CN105232804B

CN105232804B - 一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用

Info

Publication number: CN105232804B
Application number: CN201410323321.5A
Authority: CN
Inventors: 王永; 王超; 秦拢; 王猛; 魏聪; 安军永
Original assignee: Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Shijiazhuang Yiling Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2014-07-09
Filing date: 2014-07-09
Publication date: 2020-07-17
Anticipated expiration: 2034-07-09
Also published as: CN105232804A

Abstract

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。本发明中药组合物由赤芍、黄芪、生地黄等12味中药组成，化瘀通络，益气养阴，临床研究表明，本发明中药组合物能够有效治疗糖尿病肾病。

Description

一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用

技术领域

本发明涉及一种中药组合物的新用途，具体地，涉及一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

背景技术

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN)是糖尿病引起的严重和危害性最大的一种慢性并发症，是糖尿病全身性微血管病变表现之一，临床特征为蛋白尿，渐进性肾功能损害，高血压，水肿，晚期出现严重肾功能衰竭，是糖尿病患者的主要死亡原因之一。随着我国人口人均寿命延长，生活饮食习惯，结构的改变，糖尿病的患病率呈直线上升趋势，且由于治疗方法的改善，生存时间的增加，从而肾脏及其它并发症也增加。据最新统计，中国约有5000万人正面临着糖尿病的威胁。在美国，糖尿病肾病占终末期肾功能衰竭的首位，约为35%-38%。Ⅰ型(IDDM)糖尿病发生糖尿病肾病比例较高，约为35%-50%，Ⅱ型(NIDDM)发生率约20%左右。但由于糖尿病患者中，Ⅱ型病人发病率远超过Ⅰ型，故在糖尿病肾衰透析患者中Ⅱ型病人占70%-80%。糖尿病肾病在中医学文献中，既属消渴病，又归属于肾病范畴内的水肿，尿浊，胀满，关格等疾中，病机则以肾虚为主，初期精微外泄，久则气化不利，水湿内停，甚则浊毒内蕴，脏气虚衰，易生变证，总属本虚标实之病。

Mogensen根据病程及病理生理演变过程将糖尿病肾脏改变分为5期，轻重与肾小球硬化程度呈正相关。I期：肾小球高滤过期。以肾小球滤过率（GFR）增高和肾体积增大为特征， GFR可高达150 ml/min；尿白蛋白排出率（UAE）正常（<20 μg/min，或<30 mg/24 h）；血压正常。病理：肾小球肥大，基底膜（GBM）和系膜正常。这种糖尿病肾脏受累的初期改变与高血糖水平一致，是可逆的，经过治疗可以恢复，但不一定能完全恢复正常。此期没有病理组织学的损害。Ⅱ期：正常白蛋白尿期。GFR增高或正常； UAE正常（<20 μg/min，或<30 mg /24h），应激后可升高，休息后可恢复；血压可正常或轻度升高。病理：肾小球毛细血管基底膜（GBM）增厚和系膜基质增加。Ⅲ期：早期糖尿病肾病期。GFR大致正常； UAE持续20～200 μg/min（或30～300 mg/24 h），初期UAE20～70μg/min时， GFR开始下降至接近正常 (130 ml/min)；血压轻度升高，降低血压可部分减少尿微量白蛋白的排出。病理： GBM增厚和系膜基质增加更明显，已有肾小球结带型和弥漫型病变以及小动脉玻璃样变，并已开始出现肾小球荒废。此期多发生在病程>5年的糖尿患者。Ⅳ期：临床糖尿病肾病期或显性糖尿病肾病期（DN）。GFR下降 (早期130～70 ml/min，后期70～30 ml/min)，平均每月下降1 ml/min；大量白蛋白尿， UAE>200μg/min，或持续尿蛋白>0.5 g/24 h，为非选择性蛋白尿，约30%的患者可出现典型的糖尿病肾病 “三联征”—大量尿蛋白 (>3.0g/24 h)、水肿和高血压的肾病综合征特点；血压增高。病理： GBM明显增厚，系膜基质增宽，荒废的肾小球增加（平均占36%），残余肾小球代偿性肥大。Ⅴ期：肾功能衰竭期。GFR进行性下降，多<10 ml/min；尿蛋白量增多或可因肾小球荒废而减少，血尿素氮和肌酐增高；伴严重高血压、低蛋白血症、水肿以及***症状。病理：肾小球广泛硬化、荒废，肾小管萎缩及肾间质纤维化。

本发明公开了一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用，本发明中药组合物由赤芍、黄芪、生地黄等12味中药组成，具有化瘀通络，益气养阴，试验研究表明，本发明中药组合物能够有效治疗糖尿病肾病,未发现任何的不良反应。

