JP5094398B2 - 複素環式誘導体およびステアロイル−CoAデサチュラーゼのメディエータとしてのそれらの使用 - Google Patents
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Description
本発明は、一般的に、複素環誘導体のようなステアロイル−CoAデサチュラーゼのインヒビター、ならびにステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)酵素(好ましくは、SCD1)によって媒介される疾患(特に、高い脂質レベルに関連する疾患、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など)を含む、種々のヒトの疾患の処置および/または予防におけるこのような化合物の使用の分野に関する。
アシルデサチュラーゼ酵素(acyl desaturase enzymes)は、食事性の供給源または肝臓におけるデノボ合成に由来する脂肪酸の二重結合の形成を触媒する。哺乳動物は、Δ−9位、Δ−6位およびΔ−5位における二重結合の付加を触媒する鎖長特異性が異なる少なくとも3つの脂肪酸デサチュラーゼを合成する。ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)は、飽和脂肪酸のC9−C10位にて二重結合を導入する。好ましい基質は、パルミトイル−CoA(16:0)およびステアロイル−CoA(18:0)であり、それらは、それぞれ、パルミトレオイル−CoA(16:1)およびオレオイル−CoA(18:1)に変換される。生じるモノ不飽和脂肪酸は、リン脂質、トリグリセリド、およびコレステリルエステルへの組み込みのための基質である。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する複素環誘導体を提供する。このような誘導体を使用してステアロイル−CoAデサチュラーゼの活性を調節する方法およびこのような誘導体を含有する薬学的組成物もまた、包含される。
を、その立体異性体、エナンチオマー、もしくは互変異性体として、その薬学的に受容可能な塩として、またはそのプロドラッグとして提供し、式(I)において:
xおよびyは、各々独立して、0、1、2または3であり;
Gは、−N(R4)−、−O−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−であり;
Jは、NまたはC(R10)であり;
LおよびMは、各々独立して、−N=または−C(R4)=であり、ただし、Gが−C(R4)=または−C(R4)=C(R4)−である場合、LおよびMは、両方が−C(R4)=ではあり得ず;
Vは、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、−C(O)O−,−C(S)−、−C(O)N(R1)−、−S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、または−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)であり;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−または−C(R1)2−であり;
各R1は、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2は、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR2は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
R3は、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択されるか;
あるいはR3は、2個〜4個の環を有する多環構造であり、ここで、該環は、独立して、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリールおよびヘテロアリールからなる群より選択され、そしてここで、該環のうちのいくつかまたは全ては、互いに縮合し得;
各R4は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択されるか;
あるいは2つの隣接するR4基は、これらが結合している炭素と一緒になって、アリール環系、ヘテロアリール環系、またはヘテロシクリル環系を形成し得;
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5とR5aとが一緒になってか、R6とR6aとが一緒になってか、またはR7とR7aとが一緒になってか、またはR8とR8aとが一緒になって、オキソ基であり、ただし、Vが−C(O)−である場合、R6とR6aとが一緒になってか、またはR8とR8aとが一緒になっては、オキソ基を形成せず、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか;
あるいはR5、R5a、R6およびR6aのうちの1つは、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R10は、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキルまたはC1〜C12アルコキシから選択される。
PCT国際公開WO 03/076422;
PCT国際公開WO 03/076401;
PCT国際公開WO 03/076400;
PCT国際公開WO 03/075929;および
PCT国際公開WO 03/076395
中で具体的に開示されている化合物が挙げられるが、それらに限定されない。
(定義)
本明細書中で命名された特定の化学基の前には、略記表示があり、これは、指定された化学基に存在している炭素原子の全数を示す。例えば;C7〜C12アルキルは、以下で定義するように、全体で7個〜12個の炭素原子を有するアルキル基を記載し、そしてC4〜C12シクロアルキルアルキルは、以下で定義するように、全体で4個〜12個の炭素原子を有するシクロアルキルアルキル基を記載する。この略記表示における炭素の全数には、記載した基の置換基に存在し得る炭素を含まない。
「メトキシ」とは、−OCH3ラジカルをいう。
(i)特に、哺乳動物が上記状態を罹患し易いが、未だ罹ったとは診断されていないとき、このような哺乳動物において、疾患または状態が起こるのを予防すること;
(ii)疾患または状態を阻止すること(すなわち、その発症を抑えること);あるいは
(iii)疾患または状態を軽減すること(すなわち、疾患または状態の退行を引き起こすこと)。
において、Wは、例えば、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、または−N(R1)C(O)N(R1)−であるように記載され、そしてVは、例えば、−N(R1)−または−C(O)−であるように記載される。この記載は、R2基に結合するW基を、R2−N(R1)C(O)−、R2−C(O)N(R1)−またはR2−N(R1)C(O)N(R1)−のように記載し;そしてR3基に結合するV基を、−N(R1)−R3または−C(O)−R3のように記載することを意味する。換言すれば、W連結基およびV連結基の記載は、上に記載されるような式(I)の左から右へと読まれることが意図される。
発明の要旨において上で記載された式(I)の化合物のうち、1つの実施形態は、JがNである式(I)の化合物であり、すなわち、以下の式(Ia):
4−メチル−ペンタン酸{6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)メチルアミド;および
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド。
6−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド。
6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−{4−[メチル(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド。
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド。
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
4−(トリフルオロメチルフェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−5’カルボン酸−(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド。
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−アゼチジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミド。
本発明は、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)(特に、ヒトSCD(hSCD))によって媒介される疾患(好ましくは、異脂肪血症に関連する疾患および脂肪代謝障害、および特に、高い血漿高脂質レベルに関連する疾患(特に、心臓血管疾患、糖尿病、肥満症、代謝症候群など))を、このような処置を必要とする患者に有効量のSCD調節剤(特に、阻害剤)を投与することによって、処置および/または予防するための化合物、薬学的組成物、ならびにこの化合物および薬学的組成物を使用する方法に関する。
本発明はまた、本明細書中に開示される本発明の化合物を含む薬学的組成物に関する。1つの実施形態において、本発明は、本発明の化合物を、薬学的に受容可能なキャリア中に、動物(好ましくは、哺乳動物、最も好ましくは、ヒト患者)に投与される場合にトリグリセリドレベルを調節するか、または異脂肪血症に関連する疾患および脂質代謝の障害を処置するのに有効な量で含有する組成物に関する。このような組成物の1つの実施形態において、患者は、本発明の上記化合物を投与する前に、高いトリグリセリドまたは高いコレステロールのような高い脂質レベルを有し、そして本発明の化合物は、上記脂質レベルを減少させるのに有効な量で存在する。
以下の記載において、示される式の置換基および/または変数の組み合わせは、このような寄与が安定な化合物を生じる場合に限り、許容できることが理解される。
PCT国際公開WO 03/076422;
PCT国際公開WO 03/076401;
PCT国際公開WO 03/076400;
PCT国際公開WO 03/075929;および
PCT国際公開WO 03/076395。
上記反応スキームのための出発物質は、市販されているか、または当業者に公知である方法に従って、もしくは本明細書中に開示されている方法によって、調製され得る。一般に、本発明の化合物は、以下のように、上記反応スキームにおいて調製される:
保護されたピペリドン101と適切なアミンとの、当業者に公知の還元的アミノ化条件下での反応は、アミノピペリジン化合物102を与える。同様に、2位にヨード基を有する化合物102aが得られ得る。塩基(トリエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での、ブロモジフルオロアセチルクロリドでの102aのアセチル化は、三級アミド104を与える。104を銅ブロンズ(copper bronze)で処理すると、分子内環化化合物105が得られる。
