JP5119154B2 - Janusキナーゼの四環系阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、Janusキナーゼの活性を調節し、Janusキナーゼの活性に関連する疾患、例えば、免疫関連疾患、皮膚障害、骨髄増殖性障害、癌、およびその他の疾患の治療に有用な化合物に関する。
免疫系は損傷および病原体からの脅威に応答する。サイトカインは、実質的にすべての細胞タイプにおいて生理応答を刺激する低分子量ポリペプチドまたは糖タンパク質である。例えば、サイトカインは、敗血症に対する宿主炎症反応に関与する経路の多くを制御する。サイトカインは細胞分化、増殖および活性化に影響を及ぼし、炎症誘発性および抗炎症反応の両方を調節することができ、宿主が適切に病原体に反応することを可能とする。
本発明は、とりわけ、式 Ia、Ib、またはIcの化合物またはその医薬上許容される塩またはプロドラッグを提供する:
[式中:
D1、D2、D3、D4、D5、D6およびD7は、独立に、CR1またはN;
Eは、O、S、SO、SO2、またはNR2a;
Gは、NまたはCR2b;
Q1およびQ2はそれぞれ、独立に、NまたはCR2c;
W1は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、CO、COO、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニルは、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい:ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
W2は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルは、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい:ハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、-NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、C1-4 ハロアルキル、C1-4 シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
W3は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、=N-、=N-O-、=N-O-( C1-4 アルキル)-、O-( C1-4 アルキル)、S-(C1-4 アルキル)、NR3-( C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-O-( C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-S-(C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-NR3-( C1-4 アルキル)、CO、COO、C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)O-(C1-4 アルキル)、C(O)-(C1-4 アルキル)-C(O)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)NR3-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニルは、1、2または3の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい: ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
W4は、H、NR3R4、CN、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、1、2、3、4または5の以下から独立に選択される置換基により置換されていてもよい:ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、 =NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、 C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、ペンタハロスルファニル、COOH、CONH2、COO-(C1-4 アルキル)、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノ;
R1は、独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、NRcC(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、NRcS(O)NRcRd、ペンタハロスルファニル、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R2aは、H、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、OH、C1-4 アルコキシ、C(O)Rb、C(O)NRcRd、S(O)Rb、S(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R2bおよびR2cはそれぞれ、独立に、H、ハロ、C1-4 アルキル、C2-4 アルケニル、C2-4 アルキニル、C1-4 ハロアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa、SRa、C(O)Rb、C(O)NRcRd、C(O)ORa、OC(O)Rb、OC(O)NRcRd、NRcC(O)NRcRd、NRcRd、NRcC(O)Rd、NRcC(O)ORa、S(O)Rb、S(O)NRcRd、NRcS(O)NRcRd、S(O)2Rb、またはS(O)2NRcRd;
R3およびR4はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、COORa’、CORb’、SORb’、またはSO2Rb’ ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルのそれぞれは、以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよい:ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、C2-8 ジアルキルアミノカルボニル、CNおよびNO2;
あるいはR3およびR4は、それらが結合しているN原子とともに以下から選択される1、2または3の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する:ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、およびC2-8 ジアルキルアミノカルボニル;
RaおよびRa’はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル;
RbおよびRb’はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル; および、
RcおよびRdはそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキル;
あるいはRcおよびRdは、それらが結合しているN原子とともに、4-、5-、6-または7-員環ヘテロシクロアルキル基を形成する; ]。
塩、水和物および溶媒和化合物を含む本発明の化合物は、公知の有機合成技術を用いて調製することができ、多数の可能な合成経路にしたがって合成することが出来る。
本発明の化合物は、1以上の Janus キナーゼ(JAK)の活性を調節することができる。「調節する」という用語は、JAK ファミリーのキナーゼの1以上のメンバーの活性を上昇または低下させる能力を意味する。したがって、本発明の化合物はJAKと本明細書に記載する1以上の化合物または組成物とを接触させることによりJAKを調節する方法に利用できる。ある態様において、本発明の化合物は1以上の JAKの阻害剤として作用しうる。ある態様において、本発明の化合物は1以上の JAKの活性を刺激するよう作用しうる。さらなる態様において、本発明の化合物は、調節する量の式 Ia、Ib、またはIcの化合物を投与することにより受容体の調節を必要とする個体においてJAKの活性を調節するのに用いることが出来る。
(1)疾患の予防; 例えば、疾患、症状または障害に罹患しやすいが疾患の病理または症状を経験または示したことがない個体における疾患、症状または障害の予防;
(2)疾患の阻害; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の阻害(即ち、病理 および/または 症状のさらなる進行の阻止);および、
(3) 疾患の寛解; 例えば、疾患、症状または障害の病理または症状を経験または示している個体における疾患、症状または障害の寛解(即ち、病理および/または症状からの回復)。
1以上のさらなる医薬品、例えば、化学療法薬、抗炎症薬、ステロイド、免疫抑制剤ならびに Bcr-Abl、Flt-3、RAFおよびFAK キナーゼ 阻害剤、例えば、WO 2006/056399に記載のもの、またはその他の薬剤を、JAK-関連疾患、障害または症状の治療のために本発明の化合物と組み合わせて用いることが出来る。1以上のさらなる医薬品は患者に同時に投与しても連続的に投与してもよい。
医薬として用いる場合、本発明の化合物を医薬組成物の形態で投与すればよい。かかる組成物は薬学分野に周知の方法で調製することが出来、局所的または全身的のいずれの治療が望ましいか、そして治療されるべき領域に応じて様々な経路で投与することが出来る。投与は、局所(例えば、経皮、上皮、経眼および経粘膜、例えば、鼻腔内、経膣および直腸送達)、肺 (例えば、散剤またはエアロゾルの吸入またはガス注入による、例えば 噴霧器による; 気管内または鼻腔内)、経口または非経口であってよい。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内または筋肉内注射または注入;または頭蓋内、例えば、くも膜下腔内または脳室内投与が挙げられる。非経口投与は、単回注射の形態であってもよく、あるいは、例えば、連続的注入ポンプによるものであってもよい。局所投与のための医薬組成物および剤形には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐薬、スプレー、液体および散剤が含まれうる。常套の医薬用の担体、水性、粉末または油性基剤、増粘剤等が必要であることや望ましいこともあり得る。被覆されたコンドーム、グローブなども有用であり得る。
本発明の別の側面は標識(放射標識、蛍光標識等)された本発明の化合物に関し、それはイメージング技術のみならず、インビトロおよびインビボの両方のアッセイにも有用であり得、かかるアッセイは、ヒトを含む組織サンプルにおけるJAKの局在決定および定量のため、および、標識化合物の結合の阻害によるJAKリガンドの同定のために行われる。したがって、本発明は、かかる標識化合物を含むJAKアッセイも包含する。
本発明はまた、例えば、JAK -関連疾患または障害、例えば癌の治療または予防に有用な医薬キットも包含し、かかるキットは、治療上有効量の本発明の化合物を含む医薬組成物を含んでいる1以上の容器を含む。かかるキットはさらに、所望により、1以上の様々な常套の医薬キット成分、例えば、1以上の医薬上許容される担体を含む容器、追加的な容器等を含んでいてもよく、これは当業者に明らかである。挿入されていてもラベルであってもよいが、投与される成分の量、投与のための説明および/または成分の混合のための説明を示す説明書もまた、キットに含めることが出来る。
以下の表1〜 4は、本明細書に提供する1以上のアッセイにしたがってJAK 阻害剤として活性を示す本発明の化合物の例である。化合物は 「Prep. Ex.」と示す列に示す実施例の化合物の合成手順にしたがって調製し、「Pur. Meth.」と示す列の方法にしたがって精製し、ここでAはLCMSによる精製(HPLC、pH = 2、トリフルオロ酢酸 (TFA)); B はLCMSによる精製 (HPLC、pH = 10、NH4OH)、Cはシリカゲルクロマトグラフィー (典型的にはヘキサン/酢酸エチル)、Dは、常套の結晶化または沈殿方法、そして Eは、化合物の合成の説明について提供されている精製方法をいう。(典型的には精製手順の結果)表中の特定の化合物は遊離塩基形態または塩にて単離し、「塩」という列に示す。下記の表および調製の説明に示す塩の化学量論は典型的には、理論に基づき、当業者であれば、実際の生成物はある程度の酸を含みうることを理解しているであろう。実際の化学量論は常套の方法、例えば元素分析によって決定できる。
中間体 A-1: 2-フルオロ-3-ヨードピリジン
1首-丸底フラスコ中で N,N-ジイソプロピルアミン (20 mL、0.14 mol)をテトラヒドロフラン (50 mL)に溶解し、-78℃に冷却した。その結果得られた混合物に、ヘキサン中の1.6 M のn-ブチルリチウム (86 mL、0.14 mol) を添加し、反応を-78℃で10分間撹拌し、次いで0℃に昇温させ、15 分間撹拌した。2-フルオロピリジン (10 mL、0.1 mol)を50 mL 無水テトラヒドロフランに溶解し、その結果得られた混合物を-78℃で冷却した。第一のフラスコからのLDA 溶液を添加した。反応を-78℃で1.5 時間撹拌し、ヨウ素 (32 g、0.13 mol) を添加した。混合物を-78℃でさらに1時間撹拌し、NH4Cl (aq) でクエンチした。反応をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー (10 % EtOAc 90 % ヘキサン) により精製し、16.3 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.15-8.20(m、2H)、6.95-6.99 (m、1H)
MS [M+H]=223.8
1首丸底フラスコに、 N,N-ジメチルホルムアミド (20 mL)中の2-フルオロ-3-ヨードピリジン (1.0 g、0.0045 mol)、トリメチルシリルアセチレン (0.95 mL、6.7 mmol)、 ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.2 g、0.2 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.07 g、0.4 mmol)、およびトリエチルアミン (0.94 mL、6.7 mmol) を添加した。 反応を25℃で16 時間撹拌した。反応をEtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル 90% ヘキサン) により精製し、0.747 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ7.86-7.89 (m、1H)、7.55-7.61 (m、1H)、6.86-6.90 (m、1H)
MS [M+H]=194.0
2-フルオロ-3-[(トリメチルシリル)エチニル]ピリジン (8.8 g、0.046 mol)をテトラヒドロフラン (20 mL)および水 (2 mL) の混合物に溶解した。THF (46 ml)中のテトラ-n-ブチルアンモニウムフルオリド (12 g、0.046 mol)の1.0 M 溶液を0℃で滴下し、反応混合物を1時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水 (3x) で洗浄し、MgSO4 で乾燥させ、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル : 90% ヘキサン) により精製し、4.8 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.20 (m、1H)、7.88-7.92 (m、1H)、7.17-7.21 (m、1H)、3.40 (s、1H)
丸底フラスコに、N,N-ジメチルホルムアミド(4 mL)中の3-エチニル-2-フルオロピリジン(0.3 g、0.002 mol)、4-フルオロ-1-ヨード-2-ニトロベンゼン (0.675 g、0.00253 mol)、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II) クロリド (0.09 g、0.1 mmol)、ヨウ化銅(I) (0.04 g、0.2 mmol)、およびトリエチルアミン (0.52 mL、3.7 mmol) を添加した。反応を室温で2 時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を塩水 (3x)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% 酢酸エチル 90% ヘキサン) により精製し、0.443 gの生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.44-8.50 (m、1H)、7.99-8.02 (m、1H)、7.79-7.90 (m、1H)、7.78-7.82 (m、1H)、7.37-7.42 (m、1H)、7.23-7.29 (m、1H)
MS [M+H]=261.0
25℃の水浴に浸した250 mL 三角フラスコに、アセトン (20 mL,) および2-フルオロ-3-[(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)エチニル]ピリジン (0.443 g、0.0017 mol)を入れた。この溶液に水 (10 mL)中の炭酸水素ナトリウム (0.08 g、0.001 mol)および硫酸マグネシウム (0.4 g、0.003 mol)の溶液を添加した。混合物を機械的スターラーで撹拌した。過マンガン酸カリウム粉末(0.91 g、0.0058 mol)を一部ずつ添加し、混合物を4 時間撹拌した。未反応の過マンガン酸カリウムおよび沈殿した MnO2を最少量のNaNO2 (0.14g)および10% H2SO4 (1.4 mL)を少しずつ添加することにより可溶性 Mn2+ イオンに還元した。溶液を250 mL 分液漏斗に移し、NaClで飽和させ、酢酸エチル 2xで抽出し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル、80% ヘキサン) により精製し、0.45 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、8.51-8.53 (m、1H)、8.41-8.46 (m、1H)、7.88-7.95 (m、2H)、7.58-7.62 (m、1H)、7.41-7.45 (m、1H)
MS [M+H]=292.9