发明内容

本发明目的是提供一种中药组合物在制备治疗糖尿病肾病的药物中的应用；

本发明治疗糖尿病肾病，优选为治疗临床糖尿病肾病；

本发明治疗糖尿病肾病，还优选肾病为肾功能衰竭型糖尿病肾病；

本发明治疗糖尿病肾病，还优选肾小球高滤过型、正常白蛋白尿型或早期糖尿病肾病型糖尿病肾病；

本发明所述中药组合物中的中药可以被有相同或相似功效的中药代替，并且这些药材均可以按照《全国中药炮制规范》或《中药大辞典》炮制。

所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

赤芍150-250份黄芪250-350份生地黄150-250份蒲黄100-200份

女贞子150-250份墨旱莲150-250份银杏叶250-350份大黄50-150份

三七50-150份地龙50-150份决明子250-350份葛根150-250份。

优选地，所述中药组合物由如下重量份的原料药制成：

赤芍188份黄芪282份生地黄188份蒲黄141份女贞子188份

墨旱莲188份银杏叶282份大黄94份三七94份地龙94份

决明子282份葛根188份。

或：

赤芍150份黄芪260份生地黄150份蒲黄100份女贞子155份

墨旱莲150份银杏叶250份大黄50份三七50份地龙50份

决明子250份葛根150份。

或：

赤芍250份黄芪350份生地黄250份蒲黄200份女贞子250份

墨旱莲250份银杏叶350份大黄150份三七150份地龙150份

决明子350份葛根250份。

或：

赤芍150份黄芪250份生地黄150份蒲黄100份女贞子150份

墨旱莲150份银杏叶350份大黄150份三七150份地龙150份

决明子350份葛根250份。

本发明中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

本发明中药组合物胶囊剂的制备方法：

（1）、按比例称取蒲黄，以4-8倍量60-80％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭10-30分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡20-36小时，渗漉，收集渗漉液，备用；

（2）、按比例称取生地黄、地龙，第一次加8-10倍量水，浸泡10-30分钟，加热煎煮1-2小时，过滤；第二次加6-9倍量的水，煎煮1-2小时，过滤，滤液合并，浓缩至60℃热测相对密度1.15-1.20，放冷，加适量乙醇使含醇量达50-70％，充分搅拌，冷藏20-36小时，过滤，滤液备用；

（3）、按比例称取黄芪、赤芍，加6-10倍量40-60％乙醇，浸泡10-30分钟，回流提取2-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并，备用；

（4）、按比例称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加6-9倍量70-90％乙醇，浸泡10-30分钟，回流提取1-3次，每次1-3小时，过滤，滤液合并，备用；

（5）、将步骤（1）、（2）、（3）和（4）所得提取液合并，减压回收乙醇，继续浓缩至60℃热测相对密度为1.25-1.30的清膏；

（6）、按比例称取三七，粉碎成100-120目粉，加入上述清膏中，搅拌均匀，真空干燥，干浸膏粉碎成80-120目粉，备用；

（7）、取干膏粉和淀粉，混和均匀，用70-90%乙醇为粘合剂制软材，筛网制粒，整粒，装胶囊，即得。

本发明药物胶囊剂制备方法优选为：

（1）、按比例称取蒲黄，以6倍量70％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭15分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡24小时，渗漉，收集渗漉液，备用；

（2）、按比例称取生地黄、地龙，第一次加9倍量水，浸泡20分钟，加热煎煮1.5小时，过滤；第二次加7倍量的水，煎煮1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩至60℃热测相对密度1.15-1.20，放冷，加适量乙醇使含醇量达60％，充分搅拌，冷藏24小时，过滤，滤液备用；

（3）、按比例称取黄芪、赤芍，加8倍量50％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用；

（4）、按比例称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加8倍量80％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用；

（6）、按比例称取三七，粉碎成100目粉，加入上述清膏中，搅拌均匀，在真空度为0.07Mpa，温度为65℃条件下烘干，干浸膏粉碎成100目粉，备用；

（7）、取干膏粉和淀粉，混和均匀，用85%乙醇为粘合剂制软材，20目筛网制粒，65℃烘干，18目筛网整粒，装胶囊，即得。

本发明中药组合物中，作为活性组分的原料药的拉丁名及其加工方法来自《中药大辞典》（1977年7月，第一版，上海科学技术出版社）和《中国药典》（2005年版，化学工业出版社）。

本发明中药组合物还可以按常规的制剂工艺，例如，范碧亭《中药药剂学》（上海科学出版社1997年12月第1版）记载的制备工艺，制成药剂学可接受的任意常规剂型，例如胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂等。