アミド107は、カルボン酸106から、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での適切なアミンとの反応によって形成され得る。あるいは、アミド107は、106の塩化アシル誘導体と、適切なアミンとの反応によって、調製され得る。この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施され得る。
上記(スキーム1−3)で調製された中間体において、化合物111における保護基(一般に、t−ブチルオキシカルボニル基である)は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物112を与え得る。
メチルピリダジン化合物113は、酸(例えば、濃硫酸であるがこれに限定されない)中の酸化剤(例えば、二クロム酸カリウムであるがこれに限定されない)を使用することにより酸化されて、カルボン酸114を生成し得る。アミド115は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中での適切なアミンとの反応により、カルボン酸114から形成され得る。あるいは、アミド115は、114の塩化アシル誘導体と適切なアミンとの反応により、調製され得る。この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施され得る。クロロピリダジン化合物115と、反応スキーム4から得られた環化アミン化合物112との、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンまたは炭酸カリウムであるがこれらに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージドの存在下での反応は、化合物116を与える。
オレフィン化合物117を、チタンイソプロポキシド、グリニャール試薬(例えば、シクロヘキシルマグネシウムクロリドまたはエチルマグネシウムクロリド)およびN,N−ジベンジルホルムアミドで、溶媒(例えば、テトラヒドロフランであるが、これに限定されない)中で処理すると(de Meijere,A.ら、Chem.Eur.J.2002,8,3789を参照のこと)、二環式化合物118が得られる。化合物118における保護基(一般に、t−ブチルオキシカルボニル基である)は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物119を与え得る。クロロピリダジン化合物115と二環式アミン119との、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであるがこれに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの存在下での反応は、化合物120を与える。化合物120におけるベンジル基は、当業者に公知の水素化条件を使用することにより除去されて、アミノ化合物121を生成する。121と、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物122を提供する。酸の場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で、実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるが、これに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。
保護されたアミノ環式アミン123は、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであるがこれに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、クロロピリダジン化合物115とカップリングして、化合物124を与え得る。化合物124における保護基(一般に、t−ブチルオキシカルボニル基である)は、Green,T.W.およびP.G.M.Wutz,Protective Groups in Organic Synthesis(1999),第3版,Wileyに記載されるような酸性条件を使用することにより除去されて、所望の生成物125を与え得る。125と、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物126を提供する。酸の場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。
ヒドロキシメチル環式アミン127は、還流溶媒(例えば、1,4−ジオキサンであるがこれに限定されない)中、塩基(例えば、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エンであるがこれに限定されない)および触媒量のテトラ−n−ブチルアンモニウムブロミドの存在下で、クロロピリダジン化合物115とカップリングして、化合物128を与え得る。128の、当業者に公知のMitsunobu条件下での、適切なフェノールでの処理は、エーテル生成物129を与える。
環式アミン112の塩酸塩は、還流溶媒(例えば、N−メチルピロリジノンであるがこれに限定されない)中で、クロロアミノピリダジン化合物130とカップリングし得る。131の、適切な酸または塩化アシルとの反応は、最終生成物132を提供する。酸の場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミン、1−ヒドロキシル−1H−ベンゾトリアゾールおよび1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドであるがこれらに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。塩化アシルの場合、この反応は、塩基(例えば、ジイソプロピルエチルアミンであるがこれに限定されない)の存在下、溶媒(例えば、ジクロロメタンであるがこれに限定されない)中で実施される。
(ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの合成)
A. チタンイソプロポキシド(2.5mL,8.46mmol)を、THF(3mL)中2−アミノベンゾトリフルオリド(0.6mL,4.82mmol)および1−Boc−4−ピペリドン(1.05g,5.26mmol)の溶液に添加し、得られた混合物を、室温で4時間攪拌し、次いで、シアノホウ素化水素ナトリウム(0.800g,12.73mmol)を添加した。攪拌を、一晩続けた。水性水酸化ナトリウム(2.0mL,1.0M)を添加し、そしてこの混合物を、さらに15分間攪拌した。この反応混合物を、酢酸エチル(250mL)で希釈し、水およびブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.58g,95%)を得た。MS(ES+)m/z 345.1(M+1)。
(4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)−ピペリジン−1−カルボン酸TERT−ブチルエステルの合成)
A. 2−ヨードアニリン(1.100g,5.00mmol)、1−Boc−4−ピペリドン(1.500g,7.50mmol))、酢酸(1.0mL,17.5mmol)およびトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム(2.420g,11mmol)の、1,2−ジクロロエタン(30mL)中の混合物を、周囲温度で2日間攪拌した。この反応を、水でクエンチし、そしてその有機相を分離した。その水相を、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−(2−ヨードフェニルアミノ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.560g,50%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.63(dd,J=1.5および7.8Hz,1H),7.20−7.14(m,1H),6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.41(dt,J=1.5および7.8Hz,1H),3.99−3.95(m,2H),3.48−3.43(m,1H),3.03−2.94(m,2H),2.02−1.97(m,2H),1.52−1.36(m,11H)。
(4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンの合成)
4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.413g,4.000mmol)の、ジクロロメタン(40.0mL)中の攪拌溶液に、トリフルオロ酢酸(6.0mL,80.00mmol)を添加した。得られた混合物を、周囲温度で24時間攪拌し、次いで、Na2CO3の飽和水溶液(10.0mL)でクエンチした。その有機相を、水(20.0mL)、ブライン(20.0mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
(6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
A. tert−ブチル2,5−ジヒドロ−1H−ピロール−1−カルボキシレート(4.370g,25.80mmol)、チタンイソプロポキシド(9.2mL,30.90mmol)の、THF(70mL)中の溶液を、メチルマグネシウムクロリド(10.4mL,31.20mmol)で処理し、次いで、N,N−ジベンジルホルムアミド(6.980g,30.90mmol)のTHF(25mL)中の溶液を一度に添加した。シクロヘキシルマグネシウムクロリド(23.5mL,51.70mmol)を、3時間かけて周囲温度で添加し、そしてその反応混合物を、15分間加熱還流した。周囲温度まで冷却したら、水(10mL)を、この混合物に添加し、そして攪拌を、さらに5分間続け、続いて、ヘキサン(80mL)を添加した。この混合物を、さらに10分間攪拌し、次いで、シリカゲルの小さいパッドに通して濾過した。合わせた溶液を、減圧中で濃縮し、そしてその残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である6−ジベンジルアミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボン酸tert−ブチルエステを得、これを、次の工程の反応のために使用した。
(ピペリジン−4−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミドの合成)
A. ピペリジン−1,4−二カルボン酸モノ−tert−ブチルエステル(1.000g,4.00mmol)の、クロロホルム(15mL)中の攪拌溶液に、塩化チオニル(3.0mL,40.00mmol)を添加した。この反応混合物を、3日間、還流しながら攪拌したままにし、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製の固体である4−クロロカルボニルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、さらに精製せずに使用した。
