CN106188190B - 一种托格列净一水合物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种托格列净一水合物的制备方法。该路线以对羟甲基苯甲酸为起始物料，通过酰化、碘代、傅克以及还原反应得到碘代的二苯甲烷骨架，利用碘代物活泼的特性，通过异丙基氯化镁氯化锂的作用，在温和条件下实现了二苯甲烷骨架和糖环的拼接，十一步总收率为22%。该路线产率高，选择性好，生产成本低，反应条件温和，不使用易燃易爆高毒试剂，且产品及中间体易于提纯，适合工业化生产。

Description

一种托格列净一水合物的制备方法
技术领域
本发明涉及一种托格列净一水合物新的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术
托格列净一水合物由中外制药、赛诺菲-安万特和日本兴和联合开发，2014年在日本上市。这种新型SGLT2抑制剂的优势在于药物的选择性更高，而且在降低血糖的同时还能减轻体重，亦不存在明显副作用。
目前，公开的关于合成的文献，全是由日本中外制药株式会社公开的，具体如下：
(1)日本中外制药株式会社2006年首次公布了托格列净的合成路线(EP1852439A1)，该路线以2-溴对苯二甲酸为起始物料，经过还原、羟基保护、加成、闭环、氧化、加成、还原、氢解共八个步骤得到产物。该工艺路线主要存在以下缺点：①收率偏低，第二步和第五步收率只有18％和33％，总收率仅为1.6％；②所有中间体及产物均需经过柱层析纯化，不适合工业化生产；③反应中用到钯碳，不但价格昂贵而且钯属于一类金属，不利于产品质量控制；④第三步葡萄糖酸内酯衍生物与苯环加成用到丁基锂，要求反应温度-78℃，为超低温反应，条件苛刻，并且丁基锂极易燃，存在较大安全隐患；⑤反应中用到的三氟化硼会在空气中分解为剧毒氟化物烟雾，不利于劳动保护。
(2)中外制药株式会社公2009年开了一种新的托格列净一水合物合成方法(EP2308886A1)，该路线以2,4-二溴苯甲醇为起始物料，经过羟基保护、加成、闭环、还原等八步得到产物。与路线一相比，该路线所有中间体及产物均不需要柱层析提纯，并且收率提高到68％；避免了高危试剂三氟化硼的使用，使生产过程更安全。但是，该路线中的金属-卤素交换反应仍需在-78℃下进行，不易实施生产工艺放大，同时2,4-二溴苯甲醇价格昂贵以及Pd/C等贵金属的使用导致生产成本较高，因而不适合工业化生产。
发明内容
鉴于以上方法的缺点，本发明的目的是提供一种经济环保的托格列净一水合物制备方法。
本发明的技术方案是：以便宜易得的对羟甲基苯甲酸为起始物料，通过酰化、碘代、傅克以及还原反应得到碘代的二苯甲烷骨架，同时利用碘代物活泼的特性，用格氏试剂异丙基氯化镁/氯化锂代替丁基锂，在-20℃下即可使二苯甲烷骨架和糖环拼接，再经环合、脱保护制备出托格列净粗品，后经两步提纯得到精品。合成过程包括以下步骤：
a、以对羟甲基苯甲酸为原料在缚酸剂的作用下经过乙酰化、水解得到式I化合物对乙酰氧甲基苯甲酸；
Figure GDA0002517887110000021
本步骤中，乙酰化试剂常为乙酸酐、乙酰氯，优选乙酸酐。在反应中会生成混合酸酐，后处理过程加入水能使它水解成酸。
b、将式I化合物对乙酰氧甲基苯甲酸溶于溶剂中，在碘代试剂作用下得到式II化合物4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸；
Figure GDA0002517887110000022
本步骤中，芳环的碘代有多种碘代试剂，如N-碘代琥珀酰亚胺和碘化钠、二氯碘酸四甲基铵、KI/KIO3/H+、HIO4/H2SO4等。通过研究发现，以乙酸/乙酸酐混合物为反应溶剂，以碘化试剂为碘和高碘酸钠混合物作碘化试剂能得到比较理想的碘代效果。
c.将式II化合物4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸与氯化试剂制成酰氯，在路易斯酸作用下与乙苯发生傅克反应生成式III化合物4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯；
Figure GDA0002517887110000023
本步骤中，所用氯化试剂为氯化亚砜，使用与后处理方便；傅克反应所用催化剂路易斯酸采用三氯化铝，底物化合物与三氯化铝最佳摩尔比为1:2.2；底物与此步反应所用乙苯的摩尔比为1:1.5～1:4.5，最佳摩尔比为1:3.5；此步反应温度为0～40℃，最佳反应温度为40℃。
d、将式III化合物4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯溶于溶剂中，在还原剂作用下还原，再在无机碱的作用下水解得到式IV化合物4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇；
Figure GDA0002517887110000024
本步骤中，还原试剂选自三氯化铝/三乙基硅烷、三氟化硼/三乙基硅烷、三氯化铝/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；优选三氯化铝/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷做还原剂；所用三氯化铝与式III化合物的摩尔比为1:2～1:3，最佳摩尔比为1:3。
e、将式IV化合物4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇溶于溶剂中，和三甲基氯硅烷反应制得式V化合物4-(4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷，直接用于步骤f；
Figure GDA0002517887110000031
本步骤优选的技术方案，化合物(IV)、三甲基氯硅烷最佳摩尔比为1:1.5。
