JP5508264B2 - 糖尿病治療のための医薬組成物およびその製造方法 - Google Patents

糖尿病治療のための医薬組成物およびその製造方法 Download PDF

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Description

本発明は糖尿病を治療するための医薬組成物の４種の製造方法および該方法によって製造される医薬組成物に関する。
糖尿病（ＤＭ）は、身体の炭水化物、タンパク質、および脂質の代謝障害により高血糖および糖尿の特徴的な症状とともに引き起こされる、慢性で進行性の生涯にわたる疾患である。糖尿病は、心臓および腎臓の合併症、失明および切断までをも招き得る。最近、臨床研究によりＤＭの罹患率が年々上昇していることが示された。現在までにＤＭ患者の数は世界中で１億５千万人に上る。中国ではＤＭ患者の数は４千万人を超えている。ＤＭの症例において、大部分の患者はインスリン非依存性糖尿病（ＮＩＤＤＭ、タイプＩＩ）に属し、少数がインスリン依存性（タイプＩ）に属す。従って、大部分のＤＭ患者は生涯にわたって医薬を必要とする。
現在、ＤＭの治療にはスルフォンアミド類、ビグアナイド薬剤、グルコシダーゼ阻害剤、グリニド類およびインスリン増感剤等の化学薬品がなお優位である。しかしながら、これらの薬剤の長期使用は重篤な副作用をもたらし得る。
伝統的な漢方医学（ＴＣＭ）は、ＤＭの予防および治療において長い歴史を持つ。千年にわたる実践の後、多くの重要な経験が蓄積され、独特の学術体系が確立された。ＴＣＭの古典には多数のグルコース減少性ＴＣＭが記録されており、例えば沢瀉（Ｚｅｘｉｅ）、知母（Ｚｈｉｍｕ）、西洋人参（Ｘｉｙａｎｇｓｈｅｎ）、葛根（Ｇｅｇｅｎ）、地黄（Ｄｉｈｕａｎｇ）および花粉粒（Ｈｕａｆｅｎ）などがある。伝統的に、ＤＭをＴＣＭによって治療することは「三消（Ｓａｎｘｉａｏ）」理論による臨床症状に基づくが、グルコース不耐性の段階および初期のＤＭにおけるよい治療法は無かった。
ＤＭの主な原因は肝臓および胃であり、身体の郁熱（うつねつ）の存在が「消渇（Ｘｉａｏｋｅ）」病（ＤＭのＴＣＭ名）の病原性の原理である。肝臓の抑制を取り除き、かつ脾臓の湿気を取り除くＴＣＭ理論に鑑みて、病原性へと向けた治療方法とみなされる基礎的研究としての制御方法を導入することが必要である。糖敏靈（Ｔａｎｇｍｉｎｌｉｎｇ：本発明の医薬組成物の中国語名）は、停滞を軽減して胃の熱を取り除き、陰（Ｙｉｎ）に滋養を与えて火を取り除き、かつ腑（Ｆｕ）を浚渫して濁りを一掃するためのものとして作用する。それは症状および根本となる原因の両方に対処する。郁熱が取り除かれることにより気（Ｑｉ）および陰（Ｙｉｎ）は自然に回復し得る。證治準繩（Ｚｈｅｎｇ Ｚｈｉ Ｚｈｕｎ Ｓｈｅｎｇ）（明朝時代に王肯堂（Ｗａｎｇ Ｋｅｎ Ｔａｎｇ）により執筆された偉大な著作）の消疸（Ｘｉａｏｄａｎ）分冊に詳述されているように、開かれた通路および活発な体液は気（Ｑｉ）および血液を互いに適合させることができ、これにより疾患は自然回復する。従ってＤＭの治療法は、停滞を軽減して胃の熱を取り除き、陰（Ｙｉｎ）に滋養を与えて火を取り除き、および腑（Ｆｕ）を浚渫して濁りを一掃するものである。
伝統的なＴＣＭ理論によれば、過食と運動不足が原因となる胃腸の停滞はしばしば「Ｚｈｏｎｇｊｉａｏ（中焦）」における気（Ｑｉ）の流れを抑制し、これが肝臓および胆嚢の浚渫機能を中止させる。うっ滞は熱へと変換され、「Ｓａｎｊｉａｏ（三焦）」の熱が肝臓、胆嚢、胃、腸および肺の臓器内に存在する。従って、黄連および大黄は薬剤の王者として用いられ、ここで黄連は胃の熱を取り除く役割を果たし、大黄は苦味により甘味を治療するという理論に基づいて腸の熱を浚渫する。白芍、黄ごんおよび柴胡は薬剤の大臣
として用いられ、ここで白芍は肝臓に滋養を与え陰（Ｙｉｎ）を収斂させる役割を果たし、陰（Ｙｉｎ）を損傷することなく三焦（Ｓａｎｊｉａｏ）の熱を取り除くために薬剤の王者を助け；柴胡は少陽（Ｓｈａｏｙａｎｇ）胆嚢経絡および厥陰（Ｊｕｅｙｉｎ）肝臓経絡内へ進入して肝臓および胆嚢の熱を取り除き、かつ脾臓および胃を浚渫し；黄ごんは肺および肝臓の熱を取り除く。枳実および生の山査は気（Ｑｉ）の調節、食物の消化およびうっ滞の分散のために作用し、大黄と共に胃腸の亢進のために働き；半夏と黄連が共に中焦を開くために辛開苦降を与える。従って、これら３種の薬剤は全て補助薬剤として使用される。烏梅は酸味により甘味を治療するという理論に基づいて体液を再生するために陰（Ｙｉｎ）を収斂させ、天花粉と共に作用して胃の陰（Ｙｉｎ）を活発にする。従って薬剤の案内者と呼ばれることがふさわしい。
郁熱のＴＣＭ理論に基づき、天花粉（Ｔｉａｎｈｕａｆｅｎ）、柴胡（Ｃｈａｉｈｕ）、枳実（Ｚｈｉｓｈｉ）、大黄（Ｄａｈｕａｎｇ）、半夏（Ｂａｎｘｉａ）、黄ごん（Ｈｕａｎｇｑｉｎ）、黄連（Ｈｕａｎｇｌｉａｎ）、白芍（Ｂａｉｓｈａｏ）および烏梅（Ｗｕｍｅｉ）などからなる医薬組成物が見出された。ＤＭの治療においてそれはより良い有効性を有する。該組成物は本出願者による早期の中国特許出願に開示されている（特許文献１）。しかしながら使用された方法は伝統的なエタノール抽出法に基づいている。溶媒の化学特性の限界のため、この方法で得られた抽出物中の大量の水溶性有効成分が失われる。抽出物中の有効成分の収率および含有量の両方が低いために投与量が多く、したがって、副作用が対応して増大する。
中国特許出願第２００４１００２０２２０．７号明細書
本発明の目的は以下の成分含有量で与えられるＤＭを治療するための医薬組成物の提供である。該医薬組成物は以下に述べる方法により製造され、この方法は先行技術における上記の問題を解決し得る。
本発明の別の目的は、ＤＭを治療するための医薬組成物の製造方法および該方法により製造される医薬組成物の提供である。本発明の医薬組成物は、重量部により以下の生薬の抽出物：５〜４０重量部の天花粉の抽出物、１０〜３０重量部の柴胡の抽出物、３〜１５重量部の枳実の抽出物、１〜６重量部の大黄の抽出物、１〜１２重量部の半夏の抽出物、３〜１５重量部の黄ごんの抽出物、１〜１２重量部の黄連の抽出物、３〜１５重量部の白芍の抽出物および５〜２０重量部の烏梅の抽出物を含み、かつ薬理学的に許容される賦形剤を任意に含む。該医薬組成物は、以下の４方法のいずれか１方法により製造できる。
第１の方法は以下の工程を含む：
ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
ｂ．該生薬を水による還流で抽出し、この抽出液を濾過し、減圧下で濃縮すること；
ｃ．濃縮抽出液中にエタノールをその含有量が６５〜７５％になるように加え、濾過すること；
ｄ．濾液を減圧下で濃縮し、抽出物を生成すること；
ｅ．任意に、工程（ｄ）の抽出物に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること。
第２の方法は以下の工程を含む：
ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
ｂ．該生薬を水による還流で抽出し、この抽出液を冷却し、濾過して合わせ、濾液を得
ること；
ｃ．該濾液をマクロ多孔性吸着樹脂に流し、水洗して溶出液を廃棄し、特定の濃度のエタノールで続けて洗浄し、エタノール溶出液を合わせ、減圧下でエタノールを回収し抽出物を得ること；
ｄ．任意に、工程（ｃ）の抽出物に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること。
第３の方法は以下の工程を含む：
ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