(6−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミド(0.200g,0.90mmol)の、1,4−ジオキサン(10mL)中の攪拌溶液に、4−ピペリジンメタノール(0.155g,1.40mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(0.4mL,2.700mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.032g,0.10mmol)を添加した。得られた混合物を、還流しながら18時間攪拌した。1,4−ジオキサンを、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、さらに精製せずに使用した。
(4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンの合成)
A. 4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.000g,10.04mmol)の、THF(30mL)中の攪拌溶液に、メチルマグネシウムクロリド(3.7mL,11.04mmol)を0℃で添加した。得られた混合物を、0℃で60分間攪拌した。酢酸エチル(40mL)を、この混合物に添加し、そしてその有機相を、水(20mL)、飽和NaCl(20mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の化合物である4−ヒドロキシ−4−メチルピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを、66%の収率(1.418g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 3.67−3.60(m,2H),3.23−3.13(m,2H),1.50−1.46(m,4H),1.40(s,9H),1.20(s,3H)。
(ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンの合成)
A. 50mLのフラスコに、N−Boc−イソニペコチン酸(0.916g,4.000mmol)、2−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(0.835g,4.400mmol)、酢酸パラジウム(0.030g,0.12mmol)およびトリス−(4−メトキシフェニル)ホスファン(0.100g,0.280mmol)を添加した。THF(16mL)、二炭酸ジメチル(DMDC)(1.600g,12mmol)および水(190μL,10mmol)を、シリンジにより添加した。この反応混合物を、窒素でパージし、そして周囲温度で一晩攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その生成物を、カラムクロマトグラフィーにより単離した。収率0.812g、57%。
(2−シクロプロピルエチルアミンの合成)
濃硫酸(20.66mL)を、水素化アルミニウムリチウム(764.4mmol)の、800mLの無水エチルエーテル(40mL)中の激しく攪拌している懸濁液に、0℃で少なくとも2時間かけて滴下した。この反応混合物を、周囲温度まで温め、そして1時間攪拌し、そしてシクロプロピルアセトニトリル(246.5mmol)の、100mLの無水エチルエーテル中の溶液を滴下した。得られた混合物を、2時間加熱還流し、次いで、0℃まで冷却し、砕いた氷で注意深くクエンチした。350mLの水中38gのNaOHの溶液を添加し、そしてその有機層を、生じた水酸化アルミニウムの沈殿物からデカンテーションした。この沈殿物を、酢酸エチル(3×600mL)で徹底的に洗浄した。全てのエーテル性抽出物を合わせ、無水Na2SO4で乾燥させ、そしてその溶媒を留去して、172.5mmolの2−シクロプロピルエチルアミンを、無色の液体(bp約100−108℃)として得た。収率70%。
(6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(15.8mmol)の、ジクロロメタン(95mL)中の溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(46.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(23.7mmol)および1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(23.7mmol)を、窒素雰囲気下、周囲温度で添加した。得られた混合物を、15分間攪拌し、そして2−シクロプロピルエチルアミン(20.2mmol)を添加した。周囲温度で36時間攪拌した後に、その反応混合物をジクロロメタン(100mL)で希釈し、次いで、水で洗浄し、そして無水Na2SO4で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去した。カラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30%酢酸エチル)による精製により、表題化合物(8.70mmol)を得た。収率55%。
(6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
6−オキソ−1,6−ジヒドロピリダジン−3−カルボン酸一水和物(3.16g,20.0mmol)、ジメチルホルムアミド(0.5mL)および塩化チオニル(5−7mL)の、クロロホルム(70mL)中の混合物を、一晩50℃〜60℃に維持した。この反応混合物を、減圧中でエバポレートして乾固させた。固体の残渣をジクロロメタン(70mL)に溶解し、そして3−メチルブチルアミン(30mmol,2.7mL)とトリエチルアミン(5mL)との、ジクロロメタン(150mL)中の混合物に、周囲温度で滴下した。この混合物を30分間攪拌し、10% HCl溶液、飽和NaHCO3および水で徹底的に洗浄し、次いで、MgSO4で乾燥させた。最終化合物を、エーテル:ヘキサン(5:1)からの再結晶により、単離した(19.76mmol)。収量:4.5g(19.76mmol)、98%。
(4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジンの合成)
A. 100mLの丸底フラスコに、ピペリジン−4,4−ジオール塩酸塩(1.500g,10.000mmol)の、メタノール(25mL)中の溶液を入れた。次いで、水酸化ナトリウム粉末(0.5g)を添加し、そしてこの混合物を、周囲温度で1時間攪拌した。二炭酸ジ−tert−ブチル(2.060g,10.000mmol)を添加し、そして得られた混合物を、周囲温度でさらに1時間攪拌し、次いで、エバポレートし、水(25mL)で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた抽出物を、無水MgSO4で乾燥させた。その溶媒を、減圧中で除去し、そして生成物である、4−Boc−ピペリジノンを、淡黄色の固体として95%の収率(1.900g)で得た。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド塩酸塩の合成)
A. ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミン(0.380g,1.55mmol)、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.276g,1.00mmol)、K2CO3(0.277g,2.0mmol)およびn−Bu4NI(10mg)の、ジオキサン(10mL)中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.247g)を得た。MS(ES+)m/z 434.3(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに用いてピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンと反応させることを必要とすることのみを変更して表題化合物を、38%の収率で、白色粉末として得た。m.p.117−121℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.73(br.,s,1H),7.90(d,J=9.3Hz,1H),7.62(d,J=9.6Hz,1H),7.46−7.37(m,2H),6.99(d,J=8.4Hz,1H),6.68(t,J=7.5Hz,1H),4.42(d,J=13.2Hz,2H),3.82(br.,s,2H),3.29−3.22(m,3H),1.98(d,J=11.7Hz,2H),1.61−1.54(m,4H),1.20−1.13(m,2H),0.65−0.63(m,1H),0.33−0.26(m,2H),−0.03− −0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.1,157.4,144.4,144.1,133.6,126.4,126.3,116.3,115.6,113.0,112.0,48.9,44.4,31.4,30.6,29.2,10.4,4.3。MS(ES+)m/z 448.0(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチルエチル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、60%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.70(t,J=5.4Hz,1H),7.91(d,J=9.6Hz,1H),7.62(d,J=7.5Hz,1H),7.42−7.36(m,2H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),6.68(t,J=7.5Hz,1H),4.42(d,J=13.5Hz,2H),3.81(s,br.,1H),3.30−3.13(m,4H),2.29−2.16(m,1H),1.99−1.97(m,4H),1.84−1.55(m,8H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.4,144.8,144.6,134.0,128.3,127.2,126.9,116.8,116.1,113.5,112.6,49.3,44.9,37.4,36.6,33.7,31.1,28.2,18.6。MS(ES+)m/z 448.3(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、37%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.79(t,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=9.9Hz,1H),7.66(d,J=9.6Hz,1H),7.50−7.40(m,2H),7.05−7.02(m,1H),6.72(t,J=7.5Hz,1H),4.48(d,J=13.2Hz,2H),3.83(br.,s,1H),3.34−3.26(m,4H),2.02(d,J=10.8Hz,2H),1.65−1.50(m,4H),1.37−1.16(m,4H),0.86(t,J=6.3Hz,3H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.0,157.3,144.4,144.1,133.6,127.9,126.8,126.5,123.2,116.5,115.7,113.0,112.2,48.9,44.5,30.6,28.8,28.6,21.8,13.9。