1-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン (0.443 g、0.00152 mol)およびピバルデヒド (0.2 mL、0.002 mol) をメタノール (4 mL)に溶解し、水酸化アンモニウム (2 mL、0.01 mol) を添加した。反応を25℃で4 時間撹拌した。反応を減圧下で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(溶媒: 30% 酢酸エチル 70% ヘキサン) により精製し、0.263 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz DMSO-d6):δ9.63および 9.50 (brs、1 H)、7.04-8.25 (m、6H)、(s、9H)
MS [M+H]=559.0
1,4-ジオキサン (4 mL)中の3-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2-フルオロピリジン (0.13 g、0.36 mmol)の溶液に、水 (4 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム (0.5 g、0.003 mol)および水酸化アンモニウム (0.5 mL、0.004 mol)の溶液を添加した。反応を25℃で4時間撹拌し、EtOAcで抽出した。合わせた抽出物を水 2xで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮し、0.098 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz、8.28-8.29 (m、1H)、7.95-7.99 (m、1H)、7.45-7.46 (m、1H)、7.34-7.35 (m、1H)、6.77-7.11 (m、2H)、6.73-6.77 (m、1H)、1.56 (s、9H)
MS [M+H]=329.0
3-[2-tert-ブチル-4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-5-イル]-2-フルオロピリジン(0.070 g、0.21 mmol)をエタノール (2 mL)に溶解した。反応をマイクロ波反応器で 180℃で5分間加熱した。反応を濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50% 酢酸エチル 50% ヘキサン) により精製し、0.052 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (500 MHz、CD3OD):δ8.16-8.18 (m、1H)、7.85-7.87 (m、1H)、7.48-7.51 (m、1H)、7.07-7.10 (m、1H)、6.82-6.90 (m、2H)、1.58 (s、9H)
MS [M+H]=309
中間体 B-1: 4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート
4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルメタノール (2.0 g、0.010 mol)をクロロホルム (20 mL)に溶解し、0℃に冷却し、次いでメタンスルホニル クロリド (0.85 mL、0.011 mol)およびトリエチルアミン (1.5 mL、0.011 mol) を添加した。反応を 0℃で2 時間撹拌した。 反応を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させて濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(40 % 酢酸エチル、60% ヘキサン) により精製し、1.53 g の所望の生成物を2つのジアステレオマーの 3:1 の混合物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ6.36-6.41 (m、1H)、4.04-4.10 (m、2H)、3.94-3.96 (m、2H)、3.39-3.43 (m、2H)、2.92 (s、3H)、0.90-1.80 (m、10 H) (メジャーなジアステレオマー)
4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルメチル メタンスルホナート (1.43 g、0.00576 mol)をジメチルスルホキシド (5 mL、0.07 mol)に溶解し、シアン化ナトリウム(1 g、0.02 mol) を添加した。 反応を60℃で2 時間、25℃で16 時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、抽出物を水、塩水 3xで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。生成物をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(20% 酢酸エチル、80% ヘキサン)により精製し、0.90 g の所望の生成物を2つのジアステレオマーの混合物として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ6.33-6.48 (m、1 H)、4.96-4.13 (m、1H)、4.00-3.96 (m、1H)、3.49-3.50 (m、2H)、2.26 (d、2H、J = 6.8 Hz)、1.86-1.93 (m、4H)、1.56-1.70 (m、3H)、1.41-1.52 (m、1H)、0.95-1.20 (m、4H) (メジャーな異性体)
4-[(ビニルオキシ)メチル]シクロヘキシルアセトニトリル (0.9 g、0.005 mol)をジクロロメタン (5 mL)に溶解し、1.5 mLのジオキサン中の4 N 塩化水素 (0.22 g、0.0060 mol)を水 (0.2 mL)とともに添加した。反応を30分間撹拌し、濃縮して生成物をジアステレオマーの3:1 の混合物 (0.75 g) として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ3.451-3.467 d、2H、J = 6.4 Hz)、2.58 (br s、1H)、2.271-2.288 (d、2H、J = 6.8 Hz)、1.85-1.93 (m、4H)、1.2-1.8 (m、4H)、0.95-1.19 ( m、4H) (メジャーなジアステレオマー)
ジクロロメタン (15 mL) 中の塩化オキサリル (0.24 mL、0.0028 mol)の撹拌溶液に、-78℃でジクロロメタン (5 mL)中のジメチルスルホキシド (0.23 mL、0.0032 mol)の溶液を添加した。 10分後、ジクロロメタン (2 mL)中の [4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル]アセトニトリル (0.38 g、0.0025 mol)の溶液を反応混合物に添加した。 25分後、反応混合物をトリエチルアミン (1.7 mL、0.012 mol)で処理し、室温まで昇温させ、100 mL の飽和NaCl水溶液に注いだ。その結果得られた混合物を100 mL 部のエーテルで2回抽出し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で蒸発させた。シリカゲルでの残渣の1:10 酢酸エチル/ ヘキサンによるクロマトグラフィーにより、0.306 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ9.64(s、1H)、2.35 (d、2H J = 10.8 Hz) 1.10-2.4 (m、10 H) (メジャーな異性体)
1-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-2-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオン (0.300 g、0.00103 mol)をテトラヒドロフラン (1 mL)に溶解し、(4-ホルミルシクロヘキシル)アセトニトリル (0.17 g、0.0011 mol)およびメタノール中の7 M アンモニア (0.44 mL、0.003 mol)を添加し、反応を 25℃で16 時間撹拌した。反応を濃縮しシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(60 % 酢酸エチル 40 % ヘキサン)により精製し、0.17 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ8.30-8.63 (m、1H)、8.08-8.09 (m、1H)、7.60-7.70 (m、1H)、7.35-7.50 (m、1H)、7.27-7.31 (m、1H)、7.11 (m、1H)、2.72-2.81 (m、1H)、1.10-2.40 (m、11 H)
MS [M+H]=424.0
1,4-ジオキサン (1 mL)と4-[4-(4-フルオロ-2-ニトロフェニル)-5-(2-フルオロピリジン-3-イル)-1H-イミダゾール-2-イル]シクロヘキシルアセトニトリル (0.17 g、0.40 mmol) の混合物に、水 (1 mL)中の亜ジチオン酸ナトリウム (0.2 g、0.001 mol) および水酸化アンモニウム (0.4 mL、0.003 mol) の溶液を添加し、 反応を25℃で1時間撹拌し、濃縮し、イソプロパノール (3 x各1 mL) で抽出した。合わせた抽出物をマイクロ波反応器で160℃で 15 分間加熱し、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(50 % 酢酸エチル 50% ヘキサン) により精製し、0.088 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO−d6):δ 8.42(br s、1H)、7.07 (m、1H)、7.66 (m、1H)、6.99 (m、1H)、6.80−6.91 (m、2H)、3.09 (m、1H)、1.10−2.05 (m、11H);
MS [M+H]=374.0
中間体 C-1: 2-クロロ-N,N-ジエチルニコチンアミド
1首丸底フラスコ中で窒素雰囲気下で2-クロロニコチノイル クロリド (2.12 g、0.0120 mol)をメチレン クロリド (25 mL)に溶解し、反応を0℃ に冷却した。N-エチルエタナミン (2.7 mL、0.026 mol) を混合物に添加し0℃で2 時間、20℃で16 時間撹拌した。反応を ジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.42-8.44(m、1H)、7.64-7.65 (m、1H)、7.29-7.63 (m、1H)、3.75-3.79 (m、1H)、3.35-3.40 (m、1H)、3.13-3.22 (m、2H)、1.82 (t、3H)、1.088 (t、3H)
MS: [M+1]=213
1首丸底フラスコに1,4-ジオキサン (20 mL)中の 4-メチルピリジン-3-アミン (1.02 g、0.00940 mol)および 2-クロロ-N,N-ジエチルニコチンアミド (2.00 g、0.00940 mol) を添加し、次いで水素化ナトリウム (0.94 g、0.024 mol) を添加した。反応を1時間還流しながら加熱した。混合物を冷却し、水を添加した。混合物を酢酸エチル 3xで抽出し、合わせた有機抽出物を水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。冷却すると、生成物が結晶化した。結晶性固体をろ過し、エーテルで洗浄し乾燥させて2.27 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ9.15 ( s、1H)、8.21-8.24 (m、2H)、7.90 (br s、1H)、7.47 (dd、1H J1 = 7.5、J2 = 1.8 Hz)、7.11 (d、1H、J = 4.8 Hz)、6.75 (dd、1H、J1 = 7.5、J2 = 5.1 Hz)、3.46-3.51 (m、4H)、2.29 (s、3H)、1.25 (t、6H)
MS [M+1]= 285
N,N,N',N'-テトラメチルエチレンジアミン (8.0 mL、0.053 mol)およびN,N-ジイソプロピルアミン (7.4 mL、0.053 mol)をテトラヒドロフラン (43 mL)中で混合し、-78℃に冷却した。混合物にヘキサン (21 mL、0.0525 mol)中の2.50 Mの n-ブチルリチウムを添加し-78℃で10分間、0℃で10分間撹拌した。別のフラスコにテトラヒドロフラン (100 mL)中のN,N-ジエチル-2-[(4-メチルピリジン-3-イル)アミノ]ニコチンアミド (5.00 g、0.0176 mol) を添加し窒素雰囲気下で 0℃に冷却した。第一のフラスコからの混合物を第二のフラスコに添加し、その結果得られた混合物を0℃で30 分間撹拌した。反応を(aq)NH4Clでクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(10% メタノール 90% 酢酸エチル) により精製して 3.34 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (300 MHz、CDCl3):δ8.49 (s、1H)、8.41-8.45 (m、2H)、8.34 (dd、1H、J1 = 7.8 Hz、J2 = 1.5 Hz)、7.78 (br s、1H)、7.24-7.26 (m、1H)、6.97-7.25 (m、1H)、3.89 (s、2H)
MS [M+H]=212
水 (14.4 mL)中の亜硝酸ナトリウム (3.3 g、0.048 mol) の溶液を、酢酸 (80 mL) 中の6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5-オン (4.22 g、0.02 mol) の溶液に室温で滴下した。添加が完了した後、反応を1.5 時間撹拌し、100 mL の水を添加した。混合物をさらに10 分間撹拌し、ろ過し、乾燥させて 4.18 g の所望の生成物を得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD):δ8.70 (s、1H)、8.48-8.51 (m、2H)、8.32 (d、1H、J = 5.2 Hz)、7.56 (d、1H、J = 5.6 Hz)、7.07 (dd、1H、J1 = 8 Hz、J2 = 4.8 Hz)
MS [M+H]=241
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (4.83 g、0.0201 mol)、4-(ホルミルシクロヘキシル)アセトニトリル (5.0 g、0.033 mol)、酢酸アンモニウム (31.0 g、0.402 mol)、水 (7.24 mL)および酢酸 (45.7 mL) の混合物を80℃で3 時間撹拌した。反応を濃縮し、酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を塩水 (3x) で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮し、7.0 g の粗生成物を得た。粗生成物を精製せずに次の反応に用いた。
MS [M+H]=373.20
N,N-ジメチルアセトアミド (20 mL) 中の[4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル (7.0 g、0.019 mol)およびトリイソプロピル ホスファイト (20 mL、0.08 mol) の溶液を160℃で2 時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(5% トリメチルアミン 7.5% メタノールおよび87.5% 酢酸エチル) により精製し、 4.10 gの生成物を2つのジアステレオマーの 9:1 の混合物として得た。純粋な cis およびtrans 異性体が分取HPLCにより得られた。
1H NMR (300、DMSO-d6):δ12.73および12.01 (br s、1H)、7.83-7.99 (m、4H)、7.70および 7.46 (m、1H)、6.77 (m、1H)、2.54-2.63 (m、1H)、2.49 (m、2H)、1.84-2.02 (m、4H)、1.50-1.79 (m、3H)、1.09-1.24 (m,2H)
1H NMR (300、DMSO-d6+TFA):δ8.59(br s、1H)、8.10 (d、1H、J = 6.0 Hz)、7.96 (s、1H)、7.91-7.93 (m、2H)、7.57-7.64 (m、2H)、6.84-6.89 (m、1H)、2.59-3.05 (m、1H)、2.49 (m、2H)、1.84-2.03 (m、4H)、1.51-1.79 (m、3H)、1.06-1.23 (m、2H)
MS [M+H]=357.20
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム トリフルオロアセテート (4.0 g、11.0 mmol)、3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒド (6.0 g、34.0 mmol)、および酢酸アンモニウム (13.0 g、170 mmol)を酢酸 (200 mL)中で撹拌し、80℃に15分間加熱した。酢酸を減圧下で蒸発させ、暗赤色残渣 を水 (500 mL)で粉砕し、橙色懸濁液を得た。懸濁液を1時間撹拌し、ろ過し、水で洗浄して4.5 gの所望の ヒドロキシイミダゾール 中間体を得た。
1H NMR (400 MHz、CD3OD):δ 8.80 (s、2H)、8.04(d、1H)、8.01 (d、1H)、7.99 (s、1H)、7.80 (d、1H)、7.60 (d、1H)、6.92 (m、1H);
MF = C18H10Cl2N6;
LCMS C18H10Cl2N6 について計算(M+H)=: m/z = 381.0
工程 1. 2-(2,6-ジクロロフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (11.0 g、0.0435 mol)、 酢酸アンモニウム (50 g、0.65 mol)、2,6-ジクロロベンズアルデヒド (15.2 g、0.0870 mol)および酢酸 (200 mL)を 90℃で30 分間加熱した。反応を減圧下で濃縮して厳密に酢酸を除き、残渣 を水 (250 mL) で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和溶液(250 mL)を添加して塩基性 pHとした。酢酸エチル (100 mL) およびジエチル エーテル (300 mL)を添加した。所望の生成物が激しく撹拌した混合物から沈殿し、1時間放置した後、ろ過して 生成物を淡黄色固体 (16.1 g、93%)として得た。 この物質をさらに精製せずに次の工程に用いた。
