MXPA05003948A - Derivados de bencimidazol y su uso como ligandos de receptor vaniloide. - Google Patents

Derivados de bencimidazol y su uso como ligandos de receptor vaniloide.

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Abstract

Los compuestos de la formula (I) son utiles en el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores vaniloides, tales como el dolor inflamatorio o neuropatico y enfermedades que involucran la funcion de nervios sensitivos, tales como el asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migrana y psoriasis.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL Y SU USO COMO LIGANDOS DE RECEPTOR VANILOIDE Antecedentes de la Invención El receptor vaniloide 1 (VR1) es el objetivo molecular de la capsaicina, el ingrediente activo en los pimientos picantes. Julius y colaboradores reportaron la clonación molecular de VR1 (Caterina y colaboradores, 1997) . El VR1 es un canal de cationes no selectivo, el cual es activado o sensibilizado por una serie de diferentes estímulos que incluyen la capsaicina y resiniferatoxina (activadores exógenos) , estimulación por calor y ácido y productos del metabolismo de dos láminas de lípidos, metabolitos de anandamida (Premkumar y colaboradores, 2000, Szabo y colaboradores, 2000, Gauldie y colaboradores, 2001, Olah y colaboradores, 2001) y lipoxigenasa (Hwang y colaboradores, 2000) . El VR1 es expresado altamente en las neuronas sensitivas, primarias (Caterina y colaboradores, 1997) en ratas, ratones y humanos (Onozawa y colaboradores, 2000, Mezey y colaboradores, 2000, Helliwell y colaboradores, 1998, Cortright y colaboradores, 2001). Estas neuronas sensitivas inervan muchos órganos viscerales que incluyen la dermis, huesos, vejiga, tracto gastrointestinal y pulmones; el VR1 también es expresado en otros tejidos neuronales y no neuronales que incluyen, pero no están limitados a, núcleos REF: 163128 del CNS, riñon, estómago y células T (Nozawa y colaboradores, 2001, Yiangou y colaboradores, 2001, Birder y colaboradores, 2001) . Presumiblemente, la expresión en estas diversas células y órganos puede contribuir a sus propiedades básicas, tales como la señalización celular y la división celular. Antes de la clonación molecular del VR1, la experimentación con capsaicina indicó la presencia de un receptor sensible a la capsaicina, el cual pudo incrementar la actividad de las neuronas sensitivas en humanos, ratas y ratones (Holzer, 1991; Dray, 1992, Szallasi y Blumberg 1996, 1999) . Los resultados de la activación aguda mediante la capsaicina en humanos fueron el dolor en el sitio de la inyección y en otras especies la sensibilidad de conducta incrementada a estímulos sensitivos (Szallasi y Blumberg, 1999) . La aplicación de capsaicina a la piel en humanos causa una reacción dolorosa caracterizada no únicamente por la percepción de calor y dolor en el sitio de la administración sino también por un área más amplia de hiperalgesia y alodinia, dos síntomas característicos de la condición humana del dolor neuropático (Holzer, 1991) . Tomados con untamente, parece probable gue la actividad incrementada del VR1 juega un papel significante en el establecimiento y mantenimiento de condiciones de dolor. También se ha mostrado que la inyección tópica o intradérmica de la capsaicina produce una vasodilatación localizada y la producción de edemas (Szallasi y Blumberg 1999, Singh. y colaboradores, 2001) . Esta evidencia indica que la capsaicina a través de su activación del VR1 puede regular la función aferente y eferente de los nervios sensitivos. Por lo tanto, el involucramiento de los nervios sensitivos en enfermedades podría ser modificado por moléculas que afectan la función del receptor vaniloide para incrementar o disminuir la actividad de los nervios sensitivos . Se ha mostrado que los ratones agénicos en el gen de VR1 tienen una sensibilidad reducida a estímulos térmicos y ácidos (Caterina y colaboradores, 2000) . Esto soporta el concepto que el Wl contribuye no únicamente a la generación de respuestas del dolor (es decir, por vía de estímulos térmicos, ácidos o de capsaicina) sino también al mantenimiento de la actividad basal de los nervios sensitivos. Esta evidencia está de acuerdo con estudios que demuestran el involucramiento de nervios sensitivos a la capsaicina en una enfermedad. Los nervios sensitivos, primarios en humanos y otras especies se pueden inactivar mediante la estimulación continua de capsaicina. Este paradigma causa la desensibilización inducida por la activación de receptores del nervio sensitivo, primario -esta reducción en la actividad de los nervios sensitivos in vivo hace a los sujetos menos sensibles a estímulos de dolor subsecuentes. En este respecto, tanto la capsaicina como la resinferatoxina (activadores exógenos del VRl) producen la desensibilización y se han utilizado para muchas pruebas de estudios conceptuales en modelos de enfermedad in vivo (Holzer, 1991, Dray 1992, Szallasi y Blumberg 1999) .
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Breve Descripción de la Invención La presente invención comprende una nueva clase de compuestos útiles en el tratamiento de enfermedades, tales como enfermedades mediadas por receptores vaniloides y otras malignidades, tales como el dolor inflamatorio o neuropático y enfermedades que involucran la función de nervios sensitivos, tales como el asma, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades inflamatorias del intestino, incontinencia urinaria, migraña y psoriasis. En particular, los compuestos de la invención son útiles para el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático agudo, dolor dental, cefalalgia general, migraña, cefalalgia histaminica, síndromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalalgia por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, padecimientos de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentízación, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, perturbaciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o -vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritus, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga. Por consiguiente la invención también comprende composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos, métodos para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores vaniloides, tales como dolor inflamatorio o neuropático, asma, artritis reumatoide, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, incontinencia urinaria, migraña y enfermedades de psoriasis, utilizando los compuestos y las composiciones de la invención y productos intermediarios y procedimientos útiles para la preparación de los compuestos de la invención. Los compuestos de la invención son representados por la siguiente estructura general: o alternativamente o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde m, n, o, L1, L2, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, Q6, R1, R2, R2' , R3 y R4 son como se definiera en este texto.
Lo siguiente resume únicamente ciertos aspectos de la invención y no se propone, ni debe considerarse, de ninguna manera como limitante de la invención. Todas las patentes, solicitudes de patente y otras publicaciones citadas en este texto son incorporadas por este acto a manera de referencia en su totalidad.
Descripción Detallada de la Invención ün aspecto de la presente invención se refiere a compuestos que tienen la estructura general: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: L1 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 1, 2 o 3 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2; L2 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 1, 2 o 3 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2' ; en donde el número combinado de átomos de carbono en las cadenas L1 y L2 es 3, 4 o 5; en donde, cuando L1 es una cadena de un átomo de carbono y Q1 y Q2 son ambos N, entonces L1 es carbonilo y cuando L2 es una cadena de un átomo de carbono y Q1 y Q2 son ambos N, entonces L2 es carbonilo; m es independientemente, en cada caso, 0, 1 o 2; Q1 es N o C (R2) ; Q2 es N o C(R2); en donde al menos uno de Q1 y Q2 es N; Q es N o C (R ) ; es N o C(R Q5 es N o C (R6' ) ; Q6 es N o C(R5') ; R1 es H o -(C(R2) (R2) )m-Rg; R2 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O(alquilo Ci-C7) , -N(alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -ORa, -OC(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(R)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0)2Rb, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; en donde cualquier par de grupos gemínales R2 pueden ser adicionalmente oxo; R2' es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo Ci-C7) , -N (alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -ORa, -OC(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa~alquilo C2-C6-ORa; en donde cualquier par de grupos gemínales R2' pueden ser adicionalmente oxo; R4 es fenilo o naftilo, en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, - (C=NRa)NRaRh, -0Rh, -0C (=0) Re, -0C (=0) NRaRh, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C5-ORh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rh, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaRg, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rg, -0C (=0) N (Rg) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Rg)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0)2N(Rg)C(=0)0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) OR5, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) RaRh, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Rg) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Rg) C (=0) 0Rh, -N(Ra)C(=0)0Rg, -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (R9) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N(Ra) S (=0)2Rg, -N(Rg)S(=0)2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRg, -NRg-alquilo C2-C6-ORh y -NRa-alquilo C2-C6-ORg; o R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa)NRaRh, -ORh, -OC (=0) Re, -0C (=0) NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-0Rh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C(=0)NRaRg, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rg, -0C (=0)N (Rg) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaR9, -O-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NR¾, -S (=0)2N(R9)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) NRaR, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Rg) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(Rg)C(=0)ORh, -N (Ra) C (=0) OR9, -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Rg) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N(Rg)S(=0)2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaR9, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRg-alquilo C2-C6-0Rh y -NRa-alquilo C2-C6-0R; en donde R4 no es imidazol o cualquier derivado sustituido del mismo; R5 es H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C(=NRa)NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C (=0) NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C5-0Rh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6~NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0R , -0C(=0)R , -0C (=0) NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRaRg, -O-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (R ) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N(Ra)S(=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-0Rg; o R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C(=NRa)NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (R) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra)S(=0)2NRRh, -NRa-alquilo C2-C3-NRaR , -NRa-alquilo C2-C6- 0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)ORg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -OC(=0)Rg, -OC (=0)NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRRg, -O-alquilo C2-C6-OR9, -SRg, -S (=0) Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra) C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -N(Ra)C(=NRa)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N (Ra) S (=0) 2NRaR9, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg; R5' es H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -OC (=0) Re, -OC (=0) NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRh, -O-alquilo C2-C6-0Rh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0)2N(Ra) C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -OC (=0) NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRaRg, -O-alquilo C2-C6-0Rg, -SR9, -S (=0) Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra) C(=0)NRaR9, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaR3, -N (Ra) C (=NRa)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N (Ra) S (=0) 2NRaR9, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-0Rg; o R5' es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C (=0) NRaR, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -O-alquilo C2-C3-0Rh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0)2N (Ra) C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaR, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0R9, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaR9, -ORg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaRg, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)R9, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N (Ra) C (=0)NRaR, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Ra) C (=NR)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N (Ra) S (=0) 2NRdRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg y -NR-alquilo C2-C6-0Rg; R6 es H, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0R, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRb, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re; R6' es H, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)R, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRb, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) Rb, -N (Rñ) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re; en donde al menos uno de R5 y R6' es diferente de H; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos fenilo, bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH2, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil ??-C4) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rc es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo; Rd es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C3-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaR\ -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa o -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd y sustituido adicionalmente por 0 o 1 sustituyente seleccionado de Rg; R9 es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaR, -OR, -0C(=0)R, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C3-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N (Ra) C(=0)NRaRa, -NR¾a, -N (R ) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaR, -N (Ra) S (=0) 2R, -N (Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; y Rh es independientemente, en cada caso, Re o H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, L1 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 2 o 3 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, L1 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 2 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, L2 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 2 o 3 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2' . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, L2 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 2 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2' . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, el número combinado de átomos de carbono en las cadenas L1 y L2 es 3. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, el número combinado de átomos de carbono en las cadenas L1 y L2 es 4. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, el número combinado de átomos de carbono en las cadenas L1 y L2 es 5. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, el grupo: se selecciona de En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, m es independientemente, en cada caso, 0. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, m es independientemente, en cada caso, 1 o 2. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q1 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q2 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5) . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q4 es C(R6). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q5 es C(R6'). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q6 es C(R5'). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R1 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R1 es R9. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R1 es -(C(R2) (R2) ) -Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R1 es -(C(R2) (R2))2_ Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R2 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R2' es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es fenilo o naftilo, en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de c, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, - (C=NRa) NRaRh, -ORh, -OC(=0)Re, -OC (=0) NRaRh, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SR% -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N(Ra)C(=0)Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C3-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa)NRaR, -0Rg, -0C(=0)Rg, -OC (=0) NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -OC (=0) N (Rg) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-0R9, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NR£Rg, -S(=0)2N(Rg)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (-0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) OR9, -S (=0) 2N (R9) C (=0) NRaRh, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, NRRg, -N (Rg) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(Rg)C(=0)0Rh, -N(Ra)C(=0)0Rg, -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (R9) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0)2Rg, -N(Rg)S(=0)2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRg-alquilo C2-C6-0Rh y -NRa-alquilo C2-C3-0R9. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Rh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa) NRaRh, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C(=0)NRaR, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRe, -S(=0)Re, -S (=0) 2Re, -S (=0) 2NRRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N(Ra)C(=0)Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NR) NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C (=0) Rg, -0C (=0) NRaRg, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -0C(=0)N(Rg)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S (=0)2N(Rg)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Rg) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(R9)C(=0)0Rh, -N(Ra)C(=0)0Rg, -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N(Rg)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaR, -N (R) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N(Rg)S(=0)2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRg-alquilo C2- C6-ORh y -NRa-alquilo C2-C6-ORg; en donde R4 no es imidazol o cualquier derivado sustituido del mismo; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es Rc sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, -C (=NRa) NRaRh, -0Rh, -OC(=0)Re, -0C (=0) NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRRh, -NRaRh, -N(Ra)C(=0)Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N (R) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C(=0)NRaRg, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -0C (=0) N (Rg) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C3-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Rg)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) NRaR, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (R9) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) R9, -N (Rg) C (=0) 0Rh, -N(Ra) C(=0)0Rg, -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N(Rg)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N(Ra)S(=0)2Rg, -N(Rg)S(=0)2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRRg, -NRa-alquilo C2-C3-NRaRg, -NRg-alquilo C2-C6-0Rh y -NRa-alquilo C2-C6-ORg; en donde R4 no es imidazol o cualquier derivado sustituido del mismo; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es Rc, en donde R4 no es imidazol o cualquier derivado sustituido del mismo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo seleccionado de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1, 3, -oxadiazol, 1, 3, -tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1, 2, 3-triazol, isotiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1,2, 3, 4-oxatriazol, 1, 2, 3, 4-tiatriazol, 1H-1, 2, 3, 4-tetraazol, 1,2,3, 5-oxatriazol, 1 , 2 , 3, 5-tiatriazol, furano, iitiidazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-4-ilo, 1.2.4-triazol-5-ilor isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, , 5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4 , 5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2 , 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1.3.5-triazina, piridina, 2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropirano, tiano, 1, 2-diazaperhidroina, 1 , 3-diazaperhidroina, piperazina, 1,3-oxazaperhidroina, morfolina, 1, 3-tiazaperhidroina, 1,4-tiazaperhidroina, piperidina, 2H-3 , 4-dihidropirano, 2,3-dihidro-4H-tiina, 1, 4, 5, 6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2 , 3-dihidro-6H-tiina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 3, 4, 5, 6-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiina, 1, 4-dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 1, 2-oxazolidina, 1, 2-tiazolidina, pirazolidina, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-tiazolidina, imidazolidina, 1,2,4- oxadiazolidina, 1, 3 , 4-oxadiazolidina, 1, 2 , 4-tiadiazolidina, 1, 3, 4-tiadiazolidina, 1, 2, 4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2,3-dihidroisotiazol, 4, 5-dihidroisoxazol, 4 , 5-dihidroisotiazol, 2, 5-dihidroisoxazol, 2, 5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 4 , 5-dihidrooxazol, 2, 3-dihidrooxazol, 2,5-dihidrooxazol, 4, 5-dihidrotiazol, 2 , 3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1, 3, 4-oxatiazolidina, 1, 4 , 2-oxatiazolidina, 2, 3-dihidro-lH- [1,2,3] trlazol, 2 , 5-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2 , 3] triazol, 2 , 3-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol, 2,3-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4, 5-dihidro- [1, 2, ] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, 4] tidiazol, 2, 5-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 2, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, ] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3,4] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3, 4] tiadiazol, [1,4,2] oxatiazol, [1,3,4] oxatiazol, 1,3, 5-triazaperhidroina, 1,2,4-triazaperhidroina, 1,4, 2-ditiazaperhidroina, 1,4,2-dioxazaperhidroina, 1, 3, 5-oxadiazaperhidroina, 1/2,5-oxadiazaperhidroina, 1,3, 4-tiadiazaperhidroina, 1,3,5-tiadiazaperhidroina, 1,2, 5-tiadiazaperhidroina, 1,3,4-oxadiazaperhidroina, 1,4, 3-oxatiazaperhidroina, 1,4,2-oxatiazaperhidroina, 1, 4 , 5, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,3,4- tetrahidropiridazina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropiridazina, 1,2,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2 , 3, 4-tetrahidropirimidina, 1,4,5,6-tetrahidropirimidina, 1, 2, 3, 6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4-tetrahidropirazina, 5, 6-dihidro~4H- [1,2] oxazina, 5, 6-dihidro-2H-[l,2]oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H-[l,2]tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] oxazina, 5 , 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 4] tiazina, 1 , 2 , 3, 6-tetrahidro- [ 1, 2 , 4] triazina, 1,2,3,4-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 1, 2, 3, 4-tetrahidro- [1, 3, 5] -triazina, 2, 3, 4 , 5-tetrahidro- [1 , 2 , 4 ] triazina, 1,4,5,6-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 5, 6-dihidro- [1, 4, 2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4,2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4,2] ditiazina, 2, 3-dihidro- [1,4,2] dioxazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3,4]-oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3 , 4 ] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 5] oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 