MS(ES+)m/z 436.2(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンを、2−トリフルオロメチル−フェニルアミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、62%の収率で、白色粉末として得た。m.p.134−137℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(t,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=9.9Hz,1H),7.67(d,J=9.6Hz,1H),7.32−7.26(m,2H),7.05−7.01(m,1H),4.44(d,J=13.2Hz,2H),3.78(s,1H),3.32−3.24(m,4H),1.96(d,J=11.1Hz,2H),1.61−1.28(m,4H),0.64(s,br,1H),0.50−0.35(m,2H),0.33− −0.85(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 161.9,156.5,155.0,151.9,144.3,141.7,129.1,124.4,121.1,120.8,118.7,115.5,115.4,113.2,49.5,45.4,34.4,31.0,8.9,4.5。MS(ES+)m/z 452.2(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、62%の収率で、白色粉末として得た。m.p.136−139℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.81(t,J=5.4Hz,1H),7.97(d,J=9.6Hz,1H),7.71(d,J=9.9Hz,1H),7.37−7.28(m,2H),7.09−7.05(m,1H),4.80(d,J=13.2Hz,2H),3.81(s,br,1H),3.34−3.26(m,4H),2.00(d,J=11.4Hz,2H),1.64−0.64(m,11H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.1,156.8,155.0,151.9,144.4,141.7,128.9,124.4,121.1,120.8,118.2,115.5,115.4,113.5,49.6,45.2,39.2,31.0,29.2,29.0,22.3,14.3。MS(ES+)m/z 454.3(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、31%の収率で、白色粉末として得た。m.p.143−147℃。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75(t,J=5.4Hz,1H),7.94(d,J=9.6Hz,1H),7.69(d,J=9.9Hz,1H),7.33−7.25(m,2H),7.06−7.01(m,1H),4.43(d,J=13.2Hz,2H),3.78(s,br,1H),3.31−3.24(m,4H),1.97(d,J=10.5Hz,2H),1.60−1.55(m,4H),1.19−1.12(m,2H),0.67−0.61(m,1H),0.36−0.25(m,2H),−0.04− −0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.2,157.1,155.0,151.9,144.5,141.7,128.7,124.4,121.1,120.8,117.7,115.5,115.4,113.5,49.7,45.1,39.1,31.8,31.0,29.6,10.85,4.81,4.43。MS(ES+)m/z 466.2(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、28%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.78(br,1H),7.95(d,J=9.3Hz,1H),7.71(d,J=9.6Hz,1H),7.39(m,2H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),4.43(m,2H),3.83(br,1H),3.33−3.23(m,4H),1.99(m,2H),1.59−1.22(m,10H),0.81(m,3H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.3,157.4,144.8,144.6,134.1,128.6,127.3,127.0,126.9,117.4,116.2,113.6,112.7,112.3,49.3,45.1,39.3,31.4,31.1,29.5,26.5,22.5,14.4。MS(ES+)m/z 450.3(M+1−HCl)。
(6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド塩酸塩の合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、47%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.77(t,J=6.0Hz,1H),7.95(d,J=9.6Hz,1H),7.69(d,J=9.6Hz,1H),7.30(m,2H),7.04(m,1H),4.42(m,2H),3.78(m,1H),3.31−3.21(m,4H),1.98(m,2H),1.61−1.46(m,4H),1.26−1.22(m,6H),0.81(t,J=6.9Hz,3H)。13C NMR(75MHz,DMSO−d6)δ 162.3,157.3,155.0,151.9,144.5,141.8,128.7,121.2,120.9,115.6,115.5,113.8,113.5,49.7,45.1,31.4,31.1,29.5,26.5,22.5,14.4。MS(ES+)m/z 468.1(M+1−HCl)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイル)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)メタノンを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、42%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0(d,J=10.0Hz,1H),7.99(m,1H),7.72(m,1H),7.60(m,2H),7.40(m,1H),6.97(d,J=10.0Hz,1H),4.49(m,2H),3.53(q,J=7.0Hz,2H),3.24−3.07(m,4H),2.1−1.9(m,3H),1.85−1.65(m,2H),1.5(q,J=7.0Hz,2H),0.75(m,1H),0.48−0.42(m,2H),0.09−0.07(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 205.3,174.6,163.2,159.9,144.6,138.9,130.3,128.9,127.5,127.1,127.0,121.7,112.2,65.8,51.9,48.0,44.5,39.6,34.5,27.1,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 447.2(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−(2−トリフルオロメチルベンジル)ピペリジン(Vice,S.ら、J.Org.Chem.2001,66,2487およびその参考文献)を、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、35%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(m,1H),7.96(d,J=9.5Hz,1H),7.63(d,J=8Hz,1H),7.46(t,J=7.5Hz,1H),7.33−7.26(m,2H),6.93(d,J=9.5Hz,1H),4.48(d,J=13.5Hz,2H),3.51(q,J=6.5Hz,2H),2.97−2.88(m,2H),2.74(d,J=6.5Hz,2H),2.03−1.86(m,1H),1.78(d,J=6.5Hz,2H),1.49(q,J=6.5Hz,2H),1.41−1.27(m,2H),0.79−0.67(m,1H),0.48−0.37(m,2H),0.10−0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.4,160.0,144.3,138.6,131.7,131.5,126.7,126.4,126.3,126.2,112.0,45.3,39.6,39.4,37.9,34.6,31.7,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 433.1(M+1)。
(6−[3−(2−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)アゼチジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、アゼチジン−3−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミドを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、11%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=8.2Hz,1H),8.02(d,J=9.2Hz,1H),8.0(m,1H),7.65−7.55(m,3H),7.27(m,1H),6.65(d,J=9.2Hz,1H),4.4−4.5(m,4H),3.75−3.65(m,1H),3.6−3.5(m,2H),1.5(q,J=7.5Hz,2H),0.75−0.70(m,1H),0.5−0.4(m,2H),0.10−0.06(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 169.9,163.2,160.5,145.1,134.5,133.0,126.6,126.3,125.2,111.2,55.0,39.6,36.0,34.5,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、44%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=9.5Hz,1H),7.56(d,J=7.9Hz,1H),7.46(t,J=7.2Hz,1H),7.00−6.96(m,3H),4.78(t,J=4.7Hz,1H),4.03−3.95(m,2H),3.83−3.74(m,2H),3.56−3.50(m,2H),2.00−1.98(m,4H),1.51−1.45(m,2H),0.75−0.70(m,1H),0.46−0.40(m,2H),0.09−0.04(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.2,159.9,154.9,144.4,133.2,127.5,127.4,126.8,120.2,113.5,112.1,71.35,41.1,39.6,34.6,29.5,8.7,4.2 