LCMS C19H12Cl2N5O について計算(M+H)+: m/z = 396
元素分析 C19H13Cl4N5について計算; C、50.36; H、2.89; Cl、31.29; N、15.45
実測: C、48.93; H、2.81; Cl、30.57; N. 14.94
N,N-ジメチルホルムアミド (250 mL)中の2-(2,6-ジクロロフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(15.2 g、0.0384 mol)をトリエチル ホスファイト (26.3 mL、0.153 mol) で処理し、溶液を2.5 時間還流しながら加熱した。溶液を室温に冷却し、 減圧下で濃縮した。残った黄色固体をろ過 (洗浄に 2 L のアセトニトリルを使用)により回収した。黄色粉末を250 mL の0.5 N 塩酸水溶液および50 mLのアセトニトリルに溶解した。暗赤色溶液を16 時間凍結乾燥させて所望の生成物を橙赤色粉末 (14.0 g、85 %)として得た。
1H NMR (400 MHz、d6-DMSO): δ 8.81 (s、1H)、8.09 (d、J = 6.2 Hz、1H)、8.03 (s、1H)、7.94 (dd、J = 5.0、1.6 Hz、1H)、7.69-7.57 (m、5H)、6.86 (dd、J = 7.5、4.9 Hz、1H)
LCMS C19H12Cl2N5 について計算(M+H)+: m/z = 380
中間体 D-1: 2-フルオロニコチンアルデヒド
n-ブチルリチウム (77 mL、ヘキサン中25M、0.19 mol) の溶液を、乾燥THF (400 mL)中のN,N-ジイソプロピルアミン (27 mL、0.19 mol) の溶液に窒素雰囲気下で-78℃で添加した。添加の後、混合物を 0℃に15 分間昇温させ、再び-78℃に冷却した。2-フルオロピリジン (15.0 mL、0.174 mol) を混合物に滴下し、-78℃で撹拌した。45 分後、淡黄色沈殿が形成した。N,N-ジメチルホルムアミド (27 mL、0.35 mol) をシリンジを介してゆっくりと添加し、温度は-55℃より低く維持した。10分後、冷却浴を除き、混合物をゆっくりと室温に昇温させた。反応をNH4Cl/H2Oでクエンチし、次いで 4 M HClでpH ~7に調整した。NaHCO3/H2Oを添加して、pH 9-10に調整し、3回Et2Oで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して黄色油とした。残渣を25% EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、2-フルオロニコチンアルデヒド を淡黄色油 (10.0 g、45%)として得た。
1H NMR (CDCl3)δ10.33 (s、1H)、8.49 (m、1H)、8.32 (m、1H)、7.40 (m、1H)
LC/MS: 126 (M+H)+
ジ-tert-ブチルジカーボネート (10.0 g、0.0458 mol) をtert-ブチル アルコール (60 mL)に溶解した3-メチルピリジン-4-アミン (4.13 g、0.0382 mol)の溶液にゆっくりと一部ずつ添加した。激しい発泡が添加の際に観察された。室温で一晩撹拌した後、溶媒を減圧下で除き、油状残渣を得、これをNaHCO3/水と酢酸エチルとに分配した。混合物を酢酸エチル3xで抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物を75% 酢酸エチル/ヘキサンから100% 酢酸エチルで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製してtert-ブチル (3-メチルピリジン-4-イル)カルバメートを白色固体(7.90 g、99%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ8.80 (bs、1H)、8.25 (m、2H)、7.65 (d、1H)、2.19 (s、3H)、1.49 (s、9H)
LC/MS: 209 (M+H)+
THF (50 mL)中のtert-ブチル (3-メチルピリジン-4-イル)カルバメート (1.00 g、4.80 mmol、中間体 D-2) の溶液を窒素雰囲気下で-78℃に冷却した。 n-ブチルリチウム (4.80 mL、ヘキサン中2.5M、12.0 mmol) の溶液をゆっくりと添加し、内部温度は-65℃より低く維持した。添加の後、混合物を0℃に20 分間昇温させた (橙色懸濁液が均一となった)。溶液を-78℃に冷却し、THF (5 mL)中の2-フルオロニコチンアルデヒド (0.901 g、7.20 mol、中間体 D-1)を滴下した。10 分後、暗赤色/褐色混合物をゆっくりと0℃に昇温させた。30 分後、反応をNH4Cl/水でクエンチした。混合物をさらにNaHCO3/水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣を75% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、酢酸エチルで粉砕して所望の生成物を白色固体(0.55 g、34%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ9.09 (s、1H)、8.23 (d、1H)、8.09 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.85 (m、1H)、7.67 (d、1H)、7.29 (m、1H)、6.32 (d、1H)、5.03 (m、1H)、3.00 (m、2H)、1.47 (s、9H)
LC/MS: 334 (M+H)+
tert-ブチル 3-[2-(2-フルオロピリジン-3-イル)-2-ヒドロキシエチル]ピリジン-4-イルカルバメート (2.00 g、6.00 mmol、中間体 D-3) をメチレン クロリド (40 mL)およびトリフルオロ酢酸 (40 mL) に溶解した。溶液を室温で1時間撹拌した。溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチルに溶解し、NaHCO3/水で洗浄した。水層を固体 NaCl で飽和させ、酢酸エチルで繰り返し抽出した (8回)。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮して油を得たが、ゆっくりと固化した。所望の生成物をオフホワイトの固体として単離し、さらに精製せずに次の工程に直接用いた。
1H NMR (DMSO-d6)δ8.10 (d、1H)、8.01 (m、1H)、7.90 (d、1H)、7.77 (s、1H)、7.34 (m、1H)、7.18 (m、1H)、6.59 (m、2H)、5.80 (bs、1H)、5.00 (m、1H)、2.83 (m、2H)
LC/MS: 234 (M+H)+
2-(4-アミノピリジン-3-イル)-1-(2-フルオロピリジン-3-イル)エタノール (6.00 mmol、中間体 D-4) を窒素雰囲気下でTHF (200 mL)に溶解した。溶液を-78℃に冷却し、カリウム tert-ブトキシド (36.0 mL、THF中1.0 M、36.0 mmol) の溶液を滴下した。混合物が橙色/赤色となり、さらにより暗い褐色となった。添加の後、混合物をゆっくりと0℃に昇温させた。3 時間0℃で撹拌した後、反応混合物を飽和 NaCl/水およびHCl (2.0 mL、12 M、24 mmol) の***液に注ぎ、撹拌し (pH ~13)、酢酸エチル3xで抽出した。合わせた抽出物を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルに吸着させ、10% メタノール/CH2Cl2で溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を白色固体 (1.15 g、89%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ9.63(s、1H)、8.12 (m、1H)、8.09 (m、2H)、7.72 (m、1H)、7.07 (d、1H)、6.87 (dd、1H)、5.55 (d、1H)、4.84 (m、1H)、3.00 (m、2H)
LC/MS: 214 (M+H)+
デス-マーチンペルヨージナン (0.810 g、1.91 mmol) をジクロロメタン (30 mL)中の6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オール(0.370 g、1.74 mmol、中間体 D-5) の溶液に窒素雰囲気下で添加し、1時間撹拌した。 黄色混合物を水中の亜硫酸水素ナトリウムの溶液に注ぎ、5 分間撹拌した。混合物をジクロロメタンで希釈し、炭酸水素ナトリウムを添加してpHを8-9に調整した。混合物をジクロロメタンで3回抽出し、合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。粗生成物残渣をシリカゲルに吸着させ、10% メタノール/ジクロロメタンで溶出するシリカゲルカラムでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を淡褐色固体 (330 mg、90%)として得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ10.55(s、1H)、8.51 (dd、1H)、8.42 (s、1H)、8.35 (d、1H)、8.18 (dd、1H)、7.33 (d、1H)、7.06 (dd、1H)、3.82 (s、2H)
LC/MS: 212 (M+H)+
水 (1.0 mL)中の亜硝酸ナトリウム (0.259 g、3.75 mmol) の溶液を酢酸 (6.0 mL)に溶解した6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-5-オン (0.330 g、1.56 mmol、中間体 D-6) の溶液に滴下した。混合物を室温で90 分間撹拌したところ、沈殿が形成した。黄色混合物を減圧下で元の体積の約半分に減らし、20 mL 水で希釈し、30 分間撹拌した。濃厚な沈殿が形成し、これを吸引ろ過で収集し、水で洗浄し、減圧下でオーブンで50℃で一晩乾燥させた。所望の生成物を黄色粉末 (224 mg、60%)として得た(2 ピーク、~2:1 の比のオキシム異性体)。
1H NMR (DMSO-d6、オキシム異性体の~2:1混合物): δ 12.55 & 12.32 (bs、1H)、11.41 & 11.18 (bs、1H)、8.67 (m、2H)、8.54-8.25 (m、2H)、7.56 (m、1H)、7.27 (m、1H)
LC/MS: 241 (M+H)+
5H-ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (0.100 g、0.416 mmol、中間体 D-7)、酢酸アンモニウム (0.60 g、8.0 mmol)、酢酸 (2 mL)、水 (0.2 mL) および3,5-ジクロロイソニコチンアルデヒド (0.293 g、1.66 mmol) をふたつきバイアル中で合わせ、80℃に2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、NaHCO3 水溶液および塩水で希釈した。混合物を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた抽出物を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮し、粗中間体生成物を暗色油として得、これを次の工程に直接用いた。
LC/MS: 397、399 (M+H)+
上記の粗生成物、2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール(0.416 mmol、中間体 D-8) をN,N-ジメチルアセトアミド (1.50 mL)およびトリイソプロピル ホスファイト (0.19 mL、0.83 mmol) に溶解し160℃ に1時間加熱した。混合物を室温に冷却し、アセトニトリル および水で希釈し、生成物を分取HPLCで単離した。純粋な画分を合わせ、濃縮し、凍結乾燥して所望の生成物を黄色 粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6、2つの互変異性体)δ13.01(bs、1H)、8.84 (s、2H)、8.65および8.52 (bs、1H)、8.42および8.15 (bs、1H)、7.98 (m、1H)、7.87 (m、1H)、7.75 および7.44 (d、1H)、6.81 (m、2H)
LC/MS: 381、383 (M+H)+
工程 1: 4-ブロモ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール
CHCl3 (3.5 mL)中の4-ブロモ-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (1.00 g、4.37 mmol)およびp-トルエンスルホン酸 一水和物 (80 mg、0. 4 mmol) の溶液を0℃に冷却し、ジヒドロピラン (480 μL、5.2 mmol) を滴下した。反応を0℃で1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (1.18 g、86%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 5.35 (dd、1H)、3.98 (m、1H)、3.65 (m、1H)、2.40 (m、1H)、2.37 (s、3H)、2.12 (m、1H)、1.96 (m、1H)、1.64 (m、3H)
THF (13 mL)中の 4-ブロモ-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール (1.17 g、3.74 mmol) の溶液を-78 ℃に冷却し、n-BuLi (ヘキサン中1.6 M、3.7 mL、6.0 mmol) を滴下した。反応を-78 ℃で10分間保持し、DMF (580 μL、7.5 mmol) を添加し、 反応を-78 ℃で1.5時間撹拌した。反応を-78 ℃で飽和NH4Cl およびエーテルの添加によりクエンチし、相を分離し、水相をエーテルで洗浄した。合わせた有機相を水、飽和NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で減少させて乾燥させて粗生成物を得、これをさらに精製せずに用いた (1.04 g)。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 10.0 (s、1H)、5.41 (m、1H)、4.00 (m、1H)、3.66 (m、1H)、2.68 (s、3H)、2.41 (m、1H)、2.17 (m、1H)、2.00 (m、1H)、1.69 (m、3H)
酢酸 (5.6 mL)中の(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (930 mg、3.9 mmol)、酢酸アンモニウム (5.58 g、72.4 mmol)および5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (2.03 g、7.74 mmol) の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応を周囲温度に冷却し、水 と3:1 CHCl3:イソプロパノールとに分配した。相を分離し、水相をさらなる溶媒で洗浄した。合わせた有機相を水、飽和 NaHCO3、次いで飽和 NaClで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、減圧下で減少させて乾燥させ、2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オールを得、これをさらに精製せずに用いた。
MS (EI) m/z = 484.2 (M+H)
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6:δ8.68 (bs、1H)、8.12 (d、1H)、8.04 (s、1H)、7.94 (dd、1H)、7.64 (m、2H)、6.87 (dd、1H)、5.63 (dd、1H)、3.90 (m、1H)、3.71 (m、1H)、2.40 (s、3H)、2.24 (m、1H)、1.96 (m、2H)、1.70 (m、1H)、1.55 (m、2H)
MS (EI) m/z = 468.1 (M+H)
メタノール (16 mL)中の2-[5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン トリフルオロアセテート (715 mg、1.23 mmol) の溶液に、1.25 mL 濃HClを添加し、反応を50℃で3時間撹拌した。反応を減圧下で減らし、分取LCMSにより精製して所望の生成物をビス-TFA 塩 (548 mg、73%)として得た。
1H NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ13.8(bs1H)、8.60 (bs、1H)、8.10 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.94 (dd、1H)、7.61 (m、2H)、6.88 (dd、1H)、2.35 (s、3H)
19F NMR (400 MHz、DMSO-d6):δ-59476 (1H)、-74.791 (2H)
MS (EI) m/z = 384. (M+H)
工程 1: 5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール
テトラヒドロフラン (32 mL)中の1,1-ジフルオロペンタン-2,4-ジオン (2.5 g、0.018 mol) の溶液に、テトラヒドロフラン (32 mL)中のヒドラジン水和物 (0.98 mL、0.020 mol) を滴下した。反応を25℃で16 時間撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3):δ 5.68-5.96 (t、1H)、5.50-5.80 (br s、1H)、2.98 (dd、1H)、2.68 (dd、1H)、2.01 (s、3H)
メチレン クロリド (20 mL)中の5-(ジフルオロメチル)-3-メチル-4,5-ジヒドロ-1H-ピラゾール-5-オール(1.00 g、6.66 mmol) の溶液に臭素 (0.43 mL、8.3 mmol) を滴下した。反応を25℃で3時間撹拌し、Na2S2O4 溶液でクエンチしNaHCO3で中和した。反応をジクロロメタンで抽出し、有機抽出物を水、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。