3 , 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-2H- [1, 2 , 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1,2,5]-oxadiazina, 3, -dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 5] tiadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1, 3, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] - tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1, 2, 3] oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1,3,4] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1,2,5] -oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H-[1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1,2,5] tiadiazina, 5, 6-dihidro- [1,4,3] oxatiazina, 5, 6-dihidro- [1,4,2] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4,3] oxatiazina, 2, 3-di idro- [1, 4, 2] oxatiazina, 4 , 5-dihidropiridina, 1,6-dihidropiridina, 5, 6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiina, 3, 6-dihidropiridinar 2 , 3-dihidropiridazina, 2,5-dihidropiridazina, 4 , 5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 2 , 3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5, 6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4 , 5-dihidropirazina, 5 , 6-dihidropirazina, 3, 6-dihidropirazina, 4 , 5-dihidropirazina, 1/·4-dihidropirazina, 1, -ditiina, 1,4-dioxina, 2H-1, 2-oxazina, 6H-1, 2-oxazina, 4H-1, 2-oxazina, 2H-1, 3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 6H-1, 3-oxazina, 2H-1, 4-oxazina, 4H-1, 4-oxazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1 , 4-tiazina, 4H-1, 2-tiazina, 6H-1, 3-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-tiazina, 6H-1, 2-tiazina, 1, 4-oxatiina, 2H, 5H-1, 2, 3-triazina, 1H, 4H-1, 2, 3-triazina, 4,5-dihidro-1, 2, 3-triazina, 1H, 6H-1 , 2 , 3-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 3-triazina, 2, 3-dihidro-l, 2, 4-triazina, 3H, 6H-1, 2, 4-triazina, 1H, 6H-1, 2, 4-triazina, 3, 4-dihidro-l, 2, 4-triazina, 1H,4H-1, 2, -triazina, 5, 6-dihidro-l, 2, 4-triazina, 4,5-dihidro- 1,2, 4-triazina, 2H, 5H-1 , 2 , 4-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 4-triazina, 1H, 4H-1, 3 , 5-triazina, 1, 2-dihidro-l, 3, 5-triazina, 1, 4, 2-ditiazina, 1, 4 , 2-dioxazina, 2H-1, 3, 4-oxadiazina, 2H-1, 3, 5-oxadiazina, 6H-1, 2, 5-oxadiazina, 4H-1, 3, -oxadiazina, 4H-1, 3, 5-oxadiazina, 4H-1 , 2 , 5-oxadiazina, 2H-1,3,5-tiadiazina, 6H-1, 2, 5-tiadiazina, 4H-1, 3, 4-tiadiazina, 4H-1, 3, 5-tiadiazina, 4H-1,2, 5-tiadiazina, 2H-1, 3, 4-tiadiazina, 6H-1, 3, -tiadiazina, 6H-1, 3, 4-oxadiazina, 1, 4 , 2-oxatiazina y cualquier derivado biciclico de cualquiera de los anillos anteriores que contenga un grupo fenilo, piridina o pirimidina fusionado adyacentemente, en donde los átomos de carbono del anillo y el derivado biciclico son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; en donde el anillo o derivado biciclico del mismo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, - (C=NRa) NRaRh, -ORh, -OC(=0)Re, -OC (=0) NRaRh, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-0Rh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N(Ra)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C (=0) Rg, -0C (=0) NRRg, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -0C(=0)N(R3)S (=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6- ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R9, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S(=0)2N(Rg)C(=0)NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRg, -NRaRg, -N(R9)C(=0)Re, -N(Ra)C(=0)R3, -N (Rg) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0) 0R9, -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Rg) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2Rgr -N (Rg) S (=0) 2NRaRh, -N(Ra)S(=0)2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRRg, -NRg-alquilo C2-C6-ORh y -NRa-alquilo C2-C5-ORg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -0C (=0) Re, -0C (=0) NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Rer -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (R) C (=0) Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N(Ra)C(=0)Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NR-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C (=0) Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C (=0) Rg, -0C (=0) NRaRg, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R9, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-OR9, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaR9, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N(Ra) S (=0)2Rg, -N(Ra)S(=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-ORg; o R5 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReR, -C(=NRa)NRhRa, -ORh, -OC (=0) Re, -OC (=0) NRaRh, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2R -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (R) C(=0)0Re, -N (Ra) C (=0)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N(Ra)S(=0)2Re, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C(=0)Rg, -C(=0)0R9, -C(=0)NR3Ra, -C(=NRa)NRaRg, -0R9, -OC (=0) R9, -OC (=0) NRaRg, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R9, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-0R9, -SR9, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaR, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaR, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -N(Ra)C(=NRa)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N(Ra)S(=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRRg y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es Re.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es halo, ciano, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0R, -OC(=0)Re, -0C (=0)NRaRh, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S (=0) Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra)S(=0)2NRRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NR-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaR9, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-OR5, -SRg, -S (=0) Rg, -S (=0) 2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N (Ra) S (=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-0Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORef -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -OC(=0)Re, -OC(=0)NRaRh, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N(Ra)C(=0)Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C(=0)NRaRg, -0C(=0)N(Ra)S (=0)2R9, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRg, ~NRaRg, -N(Ra)C(=0)Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N(Ra)C(=NRa)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2R9, -N (Ra) S (=0) 2NRaR9, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg y -NRa-alquilo C2-C6-ORg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5' es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5' es Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C (=NR) NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C(-0)NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N(Ra)C(=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C (=0) Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C(=NRa)NRaRg, -0Rg, -0C (=0) Rg, -OC (=0) NRaRg, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRaR, -O-alquilo C2-C6-0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0)2N (Ra)C(=0)ORgr -S (=O)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N(Ra)C(=0)ORg, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaR9, -N(Ra)S(=0)2Rg, -N(Ra) S (=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-ORg; o R5' es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0r 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C (=NRa)NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C (=0) NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-0Rh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N(Ra)C(=0)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N(Ra)S(=0)2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C (=0) 0Rg, -C (=0) NRgRa, -C (=NRa)NRaRg, -0Rg, -OC (=0) Rg, -OC (=0) NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-0R, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaR5, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) OR9, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaR9, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N(Ra)S(=0)2NRaRg, - Ra-alquilo C2-C3-NRaRg y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5' es Re o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5' es halo, ciano, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C (=0)NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S (=0) 2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C3-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)ORg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa)NRRg, -0RS, -0C (=0) Rg, -0C (=0)NRaRg, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rg, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (R) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRg, -NRaRg, -N(Ra)C(=0)Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-ORg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5' es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -OR, -OC(=0)Re, -OC (=0)NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRh, -O-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, --S(=0)2Re, -S (=0) 2NRRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N(Ra)C(=0)NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2R% -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C5-0Rh, ~C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -ORg, -OC(=0)Rg, -OC (=0) NRR9, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRaR9, -0-alquilo C2-C6-OR9, -SR9, -S(=0)R9, -S(=0)2R9, -S (=0) 2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -N (Ra) C (=NRa)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2R9, -N (Ra) S (=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaR9 y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6 es H.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -OH, -O-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C3-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R , -N(Ra) S(=0)2NRRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6 es Re o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6 es Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6' es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6' es haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -OH, -0-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaR, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S (=0)2N (R ) C(=0)NRaRa, -NRaRb, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6' es Re o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6' es Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos fenilo, bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N¾, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil Ci-C4) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rb es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -0-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH2, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, - (alquil C1-C4) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rb es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH2, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil C1-C4) alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rb es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rc es independientemente, en cada caso, un anillo seleccionado de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1, 3, 4-oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1, 2, 3-oxadiazol, 1, 2 , 3-tiadiazol, 1H-1,2,3-triazol, isotiazol, 1, 2 , 4-oxadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 3, 4-oxatriazol, 1, 2 , 3, 4-tiatriazol, 1H-1, 2, 3, 4-tetraazol, 1, 2, 3, 5-oxatriazol, 1, 2 , 3, 5-tiatriazol, furano, 1,2,4-triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, 4,5-dihidrotiofeno, 2-pirrolina, 4 , 5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1,2,4-triazina, 1, 3, 5-triazina, piridina, 2H-3,4,5,6-tetrahidropirano, tiano, 1, 2-diazaperhidroina, 1,3-diazaperhidroina, piperazina, 1, 3-oxazaperhidroina, morfolina, 1 , 3-tiazaperhidroina, 1, -tiazaperhidroina, piperidina, 2H-3, 4-dihidropirano, 2 , 3-dihidro-4H-tiina, 1, 4 , 5, 6-tetrahidropiridina, 2H-5 , 6-dihidropirano, 2,3-dihidro-6H-tiina, 1, 2, 5, 6-tetrahidropiridina, 3,4,5,5-tetrahidropiridina, 4H-pirano, 4H-tiina, 1 , -dihidropiridina, 1,4-ditiano, 1,4-dioxano, 1, 4-oxatiano, 1, 2-oxazolidina, 1,2-tiazolidina, pirazolidina, 1, 3-oxazolidina, 1, 3-tiazolidina, imidazolidina, 1, 2, 4-oxadiazolidina, 1, 3, 4-oxadiazolidina, 1, 2, 4-tiadiazolidina, 1, 3, -tiadiazolidina, 1,2,4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2 , 3-dihidroisotiazol, 4 , 5-dihidroisoxaz.ol, 4,5-dihidroisotiazol, 2, 5-dihidroisoxazol, 2 , 5-dihidroisotiazol, 2, 3-dihidroisoxazol, 4, 5-dihidrooxazol, 2, 3-dihidrooxazol, 2 , 5-dihidrooxazol, 4 , 5-dihidrotiazol, 2, 3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1, 3, -oxatiazolidina, 1, 4, 2-oxatiazolidina, 2, 3-dihidro-lH- [1,2, 3] triazol, 2, 5-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol, 2 , 3-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol, 2, 3-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4 , 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, 4] tidiazol, 2, 5-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 5-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, ] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3, ] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3, 4] tiadiazol, [1, 4, 2] oxatiazol, [1,3,4]-oxatiazol, 1, 3, 5-triazaperhidroina, 1, 2 , 4-triazaperhidroina, 1, , 2-ditiazaperhidroina, 1, 4, 2-dioxazaperhidroina, 1,3,5-oxadiazaperhidroina, 1, 2 , 5-oxadiazaperhidroina, 1,3,4-tiadiazaperhidroina, 1, 3, 5-tiadiazaperhidroina, 1,2,5-tiadiazaperhidroina, 1, 3, 4-oxadiazaperhidroina, 1,4,3-oxatiazaperhidroina, 1, 4, 2-oxatiazaperhidroina, 1,4,5,6-tetrahidropiridazina, 1, 2 , 3, -tetra idropiridazina, 1,2,3,6-tetrahidropiridazina, 1, 2, 5, 6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,4-tetrahidropirimidina, 1, 4 , 5, 6-tetrahidropirimidina, 1,2,3,6-tetrahidropirazina, 1, 2, 3, 4-tetrahidropirazina, 5,6-dihidro-4H- [1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 3, 6-dihidro-2H-[1, 2] oxazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2] tiazina, 3, 6-dihidro-2H-[1, 2] tiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] oxazina, 3, 4-di idro-2H- [1, 4] oxazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 5 , 6-di idro-4H- [1, 3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 1,2,3,6-tetrahidro- [1, 2, ] triazina, 1, 2, 3, 4-tetrahidro- [1, 2, 4] triazina, 1, 2, 3, -tetrahidro- [1, 3, 5] triazina, 2,3,4,5-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 1,4,5, 6-tetrahidro- [1, 2, 4] -triazina, 5, 6-dihidro- [1, 4, 2] dioxazina, 5,6-dihidro- [1, , 2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1, 4 , 2] ditiazina, 2,3-dihidro-[1, ,2] dioxazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 4] oxadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1,3,4] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1,3,5] -oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1, 2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2, 5] oxadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1,3,4]-tiadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 5] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H-[1, 3, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] -oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3, ] oxadiazina, 3 , 4-dihidro-2H- [1, 2 , 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-2H- [1, 2, 3] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2, 5] -tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro- [1, , 3] oxatiazina, 5,6-dihidro- [1,4,2] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4,3] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1, 4, 2] oxatiazina, 4 , 5-dihidropiridina, 1,6-dihidropiridina, 5, 6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiina, 3 , 6-dihidropiridina, 2 , 3-dihidropiridazina, 2,5-dihidropiridazina, 4 , 5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 2 , 3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5, 6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4 , 5-dihidropirazina, 5, 6-dihidropirazina, 3, 6-dihidropirazina, , 5-dihidropirazina, 1,4-dihidropirazina, 1, 4-ditiina, 1,4-dioxina, 2H-1, 2-oxazina, 6H-l,2-oxazina, 4H-1, 2-oxazina, 2H-1, 3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 6H-1, 3-oxazina, 2H-1, 4-oxazina, 4H-1, 4-oxazina, 2H-1, 3-tiazina, 2H-1, 4-tiazina, 4H-1, 2-tiazina, 6H-1, 3-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, 2H-1, 2-tiazina, 6H-1, 2-tiazina, 1, 4-oxatiina, 2H, 5H-1, 2, 3-triazina, 1H, 4H-1, 2, 3-triazina, 4,5-dihidro- 1.2.3-triazina, 1H, 6H-1, 2, 3-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 3-triazina, 2, 3-dihidro-l, 2, -triazina, 3H, 6H-1, 2, 4-triazina, 1H, 6H-1, 2, 4-triazina, 3, 4-dihidro-l, 2, 4-triazina, 1H, 4H-1, 2, 4-triazina, 5 , 6-di idro-l, 2 , 4-triazina, 4,5-dihidro- 1.2.4-triazina, 2H, 5H-1, 2, -triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 4-triazina, 1H, 4H-1, 3, 5-triazina, 1, 2-dihidro-l, 3, 5-triazina, 1, 4 , 2-ditiazina, 1, 4 , 2-dioxazina, 2H-1, 3, 4-oxadiazina, 2H-1, 3, 5-oxadiazina, 6H-1, 2, 5-oxadiazina, 4H-1, 3, 4-oxadiazina, 4H-1, 3, 5-oxadiazinaf 4H-1, 2, 5-oxadiazina, 2H-1,3,5-tiadiazina, 6H-1, 2, 5-tiadiazina, 4H-1, 3, 4-tiadiazina, 4H- 1.3.5-tiadiazina, 4H-1, 2, 5-tiadiazina, 2H-1, 3, 4-tiadiazina, 6H-1, 3, 4-tiadiazina, 6H-1, 3, 4-oxadiazina, 1, 4 , 2-oxatiazina y cualquier derivado bicíclico de cualquiera de los anillos anteriores que contenga un grupo fenilo, piridina o pirimidina fusionado adyacentemente, en donde los átomos de carbono del anillo y el derivado biciclico son sustituidos por 0, 1 o 2 grupo oxo o tioxo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd y sustituido adicionalmente por 0 o 1 sustituyente seleccionado de Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd y sustituido adicionalmente por 1 sustituyente seleccionado de R9. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R9 es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, ~0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rg es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NR) NRaRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R, -N(R)S(=0)2NRRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6- 0Ra. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R9 es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el .anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N (Ra) C (=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (R) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-ORa. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R9 es fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0')0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaR% -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N(Ra) S (=0)2R, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-ORa. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rg es fenilo sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C5-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N (R) C (=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra. Otra modalidad de la invención involucra un compuesto que tiene la estructura: cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde : n es 1, 2 o 3 y o es 1, 2 o 3; en donde n+o = 4 o 5 y cuando n es 1 y Q1 y Q2 son ambos N, entonces ambos grupos R2 juntos son oxo y cuando o es 1 y Q1 y Q2 son ambos N, entonces ambos grupos R2' juntos son oxo; m es independientemente, en cada caso, 0, 1 o 2; Q1 es N o C (R2) ; Q2 es N o C(R2); en donde al menos uno de Q1 y Q2 es N; Q3 es N o C(R5) ; Q4 es N o C (Rs) ; Q5 es N o C (R6) ; Q6 es N o C (R5) ; R1 es H o -(C(R2) (R2))m-Rg; R2 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo Ci~C7) , -N (alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -ORa, -OC(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0)2Rb, -NRa-alquilo C2-C3-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; en donde cualquier par de grupos gemínales R2 pueden ser adicionalmente oxo; R2' es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo 0?-0?) , -N (alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -0Ra, -0C(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C5-ORa; en donde cualquier par de grupos gemínales R2' pueden ser adicionalmente oxo; R3 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo Ci~C7) , -N (alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -0Ra, -0C(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -NRa-alquilo C2-C3-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; en donde cualquier par de grupos gemínales R3 pueden ser adicionalmente oxo; R4 es fenilo o naftilo, en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0)NRaRa, -OC(=0)N (Ra) S (=0)2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0- alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (R) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re; o R4 es R° sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0)N(R) S (=0)2Rb, -0-alguilo C2-C6- RaRa, -0-alquilo C2-C6-0R, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0R, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaR, -N (Ra) C (=0) R, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re R5 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C (=0) Rb, -C (=0) 0Rb, -C(=0)NRRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra) C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra, alquilo C1-C3-Rc, alquilo d-C3-Rf y Re; o R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o bicíclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SR, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(R)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re; R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)R, -C (=0) 0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaR, -OH, -O-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S (=0) 2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRb, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C5- 0Ra y Re; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos fenilo, bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N¾, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil Ci~ C4) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R° es independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo; Rd es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C (=0) NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRRa, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R, -S(=0)2NRaR\ -S (=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (R) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa o -NRa-alquilo C2-C6- ORa; Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd; Rf es independientemente, en cada caso, Rc sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd; y R9 es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRR, -ORa, -OC (=0) Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0)2NRRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2~C6-0Ra. Otra modalidad de la invención involucra un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde : n es 2 o 3; m es independientemente, en cada caso, 0, 1 o 2; Q1 es N o C (R2) ; Q2 es N o C(R2); en donde al menos uno de Q1 y Q2 es N; Q3 es N o C (R5) ; Q4 es N o C (R5) ; Q5 es N o C (R6') ; Q6 es N o C (R5) ; R1 es H o -(C(R2) (R2) )m-Rg; R2 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0(alquilo C1-C7) , -N(alquilo C1-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -ORa, -OC(=0)Rb, -SR\ -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N(Ra)S(=0)2Rb, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NR-alquilo C2-C6-0Ra; en donde cualquier par de grupos gemínales R2 pueden ser adicionalmente oxo; R3 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo Ci-C7) , -N (alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -0Ra, -0C(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaR, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N(Ra)S(=0)2Rb, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-OR; en donde cualquier par de grupos gemínales R3 pueden ser adicionalmente oxo; R4 es fenilo o naftilo, en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re; o R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re; R5 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C (=0) Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRbRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) Rb, -OC (=0) NRaR, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaR, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra, alquilo Ci-C3-Rc, alquilo Ci-C3-Rf y Re; o R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC (=0) R, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaR, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re; R6 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -OH, -O-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaR, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (R) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRb, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N (Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los grupos fenilo, bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH2, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil Ca-C4) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rc es independientemente, en cada caso, un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo; Rd es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R , -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)R, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C3-0Ra, -SR , -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaR , -N (R ) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa o -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd; Rf es independientemente, en cada caso, Rc sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd; y Rg es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -ORa, -0C(=0)R, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C3-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(R)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q1 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q2 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q1 es N y Q2 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es C(R6); Q5 es C(R6); y Q6 es C(R5). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, cualquiera de Q , Q4, Q5 y Q6 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es N; Q4 es C(R6); Q5 es C(R6); y Q6 es C(R5). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es N; Q5 es C(R6); y Q6 es C(R5). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es C(R6); Q5 es N; y Q6 es C(R5). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es C(R6); Q5 es C (R6) ; y Q6 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es N; Q4 es N; Q5 es C (R6) ; y Q6 es C (R5) . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es N; Q4 es C(R6); Q5 es N; y Q6 es C(R5). En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es N; Q4 es C(R6); Q5 es C(R6); y Q6 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es N; Q5 es N; y Qs es C(R5) . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es C (R6) ; Q5 es N; y Q6 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Q3 es C(R5); Q4 es N; Q5 es C (R6) ; y Q6 es N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, cualquier par de Q3, Q4, Q5 y Q6 son N. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R1 es H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R1 es -(C(R2) (R2)m-Rg. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rg es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros, insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, O y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2R, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, Rg es independientemente, en cada caso, naftilo o fenilo sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustxtuyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0R, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRRa, -0-alquilo C2-C5-ORa, -SR% -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R2 es, en cada caso, H. En otra modalidad, el conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R2 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O (alquilo Cx-C7) , -N (alquilo Ci-C7)Ra, oxo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -ORa, -OC(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C5-ORa; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, un grupo R2 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde los grupos R2 restantes son H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, dos grupos gemínales R2 o R2' son oxo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R3 es, en cada caso, H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R3. se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono -0 (alquilo C1-C7) , - (alquilo Ci-C7)Ra, oxo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -0Ra, -0C(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-ORa. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R3 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, un grupo R3 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono y haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, en donde los grupos R3 restantes son H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, dos grupos gemínales R3 son oxo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es fenilo o naftilo, en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRRa, -0Ra, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es fenilo sustituido por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S(=O)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaR, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NR-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es fenilo sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es 2,4- diclorofenilo, 2 , 6-diclorofenilo, 2-bromofenilo, 2-cloro-4-trifluorometilfenilo, 2-cloro-6-trifluorometilfenilo, 2-clorofenilo, 2-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 2-trifluorometil- 4-clorofenilo, 2-trifluorometil-6-clorofenilo, 2-trifluorometilfenilo, 3, 4-diclorofenilo, 3-cloro-4-trifluorometilfenilo o 3-trifluorometil-4-clorofenilo . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C5-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re; en donde R4 no es imidazol-5-ilo o 4-alquilimidazol- 5-ilo de 1 a 8 átomos de carbono. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y los anillos son sustituidos por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0-alquilo C2-C6~NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0R, -N (Ra) C (=0) NRaR% -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re; en donde R4 no es imidazol-5-ilo o 4-alquilimidazol-5-ilo de 1 a 8 átomos de carbono . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo monociclico de 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y los anillos son sustituidos por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2R, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo monociclico de 6 miembros, insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y los anillos son sustituidos por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaR\ -C (=NRa) NRRa, -0Ra, -0C(=O)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NR) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NR-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo monociclico de 6 miembros, insaturado que contiene 1 o 2 átomos de N y los anillos son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 áromos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, -0Ra, -NRaRa . En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es piridina o pirimidina, en donde los grupos de piridina o pirimidina son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)OR, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -OC(=0)R, -0C (=0) NRaRa, -0C(=O)N(Ra)S(=0)2Rb, -0-alquilo C2-C6- RaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaR , -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra nodalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo monociclico de 5 miembros, insaturado que contiene 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, pero no más de un átomo de N, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y los anillos son sustituidos por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, -S (=0)2N(Ra)C(O)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y los anillos son sustituidos por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -0C(=0)NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (R) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R4 es un anillo biciclico de 9 o 10 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos de N, en donde los anillos son sustituidos por 0, 1, 2, 3 o 4 grupos sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)OR, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0)2N (Ra) C (=0) 0Rbr -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRaf ~N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0R, alquilo Ci-Cs-R0, alquilo Ci-C3-Rf y Re; o R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NR) NRaRa, -ORa, -OC(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, . -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R5 es, en cada caso, H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R5 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)R , -0C (=0) NRRa, -0C (=0) N (R) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaR, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra, alquilo Cx-Cs-R0, alquilo Ci-C3-Rf y Re; En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o bic clico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -ORa, -OC (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC (=0)N (R) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (R) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NR-alquilo C2-C6-ORa y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R5 es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros, insaturado que contiene 0, 1, 2 o 3 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R, -0-alquilo C2-C6-NRRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S (=0) Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) R, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(R)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R5 es un anillo monociclico de 6 miembros insaturado que contiene 0, 1 o 2 átomos de N, en donde el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C(=NRa)NRaRa, -0Ra, -0C (=0) Rb, -0C (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6~NRaRa, -0-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (R) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (-0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NR¾a, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N(Ra)C(=0)NRaR\ -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2R, -N(R)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaR, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re.
En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R5 es un anillo biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -ORa, -OC(=0)R, -OC (=0)NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaR, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) ORb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra)S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C3-0Ra y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, R6 es, en cada caso, H. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R6 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S (=0) 2Rb, -S (-0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=0)Rb, -N(Ra)C(=0)ORb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2 b, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-ORa y Re. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R6 se selecciona de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. En otra modalidad, en conjunto con cualquiera de las modalidades anteriores y posteriores, al menos un grupo R6 se selecciona de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y halo. Otro aspecto de la invención se refiere a un método para tratar el doler inflamatorio y neuropático agudo, dolor dental, cefalalgia general, migraña, cefalalgia histaminica, sindromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalalgia por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, padecimientos de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de neuropatías diabéticas, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentización, asma, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, perturbaciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritus, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de vejiga, que comprende el paso de administrar un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores. Otro aspecto de la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de . acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores como un medicamento. Otro aspecto de la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las modalidades anteriores en la preparación de un medicamento para el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático agudo, dolor dental, cefalalgia general, migraña, cefalalgia histamínica, síndromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalalgia por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, padecimientos de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor de neuropatías diabéticas, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentización, asma, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, perturbaciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritus, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de vej iga . Los compuestos de esta invención pueden tener en general varios centros asimétricos y son representados típicamente en la forma de mezclas racémicas. Se propone que esta invención incluya mezclas racémicas, mezclas parcialmente racémicas y enantiómeros y diastereómeros separados . A menos que se especifique de otra manera, las siguientes definiciones se aplican a los términos encontrados en la especificación y las reivindicaciones: "alquilo Ca-Cp" significa un grupo alquilo que comprende un mínimo de y un máximo de ß átomos de carbono en una relación ramificada, cíclica o lineal o cualquier combinación de las tres, en donde a y ß representan números enteros. Los grupos alquilo descritos en esta sección también puede contener uno o dos enlaces dobles o triples. Los ejemplos de alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, incluyen pero no están limitados a los siguientes: ün "grupo benzo" solo o en combinación, significa el radical divalente C4H4=, una representación del cual es -CH=CH-CH=CH-, que cuando es unido adyacentemente a otro anillo forma un anillo como benceno —por ejemplo tetrahidronaftileno, indol y similares. "Halo" o "halógeno" significa átomos de halógeno seleccionados de F, Cl, Br e I . "Haloalquilo Cv-Cw" significa un grupo alquilo, como se describiera anteriormente, en donde cualquier número —al menos uno —de los átomos de hidrógeno unidos a la cadena de alquilo son reemplazados por F, Cl, Br o I . "Heterociclo" significa un anillo que comprende al menos un átomo de carbono y al menos otro átomo seleccionado de N, 0 y S. Los ejemplos de heterociclos que se pueden encontrar en las xeivindicaciones incluyen, pero no están limitados a, los siguientes : Los "átomos de nitrógeno disponibles" son aquellos átomos de nitrógeno que son parte de un heterociclo y están unidos por dos uniones individuales (por ejemplo piperidina) , dejando una unión externa disponible para la sustitución por, por ejemplo, H o CH3. Una "sal farmacéuticamente aceptable" significa una sal preparada por medios convencionales y son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Las "sales farmacéuticamente aceptables" incluyen sales básicas de ácidos inorgánicos y orgánicos que incluyen, pero no están limitados a, ácido clorhídrico, ácido bromhidrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido mélico, ácido acético, ácido oxálico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido maleico, ácido salicílico, ácido benzoico, ácido fenilacético, ácido mandélico y similares. Cuando los compuestos de la invención incluyen una función ácida, tal como un grupo carboxi, entonces los pares de cationes farmacéuticamente aceptables, adecuados para el grupo carboxi son bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo y incluyen cationes alcalinos, alcalinotérreos, de amonio, de amonio cuaternario y similares. Para ejemplos adicionales de "sales farmacéuticamente aceptables" véase infra y Berge y colaboradores, J. Pharm. Sci. 66:1 (1977). "Saturado o insaturado" incluye sustituyentes saturados con átomos de hidrógeno, sustituyentes completamente insaturados con átomos de hidrógeno y sustituyentes parcialmente saturados con átomos de hidrógeno. Un "grupo saliente" se refiere generalmente a grupos fácilmente desplazables por un nucleófilo, tal como una amina, un tiol o un nucleófilo alcohólico. Estos grupos salientes son bien conocidos en el campo. Los ejemplos de estos grupos salientes incluyen, pero no están limitados a, N-hidroxisuccinimida, N-hidroxibenzotriazol, haluros, triflatos, tosilatos y similares. Los grupos salientes preferidos son indicados en este texto donde sea apropiado.
Un "grupo protector" se refiere generalmente a grupos bien conocidos en el campo que se utilizan para impedir que los grupos reactivos, seleccionados, tales como carboxi, amino, hidroxi, mercapto y similares, se sometan a reacciones indeseadas, tales como reacciones nucleofilicas, electrofilicas, de oxidación, reducción y similares. Los grupos protectores, preferidos son indicados en este texto donde sea apropiado. Los ejemplos de grupos protectores de amino incluyen, pero no están limitados a, aralquilo, aralquilo sustituido, cicloalquenilalquilo y cicloalquenilalquilo sustituido, alilo, alilo sustituido, acilo, alcoxicarbonilo, aralcoxicarbonilo, sililo y similares. Los ejemplos de aralquilo incluyen, pero no están limitados a, bencilo, orto-metilbencilo, trifilo y benzhidrilo, los cuales puede ser sustituidos opcionalmente por halógeno, alquilo, alcoxi, hidroxi, nitro, acilamino, acilo y similares, y sales, tales como sales de fosfonio y amonio. Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, indanilo, antracenilo, 9- ( 9-fenilfluorenilo) , fenantrenilo, durenilo y similares. Los ejemplos de radicales de cicloalquenilalquilo o cicloalquilenilalquilo sustituido, que tienen preferiblemente de 6 a 10 átomos de carbono, incluyen, pero no están limitados a, ciclohexenilmetilo y similares. Los grupos acilo, alcoxicarbonilo y aralcoxicarbonilo adecuados incluyen benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, iso-butoxicarbonilo, benzoilo, benzoilo sustituido, butirilo, acetilo, trifluoroacetilo, tricloroacetilo, ftaloilo y similares. Una mezcla de grupos protectores se puede utilizar para proteger el mismo grupo amino, tal como un grupo amino primario se puede proteger tanto por un grupo aralquxlo como un grupo aralcoxicarbonilo. Los grupos protectores de amino también pueden formar un anillo heterociclico con el átomo de nitrógeno al cual están unidos, por ejemplo 1, 2-bis (metilen) benceno, ftalimidilo, succinimidilo, maleimidilo y similares y donde estos grupos heterociclicos puede incluir además anillos de arilo y cicloalquilo adjuntos. Además, los grupos heterociclicos pueden ser mono-, di-o tri-sustituidos , tales como nitroftalimidilo . Los grupos amino también pueden ser protegidos contra reacciones indeseadas, tales como la oxidación, a través de la formación de una sal de adición, tal como clorhidrato, ácido toluensulfónico, ácido trifluoroacético y similares. Muchos de los grupos protectores de amino también son adecuados para proteger los grupos carboxi, hidroxi y mercapto. Por ejemplo, los grupos aralquilo . Los grupos alquilo también son grupos adecuados para proteger los grupos hidroxi y mercapto, tal como tere-butilo. Los grupos protectores de sililo son átomos de silicio sustituidos opcionalmente por uno o más grupos alquilo, arilo y aralquilo. Los grupos protectores de sililo adecuados incluyen, pero no están limitados a, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, terc-butildimetilsililo, dimetilfenilsililo, 1^2-bis (dimetilsilil) benceno, 1, 2-bis (dimetilsilil) etano y difenilmetilsililo . La sililación de un grupo amino proporciona grupos mono- o di-sililamino . La sililación de compuestos de aminoalcohol puede conducir a un derivado de N, N, O-trisililo . La remoción de la función de sililo de una función de éter sililico se realiza fácilmente mediante el tratamiento con, por ejemplo, un reactivo de hidróxido de metal o fluoruro de amonio, ya sea como un paso de reacción discreta o in situ durante una reacción con el grupo de alcohol. Los agentes de sililación adecuados son, por ejemplo, cloruro de trimetilsililo, cloruro de tere- butildimetilsililo, cloruro de fenildimetilsililo, cloruro de difenilmetilsililo o sus productos de combinación con imidazol o D F. Los métodos para la sililación de aminas y la remoción de grupos protectores de sililo son bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo. Los métodos para la preparación de estos derivados de amina a partir de aminoácidos correspondientes, amidas de aminoácidos o ésteres de aminoácidos también son bien conocidos para aquellas personas expertas en el campo de la química orgánica que incluyen la química de aminoácidos/ésteres de aminoácidos o aminoalcoholes . Los grupos protectores se remueven bajo condiciones que no afectarán la porción restante de la molécula. Estos métodos son bien conocidos en el campo e incluyen la hidrólisis ácida, hidrogenólisis y similares, ün método preferido involucra la remoción de un grupo protector, tal como la remoción de un grupo benciloxicarbonilo mediante la hidrogenólisis utilizando paladio sobre carbono en un sistema de solventes adecuado tal como alcohol, ácido acético y similares o mezclas de los mismos, ün grupo protector de t-butoxicarbonilo puede removerse utilizando un ácido orgánico o inorgánico, tal como HC1 o ácido trifluoroacético, en un sistema de solventes adecuado, tal como dioxano o cloruro de metileno. La sal de amino resultante se puede neutralizar fácilmente para producir la amina libre. El grupo protector de carboxi, tal como metilo, etilo, bencilo, tere-butilo, 4-metoxifenilmetilo y similares, puede removerse bajo condiciones de hidrólisis e hidrogenólisis bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. debe observar que los compuestos de la invención pueden contener grupos que puedan existir en formas tautoméricas, tales como grupos de amidina y guanidina cíclicos y acíclicos, grupos heteroarilo sustituidos por heteroátomos (Yr= 0, S, NR) y similares, los cuales se ilustran en los siguientes ejemplos: y aunque una forma sea nombrada, descrita, exhibida y/o reclamada en este texto, se propone que todas las formas tautoméricas sean incluida inherente en este nombre, descripción, exhibición y/o reclamación. Los profármacos de los compuestos de esta invención también pueden estar contemplados por esta invención. Un profármaco es un compuesto activo o inactivo que es modificado químicamente a través de una acción fisiológica in vivo, tal como la hidrólisis, metabolismo y similares, en un compuesto de esta invención después de la administración del profármaco a un paciente. La conveniencia y técnicas involucradas en la preparación y uso de los profármacos son bien conocidas para aquellas personas expertas en el campo. Para una descripción general de los profármacos que involucran ésteres véase Svensson y Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985). Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo), cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos de arilcarboniloximetilo, los cuales son escindidos por esterasas in vivo que liberan el fármaco libre y formaldehído (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados como ásteres y éteres. La patente EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico en base Mannich, su preparación y uso. La especificación y reivindicaciones contienen un listado de especies utilizando el lenguaje "seleccionado de... y" y "es... o..." (algunas veces referidas como grupos Markush) . Cuando se utiliza este lenguaje en esta solicitud, a menos que se establezca de otra manera, significa que incluye el grupo como un total, o cualquier miembro individual del mismo, o cualquier subgrupo del mismo. El uso de este lenguaje es únicamente para propósitos de taquigrafía y no se propone de ninguna manera para limitar la remoción de elementos individuales o subgrupos como sea necesario.
