TWI419698B - Pharmaceutical composition for treating diabetes and its preparation method - Google Patents

Description

治療糖尿病的藥物組合物及其製備方法

本發明涉及一種治療糖尿病的藥物組合物的製備方法，以及由所述方法製備得到的藥物組合物。

糖尿病是由體內糖、蛋白質和脂肪代謝紊亂而造成的一種慢性進行性終身疾病，其特徵性表現為高血糖和糖尿。這種病將導致心臟和腎臟併發症、眼盲和截肢。近年來從臨床上觀察，糖尿病的發病率正在呈逐年上升趨勢。目前，全世界約有1·5億糖尿病患者，我國目前糖尿病人數已超過4000萬。在糖尿病病例中，少數為胰島素依賴型糖尿病(I型)，大多數為非胰島素依賴型糖尿病(Ⅱ型)。大多數的糖尿病患者需要終身服藥。

目前糖尿病治療仍以化學合成藥物為主，如磺胺類、雙胍類、葡萄糖苷酶抑制劑、格列奈類和胰島素增敏劑等。但這些藥物長期服用副作用均比較大。

中醫藥在防治糖尿病方面有著悠久的歷史，經過幾千年的實踐，積累了大量的寶貴經驗，形成了獨特的學術體系。中醫藥典籍記載了很多具有降糖療效的中藥，如澤瀉、知母、西洋參、葛根、地黃、花粉等。傳統的中醫治療糖尿病是根據臨床症狀進行三消論治。但在糖耐量減低期及糖尿病發病的早期卻沒有很好的治療辦法。

糖尿病之位首責於肝胃，鬱熱內蘊是消渴病的病理基礎，「木郁達之」、“土鬱奪之”，故當以疏導為主，即“必伏其所主，而先其所因”。糖敏靈開鬱清胃，滋陰降火，通腑 瀉濁，標本兼治，鬱熱既清，則氣陰自複。《證治準繩．消癉》雲：“使道路散而不結，津液生而不枯，氣血和而不澀，則病自已矣。”，因此，糖尿病的治療以開鬱清胃，滋陰降火，通腑瀉濁。

根據傳統的中醫藥理論，過食少動所引起的胃腸鬱滯，使中焦大氣轉運受阻，大氣不轉，肝膽之疏泄亦郁閉，鬱而化熱，出現肝膽胃腸肺等三焦之熱。故以黃連，大黃為君，黃連清胃熱，大黃清瀉腸熱，此乃以苦治甜。白芍、黃芩、柴胡為臣，白芍柔肝斂陰，佐君以清三焦之熱而不傷陰，柴胡入少陽膽經和厥陰肝經，清肝膽之熱，疏泄脾胃，黃芩清肝肺之熱。枳實、生山楂理氣消食導滯，合大黃以暢腸胃，半夏合黃連辛開苦降，開暢中焦，故為佐。烏梅酸以斂陰生津，此乃酸以制甜，合天花粉以救肺胃之陰，故應稱之謂使也。

本發明人以中醫“鬱熱”學說為理論依據，研究發現，由天花粉、柴胡、枳實、大黃、半夏、黃芩、黃連、白芍、烏梅等藥材組成的組合物對糖尿病具有很好的治療作用。所述藥物公開在本申請人早期的大陸地區專利申請200410020220.7之中，但是，該專利申請中採用了傳統的醇提方法，用該方法得到的提取物損失了大量的水溶性有效成分；不僅收率低，而且有效成分的含量很小，所以給藥劑量很大，相應的副作用也會增加。