1H NMR (CDCl3):δ 6.56-6.82 (t、1H)、2.33 (s、3H)
MS(EI) m/z = 211&213 (M+1)
クロロホルム (30.0 mL、0.375 mol)中の4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール (1.40 g、6.63 mmol) の溶液に p-トルエンスルホン酸 一水和物 (0.13 g、0.66 mol) を0℃で添加した。ジヒドロピラン (0.91 mL、0.010 mol) を添加し25℃で2時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をNaHCO3、水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。化合物を10% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物を得た。
1H NMR (CDCl3):δ 6.51-6.78 (t、1H)、5.31 (dd、1H)、4.01m、1H)、3.65 (m、1H)、2. 40 (m、1H)、2.35 (s、3H)、2.21 (m、1H)、1.95 (m、1H)、1.50-1.70 (m、3H)
テトラヒドロフラン (7.00 mL、86.3 mmol)中の4-ブロモ-3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール (0.60 g、2.0 mmol) の溶液を-78℃に冷却した。反応にヘキサン(2.00 mL)中の1.6 M のn-ブチルリチウムを添加し、-78℃で5分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (0.31 mL、4.1 mmol) を添加し、-78℃で1時間撹拌した。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。粗生成物をさらに精製せずに次の反応に用いた。
1H NMR (CDCl3):δ 10.12 (s、1H)、6.81-6.95 (t、1H)、5.38 (m、1H)、4.03 (m、1H)、3.68 (m、1H)、2.66 (s、3H)、2.42 (m、1H)、2.14 (m、1H)、1.96 (m、1H)、1.50-1.75 (m、3H)
酢酸 (6.0 mL、0.106 mol)中の (6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (1.00 g、4.16 mmol)、 酢酸アンモニウム (6.00 g、77.8 mmol)および3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド (2.50 g、8.19 mmol) の混合物を80℃で2時間撹拌した。反応をジクロロメタン/イソプロパノール (5:1)と水とに分配し、有機抽出物をNaHCO3、塩水で洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。残渣を精製せずに次の反応に用いた。
MS: (EI) m/z = 466 (M+1)
N,N-ジメチルアセトアミド (30 mL、0.3226 mol)中の2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(1.94 g、4.17 mmol) の溶液をトリイソプロピル ホスファイト (4.0 mL、0.0174 mol)とともに160℃で2.5 時間加熱した。反応を冷却させ、50 mL 水に注いだ。反応を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮した。 反応を酢酸エチルを含む3% Et3Nおよび 3% MeOH/酢酸エチルを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーにかけ、所望の生成物、2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オールを得た。
1H NMR (CDCl3):δ 9.52 and 9.45 (brs、1H)、7.87-8.11 (m、4H)、6.74-7.61 (m、3H)、6.10 および 6.13 (br s、1H)、5.40 (dd、1H)、4.11 (m、1H)、3.71 (m、1H)、2.80 (s、3H)、2.44 (m、1H)、2.17 (m、1H)、1.95 (m、1H)、1.60-1.80 (m、3H)
MS(EI) m/z = 450 (M+1)
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1-(テトラヒドロ-2H-ピラン-2-イル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン (1.69 g、3.76 mmol)をメタノール (50.00 mL、1.234 mol)に溶解し、濃HCl (2.00 mL) を添加した。反応を25℃で20時間撹拌した。反応をNaHCO3で中和し、酢酸エチルで抽出し、有機抽出物を水、飽和 NaClで洗浄し、乾燥させ (MgSO4)、減圧下で濃縮して体積を減らし、MeOH/EtOAcから結晶化させて所望の生成物 (1.10 g)を得た。この一部(0.70 g)をメタノール に懸濁し、エーテル (6.00 mL)中1.00 MのHClを添加し、その時点で化合物は完全に溶解した。反応を減圧下で濃縮して溶媒を最小の体積まで減らし、エーテルを添加した。結晶化させた固体をエーテルで洗浄し、乾燥させてビス塩酸塩 (0.82 mg)を得た。
遊離塩基 1H NMR (DMSO-d6):δ8.72(br s、1H)、8.14 (d、1H)、8.01 (s、1H)、7.95 (dd、1H)、7.80 (m、1H)、7.76 (d、1H)、7.11-7.38 (t、1H)、6.90 (dd、1H)、2.48 (s、3H)
MS (EI) m/z = 366 (M+1)
工程 1: [(3,5-ジクロロベンジル)オキシ](トリイソプロピル)シラン
メチレン クロリド (100 mL)中の (3,5-ジクロロフェニル)メタノール (10.0 g、56.5 mmol) の溶液に 0℃で2,6-ルチジン (16.4 mL、141 mmol) 次いでトリイソプロピルシリル トリフラート (19.7 mL、73.4 mmol) を添加し、0℃で2 時間撹拌した。反応を水で希釈し、有機層を分離し、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (14.8 g、79%)を得た。
LC/MS: 333 (M+H)+、
1H NMR (CDCl3)δ7.23 (s、3H)、4.78 (s、2H)、 1.18 (m、3H)、1.03 (s、18H)
[(3,5-ジクロロベンジル)オキシ](トリイソプロピル)シラン (14.8 g、44.4 mmol) をテトラヒドロフラン (30 mL)中で撹拌し、-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (30.5 mL、ヘキサン中1.6 M、48.8 mmol) の溶液を滴下し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (4.47 mL、57.7 mmol) を添加し、混合物を室温まで昇温させた。NaClで飽和させた1 N HClの溶液(15 mL)を添加した。有機層を分離し、濃縮した。粗生成物をヘキサンから10% 酢酸エチル/ヘキサンで溶出するシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、純粋な画分を合わせて濃縮し、所望の生成物を白色固体(13.0 g、81%)として得た。
1H NMR (CDCl3) δ10.43 (s、1H)、7.39 (s、2H)、4.80 (s、2H)、 1.18 (m、3H)、1.03 (s、18H)
LC/MS: 361 (M+H)+
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム トリフルオロアセテート (1.0g、2.82 mmol)、2,6-ジクロロ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルベンズアルデヒド (2.04 g、5.64 mmol)および酢酸アンモニウム (3.3 g、42 mmol) の溶液を酢酸 (30 mL)中で撹拌し、マイクロ波で130℃で5 分間加熱した。蒸発 により粗生成物 (1.6 g、100%)を得、これをさらに精製せずに次の工程に用いた。
LC/MS: 582 (M+H)+
2-(2,6-ジクロロ-4-[(トリイソプロピルシリル)オキシ]メチルフェニル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール(1.60 g、2.80 mmol)をアセトニトリル (60 mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ホスファイト (6.66 mL、29.0 mmol) を添加した。懸濁液をマイクロ波で175℃で20 分間2回加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (0.48 g、26%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s、1H)、8.05 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.92 (d、1H)、7.60 (m、4H)、6.85 (m、1H)、4.60 (s、2H)
LC/MS: 410 (M+H)+
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール ビス(トリフルオロアセテート) (14 mg、0.022 mmol)、シアン化亜鉛 (25.8 mg、0.22 mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (10 mg、0.01 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中で撹拌し、窒素ガスの通気により10分間脱気した。混合物をマイクロ波で175℃で15 分間加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (5.8 mg、43%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.60 (s、1H)、8.05 (d、1H)、8.02 (s、1H)、7.92 (d、1H)、7.60 (m、4H)、6.85 (m、1H)、4.60 (s、2H)
LC/MS: 392 (M+H)+
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) (200 mg 、0.3 mmol)、シアン化亜鉛 (231 mg、1.97 mmol)、およびテトラキス-(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (190 mg、0.16 mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド中で撹拌し、窒素ガスの通気により10分間脱気した。混合物をマイクロ波で175℃で20 分間加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (25 mg、13%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ 9.20 (d、2H)、8.60 (m、1H)、8.0 (m、1H)、7.65 (m、1H)、6.90 (m、1H)
LC/MS: 372 (M+H)+
工程 1: 2-[2,6-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン
トルエン (1.0 mL)中の[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール ビス(トリフルオロアセテート) (20.0 g、0.03 mmol) の溶液にトリエチルアミン (11 μL、0.08 mmol) を添加し、5 分間撹拌し、次いでチオニル クロリド (5.0 μL、0.06 mmol)を室温で16 時間添加した。反応混合物をメタノールで希釈し、pH 10で分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (8.7 mg、65%)を得た。
LC/MS: 428 (M+H)+
ジメチルスルホキシド (1.0 mL)中の2-[2,6-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン (8.7 mg、0.02 mmol)、シアン化ナトリウム(2.0 mg、0.04 mmol) の溶液を25℃で1時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMSでpH 10で精製して、所望の生成物 (3.8 mg、45%)を得た。
LC/MS: 419 (M+H)+
1-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]-N,N-ジメチルメタナミン
ジメチルアミン (23 μL、テトラヒドロフラン中2.0 M) の溶液をN,N-ジメチルホルムアミド (0.5 mL) に溶解し、0℃に冷却した。水素化ナトリウム (1.1 mg、0.05 mmol) を添加し、混合物を15 分間撹拌した。2-[2,6-ジクロロ-4-(クロロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン (10.0 mg、0.02 mmol) を添加し、混合物を室温で16 時間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し分取LCMSでpH 10で精製し、所望の生成物 (3.2 mg、31%)を得た。
LC/MS: 437 (M+H)+
工程 1: 3,5-ジクロロフェニルエチルスルフィド
3,5-ジクロロベンゼンチオール (1.50 g、8.4 mmol)、ヨードエタン (1.34 mL、16.8 mmol)、炭酸カリウム (1.74 g、12.6 mmol)およびメチレン クロリド (10 mL) の溶液を25℃で30 分間撹拌した。反応を水で希釈し、酢酸エチルで3回抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (1.69 g、97%)を得た。
LC/MS: 207 (M+H)+
テトラヒドロフラン (4 mL)中の 3,5-ジクロロフェニルエチルスルフィド (1.0 g、4.8 mmol) の溶液を-78℃に冷却した。n-ブチルリチウム (4.5 mL、ヘキサン中1.6 M) の溶液を滴下し、混合物を-78℃で45 分間撹拌した。N,N-ジメチルホルムアミド (4.47 mL、57.7 mmol) を添加し、混合物を -78℃で1時間撹拌した。混合物を室温で2 時間撹拌した。混合物を氷水でクエンチし、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた抽出物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物 (1.1 g、97%)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 10.40 (s、1H)、7.20 (s、2H)、3.00 (m、2H)、 1.4 (m、3H)
LC/MS: 235 (M+H)+
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム トリフルオロアセテート (200 mg、0.4 mmol)、2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)ベンズアルデヒド (200 mg、0.85 mmol) および酢酸アンモニウム (0.60 g、8.0 mmol) の溶液を酢酸 (3 mL)中で撹拌し、マイクロ波で5 分間130℃で加熱した。蒸発により粗生成物を得、これをアセトニトリル (1.0 mL)およびトリイソプロピル ホスファート (100 μL、0.4 mmol)に溶解し、マイクロ波で5 分間180℃で加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物を得た。
LC/MS: 440 (M+H)+
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) および 2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) (70 mg、0.4 mmol)、m-クロロ過安息香酸(14.4 mg、0.084 mmol) および1,4-ジオキサン (2 mL) の溶液を25℃で15 分間撹拌した。反応混合物をメタノールで希釈し、分取LCMS により精製し、所望の スルホキシド A-135 (27 mg、38%) LC/MS: 456 (M+H)+ および 所望の スルホン A-136 (26 mg、40%) LC/MS: 472 (M+H)+を得た。
N,N-ジメチルホルムアミド (1.0 mL)中の 3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール(17.4 mg、0.04 mmol)、炭酸カリウム (12 mg、0.09 mmol)および ブロモアセトニトリル (8.8 μL、0.13 mmol) の溶液を室温で1時間撹拌した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物 (11.6 mg、40%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6):δ 8.60 (s、1H)、8.10 (m、1H)、8.00 (s、1H)、 7.92 (m、1H)、7.60 (s、1H)、7.50 (s、2H)、6.85 (m、1H)、5.35 (s、2H)
LC/MS: 435 (M+H)+
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル ジヒドロクロリド