f、将步骤e所得式V化合物4-(4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷溶于溶剂中，控温滴加格氏试剂脱碘，然后和葡萄糖酸内酯衍生物反应制得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇，直接用于步骤g；
Figure GDA0002517887110000032
本步骤中，所述格氏试剂为Konchel型格氏试剂，选自异丙基氯化镁/氯化锂、二异丙基镁/氯化锂等。优选异丙基氯化镁/氯化锂络合物。此步反应温度为-30～0℃，最佳温度为-20℃。经实验，将芳环连接的元素碘变为溴，需要超低温-78℃和强碱正丁基锂还原剂才能反应。
g、将步骤f所得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇溶于溶剂中，在酸的催化作用下脱保护闭环生成油状式VII化合物；所述起催化作用的酸选自甲磺酸。由于此步骤得到的托格列净粗品粗品含有较多的杂质，直接析晶非常困难。需要将粗品VII先衍生化成容易析晶纯化的化合物VIII，再去保护得到纯度较高的产品。
Figure GDA0002517887110000041
VII托格列净粗品
h、将步骤g得到式VII油状物溶于溶剂中，在缚酸剂存在下与氯甲酸甲酯反应得到式VIII化合物(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',,6'-四氢-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]；
Figure GDA0002517887110000042
式Ⅷ的制备，采用氯甲酸甲酯比较合适，得到的产物比较容易析晶，纯度高，而其他衍生试剂(氯甲酸乙酯，氯甲酸异丙酯，乙酸酐)则析晶不好，得到产品纯度较差。缚酸剂选自1-甲基咪唑；溶剂选自乙醇、异丙醇、甲基叔丁基醚的混合物。经精制后得到纯度较高的式(Ⅷ)。
i、将步骤h所得式VIII化合物溶于溶剂中加碱水解，得托格列净一水合物，所述溶剂为二乙二醇二甲醚；
Figure GDA0002517887110000043
将所得固体化合物式(Ⅷ)溶于溶剂中加碱水解，水解后经过提取浓缩得油状物，再加入丙酮和水混合溶剂精制得到托格列净一水合物。
具体反应路线如下：
Figure GDA0002517887110000051
有益效果：本发明的有益效果是起始原料便宜易得，由于本发明的新路线避免以前专利文献需要使用贵金属钯作催化剂，且总收率能够达到21.6％，大幅降低了生产成本；在步骤f金属-卤素交换过程中，反应温度不需要达到文献中报道的-78℃，在-20℃即可实现，易进行放大生产；在步骤f避免了正丁基锂等易燃易爆试剂以及三氟化硼毒性较高试剂的使用，操作易控且安全；产品及中间体易于提纯，适合工业化生产。
实施例1：对乙酰氧甲基苯甲酸(化合物I)的制备
室温下，向3000mL三口瓶中加入对羟甲基苯甲酸91.5g(0.601mol)，并依次加入氯仿600mL、醋酸酐300mL和吡啶10mL。加热回流至体系溶清，并在该温度下继续搅拌2h。反应完毕后蒸除溶剂，加入水约2000mL并升温回流2h。TLC检测反应完毕后，降温至0℃并继续搅拌2h。抽滤，滤饼用600mL清水洗涤后经60℃干燥8h后得白色固体103.9g，收率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H)，7.46(d，J＝7.8Hz,2H)，5.19(s,2H)，2.15(s,2H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ171.8，170.8，141.9，130.4，129.0，127.7，65.4，20.8。HRMS calculated for C10H14NO4[M+NH4]+:212.0917，Found:212.0905。
实施例2：4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸(化合物II)的制备
室温下，向2000mL三口瓶中依次加入高碘酸钠38.8g(0.181mol)、碘30.7g(0.121mol)和对乙酰氧甲基苯甲酸63.0g(0.324mol)、冰乙酸252mL和乙酸酐126mL。搅拌降温至5℃，缓慢滴加浓硫酸246.9g(2.469mol)。加毕升温至25℃并在该温度下继续搅拌20h。将反应物倒入420g碎冰中，并加入10％亚硫酸钠溶液420mL。室温搅拌0.5h后过滤，滤饼用水220mL洗涤后经60℃干燥8h得类白色固体94.5g，收率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H)，8.09(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,1H),2.19(s,1H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ170.4,169.5,144.2,141.0,130.2,130.0,128.5,96.9,69.6,20.8。HRMS calculated for C10H13INO4[M+NH4]+:337.9884，Found:337.9875。
实施例3：4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯(化合物III)的制备
