JP5378362B2 - Csf−1r阻害剤、組成物および使用方法 - Google Patents
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Description
発明の分野
本発明は、6−O−置換ベンゾオキサゾールおよびベンゾチアゾールCSF−1R阻害化合物、それらのオキシド、エステル、プロドラッグ、溶媒和物または薬学的に許容される塩に関する。本発明はまた、当該化合物と薬学的に許容される担体を含む組成物に関する。別の局面において、本発明は、がんの予防または処置における当該化合物の単独でまたは少なくとも1種のさらなる治療剤との組合せでの使用に関する。
CSF−1Rは、M−CSF(マクロファージコロニー刺激因子、CSF−1とも称する)の受容体であり、このサイトカインの生物学的効果を仲介する(Sherr 1985)。コロニー刺激因子−1受容体(c−fmsとも称する)のクローニングは、Roussel et al., Nature 325:549 552 (1987)に初めて記載された。この文献において、CSF−1Rが、Cblと結合して受容体を下方制御する阻害チロシン969リン酸化の喪失を含む、該タンパク質のC末端尾部の変化に依存した形質転換能を有することが示された(Lee 1999)。
細胞増殖を阻害し、腫瘍の増殖を阻害し、がんを処置し、細胞サイクルの停止を調節し、および/またはCSF−1Rのような分子を選択的に阻害する化合物ならびにかかる化合物を含む医薬組成物および医薬が今もなお必要とされている。選択的CSF−1R阻害化合物も必要とされている。それを必要とする患者または対象にかかる化合物、医薬組成物および医薬を投与する方法も必要とされている。
XはO、SまたはS(O)であり;
Aは、WがC−R3またはNであり、Q1、Q2、Q3およびQ4はそれぞれ独立してC−R3またはNであり、Q1、Q2、Q3およびQ4の少なくとも1個がNであり、Q1、Q2、Q3、Q4およびWの3個以下がNである6員環であり;
R1およびR2は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2は一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個は所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3はそれぞれ独立して水素またはR3aであり、ここでR3aがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;そして
nは0、1または2である〕
を有する化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物およびそれに関する組成物およびその使用方法に関する。
本明細書を通じて、化合物、組成物および方法に関する多様な態様について記載する。記載された多様な態様は、多様な説明的例示を提供することを意味しており、択一的な種類の説明として構成されるべきではない。むしろ、本明細書によって提供される多様な態様の記載は、重複範囲のものであり得ることに注意されたい。本明細書に記載された態様は、単なる説明であり、発明の範囲を限定することを意味しない。
特に具体的な定めのない限り、本明細書で使用される用語は次のとおり定義される。
「アルコキシアミノ」は、−NHO−アルキル(ここで、アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「置換アリールオキシ」は、−O−(置換アリール)(ここで、置換アリールは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「アリールチオ」は、−S−アリール(ここで、アリールは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「置換アリールチオ」は、−S−(置換アリール)(ここで、置換アリールは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「アルケニル」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有し、少なくとも1個、好ましくは1〜2個のビニル不飽和(>C=C<)を有するアルケニル基を意味する。当該基は、例えばビニル、アリルおよびブト−3−エン−イルによって例示される。
「ヒドラジノ」は、−NHNH2の基を意味する。
「シアネート」は、−OCNの基を意味する。
「カルボニル」は、2価基−C(O)−を意味し、これは−C(=O)−と等しい。
「カルボキシル」または「カルボキシ」は−COOHまたはその塩を意味する。
「置換シクロアルキルオキシ」は−O−(置換シクロアルキル)を意味する。
「シクロアルキルチオ」は−S−シクロアルキルを意味する。
「置換シクロアルキルチオ」は−S−(置換シクロアルキル)を意味する。
「シクロアルケニルオキシ」は−O−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルオキシ」は−O−(置換シクロアルケニル)を意味する。
「シクロアルケニルチオ」は−S−シクロアルケニルを意味する。
「置換シクロアルケニルチオ」は−S−(置換シクロアルケニル)を意味する。
「グアニジノ」は−NHC(=NH)NH2の基を意味する。
「ハロアルキル」は、1〜5個、好ましくは1〜3個のハロ基で置換されたアルキル基を意味する。
「ハロアルコキシ」は、1〜5個、好ましくは1〜3個のハロ基で置換されたアルコキシ基を意味する。
「ヒドロキシ」または「ヒドロキシル」は−OHの基を意味する。
「置換ヘテロアリールオキシ」は−O−(置換ヘテロアリール)の基を意味する。
「ヘテロアリールチオ」は−S−ヘテロアリールの基を意味する。
「置換ヘテロアリールチオ」は−S−(置換ヘテロアリール)の基を意味する。
「置換ヘテロシクリルオキシ」は−O−(置換ヘテロシクリル)の基を意味する。
「ヘテロシクリルチオ」は−S−ヘテロシクリルの基を意味する。
「置換ヘテロシクリルチオ」は−S−(置換ヘテロシクリル)の基を意味する。
「オキソ」は原子(=O)を意味する。
「オキシド」は1個以上のヘテロ原子の参加によって得られる生成物を意味する。例えば、N−オキシド、スルホキシドおよびスルホンを含む。
「スルホニル」は−S(O)2−の2価基である。
「アルキルチオ」は−S−アルキル(ここで、該アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「置換アルキルチオ」は−S−(置換アルキル)(ここで、該置換アルキルは本明細書に定義されている)の基を意味する。
「チオカルボニル」は−C(S)−の2価基を意味し、これは−C(=S)−と等しい。
「チオン」は原子(=S)を意味する。
「チオシアネート」は−SCNの基を意味する。
XがO、SまたはS(O)であり;
Aが、WがC−R3またはNであり、Q1、Q2、Q3およびQ4はそれぞれ独立してC−R3またはNであり、Q1、Q2、Q3およびQ4の少なくとも1個がNであり、Q1、Q2、Q3、Q4およびWの3個以下がNである6員環であり;