本發明的目的在於提供了一種具有下述組成的，用於治療糖尿病的藥物組合物，該藥物組合物是由本發明的下述的方法製成的，從而解決了現有技術中存在的上述問題。

本發明的又一目的是提供了本發明藥物組合物的製備方法，所述的藥物組合物含有如下重量份的生藥材製備的提取物：天花粉5－40份、柴胡10－30份、枳實3－15份、大黃1－6份、半夏1－12份、黃芩3－15份、黃連1－12份、白芍3－15份和烏梅5－20份，並任選含有藥學上可接受的輔料；該組合物用下述方法之一製備：方法一，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將所述藥材加水回流提取，提取液過濾、減壓濃縮；(3)在濃縮液中加入乙醇至含醇量為65－75%，過濾；(4)將濾液減壓濃縮成浸膏；(5)任選的在上述浸膏中加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型；方法二，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將所述藥材加水回流提取，將提取液放涼、過濾、合併得濾液；(3)將濾液過大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去，繼續用一定濃度的乙醇洗脫，合併洗脫液，減壓回收乙醇得浸膏；(4)任選的在上述浸膏中加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型；方法三，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材； (2)將其中的藥材柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用一定濃度的乙醇回流提取，將將提取液放涼、過濾、合併；(3)在上一步驟所得到的藥渣中加入其他藥材，加水回流提取，提取液減壓濃縮，濃縮液加入乙醇至含醇量為65－75%，過濾；(4)將(2)和(3)所得濾液合併，濃縮成浸膏；(5)任選的在上述浸膏中加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型；方法四，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將黃芩加水回流提取，合併提取液，調pH值至1.5－2.0；保溫，靜置，濾過，沈澱用水洗pH值至5－6，乾燥，得黃芩提取物乾粉；(3)將黃連加乙醇回流提取，合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，調pH值至1－2；冷藏過夜，濾過，沈澱用水洗pH值至5－6，乾燥，得黃連提取物乾粉；(4)將其他藥材加水回流提取，提取液合併，濃縮，放涼，加入95%乙醇，使提取液的含醇量達到70%；靜置，濾過，回收乙醇得浸膏；乾燥，得提取物乾粉；和(5)將上述三個步驟得到的提取物乾粉混合均勻；並任選的加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型。

用本發明方法製備的藥物組合物中，各種生藥材優選的重量比為：天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份和烏梅 9份。

進一步的，在上述藥物配方的基礎上，本發明的藥物組合物在其配方中還可以加入山楂，這是因為山楂酸甘化陰，既可以防辛散太過傷陰，又可苦酸制甜。配伍開鬱清熱具有很好的療效。因此，優選的技術方案是各種生藥材的重量份數比為：天花粉5－40份、柴胡10－30份、枳實3－15份、大黃l－6份、半夏1－12份、黃芩3－15份、黃連l－12份、白芍3－15份、烏梅5－20份和山楂3－15份。

因此，更優選本發明藥物組合物中各種生藥材的重量份數比為：天花粉10－30份、柴胡10－30份、枳實3－15份、大黃1－6份、半夏1－12份、黃芩3－15份、黃連1－12份、白芍3－15份、烏梅5－20份和山楂3－15份。

最優選的，本發明藥物組合物中各種生藥材的重量份數比為：天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份和山楂9份；或者是天花粉15份、柴胡12份、枳實9份、大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份和山楂9份。

具體的，在本發明上述的方法一中，優選採用下述操作條件：1、在步驟(2)中，優選回流提取兩次，每次用10倍於所述藥材重量的水，每次1.5小時。優選提取液濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1。

2、在步驟(3)中，加入的乙醇濃度優選為90－100%，優選為95%。加入乙醇後，所得到的濃縮液的含醇量優選 為70%。

由於採用了本發明上述水提醇沈的提取方法，由該方法製備得到的中藥組合物中有效成分的含量明顯提高，雜質的含量明顯減少，從而可減少給藥的劑量。

在本發明上述的方法二中，優選採用下述操作條件：1、在步驟(2)中，優選加水回流提取兩次，每次用10倍於所述藥材重量的水，每次提取1小時。

2、在步驟(3)中，大孔樹脂優選為AB－8型。樹脂和藥材重量比優選為1：1.5－1：3，進一步優選為1：2。提取液的上樣速度優選為4－6倍柱體積/小小時。水洗量優選為4－6倍柱體積。用於洗脫的乙醇濃度優選為80%－95%，進一步優選為90%。乙醇用量優選為2－5倍柱體積。減壓回收乙醇的溫度優選為60－80℃，減壓回收乙醇得到浸膏，浸膏的相對密度為1.25－1.35，優選為相對密度為1.30。

本發明的上述製備方法採用了水提工藝，可以保證水溶性有效成分，如柴胡皂苷、黃連素(鹽酸小檗鹼)、黃芩苷、大黃酚、芍藥苷、辛弗林等得到最大程度的提取；採用大孔樹脂吸附、水洗去雜質、乙醇水溶液洗脫有效成分的提取步驟，在保留有效成分的同時，去除了其中大部分的雜質。