室温下，向250mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸9.0g(0.028mol)、二氯甲烷75mL和DMF 0.1mL。搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加氯化亚砜8.3g(0.070mol)。加毕升温至回流并在该温度下继续搅拌3h。减压蒸出溶剂，所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于60mL二氯甲烷中，加入乙苯12.0mL(0.098mol)。搅拌降温至0℃，控温10℃以下分批次加入三氯化铝8.2g(0.062mol)，加毕在0℃下继续搅拌4h。将反应混合物倒入10mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并浓缩。向浓缩物中加入异丙醇45mL和水15mL，加热回流溶清后，缓慢降至室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇/水(v/v＝2:1)9mL洗涤后经50℃干燥8h得类白色固体5.7g，两步收率50％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.26(s,1H)，7.76-7.72(m,3H)，7.47(d,J＝7.9Hz,1H)，7.32(d,J＝7.8Hz,2H)，5.18(s,2H),，2.75(q,J＝7.6Hz,2H)，2.19(s,3H)，1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.1，170.3，149.9，142.1，140.4，139.1，134.3，130.3，129.6，128.4，127.9，97.2，69.5,28.9，20.8，15.1。HRMS calculated for C18H18IO3[M+H]+:409.0295，Found:409.0287。
实施例4：4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯(化合物III)的制备
室温下，向250mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸9.0g(0.028mol)、二氯甲烷75mL和DMF 0.1mL。搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加氯化亚砜8.3g(0.070mol)。加毕升温至回流并在该温度下继续搅拌3h。减压蒸出溶剂，所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于60mL二氯甲烷中，加入乙苯5.1mL(0.042mol)。搅拌降温至0℃，控温10℃以下分批次加入三氯化铝8.2g(0.062mol)，加毕在0℃下继续搅拌4h。将反应混合物倒入10mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并浓缩。向浓缩物中加入异丙醇45mL和水15mL，加热回流溶清后，缓慢降至室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇/水(v/v＝2:1)9mL洗涤后经50℃干燥8h得类白色固体4.6g，两步收率40％。
实施例5：4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯(化合物III)的制备
室温下，向250mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸9.0g(0.028mol)、二氯甲烷75mL和DMF 0.1mL。搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加氯化亚砜8.3g(0.070mol)。加毕升温至回流并在该温度下继续搅拌3h。减压蒸出溶剂，所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于60mL二氯甲烷中，加入乙苯15.4mL(0.126mol)。搅拌降温至0℃，控温10℃以下分批次加入三氯化铝8.2g(0.062mol)，加毕在0℃下继续搅拌4h。将反应混合物倒入10mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并浓缩。向浓缩物中加入异丙醇45mL和水15mL，加热回流溶清后，缓慢降至室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇/水(v/v＝2:1)9mL洗涤后经50℃干燥8h得类白色固体4.7g，两步收率41％。
实施例6：4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯(化合物III)的制备
室温下，向2000mL三口瓶中依次加入4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸90g(0.281mol)、二氯甲烷750mL和DMF 0.5mL。搅拌降温至0～5℃，缓慢滴加氯化亚砜83.4g(0.701mol)。加毕升温至回流并在该温度下继续搅拌3h。减压蒸出溶剂，所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于600mL二氯甲烷中，加入乙苯120mL(0.983mol)。搅拌降温至0℃，控温10℃以下分批次加入三氯化铝82.4g(0.618mol)，加毕升温至回流并在该温度下继续搅拌0.5h。将反应混合物倒入1000mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(600mL×3)。合并有机相并浓缩。向浓缩物中加入异丙醇450mL和水150mL，加热回流溶清后，缓慢降至室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用异丙醇/水(v/v＝2:1)90mL洗涤后经50℃干燥8h得类白色固体71.2g，两步收率62％。
实施例7：4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇(化合物IV)的制备