R1およびR2は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2は一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3がそれぞれ独立して水素またはR3aであり、ここでR3aがそれぞれ独立して、ハロ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;そして
nが0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
XがO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3aがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4がそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
mが0、1、2または3であり、そして
nが0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
XがO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3aがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
mが0、1、2または3であり、そして
nが0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
XがO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3aがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
mが0、1、2または3であり、そして
nが0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
XがO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2は独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3aがそれぞれ独立して、水素、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
mが0、1、2または3であり、そして
nは0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
XがO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3aがそれぞれ水素またはR3aであり、ここでR3aがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
mが0、1、2または3であり、そして
nが0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
XがO、SまたはS(O)であり;
R1およびR2が独立して水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリールであるか、またはR1とR2が一体となって、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される基を形成する;ただし、R1およびR2は両方がHではなく;
XがOであるとき、R1またはR2の1個が所望によりC(O)R1aであり、ここで、R1aがアルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、置換ヒドラジノ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アルコキシおよび置換アルコキシから成る群から選択され;
R3aがそれぞれ独立して、ハロ、ニトロ、ヒドロキシアミノ、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、カルボニトリル、アリール、置換アリール、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、アミノ、置換アミノ、アシル、アシルアミノ、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシル、カルボキシルエステル、置換スルホニル、アミノスルホニルおよびアミノカルボニルから成る群から選択されるか;または2個の隣接した炭素原子上の2個のR3a基がそれらと結合している炭素原子と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロ環式、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールから選択される基を形成し;
R4はそれぞれ独立して、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノまたはハロであり;
mが0、1、2または3であり、そして
nが0、1または2である〕
の化合物またはそのオキシド、エステル、プロドラッグ、薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
ある態様において、XはSである。
ある態様において、XはOである。
ある態様において、XはS(O)である。
ある態様において、オキシドはXがS(O)2であるオキシドである。
ある態様において、R2が水素またはメチルである。
ある態様において、R1が−L−R1bであり、ここでLが共有結合、アルキレンまたは置換アルキレンであり、そしてR1bがシクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロ環式、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから選択される。
ある態様において、Lが共有結合である。
ある態様において、Lが所望によりアルキル、置換アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アミノカルボニル、カルボキシルエステルおよびカルボキシルから成る群から選択される置換基で置換されていてもよいメチレンである。
ある態様において、Lが−CH2−または−CH(CH3)−である。
R10、R11およびR12は独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、アルキル、置換アルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、アミノ、置換アミノ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、アリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択されるか;またはR11はR12と一体となって、アリール、置換アリール、ヘテロシクリル、置換ヘテロシクリル、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールから成る群から選択される基を形成する〕