採用上述製備方法，本發明的中藥組合物中有效成分的含量明顯提高，雜質的含量大大減少，從而減少了給藥的劑量，同時也保證了產品批次之間的穩定性。

在本發明上述的方法三中，優選採用下述操作條件：1、在步驟(2)中，所用乙醇的濃度為75－90%，優選 為80%；優選回流提取兩次，每次用10倍於步驟(2)所述藥材重量的乙醇，每次提取1.5小時。

2、在步驟(3)中，優選將上一步驟所得到的藥渣中加入其他藥材，用水回流提取兩次，每次水的用量為步驟(3)加入的其他藥材與步驟(2)得到的藥渣的重量之和的10倍，每次提取1.5小時。優選把提取液濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1。所加入的乙醇濃度優選為90－100%，進一步優選為95%，使濃縮液的含醇量達到65－75%，優選70%。

在本發明的上述製備方法中，柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連等生藥材先醇提，殘渣再與其他藥材合併水提，保證了這六味藥材有效成分得到充分提取；其他藥材僅用水提取其中的有效成分，這是因為其中的有效成分都是水溶性。採用本發明的上述方法使本發明的中藥組合物中的有效成分含量明顯提高，雜質含量大大減少，從而可減少給藥的劑量。

在本發明上述的方法四中，優選採用下述操作條件：1、步驟(2)中，優選用水回流提取兩次，每次用10倍於黃芩重量的水，每次1小時。保溫溫度優選為75－85℃，進一步優選為80℃。

2、步驟(3)中，優選用乙醇回流提取兩次，每次用10倍於黃連重量的乙醇，每次2小時。所用乙醇的濃度優選為70－85%，進一步優選為75%。

步驟(2)和步驟(3)中，pH調節劑優選為濃鹽酸。

3、步驟(4)中，優選用水回流提取其餘藥材2次， 每次加10倍於步驟(4)中所述藥材重量的水，每次1小時。合併後的提取液濃縮至相對密度為1.03－1.07，優選為相對密度為1.05。回收乙醇後，將乙醇提取液濃縮至相對密度為1.25－1.35的浸膏，優選為相對密度為1.30。

在本發明的上述方法中，將黃芩、黃連和其他藥材分別單獨提取，並根據其自身的性質分別在一定的pH值條件下進行水提或醇提，使本發明中藥組合物中的有效成分含量明顯提高，雜質含量大大減少，從而減少了給藥的劑量。

用本發明的上述方法可製備得到具有上述組成的、用於治療糖尿病的藥物組合物，本發明的藥物組合物可以採用中藥製劑的常規方法，使用本領域常規的輔料，製備成任何常規的製劑。例如將上述原料藥研成散劑沖服，或將製成的浸膏乾燥、粉碎、過篩後，研成散劑沖服，或將其製成片劑或膠囊口服，或者將其製成注射劑等。但是這些不能用於限制本發明的保護範圍。

用本發明的方法製備得到的藥物組合物具有降低血糖的作用，對糖尿病有良好的治療效果。

本文中，當用百分數描述乙醇濃度或含醇量(即體系中含有乙醇的量)時，如果沒有特別說明，是指體積百分比濃度或體積百分數。

下面通過實施例和試驗例進一步說明本發明的藥物及其有益效果，但不以任何方式限制本發明的保護範圍。

實施例1

藥物配方：天花粉750g、柴胡1500g、枳實450g、大黃150g、半夏150g、黃芩450g、黃連150g、白芍450g和烏梅750g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：9味藥材用10倍於其重量的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入90%乙醇至含醇量65%，過濾，減壓濃縮成稠膏。

實施例2

採用實施例1同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：將柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的75%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅和半夏，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入90%乙醇至含醇量65%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例3

採用實施例1同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上9味藥材加水回流提取2次，每次加水48.5kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大 孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為3.2kg，上樣速度為4倍柱體積/小時。先用4倍柱體積的水洗脫，棄去水洗脫液，然後用2倍柱體積的80%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，80℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.25，70℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。過篩後的乾粉中加入乳糖製成膠囊。

實施例4

採用實施例1同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：將黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，75℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

將黃連加10倍其重量的70%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗pH值至5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

