最初の沈殿と合わせ、そしてDIPEから再結晶化させた。収量:16.6gの中間体27(74%)。
中間体29および30の製造
a)中間体31の製造
g、661.2mmol)の攪拌溶液にK2CO3(182.5g、1322mmol)を加えた。MeI(53.5ml、859.6mmol)を滴下して加えた(ゆっくりと)。温度を氷浴で30℃未満に保った。r.m.をr.t.で2h攪拌し、そして次に氷/H2O(5l)上に注意深く注ぎ、そしてEtOAc(2x1.5l)で抽出した。合わせたo.l.を完全に乾燥するまで減圧下で濃縮した。残留物をH2Oに懸濁し、そして白色の結晶性沈殿を生成せしめ、濾過して分離し、そして45℃で真空下で乾燥させた。収量:130gの中間体31(81.6%)。
中間体33の製造
a)中間体34の製造
99/1)。生成物画分を集め、そして溶媒を減圧下で除いた。得られる白色−褐色がかった残留物をDIPEにおいて研和して黄色がかった白色の固体を生成せしめ、それを濾過し、DIPEで洗浄し、そして60℃で真空下で乾燥させた。収量:40gの中間体37(55.2%)。
中間体39の製造
中間体40の製造
a)中間体41の製造
a)中間体43の製造
タンに懸濁し、そして濾過した。収量:6.2gの中間体44(58.4%)。
a)中間体47の製造
mol)の溶液にEt3N(3.2ml、23mmol)およびt−BuOH(21ml)を加え、そしてr.m.を16h還流させた。混合物を濃縮し、そして残留物をEtOAcで希釈し、そしてH2Oで洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして溶媒を減圧下で除いた。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:ヘプタン/DCM 40/60〜60/40)。最も純粋な画分を集め、そして溶媒を減圧下で除き、白色の固体を生成せしめた。収量:4gの中間体47(60.8%)。
a)中間体49の製造
中間体52の製造
中間体53の製造
中間体54の製造
a)中間体55の製造
.をr.t.で90分間攪拌し、そして次にH2O/DCM混合物に注ぎ出した。sat.NaHCO3溶液をpH8まで加えた。o.l.を単離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗物質をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:ヘプタン/EtOAc 100/0〜99/1)。生成物画分を集め、そして蒸発させ、生成物を黄色の油として生成せしめた。収量:0.62gの中間体56(16.8%)。
a)中間体59の製造
a)中間体61の製造
中間体64の製造
r.t.で1h攪拌した。H2Oを加え、そしてo.l.を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した(DCM/MeOH(NH3)100/0〜97/3)。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮した。生成物をDIPEにおいて研和し、濾過して分離し、そして空気上で乾燥させた。収量:1.1gの中間体64(18.7%)。
a)中間体65の製造
中間体68の製造
a)中間体69の製造
中間体71の製造
a)中間体72の製造
a)中間体77の製造
MeOH(55ml)中の中間体81(250mg、0.85mmol)の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(322mg、8.50mmol)を加えた。r.m.をr.t.で2h攪拌した。r.m.を減圧下で濃縮した。次に残留物をDCMに溶解し、そしてHCl(0.5M)の水溶液で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH(NH3)100/0〜97/3)。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、220mgの中間体76(87%)を生成せしめた。
a)中間体82の製造
中間体82(5.0g、18mmol)および混合物HCl/イソプロパノール(6N)(3ml、18mmol)を加えた。2eqのH2が吸収されるまでr.m.をH2雰囲気下で50℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をDCMとaq.NH4OH溶液の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、そして真空中で濃縮した。収量:3.5gの中間体83(69%)、それを次の反応段階においてそのようなものとして使用した。
a)中間体85の製造
a)中間体87の製造
中間体88(1.10g、4.54mmol)および混合物HCl/イソプロパノール(6N)(1.51ml、9.1mmol)を加えた。2eqのH2が吸収されるまでr.m.をH2雰囲気下で50℃で攪拌した。触媒を珪藻土上で濾過して分離し、そして濾液を蒸発させた。残留物をDIPEで研和し、900mgの中間体89(80%)を生成せしめた。
a)中間体91の製造
a)中間体94の製造
びブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH(NH3)100/0〜90/10)。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、1.50gの中間体97(58%)を生成せしめた。
中間体98の製造
C18−10μm、250g、5cm;移動相:(水中0.25%のNH4HCO3溶液)/MeOH/CH3CNの勾配]。生成物画分を集め、そして処理した(worked up)。収量:544mgの中間体98(29%)。
a)中間体99の製造
、そして真空中で濃縮し、1.30gの中間体102(69%)を生成せしめた。
a)中間体103の製造
a)中間体108の製造
a)中間体112の製造
中間体114の製造
中間体115の製造
(a)中間体116の製造
を加えた。30分後に、1−(1−ブロモ−エチル)−4−フルオローベンゼン(15g、51.7mmol)をゆっくりと加え、そしてr.m.をr.t.で30分間攪拌した。混合物を氷浴上で冷却し、そして水を注意深く加えた。混合物をEtOAc(x3)で抽出した。合わせた有機抽出物を洗浄し(ブライン)、そして乾燥させた(Na2SO4)。濾過および減圧下での濃縮により黄色の油を生成せしめ、それは水中で凝固した。収量:7.8gの中間体116(52%)。
(a)中間体118の製造
(a)中間体120の製造
中間体122の製造
(a)中間体123の製造
真空中で濃縮した。残留物をDCMと水の間で分配した。有機層を分離し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:n−ヘプタン/EtOAc 100/0〜75/25)。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮し、0.88gの中間体124(68%)を生成せしめた。
(a)中間体125の製造
中間体127の製造