室温下，向500mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘-苄基醋酸酯25.0g(0.061mol)、二氯甲烷183mL、乙腈183mL和三乙基硅烷14.2g(0.122mol)。搅拌降温至0℃，滴加三氟化硼***溶液17.3g(0.122mol)。加毕升温至室温并在该温度下继续搅拌20h。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入500mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并减压浓缩。所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于80mL四氢呋喃和80mL甲醇中，并加入7.5％的氢氧化钠水溶液80mL。加毕在室温下搅拌2h。过滤，滤饼用100mL水洗涤后经70℃干燥8h得白色固体17.5g，两步收率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.18(d,J＝7.8Hz,1H),7.13(d,J＝7.7Hz,2H),7.08(d,J＝7.7Hz,2H),4.64(s,2H),3.89(s,2H),2.62(q,J＝7.6Hz,2H),1.86(br s,1H),1.22(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,142.2,140.3,139.4,137.3,129.1,128.7,128.5,128.0,97.8,69.0,40.5,28.4,15.5。HRMScalculated for C16H21INO[M+NH4]+:370.0662,Found:370.0662。
实施例8：4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇(化合物IV)的制备
室温下，向200mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘-苄基醋酸酯5.0g(0.012mol)、二氯甲烷40mL、乙腈40mL和三乙基硅烷2.8g(0.024mol)。搅拌降温至0℃，分批次加入三氯化铝4.9g(0.037mol)。加毕升温至室温并在该温度下继续搅拌20h。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入100mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(100mL×3)，合并有机相并减压浓缩。所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇中，并加入7.5％的氢氧化钠水溶液15mL。加毕在室温下搅拌2h。减压旋干溶剂后，粗品经柱层析纯化得白色固体1.8g，两步收率42％。
实施例9：4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇(化合物IV)的制备
室温下，向200mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘-苄基醋酸酯5.0g(0.012mol)、二氯甲烷40mL、乙腈40mL和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷3.3g(0.024mol)。搅拌降温至0℃，分批次加入三氯化铝3.2g(0.024mol)。加毕升温至室温并在该温度下继续搅拌20h。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入100mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(50mL×3)，合并有机相并减压浓缩。所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于15mL四氢呋喃和15mL甲醇中，并加入15％的氢氧化钠水溶液15mL。加毕在室温下搅拌4h。过滤，滤饼用20mL水洗涤后经70℃干燥8h得白色固体3.5g，两步收率82％。
实施例10：4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇(化合物IV)的制备
室温下，向1000mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苯甲酰基)-2-碘-苄基醋酸酯50.0g(0.122mol)、二氯甲烷366mL、乙腈366mL和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷32.8g(0.244mol)。搅拌降温至0℃，分批次加入三氯化铝48.8g(0.366mol)。加毕升温至室温并在该温度下继续搅拌20h。TLC检测反应完毕后，将反应液倒入1000mL冰水中并用乙酸乙酯萃取(200mL×3)，合并有机相并减压浓缩。所得产物不经纯化，直接用于下一步。
将上述产物溶于160mL四氢呋喃和160mL甲醇中，并加入15％的氢氧化钠水溶液160mL。加毕在室温下搅拌4h。过滤，滤饼用200mL水洗涤后经70℃干燥8h得白色固体39.2g，两步收率91％。
实施例11：4-(4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷(化合物V)的制备
室温下，向500mL三口瓶中依次加入4-(4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇21.2g(0.060mol)、四氢呋喃200mL和三乙胺12.1g(0.120mol)，搅拌降温至0℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷9.8g(0.090mol)。加毕升温至25℃并继续搅拌1h。向反应液中加入水240mL并用乙酸乙酯萃取(240mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得油状物25.5g，收率98％。所得产物不经纯化，直接用于下一步。