ｂ．以下の生薬：柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連を特定の濃度のエタノールによる還流で抽出し、この抽出液を冷却し、濾過して合わせること；
ｃ．工程（ｂ）の薬剤残渣中にその他の薬剤を加え、水による還流で連続的に抽出し、抽出液を減圧下で濃縮し、続いて濃縮抽出液中にエタノールをその含有量が６５〜７５％になるように加え、濾過すること；
ｄ．工程（ｂ）および（ｃ）の濾液を合わせて抽出物へと濃縮すること；
ｅ．任意に、工程（ｄ）の抽出物に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること。
第４の方法は以下の工程を含む：
ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
ｂ．黄ごんを水による還流で抽出し、抽出液を合わせ、ｐＨの値を１．５〜２．０に調整し、温度を保持して静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、黄ごんの抽出物の乾燥粉末を得ること；
ｃ．黄連をエタノールによる還流で抽出し、抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、黄連の抽出物の乾燥粉末を得ること；
ｄ．その他の薬剤を水による還流で抽出し、抽出液を合わせて濃縮し、冷却し、次いでエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し抽出物を得て、乾燥させ抽出物の乾燥粉末を得ること、および；
ｅ．上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、任意に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること。
本発明の一態様によれば、本発明の方法により製造される組成物は好ましくは以下の生薬；９重量部の天花粉、１２重量部の柴胡、９重量部の枳実、３重量部の大黄、６重量部の半夏、９重量部の黄ごん、６重量部の黄連、９重量部の白芍および９重量部の烏梅を含む。
上記の処方に基づき、山査（Ｓｈａｎｚｈａ）を該医薬組成物の処方に加えることができる。その理由は以下の通りである：山査は甘味を酸性化し、かつ陰（Ｙｉｎ）に滋養を与え、えぐみの散逸による陰（Ｙｉｎ）への過度の障害を防ぐだけではなく、酸味と苦味による甘味の抑制という目的も達成する。それは他の生薬と組み合わせたとき、郁（うつ）を分散させ、熱を取り除く優れた効果を示した。従って、該医薬組成物は好ましくは以下の生薬；５〜４０重量部の天花粉、１０〜３０重量部の柴胡、３〜１５重量部の枳実、１〜６重量部の大黄、１〜１２重量部の半夏、３〜１５重量部の黄ごん、１〜１２重量部の黄連、３〜１５重量部の白芍、５〜２０重量部の烏梅および３〜１５重量部の山査を含む。
さらに好ましくは、本発明の医薬組成物は以下の生薬；１０〜３０重量部の天花粉、１０〜３０重量部の柴胡、３〜１５重量部の枳実、１〜６重量部の大黄、１〜１２重量部の
半夏、３〜１５重量部の黄ごん、１〜１２重量部の黄連、３〜１５重量部の白芍、５〜２０重量部の烏梅および３〜１５重量部の山査を重量部により含む。
最も好ましくは、該医薬組成物は以下の生薬：３０重量部の天花粉、１２重量部の柴胡、９重量部の枳実、３重量部の大黄、６重量部の半夏、９重量部の黄ごん、６重量部の黄連、９重量部の白芍、１５重量部の烏梅および９重量部の山査を含むか、または本発明の医薬組成物は以下の生薬；１５重量部の天花粉、１２重量部の柴胡、９重量部の枳実、３重量部の大黄、６重量部の半夏、９重量部の黄ごん、６重量部の黄連、９重量部の白芍、１５重量部の烏梅および９重量部の山査を重量部により含む。
特に、本発明の前記第１の方法においては以下の工程が好ましい：
ａ）工程（ｂ）において、還流による抽出は好ましくは生薬の重量の１０倍（ｘ１０倍）の水により、１回１．５時間で２回行なわれる。好ましくは、抽出液は、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮される；
ｂ）工程（ｃ）において、加えられるエタノールの濃度は好ましくは９０〜１００％、さらに好ましくは９５％である。エタノール添加後、濃縮抽出液は７０％のエタノールを含む。
上記の水抽出およびエタノール沈殿の方法を用いることにより、該方法によって製造される医薬組成物における有効成分の含有量は著しく増加し、かつ内容物の不純度は顕著に減少する。従って、投与量は減少する。
本発明の第２の方法においては以下の工程が好ましい：
１．工程（ｂ）において、還流による抽出は好ましくは生薬の重量の１０倍（ｘ１０倍）の水により、１回１．０時間で２回行なわれる。
２．工程（ｃ）において、好ましいマクロ多孔性樹脂はＡＢ−８タイプであり；生薬に対する樹脂の重量比は好ましくは１：１．５〜１：３、さらに好ましくは１：２である。好ましくは、抽出液は１時間当たりカラム容量の４〜６倍の速度で流される。洗浄のための好ましい水の量はカラム容量の４〜６倍である。洗浄のための好ましいエタノール濃度は８０〜９５％、さらに好ましくは９０％；洗浄のための好ましいエタノールの量はカラム容量の２〜５倍である。エタノールは好ましくは６０〜８０℃の温度において減圧下で回収される。エタノールを減圧下で回収することにより、相対密度１．２５〜１．３５、好ましくは１．３０の抽出物が得られる。
上記の方法に水抽出を採用することで、確実に、生薬からサイコサポニン、ベルベリン（ベルベリン塩酸塩）、バイカリン、クリソファノール、ペオニフロリンおよびシネフリン等の水溶性の有効成分が最大限度に抽出できる。本方法では、マクロ多孔性樹脂吸着および不純物を除くための水による洗浄、ならびにエタノール水溶液による有効成分の溶出を含む、多数の効果的な抽出工程が用いられる。これらの手段により大部分の不純物を取り除くことができ、有効成分を保持することができる。
上記の方法によって製造される医薬組成物は、有効成分含有量の顕著な増加および不純物含有量の大幅な減少という特性を持ち、それに対応して投与量は減少する。一方、バッチ間の安定性は確保される。
本発明の第３の方法においては以下の工程が好ましい：
１．工程（ｂ）において、エタノールの濃度は７５〜９０％、好ましくは８０％であり；好ましくは、還流による抽出は工程（ｂ）の生薬の重量の１０倍のエタノールにより、１回１．５時間で２回行なわれる。
２．工程（ｃ）において、還流による抽出は、好ましくは工程（ｃ）の生薬および工程（ｂ）の薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行なわれる；抽出液は、好ましくは生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮される。加えられるエタノールの濃度は好ましくは９０〜１００％、さらに好ましくは９５％である；エタノール添加後、濃縮抽出液は６５〜７５％、好ましくは７０％のエタノールを含む。
上記の方法においては、柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連の６種の生薬を最初にエタノールにより抽出し、その後得られた残渣をその他の生薬と合わせて水により抽出する。これにより、該６種の生薬中の有効成分が完全に抽出されることが確実となる。一方他の薬剤は、それらの生薬中の全ての有効成分が水溶性であるとみなされるため、水溶性成分を得るために水のみで抽出される。上記の方法によって製造される組成物において、有効成分の含有量は著しく増加し、かつ内容物の不純度は顕著に減少する。従って、投与量は減少する。
本発明の第４の方法においては以下の工程が好ましい：