である。
ある態様において、R10、R11およびR12の少なくとも1個がヒドロキシである。
ある態様において、R11がR12と一体となってアリールまたは置換アリールを形成する。
CSF−1Rシグナル伝達が腫瘍増殖および転移に関与する可能性がある3種の異なるメカニズムが存在する。第1に、CSFリガンドおよび受容体の発現が女性生殖器系(***、卵巣、子宮内膜、子宮頸部)を起源とする腫瘍細胞において見出され(Scholl 1994; Kacinski 1997; Nagan 199; Kirma 2007)、その発現が乳がん異種移植片増殖ならびに乳がん患者の不良な予後に関連しているものである。ある研究において試験した急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病および骨髄異形成患者の約10〜20%において、CSF−1Rの2つの点突然変異が見られ、1つの突然変異は受容体ターンオーバーを阻害することが見出された(Ridge 1990)。しかし、その変異の発生は後の研究では確認できなかった(Abu Duhier 2003)。変異は、肝細胞がん(Yang 2004)および特発性骨髄線維症(Abu Duhier 2003)のいくつかの症例においても見出された。
一般に、本態様の化合物は治療上有効量で、同様の有用性を提供する薬剤のための何れかの許容される投与形態で投与される。実際の化合物、すなわち有効成分の量は、処置する疾患の重症度、対象の年齢および相対的健康、使用する化合物の能力、投与経路および形態ならびに他の要因のような多くの要因に依存する。本薬剤は1日1回以上、好ましくは1日1回または2回投与することができる。全てのこれらの要因は、担当臨床医の技術範囲内である。
本態様の化合物は単独の活性薬剤として投与することができるが、がんの処置において使用される1種以上の他の薬剤と組合せて使用してもよい。本態様の化合物は、既知の治療剤および抗がん剤との組合せにおいても有用であり、そして本開示の化合物と他の抗がん剤または化学療法剤の組合せは本態様の範囲に含まれる。かかる薬剤の例は、Cancer Principles and Practice of Oncology, V. T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (Feb. 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishersに見出すことができる。含まれる薬剤およびがんの具体的な特徴に基づいて、複数の薬剤の組合せが有用であると当業者は認識することができる。かかる抗がん剤は、エストロゲン受容体調節剤、アンドロゲン受容体調節剤、レチノイド受容体調節剤、細胞傷害/細胞増殖抑制剤、抗増殖剤、プレニルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤、HMG CoAレダクターゼ阻害剤および他の血管新生阻害剤、細胞増殖および生存シグナル伝達の阻害剤、アポトーシス誘導剤および細胞サイクルチェックポイントに干渉する薬剤を含むが、これらに限定されない。本態様の化合物はまた、放射線療法と共に共投与したとき有用である。
本明細書に記載の化合物は、次の一般的方法および手順に従って、容易に入手可能な出発物質から製造することができる。典型的または好ましい方法条件(すなわち反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が記載されているとき、特に定めのない限り、他の方法条件も使用できると理解される。至適反応条件は使用する具体的な反応剤および溶媒によって変化し得るが、かかる条件は常套の最適化方法によって当業者が容易に決定することができる。
スキーム1および2は本発明の中間体および化合物の製造のための一般的な方法を説明する。これらの化合物は、当業者に既知または商業的に入手可能である出発物質から製造する。
下記実施例において、本態様の化合物は本明細書に記載の方法または当該技術分野において既知の方法を用いて合成した。
融点はLaboratory Devices Mel Temp装置(Holliston, MA)で測定する。
2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(900mg、4.5mmol)のNMP(4.5mL)溶液に、シクロヘキシルメタンアミン(865mg、7.65mmol)およびDIPEA(1.57mL、9.0mmol)を加えた。反応溶液を105〜110℃で66時間撹拌した。反応物をEtOAc(250mL)で希釈し、飽和NaHCO3(2x60mL)、水(3x60mL)、飽和NaCl(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、N−(シクロヘキシルメチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを固体として得た(1.18g)。ES/MS m/z 277.1 (MH+).
N−(シクロヘキシルメチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1.40g、5.05mmol)のDCM(12mL)溶液に、DCM中1Mのボロントリブロマイド(10.6mL、10.6mmol)をゆっくりと、約3分間にわたって0℃で加えた。反応溶液を0℃で20分間撹拌し、室温でさらに2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(200mL)および(50mL)に溶解させ、混合物を室温で10分間撹拌した。混合物に過剰の固体NaHCO3を塩基性になるまで注意深く加え、1時間撹拌を続けた。混合物を相分離し、水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合併した有機層を水(30mL)、飽和NaCl溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。この混合物をシリカゲルのプラグで濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を固体として得た(1.32g)。ES/MS m/z 263.1 (MH+).
(S)−2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(2.0g、10mmol)のNMP(10mL)溶液に、(S)−1−シクロヘキシルエタンアミン(2.3g、18mmol)およびDIPEA(3.5mL、20mmol)を加えた。反応溶液を110℃で96時間撹拌した。反応物をEtOAc(170mL)で希釈し、飽和NaHCO3(60mL)、5%NaHCO3溶液(60mL)、水(60mL)、飽和NaCl(60mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミンを粗固体として得た(3.39g)。ES/MS m/z 291.1 (MH+).