將其餘7味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.03，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.25，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，向其中加入乳糖製成膠囊。

實施例5

藥物配方：天花粉1200g、柴胡900g、枳實450g、大黃180g、半夏360g、黃芩450g、黃連360g、白芍450g 和烏梅600g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：9味藥材用10倍其重量的水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入無水乙醇至含醇量75%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例6

採用實施例5同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量90%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅和半夏，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入無水乙醇至含醇量75%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例7

採用實施例5同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上9味藥材加水回流提取2次，每次加水49.5kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為1.7kg，上樣速度為6倍柱體積/小時。先用6倍柱體積的水洗脫，棄去水洗脫 液。然後用5倍柱體積的95%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，70℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.35，90℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入澱粉壓成片劑。

實施例8

採用實施例5同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，85℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的85%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗pH值至5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘7味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.07，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.35，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，向其中加入澱粉壓成片劑。

實施例9

藥物配方：天花粉630g、柴胡840g、枳實630g、大黃210g、半夏420g、黃芩630g、黃連420g、白芍630g和烏梅630g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：9味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入95%乙醇至含醇量70%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例10

採用實施例9同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的80%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅和半夏，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入95%乙醇至含醇量70%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例11

採用實施例9同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上9味藥材加水回流提取2次，每次加水50.4kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為2.52kg，上樣速度為5倍柱體積/小時。先用5倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用3倍柱體積的90%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併， 70℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.30，80℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入微晶纖維素製成濃縮丸。

實施例12

採用實施例9同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，80℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的75%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘7味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.05，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.30，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，加入微晶纖維素製成濃縮丸。

實施例13

藥物配方：天花粉750g、柴胡1500g、枳實450g、大黃150g、半夏150g、黃芩450g、黃連150g、白芍450g、烏梅750g和山楂450g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物： 10味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入90%乙醇至含醇量65%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例14

採用實施例13同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的75%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅、半夏和山楂，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入90%乙醇至含醇量65%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例15

採用實施例13同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上10味藥材加水回流提取2次，每次加水52.5kg，每次1小時。將將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為3.5kg，上樣速度為4倍柱體積/小時。先用4倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用2倍柱體積的80%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，80℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.35，70℃真空乾燥， 乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入乳糖製成膠囊。

實施例16

採用實施例13同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，75℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的70%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。其餘8味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.07，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.25，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。取三種提取物乾粉，混合均勻，加入乳糖製成膠囊。

實施例17

藥物配方：天花粉1200g、柴胡900g、枳實450g、大黃180g、半夏360g、黃芩450g、黃連360g、白芍450g、烏梅600g和山楂450g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：10味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量 (kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入無水乙醇至含醇量75%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例18

採用實施例17同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的90%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅、半夏和山楂，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入無水乙醇至含醇量75%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例19

採用實施例17同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上10味藥材加水回流提取2次，每次加水54kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為1.8kg，上樣速度為6倍柱體積/小時。先用6倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用5倍柱體積的95%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，70℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.25，90℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入乳糖製成膠囊。

實施例20

採用實施例17同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，80℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的70%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘8味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.03，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.35，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，加入乳糖製成膠囊。

實施例21

藥物配方：天花粉833g、柴胡667g、枳實500g、大黃167g、半夏333g、黃芩500g、黃連333g、白芍500g、烏梅833g和山楂500g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：10味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入95%乙醇至含醇量70%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例22

採用實施例21同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的80%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅、半夏和山楂，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入95%乙醇至含醇量70%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例23

採用實施例21同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上10味藥材加水回流提取2次，每次加水51.7kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為2.6kg，上樣速度為5倍柱體積/小時。先用5倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用3倍柱體積的90%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，70℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.30，80℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入微晶纖維素製成濃縮丸。

實施例24

採用實施例21同樣的配方，用下述方法製備本發明的 藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，80℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的75%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘8味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.05，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.30，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，加入微晶纖維素製成濃縮丸。

實施例25

藥物配方：天花粉500g、柴胡750g、枳實500g、大黃250g、半夏500g份、黃芩500g、黃連500g、白芍500g、烏梅500g和山楂500g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：10味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入95%乙醇至含醇量70%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例26

採用實施例25同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的80%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅、半夏和山楂，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入95%乙醇至含醇量70%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例27