Experimental ? menos que se observe de otra manera, todos los materiales se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Todas las partes son en peso y las temperaturas están en grados centígrados a menos que se indique de otra manera. Todas las reacciones ayudadas por microondas se condujeron con un sintetizador Smith de Personal Chemistry, Uppsala, Suecia. Todos los compuestos mostraron espectros de RMN consistentes con sus estructuras asignadas. Los puntos de fusión se determinaron en un aparato Buchi y no se corrigieron. Los datos de espectros de masas se determinaron mediante la técnica de ionización por electropulverización. Todos los ejemplos se purificaron a >90% de pureza que se determinó mediante la cromatografía líquida de alta resolución. A menos que se establezca de otra manera, las reacciones se condujeron a temperatura ambiente. Se utilizan las siguientes abreviaciones: DMSO- sulfóxido de dimetilo DMF- N,J\J-dimetilformamida THF- tetrahidrofurano Et20- éter dietílico EtOAc- acetato de etilo MeOH- alcohol metílico EtOH- alcohol etílico MeCN- acetonitrilo Mel- yodometano NMP- l-metil-2-pirrolidinona DCM- diclorometano TFA- ácido trifluoroacético Sat .- sazurado h- hora min- minutos Esquema de Reacción Genérico Esquema de Reacción 1 Ejemplo 1 2- [4- (2, 6-Diclorofenil) iperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 1- (2, 6-Diclorofenil) piperazina Una mezcla de la 2 , 6-diclorofenilanilina (810 mg, 5 mmol, Aldrich) y el clorhidrato de bis (2-cloroetil) amina (823 mg, 5 mmol, Aldrich) se sujetó a la irradiación con microondas a 200 °C durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, entonces se trató con NaOH 5N (5 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron sobre NaaSO^ y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10%/CH2C12 + amoníaco al 1% (30% en agua) para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 231 (M+l) . (b) 5-Trifluorometil-1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona Una mezcla de la 4-trifluorometil-1, 2-fenilendiamina (8.8 g, 50 mmol, Lancaster) y el 1,1'-carbonildiimidazol (9.0 g, 55 mmol, Aldrich) en THF (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 203 (M+l) . (c) 2-Cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una solución de la dihidrobenzoimidazol-2-ona del paso (b) anterior (2.02 g, 10 mmol) en P0C13 (30 mL) se calentó a 95 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el residuo oleoso, resultante se sujetó a la destilación azeotrópica con tolueno (3 x 50 mL) a 50°C. El producto crudo se disolvió en EtOAc (50 mL) , se lavó con salmuera (10 mL) entonces se secó sobre a2S04 y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se recristalizó de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del título. (d) 2- [4- (2, 6-Diclorofenil) iperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una mezcla del benzoimidazol del paso (c) anterior (75 irig, 0.34 mmol) y la piperazina del paso (a) anterior (90 mg, 0.39 mmol) y la W,W-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.58 mmol, Aldrich) en DMSO (2 mL) se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua (2 x 10 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2SC>4 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 263-265 °C. E (ESI, ion pos.) m/z: 415 (M+l) .
Ejemplo 2 2- [4- (2, 6-Diclorobencil) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 2-Piperazín-l-il-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una mezcla del 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (221 mg, 1 mmol, ejemplo le) , piperazina (172 mg, 2 mmol, Aldrich) y DMSO (2 mL) se agitó a 80°C durante 24 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua (2 x 5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10%/CH2C12 + amoníaco al 1% (30% en agua) para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 271 (M+l) . (b) 2- [4- (2 , 6-Diclorobencil) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una mezcla del benzoimidazol del paso (a) anterior (96 mg, 0.36 mmol) , bromuro de 2, 6-diclorobencilo (86 mg, 0.36 mmol, Aldrich) y NaHC03 (151 mg, 1.8 mmol) en DMF (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Entonces se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) entonces se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40%/hexano. El material se recristalizó de EtOAc/hexanos para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 254-256°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 429 (M+l) .
Ejemplo 3 2- [4- (3-Cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) Ester terc-butílico del ácido 4- (3-cloropiridin-2-il) piperazin-l-carboxílico Una mezcla de la 2 , 3-dicloropiridina (10 g, 67.5 mmol, Aldrich) , el 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (12.58 g, 67.5 mmol, Aldrich) , polvo de cobre (0.5 g, 7.8 mmol) y K2C03 (9.33 g, 67.5 mmol) en DMF (100 itiL) se agitó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) . La solución orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 15%/hexano, para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado. EM (ESI, ion pos.) m/z 298 (M+l) . (b) Clorhidrato de 1- (3-cloropiridin-2-il) piperazina A una solución del éster del paso (a) anterior (2.98 g, 10 mmol) en MeOH (5 mL) se adicionó una solución saturada de cloruro de hidrógeno en EtOAc (50 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con EtOAc y se secó al aire para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 198 (M+l) . (c) 2- [4- (3-Cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una mezcla de la sal de clorhidrato del paso (b) anterior (0.564 g, 2.4 mmol), el 2-cloro-6-trifluorometil-lH- benzoimidazol (0.27 g, 1.22 iranol, ejemplo le) y la ?,?-diisopropiletilamina (0. 84 mL, 4.8 mmol, Aldrich) en eCN (1 mL) se sujetó a la irradiación con microondas a 180 °C con agitación durante 20 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 208-210°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 382 (M+l) .
Ejemplo 4 Sal de ácido trifluoroacético del 2- [4- (3-cloropiridin-4-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 3, 4-Dicloropiridina La W/W-diisopropiletilamina (14 mL, 0.1 mol, Aldrich) se adicionó gota a gota a una solución de n-butil-litio (40 mL, 2.5 M en hexano, Aldrich) en una mezcla de THF/hexano (140 mL/60 mL) con agitación a -78°C. Se adicionó 3-cloropiridina (9.4 mL, 0.1 mol, Aldrich), la mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas y entonces se trató con 1, 1, 2-triclorotrifluoroetano (12 mL, 0.1 mol, Aldrich) a -78 °C. La reacción se enfrió rápidamente con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (100 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre Na2S04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 10%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado. EM (ESI, ion pos.) m/z: 150 (M+l). (b) Ester terc-butílico del ácido 1- (3-cloropiridin-4-il) piperazin-4-carboxílico La piridina del paso (a) anterior (5 g, 3.38 mmol) y el terc-butilpiperazincarboxilato (6.29 g, 3.38 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado. EM (ESI, ion pos.) m/z: 298 (M+l). (c) Sal de ácido trifluoroacético de 1- (3-cloropiridin-4-il) piperazina Una solución del éster del paso (b) anterior (5 g, 16.79 mmol) en una mezcla 1:1 de CF3COOH/CH2Cl2 (50 mL) se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. EM (ESI, ion pos.) m/z: 198 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (3-cloropiridin-4-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La piperazina del paso (c) anterior (0.9 g, 1.67 mmol) , 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.370 g, 1.67 mmol, ejemplo le) y N,N-diisopropiletilamina (1.16 mi, 6.68 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c y el producto se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. P.f. 159-161°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 382 (M+l).
Ejemplo 5 4-Cloro-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 4-Cloro-6-trifluorometil-1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona El 3-cloro-4 , 5-diaminobenzotrifluoruro (10 g, 47.48 mmol, Lancaster) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 237 (M+l) . (b) 2, 4-Dicloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (10.2 g, 43.1 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 255 (M+l) . (c) 4-Cloro-6~trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) iperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (69.3 mg, 0.3 mmol) se hizo reaccionar con 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (128 mg, 0.5 mmol, Fluorochem) bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 204°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 450 (M+l).
Ejemplo 6 4-Bromo-2- [4- (3-cloropiridin-2-il ) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 4-Bromo-6-trifluorometil-l, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona El 3-bromo-4 , 5-diaminobenzotrifluoruro (9.9 g, 38.8 mmol, Apollo) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 281 (M+l). (b) 4-Bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (7.42 g, 26.4 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 299 (M+l) . (c) 4-Bromo-2- [4- (3-Cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] - 6-trifluorometil-lll-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (210 mg, 0.7 mmol), el cloruro de 1- (3-cloropiridin-2-il) piperazina (187 mg, 0.8 mmol, ejemplo 3b) y la N, -diisopropiletilamina (0.28 mL, 1.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 461 (M+l) .
Ejemplo 7 4-Bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol La reacción de la 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (128 mg, 0.5 mmol, Fluorochem) y el 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (210 mg, 0.7 mmol, ejemplo 6b) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 196°C. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 494 (M+l) .
Ejemplo 8 4-Cloro-2- [4- (3-cloropixidin-2-il) piperazin-l-il] -6- trifluorometil-lH-benzoimidazol La reacción del cloruro de 1- ( 3-cloropiridin-2- il) iperazina (99 mg, 0.5 mmol, ejemplo 3b) y el 2,4-dicloro- 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (76 mg, 0.3 mmol, ejemplo 5b) y la N,W-diisopropiletilamina (0.17 mL, 1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 416 (M+l).
Ejemplo 9 4-Bromo-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -6- trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 1- (3, 5-Dicloropiridin-2-il) piperazina La piperazina (256 mg, 3.0 mmol, Aldrich) y la 2 , 3 , 5-tricloropiridina (364 mg, 20 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI , ion pos.) m/z: 232 (M+l) . (b) 4-Bromo-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) piperazin-1-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La piperazina del paso (a) anterior (162 mg, 0.7 mmol) y el 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (168 mg, 0.56 mmol, ejemplo 6b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 176-179°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 495 (M+l).
Ejemplo 10 4-Piridin-3-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol üna mezcla del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (99 mg, 0.2 mmol, ejemplo 7), dietil (3-piridil) borano (37 mg, 0.25 mmol, Aldrich}, Pd(PPh3)4 (23 mg, 0.02 mmol, Aldrich) , Na2CC>3 (32 mg, 0.3 mmol) y dimetoxietano (1 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 200 °C con agitación durante 40 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 60%/hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 493 (M+l) .
Ejemplo 11 2- [4- (3-Cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -4-piridin-3-il-6~ trifluorometil-lH-benzoimidazol La reacción del 4-bromo-2- [4- (3-cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -S-trifluorometil-lH-benzoimidazol (92 mg, 0.2 mraol, ejemplo 6c) bajo las condiciones de reacción del ejemplo 10 proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 459 (M+l).
Ejemplo 12 4-Bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol La reacción de la 1- ( 3-cloro-5-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (212 mg, 0.8 mmol, ABCR) y el 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (210 mg, 0.7 mmol, ejemplo 6b) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 530 (M+l) .
Ejemplo 13 2- [1- (3-Cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] -6-trifluorometil-IH-benzoimidazol (a) Ester metílico del ácido 1- ( 3-Cloropiridin-2-il) piperidin-4-carboxílico La 2 , 3-dicloropiridina (1.48 g, 10 mmol, Aldrich) y el éster metílico del ácido piperidin-4-carboxílico (1.43 g, 10 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso, incoloro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 256 (M+l) . (b) Acido 1- (3-cloropiridin-2-il) piperidin-4-carboxílico üna mezcla del éster del paso (a) anterior (1.77 g, 6.9 mmol) y NaOH 5N (4 mL) en una mezcla de THF/MeOH (20 mL/30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas.
El solvente orgánico se removió in vacuo, la solución acuosa se acidificó con HC1 al 10% a pH ~ 2 y entonces se liofilizó para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos. ) m/z 241 (M+l) . (c) N- (2-Amino-4-trifluorometilfenil) -1- [1- (3-cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] formamida y N- (2-amino-5-trifluorometilfenil) -1- [1- (3~cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] formamida A una solución del ácido del paso (b) anterior (0.48 g, 2 mmol) en DMF (20 mL) se adicionó el 3,4-diaminobenzotrifluoruro (0.354 g, 2 mmol, Lancaster) , seguido por NrN-diisopropiletilamina (0.516 g, 4 mmol, Aldrich) y hexafluorofosfato de O- (7-azabenzotriazol-l-il) -?,?,?' ,?'-tetrametiluronio (0.912 g, 2.4 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y entonces se concentró in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución orgánica se lavó con aHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (3:7) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color púrpura. EM (ESI, ion pos.) m/z: 399 (M+l). (d) 2- [1- (3-Cloropiridin-2-il) piperidin-4-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una solución de la mezcla de las amidas del paso (c) anterior en AcOH/tolueno (30 mL/3 mL) se agitó a 75°C durante 3 horas en un matraz de fondo redondo de 100 mL abierto al aire. La reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc y la solución orgánica se lavó con NaHC03 saturado y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café. P.f. 74°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 381 (M+l) .
Ejemplo 14 2- [4- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) piperazin-l-il] -6-metil-lH-benzoimidazol (a) 5-Metil-l, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona La reacción de la 4-metilbencen-l, 2-diamina (14.36 g, 0.117 mol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) m/z: 149 (M+l) . (b) 2-Cloro-6-metil-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (4.5 g, 0.03 mol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color rosa. EM (ESI, ion pos.) m/z: 167 (M+l) . (c) 2- [4- (3, 5-Dicloropiridin-4-il) piperazin-l-il] -6-metil-lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (0.287 g, 1.73 mmol) y la 1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) iperazina (0.4 g, 1.73 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 251-254 °C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 362 (M+l).
Ejemplo 15 2- [4- (3-Cloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -6-metil-lH-benzoimidazol La reacción del 2-cloro-6-metil-lH-benzoimidazol (0.202 g, 1.59 mmol, ejemplo 14b), clorhidrato de l-(3-cloropiridin-2-il) piperazina (0.373 g, 1.22 mmol, ejemplo 3b) y la N,N-diisopropiletilamina (0.56 mL, 3.2 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 258-259 °C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 328 (M+l] Ejemplo 16 6-Metil-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol La reacción del 2-cloro-6-metil-lH-benzoimidazol (0.261 g, 1.57 mmol, ejemplo 14b) con l-(3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (0.54 g, 1.6 mmol, Maybridge) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 216-217°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 362 (M+l).
Ejemplo 17 6-terc-Butii-2- [4- ( 3-cloropiridin-4-il) iperazin-l-il] -1H-benzoimidazol (a) 5-terc-Butil-l, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona La reacción de la 4- terc-butilbencen-1, 2-diamina (5 g, 30.5 mmol, Maybridge) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/z 191 (M+l). (b) 6- terc-Butil-2-cloro-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (5.4 g, 28 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 1c para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI , ion pos.) m/z: 209 (M+l).. (c) 6- erc-Butil-2- [4- (3-cloropiridin-4-il)piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (0.209 g, 1 mmol), el clorhidrato de 1- (3-cloropiridin-2-il)piperazina (0.304 g, 1.3 mmol, ejemplo 3b) y la N, IV-diisopropiletilamina (0.45 mL, 2.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 371 (M+l) .
Ejemplo 18 6- terc-Butil-2- [4- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El 6- terc-butil-2-cloro-lH-benzoimidazol (209 mg, 1 mmol, ejemplo 17b) y la 1- (3 , 5-dicloropiridin-4-il) piperazina (464 mg, 2 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos. } m/z: 404 (M+l) .
Ejemplo 19 6-terc-Butil-2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-1-il] -lH-benzoimidazol La reacción del 6-terc-butil-2-cloro-lH-benzoimidazol (0.209 g, 1 mmol, ejemplo 17b) con l-(3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (0.346 g, 1.65 mmol, Maybridge) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 247-249°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 404 (M+l).
Ejemplo 20 6-Cloro-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 5-Cloro-l, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona La reacción de la 4-clorobencen-l, 2-diamina (10 g, 0.07 mol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color rojo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 169 (M+l) . (b) 2 , 5-Dicloro-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (6.5 g, 38.7 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) /z: 187 (M+l). (c) 6-Cloro-2- [ 4- (3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (0.186 g, 0.995 mmol) y la 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (0.23 g, 0.995 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 228-231 °C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 382 (M+l).
Ejemplo 21 6-Cloro-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-4-il) piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol El 2, 5-dicloro-lH-benzoimidazol (0.37 g, 1.98 mmol, ejemplo 20b) y la 1- (3, 5-dicloropiridin-4-il) piperazina (0.46 g, 1.98 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 258-260°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 382 ( +l) .
Ejemplo 22 6-Cloro-2- [4- (3-cloropiridin-2-il ) iperazin-l-il] -1H-benzoimidazol El 2 , 5-dicloro-lH-benzoimidazol (0.244 g, 1.3 mmol, ejemplo 20b) , el clorhidrato de 1- ( 3-cloropiridin-2-il ) piperazina (0.4 g, 1.7 mmol, ejemplo 3b) y la N,N-diisopropiletilamina (0.59 mL, 3.4 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 214-215°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 348 (M+l) .
Ejemplo 23 6-Bromo-2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il ) piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) 5-Bromo-1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona La reacción de la 4-bromobencen-l, 2-diamina (10 g, 53.4 mmol, Indofine) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color gris. EM (ESI, ion pos.) m/z: 214 (M+l) . (b) 5-Bromo-2-cloro-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (4.2 g, 20 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color gris. EM (ESI, ion pos.) m/z: 232 (M+l). (c) 6-Bromo-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (0.115 g, 0.5 mmol) y la 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (0.231 g, 1 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 426 (M+l) .
Ejemplo 24 6-Bromo-2- [4- (3-cloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -1H~ benzoimidazol El 5-bromo-2-cloro-lH-benzoimidazol (0.115 g, 0.5 mmol, ejemplo 3b), la 1- (3-cloropiridin-2-il) iperazina (0.198 g, 1 mmol , ejemplo 3b) y la N, N-diisopropiletilamina (0.35 mL, 2 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 207-208 °C. EM (ESI , ion pos.) m/z: 394 (M+l) .
Ej emplo 25 5 , 6-Dicloro-2- [4- (3 -trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 5 , S-Dicloro-1, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona La reacción de la 4 , 5-diclorobencen-l, 2-diamina (10 g, 56.5 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI , ion pos . ) m/z: 204 (M+l). (b) 2,5, 6-Tricloro-lH-benzoimidazol La benzoimidazol -2 -ona del paso (a) anterior (10 g, 49 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. (c) 5, 6-Dicloro-2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (0.110 g, 0.5 mmol) y la 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (0.231 g, 1 mmol, aybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 416 (M+l) .