(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(3.39g、10mmol)のDCM(30mL)溶液に、DCM中1Mのボロントリブロマイド(20mL、20mmol)をゆっくりと0℃で加えた。反応溶液を0℃で20分間、次いで室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残渣をEtOAc(400mL)および水(90mL)に溶解させ、室温で10分間撹拌した。混合物に過剰の固体NaHCO3を、塩基性になるまで加えた。室温で1時間撹拌を続けた。分離した水層をEtOAc(100mL)で抽出した。合併した有機層を水(50mL)、飽和NaCl溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。EtOAc/ヘキサン(3/7)のシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物を固体として得た(2.0g)。ES/MS m/z 277.1 (MH+).
2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール
アミン(1R,2R)−(−)−2−ベンジルオキシシクロヘキシルアミン(20g、97.4mmol)の無水MeOH(390mL)溶液に、氷浴冷却下で、ジオキサン中4.0MのHCl溶液(49mL、195mmol)をゆっくりとシリンジで加えた。氷浴を除去し、得られた溶液をN2で10分間パージした。該溶液に10%Pd/C(3g、28mmol)を加え、反応物をH2でパージし、H2雰囲気下で維持した。4時間後、さらに10mLのジオキサン中4.0MのHCl溶液を加え、反応物をH2雰囲気下で一夜維持した。完了後(LCMSが続く)、反応物をセライトの薄い密集パッドで濾過し、固体を回収し、MeOHおよびEtOAcで連続的に洗浄した。合併した有機濾液を減圧下で濃縮して、(1R,2R)−2−アミノシクロヘキサノールヒドロクロライドを淡着色固体として得た(13.8g、91mmol、93%)。LCMS m/z 116.0 (MH+), Rt = 0.37分.
2−クロロ−6−メトキシベンゾ[d]チアゾール(1.0g、5mmol)のNMP(5.5mL)溶液に、(1R、2R)−2−アミノシクロヘキサノールヒドロクロライド(910mg、6mmol)とDIPEA(2.44mL、14mmol)を加えた。反応溶液を115℃で96時間撹拌した。粗反応溶液を分取HPLCで精製して精製した分画を得て、これを合併し、固体NaHCO3で中和した。得られた溶液をEtOAc(2x300mL)で抽出した。合併した有機層を水(60mL)および塩水(60mL)で洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、真空下で蒸発させて、(1R,2R)−2−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(1.06g、3.81mmol)を象牙色固体として得た。ES/MS m/z 279.1(MH+).
(1R、2R)−2−(6−メトキシベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(1.06g、3.81mmol)のDCM(16mL)溶液に、DCM中1Mのボロントリブロマイド(8mL、8mmol)をゆっくりと、0℃で加えた。反応溶液を室温で2時間撹拌した。全ての溶液を真空下で除去した後、混合物を水(30mL)でクエンチし、NaHCO3溶液で希釈し、EtOAc(3x100mL)で抽出した。合併した有機抽出物をNa2SO4で乾燥させ、次いでEtOAcを真空下で除去して、所望の生成物(1.16g)をピンク色固体として得た。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、表題化合物(1.0g、3.78mmol)を褐色固体として得た。ES/MS m/z 265.1 (MH+).
3−クロロ−N−メチルピリジン−4−カルボキサミド
3−クロロイソニコチン酸(750mg、4.76mmol、1.0eq)のトルエン(25mL)懸濁液に、塩化チオニル(3.0mL、41.6mmol、8.7eq)を室温で加えた。反応混合物を100℃で3時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、25mLのトルエンに溶解させ、再度濃縮して粗3−クロロイソニコチノイルクロライド塩酸塩を得て、これをさらに精製することなく次の工程に使用した。
粗3−クロロイソニコチノイルクロライド塩酸塩のTHF(25mL)懸濁液に、メチルアミン溶液(THF中2M、20mL、40mmol、8.4eq)を0℃で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌し、減圧下で濃縮した。粗物質をEtOAc(75mL)および水/塩水/飽和重炭酸ナトリウム溶液(1/1/1、75mL)に溶解させ、相を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合併した有機層を水/塩水/飽和重炭酸ナトリウム溶液(1/1/1、25mL)および塩水(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で溶媒を除去して、表題化合物をオフホワイト色固体として得て(321mg、39.7%)、これをさらに精製することなく使用した。ES/MS m/z 171.0, (MH+), Rt = 0.65分.