採用實施例25同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上10味藥材加水回流提取2次，每次加水50kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為2.5kg，上樣速度為4倍柱體積/小時。先用5倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用4倍柱體積的92%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，75℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.25，85℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入糊精製成片劑。

實施例28

採用實施例25同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物： 黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，85℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的85%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘8味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.05，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.25，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，加入糊精製成片劑。

實施例29

藥物配方：天花粉1200g、柴胡800g、枳實600g、大黃200g、半夏400g、黃芩400g、黃連200g、白芍400g、烏梅400g和山楂400g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：10味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入90%乙醇至含醇量68%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例30

採用實施例29同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物： 柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的85%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅、半夏和山楂，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入90%乙醇至含醇量68%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例31

採用實施例29同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上10味藥材加水回流提取2次，每次加水50kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為2.0kg，上樣速度為6倍柱體積/小時。先用4倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用3倍柱體積的92%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，65℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.30，75℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入乳糖製成膠囊劑。

實施例32

採用實施例29同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，75℃保溫1小 時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的75%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘8味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.05，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.35，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，加入乳糖製成膠囊劑。

實施例33

藥物配方：天花粉1000g、柴胡600g、枳實600g、大黃250g、半夏300g、黃芩500g、黃連300g、白芍500g、烏梅500g和山楂300g。

按照下述方法製備本發明的藥物組合物：10味藥材用10倍其重量水回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入99%乙醇至含醇量74%，濾過，減壓濃縮成稠膏。

實施例34

採用實施例33同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用10倍其重量的90%乙醇回流提取2次，每次1.5小時，提取液濾過， 備用；在上一步驟得到的藥渣中加入天花粉、烏梅、半夏和山楂，用10倍於所述藥材和藥渣重量之和的水回流提取2次，每次1.5小時，將提取液減壓濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1，加入99%乙醇至含醇量74%，濾過，備用；將兩提取液混合，減壓濃縮成稠膏。

實施例35

採用實施例33同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：以上10味藥材加水回流提取2次，每次加水48.5kg，每次1小時。將提取液放涼，過濾，合併。過AB－8型大孔吸附樹脂，大孔吸附樹脂用量為1.7kg，上樣速度為5倍柱體積/小時。先用4倍柱體積的水洗脫。水洗脫液棄去。然後用5倍柱體積的85%乙醇洗脫，將醇洗脫液合併，70℃下減壓回收乙醇至相對密度為1.35，90℃真空乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

在所得到的乾膏中加入乳糖製成膠囊劑。

實施例36

採用實施例33同樣的配方，用下述方法製備本發明的藥物組合物：黃芩加10倍其重量的水，回流提取兩次，每次1小時；合併提取液，加濃鹽酸調pH值至1.5－2.0，80℃保溫1小時，靜置，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃芩提取物。

黃連加10倍其重量的80%乙醇回流提取兩次，每次2小時；合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，加入濃鹽酸調pH值至1－2，冷藏過夜，濾過；沈澱用水洗至pH值5－6，乾燥，乾膏粉碎過80目篩，得黃連提取物。

其餘8味藥材加10倍其重量的水回流提取2次，每次1小時；提取液合併減壓濃縮至相對密度為1.05，放涼，加入95%乙醇，使含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇至相對密度為1.30，乾燥，乾膏粉碎過80目篩。

取三種提取物乾粉，混合均勻，加入乳糖製成膠囊劑。

試驗例1藥效試驗

1)實驗動物：SPF級雄性SD大鼠，60只，體重200－220g。

2)主要試劑、藥品和儀器：鏈脲佐菌素(Streptozotocin、STZ)：美國sigma公司，批號024K1211；無水檸檬酸(C₆ H₈ O₇ ·H₂ O)：天津化學試劑一廠，批號011121；檸檬酸鈉(Na₃ C₆ H₅ 0₇ ．2H₂ O)：天津化學試劑一廠，批號011219；二甲雙胍：250mg/片，天津太平洋制藥有限公司生產，批號040121；試驗例的不同處方組藥物分別為按照實施例3、實施例8和實施例9製備的浸膏粉，編號分別為TL－1，TL－2和TL－3。