Ejemplo 26 2- [4- (3-Cloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -5, 6-dicloro-lH-benzoimidazol El 2, 5, 6-tricloro-lH-benzoimidazol (0.110 g, 0.5 mmol, ejemplo 25b), el clorhidrato de 1- ( 3-cloropiridin-2-il) piperazina (0.234 g, 1 mmol, ejemplo 3b) y la N,N-diisopropiletilamina (0.35 mL, 2 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 382 (M+l).
Ejemplo 27 6-Cloro-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-4-il) iperazin-l-il] -5-metil-lH-benzoiinidazol (a) 5-Cloro-6-metil-l, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona La reacción de la 4-cloro-5-metilbencen-l, 2-diamina (10 g, 64 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) m/z: 204 ( +l) . (b) 2 , 5-Dicloro-6-metil-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (10.6 g, 58 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 201 (M+l) . (c) 6-Cloro-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-4-il) piperazin-l-il] -5-metil-lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (0.201 g, 1 mmol) y la 1- ( 3 , 5-dicloropiridin-4-il ) iperazina (0.462 g, 2 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 396 (M+l) .
Ejemplo 28 2- [4- (8-Hidroxiquinolin-2-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-IH-benzoimidazol (a) 2-Cloro-8-hidroxiquinolina Una mezcla de la 2, 8-dihidroxiquinolina (4 g, 24.8 mmol, Fluka) y oxicloruro de fósforo (20 mL, Aldrich) se agitó a 100 °C durante 1 hora. La solución clara se enfrió a temperatura ambiente y se vertió lentamente con agitación en una mezcla de NH4OH (150 mL) y hielo triturado (200 g) . El sólido de color blanco que se precipitó se filtró, se disolvió en HC1 concentrado (200 mL) y se agitó a 100°C durante 1 hora. La neutralización de la solución ácida enfriada a temperatura ambiente con NH4OH proporcionó un producto precipitado de color blanco, el cual se filtró, se lavó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 180 (M+l) . (b) 1- (8-Hidroxiquinolin-2-il) piperazina La quinolina del paso (a) anterior (0.18 g, 1 mmol) y la piperazina (0.172 g, 2 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco . (c) 2- [4- (8-Hldroxiquinolin-2-il)piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La piperazina del paso (b) anterior (0.329 g, 1.67 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.370 g, 1.67 mmol, ejemplo le) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. P.f. 191-193°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 414 (M+l) .
Ejemplo 29 4, 6-Bis (trifluorometil) -2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) 1, 3-Dihidro-4, 6-bis (trifluorometil) benzoimidazol-2-ona El 3, 5-bis (trifluorometil) -1, 2-diaminobenceno (10 g, 41 mmol, ABCR) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 271 (M+l). (b) 4, 6-Bis (trifluorometil) -2-cloro-lH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (6 g, 22 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 289 (M+l) . (c) 4, 6-Bis (trifluorometil) -2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (115 mg, 0.4 mmol) y la 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il ) piperazina (140 mg, 0.6 mmol, Maybridge) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 142°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 484 (M+l).
Ejemplo 30 6-Trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-4-il ) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) Ester terc-butilico del ácido 4- (3-trifluorometilpiridin-4-il) piperazin-l-carboxilico La reacción de la 4-cloro-3-trifluorometilpiridina (2.05 g, 9.4 mmol, Matrix Scientific) y 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (2.1 g, 11.3 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 3a proporcionó el producto crudo, el cual se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 60%/hexano) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI , ion pos.) m/z: 332 (M+l) . (b) Triclorhidrato de 1- (3-trifluorometilpiridin-4-il) piperazina El éster del paso (a) anterior (1.9 g, 5.7 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 232 (M+l). (c) ß-Trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-4-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol La piperazina del paso (b) anterior (0.55 g, 1.81 mmol), el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.4 g, 1.81 mmol, ejemplo le) y la N,iV-diisopropiletilamina (0.63 mL, 3.62 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. P.f. 220-224°C. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 416 (M+l).
Ejemplo 31 4-Cloro-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol La reacción de la 1- ( 3-cloro-5- trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (186 mg, 0.7 mmol, ABCR) y 2, 4-dicloro~6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (127 mg, 0.5 mmol, ejemplo 5b) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 484 (M+l) .
Ejemplo 32 2- (4- etoxi-4-fenilpiperidin-l-il) -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) Ester terc-butilico del ácido 4-hidroxi-4-fenilpiperidin-l-carboxilico Una solución de la 4-hidroxi-4-fenilpiperidina (5.42 g, 30.5 mmol, Aldrich) y el dicarbonato de di-tere-butilo (6.67 g, 30.5 mmol, Aldrich) en CH2C12 (200 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se suspendió en una solución de EtOAc al 2%/hexano (50 mL) , se filtró y se secó al aire para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 278 (M+l). (b) Ester terc-butilico del ácido 4-metoxi-4-fenilpiperidin-l-carboxilico A una solución del éster del paso (a) anterior (4.3 g, 15.5 mol) en DMF (30 mL) se adicionó NaH (60% en aceite mineral, 0.93 g, 23.2 mmol) y la mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora. Se adicionó gota a gota Mel (1.16 mL, 18.6 mmol, Aldrich) con agitación a 0°C y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con una solución saturada de NH4C1 (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó sobre a2S04 y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos.) /z: 292 (M+l) . (c) Clorhidrato de 4-metoxi-4-fenilpiperidina Una mezcla del éster del paso (b) anterior (8.6 g) y una solución saturada de cloruro de hidrógeno en EtOAc (100 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente se removió in vacuo y el residuo se lavó con EtOAc, y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 192 (M+l) . (d) 2- (4-Metoxi-4-fenilpiperidin-l-il) -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La piperidina del paso (c) anterior (0.39 g, 1.72 mmol), el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.38 g, 1.72 mmol, ejemplo le) y la ?,-V-diisopropiletilamina (0.59 mL, 3.4 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 376 (M+l) .
Ejemplo 33 2- [4- (5-Cloropirimidin-4-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 5-Cloro-3H-pirimidin-4-ona La (3H) -pirimidona (2.98 g, 31 mmol, Aldrich) se adicionó a una solución de cloro (2.2 g, 31 mmol) en AcOH (50 mL) preparada al burbujear gas de cloro durante 10 minutos a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas y luego se concentró a un volumen de 30 mL mediante la evaporación del solvente in vacuo. El solvente que se precipitó se filtró y se secó a 40 °C durante 24 horas para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 131 (M+l). (b) 4, 5-Dicloropirimidina Una solución de la pirimidin-4-ona del paso (a) anterior (3.5 g, 26.8 mmol) en oxicloruro de fósforo (50 mL) se calentó durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) . La solución orgánica se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano, para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado. EM (ESI, ion pos.) m/z: 131 (M+l) . (c) Ester terc-butílico del ácido 4- ( 5-cloro-pirimidin-4-il) -piperazin-l-carboxílico La pirimidina del paso (b) anterior (1.75 g, 1.2 mmol) y 1-piperazincarboxilato de tere-butilo (2.235 g, 0.012 mol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado. EM (ESI, ion pos.) m/z: 299 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de l-(5-cloropirimidin-4-il) piperazina Una solución del éster del paso (c) anterior (1.8 g, 6 mmol) en una mezcla 1:1 de CF3CO2H/CH2CI2 (60 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Los solventes se removieron in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional: EM (ESI, ion pos.) m/z: 199 (M+l) . (e) 2- [4- (5-Cloropirimidin-4-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La piperazina del paso (d) anterior (0.62 g, 1.45 mmol) , el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.32 g, 1.45 mmol, ejemplo le) y la AÍ,Z\J-diisopropiletilamina (0.76 mL, 4.35 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Id para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 383 (M+l) .
Ejemplo 34 4-Bromo-2- [4- (5~cloropirimidin-4-il ) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La reacción de la sal de ácido trifluoroacético de 1- (5-cloropirimidin-4-il) piperazina (0.414 g, 0.97 mmol, ejemplo 33d) , el 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.29 g, 0.97 mmol, ejemplo 9b) y la N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.91 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Id proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 461 (M+l).
Ejemplo 35 7-Piridin-2-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-benzoimidazol Una mezcla del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometilpiridln-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (148 mg, 0.3 mmol, ejemplo 7), la 2-tributilestanilpiridina (148 mg, 0.5 mmol, Frontier) , Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol, Aldrich) y 1,4-dioxano (1 mL) se sujetaron a la irradiación de microondas a 140 °C con agitación durante 60 minutos. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 60%/hexano, para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 493 (M+l) .
Ejemplo 36 7-Tiazol-2-il-5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol La reacción del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3- trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (148 mg, 0.3 mmol, ejemplo 7) con 2-tributilestaniltiazol (Matrix Scientific) bajo las condiciones del ejemplo 35 proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI , ion pos.) m/z: 499 (M+l) .
Ejemplo 37 7-Pirazin-2-il-5-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol La reacción del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (ejemplo 7) con 2-tributilestanilpirazina (Matrix Scientific) bajo las condiciones del ejemplo 35 proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 494 (M+l) .
Ejemplo 38 2- [4- (3, 5-Dicloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -7- (3, 4-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol La reacción del 4-bromo-2- [4- (3, 5-dicloropiridin~2-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (99 mg, 0.2 mmol, ejemplo 9) y el ácido 3, 4-difluorofenilborónico (40 mg, 0.25 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 10 proporcionaron el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 528 (M+l) .
Ejemplo 39 7-Bromo-2- [4- (3, 5-difluoropiridin-2-il) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol (a) Ester terc-butilico del ácido 4- (3, 5, 6-trifluoro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico Una mezcla de la 2, 3, 5, 6-tetrafluoropiridina (755 mg, 5 mmol, Aldrich) , la 1-Boc-piperazina (558 mg, 3 mmol, Aldrich) y la _V,jV-diisopropiletilamina (1 mL, 5.8 mmol, Aldrich) en NMP (5 mL) se calentó a 150 °C durante 16 horas.
La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó agua (25 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , luego se secaron sobre a2SC>4 y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 318 (M+l) . (b) Ester terc-butílico del ácido 4- (3, 5-difluoro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico (De manera análoga al procedimiento de Hee-Gweon Woo; Bo-Hye, Kim y Sun-Jung Song, Bull. Korean Chem. Soc. 1999, 20, 865-866). El éster terc-butílico del ácido 4- (3, 5, 6-trifluoro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico del paso (a) anterior (950 mg, 3 mmol) se adicionó a una mezcla del dicloruro de bis (ciclopentadienil) titanio (37 mg, 0.15 mmol, Aldrich) y Red-Al (1.32 mL, Aldrich) en tolueno (3 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se enfrió rápidamente por la adición de agua (50 mL) . La mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) y las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) , se secaron sobre Na2SC> y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 300 (M+l) . (c) 1- (3, 5-Difluoro-piridin-2-il) -piperazina Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4- (3, 5-difluoro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico del paso (b) anterior (140 mg, 0.47 mrnol) y una solución 4 M de HC1 en dioxano (1 mL, Aldrich) se agitó a temperatura ambiente durante 30 horas. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (30 mL) . La solución se lavó sucesivamente con NaOH 1 N (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se removió in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10% en CH2C12 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 200 (M+l). (d) 7-Bromo-2- [4- (3, 5-difluoropiridin-2-il) piperazin-1-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol La piperazina del paso (c) anterior (80 mg, 0.4 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (44 mg, 0.2 mmol, ejemplo le) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos. ) m/z 462 (M+l) .
Ejemplo 40 2- [4- (3, 5-Dicloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -5-(trifluorometil) -7- [3- (trifluorometil) fenil] -IH-benzoimidazol La reacción del 4-bromo-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (99 mg, 0.2 mmol, ejemplo 9) y el ácido 3-trifluorometilfenilborónico (48 mg, 0.25 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 10 proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 560 ( +l) .
Ejemplo 41 2- [4- (3-Bromopiridin-2-il) piperazin-l-il] -5, 7-bis (trifluoro-metil) -IH-benzoimidazol (a) 1- (3-Bromo-piridin-2-il) -piperazina üna mezcla de la 3-bromo-2-cloropiridina (0.96 g, 5 mmol, Aldrich), piperazina (0.86 g, 10 mmol, Aldrich) y la N,N-diisopropiletilamina (1 mL, 5.8 mmol, Aldrich) se calentó en un sintetizador de microondas durante 40 minutos a 200°C. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel sílice, eluyendo con MeOH al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 242 (M+l) . (b) 2- [4- (3-Bromopiridin-2-il) iperazin-l-il] -5, 7-bis (trifluorometil) -lH-benzoimidazol La piperazina del paso (a) anterior (97 mg, 0.4 mmol) se hizo reaccionar con 6-bis (trifluorometil) -2-cloro- IH-benzoimidazol (86 mg, 0.3 mmol, ejemplo 29b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. P.f. 166°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 494 (M+l).
Ejemplo 42 Sal de ácido trifluoroacético de 7- (3, 4-difluorobencil) -5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] - piperazin-l-il }-lH-benzoimidazol Una mezcla del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometilpiridin-2-il) iperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (148 mg, 0.3 mmol, ejemplo 7), una solución 0.5 M de bromuro de 3, 4-difluorobencilzinc en THF (2 mL, 1 mmol, Aldrich) y Pd(PPh3) (35 mg, 0.03 mmol, Aldrich) se calentó a reflujo durante 12 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la CIAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 542 (M+l) .
Ejemplo 43 Sal de ácido trifluoroacético del 2- [ (31?) -4- (2-bromofenil) -3-metilpiperazin-l-il] -7-cloro-5- (trifluorometil) -1H-benzoimidazol (a) (22?) -1- (3-Bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazina y (32?) -1- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina Una mezcla de la 3-bromo-2-cloropiridina (2 g, 9 mmol, Aldrich) , la (i?) -(-) -2-metilpiperazina (1.5 g, 15 mmol) y la 2V,N-diisopropiletilamina (1 mL, 5.8 mmol) en NMP (1 mL) se calentó en un sintetizador de microondas durante 60 minutos a 240°C. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante la cromatografía en gel de silice, eluyendo con MeOH al 10% en diclorometano para proporcionar 0.5 g (22%) de la (22?) -1- ( 3-bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazina EM (ESI , ion pos.). EM m/z: 256 (M+l) y 0.75 g (33%) de la (32?)-1- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina . EM m/z: 256 (M+l). (b) Sal de ácido trifluoroacético del 2- [ (3.R) -4- (2-bromofenil) -3-metilpiperazin-l-il] -7-cloro-5-(trifluorometil) -IH-benzoimidazol La (2J?) -1- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina del paso (a) anterior (77 mg, 0.3 mmol) se hizo reaccionar con 2, -dicloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (51 mg, 0.2 mmol, ejemplo 5b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el producto crudo. La purificación mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) proporcionó el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. E (ESI, ion pos.) m/z: 474 (M+l) .
Ejemplo 44 2- [ (3R) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7-cloro-5- (trifluorometil) -IH-benzoimidazol La {2R) -1- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina (77 mg, 0.3 mmol, ejemplo 43a) se hizo reaccionar con 2,4-dicloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (51 mg, 0.2 mmol, ejemplo 5b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 474 (M+l) .
Ejemplo 45 2- [ (3R) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5, 7-bis (trifluorometil) -lH-benzoimidazol La (2i?) -1- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina (77 mg, 0.3 mmol, ejemplo 43a) se hizo reaccionar con 2-cloro-4 , 6-bis-trifluorometil-lH-benzoimidazol (58 mg, 0.2 mmol, ejemplo 29b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 508 (M+l) .
Ejemplo 46 (2-{4- [7-Cloro-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il}piridin-3-il) metanol (a) (2-Piperazin-l-ilpiridin-3-il) metanol üna mezcla del (2-fluoro-piridin-3-il) metanol (1 g, 8 mmol, Asymchem) , piperazina (1.3 g, 15 mmol) y la ??-diisopropiletilamina (1 mL, 5.8 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 43a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 194 (M+l) . (b) (2-{ 4- [7-Cloro-5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol- 2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il ) metanol La piperazina del paso (a) anterior (97 mg, 0.5 mmol) se hizo reaccionar con 2 , 4-dicloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (85 mg, 0.33 mmol, ejemplo 5b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 252°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 412 (M+l).
Ejemplo 47 (2-{4- [7-Bromo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metanol El (2-piperazin-l-ilpiridin-3-il) metanol (0.48 g, 2.5 mmol, ejemplo 46a) se hizo reaccionar con 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.60 g, 2 mmol, ejemplo 6b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 456 (M+l).
Ejemplo 48 7-Cloro-2- { (3 ) -3-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il} -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol (a) 7-Cloro-2- [ (3J¾) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol Una mezcla del 2 , 4-dicloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.51 g, 2 mmol, ejemplo 5b), (i?)-(-)-2-metilpiperazina (0.25 g. 2.5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.5 mL, 2.9 mmol) en NMP (5 mL) se calentó a 120°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con eOH al 10% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 319 (M+l). (b) 7-Cloro-2-{ (3R) -3-metil-4- [3- (trifluorometil ) -piridin-2-il] piperazin-l-il } -5- (trifluorometil) -1H-benzoimidazol Una mezcla de la piperazina del paso (a) anterior (80 mg, 0.25 mmol), la 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (54 mg, 0.3 mmol, Aldric ) y la iV,N-diisopropiletilaitiina (0.5 mL, 2.9 ramol, Aldrich) se calentó en un sintetizador de microondas durante 120 minutos a 250°C. Se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 35%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 464 (M+l) .