N-メチルピロリジノン (200 mL)中の2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ヒドロクロリド (4.0 g、9.6 mmol)およびシアン化銅 (4.3 g、48 mmol) の溶液をマイクロ波で230℃で30分間加熱した。分取LCMSによる精製により、所望の生成物を TFA 塩として得た。生成物をアセトニトリルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。溶液から沈殿した遊離塩基を収集し、0.1 N HCl およびアセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して所望のジヒドロクロリド 塩 (580 mg、14%)を赤色/橙色固体として得た。
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ 8.18 (d、J = 6.2 Hz、1 H)、8.08 - 8.05 (m、2 H)、7.98 - 7.92 (m、3 H)、7.80 (dd、J = 7.6、1.5 Hz、1 H)、7.74 (dd、J = 8.2、7.9 Hz、1 H)、7.04 (dd、J = 7.6、5.0 Hz、1 H);
MF = C20H13Cl3N6; LCMS C20H12ClN6 について計算(M+H)+: m/z = 371.1
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリルジヒドロクロリド
N-メチルピロリジノン (200 mL)中の2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ヒドロクロリド (4.0 g、9.6 mmol)およびシアン化銅 (4.3 g、48 mmol) の溶液をマイクロ波で230℃で60分加熱した。反応混合物を水 (20 mL 反応当たり200 mL)中5% の溶液 [30% NH4OH中10% のNH4Cl溶液]に添加した。水層を濃HCl (20 mL 反応当たり~8 mL)で中和し、沈殿を収集した。この粗固体を大容量 C18 逆相カラムを通してまず精製した。次に分取LCMSによる精製により所望の生成物を TFA 塩として得た。 生成物をアセトニトリルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで処理した。溶液から沈殿した遊離塩基を収集し、1.0 N HClおよびアセトニトリルに溶解し、凍結乾燥して、所望の ジヒドロクロリド 塩 (600 mg、14%)を赤色固体として得た。
1H NMR (300 MHz、CD3OD): δ 8.27 - 8.19 (m、3 H)、8.09 - 8.04 (m、2 H)、8.00 (d、J = 6.2 Hz、1 H)、7.93 - 7.83 (m、2 H)、7.07 (dd、J = 7.6、5.3 Hz、1 H);
MF = C21H13Cl2N7; LCMS C21H12N7 について計算(M+H)+: m/z = 362.1
工程 1: tert-ブチル (4-ホルミルピリジン-3-イル)カルバメート
THF (300 mL)中のtert-ブチル ピリジン-3-イルカルバメート (17.7 g、91.1 mmol) の溶液を-78℃に冷却し、ペンタン (129 mL)中の1.70 M tert-ブチルリチウムで処理した。添加が完了すると、反応を-78℃ でさらに15分間、次いで-20℃で1.5 時間撹拌した。1-ピペリジンカルボキシアルデヒド (30.4 mL、0.273 mol) を添加し、温度は-15℃より低く維持し、混合物を室温で一晩撹拌して放置した。溶液を0℃に冷却し、1 M HClの添加によりクエンチし、pHを2にした。固体 Na2CO3 を次いで添加し、pHを7に調整した。溶液を酢酸エチルで3回抽出し、合わせた有機溶液を水 (3x)および塩水で洗浄した。有機層を乾燥させ、ろ過し、揮発物質を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し、所望の生成物を黄色固体 (12.2 g、60%)として得た。
LCMS C11H15N2O3 について(M+H)+: m/z = 223.1
(6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (80.0 mg、0.333 mmol)、酢酸アンモニウム (0.513 g、6.66 mmol) 、水 (0.12 mL)および 酢酸 (0.76 mL) の混合物を80℃で3時間撹拌した。 溶液を酢酸エチルおよび水で希釈し、有機溶液を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗残渣を分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (102 mg、69%)を得た。
LCMS C23H22N7O3について (M+H)+: m/z = 444.2
工程 1: 4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン1-オキシド
酢酸 (30 mL)中の3,5-ジメチルピリジン1-オキシド (6.1 g、50 mmol) の溶液に、タリウム(III)トリアセテート (5.0 g、13 mmol)および臭素 (2.6 mL、50 mmol) を添加した。結果として得られた溶液を60℃で一晩加熱した。 反応を減圧下で濃縮し、水および酢酸エチルで希釈した。有機層を濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物 (5.40 g、54%)を得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 7.96 (s、2 H)、2.38 (s、6 H)
マイクロ波チューブに、 4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン 1-オキシド (2.00 g、9.90 mmol)、トリフェニルホスフィン (3.12 g、11.9 mmol) およびトルエン (10 mL) を添加した。チューブを密封し180℃で一晩加熱した。反応溶液を酢酸エチルで希釈し、ろ過した。ろ液を濃縮し、 フラッシュクロマトグラフィー (10%〜40% 酢酸エチル、ヘキサン中) により精製し、 所望の生成物を黄色油 (700 mg、38%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ8.22 (s、2 H)、2.38 (s、6 H);
LCMS C7H9BrNについて計算(M+H)+: m/z = 186.0
エーテル (10 mL)中の4-ブロモ-3,5-ジメチルピリジン (0.70 g、3.76 mmol) の溶液を-78℃に冷却し、ヘキサン (1.50 mL) 中の2.50 M n-ブチルリチウムを反応 フラスコに滴下した。-78℃で1時間撹拌した後、DMF (1.75 mL、22.6 mmol) を反応フラスコにゆっくりと添加した。反応溶液を一晩室温まで昇温させた。反応を 10 mL 飽和 NH4Cl 溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで1回抽出した。 合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (40% 〜 50% 酢酸エチル/ヘキサン) により精製し、所望の生成物を 固体 (280 mg、55%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3):δ 10.62 (s、1 H)、8.43 (s、2 H)、2.57 (s、6 H)
6(Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (23.0 mg、0.0957 mmol) 3,5-ジメチルイソニコチンアルデヒド (38.8 mg、0.287 mmol)、酢酸アンモニウム (110 mg、01.4 mmol)、酢酸 (2 mL) を130℃でマイクロ波で5分間加熱した。酢酸 を蒸発させ、残渣をアセトニトリル (3 mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ホスファイト (88 μL、0.38 mmol) を添加した。褐色溶液を180℃でマイクロ波で5分間加熱した。混合物を分取LCMSで精製し、所望の生成物(20 mg、61%)を得た。
LCMS C20H17N6について (M+H)+: m/z = 341.1
工程 1: (3,5-ジクロロフェノキシ)(トリイソプロピル)シラン
メチレン クロリド (50 mL,)中の3,5-ジクロロ-フェノール(5.9 g、36 mmol) の溶液に2,6-ルチジン (8.38 mL、72.4 mmol)およびトリイソプロピルシリル トリフラート (9.7 mL、36 mmol) を0℃で添加した。その結果得られた混合物を0℃で4時間撹拌した。反応を0.1 N HClでクエンチし、酢酸エチルで希釈した。有機溶液を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (5% 酢酸エチル/ヘキサン) で精製し、所望の生成物を無色油 (10.5 g、91%)として得た。
1H NMR (400 MHz、CDCl3): ( 6.95 (t、J = 1.8 Hz、1 H)、6.76 (d、J = 1.8 Hz、2 H)、1.26 (m、3 H)、1.09 (d、J = 7.0 Hz、18 H)
ヘキサン (13.3 mL)中の2.50 M n-ブチルリチウムの溶液をTHF (40 mL)中の(3,5-ジクロロフェノキシ)(トリイソプロピル)シラン (10.1 g、31.6 mmol) の撹拌溶液に-78℃で窒素雰囲気下で添加した。45分間-78℃で撹拌した後、DMF (5 mL) をゆっくりと添加した。混合物を-10℃まで昇温させた。2 N HClによる加水分解の後、層を分離し、水層を分離し、酢酸エチルで2回抽出した。合わせた有機溶液をNa2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣にヘキサン (30 mL) を添加し、沈殿をろ過し、ヘキサンで洗浄して所望の生成物を白色沈殿(5.50 g、91%)として得た。
LCMS C7H5Cl2O2 について(M+H)+: m/z = 191
6Z)-5H-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11H)-ジオン 6-オキシム (26.0 mg、0.108 mmol)、 2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (62.0 mg、0.325 mmol)、酢酸アンモニウム (120 mg、1.6 mmol) 、酢酸 (2 mL)を130℃で5分間マイクロ波で加熱した。酢酸を蒸発させ、残渣をアセトニトリル (3 mL)中で撹拌し、トリイソプロピル ホスファイト (100 μL、0.43 mmol) を添加した。褐色溶液を180℃で5分間マイクロ波で加熱した。溶液を分取LCMSで精製して所望の生成物 (15 mg、35%)を得た。
C19H12Cl2N5OについてLCMS (M+H)+: m/z = 396
工程 1: 2,6-ジクロロ-4-メトキシベンズアルデヒド
DMF (2.0 mL)中の2,6-ジクロロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド (225 mg、1.18 mmol) の溶液に、炭酸カリウム (0.81 g、5.9 mmol)およびヨウ化メチル (1.47 mL、23.6 mmol) を添加した。その結果得られた混合物を80℃で3時間加熱した。反応を水および酢酸エチルで希釈した。有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、ろ過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー (20% 酢酸エチル/ヘキサン)により精製し、所望の生成物を白色固体(210 mg、87%)として得た。
C8H7Cl2O2 についてLCMS (M+H)+: m/z = 205
この化合物は、実施例 A-87、工程4 および 4の手順にしたがって、出発物質として(6Z)-5h-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11h)-ジオン 6-オキシムおよび 2,6-ジクロロ-4-メトキシベンズアルデヒドを用いて調製した。
LCMS C20H13Cl2N5O について計算(M+H-2TFA)+: m/z = 410.1
この化合物は、実施例 A-98 工程 3 および4の調製手順にしたがって出発物質として(6E)-5h-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5,6(11h)-ジオン 6-オキシムおよび2,6-ジクロロ-4-イソプロポキシ-ベンズアルデヒドを用いて調製した。
C22H18Cl2N5OについてLCMS (M+H)+: m/z =438.1
工程 1: 1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼン
1 Mの HCl 溶液 (100 mL) に懸濁した2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)アニリン (4.65 g、13.2 mmol) を0℃で亜硝酸ナトリウム (0.913 g、13.2 mmol)で水中で少しずつ処理した。0℃で15 分後、水中のヨウ化カリウム (2.20 g、13.2 mmol)を添加し、溶液を40℃で15分間加熱した。溶液を飽和Na2S2O3 水溶液 (100 mL) でクエンチし、酢酸エチル (300 mL)で抽出した。有機相を0.1 N HCl溶液、NaHCO3飽和水溶液(500 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルクロマトグラフィー (10-40% EtOAc / ヘキサン) による精製により、所望の生成物を黄色固体として得た。
この化合物は、実施例A-98、工程 2についての手順に従って出発物質として1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-(トリフルオロメトキシ)ベンゼンを用いて調製した。
LCMS C8H4Cl2F3O2 について(M+H)+: m/z = 259
この化合物は、実施例 A-98、 工程3および4の手順にしたがって出発物質として(6Z)-5h-ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-5,6(11h)-ジオン 6-オキシムおよび2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)ベンズアルデヒドを用いて調製した。
LCMS C20H11Cl2F3N5O について(M+H-2TFA)+: m/z = 464.0
2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート) (51.0 mg、0.0799 mmol)、シアン化亜鉛 (93.8 mg、0.799 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (18 mg、0.020 mmol)、ジクロロメタン (1:1) と錯体化した[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) (16 mg、0.020 mmol)をDMF (1.0 mL)に溶解し、溶液を脱気した。反応をマイクロ波で15分間190℃で撹拌した。反応をメタノールで希釈し、ろ過し、分取LCMSにより精製し、所望の生成物 (15 mg、48%)を得た。
LCMS C22H14N7O について計算(M+H)+: m/z = 392.1
この化合物は、実施例 A-188の手順にしたがって出発物質として2-(2,6-ジクロロ-4-イソプロポキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート)を用いて調製した。
LCMS C24H18N7Oについて(M+H)+: m/z = 420.1
中間体 E-1: 6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン
THF (30 mL)中の6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン (0.440 g、2.08 mmol、中間体 D-6)および 1,1-ジメトキシ-N,N-ジメチルメタナミン (2.49 mL、18.7 mmol) の溶液を3日間窒素雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、所望の生成物を橙色固体として得、 これを次の工程に直接用いた。
LC/MS: 267 (M+H)+
(2,6-ジクロロフェニル)ヒドラジン ヒドロクロリド (168 mg、0.788 mmol) をエタノール (4 mL) 中の6-[(ジメチルアミノ)メチレン]-6,11-ジヒドロ-5H-ジピリド[2,3-b:3',4'-f]アゼピン-5-オン (105 mg、0.394 mmol、中間体 E-1) の溶液に添加し、室温で撹拌した。30 分後、混合物を60℃ に一晩加熱した。反応を室温に冷却し、反応混合物からの主な生成物を分取LC/MSを用いて単離し、所望の生成物を白色粉末として得た。
1H NMR (DMSO-d6)δ8.77(bs、1H)、8.45 (bs、1H)、8.40 (bs、1H)、8.04 (m、2H)、7.94 (d、1H)、7.75 (m、2H)、7.62 (m、1H)、6.95 (m、1H)、6.87 (m、1H)
LC/MS: 380 (M+H)+
インビトロ JAK キナーゼアッセイ
本明細書に記載する化合物をPark et al.、Analytical Biochemistry 1999、269、94-104に記載の以下のインビトロアッセイにしたがってJak 標的の阻害活性について試験した。N-末端Hisタグを備えたヒト Jakl (a.a. 837-1142)、Jak2 (a.a. 828-1132)およびJak3 (a.a. 781-1124) の触媒ドメインを昆虫細胞中でバキュロウイルスを用いて発現させて精製した。JAKl、JAK2またはJAK3の触媒活性をビオチン化ペプチドのリン酸化を測定することによりアッセイした。リン酸化されたペプチドをホモジニアス時間分解蛍光法 (HTRF)によって検出した。化合物のIC50を100 mM NaCl、5 mM DTT、および0.1 mg/ml (0.01%) BSA を含む50 mM トリス (pH 7.8)バッファー中に酵素、ATPおよび500 nM ペプチドを含む反応中で各キナーゼについて測定した。反応中のATP濃度はJaklについては 90 μM、Jak2については30 μM、Jak3については3 μMであった。反応を室温で1時間行い、次いでアッセイバッファー (Perkin Elmer、Boston、MA)中の20 μL 45 mM EDTA、300 nM SA-APC、6 nM Eu-Py20を用いて停止させた。ユーロピウム標識抗体に対する結合は40 分間行い、HTRF シグナルを Fusion プレートリーダー (Perkin Elmer、Boston、MA)で測定した。上記いずれかのJak 標的についてのIC50が10 μM以下である化合物を活性であるとみなした。