１．工程（ｂ）において、還流による抽出は黄ごんの重量の１０倍の水により、１回１時間で２回行なわれ；抽出液は、好ましくは７５〜８５℃、さらに好ましくは８０℃で保持される。
２．工程（ｃ）において、還流による抽出は、好ましくは黄連の重量の１０倍のエタノールにより、１回２時間で２回行なわれ；エタノール濃度は、好ましくは７０〜８５％、さらに好ましくは７５％である。
工程（ｂ）および工程（ｃ）において、好ましくは濃塩酸によりｐＨを製造する。
３．工程（ｄ）において、還流による抽出は、好ましくはその他の生薬の重量の１０倍の水により、１回１時間で２回行なわれ；合わせた抽出液は、１．０３〜１．０７、好ましくは１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮され；エタノール添加後、エタノールを回収し、好ましくは１．２５〜１．３５、さらに好ましくは１．３０の相対密度を有する抽出物を得る。
本方法において、黄ごん、黄連およびその他の生薬はそれぞれに抽出される。それらの異なる化学的特性に応じて水抽出またはエタノール抽出が選択され、次いでｐＨ値が調整される。上記の方法によって製造される医薬組成物において、有効成分の含有量は著しく増加し、かつ内容物の不純度は顕著に減少する。従って、投与量は減少する。
本発明の上記の方法により、上記の処方を有する糖尿病の治療のための医薬組成物が製造できる。本発明の組成物は従来の方法により、先行技術において公知の、従来用いられている賦形剤と共に、従来の剤形のうちのいずれか１つの剤形へ製造できる。例えば、上記の生薬は多くの方法により投与できる：粉末であって水と共に注入される；抽出物、乾燥物、微粉砕物、選別物、粉末に製造され、水と共に注入される、または得られた抽出物は錠剤もしくはカプセルへと製造されて経口投与されるか、または得られた抽出物は注射剤などに製造される。しかしながら、これらは当業者に対して本発明の範囲を限定しようとするものではない。
本発明の方法により製造される医薬組成物は、血糖を減少させる作用を有し、臨床的に、ＤＭの治療に優れた効果を有する。
ここで、エタノール濃度またはエタノール含有量（系の中でのエタノール含有量）がパーセンテージにより表される時、これは他に記載のない限り容量パーセンテージである。
以下の製造例および実験例はさらなる説明のみを目的に提供され、決して本発明の範囲を限定しようとするものではない。
処方：７５０ｇの天花粉、１５００ｇの柴胡、４５０ｇの枳実、１５０ｇの大黄、１５０ｇの半夏、４５０ｇの黄ごん、１５０ｇの黄連、４５０ｇの白芍および７５０ｇの烏梅。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の９種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が６５％になるように９０％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例１と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の７５％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅および半夏を加え、これら３種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、還流による抽出を１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が６５％になるように９０％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例１と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
４８．５ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記９種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、３．２ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の４倍の速度で流す。カラム容量の４倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の２倍の８０％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から８０℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．２５の抽出物を得る。７０℃において真空乾燥を行い、乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中にラクトースを加え、カプセルへと製造する。
実施例１と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽
出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を７５℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の７０％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の７種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の７種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０３の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．２５の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、ラクトースを加え、カプセルへと製造する。
処方：１２００ｇの天花粉、９００ｇの柴胡、４５０ｇの枳実、１８０ｇの大黄、３６０ｇの半夏、４５０ｇの黄ごん、３６０ｇの黄連、４５０ｇの白芍および６００ｇの烏梅。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の９種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が７５％になるように無水エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例５と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の９０％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅および半夏を加え、還流による抽出をこれら３種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が７５％になるように無水エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例５と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
４９．５ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記９種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、１．７ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の６倍の速度で流す。カラム容量の６倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の５倍の９５％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から７０℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．３５の抽出物を得る。９０℃において真空乾燥を行い乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中に澱粉を加え、錠剤へと製造する。