Ejemplo 49 7-Cloro-2- [ (3J¾) -4- ( 3-cloropiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol Una mezcla de la 2 , 3-dicloro-piridina (44 mg, 0.3 mmol, Aldrich), el 7-cloro-2- [ ( 3R) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -IH-benzoimidazol (80 mg, 0.25 mmol, ejemplo 48a) y la -V,N-diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.58 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 48b para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 430 (M+l) .
Ejemplo 50 Sal de ácido trifluoroacético del 7-bromo-2- [ (3j) -4- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol El 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (145 mg, 0.5 mmol, ejemplo 6b) se hizo reaccionar con ( 2J?) -1- (3-bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazina (154 mg, 0.6 mmol, ejemplo 43a) bajo las condiciones del ejemplo 3c y el producto crudo se purificó mediante la CL;R preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 518 (M+l).
Ejemplo 51 2- [ (3JR) -4- (3-Bromopírídin-2~il) -3-metilpiperazin-l-il] -5-(trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-benzoimidazol (a) 6- (Trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2~ona Una mezcla de la 4-bromo-6-trifluorometil-l, 3-dihidrobenzoimidazol-2-ona (1.12 g, 4 mol, ejemplo 6a), el ácido 3, 4 , 5-trifluorofenilborónico (1.1 g, 6 mmol, Lancaster) , PdCl2(PPh3)2 (35 mg, 0.05 mmol, Aldrich) , Na2C03H20 (1 g, 8 mmol), dimetoxietano (7 mL) , H20 (3 mL) y EtOH (2 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 120 °C con agitación durante 10 minutos. Se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 35%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 333 (M+l) . (b) 2-Cloro-6- (trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (1.1 g, 3.3 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 350 (M+l) . (c) 2- [ (3J¾) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazln-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1H-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (105 mg, 0.3 mmol) se hizo reaccionar con (2R) -1- (3-bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazina (77 mg, 0.3 mmol, ejemplo 43a) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 570 (M+l) .
Ejemplo 52 Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (3-cloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3 , 4 , 5-trifluorofenil) -lH-benzoimidazol La reacción del 4-bromo-2- [4- ( 3-cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (92 mg, 0.2 mmol, ejemplo 9) con ácido 3, 4 , 5-trifluorofenilborónico (52 mg, 0.3 mmol, Lancaster) bajo las condiciones del ejemplo 10 proporcionó el producto crudo, el cual se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonltrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 512 (M+l) .
Ejemplo 53 5- (Trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) (2- piridil) ] piperazinil }benzoimidazol El compuesto del titulo se preparó a partir de 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina ( aybridge) y 2- cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (ejemplo le) bajo las condiciones del ejemplo 3c. EM (ESI, ion pos.) m/z: 416 (M+l). P.f. 221-224°C.
Ejemplo 54 Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2- il) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4,5- trifluorofenil) -IH-benzoimidazol El 4-bromo-2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il ) piperazin-1-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (296 mg, 0.6 mmol, ejemplo 9) se hizo reaccionar con ácido 3,4,5-trifluorofenilboronico (161 mg, 0.9 mmol, Lancaster) bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 546 (M+l) .
Ejemplo 55 2- [4- (3-Bromopiridin-2-il) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol El 2-cloro-6- (trifluorometil ) -4- ( 3 , 4 , 5-trifluoro-fenil ) -IH-benzoimidazol (140 mg, 0.4 mmol, ejemplo 51b) se hizo reaccionar con 1- ( 3-bromo-piridin-2-il) -piperazina (120 mg, 0.5 mmol, ejemplo 41a) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 556 (M+l) .
Ejemplo 56 N-Metil-2-{ 4- [5- (trifluorometil ) -7- (3, 4 , 5-trifluorofenil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-sulfonamida (a) Metilamida del ácido 2-piperazin-l-il~piridin-3-sulfónico Una mezcla de la 2-cloro-N-metil-3-piridinsulfonamida (1' g, 4.8 mmol, Specs) , piperazina (0.43 g, 5 mmol) y la ?,?-diisopropiletilamina (1 mL, 5.8 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 41a para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 257 (M+l) . (b) N-Metil-2-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-sulfonamida La piperazina del paso (a) anterior (128 mg, 0.5 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-benzoimidazol (140 mg, 0.4 mmol, ejemplo 51b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 571 (M+l) .
Ejemplo 57 7-Nitro-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-benzoimidazol (a) 3-Nitro-5- (trifluorometil) bencen-1, 2-diamina El 4-Amino-3, 5-dininitrobenzotrifluoruro (25 g, 100 mmol, Aldrich) se adicionó a una suspensión de Pd al 10%/C (4 g) en EtOH (150 naL) bajo una atmósfera de hidrógeno. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR y el producto filtrado se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 45%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 222 (M+l). (b) 4-Nitro-6- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona La reacción de la 3-nitro-5- (trifluorometil) bencen-1, 2-diamina (2.2 g, 10 mmol) con 1, V -carbonildiimidazol (1.78 g, 11 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib proporcionó el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 248 (M+l) . (c) 2-Cloro-4-nitro-6- (trifluorometil) -IH-benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (b) anterior (1.8 g, 7.3 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 266 (M+l) . (d) 7-Nitro-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (c) anterior (1.5 g, 5.7 mmol) y 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (1.8 g, 7.8 mmol, Matrix) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color anaranjado. P.f. 192°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 461 (M+l) .
Ejemplo 58 5- (Trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-amina El 7-nitro-5- (trifluorometil) -2-{4-[3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-benzoimidazol (1.8 g, 3.9 mmol, ejemplo 57d) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 57a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) m/z: 431 (M+l) .
Ejemplo 59 N- (3, 4, 5-Trifluorobencil) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-amina El NaBH(OAc)3 (211 mg, 1 mmol, Aldrich) se adicionó a una mezcla de la 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-amina (215 mg, 0.5 mmol, ejemplo 58) y el 3, 4, 5-trifluoro-benzaldehido (88 mg, 0.55 mmol, Aldrich) en cloroformo (2 mL) en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró ín vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (30 mL) y se lavó sucesivamente con NaOH 1 N (15 mL) y salmuera (15 mL) , se secó sobre MgS04, se filtró y el solvente se evaporó ín vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 25%/hexano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 575 (M+l) .
Ejemplo 60 (5-Cloro-6-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metanol (a) ( 5-Cloro-6-piperazin-l-il-piridin-3-il) metanol Una mezcla del 5, 6-dicloro-3-piridinmetanol (0.71 g, 4 mmol, TCI-US) , piperazina (0.52 g, 6 mmol) y la N,N-diisopropiletilamina (1 niL, 5.8 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 43a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 228 (M+l). (b) (5-Cloro-6-{ 4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metanol La piperazina del paso (a) anterior (114 mg, 0.5 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3, , 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol (140 mg, 0.4 mmol, ejemplo 51b) bajo las condiciones del ejemplo 3s p proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 542 (M+l) .
Ejemplo 61 (5-Cloro-6-{4- [7-yodo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il }piridin-3-il) metanol (a) 4~Amino-6- (trifluorometil) -1, 3~dihidro-2H-bencimidazol-2-ona La 4-nitro-6- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (1.7 g, 7 mmol, ejemplo 57b) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 57a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 218 (M+l). (b) 4-Yodo-6- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (De manera análoga al procedimiento descrito en Heterocycles, 2001, 55, 461-464) . ? una solución de la 4-amino-6- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona del paso (a) anterior (0.76 g, 3.5 mmol) en 20 mL de DCM se adicionó Csl (0.91 g, 3.5 mmol), I2 (0.44 g, 1.75 mmol) y Cul (0.2 g, 1.06 mmol). A la mezcla se adicionó nitrito de isoamilo (2.8 mL, Aldrich) y la mezcla de reacción se calentó a 60 °C con agitación durante 3 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el producto filtrado se diluyó con EtOAc (60 mL) . La solución se lavó con NH4OH al 25% (2 x 30 mL) , Na2S203 al 5% (20 mL) y salmuera, se secó sobre MgSC y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 329 (M+l) . (c) 2-Cloro-4-yodo-6- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol La 4-yodo-6- (trifluorometil) -1, 3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (328 mg, 1 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) m/z: 347 (M+l). (d) ( 5-Cloro-6- { - [7-yodo-5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metanol El benzoimidazol del paso (c) anterior (69 mg, 0.2 mmol) se hizo reaccionar con (5-cloro-6-piperazin-l-il-piridin-3-il) metanol (68 mg, 0.3 mmol, ejemplo 60c) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 538 (M+l) .
Ejemplo 62 (5-Cloro-6-{ (3R) -4- [7-yodo-5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-ll }piridin-3-il) metanol (a) { 5-Cloro-6- [ (3R) -3-metilpiperazin-l-il] piridin-3-il }metanol Una mezcla del 5, 6-dicloro-3-piridinmetanol (0.35 g, 2 mmol, TCI-ÜS) y (R) - (-) -2-metilpiperazina (0.3 g, 3 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 43a para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 242 (M+l) . (b) (5-Cloro-6-{ (3J?) -4- [7-yodo-5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il }piridin-3-il) metanol La piperazina del paso (a) anterior (73 mg, 0.3 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-4-yodo-6- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol (69 mg, 0.2 mmol, ejemplo 61c) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 552 (M+l) . 7-Yodo-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] iperazin-l-il } -iH-benzoimidazol La 5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-amina (215 mg, 0.5 mmol, ejemplo 58) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 61b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 542 (M+l) .
Ejemplo 64 · ' Sal de ácido trifluoroacético de 4- [ (5- (trifluorometil) -2- { -[3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -1H-bencimidazol-7-il) amino] butan-2-ol A una mezcla de la 5- (trifluorometil) -2- {4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-amina (86 mg, 0.2 mmol, ejemplo 58) y el 3-hidroxi-butiraldehido (26.4, 0.3 mmol, Pfaltz&Bauer) en diclorometano (2 mL) se adicionó NaBH(OAc)3 (127 mg, 0.6 mmol) y una gota de ácido acético. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas, se diluyó con diclorómetaño (10 mL) , se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 60%/hexano para proporcionar el producto crudo. La purificación adicional mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) proporcionó el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 503 (M+l) . 3-Hidroxi-2, 2-dimetil-N- (5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol- 7 -il ) propanamida A un matraz de fondo redondo de 25 mL se adicionó la 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-amina (108 mg, 0.25 mmol, ejemplo 58), ácido 2, 2-dimetil-3-hidroxipropiónico (47 mg, 0.4 mmol, Aldrich) , clorhidrato de 1~(3-dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida (76 mg, 0.4 mmol, Aldrich) y diclorometano (5 mL) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 36 horas, se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (10 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 50%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 531 (M+l) .
Ejemplo 66 Sal de ácido di-trifluoroacético de 3-hidroxi-N- (5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il] iperazin-l-il}-lH-bencimidazol-7-il) butanamida La 5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-amina (43 mg, 0.1 mmol, ejemplo 58) se hizo reaccionar con ácido 3-hidroxi-butírico (10 mg, 0.1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 65 y el producto crudo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético ai 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 517 (M+l) .
Ejemplo 67 2- [ (2R) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil ) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol El 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol (52 mg, 0.15 mmol, ejemplo 51b) se hizo reaccionar con {3R) -1- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina (48 mg, 0.2 mmol, ejemplo 43a) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 570 (M+l) .
Ejemplo 68 2- [ (2S) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5-(trifluorometil) -7- (3, 4 , 5-trifluorofenil) -lH-benzoimidazol (a) (3S) -1- (3-Bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazina Una mezcla de la 3-bromo-2-cloropiridina (0.76 g, 4 mmol, Aldrich) y la ( S) - (+) -2-metilpiperazina (0.6 g. 6 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café claro. E (ESI, ion pos.) m/z: 256 (M+l) . (b) 2- [ (2S) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1H-benzoimidazol La piperazina del paso (a) anterior (51 mg, 0.2 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol (53 mg, 0.15 mmol, ejemplo 51b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 570 (M+l) .
Ejemplo 69 3, 5-Difluoro-6-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-2-amina (a) 4- ( 6-Amino-3, 5-difluoropiridin-2-il) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4- (3,5, 6-trifluoro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico (1.59 g, 5 mmol, ejemplo 39a), ftalimida de potasio (0.93 g, 5 mmol, Aldrich) en DMF (20 mL) se calentó a 140 CC con agitación durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (60 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 70 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20% en hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 315 (M+l) . (b) 3, 5-Difluoro-6-piperazin-l-ilpiridin-2-amina El 4- ( 6-Amino-3 , 5-difluoropiridin-2-il) piperazin-1-carboxilato de tere-butilo (133 mg, 0.42 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 39c para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 215 (M+l). (c) 3, 5-Difluoro-6-{4-[5- (trifluorometil) -7- (3,4,5-trifluorofenil ) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-2-amina La piperazina del paso (a) anterior (74 mg, 0.35 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-benzoimidazol (87 mg, 0.25 mmol, ejemplo 51b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 529 (M+l) .
Sal de ácido trifluoroacético de 2, 2-dimetil-N- [3- (5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2- il] piperazin-l-il } -lH-bencimi dazol-7-il ) piridin-2- il] propanamida El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (495 mg, 1 mmol, ejemplo 7) y la 2 , 2-dimetil-N- [3- ( 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- 1, 3, 2-dioxaborolan-2-il) piridin-2-il] ropanamida (456 mg, 1.5 mmol, CBRD) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 54 y el producto crudo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 592 (M+l) .
Sal de ácido trifluoroacético de 3- (5- (trifluorometil) -2- {4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il } -1H- bencimidazol-7-il) iridin-2-amina Una mezcla de la sal de ácido trifluoroacético de 2, 2-dimetil-N- [3- (5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7- il) iridin-2-il] propanamida (118 mg, 0.2 mmol, ejemplo 70), HC1 4N en dioxano (4 mi) y H20 (4 mi) se calentó a 80°C con agitación durante toda la noche. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) . La solución se lavo con NaOH 2 N (2 x 20 mL) y NaCl saturado (40 mL) , se secó sobre MgS04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco EM (ESI, ion pos.) m/z: 508 (M+l).
Ejemplo 72 (5-Cloro-6-{4- [7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il}piridin-3-il) metanol (a) ( 6- { 4- [7-Bromo-5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol-2-il]piperazin-l-il} -5-cloropiridin-3-il) metanol El 4-bromo-2-cloro~6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (180 mg, 0.6 itimol, ejemplo 6b) se hizo reaccionar con (5-cloro-6-piperazin-l-il-piridin-3-il)metanol (228 mg, 1 mmol, ejemplo 60a) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 490 (M+l) . (b) (5-Cloro-6-{4- [7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il Jpiridin-3-il) metanol El (6-{4- [7-bromo-5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } -5-cloropiridin-3-il ) metanol del paso (a) anterior (98 mg, 0.2 mmol) y ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (43 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI , ion pos.) m/z: 536 (M+l) .
Ejemplo 73 2- [ (3S) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-benzoimidazol (a) 2- [ (3S) -3-Metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- ( 3 , 4 , 5-trifluorofenil ) -lH-benzoimidazol El 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol (350 mg, 1 mmol, ejemplo 51b) se hizo reaccionar con (5) - (+) -2-metilpiperazina (150 mg, 1.5 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 415 (M+l). (b) 2- [ (3S) -4- (3-Bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3, 4 , 5-trifluorofenil) -1H-benzoimidazol La piperazina del paso (a) anterior (41 mg, 0.1 mmol) se hizo reaccionar con 3-bromo-2-cloropiridina (19 mg, 0.1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 48b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 570 (M+l) .
Ejemplo 74 2- [ (21?) -4- (3-Cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol (a) (3í?) -1- (3-Cloropiridin-2-il) -3-metilpiperazina Una mezcla de la 2 , 3-dicloropiridina (0.74 g, 5 mmol, Aldrich) y la (R) - (-) -2-metilpiperazina (0.6 g, 6 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 43a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) m/z: 212 (M+l). (b) 2-[ (2i) -4- (3-Cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -1H-benzoimidazol La piperazina del paso (a) anterior (84 mg, 0.4 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6- (trifluorometil) -4- (3 , 4 , 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol (105 mg, 0.3 mmol, ejemplo 51b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 526 (M+l).
Ejemplo 75 4-{ ß-Trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-4-il } -bencilamina El compuesto del titulo se preparó a partir del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (ejemplo 7) y clorhidrato del ácido 4-aminometilfenilborónico (Acros) bajo las condiciones del ejemplo 51a y se aisló como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 521 (M+l) .
Ejemplo 76 N-Isopropil-N- [4- (5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluoro metil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol-7-il) bencil] amina A una mezcla de la 4- (5- (trifluorometil ) -2- { 4- [ 3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-il)bencilamina (172 mg, 0.33 mmol, ejemplo 75) y acetona (1 mL) en cloroformo (5 mL) se adicionó NaBH(0Ac)3 (211 mg, 1 mmol) y una gota de ácido acético. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se diluyó con diclorometano (30 mL) , se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHCC>3 (25 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5% en diclorometano para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 563 (M+l) , (ESI, ion pos.) .
Ejemplo 77 7-Bromo-2- [ (2J¾) -4- ( 3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol El 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (1.2 g, 4 mmol, ejemplo 6b) se hizo reaccionar con {3R) -1- (3-cloropiridin-2-il) -3-metilpiperazina (0.95 g, 4.5 mmol, ejemplo 74a) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 474 (M+l) .
Ejemplo 78 2- [ (2R) -4- (3-Cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol El 7-bromo-2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol (95 mg, 0.2 mmol, ejemplo 77) y el ácido 3-fluoro-4-metoxifenilborónico (43 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 520 (M+l) .