に加えた。r.m.を−78℃で2分間攪拌し、そして次に2−クロロキノリン(2.72g、16.6mmol)を加えた。r.m.をr.t.まで温めておいた。混合物を減圧下で濃縮し、そして残留物をDCMと水の間で分配した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をRP分取HPLCにより精製した[Vydac Denali C18−10μm、250g、5cm];移動相:(水中0.25%のNH4HCO3溶液)/ CH3CNの勾配]。生成物画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。収量:0.19gの中間体127(4%)。
(a)中間体128の製造
(a)中間体131の製造
びシアン化亜鉛(2.5g、21mmol)の混合物を100℃で2h加熱した。DMFを減圧下で蒸発させた。残留物をEtOAcで希釈し、o.l.をsat.NaHCO3溶液で洗浄した。o.l.を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:ヘプタン/DCM 90/10〜50/50)。生成物画分を集め、そして真空中で濃縮すると白色の固体になった。収量:3.0gの中間体131(84%)。
(a)中間体133の製造
中間体135の製造
実施例B1
a)化合物1の製造
勾配溶出)。生成物画分を合わせ、そして蒸発させた。収量:450mgの化合物1(54.5%)。
化合物3の製造
a)化合物4の製造
a)化合物6の製造
化合物9の製造
化合物10の製造
化合物11の製造
をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤、100:0〜90:10 DCM/MeOH、勾配溶出)。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量:38mgの化合物11(22%)。
a)化合物12の製造
化合物15および16の製造
化合物17の製造
化合物18の製造
化合物19の製造
化合物20の製造
化合物21の製造
化合物24の製造
ミダゾール(180mg、2.2mmol)およびCs2CO3(715mg、2.2mmol)の混合物を攪拌し、そしてマイクロ波照射下で150℃で1h加熱した。r.m.を冷却し、そしてH2Oを加えた。混合物をsat.aq.NH4Cl溶液の添加により中和し、そして得られる混合物をDCMで抽出した。合わせたo.l.をブラインで洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物をRP分取HPLCにより精製した[Shandon Hyperprep C18−8μm、250g、5cm];移動相(水中0.25%NH4HCO3溶液/MeOH)の勾配]。所望の画分を集め、そして処理した。残留物をDIPEとiPrOHの1:1混合物に溶解し、そして水(0.5ml)およびiPrOH中6NのHCl溶液(3ml)を加えた。混合物を65℃で1h加熱し、次に冷却し、そして溶媒を蒸発させた。残留物をiPrOH/DIPEに懸濁し、固体を濾過して分離し、そして乾燥させた。収量:28mgの化合物24(8%;.2HCl)。
化合物39の製造
化合物66の製造
加の2−クロロベンゾイルクロリド(0.19ml、1.5mmol)をr.m.に加え、そして攪拌を還流温度で1h続けた。イソプロピル−ヒドラジン(0.66ml、7.5mmol)を混合物に加え、そしてr.m.を還流で3h攪拌した。r.m.を冷却し、そして減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH 100/0〜95/5)。所望の画分を集め、そして溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテルで研和した。収量:75mgの化合物66(12%)。
化合物97の製造
a)化合物154の製造
精製した(溶離剤:DCM/MeOH(NH3)100/0〜98/2)。生成物をDIPE/iPrOHから再結晶化させた。固体を濾過して分離し、洗浄し、そして乾燥させた。収量:0.17gの化合物154(38%)。
DME(200ml)およびH2O(200ml)の混合物中の中間体32(47g、138.6mmol)およびCs2CO3(104g、320mmol)の混合物をN2で5分間フラッシュした。PdCl2(dppf)(7.88g、10.7mmol)を加え、そしてr.m.をN2でさらに5分間フラッシュした。混合物を80℃に加熱し、そしてDME(400ml)中の中間体38(35g、107mmol)の溶液を4hの期間にわたって滴下して加えた。添加後に、r.m.を80℃でさらに30分間攪拌した。r.m.をr.t.まで冷却し、そして層を分離した。水層をDME(100ml)で抽出した。合わせた有機層を約250mlの容量まで濃縮し、そして沈殿が形成された。沈殿を濾過して分離し、DME(50ml)で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。固体をaq.4N HCl溶液(600ml)に溶解した。得られる溶液をDCM(100ml)およびEtOAc(100ml)で洗浄した。次に水層を氷で冷却し、そして50%aq.NaOH溶液の添加によってpH8〜9に塩基性化した。得られる沈殿を濾過して分離し、水で洗浄し、そして真空中で乾燥させた。生成物をiPrOHから再結晶化させた。固体を濾過して分離し、DIPEで洗浄し、そして乾燥させた。収量:23gの化合物154(48%)。
化合物157の製造
化合物223の製造
化合物175の製造
化合物200の製造
通して濾過した。濾液を減圧下で蒸発させ、そして得られる残留物を水とDCMの間で分配した。2層を分離した。水層を抽出した(DCM)。合わせたo.l.を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。残留物を研和して(CH3CN)、0.038gの化合物200(34.5%)を生成せしめた。
化合物232の製造
化合物71の製造
化合物130の製造
化合物236の製造
化合物157および中間体136の製造
化合物249の製造
化合物251の製造
a)化合物258の製造
20x250mm)によりその鏡像異性体に分離した。移動相(CO2、0.2%2−プロピルアミンを有するMeOH)。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させた。生成物を単離して化合物332および化合物333を生成せしめた。次に、当業者に既知である方法を用いることにより遊離塩基をそれらのHCl塩形態に転化し、化合物314(40mg、R−鏡像異性体;.HCl)および化合物315(40mg、S−鏡像異性体;.HCl)を生成せしめた。
(鉱油中60%、38mg、0.96mmol)を加えた。混合物を通して酸素を24hの間泡立てた。r.m.をEtOAcで希釈し、そして洗浄した(ブライン)。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、そして真空中で濃縮した。残留物をシリカゲル上でクロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH(NH3)100/0〜97/3)。生成物画分を蒸発させた。収量:0.125gの化合物269(60%)。
a)化合物373の製造
20x250mm)によりその鏡像異性体に分離した。移動相(CO2、0.2%2−プロピルアミンを有するMeOH)。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させて、化合物262(50mg、R−鏡像異性体)および化合物263(50mg、S−鏡像異性体)を生成せしめた。