実施例５と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を８５℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の８５％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の７種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の７種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０７の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．３５の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、澱粉を加えて錠剤へと製造する。
処方：６３０ｇの天花粉、８４０ｇの柴胡、６３０ｇの枳実、２１０ｇの大黄、４２０ｇの半夏、６３０ｇの黄ごん、４２０ｇの黄連、６３０ｇの白芍および６３０ｇの烏梅。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の９種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例９と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の８０％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅および半夏を加え、還流による抽出をこれら３種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例９と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
５０．４ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記９種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、２．５２ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の５倍の速度で流す。カラム容量の５倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の３倍の９０％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から７０℃における減圧下でエタノールを回収すし、相対密度が１．３０の抽出物を得る。８０℃において真空乾燥を行い乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中に微結晶セルロースを加え、濃縮丸薬へと製造する。
実施例９と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を８０℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の７５％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の７種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の７種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．３０の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、微結晶セルロースを加
え、濃縮丸薬へと製造する。
処方：７５０ｇの天花粉、１５００ｇの柴胡、４５０ｇの枳実、１５０ｇの大黄、１５０ｇの半夏、４５０ｇの黄ごん、１５０ｇの黄連、４５０ｇの白芍、７５０ｇの烏梅、および４５０ｇの山査。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の１０種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が６５％になるように９０％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例１３と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の７５％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅および半夏を加え、還流による抽出をこれら４種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が６５％になるように９０％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例１３と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
５２．５ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記１０種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、３．５ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の４倍の速度で流す。カラム容量の４倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の２倍の８０％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から８０℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．３５の抽出物を得る。７０℃において真空乾燥を行い乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中にラクトースを加え、カプセルへと製造する。
実施例１３と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を７５℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥さ
せ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の７０％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の８種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の８種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０７の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．２５の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、ラクトースを加え、カプセルへと製造する。