MS(ES+)m/z 457(M+Na)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェニルカルバモイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、ピペリジン−4−カルボン酸(2−トリフルオロメチルフェニル)アミドを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、89%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=7.9Hz,1H),7.96(d,J=9.4Hz,2H),7.58−7.48(m,3H),7.24−7.18(m,1H),6.97(d,J=9.5Hz,1H),4.53−4.49(m,2H),3.54−3.47(m,2H),3.18−3.00(m,2H),2.66−2.57(m,1H),2.07−1.99(m,2H),1.93−1.79(m,2H),1.49−1.43(m,2H),0.73−0.67(m,1H),0.45−0.39(m,2H),0.07−0.02(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 172.4,163.2,159.9,144.6,134.9,132.9,126.9,126.2,126.1,125.2,124.9,122.2,112.2,44.4,43.8,39.6,34.5,27.9,43.8,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 462(M+1)。
(4−(トリフルオロメチルフェノキシ)−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−[1,2’]−ビピリジニル−5’−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例1に記載されるような手順に従い、4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジンを、ピペリジン−4−イル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミンの代わりに使用して、6−クロロ−(2−シクロプロピルエチル)ニコチンアミドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、17%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.52(m,1H),7.91−7.88(m,1H),7.58−7.56(m,1H),7.49−7.44(m,1H),7.01−6.96(m,2H),6.65(d,J=9.0Hz,1H),6.11(s,1H),4.75−4.71(m,1H),3.88−3.68(m,4H),3.54−3.48(m,2H),2.02−1.94(m,4H),1.53−1.46(m,2H),0.76−0.64(m,1H),0.49−0.44(m,2H),0.11−0.06(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.9,159.8,155.1,147.1,136.9,133.2,127.6,127.5,127.4,125.5,121.9,120.1,119.9,119.5,118.8,113.6,105.7,71.9,41.2,40.1,34.5,29.7,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 434(M+1)。
(6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの合成)
3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オン(0.180g,0.71mmol)、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド(0.160g,0.66mmol)、K2CO3(0.150g,1.08mmol)およびn−Bu4NI(10mg)の、ジオキサン(10mL)中の混合物を、一晩加熱還流し、次いで、濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、白色粉末として60%の収率(0.183g)で得た。m.p.51−53℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(d,J=9.3Hz,1H),7.86(s,br,1H),7.50(d,J=6.6Hz,1H),7.12−6.91(m,3H),4.66(d,J=12.9Hz,2H),4.35(s,br,1H),3.46−3.42(m,2H),3.09(t,J=12.9Hz,2H),2.52−2.35(m,2H),1.90(d,J=11.4Hz,2H),1.69−1.65(m,2H),1.28−1.23(m,2H),0.72−0.55(m,1H),0.48−0.25(m,2H),0.08− −0.07(m,2H.);13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.1,163.1,159.7,144.9,142.4,133.4,127.0,125.1,123.7,120.3,112.3,110.7,106.9,50.9,44.6,39.1,35.1,29.5,28.3,27.5,26.1,10.4,4.4。MS(ES+)m/z 456.3(M+1)。
(6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの代わりに使用して、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、77%(0.075g)の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.06(m,2H),7.56−7.53(m,1H),7.42(t,J=9.0Hz,1H),7.21−7.04(m,2H),6.88(d,J=6.9Hz,1H),4.73−4.69(m,2H),4.46−4.35(m,1H),3.61−3.52(m,2H),3.17−3.09(m,2H),2.50−2.37(m,2H),1.97−1.93(m,2H),1.59−1.43(m,2H),0.81−0.68(m,1H),0.51−40(m,2H),0.11−0.06(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.2,163.0,159.6,145.0,142.4,142.3,133.5,127.2,125.2,123.8,120.4,112.6,110.8,110.3,50.9,44.7,39.7,34.5,27.6,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 442.2(M+1)。
(6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド)の合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミドを、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミドの代わりに使用して、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、65%の収率(0.063g)で、白色粉末として得た。m.p.100−102℃。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.03(d,J=9.6Hz,2H),7.92(br,1H),7.54(m,1H),7.41(t,J=8.1Hz,1H),7.14(t,J=7.5Hz,1H),7.04(d,J=9.3Hz),6.95(d,J=7.8Hz,1H),4.70(m,2H),4.41(m,1H),3.50(m,2H),3.12(t,J=12.3Hz,2H),2.45(m,2H),1.94(m,2H),1.60(m,2H),1.34(m,4H),0.88(t,J=6.6Hz,3H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 165.2,164.8,163.1,159.8,145.0,142.5142.4,133.5,127.1,125.2,123.8,120.7,120.4,120.1,113.6,112.4,110.8,110.3,107.0,50.9,44.7,39.4,29.3,29.1,27.8,22.4,14.0。MS(ES+)m/z 444.1(M+1)。
(6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
実施例2に記載されるような手順に従い、(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメタノンを、3,3−ジフルオロ−1−ピペリジン−4−イル−1,3−ジヒドロインドール−2−オンの代わりに使用して、6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドとDMF中で反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、36%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99−8.03(m,3H),7.85−7.87(m,1H),7.15−7.19(m,2H),7.02(d,J=9.6Hz,1H),4.50−4.54(m,2H),3.47−3.60(m,3H),3.26−3.31(m,2H),2.00−2.04(m,2H),1.85−1.93(m,2H),1.73−1.72(m,1H),1.48−1.53(m,2H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)。
(6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