5−クロロ−N−メチルピリジン−2−カルボキサミド
6−クロロ−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド
2−クロロ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン
4−クロロ−6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン
6−(6−アミノピリダジン−3−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(89)
(S)−5−(2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピコリノニトリル(87)
(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(6−ニトロピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン
(S)−6−(6−アミノピリジン−3−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(100)および(S)−N−(1−シクロヘキシルエチル)−6−(6−(ヒドロキシアミノ)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(101)
5−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピコリンアミド(54)
(S)−6−(2−(1−シクロヘキシルエチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルピラジン−2−カルボキサミド(51)
3−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−N−メチルイソニコチンアミド(49)
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(44)
(1R,2R)−2−(6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(43)
(S)−6−(6−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピラジン−2−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(40)
(1R,2R)−2−(6−(5−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(45)
6−(4−クロロピリジン−3−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(1)
(S)−6−(2−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(1−シクロヘキシルエチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(36)
6−(6−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(2)
(1R,2R)−2−(6−(キナゾリン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(18)
(1R,2R)−2−(6−(5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(46)
(1R,2R)−2−(6−(5−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(12mg、0.0286mmol、上記実施例19参照)のDME(0.6mL)反応混合物に1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(24mg、0.114mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.2mg、0.0086mmol)および2MのNa2CO3(0.15mL、0.30mmol)を加えた。反応溶液を100〜105℃で2時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、0.8mLのDMFに再溶解させ、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(4.9mg)。ES/MS m/z 422.1(MH+), Rt = 1.83分.
tert−ブチル4−(5−(2−((1R,2R)−2−ヒドロキシシクロヘキシルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリジン−3−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(79)
(1R,2R)−2−(6−(5−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(12.5mg、0.030mmol、上記実施例19参照)のNMP(0.5mL)の反応混合物にtert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−5,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボキシレート(37mg、0.120mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.5mg、0.009mmol)および2MのNa2CO3(0.10mL、0.20mmol)を加えた。反応溶液を105〜110℃で2時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(10.2mg)。ES/MS m/z 523.2 (MH+), Rt = 2.41分.
(1R,2R)−2−(6−(5−(1−(2,2−ジフルオロエチル)−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(82)
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(210mg、1.08mmol)のNMP(2.0mL)反応混合物に炭酸セシウム(672mg、2.06mmol)を加えた。反応混合物を5分間撹拌し、次いで1,1−ジフルオロ−2−ヨードエタン(197mg、1.03mmol)を加え、室温で40分間撹拌した。上記粗反応混合物から0.8mL(0.432mol)を採取し、用いた。(残余の1.2mLは冷蔵庫内で保存した)。上記反応混合物0.8mLに、(1R,2R)−2−(6−(5−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(15.0mg、0.0357mmol、上記実施例19参照)、Pd(dppf)2Cl2(8.8mg、0.0107mmol)および2MのNa2CO3(0.108mL、0.216mmol)を加えた。反応溶液を105〜110℃で90分間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(3.3mg)。ES/MS m/z 472.1 (MH+), Rt = 2.03分.
(1R,2R)−2−(6−(2,3’−ビピリジン−5’−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(67)
(1R,2R)−2−(6−(5−ブロモピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(12.5mg、0.030mmol、上記実施例19参照)のDMF(0.5mL)反応混合物に塩化リチウム(19mg、0.45mmol)、Pd(dppf)2Cl2(7.5mg、0.009mmol)および2−(トリブチルスタニル)ピリジン(44mg、0.12mmol)を加えた。反応溶液を110℃で4時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(2.4mg)。ES/MS m/z 419.1 (MH+), Rt = 2.00分.
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(20)
6−(6−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(15mg、0.040mmol、上記実施例22参照)のDME(0.6mL)反応混合物に1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(42mg、0.20mmol)、Pd(dppf)2Cl2(6.6mg、0.008mmol)および2MのNa2CO3(0.18mL、0.36mmol)を加えた。反応溶液を100〜105℃で90分間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を固体に濃縮し、0.8mLのDMFに再溶解させ、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(6.7mg)。ES/MS m/z 421.2 (MH+), Rt = 2.46分.
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−モルホリノピリミジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(11)
6−(6−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(15mg、0.040mmol、上記実施例22参照)のNMP(0.4mL)反応混合物にDIPEA(0.0175mL、0.10mmol)およびモルホリン(28.0mg、0.32mmol)を加えた。反応溶液を105〜110℃で5時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(5.7mg)。ES/MS m/z 426.2 (MH+), Rt = 2.46分.