処方：１２００ｇの天花粉、９００ｇの柴胡、４５０ｇの枳実、１８０ｇの大黄、３６０ｇの半夏、４５０ｇの黄ごん、３６０ｇの黄連、４５０ｇの白芍、６００ｇの烏梅、および４５０ｇの山査。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の１０種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が７５％になるように無水エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例１７と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の９０％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅、半夏および山査を加え、還流による抽出をこれら４種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が７５％になるように無水エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例１７と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
５４ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記１０種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、１．８ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の６倍の速度で流す。カラム容量の６倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の５倍の９５％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から７０℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．２５の抽出物を得る。９０℃において真空乾燥を行い乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中にラクトースを加え、カプセルへと製造する。
実施例１７と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を８０℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の７０％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の８種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の８種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０３の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．３５の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、ラクトースを加え、カプセルへと製造する。
処方：８３３ｇの天花粉、６６７ｇの柴胡、５００ｇの枳実、１６７ｇの大黄、３３３ｇの半夏、５００ｇの黄ごん、３３３ｇの黄連、５００ｇの白芍、８３３ｇの烏梅、および５００ｇの山査。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の１０種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例２１と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の８０％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅、半夏および山査を加え、還流による抽出をこれら４種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例２１と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
５１．７ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記１０種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、２．６ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の５倍の速度で流す。カラム容量の５倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の３倍の９０％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から７０℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．３０の抽出物を得る。８０℃において真空乾燥を行い乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中に微結晶セルロースを加え、濃縮丸薬へと製造する。
実施例２１と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を８０℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の７５％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の８種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の８種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．３０の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、微結晶セルロースを加え、濃縮丸薬へと製造する。
処方：５００ｇの天花粉、７５０ｇの柴胡、５００ｇの枳実、２５０ｇの大黄、５００ｇの半夏、５００ｇの黄ごん、５００ｇの黄連、５００ｇの白芍、５００ｇの烏梅、および５００ｇの山査。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の１０種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例２５と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の８０％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅、半夏および山査を加え、還流による抽出をこれら４種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例２５と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