实施例12：(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇(化合物VI)的制备
室温下，将油状物4-(4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷25.5g(0.059mol)溶于56mL无水四氢呋喃中，氮气保护下搅拌降温至0℃，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂(1.3M四氢呋喃溶液)50.0mL(0.065mol)，加毕在该温度下继续搅拌20min。控制温度0℃以下缓慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三三甲硅氧基-6-三甲硅氧甲基四氢-2H-吡喃-2-酮33.6g(0.072mol)。加毕后在0℃下继续搅拌1h。TLC检测反应完毕后，向反应体系中滴加10％氯化铵水溶液120mL，加毕升至室温继续搅拌0.5h并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得淡黄色油状物，该产品不需纯化，直接用于下一步。
实施例13：托格列净粗品的制备
室温下，将实施例12中所得油状物溶于150mL四氢呋喃中，搅拌降温至0℃并缓慢滴加甲磺酸甲醇溶液(0.24g甲磺酸溶于50mL甲醇)。加毕在该温度下继续搅拌15h。向反应液中加入400mL饱和碳酸氢钠溶液并减压蒸出大部分四氢呋喃后，依次加入乙二醇二甲醚200mL、水200mL和正己烷300mL。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得托格列净粗品，该产品不需纯化，直接用于下一步。
实施例14：(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氢-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃](化合物Ⅷ)的制备
室温下，将实施例13中所得油状物溶于90mL丙酮中并加入1-甲基咪唑49.44g(0.602mol)。搅拌降温至0℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯37.2g(0.394mol)。加毕升温至25℃并在该温度下继续搅拌1h。向反应液中加入水120mL并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并减压浓缩。向浓缩物中依次加入乙醇120mL、甲基叔丁基醚20mL和异丙醇30mL。加热回流溶清后，缓慢降温至25℃室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用乙醇/异丙醇混合液(v/v＝3:1)10mL洗涤后50℃干燥6h得白色固体12.6g，四步收率34％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝8.0Hz,1H),7.12-7.07(m,4H),5.51(t,J＝9.6Hz,1H),5.41(d,J＝9.9Hz,1H),5.21-5.10(m,3H),4.39-4.36(m,1H),4.35-4.31(m,1H),4.25-4.22(m,1H),3.96(s,2H),3.81(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),3.50(s,3H),2.60(q,J＝7.5Hz,2H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.3,154.9,154.7,154.4,141.9,141.4,138.0,137.9,135.2,131.0,128.7,127.9,123.2,120.9,108.4,75.5,74.6,73.1,72.6,69.4,65.6,55.3,55.1,54.9,54.9,41.3,28.3,15.5。HRMS calculated for C30H38NO14[M+NH4]+:636.2287,Found:636.2280。
实施例15：(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇(化合物VI)的制备
室温下，将4-(4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷25.5g(0.059mol)溶于56mL无水四氢呋喃中，氮气保护下搅拌降温至-30℃，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂(1.3M四氢呋喃溶液)50.0mL(0.065mol)，加毕在该温度下继续搅拌40min。控制温度-15℃以下缓慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三三甲硅氧基-6-三甲硅氧甲基四氢-2H-吡喃-2-酮33.6g(0.072mol)。加毕升温至0℃并在该温度下继续搅拌1h。TLC检测反应完毕后，向反应体系中滴加10％氯化铵水溶液120mL，加毕升至室温继续搅拌0.5h并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得淡黄色油状物，该产品不需纯化，直接用于下一步。
实施例16：托格列净粗品的制备
室温下，将实施例15中所得油状物溶于150mL四氢呋喃中，搅拌降温至0℃并缓慢滴加甲磺酸甲醇溶液(0.24g甲磺酸溶于50mL甲醇)。加毕在该温度下继续搅拌15h。向反应液中加入400mL饱和碳酸氢钠溶液并减压蒸出大部分四氢呋喃后，依次加入乙二醇二甲醚200mL、水200mL和正己烷300mL。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得托格列净粗品，该产品不需纯化，直接用于下一步。