細胞アッセイ
本明細書に記載の1以上の化合物をJak 標的の阻害活性について少なくとも1つの以下の細胞アッセイにしたがって試験した。
インビボ抗腫瘍抗力
本明細書に記載する化合物は、免疫低下マウスにおいてヒト腫瘍異種移植モデルにおいて評価することが出来る。例えば、INA-6 形質細胞腫細胞株の腫瘍原性変異体を用いてSCID マウスの皮下に接種することが出来る (Burger、R.、et al. Hematol J. 2:42-53、2001)。腫瘍担持動物を次いで薬剤または媒体処理群に無作為に分け、様々な用量の化合物を通常の経路、例えば、経口、腹腔内、または植え込み型のポンプを用いる持続注入のいずれかによって投与すればよい。腫瘍増殖をノギスを用いて経時的に追跡する。さらに、腫瘍サンプルを上記(実施例 B)のように分析のために処理の開始から一定時間後に回収し、化合物の、JAK 活性および下流のシグナル伝達経路に対する効果を評価することが出来る。さらに、化合物の選択性を、その他の既知のキナーゼ (例えば Bcr-Abl)によって駆動される異種移植腫瘍モデル、例えば K562 腫瘍モデルを用いて評価することが出来る。
マウス皮膚接触遅延型過敏症応答試験
本明細書に記載する化合物をT細胞誘導性(driven)マウス遅延型過敏症試験モデルにおいてその(Jak 標的を阻害する)効力について試験することもできる。マウス皮膚接触遅延型過敏症 (DTH) 応答を臨床接触性皮膚炎およびその他の皮膚のT-リンパ球媒介性免疫障害、例えば、乾癬の有効モデルとみなす(Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44)。マウス DTHは乾癬の複数の特徴を有し、例えば、免疫浸潤物(infiltrate)、炎症性サイトカインの随伴上昇、および ケラチノサイト過剰増殖が挙げられる。さらに、臨床において乾癬の治療に有効である多くのクラスの薬剤はまた、マウスにおけるDTH 応答の有効な阻害剤である(Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21)。
インビボ抗炎症活性
本明細書に記載する化合物は単回または複合炎症応答を再現するよう設計したげっ歯類または非げっ歯類モデルにおいて評価することが出来、また実際に評価した。例えば、関節炎のげっ歯類モデルは、予防的または治療的に投与された化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルには、これらに限定されないが、マウスまたはラットコラーゲン誘導性関節炎、ラットアジュバント-誘導性関節炎、およびコラーゲン抗体-誘導性関節炎が挙げられる。自己免疫疾患、例えばこれらに限定されないが、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜ぶどう膜炎、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎症、心筋炎、気道感作 (喘息)、狼瘡、または大腸炎も本明細書に記載する化合物の治療有効性の評価に用いることが出来る。これらのモデルは研究分野でよく確立されており、当業者であれば精通している (Current Protocols in Immnology、Vol 3.、Coligan、J.E. et al、Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225、Inflammation Protocols.、Winyard、P.G. and Willoughby、D.A.、Humana Press、2003.)。
Claims (18)
- 式 IIIa または IIIb の化合物またはその医薬上許容される塩:
[式中:
D5 およびD6 は、独立に、CR1またはNであり;
D 4 およびD 7 は、CHであり;
W1は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、CO、COO、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4 であり、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニル は、ハロ、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい;
W2は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキル は、ハロ、CN、NO2、OH、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、-NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、-C(O)O-(C1-4 アルキル)、C1-4 ハロアルキル、C1-4 シアノアルキル、ペンタハロスルファニル、C1-4 ヒドロキシルアルキル、C1-4 アルキルチオ、C1-4 ハロアルキルチオ、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい;
W3は、非存在、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、O、S、NR3、=N-、=N-O-、=N-O-(C1-4 アルキル)-、O-(C1-4 アルキル)、S-(C1-4 アルキル)、NR3-(C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-O-(C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-S-(C1-4 アルキル)、(C1-4 アルキル)-NR3-(C1-4 アルキル)、CO、COO、C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)O-(C1-4 アルキル)、C(O)-(C1-4 アルキル)-C(O)、NR3C(O)-(C1-4 アルキル)、C(O)NR3-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O-(C1-4 アルキル)、NR3C(O)O、CONR3、SO、SO2、SONR3、SO2NR3、またはNR3CONR4 であり、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニルまたはC2-6 アルキニル は、ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立に選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい;
W4は、H、NR3R4、CN、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルのそれぞれは、ハロ、OH、CN、C1-4 アルコキシ、=NH、=NOH、=NO-(C1-4 アルキル)、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルコキシ、ペンタハロスルファニル、COOH、CONH2、COO-(C1-4 アルキル)、アミノ、C1-4 アルキルアミノおよびC2-8ジアルキルアミノから独立に選択される1、2、3、4または5個の置換基により置換されていてもよい;
R1は、独立に、Hまたはハロであり;
R2aは、HまたはOHであり;
R3およびR4はそれぞれ、独立に、H、C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、シクロアルキルアルキル、COORa’、CORb’、SORb’、またはSO2Rb’ であり、ここで該C1-6 アルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、アリールアルキル、またはシクロアルキルアルキルのそれぞれは、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、C2-8 ジアルキルアミノカルボニル、CNおよびNO2 から選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよい;
あるいはR3およびR4は、 それらが結合しているN原子とともに、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、アミノ、C1-4 アルキルアミノ、C2-8 ジアルキルアミノ、アミノカルボニル、C1-4 アルキルアミノカルボニル、およびC2-8 ジアルキルアミノカルボニルから選択される1、2または3個の置換基により置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基を形成する;
Ra’ は、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルであり;
Rb’ は、独立に、H、C1-6 アルキル、C1-6 ハロアルキル、C2-6 アルケニル、C2-6 アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである]。 - D5がCR1である請求項 1に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- D6がCR1であり、R1がハロである請求項 1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- D6がCFである請求項 1〜3のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- D6がNである請求項 1または2に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- D5がCHまたは CFである請求項 1〜5のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- -W1-W2-W3-W4が、C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、-COOH、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、アリールチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、アリールオキシ、シクロアルキルオキシ、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルオキシカルボニルアミノ、およびCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノから選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい、請求項 1〜6のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- -W1-W2-W3-W4が C1-6 アルキル、アリール、アリールアルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルアルキルであり、 これらはそれぞれ、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、およびCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノから選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい、請求項 1〜7のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- -W1-W2-W3-W4 がメチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、シクロプロピル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、ビシクロ[2.2.1]ヘプト-2-エニル、シクロペンチル、ピリジル、ピリル、イミダゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、キノリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ベンゾ[1,3]ジオキソリル、(ピペリジン-4-イル)メチル、(ピペリジン-3-イル)メチル、(テトラヒドロピラン-4-イル)-メチル、(テトラヒドロチオピラン-4-イル)-メチルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、C1-4 ハロアルキルカルボニル、アリール、-COO-(C1-4 アルキル)、OH、C1-4 アルコキシ、C1-4 ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、シアノアルキルカルボニル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールアルキルオキシ、アミノカルボニル、アミノカルボニルアルキル、シアノアルキルカルボニル、ホルミル、アルキルカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、およびCNにより置換されていてもよいジアルキルアミノから選択される1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい、請求項 1〜8のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- -W1-W2-W3-W4 がフェニル、ピラジル、ピリジル、ピリル、インドリル、フリル、チエニル、またはベンゾチエニルであり、これらはそれぞれ、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、およびアミノスルホニルから選択される1、2、3、4、または5個の置換基により置換されていてもよい、請求項 1〜9のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- -W1-W2-W3-W4 が、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、ヒドロキシアルキル、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、ハロアルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクロアルキルアルキル、アミノ、ジアルキルアミノ、アミノアルキル、およびアミノスルホニルから選択される1、2、3、4、または5個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項 1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- -W1-W2-W3-W4 が、ハロ、C1-4 アルキル、C1-4 ハロアルキル、アリール、OH、C1-4 アルコキシ、CN、シアノアルキル、アルキルチオ、およびアミノから選択される1、2、3、4、または5個の置換基により置換されていてもよいフェニルである、請求項 1〜11のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
- 以下から選択される 請求項 1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
2-tert-ブチル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロプロピル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロヘキシル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-イソブチル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロペンチル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-(テトラヒドロフラン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-シクロヘクス-3-エン-1-イル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
トランス エチル (1R,S)-2-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロプロパンカルボキシラート;
2-ビシクロ[2.2.1]ヘプト-5-エン-2-イル-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
[(1S)-2-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロプロピル]メタノール トリフルオロアセテート;
2-(1-エチルペンチル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
4-エチル-4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ヘキサンニトリル;
2-シクロペンチル-10,11-ジフルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-(1-エチルペンチル)-10,11-ジフルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
3-[1-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]プロパンニトリル;
4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)-4-メチルペンタンニトリル;
2-(1-エチルプロピル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-[2-(メチルチオ)エチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-[2-(メチルスルフィニル)エチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-[(ベンジルオキシ)メチル]-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