a)化合物281の製造
a)化合物294の製造
00/0〜99/1)。生成物画分を蒸発させた。収量:25mgの化合物276(28%)。
化合物279の製造
化合物295の製造
化合物79の製造
a)化合物91の製造
a)化合物290および化合物291の製造
化合物93の製造
化合物84の製造
クロマトグラフィーにより精製した(溶離剤:DCM/MeOH(NH3)100/0〜95/5)。生成物画分を集め、そして蒸発させた。収量:100mgの化合物84(8%)。
a)化合物362の製造
a)化合物372の製造
20x250mm)によりその鏡像異性体に分離した。移動相(CO2、0.2%2−プロピルアミンを有するMeOH)。それぞれの生成物画分を集め、そして蒸発させて化合物342(35mg、R−鏡像異性体)および化合物343(40mg、S−鏡像異性体)を生成せしめた。
LCMS(液体クロマトグラフィー/質量分析)
一般的方法A
LC測定は、バイナリポンプ、サンプルオーガナイザー、カラムヒーター(55℃に設定)、ダイオードアレイ検出器(DAD)および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAcquity UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.02秒の滞留時間を用いて0.18秒(sec)で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3.5kVであり、そして供給源温度(temp)は140℃で維持した。窒素をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
HPLC測定は、脱気装置を有するクォータナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン(他に示されない限り、40℃に設定)、DADおよび以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAlliance HT 2790(Waters)システムを用いて行った。カラムからのフローは、MS分光計に分けられた。MS検
出器は、エレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。質量スペクトルは、0.1秒の滞留時間を用いて1秒で100〜1000をスキャンすることにより得られた。キャピラリーニードル電圧は3kVであり、そして供給源温度を140℃で保った。N2をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Waters−Micromass MassLynx−Openlynxデータシステムで行った。
HPLC測定は、脱気装置を有するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、UV検出器および以下のそれぞれの方法において特定した通りのカラムを含んでなるAgilent 1100シリーズ液体クロマトグラフィーシステムを用いて行った。カラムからのフローはMS分光器に分けられ、それはエレクトロスプレーイオン化源を用いて設定された。キャピラリー電圧は3kVであり、四重極温度は100℃で維持し、そして脱溶媒和温度は300℃であった。N2をネブライザーガスとして用いた。データ収集は、Agilent Chemstationデータシステムで行った。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の流速で架橋エチルシロキサン/シリカハイブリッド(BEA)C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(移動相A:H2O中25mMのNH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を用いて1.3分(min)で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配を行い、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:逆相HPLCを0.8ml/分の流速でBEH C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(移動相A:H2O中0.1%のギ酸/MeOH 95/5;移動相B:MeOH)を用いて1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配条件を行い、そして0.2分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Bに加えて:カラムヒーターを45℃に設定した。逆相HPLCを1.6ml/分の流速でAtlantis C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。2つの移動相(移動相A:70%MeOH+30%H2O;移動相B:H2O中0.1%のギ酸/MeOH 95/5)を用いて9分で100%Bから5%B+95%Aまでの勾配を行い、そしてこれらの条件を3分間保持した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Aに加えて:逆相UPLC(超高速液体クロマトグラフィー)を0.8ml/分の流速でBEH C18カラム(1.7μm、2.1x50mm;Waters Acquity)上で実施した。2つの移動相(25mMNH4OAc/CH3CN 95/5;移動相B:CH3CN)を用いて1.3分で95%Aおよび5%Bから5%Aおよび95%Bまでの勾配を行い、そして0.3分間保持した。0.5μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは30V、そしてネガティブイオン化モードでは30Vであった。
一般的方法Bに加えて:逆相UPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%25mMNH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用いて6.5分で100%Aから1%A、49%Bおよび50%Cまで、1分で1%Aおよび99%Bまでの勾配条件を行い、そしてこれらの条件を1分間保持し、そして1.5分間100%Aで再平衡化した。注入容量は10μlであった。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
一般的方法Cに加えて:逆相HPLCを2.6ml/分の流速でYMC−Pack ODS−AQ C18カラム(4.6x50mm)上で実施した。勾配実行は4.80分で95%H2Oおよび5%CH3CNから95%CH3CNまでを使用し、そして1.20分間保持した。質量スペクトルは、100〜1400をスキャンすることにより得られた。注入容量は10μlであった。カラム温度は35℃であった。