穩毫型血糖儀(One－Touch Ultra)：美國Lifescan公司，註 冊號20032400735。

3)模型製備：SD大鼠適應1周後隔夜禁食，經腹腔注射STZ 65mg/kg(0.1mmol/l、pH4.4檸檬酸緩衝液製成2%(W/V)的溶液)，3天後尾靜脈取血測血糖16.7mmol/L為造模成功。

4)給藥方法及觀察指標：成模的糖尿病大鼠隨機分成模型組、二甲雙胍125mg/kg組和不同處方組(用藥量相當於生藥15.5g/kg)。適應一周，檢測血糖後灌胃給藥，每日一次，藥物皆用生理鹽水配製成混懸液給藥，實驗期間皆自由攝食飲水，實驗周期15天。在給藥第7、14天，給藥後禁食2小時，尾靜脈取血one－touch ultra血糖儀測定血糖，同時檢測大鼠的體重。

5)統計學處理：實驗數據用均數±標準差(±SD )表示，兩組間差異顯著性採用t檢驗。

6)結果由表1可見，不同處方組在用藥量相當於生藥15.5g/kg劑量時，給藥7、14天後，均使STZ高血糖大鼠的血糖明顯下降(P<0.01)。

表1.各組血糖的變化及比較(±SD n＝10)

Claims (24)