N−(シクロヘキシルメチル)−6−(6−(メチルアミノ)ピリミジン−4−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(13)の合成
6−(6−クロロピリミジン−4−イルオキシ)−N(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(15mg、0.040mmol、上記実施例22参照)のNMP(0.4mL)反応混合物にDIPEA(0.0175mL、0.10mmol)およびメタンアミンの40%水溶液(0.2mL、2.58mmol)を加えた。反応溶液をガラス管中に密封し、105℃で20時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応物を濃縮し、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物をTFA塩として得た(5.6mg)。ES/MS m/z 370.2 (MH+), Rt = 2.20分.
(1R,2R)−2−(6−(5−(1,2,3,6−テトラヒドロピリジン−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(85)
6−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−2−メトキシ−n−メチルピリミジン−4−カルボキサミド(10)
2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−オール(18.0mg、0.068mmol;上記実施例1参照)のNMP(0.4mL)反応混合物に炭酸セシウム(56mg、0.171mmol)を加え、室温で1〜3分間撹拌した。この混合物にメチル−2,6−ジクロロピリミジン−4−カルボキシレート(28mg、0.136mmol)を加えた。反応混合物を60℃で2時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、メチル−2−クロロ−6−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリミジン−4−カルボキシレートのTFA塩を得た(7.0mg)。ES/MS m/z 433.1 (MH+), Rt = 2.51分.
メチル−2−クロロ−6−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)ピリミジン−4−カルボキシレート(94mg、0.217mmol、上記工程1参照)のTHF(3.0mL)およびMeOH(0.75mL)の反応混合物に水酸化リチウム(0.651mL、0.651mmol)の1M水溶液を加えた。反応混合物を室温で1時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を1MのHClで酸性にして、固体に濃縮し、2.0mLのDMFに再溶解させ、濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、6−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−2−メトキシピリミジン−4−カルボン酸をTFA塩として得る(14.0mg)。ES/MS m/z 415.1 (MH+), Rt = 2.46分.
6−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−2−メトキシピリミジン−4−カルボン酸(10mg、0.024mmol、上記工程2参照)のNMP(0.6mL)およびDIPEA(0.033mL、0.192mmol)反応混合物にHATU(18.3mg、0.048mmol)を加え、2〜3分間撹拌した。この混合物にメタンアミンヒドロクロライド(6.4mg、0.096mmol)を加え、室温で5時間またはLCによる完了まで撹拌した。粗反応混合物を濾過し、分取HPLCで精製し、凍結乾燥させて、表題化合物6−(2−(シクロヘキシルメチルアミノ)ベンゾ[d]チアゾール−6−イルオキシ)−2−メトキシ−N−メチルピリミジン−4−カルボキサミドをTFA塩として得た(3.4mg)。ES/MS m/z 428.1 (MH+), Rt = 2.56分.
(1R,2R)−2−(6−(5−ブロモ−6−クロロピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(99)
(1R,2R)−2−(6−(6−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(102)
(1R,2R)−2−(6−(ピリジン−3−イルオキシ)ベンゾ[d]チアゾール−2−イルアミノ)シクロヘキサノール(110)の合成
2−クロロ−4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン
6−(4−(1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)ピリジン−2−イルオキシ)−N−(シクロヘキシルメチル)ベンゾ[d]チアゾール−2−アミン(24)
生物学的実施例1
コロニー刺激因子1受容体(CSF−1R)のインビトロキナーゼアッセイ