一般的方法Bに加えて:逆相HPLCを1.6ml/分の流速でXterra MS C18カラム(3.5μm、4.6x100mm)上で実施した。3つの移動相(移動相A:95%25mMNH4OAc+5%CH3CN;移動相B:CH3CN;移動相C:MeOH)を用いて6.5分で100%Aから50%Bおよび50%Cまで、1分で100%Bまで、1分間100%Bの勾配条件を行い、そして1.5分間100%Aで再平衡化した。10μlの注入容量を用いた。コーン電圧はポジティブイオン化モードでは10V、そしてネガティブイオン化モードでは20Vであった。
他に示されない限り、融点(m.p.)はDSC823e(Mettler−Toledo)で決定した。融点は、30℃/分の温度勾配で測定した。最大温度は400℃であった。値はピーク値である。
多数の化合物について、1H NMRスペクトルは、溶媒としてクロロホルム−d(重水素化クロロホルム、CDCl3)もしくはDMSO−d6(重水素化DMSO、ジメチル−d6スルホキシド)を用いて、それぞれ360MHz、400MHzおよび600MHzで作動する、標準的なパルスシーケンスでBruker DPX−360上、Bruker DPX−400上もしくはBruker Avance 600分光計上で記録した。化学シフト(δ)は、内部標準として使用したテトラメチルシラン(TMS)に対して100万分の1(ppm)単位で報告される。
A)γ−セクレターゼ調節活性についての本発明の化合物のスクリーニング
A1)方法1
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸を補足した5%血清/Feを含有するGibco(cat no.31330−38)により提供されるダルベッコ改変イーグル培地/栄養混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)において培養した、APP695−野生型を保有するSKNBE2細胞を用いて実施した。細胞をほぼコンフルエントになるまで培養した。
ン(TMB)/過酸化物混合物を加え、着色生成物への基質の転化をもたらした。この反応を硫酸(0.9N)の添加により止め、そして色強度を450nmフィルターでELISAリーダーで測光を用いて測定した。
スクリーニングは、1%非必須アミノ酸、1−グルタミン2mM、Hepes 15mM、ペニシリン50U/ml(ユニット/ml)およびストレプトマイシン50μg/mlを補足した5%血清/Feを含有するInvitrogen(cat no.10371−029)により提供されるダルベッコ改変イーグル培地/栄養混合物F−12(DMEM/NUT−mix F−12)(HAM)において培養した、APP695−野生型を保有するSKNBE2細胞を用いて実施した。細胞をほぼコンフルエントになるまで培養した。
を用いて細胞上清において定量した。Alphalisaは、ストレプトアジビン被覆ドナービーズに結合したビオチニル化抗体およびアクセプタービーズに結合した抗体を用いるサンドイッチアッセイである。抗原の存在下で、これらのビーズは近接近するようになる。ドナービーズの励起は一重項酸素分子の放出を誘発し、それはアクセプタービーズにおける一連のエネルギー伝達を引き起こし、発光をもたらす。細胞上清中のAβ42の量を定量するために、Aβ42のC末端に特異的なモノクローナル抗体(JRF/cAβ42/26)を受容体ビーズに連結し、そしてAβのN末端に特異的なビオチニル化抗体(JRF/AβN/25)を用いてドナービーズと反応させた。細胞上清中のAβ総量の量を定量するために、AβのN末端に特異的なモノクローナル抗体(JRF/AβN/25)を受容体ビーズに連結し、そしてAβの中央領域に特異的なビオチニル化抗体(ビオチニル化4G8)を用いてドナービーズと反応させた。
B1)方法1
本発明のAβ42降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるADを処置するために用いるか、あるいはまた、マウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示すことができる。該哺乳類はADと診断されないかもしれず、もしくはADの遺伝性素因を有さないかもしれないが、それはADに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にAβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。
を示し始め、最終的に鉤状回、海馬および皮質内にアミロイド斑をもたらす。Aβ42降下薬で処置した動物を調べ、そして未処置のもしくは賦形剤で処置したものと比較し、そして可溶性Aβ42および総Aβの脳レベルを標準的な技術により、例えばELISAを用いて定量する。処置期間は数時間(h)から数日まで異なり、そしていったん効果の発現の時間経過を樹立することができるとAβ42降下の結果に基づいて調整した。
Tris−HClで中和し、そしてこれを用いてAβ総量を定量した。
潔に言えば、基準(合成Aβ1−42の希釈物)を25000〜1.5pg/mlの間の最終濃度で、Ultracultureにおいて1.5mlエッペンドルフチューブに調製した。サンプル、基準およびブランク(60μl)を抗−Aβ42被覆プレートに加えた(捕捉抗体は、抗原のC末端側終端を選択的に認識する)。抗体−アミロイド複合体を形成させるためにプレートを4℃で一晩インキュベーションさせた。このインキューベーションおよびその後の洗浄段階の後に、選択的抗Aβ抗体コンジュゲート(ビオチニル化検出抗体、例えばビオチニル化4G8)(Covance Research Products,Dedham,MA)を加え、そして抗体−アミロイド−抗体複合体を形成させるために最低1hインキュベーションした。インキュベーションおよび適切な洗浄段階の後に、ストレプトアジビン−ペルオキシダーゼコンジュゲートを加え、続いて50分後にQuanta Blu蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を製造業者の説明書(Pierce Corp.,Rockford,II)に従って加えた。速度論的読み取りを5分ごとに30分間行った(励起320/発光420)。
本発明のAβ42降下薬は、ヒトのような哺乳類におけるADを処置するために用いるか、あるいはまた、マウス、ラットもしくはモルモットのようなしかしこれらに限定されるものではない動物モデルにおいて効能を示すことができる。該哺乳類はADと診断されないかもしれず、もしくはADの遺伝性素因を有さないかもしれないが、それはADに苦しむヒトにおいて見られるものと同様にAβを過剰生産しそして最終的に沈着するようにトランスジェニックであることができる。
。
、続いて60分後にさらなる洗浄段階があり、そしてQuanta Blu蛍光発生ペルオキシダーゼ基質を製造業者の説明書(Pierce Corp.,Rockford,II)に従って加えた。読み取りは、10〜15分後に行った(励起320nm/発光420nm)。
これらの実施例を通して使用する場合、「有効成分」(a.i.)は、その任意の立体化学的異性体、その製薬学的に許容しうる塩もしくはその溶媒和物を包含する式(I)の化合物に;特に例示される化合物のいずれか1つに関する。
1.錠剤
有効成分 5〜50mg
リン酸2カルシウム 20mg
ラクトース 30mg
滑石 10mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
ジャガイモ澱粉 200mgまで
2.懸濁剤
各ミリリットルが1〜5mgの有効成分、50mgのナトリウムカルボキシメチルセルロース、1mgの安息香酸ナトリウム、500mgのソルビトールおよび水1mlまでを含有するように水性懸濁剤を経口投与用に調製する。