シス-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]メタノール;
トランス-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]メタノール;
シス-4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキサノール;
トランス-4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキサノール;
トランス-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
2-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトアミド;
tert-ブチル 4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-カルボキシラート;
10-フルオロ-2-ピペリジン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
3-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
10-フルオロ-2-[1-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]アセトニトリル;
エチル [4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]アセテート;
2-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]エタノール;
3-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]プロパン-1-オール;
4-[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]ブタンニトリル;
10-フルオロ-2-[3-メチル-5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン;
[4-(10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-1-イル]アセトニトリル;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン トリフルオロアセテート;
2-(10-フルオロ-1,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル トリフルオロアセテート; および、
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-10-フルオロ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ピリド[2,3-b][1]ベンザゼピン。 - 以下から選択される 請求項 1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-エチルヘキサンニトリル;
2-[4-(ヒドロキシメチル)-シクロヘキシル]-イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]メタノール;
[4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロヘキシル]アセトニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-メチルブタンニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-エチルペンタンニトリル;
[3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロペンチル]メタノール;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)シクロペンタンカルボニトリル;
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フルオロ-6-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-クロロ-2-フルオロ-3-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-クロロ-2-フルオロ-6-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-クロロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジブロモピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-ブロモフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-エチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-クロロ-3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,5-ビス(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-3,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-ブロモピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2,3-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-クロロ-2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル) フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-フルオロ-3-(トリフルオロメチル) フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-フルオロ-2-メチル フェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル) フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-キノリン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-フルオロ-2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,5-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-メチル-1H-イミダゾール-5イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジメトキシフェノール;
2-(2-ペンタフルオロエチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-フェニルペンタンニトリル;
2-[2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(シクロヘキシルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-ブロモ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-メトキシフェノール;
2-(2-フルオロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ビフェニル-2-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
メチル-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾエート;
2-[2-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1H-ピロール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{4-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-ナフチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
tert-ブチル[1-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2-フェネチル] カルバメート;
2-ピロリジン-2-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-メトキシキノリン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-アセチルピロリジン-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1,3-チアゾール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
1-アセチル-5-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピロリジン-3-オール;
N-[1-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)エチル]アセトアミド;
tert-ブチル 2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシラート;
N-[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]アセトアミド;
2-[4-(ジフルオロメトキシ)フェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-クロロピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
6-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2(メチルチオ)ニコチノニトリル;
2-(3-フルオロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-メトキシピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-ブロモピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-ブロモピリジン-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1H-イミダゾール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(メチルチオ)エチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(ピペリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;
3-[3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イル]-3-オキソプロパンニトリル;
3-[4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イルメチル]-3-オキソプロパンニトリル;
3-[3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-イルメチル]-3-オキソプロパンニトリル;
2-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル] 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン ビス(トリフルオロアセテート);
2-[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル] 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-4-イル]メチル}- 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{[1-(トリフルオロアセチル)ピペリジン-3-イル]メチル}- 3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-アセチルピペリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピペリジン-1-カルバルデヒド;
2-[(1-アセチルピペリジン-4-イル)メチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[(1-アセチルピペリジン-3-イル)メチル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-メチルピペリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-ピリジン-3-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ピリジン-3-イルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピリジン-2-イルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピリジン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ピリジン-4-イルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピペリジン-3-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(メチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(メチルチオ)フェニル]イミダゾ [4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[4-(メチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1H-イミダゾール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-メチル-1H-イミダゾール-2-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-フェニル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-フェニルイミダゾ [4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ベンジル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ベンジルイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(2-フェネチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-フェネチル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-ピペリジン-4-イル-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-ピペリジン-4-イル イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(ピペリジン-4-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(ピペリジン-4-イルメチル) イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(ピペリジン-3-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イルメチル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イルメチル)イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-(ジフルオロメチル)-5-メチル-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-メチル-5-(ペンタフルオロエチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-メチルベンゾニトリル;
2-[4-メチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{4-[2-(5-メチル-2-フリル)プロピル]フェニル}-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(1-ベンゾチエン-5-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-クロロ-1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,5-ジメトキシ-4-(メチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(トリフルオロメチル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジメトキシ-3-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(メチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メチル-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール;
2-(2-クロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-3,4-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2,4-ジクロロ-3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-メトキシフェノール;