本发明的应用中，所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂，为使上述剂型能够实现，需在制备这些剂型时加入药学可接受的辅料，例如：填充剂、崩解剂、润滑剂、助悬剂、粘合剂、甜味剂、矫味剂、防腐剂、基质等。填充剂包括：淀粉、预胶化淀粉、乳糖、甘露醇、甲壳素、微晶纤维素、蔗糖等；崩解剂包括：淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙纤维素、交联羧甲基纤维素钠等；润滑剂包括：硬脂酸镁、十二烷基硫酸钠、滑石粉、二氧化硅等；助悬剂包括：聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素、蔗糖、琼脂、羟丙基甲基纤维素等；粘合剂包括，淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等；甜味剂包括：糖精钠、阿斯帕坦、蔗糖、甜蜜素、甘草次酸等；矫味剂包括：甜味剂及各种香精；防腐剂包括：尼泊金类、苯甲酸、苯甲酸钠、山梨酸及其盐类、苯扎溴铵、醋酸氯乙定、桉叶油等；基质包括：PEG6000，PEG4000，虫蜡等。为使上述剂型能够实现中药药剂学，需在制备这些剂型时加入药学可接受的其它辅料（范碧亭《中药药剂学》，上海科学出版社1997年12月第1版中各剂型记载的辅料）。

为阐明本发明中药组合物治疗糖尿病肾病的活性，用按实施例1方法所制得的药物（以下称本发明药物）进行了下列药理试验。

1 资料与方法

1.1一般资料全部病例均选自2011.5～2013.7河北以岭医院住院患者，共计518例，将患者随机分为治疗组和对照组。治疗组259例，男153例，女106例，平均年龄为(50.1±10.8)岁，其中临床糖尿病肾病68例，肾功能衰竭型糖尿病52例，肾小球高滤过型糖尿病肾病62例，正常白蛋白尿型糖尿病肾病32例，早期糖尿病肾病45例；对照组259例，男148例，女111例，平均年龄为(50.7±12.7)岁，其中临床糖尿病肾病67例，肾功能衰竭型糖尿病52例，肾小球高滤过型糖尿病肾病62例，正常白蛋白尿型糖尿病肾病32例，早期糖尿病肾病46例。经统计，两组在上述基本资料方面无显著性差异（P>0.05），具有可比性。

1.2病例选择入选标准：根据Mogensen糖尿病肾病诊断标准，进行糖尿病肾病分型。排除标准：排除所导致肾病的其他疾病如原发性肾病综合征、急性或慢性肾小球肾炎、高血压病、心衰等导致的肾损害。

1.3治疗方法两组患者均在严格执行糖尿病饮食、减少蛋白摄入、常规降糖药物治疗和（或）降压药。对照组服用保肾康（湖南康普制药有限公司汉寿分公司生产）250mg，每日3次；治疗组，在对照组基础上加用本发明药物，4粒/次，3次/日。疗程均为2个月。

1.4观察指标：检测治疗前后空腹血糖及餐后2h血糖、胆固醇、甘油三酯、24h尿蛋白定量及肾功能。相关临床症状（包括口渴多饮、多食易饥、五心烦热、倦怠乏力）积分比较。

1.5疗效判定标准：根据《中药新药研究临床指导原则》中相关标准制定。显效：症状消失，尿蛋白持续减少50%以上，肾功能指标较治疗前下降l/4以上或恢复正常，血脂、血液流变学等指标均有明显改善；有效：症状明显好转，尿蛋白、肾功能等指标有所下降，但达不到显效标准；无效：临床症状未改善或恶化，实验室检查尿蛋白、肾功能等指标无明显改善或加重者。症状疗效评定按四级评分法分级：0(无症状)、1(须经提醒时方能感觉症状存在)、2(有时有症状)、3(症状明显)，并进行症状计分和积分。

1.6统计学处理采用SPSS13.0统计软件进行数据处理，计量资料以均数±标准差

表示，采用t检验，计数资料采用x ²检验。

2 结果

2.1临床疗效比较经统计，治疗组患者总有效率均明显高于对照组（P＜0.05）。结果见表1-表6。

2.2两组治疗前后肾功能指标变化比较经统计，治疗后的治疗组与对照组各项指标与治疗前比较,均有显著性差异(P＜0.05),且治疗组患者各指标明显低于对照组（P＜0.05）结果见表7。

2.3两组治疗前后血脂变化比较经统计，治疗后的治疗组与对照组各项指标与治疗前比较,均有显著性差异(P＜0.05),且治疗组患者各指标明显低于对照组（P＜0.05）结果见表8