3.注入剤
0.9%NaCl溶液にもしくは水中10体積%のプロピレングリコールに1.5%(重量/体積)の有効成分を攪拌することにより非経口組成物を調製する。
4.軟膏
有効成分 5〜1000mg
ステアリルアルコール 3g
ラノリン 5g
白色ワセリン(White petroleum) 15g
水 100gまで
Claims (15)
- 式(I)
R1は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R2は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
XはCHもしくはNであり;
A1はCR3aもしくはNであり;ここで、R3aは水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり;
A2はCR3bもしくはNであり;ここで、R3bは水素;フルオロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり;
A3およびA4は各々独立してCH;CF;もしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下はNであり;
Het1は式(a)、(b)もしくは(c)
R4aは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルは、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で
置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1は独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1は独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルは、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cは水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニルおよびシクロC3〜7アルキルは、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、ならびに場合によりC1〜4アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2は場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、モルホリニル、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、シクロC3〜7アルキル、シクロC3〜7アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個
もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2はフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2はキノリニルであり;
La、LbおよびLcは直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;NR12−(C=O);(C=O)−NR12;または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子はC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pは1もしくは2を表し;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cは一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)は、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子はC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)は、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)は、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく;
Yは直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10は水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mは3、4、5、6もしくは7を表し;
nは0、1、2もしくは3を表し;
qは3、4、5もしくは6を表し;
rは0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3は独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールは、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cは水素もしくはメチルを表し;
各R7は独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8は独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9は水素、C1〜4アシル、または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R11は水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R12は水素もしくはメチルである]
の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。 - R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素もしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCHもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)
R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、Ar
1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アルキル、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、Ar2が場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;またはAr2がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリ
ールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;あるいは該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pが1もしくは2を表し;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