多様なプロテインチロシンキナーゼのキナーゼ活性を、ATPおよび好適なペプチドまたはタンパク質チロシン含有基質を提供し、リン酸基のチロシン残基への移動をアッセイして測定することができる。ヒトCSF−1Rの細胞質ドメインに対応する組換えタンパク質をInvitrogen Corporation, Carlsbad, CA U.S.A.(#PV3249)から購入した。それぞれのアッセイについて、384ウェルプレート中で試験化合物をDMSOで、25μMから開始して3倍連続希釈し、次いで50mMのHepes、5mMのMgCl2、10mMのMnCl2、0.1%のBSA、pH7.5、1.0mMのジチオスレイトール、0.01%のTween80と1μMのATPを含む適切なキナーゼ反応バッファーと混合する。キナーゼタンパク質および適切なビオチニル化ペプチド基質を50nMで加えて、最終体積20μLとし、反応を室温で2時間インキュベートし、45mMのEDTA、50mMのHepes pH7.5を10μL加えて停止させる。停止した反応物に30μLのPT66 Alphascreenビーズ(Perkin Elmer, Boston, MA, U.S.A.)を加えた。反応を一夜インキュベートし、Envision (Perkin Elmer)で読み取った。抗ホスホチロシン抗体PT66でコーティングしたアクセプタービーズとストレプトアビジンでコーティングしたドナービーズ(近接近したときに520〜620nMの放出波長で蛍光シグナルを放射する)を用いて、AlphaScreenシステム(Perkin Elmer)でリン酸化ペプチド生成物を測定した。50%阻害の各化合物の濃度(IC50)をXL Fitデータ分析ソフトウェアを用いた非線形回帰によって計算した。
CSF−1R受容体チロシンリン酸化のインビトロ阻害
CSF−1R受容体チロシンリン酸化の阻害について試験するため、Invitrogenから購入したHEK293H細胞(カタログ番号11631017)を社内で哺乳類エピソームトランスフェクションベクターにクローン化した全長ヒトCSF−1Rでトランスフェクトし、10μMで開始する3倍連続希釈化合物と共に1時間インキュベートし、次いで50ng/mLのMCSFで8分間刺激した。上清を除去した後、細胞を氷上で溶解バッファー(150mMのNaCl、20mMのTris、pH7.5、1mMのEDTA、1mMのEGTA、1%のTriton X 100およびNaF、プロテアーゼおよびホスファターゼ阻害剤)に溶解させ、次いで4℃で15〜20分間振盪した。Mesoscale discovery(MSD)の3% Blocker Aで2時間ブロックし、その後洗浄した全CSF−1R抗体被覆96ウェルプレートに溶解物を移した。溶解物を4℃で一夜インキュベートし、MSDのTris Wash Bufferで4回プレートを洗浄した。MSDのSULFO TAG 抗pTyr抗体を1% Blocker A(MSD)溶液で最終濃度20nMに希釈し、洗浄したプレートに加え、1.5〜2時間インキュベートした後、読み取りバッファー(MSD)を加えた。該プレートをSector 6000装置(MSD)で読み取った。生データをAbaseにインポートし、EC50をXL Fitデータ分析ソフトウェアで計算した。
MNFS 60 Pk/PdモデルにおけるCSF−1R阻害剤
5百万個のMNFS 60細胞をHBSS/マトリゲル溶液の皮下注射(s.q.)で、右側腹部に埋め込んだ。腫瘍細胞注射後約3週間で、腫瘍を測定し、選択したマウスを腫瘍サイズに基づいてグループにランダム化した(n=6であるビークル群を除き、n=3)。
インビトロ生化学アッセイにおけるRafキナーゼシグナル伝達の阻害
次のビオチニル化アッセイを用いて、Rafに対する化合物の阻害効果を測定した。Rafキナーゼ活性はATP、組換えキナーゼ不活性MEK基質を提供し、MEK残基へのリン酸基の移動をアッセイして測定した。不活性化K97R ATP結合部位変異(キナーゼを不活性にする)を有する組換え全長MEKをE. coliで発現させ、ビオチンで標識化した後精製した。MEK cDNAをN末端(His)6タグでサブクローニングし、E. coliで発現させ、ニッケルアフィニティークロマトグラフィーとアニオン交換によって組換えMEK基質をE. coli溶解物から精製した。最終MEK基質調製物をビオチニル化し(Pierce EZ Link Sulfo NHS LC Biotin)、11.25μMに濃縮した。対応するヒトRaf組換え発現ベクターでトランスフェクトしたsf9昆虫細胞から精製して、組換えRaf(c−Rafおよび変異B−Rafアイソフォームを含む)を得た。組換えRafアイソフォームをGlu抗体相互作用またはMetal Ion Chromatographyで精製した。
インビトロ生化学アッセイにおけるcKITおよびPDGFRbキナーゼシグナル伝達の阻害
それぞれの酵素によるリン酸の基質への移動の化合物による阻害を測定して、RTKの阻害についてのIC50値を、アルファスクリーンフォーマットで測定した。簡潔には、ヒト組換えタンパク質として購入した各RTKドメイン(cKIT Upstate #14 559、PDGFRb Invitrogen #P3082)を、連続希釈化合物と共に、基質および酵素のKmの3倍以内の濃度のATPの存在下でインキュベートした。