1. 一種治療糖尿病的藥物組合物的製備方法，其中所述藥物組合物含有如下重量份的生藥材製備的提取物：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳實3-15份、大黃1-6份、半夏1-12份、黃芩3-15份、黃連1-12份、白芍3-15份和烏梅5-20份，並任選含有藥學上可接受的輔料；該組合物用下述方法之一製備：方法一，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將所述藥材加水回流提取，提取液過濾、減壓濃縮；(3)在濃縮液中加入乙醇至含醇量為65-75%，過濾；(4)將濾液減壓濃縮成浸膏；(5)任選的，在浸膏中加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型；其中，步驟(2)中，回流提取兩次，每次用10倍於所述藥材重量的水，每次1.5小時，將提取液濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1；以及步驟(3)中，加入的乙醇濃度為90-100%；方法二，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將所述藥材加水回流提取，將提取液放涼、過濾、合併得濾液；(3)將濾液過大孔吸附樹脂，用水洗脫，棄去洗脫液，繼續用一定濃度的乙醇洗脫，合併乙醇洗脫液，減壓回收 乙醇得浸膏；(4)任選的，在浸膏中加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型；其中，步驟(2)中，加水回流提取兩次，每次用10倍於所述藥材重量的水，每次1小時；步驟(3)中，所述的大孔樹脂為AB-8型；樹脂和藥材的重量比為1：1.5-1：3；提取液的上樣速度為4-6倍柱體積/小時；水洗量為4-6倍柱體積；洗脫用乙醇量為2-5倍柱體積；減壓回收乙醇的溫度為60-80℃，減壓回收乙醇至浸膏的相對密度為1.25-1.35；方法三，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將其中的藥材柴胡、白芍、枳實、大黃、黃芩、黃連用一定濃度的乙醇回流提取，將提取液放涼、過濾、合併；(3)在上一步驟所得到的藥渣中加入其他藥材，加水回流提取，提取液減壓濃縮，濃縮液加入乙醇至含醇量為65-75%，過濾；(4)將(2)和(3)所得濾液合併，濃縮成浸膏；(5)任選的，在浸膏中加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型；方法四，包括以下步驟：(1)按照所述重量份數比取所需的藥材；(2)將黃芩加水回流提取，合併提取液，調pH值至1.5-2.0；保溫，靜置，濾過，沈澱用水洗至pH值5-6，乾 燥，得黃芩提取物乾粉；(3)將黃連加乙醇回流提取，合併提取液，濾過，回收乙醇至無醇味，調pH值至1-2；冷藏過夜，濾過，沈澱用水洗至pH值5-6，乾燥，得黃連提取物乾粉；(4)將其他藥材加水回流提取，提取液合併，濃縮，放涼，加入95%乙醇，使提取液的含醇量為70%；靜置，濾過，回收乙醇得浸膏；乾燥，得提取物乾粉；和(5)將上述三個步驟得到的提取物乾粉混合均勻；並任選的加入輔料製成藥劑學上可接受的劑型。
2. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物的製備方法，其中在於各藥材的重量份為：天花粉9份、柴胡12份、枳實9份、大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份和烏梅9份。
3. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物的製備方法，其中在於用於製備所述藥物組合物的藥材還包括山楂,所述各藥材的重量份為：天花粉5-40份、柴胡10-30份、枳實3-15份、大黃1-6份、半夏1-12份、黃芩3-15份、黃連1-12份、白芍3-15份、烏梅5-20份和山楂3-15份。
4. 如申請專利範圍第3項所述的藥物組合物的製備方法，其中各藥材的重量份為：天花粉10-30份、柴胡10-30份、枳實3-15份、大黃1-6份、半夏1-12份、黃芩3-15份、黃連1-12份、白芍3-15份、烏梅5-20份和山楂3-15份。
5. 如申請專利範圍第4項所述的藥物組合物的製備方 法，其中各藥材的重量份為：天花粉30份、柴胡12份、枳實9份、大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份和山楂9份，或各藥材的重量份為：天花粉15份、柴胡12份、枳實9份、大黃3份、半夏6份、黃芩9份、黃連6份、白芍9份、烏梅15份和山楂9份。
6. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物的製備方法，其中方法一，步驟(3)中，加入的乙醇濃度為95%；加入乙醇後，濃縮液的含醇量為70%。
7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述的藥物組合物的製備方法，其中方法二，步驟(3)中，用於洗脫的乙醇濃度為80%-95%。
8. 如申請專利範圍第7項所述的藥物組合物的製備方法，其中所述乙醇濃度為90%。
9. 如申請專利範圍第1項所述的藥物組合物的製備方法，其中所得浸膏的相對密度為1.30。
10. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述藥物組合物的製備方法，其中方法三，步驟(2)中，用乙醇回流提取兩次，每次用10倍於步驟(2)所述藥材重量的乙醇，每次提取1.5小時；所用乙醇濃度為75-90%。
11. 如申請專利範圍第10項所述的藥物組合物的製備方法，其中所述乙醇濃度為80%。
12. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述藥物組合物的製備方法，其中方法三，步驟(3)中，將上一步驟所得到的藥渣中加入其他藥材，用水回流提取兩 次，每次水的用量為步驟(3)加入的其他藥材與步驟(2)得到的藥渣的重量之和的10倍，每次提取1.5小時；提取液濃縮至最初的藥材重量(kg)和濃縮液的體積(L)之比為1：1。
13. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述藥物組合物的製備方法，其中方法三，步驟(3)中，加入的乙醇濃度為90-100%；加入乙醇後濃縮液的含醇量為70%。
14. 如申請專利範圍第13項所述的藥物組合物的製備方法，其中所述乙醇濃度為95%。
15. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述藥物組合物的製備方法，其中方法四，步驟(2)中，用水回流提取兩次，每次加10倍於黃芩重量的水，每次1小時；提取液保溫溫度為75-85℃。
16. 如申請專利範圍第15項所述的藥物組合物的製備方法，其中所述保溫溫度為80℃。
17. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述藥物組合物的製備方法，其中方法四，步驟(3)中，用乙醇回流提取兩次，每次加10倍於黃連重量的乙醇，每次2小時；乙醇的濃度為70-85%。
18. 如申請專利範圍第17項所述的藥物組合物的製備方法，其中所述乙醇濃度為75%。
19. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述藥物組合物的製備方法，其中方法四，步驟(2)和(3)中，pH調節劑為濃鹽酸。
20. 如申請專利範圍第1項至第5項中任意一項所述的藥物組合物的製備方法，其中方法四，步驟(4)中，用水回流提取其餘藥材2次，每次加10倍於步驟(4)中所述藥材重量的水，每次1小時；合併後的提取液濃縮至相對密度為1.03-1.07；加入乙醇後，回收乙醇得到浸膏，其相對密度為1.25-1.35。
21. 如申請專利範圍第20項所述的藥物組合物的製備方法，其中，合併後的提取液濃縮至相對密度為1.05。
22. 如申請專利範圍第20項所述的藥物組合物的製備方法，其中，回收乙醇得到浸膏，其相對密度為1.30。
23. 一種使用如申請專利範圍第1項至第22項中任意一項所述的製備方法製備得到的藥物組合物。
24. 如申請專利範圍第23項所述的藥物組合物，其中所述組合物被製成任何藥劑學上可接受的劑型。