５０ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記１０種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、２．５ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の４倍の速度で流す。カラム容量の５倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の４倍の９２％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から７５℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．２５の抽出物を得る。乾燥抽出物を得るため８５℃において真空乾燥を行い、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中にデキストリンを加え、錠剤へと製造する。
実施例２５と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を８５℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の８５％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の８種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の８種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．２５の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、デキストリンを加え、錠剤へと製造する。
処方：１２００ｇの天花粉、８００ｇの柴胡、６００ｇの枳実、２００ｇの大黄、４００ｇの半夏、４００ｇの黄ごん、２００ｇの黄連、４００ｇの白芍、４００ｇの烏梅、および４００ｇの山査。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の１０種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が６８％になるように９０％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例２９と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の８５％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅、半夏および山査を加え、還流による抽出をこれら４種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行ない、抽出液（２）を得る。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が６８％になるように９０％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例２９と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
５０ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記１０種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、２．０ｋｇのＡ
Ｂ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の６倍の速度で流す。カラム容量の４倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の３倍の９２％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から６５℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．３０の抽出物を得る。乾燥抽出物を得るため７５℃において真空乾燥を行い、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中にラクトースを加え、カプセルへと製造する。
実施例２９と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を７５℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の７５％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の８種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の８種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．３５の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、ラクトースを加え、カプセルへと製造する。
処方：１０００ｇの天花粉、６００ｇの柴胡、６００ｇの枳実、２５０ｇの大黄、３００ｇの半夏、５００ｇの黄ごん、３００ｇの黄連、５００ｇの白芍、５００ｇの烏梅、および３００ｇの山査。
組成物を以下の方法により製造する：
上記の１０種の生薬を、該生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出する。抽出液を濾過し、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと減圧下で濃縮し、エタノール含有量が７４％になるように９９％エタノールを加える。得られた抽出液を濾過し、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例３３と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
以下の６種の生薬（柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連）を、該生薬の重量の１０倍の９０％エタノールを用いた還流により、１回１．５時間で２回抽出し、抽出液（１
）および薬剤残渣を得る。該抽出液（１）をさらなる使用のために濾過する。
薬剤残渣に天花粉、烏梅、半夏および山査を加え、抽出液（２）を得るため、還流による抽出をこれら４種の生薬および薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行なう。該抽出液（２）を、生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように濃縮抽出液へと濃縮する。エタノール含有量が７４％になるように９９％エタノールを加え、さらなる使用のために濾過する。
上記の抽出液を合わせ、減圧下で濃厚抽出物へと濃縮する。
実施例３３と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
４８．５ｋｇの水を１時間の抽出それぞれに加え、上記１０種の生薬を、水を用いた還流により２回抽出する；抽出液を冷却し、濾過し、合わせる。合わせた濾液を、１．７ｋｇのＡＢ−８型マクロ多孔性吸着樹脂に、１時間当たりカラム容量の５倍の速度で流す。カラム容量の４倍の水で洗浄した後、溶出液を廃棄する。その後、カラム容量の５倍の８５％エタノールで再び洗浄し、エタノール溶出液を合わせる。合わせたエタノール溶出液から７０℃における減圧下でエタノールを回収し、相対密度が１．３５の抽出物を得る。９０℃において真空乾燥を行い乾燥抽出物を得て、これを微粉砕して８０−メッシュ篩を通して選別する。選別した乾燥粉末中にラクトースを加え、カプセルへと製造する。
実施例３３と同一の処方が提供される。
組成物を以下の方法により製造する：