MCSF依存MNFS60細胞における細胞生存アッセイ
Cell Titer Glo, Promegaによって細胞生存を評価した。MNFS60(マウスAML細胞)をTC処理した96ウェルプレートに密度5,000細胞/ウェルで、RPMI 1640、10%のFBSおよび1%のペニシリンストレプトマイシン中で播種し、その後化合物を加えた。試験化合物をDMSOで最終濃度500倍まで、連続希釈した(3倍)。それぞれの濃度の試験化合物について、2倍濃度について最終濃度の2倍の増殖因子MCSFを含む培養培地500μlで化合物または100%DMSO(対照)の2μl(500倍)アリコートを希釈し、次いで細胞を1x希釈した。MCSFの最終濃度は10ng/mLである。細胞を37℃で72時間インキュベートした。インキュベーション後、100μlのCell Titer Gloを各ウェルに加えて生存細胞を測定した。製造業者の指示書に従ってアッセイを実施した(Promega Corporation, Madison,WI. USA)。各実験条件を3連で実施した。生データをAbaseにインポートし、EC50をXL Fitデータ分析ソフトウェアで計算した。培地中MCSFを含まない細胞を含む、結果として増殖しなかった相対光単位を100%阻害と定義した。
腫瘍誘導性骨溶解モデル
腫瘍誘導性骨溶解(TIO)モデルは、溶骨性腫瘍転移を有するがん患者において見られる全体的な骨破壊を反復することが示され、ビスホスホネート文献と新規抗溶骨剤の試験との組合せの両方において広範に報告されている。これらの試験結果はヒト臨床活性と十分に相関する(Kim S J et al., 2005, Canc. Res., 65(9): 3707; Corey, E et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9:295; Alvarez, E. et al., 2003, Clin. Canc. Res., 9: 5705)。該方法は、脛骨近位に腫瘍細胞を直接注射することを含む。細胞を確立すると、それらは増殖し、破骨細胞活性を促進する因子を分泌して、骨梁および皮質骨吸収をもたらす。腫瘍細胞を移植した後、動物を再吸収阻害剤で処置し、試験終了時での骨破壊を多様な方法で測定する。
ステージ0:正常、骨に変化の兆候が全くない。
ステージ1:曖昧またはごく小さな病変;皮質/構造は正常。
ステージ2:明確な病変;小さな皮質/構造破壊。
ステージ3:大きな病変;皮質/構造破壊。
ステージ4:大きな破壊;構造が保存されていない「後期」。このステージに達した動物は実験から除外し、安楽死させる。
マウスTrap5bアッセイ(IDS Inc., Fountain Hills, AZ)
このアッセイは、マウス血清サンプル中の破骨細胞由来の酒石酸塩耐性酸性ホスファターゼ5bの測定のための、固相免疫固定酵素活性アッセイである。Trap5bは骨再吸収性破骨細胞によって発現され、循環系に分泌される。したがって、血清Trap5bは破骨細胞活性、数および骨吸収の有用なマーカーと考えられる。
Claims (26)
- 式(I):
XはSであり;
Aは、WがC−R3またはNであり、Q1、Q2、Q3およびQ4はそれぞれ独立してC−R3またはNであり、Q1、Q2、Q3およびQ4の少なくとも1個がNであり、Q1、Q2、Q3、Q4およびWの3個以下がNである6員環であり;
R1はL−R1bであり、ここでLが共有結合であり、R1bが
R2は水素またはメチルであり;
各R3はそれぞれ独立して水素またはR3aであり、ここでR3aはそれぞれ独立して、F、Cl、Br、−NH 2 、−NHOH、−NO 2 、−CN、−CF 3 、
R4はそれぞれ独立して、アルキル、アルコキシ、アミノまたはハロであり;
ここで、アルキルは1〜6個の炭素原子を有する1価飽和脂肪族ヒドロカルビル基を意味し、アルコキシは基−O−アルキルを意味し;そして
nは0、1または2である〕
の化合物または薬学的に許容されるその塩。 - R10、R11およびR12の少なくとも1個がヒドロキシである、請求項1に記載の化合物。
- 有効成分として請求項1〜17のいずれかに記載の化合物を含む、ヒトまたは動物対象のCSF−1R活性の阻害に有効な医薬。
- 有効成分がCSF−1R阻害について1μM未満のIC50値を示す、請求項18に記載の医薬。
- さらなる薬剤をさらに含む、請求項18または19に記載の医薬。
- さらなる薬剤がビスホスホネートである、請求項20に記載の医薬。
- 有効成分がRafキナーゼよりもCSF−1Rを選択的に阻害する、請求項18に記載の医薬。
- 有効成分がRafキナーゼよりも、IC50値において10倍以上の活性でCSF−1Rを阻害する、請求項22に記載の医薬。
- CSF−1R介在性障害ががん、骨粗鬆症、関節炎、アテローム性動脈硬化症、慢性糸球体腎炎および組織球増殖症から成る群から選択される、請求項18から23の何れかに記載の医薬。
- CSF−1R介在性障害がリウマチ様関節炎である、請求項18から23の何れかに記載の医薬。
- CSF−1Rをインビトロで阻害する方法であって、細胞と請求項1〜7の何れかの化合物を接触させることを含む方法。
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