Ejemplo 79 7-Bromo-2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il } -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol (a) (3R) -3-Metil-l- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazina Una mezcla de la 2-cloro-3-trifluorometilpiridina (1.45 g, 8 mmol, Aldrich) y la (R) - (-) -2-metilpiperazina (1.0 g. 10 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 43a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanquecino. EM (ESI, ion pos.) m/z: 246 (M+l) . (b) 7-Bromo-2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] iperazin-l-il } -5- (trifluorometil) -1H-benzoimidazol La piperazina del paso (a) anterior (0.37 g, 1.5 mmol) se hizo reaccionar con el 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.36 g, 1.2 mmol, ejemplo 6b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 508 (M+l) .
Ejemplo 80 2- { (2R) -2-Metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il}-5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-benzoimidazol El 7-bromo-2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il]piperazin-l-il}-5- (trifluorometil) -1H-benzoimidazol (152 mg, 0.3 mmol, ejemplo 79) y el ácido 3 , 4 , 5-trifluorofenilborónico (88 mg, 0.5 mmol, Lancaster) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 560 (M+l) .
Ejemplo 81 N,N-Dimetil-4- [2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil ) piridin-2-il]piperazin-l-il}-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-7-il] anilina El 7-bromo-2-{ (2J?) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il } -5- (trifluorometil) -1H-benzoimidazol (152 mg, 0.3 mmol, ejemplo 79) y el ácido 4-dimetilaminofenilborónico (83 mg, 0.5 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 549 ( +l) .
Ejemplo 82 l-Bencil-5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol A una solución del 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) (2-piridil) ] piperazinil }benzoimidazol (415 mg, 1.0 mmol, ejemplo 53) en DMF anhidro (5 mL, Aldrich) se adicionó hidruro de sodio (72 mg, 50% en aceite mineral, 1.5 mmol, Aldrich) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Después de que la mezcla se enfrió a 0°C, se trató con bromuro de bencilo (171 mg, 1.0 mmol, Aldrich) y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La reacción entonces se enfrió rápidamente con una solución acuosa, saturada de aHC03 (30 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgSO<;, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 506.2 (M+l).
Ejemplo 83 l-Bencil-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El compuesto del título se obtuvo como un segundo producto de la reacción descrita en el ejemplo 82 y se aisló como un sólido de color blanco. Rendimiento de 84.3 mg (16.7%). P.f. 15 .3-157.1°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 506.2 (M+l) .
Ejemplo 84 5-Cloro-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 5-Cloro-4- (trifluorometil) bencen-1, 2-diamina A una solución de la 5-cloro-2-nitro-4- (trifluorometil) fenilamina (2 g, 8.3 mol, Oakwood) en EtOAc (26 mL) y EtOH (13 mL) se adicionó dihidrato de cloruro de estaño (II) (13.1 g, 45 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a 70 °C durante 1 hora. La solución de reacción de color amarillo claro se vertió en hielo triturado (50 mL) y se neutralizó cuidadosamente utilizando una solución acuosa, saturada de NaHC03. La suspensión resultante se extrajo con EtOAc (3 x 60 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04, se filtraron y el producto filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos.) m/z: 211.4 (M+l) . (b) 5-Cloro-6-trifluorometil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona La bencen-1, 2-diamina del paso (a) anterior (1.68 g, 8.0 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI , ion pos.) m/z: 237.6 (M+l). (c) 2, 5-Dicloro-6- (trifluorometil) benzoimidazol La benzoimidazol-2-ona del paso (b) anterior (1.43 g, 6.0 mmol) se hizo reaccionar con P0C13 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 254.9 (M+l) . (d) 5-Cloro-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (c) anterior (255 mg, 1.0 mmol) se hizo reaccionar con 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (231 mg, 1.0 mmol, Oakwood) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 206.4-208.1°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 450.4 (M+l).
Ejemplo 85 5-Cloro-2- [4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 2 , 5-dicloro-6- (trifluorometxl) benzoimidazol (255 mg, 1.0 mmol, ejemplo 84c) se hizo reaccionar con la l-(3,5-dicloropiridin-2-il) iperazina (232 mg, 1.0 mmol, ejemplo 9a) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 93.5-196.4°C. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 452.0, 454.1 (M+l).
Ejemplo 86 5-Cloro-2- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 2, 5-dicloro-6- (trifluorometil) benzoimidazol (255 mg, 1.0 mmol, ejemplo 84c) se hizo reaccionar con el clorhidrato de 1- ( 3-Cloropiridin-2-il) piperazina (233 mg, 1.0 mmol, ejemplo 3b) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 208.9-211.0 °C . EM (ESI , ion pos.) /z: 416.3, 420.1 (M+l) .
Ejemplo 87 6-Cloro-5-metil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 5-Cloro-6~metil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona La 5-cloro-4-metilbencen-l, 2-diamina (10 g, 64 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café oscuro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 183.0 (M+l) . (b) 2, 6-Dicloro-5-metilbenzoimidazol La bencimidazol-2-ona del paso (a) anterior (10.6 g, 58 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 201.3 (M+l). (c) 6-Cloro-5-metil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (b) anterior (201 mg, 1.0 mmol) se hizo reaccionar con la 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazina (231 mg, 1.0 mmol, Oakwood) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 396.1 (M+l) .
Ejemplo 88 6- (3, 4-Difluoro-fenil) -2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol A una mezcla del ácido 3 , 4-difluorofenilborónico (111 mg, 0.7 mmol, Aldrich) y el 6-bromo-2- [4- (3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (213 mg, 0.5 mmol, ejemplo 23c) en éter dimetilico de etilenglicol (2 mL) se adicionó cloruro de litio (63 mg, 1.5 mmol, Aldrich) y carbonato de sodio acuoso 2 (0.75 mL, 1.5 mmol). Se burbujeó gas de nitrógeno a través de la mezcla durante 10 minutos y se adicionó tetracis (trifenilfosfina) paladio (58 mg, 0.05 mmol, Aldrich). La mezcla de reacción se agitó a 80 °C bajo una atmósfera de nitrógeno durante 16 horas, se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR.
El producto filtrado se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 55%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 460.2 (M+l) .
Ejemplo 89 5-Bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) N- [4-Bromo-3- (trifluorometil) fenil] acetamida Una mezcla de la 4-bromo-3- (trifluorometil) fenilamina (7.2 g, 30 mmol, Aldrich) y el anhídrido acético (29 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos.) m/z: 484.0 (M+l). (b) N- [4-Bromo-2-nitro-5- (trifluorometil) fenil] -acetamida A una solución de acetamida del paso (a) anterior (8.46 g, 30 mmol) en ácido sulfúrico concentrado (32.5 mL) se adicionó gota a gota HN03 concentrado (4.1 nriL, 90%, J. T. Baker) con agitación a 0°C. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas y se vertió en hielo triturado (80 mL) . La mezcla se neutralizó cuidadosamente con NaHC03 sólido y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 25%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion neg.) m/z: 325.0 (M-1) · (c) 4-Bromo-2-nitro-5- (trifluorometil) fenilamina A una solución de acetamida del paso (b) anterior (4.5 g, 14 mmol) en MeOH (8 mL) se adicionó NaOH acuoso 3 N (50 mL) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a 90 °C durante 2 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se extrajo con EtOAc (4 x 50 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con HC1 acuoso al 1% y salmuera, se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 15%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion neg.) m/z: 282.9 (M-1) . (d) 5-Bromo-4- (trifluorometil) bencen-1, 2-diamina La reacción de la 4-bromo-2-nitro-5- (trifluorometil) fenilamina del paso (c) anterior (3.3 g, 10 mmol) bajo las condiciones del ejemplo 84a proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 257.0 ( +l) . (e) 5-Bromo-6-metil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona La 5-bromo-4- (trifluorometil) bencen-1, 2-diamina del paso (d) anterior (1.25 g, 5 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 283.0 (M+l). (f) 5-Bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) benzoimidazol La 5-bromo-6-metil-l, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona del paso (e) anterior (1.36 g, 4.85 mmol) se hizo reaccionar con P0C13 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 300.8, 302.7 (M+l). (g) 5-Bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) - piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El benzoimidazol del paso (f) anterior (1.2 g, 4.0 mmol) se hizo reaccionar con 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazina (1.4 g, 6.0 mmol, Oakwood) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 496.0 (M+l).
Ejemplo 90 5-Bromo-2- [4- (3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La reacción del 5-bromo-2-cloro-6- (trifluorometil) benzoiraidazol (100 mg, 0.3 mmol, ejemplo 89f) con el clorhidrato de 1- (3-cloropiridin-2-il) piperazina (186 mg, 0.61 mmol, ejemplo 3b) bajo las condiciones del ejemplo 3c proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 461.7, 464.0 (M+l) .
Ejemplo 91 5- (3, 4-Difluoro-fenil) -6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluoro-metilpiridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol La reacción del 5-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (250 mg, 0.5 mmol, ejemplo 89g) con el ácido 3,4-difluorofenilborónico (95 mg, 0.60 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 88 proporcionó el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 528.0 (M+l) .
Ejemplo 92 2- [4- (5-Cloro-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -6-trifluoro-metil-lH-benzoimidazol Una solución de la sal de ácido trifluoroacético de 1- (5-cloropirimidin-4-il)piperazina (0.62 g, 1.45 mmol, ejemplo 33d) , el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.32 g, 1.45 mmol, ejemplo le) y i-Pr2NEt (0.76 mL, 4.35 mmol) en DMSO (10 mL) se calentó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) , se lavó con NaHCC acuoso, saturado (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El producto crudo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 50% en hexano para EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 66.6-66.7 °C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 383 (M+l). Análisis. Calculado para Ci6Hi4ClF3 6«0.75H20: C, 48.43; H, 3.97; N, 20.84. Encontrado: C, 48.30; H, 3.86; N, 20.47.
Ejemplo 93 5-Bromo-2- [4- (5-cloro-pirimidin-4-il) -piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol La sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro- -piperazin-l-il-pirimidina (0.32 g, 0.75 iratiol, ejemplo 33d) y el 5-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.226 g, 0.75 mmol, ejemplo 89f) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 229.7-233.2 °C . EM (ESI, ion pos.) m/z 461.0 (M+l) .
Ejemplo 94 Ester metílico del ácido 5-cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -nicotínico (a) Ester terc-butilico del ácido 4- ( 5-carboxi-3-cloro-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxílico El ácido 5, 6-dicloro-nicotínico (5.0 g, 0„026 mol, Aldrich) se hizo reaccionar con el éster terc-butilico del ácido piperazin-l-carboxílico (4.87 g, 0.026 mol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como un semisólido de color amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion neg. ) m/z: 340 (M-l) . (b) Ester terc-butilico del ácido 4- (3-cloro-5-metoxicarbonil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico A una mezcla del éster terc-butilico del ácido 4- (5-carboxi-3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico del paso (a) anterior (1.1 g, 3.22 mmol) y K2C03 (0.67 g, 4.83 mmol) en DMF (10 mL) se adicionó gota a gota Mel (0.3 mL, 4.83 mmol) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se enfrió rápidamente con 20 mL de una solución acuosa, saturada de NaHC03 y se extrajo con EtOAc (50 mL) . El extracto orgánico se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S0 , se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna (gradiente de EtOAc de 30% a 50% en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. (c) Sal de HC1 de éster metílico del ácido 5-cloro-6-piperazin-l-il-n cotínico Una mezcla del éster terc-butilico del ácido 4- (3-cloro-5-metoxicarbonil-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxílico del paso (b) anterior y una solución saturada de HC1 en EtOAc (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se lavó con EtOAc al 50% en hexano y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 256 (M+l) . (d) Ester metilico del ácido 5-cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -nicotinico Una solución de la sal HC1 de éster metilico del ácido 5-cloro-6-piperazin-l-il-nicotinico del paso (c) anterior (0.13 g, 0.4 mmol) , el 2-cloro- 6-trifluorometil-1H benzoimidazol (88 mg, 0.4 mmol, ejemplo le) y i-Pr2NEt (0.21 mL, 1.2 mmol) en dioxano (2 mi) se sujetó a la irradiación de microondas a 190 °C durante 45 minutos. La solución se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mL) , se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 30% en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. P.f. 152.8-159.3°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 440 (M+l). Análisis. Calculado para C19H17CIF3N5O2 : C, 51.89; H, 3.90; N, 15.92; Cl, 8.06. Encontrado: C, 51.72; H, 3.86; N, 15.92, Cl, 8.16.
Ejemplo 95 5-Cloro-N-metil-6- [ 4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -nicotinamida (a) Ester terc-butílico del ácido 4- (3-cloro-5-pentafluorofeniloxicarbonil-piridin-2-il) -piperazin-1-carboxilico A una solución del éster terc-butilico del ácido 4- (5-carboxi-3-cloro-piridin-2~il) -piperazin-l-carboxilico (0.6 g, 1.7 mmol, ejemplo 94a) y el 2, 3, 4, 5, 6-pentafluorofenol (0. 33 g, 1.76 mmol, Aldrich) en EtOAc (15 mL) se adicionó 1,3-diciclohexilcarbodiimida (0.351 g, 1.7 mmol) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (50 mL) y se filtró a través de una almohadilla de Celite. El producto filtrado se lavó con una solución saturada de NaHC03 (25 mL) y salmuera (25 mL) , se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como una cera de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 508 (M+l) . (b) Ester terc-butilico del ácido 4- (3-cloro-5-metilcarbamoil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico Una mezcla del éster terc-butilico del ácido 4- (3-cloro-5-pentafluorofeniloxicarbonil-piridin-2-il) -piperazin- 1-carboxilico del paso (a) anterior (0.9 g, 1.77 mmol) y MeNH2 2M en THF (9 mL, 18 mmol, Aldrich) se agitó a temperatura ambiente durante 6 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc de 30% a 50% en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite incoloro. EM (ESI, ion pos.) /z: 355 (M+l) . (c) Sal de HC1 de 5-cloro-N-metil-6-piperazin-l-il-nicotinamida Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4- (3-cloro-5-metilcarbamoil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico del paso (b) anterior (0.31 g, 0.87 mmol) y HC1 saturado en EtOAc (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró in vacuo y el residuo se lavó con EtOAc al 50% en hexano y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 256 (M+l). (d) 5-Cloro-N-metil-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -nicotinamida La sal de HC1 de 5-cloro-N-metil-6-piperazin-l-il-nicotinamida del paso (c) anterior (0.12 g, 0.37 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (82 mg, 0.37 mmol, ejemplo le) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 94d para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 439 (M+l) .
Ejemplo 96 5-Cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -nicotinamida (a) Cloruro de 5 , 6-dicloro-nicotinoilo Una mezcla del ácido 5, 6-dicloro-nicotinico (7.0 g, 0.036 mol, Aldrich) , (C0C1)2 (50 mL, Aldrich) y DMF (2 gotas) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color anaranjado, (b) 5, 6-Dicloro-nicotinamida Una solución del cloruro de 5, 6-dicloro-nicotinoilo del paso (a) anterior (1.73 g, 8.22 mmol) en CH2C12 (50 mL) se adicionó a una mezcla de NH4OH acuoso al 28% (20 mL) , agua (20 mL) y CH2C12 (50 mL) y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 2 horas. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 191 (M+l). (c) Ester terc-butilico del ácido 4- (5-carbamoil-3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico La nicotinamida del paso (b) anterior (1.3 g, 6.8 mmol) y el éster terc-butilico del ácido piperazin-1-carboxilico (1.27 g, 6.8 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 341 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro-6-piperazin-l-il-nicotinamida El éster terc-butilico del ácido 4- (5-carbamoil-3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico del paso (c) anterior (0.8 g, 2.35 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 4c para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color anaranjado. (e) 5-Cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -nicotinamida La sal de ácido trifluoroacético de 5-cloro-6-piperazin-l-il-nicotinamida del paso (d) anterior (0.3 g, 0.64 mmol) se hizo reaccionar con 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.141 g, 0.64 mmol, ejemplo le) bajo las condiciones del ejemplo 94d para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.)m/z: 424 (M+l).
Ejemplo 97 l-{5-Cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -etanona (a) 5 , 6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida Una solución del cloruro de 5, 6-dicloro-nicotinoilo (3.24 g, 0.0154 mol, ejemplo 96a) en CH2C12 (20 mL) se adicionó gota a gota a una mezcla de la sal de HC1 de 0,N-dimetil-hidroxilamina (1.5 g, 15.4 mmol, Aldrich) , K2C03 acuoso al 10% (20 mL) y CH2CI2 (50 mL) se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 3 horas. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró In vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 257 (M + Na+) . (b) Ester terc-butílico del ácido 4- [3-cloro-5- (metoxi-metil-carbamoil) -piridin-2-il] -piperazin-l-carboxílico La 5, 6-Dicloro-N-metoxi-N-metil-nicotinamida del paso (a) anterior (3.2 g, 1.36 mmol) se hizo reaccionar con el éster terc-butílico del ácido piperazin-l-carboxílico (2.53 g, 1.36 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 385 (M+l) . (c) Ester terc-butílico del ácido 4- (5-acetil-3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico A una solución del éster terc-butilico del ácido 4-[3-cloro-5- (metoxi-metil-carbamoil) -piridin-2-il] -piperazin-l-carboxilico del paso (b) anterior (1.0 g, 2.6 mmol) en THF anhidro (20 mL) se adicionó MeMgBr (2.6 mL, solución 3M en Et20, 7.8 mmol, Aldrich) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas y se vertió en una solución acuosa, saturada de NaHC03 (20 mL) . Después de la adición de EtOAc (50 mL) , la mezcla se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2SC>4, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 70% en hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 340 (M+l). (d) Clorhidrato de 1- (5-cloro-6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -etanona üna mezcla del éster terc-butílico del ácido 4- (5-acetil-3-cloro-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico del paso (c) anterior (0.65 g, 1.92 mmol) y una solución saturada de HC1 en EtOAc (50 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas. La solución se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 240 (M+l). (e) l-{ 5-Cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol- 2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il}-etanona El clorhidrato de 1- (5-cloro-6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -etanona del paso (d) anterior (0.6 g, 1.92 mmol) se hizo reaccionar con el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.423 g, 1.92 mmol, ejemplo le) bajo las condiciones del ejemplo 94d para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 424 (M+l) .