黄ごんの重量の１０倍の水を用いた還流により、黄ごんを１回１時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、ｐＨ値を濃塩酸により１．５〜２．０に調整する；該抽出液を８０℃で１時間保持し、静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄ごんの抽出物を得る。
黄連の重量の１０倍の８０％エタノールを用いた還流により、黄連を１回２時間で２回抽出する；抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を濃塩酸により１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別して黄連の抽出物を得る。
その他の８種の生薬の重量の１０倍の水を用いた還流により、その他の８種の生薬を１回１時間で２回抽出する；合わせた抽出液を１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し相対密度が１．３０の抽出物を得て、乾燥させ、得られた乾燥抽出物を微粉砕し、８０−メッシュ篩を通し選別する。
上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、ラクトースを加え、カプセルへと製造する。
実験実施例１ 有効性試験
１．動物
ＳＰＦグレードで体重２００〜２２０ｇの、雄ＳＤラット６０匹。
２．試薬、薬剤および装置
ストレプトゾトシン（ＳＴＺ）はＳｉｇｍａ（米国）より購入した（バッチ番号０２４Ｋ１２１１）。
無水クエン酸（Ｃ6Ｈ8Ｏ7・Ｈ2Ｏ）はＴｉａｎｊｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｎｏ． １ Ｆａｃｔｏｒｙより購入した（バッチ番号０１１１２１）。
クエン酸ナトリウム（Ｎａ3Ｃ6Ｈ5Ｏ7・２Ｈ2Ｏ）はＴｉａｎｊｉｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｎｏ． １ Ｆａｃｔｏｒｙより購入した（バッチ番号０１１２１９）。
メトホルミン（２５０ｍｇ／錠剤）はＴｉａｎｊｉｎ Ｐａｃｉｆｉｃ Ｏｃｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ．より購入した（バッチ番号０４０１２１）。
試験薬剤（ＴＬ−１、ＴＬ−２およびＴＬ−３）はそれぞれ、実施例３，８および９により製造された抽出物の粉末である。
安定血糖測定器（Ｏｎｅ−Ｔｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ）はＬｉｆｅｓｃａｎ Ｉｎｃ．（米国）より購入した（証明書番号は２００３２４００７３５）。
３．モデル動物の準備
ＳＤラットを１週間順応させた後に一晩絶食させ、０．１ｍｍｏｌ／Ｌのクエン酸緩衝溶液（ｐＨ４．４）で調製した２％（Ｗ／Ｖ）ＳＴＺ溶液を腹腔内注射した（６５ｍｇ／ｋｇ）。３日後、血糖を分析するため尾静脈より血液を採取した。これらの動物で血糖値が１６．７ｍｍｏｌ／Ｌ以上のものを成功したモデルとみなした。
４．投与方法および観察指数
当該モデルラットを、メトホルミン（１２５ｍｇ／ｋｇ）群および様々な処置群（１５．５ｇの生薬／ｋｇに相当）のモデル群へ無作為に分けた。１週間の順応および血糖検出後に、１日１回の胃への注入によりラットへ投与した。全ての薬剤は生理食塩水で希釈し、投与用の懸濁液を調製した。１５日の試験期間中、ラットは自由に食物および水を得られた。投与後７日目および１４日目に、投与後２時間、ラットを絶食させた。それぞれ、尾静脈より血液を採取し、血糖測定器（Ｏｎｅ−Ｔｏｕｃｈ Ｕｌｔｒａ）により血糖を分析した。同時に、ラットの体重を測定した。
５．統計
結果は平均±標準偏差（
Figure 0005508264
）で表し、２群間の測定値の有意差を評価するため、ｔ検定を用いた。
６．結果
表１に示すように、投与後７日目および１４日目において、１５．５ｇ／ｋｇ投与の様
々な処置群におけるＳＴＺ高血糖ラットの血糖値の有意な減少（Ｐ＜０．０１）が示唆される。
Figure 0005508264

Claims (26)

  1. 糖尿病を治療するための医薬組成物の製造方法であって、該医薬組成物が以下の生薬の抽出物：５〜４０重量部の天花粉（Ｔｉａｎｈｕａｆｅｎ）の抽出物、１０〜３０重量部の柴胡（Ｃｈａｉｈｕ）の抽出物、３〜１５重量部の枳実（Ｚｈｉｓｈｉ）の抽出物、１〜６重量部の大黄（Ｄａｈｕａｎｇ）の抽出物、１〜１２重量部の半夏（Ｂａｎｘｉａ）の抽出物、３〜１５重量部の黄ごん（Ｈｕａｎｇｑｉｎ）の抽出物、１〜１２重量部の黄連（Ｈｕａｎｇｌｉａｎ）の抽出物、３〜１５重量部の白芍（Ｂａｉｓｈａｏ）の抽出物および５〜２０重量部の烏梅（Ｗｕｍｅｉ）の抽出物を含み、かつ薬理学的に許容される賦形剤を任意に含み；
    該医薬組成物が以下の方法のいずれか１つの方法により製造される、製造方法。
    第１の方法であって以下の工程：
    ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
    ｂ．該生薬を水による還流で抽出し、この抽出液を濾過し、減圧下で濃縮すること；
    ｃ．濃縮抽出液中にエタノールをその含有量が６５〜７５％になるように加え、濾過すること；
    ｄ．濾液を減圧下で濃縮し、抽出物を生成すること；
    ｅ．任意に、工程（ｄ）の抽出物に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること、を含む方法；
    第２の方法であって以下の工程：
    ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
    ｂ．該生薬を水による還流で抽出し、この抽出液を冷却し、濾過して合わせ、濾液を得ること；
    ｃ．該濾液をマクロ多孔性吸着樹脂に流し、最初に水洗して溶出液を廃棄し、８０〜９５％濃度のエタノールで続けて洗浄し、エタノール溶出液を合わせ、減圧下でエタノールを回収し、抽出物を得ること；
    ｄ．任意に、工程（ｃ）の抽出物に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること、を含む方法；
    第３の方法であって以下の工程：
    ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
    ｂ．以下の生薬：柴胡、白芍、枳実、大黄、黄ごんおよび黄連を７５〜９０％濃度のエタノールによる還流で抽出し、この抽出液を冷却し、濾過して合わせること；
    ｃ．工程（ｂ）の薬剤残渣中にその他の薬剤を加え、水による還流で連続的に抽出し、抽出液を減圧下で濃縮し、続いて濃縮抽出液中にエタノールをその含有量が６５〜７５％になるように加え、濾過すること；
    ｄ．工程（ｂ）および（ｃ）の濾液を合わせて抽出物へと濃縮すること；
    ｅ．任意に、工程（ｄ）の抽出物に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること、を含む方法；
    第４の方法であって以下の工程：
    ａ．上記の重量部に従い、生薬を準備すること；
    ｂ．黄ごんを水による還流で抽出して抽出液を合わせ、ｐＨの値を１．５〜２．０に調整し、温度を保持して静置し、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、黄ごんの抽出物の乾燥粉末を得ること；
    ｃ．黄連をエタノールによる還流で抽出して抽出液を合わせ、濾過し、エタノールの匂いがなくなるまでエタノールを回収し、ｐＨの値を１〜２に調整し、低温下で一晩置き、濾過し、ｐＨの値が５〜６になるまで沈殿物を水で洗浄し、乾燥させ、黄連の抽出物の乾燥粉末を得ること；