もしくは
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基でCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5、6もしくは7を表し;
nが0、1、2もしくは3を表し;
qが3、4、5もしくは6を表し;
rが0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独
立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルである
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。 - R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロもしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCH;CFもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;シクロC3〜7アルキル;C1〜6アルキルオキシ;C1〜6アルキルチオ:Ar1;または場合によりハロ、Ar1、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシ、C1〜6アルキルチオおよびO−Ar1よりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、ピペリジニル、モルホリニルおよびピロリジニルが、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;または各Ar1が独立してフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各シクロC3〜7アルキル、テトラヒドロピラニルもしくはテトラヒドロフラニルが、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、
および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
R5a、R5bおよびR5cが水素;テトラヒドロピラニル;テトラヒドロフラニル;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ピペラジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;または場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、C1〜4アシルおよびC1〜4アルキルオキシカルボニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル、1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル、3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリニル、3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニルおよびシクロC3〜7アルキルが、C2〜6アルケニル、C1〜4アシル、ハロ、C1〜4アルキルオキシカルボニル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、ならびに場合によりC1〜4アルキルおよびトリフルオロメチルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、モルホリニル、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、シクロC3〜7アルキル、シクロC3〜7アルキルオキシ、テトラヒドロピラニルオキシ、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、ヒドロキシル、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルであり;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;S(=O)p;NR9;NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;NR12−(C=O);(C=O)−NR12:または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
pが1もしくは2を表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アシル、または場合によりハロおよびシクロC3〜7アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
R12が水素もしくはメチルである
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物;
ただし、該化合物は2−[4−(1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−4−(トリフルオロメチル)−1H−イミダゾールではない。 - R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;ハロ;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロもしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3およびA4が各々独立してCH;CFもしくはNであり;
ただし、A1、A2、A3およびA4の2個以下がNであり;
Het1が式(a)もしくは(c)を有する複素環であり;
--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式
--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)q−r−Y−(CH2)r-- (d−4);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=CH−N=CH-- (d−6);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);
--N=CH−CH=CH-- (d−8);もしくは--CH=CH−CH=N-- (d−9)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)、(d−2)、(d−3)もしくは(d−4)が、ヒドロキシル、シアノ、Ar3、C1〜4アシル、ならびに場合によりハロおよびヒドロキシルよりなる群から選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1もしくは2個の置換基で1個もしくはそれ以上のCH2基上で置換されていてもよく;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子がC2〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−3)もしくは(d−4)が、ハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で1,2−ベンゼンジイル−部分上で置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−6)、(d−7)、(d−8)もしくは(d−9)が、Ar3、(C=O)−Ar3、O−Ar3、NR11−Ar3、C1〜4アシル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよ
りなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で可能であれば置換されていてもよく;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシル、または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5、6もしくは7を表し;
nが0、1、2もしくは3を表し;
qが3、4、5もしくは6を表し;
rが0、1、2もしくは3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニル;
またはフラニル、チオフェニル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびピラジニルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリール(ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、シアノ、NR7R8、モルホリニル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよい);
または1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニルもしくは1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立して水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R11が水素もしくはC1〜4アルキルである
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。 - R1が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
R2が水素もしくはC1〜4アルキルであり:
XがCHもしくはNであり;
A1がCR3aもしくはNであり;ここで、R3aが水素;シアノ;C1〜4アルキル;または場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシであり:
A2がCR3bもしくはNであり;ここで、R3bが水素;フルオロもしくはC1〜4アルキルオキシであり:
A3がCHもしくはCFであり;
A4がCHであり;
ただし、A1がNである場合、A2がCR3bであり、そしてA2がNである場合、A1がCR3aであり;
Het1が式(a)、(b)もしくは(c)を有する複素環であり;
R4aが水素;シクロC3〜7アルキル;Ar1;または場合によりハロ、ヒドロキシル、シアノ、Ar1、シクロC3〜7アルキル、C1〜6アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルキルであり;
R4cがAr1もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R4aおよびR4cの定義において、各Ar1が独立して場合によりハロおよび場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキ
ルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
R5a、R5bおよびR5cが水素;ピペリジニル;モルホリニル;ピロリジニル;ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イル;1,2,3,4−テトラヒドロ−2−キノリニル;3,4−ジヒドロ−2(1H)−イソキノリイル;3,4−ジヒドロ−1(2H)−キノリニル;2,2−ジフルオロ−1,3-ベンゾジオキソール−5−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;2,2−ジフルオロ−1,3−ベンゾジオキソール−4−イル;1,6−ジヒドロ−1−メチル−6−オキソ−3−ピリジニル;1,2−ジヒドロ−1−メチル−2−オキソ−3−ピリジニル;2,3−ジヒドロ−4H−1,4−ベンゾオキサジン−4−イル;3,4−ジヒドロ−1,5−ベンゾオキサゼピン−5(2H)−イル;シクロC3〜7アルキル;Ar2;もしくはC1〜6アルキルであり;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニル、ヘキサヒドロ−1H−1,4−ジアゼピン−1−イルおよびシクロC3〜7アルキルが、C1〜4アシル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のトリフルオロメチル基で置換されていてもよいフェニルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
ここで、R5a、R5bおよびR5cの定義において、
Ar2が場合によりハロ、シアノ、NR7R8、(C=O)−NR7R8、C1〜4アシル、C1〜4アルキルスルホニル、C1〜4アルキルスルフィニル、テトラヒドロフラニルオキシ、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシおよびシクロプロピルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、ならびに場合によりハロ、ヒドロキシルおよびC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルから各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルであり;
またはAr2がピリジニルおよびピラゾリルよりなる群から選択される5もしくは6員のヘテロアリールであり、ここで、該5もしくは6員のヘテロアリールが、場合によりハロ、C1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよく;
またはAr2がキノリニルであり;
La、LbおよびLcが直接結合;C2〜6アルケンジイル;カルボニル;O;S;NR9:NR9−C1〜4アルカンジイル;C1〜4アルカンジイル−NR9;(C=O)−NR12;または場合によりハロおよびヒドロキシよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいC1〜6アルカンジイルを表し;該C1〜6アルカンジイルにおける2個のジェミナル水素原子がC1〜6アルカンジイルで置換されていてもよく;
あるいは--La−R5aとR4a;もしくは--Lc−R5cとR4cが一緒になって式--(CH2)m−n−Y−(CH2)n-- (d−1);
--(CH2)n−Y−(CH2)m−n-- (d−2);
--1,2−ベンゼンジイル−(CH2)r−Y−(CH2)q−r-- (d−3);