DMF(7mL)中の6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミド(0.140g,0.610mmol)に、ピペリジン−4−イルカルバミン酸tert−ブチルエステル(0.146g,0.730mmol)を添加し、次いで、1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデカ−7−エン(0.280mL,1.84mmol)およびテトラ−n−ブチルアンモニウムヨージド(6mg)を添加した。この反応混合物を、80℃で16時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を酢酸エチルに溶解し、次いで、クエン酸、重炭酸ナトリウムおよびブライン溶液で洗浄した。その有機層を分離し、そして無水Na2SO4で乾燥させ、そしてエバポレートした。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、次いで、トリフルオロ酢酸で処理した。表題化合物を、白色粉末として50%の収率(0.090g)で得た。1H NMR(300MHz,DMSO−d6)δ 8.75−8.77(m,1H),7.79(d,J=9.6Hz,1H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),4.29−4.35(m,2H),3.29−3.22(m,1H),3.06−3.12(m,1H),2.85−2.87(m,1H),2.50(m,1H),1.77−1.80(m,2H),1.56−1.64(m,4H),1.40−1.44(m,2H),1.17−1.25(m,1H),0.90(d,J=6.6Hz,6H)。
(6−[6−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.258g,0.90mmol)の、ジクロロメタン(10mL)中の攪拌溶液に、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド(0.2mL,1.00mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度で10分間攪拌し、次いで、トリエチルアミン(0.1mL,1.000mmol)を添加した。この反応混合物を、周囲温度でさらに10分間攪拌した。水(5.0mL)を、この混合物に添加し、そしてその有機相を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、次いで、減圧中で濃縮した。得られた粗製生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を、白色粉末として15%の収率(0.055g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.97(t,J=5.5Hz,1H),7.92(d,J=9.5Hz,1H),7.63−7.42(m,4H),6.67(d,J=9.4Hz,1H),6.51(s,1H),4.00−3.97(m,2H),3.66(d,J=10.7Hz,2H),3.51−3.44(m,2H),2.63(m,1H),2.03(s,2H),1.49−1.42(m,2H),0.72−0.66(m,1H),0.45−0.39(m,2H),0.07−0.02(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 170.4,168.9,163.4,158.1,144.4,135.4,135.3,132.0,129.9,128.5,126.7,112.5,127.3,48.9,39.6,34.5,33.8,24.5,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 460(M+1)。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
実施例4に記載されるような手順に従い、6−(4−アミノピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドを、6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、29%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=9.5Hz,1H),7.85(t,J=5.6Hz,1H),7.70(d,J=7.5Hz,1H),7.52−7.61(m,3H),7.01(d,J=9.6Hz,1H),5.71(d,J=7.9Hz,1H),4.49(d,J=13.7Hz,2H),4.30−4.38(m,1H),3.49(dd,J=6.6および13.7Hz,2H),3.22−3.27(m,2H),2.20−2.23(m,2H),1.48−1.76(m,5H),0.94(d,J=6.6Hz,6H)。MS(ES+)m/z 463.9(M+1)。
(6−[3−(2−トリフルオロメチルベンゾイルアミノ)ピロリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)アミドの合成)
実施例4に記載されるような手順に従い、6−(3−アミノピロリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチルブチル)−アミドを、6−(6−アミノ−3−アザビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの代わりに使用して、2−トリフルオロメチルベンゾイルクロリドと反応させるために必要とされるような変更のみを行って、表題化合物を、99%の収率で、白色粉末として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.99(d,J=9.3Hz,1H),7.85(t,J=5.6Hz,1H),7.69(d,J=7.7Hz,1H),7.52−7.61(m,3H),6.72(d,J=9.4Hz,1H),6.07(d,J=7.0Hz,1H),4.86−4.89(m,1H),3.94−3.97(m,1H),3.64−3.73(m,3H),3.47(dd,J=6.7および13.6Hz,2H),2.42−2.49(m,1H),2.20−2.26(m,1H),1.64−1.75(m,1H),1.47−1.51(m,2H),0.93(d,J=6.7Hz,6H)。MS(ES+)m/z 450.4(M+1)。
(4−メチルペンタン酸{6−[4−(4−フルオロベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−イル}アミドの合成)
A. 6−クロロピリダジン−3−イルアミン(0.95g,7.28mmol)および(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメタノン塩酸塩(3.22g,10.92mmol)の攪拌混合物を、150℃で、N−メチルピロリジノン(125mL)中で24時間加熱した。その溶媒を減圧中でエバポレートし、そしてその残渣を1N NaOH溶液で処理し、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を分離し、Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、[1−(6−アミノピリダジン−3−イル)ピペリジン−4−イル]−(4−フルオロフェニル)メタノンを、46%の収率(1.00g,3.33mmol)で得た。
(6−[4−(2−トリフルオロメチルフェノキシメチル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド)
6−(4−ヒドロキシメチルピペリジン−1−イル)ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.275g,0.90mmol)の、THF(10mL)中の攪拌溶液に、2−ヒドロキシベンゾトリオフルオリド(0.178g,1.10mmol)、トリフェニルホスフィン(0.289g,1.100mmol)およびアゾカルボン酸ジエチル(0.5mL,1.10mmol)を添加した。得られた混合物を、周囲温度で18時間攪拌した。その溶媒を、減圧中で除去し、そして得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を40%の収率(0.035g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.98(d,J=9.9Hz,2H),7.54(d,J=7.9Hz,1H),7.47−7.42(m,1H),6.99−6.92(m,3H),4.57−4.53(m,2H),3.89(d,J=5.9Hz,2H),3.56−3.49(m,2H),3.11−3.02(m,2H),2.25−2.15(m,1H),2.01−1.97(m,2H),1.52−1.41(m,2H),1.27−1.20(m,2H),0.75−0.68(m,1H),0.47−0.41(m,2H),0.09−0.05(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 163.3,160.0,156.7,144.3,133.3,127.2,127.1,126.8,125.5,120.1,112.5,112.2,72.6,44.9,39.6,36.1,34.6,28.2,8.7,4.2。MS(ES+)m/z 449(M+1)。
(6−[4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.020g,0.090mmol)の、ジオキサン(5mL)中の攪拌溶液に、4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン(0.015g,0.060mmol)、炭酸カリウム(0.033g,0.240mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロミド(0.002g,0.001mmol)を添加した。得られた混合物を、還流しながら48時間攪拌し、濾過し、次いで、減圧中で濃縮した。この粗生成物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を20%の収率(0.005g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.02−7.96(m,2H),7.60−7.57(m,1H),7.48−7.40(m,1H),7.14−7.12(d,J=8.0Hz,1H),7.06−6.99(m,2H),4.25−4.21(m,2H),3.65−3.51(m,4H),2.35−2.31(m,2H),1.85−1.74(m,2H),1.53−1.46(dd,J=6.6および7.0Hz,2H),1.20(s,3H),0.77−0.69(m,1H),0.48−0.42(m,2H),0.11−0.05(m,2H)。MS(ES+)m/z 449.4(M+1)。
(6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