实施例17：(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氢-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃](化合物Ⅷ)的制备
室温下，将实施例16中所得油状物溶于90mL丙酮中并加入1-甲基咪唑49.44g(0.602mol)。搅拌降温至0℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯37.2g(0.394mol)。加毕升温至25℃并在该温度下继续搅拌1h。向反应液中加入水120mL并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并减压浓缩。向浓缩物中依次加入乙醇120mL、甲基叔丁基醚20mL和异丙醇30mL。加热回流溶清后，缓慢降温至25℃室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用乙醇/异丙醇混合液(v/v＝3:1)10mL洗涤后50℃干燥6h得白色固体21.6g，四步收率58％。
实施例18：(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇(化合物VI)的制备
室温下，4-(4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷25.5g(0.059mol)溶于56mL无水四氢呋喃中，氮气保护下搅拌降温至-20℃，缓慢滴加异丙基氯化镁氯化锂(1.3M四氢呋喃溶液)50.0mL(0.065mol)，加毕在该温度下继续搅拌0.5h。控制温度-15℃以下缓慢滴加(3R,4S,5R,6R)-3,4,5-三三甲硅氧基-6-三甲硅氧甲基四氢-2H-吡喃-2-酮33.6g(0.072mol)。加毕升温至0℃并在该温度下继续搅拌1h。TLC检测反应完毕后，向反应体系中滴加10％氯化铵水溶液120mL，加毕升至室温继续搅拌0.5h并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得淡黄色油状物，该产品不需纯化，直接用于下一步。
实施例19：托格列净粗品的制备
室温下，将实施例18中所得油状物溶于150mL四氢呋喃中，搅拌降温至0℃并缓慢滴加甲磺酸甲醇溶液(0.24g甲磺酸溶于50mL甲醇)。加毕在该温度下继续搅拌15h。向反应液中加入400mL饱和碳酸氢钠溶液并减压蒸出大部分四氢呋喃后，依次加入乙二醇二甲醚200mL、水200mL和正己烷300mL。分出有机相，水相用乙酸乙酯萃取(200mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩后得托格列净粗品，该产品不需纯化，直接用于下一步。
实施例20：(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氢-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃](化合物Ⅷ)的制备
室温下，将实施例19中所得油状物溶于90mL丙酮中并加入1-甲基咪唑49.44g(0.602mol)。搅拌降温至0℃，缓慢滴加氯甲酸甲酯37.2g(0.394mol)。加毕升温至25℃并在该温度下继续搅拌1h。向反应液中加入水120mL并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并减压浓缩。向浓缩物中依次加入乙醇120mL、甲基叔丁基醚20mL和异丙醇30mL。加热回流溶清后，缓慢降温至25℃室温并继续搅拌2h。过滤，滤饼用乙醇/异丙醇混合液(v/v＝3:1)10mL洗涤后50℃干燥6h得白色固体22.7g，四步收率61％。
实施例21：托格列净一水合物的制备
室温下，向250mL三口瓶中依次加入(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氢-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]15.0g(0.024mol)、乙二醇二甲醚90mL和16％氢氧化钠水溶液72mL。室温搅拌3h后，加盐酸调节反应体系pH值为6～7并用乙酸乙酯萃取(60mL×3)。合并有机相并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得类白色泡沫状固体。
将上述固体溶于30mL丙酮中搅拌溶清。控温在20℃缓慢滴加水120mL(约2h)，加毕后向反应液中加入晶种0.1g并在该温度下继续搅拌1h。缓慢降温至0℃并继续搅拌2h。过滤，滤饼用纯净水洗涤后经30℃真空干燥10h得白色固体7.7g，两步收率79％。
1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.23-7.18(m,3H),7.12-7.08(m,4H),5.13(d,J＝12.4Hz,1H),5.07(d,J＝12.4Hz,1H),3.96(s,2H),3.83-3.73(m,4H),3.65(dd,J＝11.9,5.5Hz,1H),3.41-3.47(m,1H),2.59(q,J＝7.6Hz,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(100MHz,MeOD)δ143.2,142.6,140.2,139.9,139.7,131.2,129.9,128.9,123.6,121.8,111.6,76.4,76.2,74.9,73.4,71.9,62.8,42.3,29.5,16.3。HRMS calculated for C22H27O6[M+H]+:387.1802,Found:387.1805。

Claims (9)