2.4治疗前后临床症状变化经统计，治疗后的治疗组与对照组各项指标与治疗前比较,均有显著性差异(P＜0.05),且治疗组与对照组相比，各临床症状明显改善（P＜0.05），说明本发明药物可明显改善患者的临床症状。结果见表9。

3、结论：本研究在西医常规治疗的基础上，加入本发明药物治疗糖尿病肾病，在提高临床疗效、降低血糖及改善患者临床症状等方面均优于单纯西医治疗，充分证实本发明药物对糖尿病肾病具有显著的临床疗效。

实施例1：本发明药物胶囊剂的制备

处方：

赤芍188克黄芪282克生地黄188克蒲黄141克女贞子188克

墨旱莲188克银杏叶282克大黄94克三七94克地龙94克

决明子282克葛根188克

制备方法：

（1）、按处方量称取蒲黄，以6倍量70％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭15分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡24小时，渗漉，收集渗漉液，备用；

（2）、按处方量称取生地黄、地龙，第一次加9倍量水，浸泡20分钟，加热煎煮1.5小时，过滤；第二次加7倍量的水，煎煮1.5小时，过滤，滤液合并，浓缩至60℃热测相对密度1.15-1.20，放冷，加适量乙醇使含醇量达60％，充分搅拌，冷藏24小时，过滤，滤液备用；

（3）、按处方量称取黄芪、赤芍，加8倍量50％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用；

（4）、按处方量称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加8倍量80％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用；

（6）、按处方量称取三七，粉碎成100目粉，加入上述清膏中，搅拌均匀，在真空度为0.07Mpa，温度为65℃条件下烘干，干浸膏粉碎成100目粉，备用；

实施例2：本发明药物片剂的制备

处方：

赤芍150克黄芪260克生地黄150克蒲黄100克女贞子155克

墨旱莲150克银杏叶250克大黄50克三七50克地龙50克

决明子250克葛根150克

制备方法：

（1）、按比例称取蒲黄，以5倍量75％乙醇为溶剂，先用适量溶剂浸润药材，密闭20分钟后装渗漉柱，加剩余溶剂浸泡27小时，以约3ml/kg/min的速度渗漉，收集渗漉液，备用；

（2）、按比例称取生地黄、地龙，第一次加9倍量水，浸泡15分钟，加热煎煮1.5小时，过滤；第二次加7倍量的水，煎煮2小时，过滤，滤液合并，浓缩至60℃热测相对密度1.15-1.20，放冷，加适量乙醇使含醇量达60％，充分搅拌，4℃以下冷藏28小时，过滤，滤液备用；

（3）、按比例称取黄芪、赤芍，加9倍量45％乙醇，浸泡20分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用；

（4）、按比例称取女贞子、墨旱莲、葛根、银杏叶、大黄、决明子，加8倍量80％乙醇，浸泡25分钟，回流提取2次，每次2小时，过滤，滤液合并，备用；

（6）、按比例称取三七，粉碎成110目细粉，备用；

（7）、按常规制剂方法制成片剂。

实施例3：本发明药物口服液的制备

处方：

赤芍250克黄芪350克生地黄250克蒲黄200克女贞子250克

墨旱莲250克银杏叶350克大黄150克三七150克地龙150克

决明子350克葛根250克

制备方法：按常规制剂方法制成口服液。

实施例4：本发明药物丸剂的制备

处方：

赤芍150克黄芪250克生地黄150克蒲黄100克女贞子150克

墨旱莲150克银杏叶350克大黄150克三七150克地龙150克

决明子350克葛根250克

制备方法：按常规制剂方法制成丸剂。

Claims

1.一种中药组合物在制备降低糖尿病肾病血脂的药物中的应用，其特征在于所述中药组合物是由如下重量份比例的原料药制成的：

赤芍188份黄芪282份生地黄188份蒲黄141份女贞子188份

墨旱莲188份银杏叶282份大黄94份三七94份地龙94份

决明子282份葛根188份。

2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述中药组合物的制剂剂型为胶囊剂、片剂、颗粒剂、散剂、口服液或丸剂。

3.根据权利要求2所述药物的应用，其特征在于所述胶囊剂的制备方法由以下步骤组成：

4.根据权利要求3所述药物的应用，其特征在于所述胶囊剂的制备方法由以下步骤组成：

5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述糖尿病肾病为临床型糖尿病肾病或肾功能衰竭型糖尿病肾病。

6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于所述糖尿病肾病为肾小球高滤过型、正常白蛋白尿型或早期糖尿病肾病型糖尿病肾病。