6−クロロピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.500g,2.22mmol)、(4−フルオロフェニル)ピペリジン−4−イルメタノン(0.620g,2.55mmol)およびトリエチルアミン(0.7mL,5mmol)の、アセトニトリル(20mL)中の混合物を、一晩加熱還流した。その溶媒を、減圧中で除去した。その残渣を水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。溶媒のエバポレーションの際に得られた残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製した。表題化合物を、白色固体として85%の収率(0.270g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=9.0Hz,1H),8.02−7.93(m,2H),7.65(d,J=9.0Hz,1H),7.2−7.11(m,2H),6.98(d,J=9.0Hz,1H),4.55−4.44(m,2H),3.63−3.49(m,3H),3.32−3.19(m,2H),2.5−1.8(m,2H),1.7−1.44(m,4H),0.8−0.67(m,1H),0.52−0.41(m,2H),0.15−0.07(m,2H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 200.1,167.5,164.1,163.2,161.4,159.9,158.9,151.8,144.6,132.0,131.0,130.9,129.4,128.0,126.9,116.1,115.8,112.2,44.5,43.1,40.0,39.6,34.5,34.3,27.9,8.64,8.6,4.2。MS(ES+)m/z 397(M+1)。
(6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)メチルアミドの合成)
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド(0.075g,0.189mmol)および水素化ナトリウム(0.009g,鉱油中60%)の、THF(15mL)中の混合物に、ヨウ化メチル(0.134g,0.945mmol)を0℃で添加した。この反応混合物を、周囲温度で一晩攪拌し、次いで、減圧中で濃縮した。その残渣を、水で希釈し、次いで、酢酸エチルで抽出した。その有機層を乾燥させ、濃縮し、そしてカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を52%の収率(0.040g)で得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 8.0−7.96(m,2H),7.69−7.6(m,1H),7.18−7.07(m,2H),6.98−6.94(m,1H),5.54−4.45(m,2H),3.8−3.73(m,1H),3.65−3.47(m,2H),3.32−3.07(m,4H),2.06−1.7(m,5H),1.6−1.47(m,2H),0.79−0.67(m,1H),0.52−0.41(m,1H),0.36−0.28(m,1H),0.12−0.07(m,1H),0.1− −0.06(m,1H)。13C NMR(75MHz,CDCl3)δ 200.1,167.5,167.2,166.3,164.1,158.8,148.6,148.5,132.1,132.07,131.0,130.9,129.2,128.9,116.1,115.8,112.3,112.2,51.6,49.2,44.5,43.2,38.2,34.4,33.6,32.0,27.9,8.6,8.3,4.3,4.26。MS(ES+)m/z 411(M+1)。
(6−{4−[メチル(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミドの合成)
A. 2−(メチルアミノ)ベンゾトリフルオリド(0.870g,5.000mmol)、1−Boc−4−ピペリドン(1.500g,7.500mmol))、酢酸(1.5mL,17.5mmol)およびトリアセトキシホウ素化水素ナトリウム(2.420g,11.000mmol)の、1,2−ジクロロエタン(30mL)中の混合物を、周囲温度で2日間攪拌した。この反応を、水でクエンチした。その有機相を分離し、そしてその水相をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、そして濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、4−[メチル−(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(0.360g,20%)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ 7.58(dd,J=1.2,7.8Hz,1H),7.48−7.14(m,3H),4.08−4.00(m,2H),2.95−2.87(m,2H),2.68−2.58(m,5H),1.72−1.67(m,1H)。
(マウス肝臓ミクロソームを使用した、試験化合物のステアロイル−COAデサチュラーゼ阻害活性の測定)
SCDインヒビターとしての本発明の化合物の同定を、SCD酵素およびBrownlieらの公開されたPCT特許出願(WO01/62954)に記載されるミクロソームアッセイ手順を使用して容易に達成した。
オスICRマウス(高炭水化物の低脂肪食)を、軽いハロタン麻酔(鉱油中の15%)下で、高い酵素活性の期間の間に瀉血によって屠殺する。肝臓を、0.9%の冷NaCl溶液を用いて直ちにリンスし、秤量し、そして鋏によって細かく刻む。特に明記されない限り、全ての手順を、4℃にて行った。肝臓を、Potter−Elvehjem組織ホモジナイザーの4ストロークを使用して、0.25Mのスクロース、62mMのリン酸カルシウム緩衝液(pH7.0)、0.15MのKCl、1.5mMのN−アセチルシステイン(acetyleysteine)、5mMのMgCl2、および0.1mMのEDTAを含む溶液(1:3 w/v)中でホモジナイズする。このホモジネートを、10,400×gにて20分間遠心分離して、ミトコンドリアおよび細胞の破片を除去する。上清を、3層の寒冷紗を通して濾過し、そして105,000×gにて60分間遠心分離する。ミクロソームのペレットを、小さなガラス/テフロン(登録商標)ホモジナイザーを用いて同じホモジナイズ溶液中に穏やかに懸濁し、そして−70℃にて保存する。ミトコンドリアの混入の非存在を、酵素的に評価する。タンパク質濃度を、標準としてウシ血清アルブミンを使用して測定する。
反応を、1.5mlのホモジナイズ溶液(42mMのNaF、0.33mMのナイアシンアミド、1.6mMのATP、1.0mMのNADH、0.1mMの補酵素Aおよび10μMの濃度の試験化合物を含む)中に33.3μMの最終濃度にて、0.20μCiの基質の脂肪酸(1−14Cパルミチン酸)を含むプレインキュベートしたチューブに2mgのミクロソームタンパク質を添加することによって開始する。このチューブを、激しくボルテックスし、そして振盪水浴(37℃)中で15分間インキュベートした後、この反応を停止し、そして脂肪酸を分析する。
Claims (23)
- ヒトステアロイル−CoAデサチュラーゼ(hSCD)活性を阻害するための組成物であって、該組成物は、式(Ia)の化合物:
xおよびyが、各々独立して、0または1であり;
Gが、−C(R4)=C(R4)−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Vが、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、または−C(O)N(R1)−であり;
各R1が、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2が、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R3が、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
ここで、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルは、その各存在において、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択され、そして、C 1 〜C 12 ヘテロアリールは、その各存在において、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルから選択され;
各R4が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aが、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか、あるいは
R5、R5a、R6およびR6aのうちの1つが、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−または−C(R1)2−である、
組成物。 - 哺乳動物において、ステアロイル−CoAデサチュラーゼ(SCD)により媒介される疾患または状態を処置することにおいて使用するための薬学的組成物であって、該薬学的組成物は、
薬学的に受容可能な賦形剤を含み、かつ
式(Ia)の化合物:
式(Ia)において:
xおよびyが、各々独立して、0または1であり;
Gが、−C(R4)=C(R4)−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Vが、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、または−C(O)N(R1)−であり;
各R1が、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2が、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R3が、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
ここで、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルは、その各存在において、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択され、そして、C 1 〜C 12 ヘテロアリールは、その各存在において、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルから選択され;
各R4が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aが、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか、あるいは
R5、R5a、R6およびR6aのうちの1つが、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−または−C(R1)2−である、
薬学的組成物。 - 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項2に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、II型糖尿病、グルコース寛容減損、インスリン抵抗性、肥満症、脂肪肝、非アルコール性脂肪性肝炎、異常脂肪血症および代謝症候群ならびにこれらの任意の組み合わせからなる群より選択される、請求項3に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、II型糖尿病である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、肥満症である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、代謝症候群である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 前記疾患または状態が、脂肪肝である、請求項4に記載の薬学的成物。