2-(2,4,5-トリメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-(ジフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メトキシピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[4-フルオロ-2-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-クロロ-3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-メトキシフェノール;
2-(3-メチルピリジン-2-イル)--3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-エトキシ-N,N-ジエチルアニリン;
2-(2,5-ジメトキシ-4-ブロモフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-イソブトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-2-アミン;
2-(1H-インドール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-{2-[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
4-ブロモ-3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール;
2-[2-クロロ-4-(メチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,2-ジフルオロ-1,3-ベンゾジオキソール-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-4,6-ジメトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[3-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,5-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(6-クロロ-1,3-ベンゾジオキソール-5-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-クロロ-2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-5,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-3-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4,6-トリフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2-メトキシ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(4-フルオロ-2-メチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,4-ジクロロ-6-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-3-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-4-メチルチオフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ -4-(メチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ -4-(メチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-5-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール;
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]メタノール;
3,5-ジクロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール
5-クロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ニコチノニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3,5-ジカルボニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-6-メチルベンゾニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ニコチノニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,6-ジフルオロベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)- 4-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5,6-ジメトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4,5-ジメトキシイソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-ヒドロキシ-5-メトキシイソフタロニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2,5-ジメトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(メチルスルホニル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジメトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,5-ジフルオロベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3,4-ジフルオロベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-6-メトキシベンゾニトリル;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-6-フルオロベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-4-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-3-フルオロ-5-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(メチルチオ)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル;
[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェニル]アセトニトリル;
5-(シアノメチル)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
5-(シアノメチル)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(メチルスルフィニル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)5-(メチルスルホニル)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-ヒドロキシベンゾニトリル;
1-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-2-フェニル]-N,N-ジメチルメタナミン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(モルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(チオモルホリン-4-イルメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(メトキシメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(イソプロピルチオ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(エチルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(イソプロピルスルフィニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(イソプロピルスルホニル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルスルホニル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(エチルチオ)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(エチルチオ)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルチオ)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルチオ)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルスルフィニル)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(イソプロピルスルフィニル)ベンゾ-ニトリル;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]アセトニトリル;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]プロパンニトリル;
5-(1-シアノエトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
5-(1-シアノエトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
5-(シアノメトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]プロパンアミド;
2-[3,5-ジシアノ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]プロパンアミド;
5-(2-アミノ-1-メチル-2-オキソエトキシ)-3-シアノ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンズアミド;
5-(2-アミノ-1-メチル-2-オキソエトキシ)-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタルアミド;
2-[3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]アセトアミド;
2-[3,5-ジシアノ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノキシ]アセトアミド;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)イソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-ヒドロキシベンゾニトリル;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-1,3-ベンゾジオキソール-5-カルボニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-フルオロ-4-メチル-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-フルオロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-メトキシ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
5-フルオロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
3-クロロ-6-メトキシ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-4-メトキシイソフタロニトリル;
tert-ブチル [4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバメート;
tert-ブチル [4-(3-ヒドロキシ-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)ピリジン-3-イル]カルバメート;
2-(3,5-ジメチルピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’--f]アゼピン;
3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)フェノール;
2-(2,6-ジクロロ-4-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-4-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロ-4-イソプロポキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(3-メチルピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2-メチルピリジン-3-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-クロロ-2-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-クロロ-2-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(5-ブロモ-2-エトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-(2,3-ジフルオロ-6-メトキシフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
2-[2,6-ジクロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3,5-ジクロロ-4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルアニリン;
2-(2,6-ジクロロ-4-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-メトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-メトキシイソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-エトキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-エトキシイソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-イソプロポキシベンゾニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-イソプロポキシイソフタロニトリル;
2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(トリフルオロメトキシ)イソフタロニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(トリフルオロメチル)ベンゾニトリル;
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-(ジメチルアミノ)ベンゾニトリル; および、
3-クロロ-2-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:4’,3’-f]アゼピン-2-イル)-5-フルオロベンゾニトリル。 - 以下から選択される請求項 1〜15のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬上許容される塩:
2-(3,5-ジクロロピリジン-4-イル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジクロロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジフルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2-クロロ-6-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-(2,6-ジメチルフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
4-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-2-イル)-4-エチルヘキサンニトリル;
2-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[1-(4-メトキシベンジル)-5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
2-[5-メチル-3-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル]-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン;
2-[2-(ジメチルアミノ)-ピリジン-3-イル]イミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-3(8H)-オール;
3-(3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン-2-イル)-N,N-ジメチルピリジン-2-アミン;および、
2-(2-シアノ-6-フルオロフェニル)-3,8-ジヒドロイミダゾ[4,5-d]ジピリド[2,3-b:3’,4’-f]アゼピン。
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