--CH=CH−CH=CH-- (d−5);
--CH=N−CH=CH-- (d−7);もしくは--N=CH−CH=CH-- (d−8)
を有する2価の基--La−R5a−R4a--もしくは--Lc−R5c−R4c--を形成することができ;
ここで、(d−1)もしくは(d−2)がAr3置換基で1個のCH2基上で置換されていてもよく、そして場合により(d−1)もしくは(d−2)がヒドロキシルおよび場
合により1個もしくはそれ以上のヒドロキシル置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から選択される1個の置換基で同じもしくは異なるCH2基上で置換され;ここで、(d−1)もしくは(d−2)における2個のジェミナル水素原子が1,5−ペンタンジイルで置換されていてもよく;
ここで、(d−5)、(d−7)もしくは(d−8)が、Ar3およびNR11−Ar3よりなる群から選択される1個の置換基で可能であれば置換され;
Yが直接結合、NR10もしくはOを表し;ここで、R10が水素、Ar3、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
mが3、4、5もしくは6を表し;
nが0、1もしくは2を表し;
qが3、4、5もしくは6を表し;
rが3を表し;
各Ar3が独立して場合によりハロ、シクロC3〜7アルキル、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシ、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルよりなる群から各々独立して選択される1個もしくはそれ以上の置換基で置換されていてもよいフェニルを表し;
R6bおよびR6cが水素もしくはメチルを表し;
各R7が独立してC1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
各R8が独立して水素もしくはC1〜4アルキルであり;
R9が水素、C1〜4アシルもしくはC1〜4アルキルであり;
R11が水素であり;
R12が水素である
請求項1に記載の化合物もしくはその立体異性体、またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物。 - La、LbおよびLcがNHを表し;
または--La−R5aとR4a;もしくは−Lc−R5cとR4cが一緒になって請求項1において定義した通りの2価の基を形成することができる
請求項1に記載の化合物。 - A1がC−O−CH3を表し;
A2がCHもしくはNを表す
請求項1に記載の化合物。 - Het1が式(a)を有する複素環である
請求項1に記載の化合物。 - R1がC1〜4アルキルであり;
R2が水素であり;
XがCHであり;
A1がCR3aであり;ここで、R3aがC1〜4アルキルオキシであり;
A2がCHもしくはNであり;
A3およびA4がCHであり;
Het1が式(a)を有する複素環であり;ここで
R4aがC1〜6アルキルであり;
R5aが、ハロ、場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキル、および場合により1個もしくはそれ以上のハロ置換基で置換されていてもよいC1〜4アルキルオキシよりなる群から各々独立して選択される1、2もしくは3個の置換基で置換されたフェニルであり;
LaがNHを表す
請求項3に記載の化合物。 - 化合物が
N−[2−フルオロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール]−5−アミン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−メチル−5−(トリフルオロメチル)フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−5,6−ジヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−8H−[1,2,4]トリアゾロ[5,1−c][1,4]オキサジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メリルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
(8S)−8−(4−フルオロ−2−メチルフェニル)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン.HCl、
N−[2−フルオロ−3−メトキシ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
(8S)−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−8−[2−(トリフルオロメチル)フェニル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[3−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−3−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン、
3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−[2−(トリフルオロメチル)フェニル]−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミンもしくは
N−[2−フルオロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]−3−[6−メトキシ−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)−2−ピリジニル]−1−メチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミン
またはその製薬学的に許容しうる付加塩もしくは溶媒和物である請求項1に記載の化合物。 - 化合物が3−[3−メトキシ−4−(4−メチル−1H−イミダゾール−1−イル)フェニル]−1−メチル−N−(2−メチルフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−アミンである請求項1に記載の化合物。
- 製薬学的に許容しうる担体および有効成分として請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物の治療的に有効な量を含んでなる製薬学的組成物。
- 薬剤としての使用のための請求項1〜11の1項に記載の化合物。
- アルツハイマー病、外傷性脳損傷、軽度認識障害、老衰、認知症、レヴィー小体認知症、脳アミロイド血管症、多発脳梗塞性認知症、ダウン症、パーキンソン病と関連する認知症およびベータ−アミロイドと関連する認知症よりなる群から選択される疾患もしくは症状の処置もしくは予防における使用のための請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- 化合物がアルツハイマー病の処置もしくは予防における使用のためである請求項14に記載の化合物。
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