- 前記疾患または状態が、非アルコール性脂肪性肝炎である、請求項4に記載の薬学的組成物。
- 以下の式(Ia):
xおよびyが、各々独立して、0または1であり;
Gが、−C(R4)=C(R4)−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Vが、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、または−C(O)N(R1)−であり;
各R1が、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2が、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R3が、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
ここで、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルは、その各存在において、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択され、そして、C 1 〜C 12 ヘテロアリールは、その各存在において、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルから選択され;
各R4が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aが、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか、あるいは
R5、R5a、R6およびR6aのうちの1つが、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−または−C(R1)2−である、
化合物。 - Vが−C(O)−である、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
4−メチル−ペンタン酸{6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−イル}−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)メチルアミド;および
6−[4−(4−フルオロベンゾイル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、請求項11に記載の化合物。 - Vが−N(R1)C(O)−である、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−[6−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサ−3−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−ベンゾイルアミノ)−ピロリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド、
からなる群より選択される、請求項13に記載の化合物。 - Vが−N(R1)−である、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−(4−アミノ−ピペリジン−1−イル)−ピリダジン−3−カルボン酸(3−メチル−ブチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロブチル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチル−フェニルアミノ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピル−プロピル)−アミド;
6−[4−(4−フルオロ−2−トリフルオロメチルフェニルアミノ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ヘキシルアミド;
6−{4−[メチル(2−トリフルオロメチルフェニル)アミノ]ピペリジン−1−イル}ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、請求項15に記載の化合物。 - Vが直接結合である、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−[4−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシメチル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−インドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(3−シクロプロピルプロピル)アミド;
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド;および
6−[4−(3,3−ジフルオロ−2−オキソ−2,3−ジヒドロインドール−1−イル)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸ペンチルアミド、
からなる群より選択される、請求項17に記載の化合物。 - Vが−O−である、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェノキシ)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;および
6−[4−メチル−4−(2−トリフルオロメチルフェノキシ)ピペリジン−1−イル]ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)アミド、
からなる群より選択される、請求項19に記載の化合物。 - Vが−C(O)N(R1)−である、請求項10に記載の化合物。
- 以下:
6−[4−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−ピペリジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピル−エチル)−アミド;および
6−[3−(2−トリフルオロメチル−フェニルカルバモイル)−アゼチジン−1−イル]−ピリダジン−3−カルボン酸(2−シクロプロピルエチル)−アミド、
からなる群より選択される、請求項21に記載の化合物。 - 薬学的に受容可能な賦形剤もしくはキャリア、および治療有効量の式(Ia)の化合物:
xおよびyが、各々独立して、0または1であり;
Gが、−C(R4)=C(R4)−であり;
LとMとの両方が、−N=であり;
Vが、直接結合、−N(R1)−、−N(R1)C(O)−、−O−、−C(O)−、または−C(O)N(R1)−であり;
各R1が、独立して、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキルおよびC7〜C19アラルキルからなる群より選択され;
R2が、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリール、およびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
R3が、水素、C1〜C12アルキル、C2〜C12アルケニル、C2〜C12ヒドロキシアルキル、C2〜C12ヒドロキシアルケニル、C2〜C12アルコキシアルキル、C3〜C12シクロアルキル、C4〜C12シクロアルキルアルキル、アリール、C7〜C19アラルキル、C3〜C12ヘテロシクリル、C3〜C12ヘテロシクリルアルキル、C1〜C12ヘテロアリールおよびC3〜C12ヘテロアリールアルキルからなる群より選択され;
ここで、C 3 〜C 12 ヘテロシクリルは、その各存在において、ジオキソラニル、デカヒドロイソキノリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、イソチアゾリジニル、イソキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、2−オキソピペラジニル、2−オキソピペリジニル、2−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、4−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、トリチアニル、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、1−オキソ−チオモルホリニル、および1,1−ジオキソ−チオモルホリニルから選択され、そして、C 1 〜C 12 ヘテロアリールは、その各存在において、アゼピニル、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラニル、ベンゾフラノニル、ベンゾチエニル(ベンゾチオフェニル)、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ[4,6]イミダゾ[1,2−a]ピリジニル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、フラニル、フラノニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、インドリニル、イソインドリニル、インドリジニル、イソキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、2−オキソアゼピニル、オキサゾリル、オキシラニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、およびチオフェニルから選択され;
各R4が、独立して、水素、フルオロ、クロロ、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルコキシ、ハロアルキル、シアノ、ニトロまたは−N(R9)2から選択され;
各R9は、独立して、水素またはC1〜C6アルキルから選択され;そして
R5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8およびR8aが、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択されるか、あるいは
R5、R5a、R6およびR6aのうちの1つが、R7、R7a、R8およびR8aのうちの1つと一緒になって、直接結合またはアルキレン架橋を形成し、一方で、残りのR5、R5a、R6、R6a、R7、R7a、R8、およびR8aは、各々独立して、水素またはC1〜C3アルキルから選択され;
Wは、−N(R1)C(O)−、−C(O)N(R1)−、−OC(O)N(R1)−、−N(R1)C(O)N(R1)−、−O−、−N(R1)−、−S(O)t−(ここでtは0、1もしくは2である)、−N(R1)S(O)p−(ここでpは1もしくは2である)、−S(O)pN(R1)−(ここでpは1もしくは2である)、−C(O)−、−OS(O)2N(R1)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−N(R1)C(O)O−または−C(R1)2−である、
薬学的組成物。
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