    ｄ．その他の薬剤を水による還流で抽出し、抽出液を合わせて濃縮し、冷却し、続いてエタノール含有量が７０％になるように９５％エタノールを加え、静置し、濾過し、エタノールを回収し抽出物を得て、乾燥させ、抽出物の乾燥粉末を得ること、および；
    ｅ．上記の３工程で得られた抽出物の乾燥粉末を十分に混ぜ合わせ、任意に賦形剤を加え、薬理学的に許容される剤形を製造すること、を含む方法。
  2. 前記生薬の重量部が以下の通り：９重量部の天花粉、１２重量部の柴胡、９重量部の枳実、３重量部の大黄、６重量部の半夏、９重量部の黄ごん、６重量部の黄連、９重量部の白芍および９重量部の烏梅、であることを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 前記医薬組成物の製造のために使用される前記生薬がさらに山査（Ｓｈａｎｚｈａ）を含み、該生薬の重量部が以下の通り：５〜４０重量部の天花粉、１０〜３０重量部の柴胡、３〜１５重量部の枳実、１〜６重量部の大黄、１〜１２重量部の半夏、３〜１５重量部の黄ごん、１〜１２重量部の黄連、３〜１５重量部の白芍、５〜２０重量部の烏梅および３〜１５重量部の山査、であることを特徴とする、請求項１または２に記載の方法。
  4. 前記生薬の重量部が以下の通り：１０〜３０重量部の天花粉、１０〜３０重量部の柴胡、３〜１５重量部の枳実、１〜６重量部の大黄、１〜１２重量部の半夏、３〜１５重量部の黄ごん、１〜１２重量部の黄連、３〜１５重量部の白芍、５〜２０重量部の烏梅および３〜１５重量部の山査、であることを特徴とする、請求項３に記載の方法。
  5. 前記生薬の重量部が以下の通り：３０重量部の天花粉、１２重量部の柴胡、９重量部の枳実、３重量部の大黄、６重量部の半夏、９重量部の黄ごん、６重量部の黄連、９重量部の白芍、１５重量部の烏梅および９重量部の山査；または該生薬の重量部が以下の通り：１５重量部の天花粉、１２重量部の柴胡、９重量部の枳実、３重量部の大黄、６重量部の半夏、９重量部の黄ごん、６重量部の黄連、９重量部の白芍、１５重量部の烏梅および９重量部の山査、であることを特徴とする、請求項４に記載の方法。
  6. 前記第１の方法の工程（ｂ）において、還流による抽出が生薬の重量の１０倍（ｘ１０倍）の水により、１回１．５時間で２回行なわれ；生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように抽出液が濃縮抽出液へと濃縮され；工程（ｃ）において、加えられるエタノールの濃度が９０〜１００％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 前記第１の方法の工程（ｃ）において、加えられるエタノールの濃度が９５％であり；エタノール添加後、濃縮抽出液が７０％のエタノールを含むことを特徴とする、請求項６に記載の方法。
  8. 前記第２の方法の工程（ｂ）において、還流による抽出が生薬の重量の１０倍（ｘ１０倍）の水により、１回１．０時間で２回行なわれることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  9. 前記第２の方法の工程（ｃ）において、マクロ多孔性樹脂がＡＢ−８タイプであり、生薬に対する該樹脂の重量比が１：１．５〜１：３であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  10. 前記第２の方法の工程（ｃ）において、抽出液が１時間当たりカラム容量の４〜６倍の速度でマクロ多孔性吸着樹脂に流され；洗浄水の量がカラム容量の４〜６倍であり；洗浄のためのエタノール濃度が９０％であり；洗浄のためのエタノールの量がカラム容量の２〜５倍であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記第２の方法の工程（ｃ）において、エタノールが６０〜８０℃の温度において減圧下で回収され；かつエタノール回収後に、得られた抽出物が１．２５〜１．３５の相対密度を有することを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  12. 前記得られた抽出物が１．３０の相対密度を有する、請求項１１に記載の方法。
  13. 前記第３の方法の工程（ｂ）において、還流による抽出が工程（ｂ）の生薬の重量の１０倍のエタノールにより１回１．５時間で２回行なわれ；エタノールの濃度が８０％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  14. 前記第３の方法の工程（ｃ）において、還流による抽出が工程（ｃ）の生薬および工程（ｂ）の薬剤残渣の総重量の１０倍の水により、１回１．５時間で２回行なわれ；生薬の初期重量（ｋｇ）に対する最終容量（Ｌ）が１：１の比になるように抽出液が濃縮抽出液へと濃縮されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記第３の方法の工程（ｃ）において、加えられるエタノールの濃度が９０〜１００％であり；エタノール添加後に、濃縮抽出液が７０％のエタノールを含むことを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記第３の方法の工程（ｃ）において、加えられるエタノールの濃度が９５％であることを特徴とする、請求項１５に記載の方法。
  17. 前記第４の方法の工程（ｂ）において、還流による抽出が黄ごんの重量の１０倍の水により１回１時間で２回行なわれ；抽出液が７５〜８５℃で保持されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  18. 前記抽出液が８０℃で保持されることを特徴とする、請求項１７に記載の方法。
  19. 前記第４の方法の工程（ｃ）において、還流による抽出が黄連の重量の１０倍のエタノールにより１回２時間で２回行なわれ；エタノール濃度が７０〜８５％であることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記エタノール濃度が７５％であることを特徴とする、請求項１９に記載の方法。
  21. 前記第４の方法の工程（ｂ）および工程（ｃ）においてｐＨが濃塩酸により調整されることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記第４の方法の工程（ｄ）において、還流による抽出が工程（ｄ）の生薬の重量の１０倍の水により１回１時間で２回行なわれ；合わせた抽出液が１．０３〜１．０７の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮され；エタノール添加後、エタノールを回収し、１．２５〜１．３５の相対密度を有する抽出物を得ることを特徴とする、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記合わせた抽出液が１．０５の相対密度を有する濃縮抽出液へと濃縮されることを特徴とする、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記エタノール添加後、エタノールを回収し、１．３０の相対密度を有する抽出物を得ることを特徴とする、請求項２２または２３に記載の方法。
  25. 請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法により製造される医薬組成物。
  26. 前記医薬組成物が薬理学的に許容される任意の剤形へと製造される、請求項２５に記載の医薬組成物。
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