1.一种托格列净一水合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a、以对羟甲基苯甲酸为原料在缚酸剂的作用下经过乙酰化、水解得到式I化合物对乙酰氧甲基苯甲酸；其中，乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯；
Figure 557247DEST_PATH_IMAGE001
b. 将式I化合物对乙酰氧甲基苯甲酸溶于溶剂中，在碘代试剂作用下得到式II化合物4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸；其中，碘代试剂选自N- 碘代琥珀酰亚胺和碘化钠、二氯碘酸四甲基铵、KI/KIO3/H+、HIO4/H2SO4，以及碘和高碘酸钠混合物；
Figure 70793DEST_PATH_IMAGE002
c. 将式II化合物4-乙酰氧甲基-3-碘-苯甲酸与氯化试剂制成酰氯，在路易斯酸作用下与乙苯发生傅克反应生成式III化合物4-( 4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯；其中，氯化试剂选自氯化亚砜，路易斯酸选自三氯化铝，化合物II与三氯化铝的摩尔比为1:2.2；化合物II与乙苯的摩尔比为1:1.5～1:4.5，反应温度为0～40℃；
Figure 319372DEST_PATH_IMAGE003
d.将式III化合物4-( 4-乙基苯甲酰基)-2-碘苄基醋酸酯溶于溶剂中，在还原剂作用下还原，再在无机碱的作用下水解得到式IV化合物4-( 4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇；还原试剂选自三氯化铝/三乙基硅烷、三氟化硼/三乙基硅烷、三氯化铝/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；
Figure 42477DEST_PATH_IMAGE004
e.将式IV化合物4-( 4-乙基苄基)-2-碘苯基甲醇溶于溶剂中，和三甲基氯硅烷反应制得式V化合物4-( 4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷，直接用于步骤f；
Figure 122428DEST_PATH_IMAGE005
f. 将步骤e所得式V化合物4-( 4-乙基苄基)-2-碘苄氧基三甲基硅烷溶于溶剂中，控温滴加格氏试剂脱碘，然后和葡萄糖酸内酯衍生物反应制得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)-2-（5-（4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇，直接用于步骤g；所述格氏试剂为Konchel型格氏试剂，选自异丙基氯化镁/氯化锂、二异丙基镁/氯化锂，反应温度为-30～0℃；
Figure 413732DEST_PATH_IMAGE006
g. 将步骤f所得式VI化合物(3R,4S,5R,6R)-2-(5-(4-乙基苄基)-2-(三甲基硅氧甲基)苯基)-3,4,5-三(三甲基硅氧基)-6-三甲基硅氧甲基四氢吡喃-2-醇溶于溶剂中，在酸的催化作用下脱保护闭环生成油状式VII化合物；所述起催化作用的酸选自甲磺酸；
Figure 8662DEST_PATH_IMAGE007
h. 将步骤g得到式VII油状物溶于溶剂中，在缚酸剂存在下与氯甲酸甲酯反应得到式VIII化合物(1S,3'R,4'S,5'S,6'R)-6-(4-乙基苯基)-6'-(甲氧甲酰氧甲基)-3',4',5',6'-四氢-3',4',5'-三甲氧甲酰氧基-3H-螺[异苯并呋喃-1,2'-吡喃]；
Figure 473141DEST_PATH_IMAGE008
i. 将步骤h所得式VIII化合物溶于溶剂中加碱水解，得托格列净一水合物，所述溶剂为二乙二醇二甲醚；
Figure 610861DEST_PATH_IMAGE009
。
2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，式I化合物的制备步骤中，乙酰化试剂为乙酸酐。
3.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，式II化合物的制备步骤中，溶剂为乙酸/乙酸酐混合物；碘化试剂为碘和高碘酸钠混合物。
4.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，式III化合物的制备步骤中，式II化合物:乙苯的摩尔比为1:3.5；反应温度为40℃。
5.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，d步骤所述将式III化合物溶于溶剂中，还原剂选自三氯化铝/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；三氯化铝与式III化合物的摩尔比为1:2-1:3。
6.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，d步骤所述将式III化合物溶于溶剂中，还原剂选自三氯化铝/1,1,3,3-四甲基二硅氧烷；三氯化铝与式III化合物的摩尔比为1:3。
7.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，e步骤中，化合物IV、三甲基氯硅烷摩尔比为1:1.5。
8.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，f步骤中，格氏试剂选自异丙基氯化镁/氯化锂络合物，反应温度为-20℃。
9.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，式Ⅷ的制备步骤中，所述缚酸剂为1-甲基咪唑。
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