Ejemplo 98 l-{5-Cloro-6- [4- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -etanol ? una solución de la l-{ 5-cloro-6- [4- (6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il ] -etanona (0.3 g, 0.71 mmol, ejemplo 97e) en MeOH (20 mL) se adicionó gota a gota NaBH4 (0.037 g, 1.0 mmol, Aldrich) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 30 minutos, se enfrió rápidamente con 20 mL de NaHC03 acuoso, saturado y se diluyó con EtOAc (50 mL) . La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró in vacuo. El residuo se recristalizó de una mezcla 1:1 de EtOAc/hexano para proporcionar el compuesto del titulo como una espuma de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 426 (M+l) .
Ejemplo 99 4- (3-Cloro-fenil) -1- ( 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperidin-4-ol El 4- (3-cloro-fenil) -piperidin-4-ol (0.25 g, 1.18 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar con el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (0.26 g, 1.18 mmol, ejemplo 1c) bajo las condiciones del ejemplo 94d para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. P.f. 246.7-247.4°C. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 424 (M+l).
Ejemplo 100 Sal de ácido trifluoroacético de 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-imidazo [4, 5-b]piridina (a) 3-Nitro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina A un matraz de fondo redondo de 250 mL se adicionó la 5-trifluorometil-piridin-2-ilamina (8.3 g, 51.2 mmol, Matrix Scientific) y H2S04 (49 mL) . La mezcla resultante se enfrió a 0°C y se adicionó gota a gota HN03 (8.2 mL) . La mezcla se calentó a 80 °C durante 48 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó gota a gota en agua helada agitada vigorosamente (500 mL) . Después de la adición, la mezcla se basificó a pH 9 con NaOH 10 N y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:2) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 208 (M+l) . (b) 5-Trifluorometil-piridin-2 , 3-diamina Una mezcla de la 3-nitro-5-trifluorometil-piridin-2-ilamina del paso (a) anterior (1.2 g, 5.59 mmol), el dihidrato de cloruro de estaño (II) (3.9 g, 17.3 mmol, Aldrich) y DMF (19 mL) se calentó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó NaHC03 (150 mL) . La mezcla se agitó durante 0.5 horas, se diluyó con EtOAc (300 mL) , se agitó durante 0.5 horas y se filtró. La capa orgánica se separó y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 300 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion positivo) m/z: 178 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 6-trifluorometil-1, 3-dihidro-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona Una mezcla de la 5-trifluorometil-piridin-2, 3-diamina del paso (b) anterior y el I^W-carbonildiimidazol (938 mg, 579 mmol, Aldrich) en THF (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (20 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se concentraron in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI ion positivo) m/z: 204 (M+l) . (d) 2-Cloro-6-trifluorometil-lH-imidazo [4 , 5-b] piridina Una solución de la 6-trifluorometil-1, 3-dihidro-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona del paso (c) anterior (161 mg, 0.789 mmol) en P0C13 (5 mL) se calentó a 95°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el residuo oleoso, resultante se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. E (ESI ion positivo) m/z: 222 ( +l) . (e) 6-Trifluororaetil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-imidazo [4, 5-b]piridina Una mezcla de la 2-cloro-6-trifluorometil-lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina del paso (d) anterior (45 mg, 0.203 mmol), la 1- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (47 mg, 0.203 mmol, Fluorochem) , trietilamina (59 µ??, 0.406 mmol, Aldrich) y yoduro de cobre (I) (1 mg, 0.005 mmol, Aldrich) en 3-metil-butan-l-ol (0.5 mL, Aldrich) se sujetó a la irradiación con microondas a 220 °C durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 417 (M+l) .
Ejemplo 101 1- ( 5-Trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -4- (3-trifluor metil-piridin-2-il) -piperazin-2-ona (a) 2-Cloro-5-trifluorometil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -IH-benzoimidazol Una mezcla del 2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (1 g, 4.52 mmol, ejemplo le), trietilamina (1.3 mL, 9.04 mmol, Aldrich) y el (2-clorometoxi-etil) -trimetil-silano (881 µL, 4.98 mmol, Aldrich) en diclorometano (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. Se adicionó agua (150 mL) y la mezcla se extrajo con diclorometano (2 x 150 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (10:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color anaranjado. EM (ESI, ion positivo) m/z: 351 (M+l) . (b) 4- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-2-ona Una mezcla de la piperazin-2-ona (4.85 g, 48.47 mmol, Avocado Research) , la 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (8.8 g, 48.47 mmol, TCI America) y la diisopropiletilamina (11 mL, 58.16 mmol, Aldrich) en DMSO (160 mL) se calentó a 120 °C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con H20 (500 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 500 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se secaron sobre MgS04 y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con diclorometano/MeOH (15:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 206 (M+l) . (c) 4- (3-Trifluorometil-piridin-2-il) -1- [ 5-trifluorometil-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-2-ona üna mezcla del 2-cloro-5-trifluorometil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol del paso (a) anterior (716 mg, 2 mmol) , la 4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-2-ona del paso (b) anterior (500 mg, 2 mmol), un aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (207 mg, 0.2 mmol, Strem Chemicals), 4,5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (213 mg, 0.4 mmol, Aldrich) y carbonato de cesio (978 mg, 3 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (2 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 160 °C durante 1.5 horas, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color café. EM (ESI, ion positivo) m/z 560 (M+l) . (d) 1- ( 5-Trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-2-ona üna solución de la 4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -1- [5-trifluorometil-1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-2-il] -piperazin-2-ona del paso (c) anterior (114 mg, 0.2 mmol) en TFA al 30% en diclorometano (3 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo. E (ESI, ion positivo) m/z: 430 (M+l) .
Ejemplo 102 Sal de ácido trifluoroacético del 2- [2-metoximetil-4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) Sal de ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido 3-metoximetil-piperazin-l-carboxílico Una mezcla de yodometano (356 µ , 5.71 mmol, Aldrich) e hidruro de sodio (137 mg, 5.71 mmol, Aldrich) en DMF (19 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, üna solución del éster 1-terc-butílico de éster 4-bencílico del ácido 2-hidroximetil-piperazin-l, 4-dicarboxílico (2 g, 5.71 mmol, Monomerchem Inc.) en DMF (19 mL) se adicionó gota a gota y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con H20 (300 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 400 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se concentraron in vacuo y el residuo se disolvió en TFA al 30% en diclorometano (40 mL) . La solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas y el solvente se removió in vacuo. Se adicionó metanol (10 mL) al residuo y la mezcla filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 265 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido 3-metoximetil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-carboxílico El 2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (703 mg, 3.18 mmol, ejemplo le) y la sal de ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido 3-metoximetil-piperazin-l-carboxílico del paso (a) anterior (840 mg, 3.18 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 449 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 2- (2-metoximetil-piperazin-l-il) -5-trifluorometil-lH-benzoiraidazol A una solución de la sal de ácido trifluoroacético de éster bencílico del ácido 3-metoximetil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-carboxílico del paso (b) anterior (216 mg, 0.482 mmol) en metanol (3.2 mL, Aldrich) se adicionó paladio, 10% en peso sobre carbón activado (30 mg, Aldrich) . La mezcla se agitó bajo hidrógeno durante 16 horas y se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR. El producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación. EM (ESI, ion positivo) m/z: 315 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético del 2- [2-metoximetil- 4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5- trifluorometil-lH-benzoimidazol La sal de ácido trifluoroacético del 2-(2- metoximetil-piperazin-l-il) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol del paso (c) anterior y 2-cloro-3~trifluorometil-piridina (100 mg, 0.55 mmol, TCI America) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 460 (M+l) . 6-Trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) - piperazin-l-il] -4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (1.99 g, 4 mmol, ejemplo 7) se hizo reaccionar con ácido 3,4,5- trifluorofenilborónico (1.1 g, 6 mmol, Lancaster) bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 546 (M+l) .
Sal de ácido trifluoroacético del ß-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-3, 4,5, 6-tetrahidro-piridin-2-il) -piperazin-1- il] -4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol Una solución del 6-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -4- (3, 4, 5- trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol (42 mg, 0.08 mmol) en MeOH (4.5 mL) y HC1 anhidro (0.175 mL, 0.70 mmol, 4M en dioxano, Aldrich) se agitó con Pd al 10%/C (20 mg, Aldrich) bajo hidrógeno a presión atmosférica y a temperatura ambiente durante 18 horas. El catalizador de paladio se removió mediante la filtración sobre una almohadilla de Celite1111. Los productos filtrados se concentraron in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH (0.75 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 550 (M+l) .
Ejemplo 104 Sal de ácido trifluoroacético de la 2, 2-dimetil-N- (3-{4- [6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-carbonil } -piridin-4-il ) -propionamida (a) 2-Piperazin-l-il-6-trifluorometil-4- (3,4,5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol La piperazina (429 mg, 4.99 mmol, Aldrich) y el 2-cloro-5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol (582 mg, 1.66 mmol, ejemplo 51b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 401 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de la 2, 2-dimetil-N- (2- { 4- [6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-carbonil } -piridin-3-il) -propionamida Una mezcla del 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-4- (3,4, 5-t ifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol del paso (a) anterior (50 mg, 0.13 mmol) , ácido 3- (2 , 2-dimetil-propionilamino) -piridin-2-carboxilico (42 mg, 0.19 mmol, Maybridge) , PS-carbodiimida (146 mg, 0.187 mmol, Argonaut Technologies Inc.) y HOAt (8.5 mg, 0.062 mmol, Perseptive Biosystems) en una solución 1:1 de DMF/diclorometano (0.9 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y la resina se lavó con una solución de MeOH/diclorometano (1:1) (2 x 2 mL) . El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 605 (M+l) .
Ejemplo 105 Sal de ácido trifluoroacético de la 2-piperazin-l-il-l- { 4- [6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -propan-l-ona Una mezcla del 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol (100 mg, 0.25 mmol, ejemplo 104a), el clorhidrato de ácido 2-(l-terc-butoxicarbonilpiperazin-4-il) propiónico (110 mg, 0.38 mmol, Chess), PS-carbodiimida (292 mg, 0.38 mmol, Argonaut Technologies Inc.), diisopropiletilamina (65 iL, 0.38 mmol, Aldrich) y HOAt (26 mg, 0.19 mmol, Perseptive Biosystems) en una solución 1:1 de DMF/diclorometano (1.8 niL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 104b para proporcionar un sólido incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 641 (M+l) . El sólido se disolvió en TFA al 30% en diclorometano (1 mL) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 541 (M+l) .
Ejemplo 106 Sal de ácido trifluoroacótico de (l-metil-piperidin-4-il) -{ 4- [6-trifluorometil-4- (3, , 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-metanona El 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-4- (3,4,5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (100 mg, 0.25 mmol, ejemplo 104a) y el clorhidrato de ácido l-metil-piperidin-4-carboxilico (67.5 mg, 0.38 mmol, Chess) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 104b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 526 (M+l) .
Ejemplo 107 Sal de ácido trifluoroacético de piperidin-4-il- { 4- [ 6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -metanona El 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (100 mg, 0.25 mmol, ejemplo 104a) y el éster mono-terc-butilico del ácido piperidin-1, 4-dicarboxilico (86 mg, 0.38 mmol, Carbogen) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 104b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido incoloro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 512 (M+l) .
Ejemplo 108 Sal de ácido trifluoroacético de 2- (4-piridin-2-ilmetil-piperazin-l-il) -6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol Una mezcla del 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -IH-benzoimidazol (160 mg, 0.4 mmol, ejemplo 104a) , el clorhidrato de 2- ( clorometil ) piridina (66 mg, 0.4 mmol, Aldrich) y K2CO3 (61 mg, 0.44 mmol) en DMF (2.7 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y se adicionó MeOH (1 mL) al residuo. La mezcla se filtró y el producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 492 (M+l) .
Ejemplo 109 Sal de ácido trifluoroacético de 3-trifluorometil-1' - [ 6-trifluororaetil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il]-l,2' , 3' , 6'-tetrahidro-[2, 4' ] ipiridinilo (a) Ester terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3, 6-dihidro-2H-piridin-l~ carboxilico A un matraz de fondo redondo de 500 itiL se adicionó THF (42 ML) y diisopropilamina (4 mL, 27.6 mmol, Aldrich) . La mezcla resultante se enfrió a -78 °C y se adicionó r¡-butil-litio (1.6 M en hexano, 17 mL, Aldrich) gota a gota durante 20 minutos bajo nitrógeno. Después de la agitación a -78 °C durante 45 minutos, se adicionó gota a gota durante 25 minutos una solución de iV-Boc-4-piperidona (5 g, 25 mmol, Aldrich) en THF (42 mL) . Después de la agitación durante 20 minutos a -78 °C, se adicionó una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (9.8 g, 27.6 mmol, Aldrich) en THF (42 mL) y la mezcla se agitó a 0°C durante 3.5 horas. Entonces, se adicionó gota a gota una solución de THF/¾0 (1:1) (100 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con hexano/EtOAc (7:1) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. (b) Ester terc-butílico del ácido 4- (4, 4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-1-carboxílico Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4-trifluorometanosulfoniloxi-3, 6-dihidro-2H~piridin-l-carboxílico del paso (a) anterior (2 g, 6 iranol) , bis (pinacolato) diboron (1.7 g, 6.6 iranol, Lancaster) , acetato de potasio (1.76 g, 18 mmol, Aldrich) , complejo de [1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno] dicloro-paladio (II), con diclorometano (147 mg, 0.18 mmol, Aldrich) y 1,1-bis (difenilfosfino) ferroceno (100 mg, 0.18 mmol, Strem chemicals) en 1,4-tíioxano (36 mL) se calentó a 80°C durante 16 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:15) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 310 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 3-trifluorometil- 1' ,2' ,3' , 6'-tetrahidro- [2, 4' ] bipiridinilo Una mezcla de la 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (400 mg, 1.3 rnmol, TCI America), el éster terc-butilico del ácido 4- (4, 4, 5, 5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico del paso (b) anterior (234 mg, 1.3 mmol), el dicloro-bis (trifenilfosfina) paladio (II) (180 mg, 0.258 mmol, Strem Chemicals), Na2C03 (544 mg, 5.18 mmol) en una solución 7:3:2 de dimetoxietano/R^O/EtOH (8 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 140 °C durante 0.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y lavó con diclorometano (2 x 100 mL) . El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para proporcionar un producto intermediario, sólido. EM (ESI, ion positivo) m/z: 329 (M+l) . El sólido se disolvió en TFA al 30% en diclorometano (10 mL) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 0.75 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion positivo) m/z 229 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de 3-trifluorometil- 1' - [ 6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidro- [2, 4' ] bipiridinilo La sal de ácido trifluoroacético de 3-trifluorometil-1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidro- [2,4' ] bipiridinilo del paso (c) anterior y el 2-cloro-5-trifluorometil-7- (3, 4, 5- trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol (400 mg, 1.14 mmol. ejemplo 51b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 543 (M+l) .
Ejemplo 110 3-Trifluorometil-1' - [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -1' , 2' , 3' , 4 ' , 5' , 6' -hexahidro-[2, ' ]bipiridinilo Una mezcla de la sal de ácido trifluoroacético de 3-trifluorometil-1' - [ 6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidro- [2, 4' ]bipiridinilo (192 mg, 0.354 mmol, ejemplo 109d) y paladio, 10% en peso sobre carbón activado (20 mg, Aldrich) en metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno durante 32 horas. La mezcla se filtró a través de CeliteMR, el producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:1) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 545 (M+l) .
Ejemplo 111 Sal de ácido trifluoroacético del 2- [ (2R) -2-butil-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-7- (3r 4, 5-trifluoro-fenil ) -lH-benzoimidazol (a) -{ [ ( 9H-fluoren-9-ilmetil) oxi] carbonil } -D-norleucilglicinato de metilo Una mezcla de fmoc-D-Nle-OH (10 g, 28.3 mmol, Novabiochem) y PS-carbodiimida (33 g, 42.45 mmol, 1.28 mmol/g, Argonaut Technologies Inc.) en diclorometano (250 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. Entonces, se adicionaron clorhidrato de éster metílico de glicina (5.3 g, 42.45 mmol, Aldrich) , HOAt (3.8 g, 28.3 mmol, Perseptive Biosystems) y diísopropiletilamina (16 mL, 84.9 mmol, Aldrich) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se filtró y la resina se lavó con diclorometano (2 x 70 mL) . El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna, eluyendo con EtOAc/hexano (1:2) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 425 (M+l) . (b) (3R) -3-Butil-2, 5-piperazindiona Una solución del N-{ [ (9H-fluoren-9~ ilmetil) oxi] carbonil } -D-norleucilglicinato de metilo del paso (a) anterior (2 g, 4.7 mmol) en una mezcla 7:3 de diclorometano/piperidina (30 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0.75 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (200 mL) y el sólido que se precipitó se filtró, se lavó con DCM frió (2 x 50 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 171 (M+l) . (c) (2R) -2-Butilpiperazina A una solución enfriada a -78 °C de la {3R) -3-butil-2 , 5-piperazindiona del paso (b) anterior (600 mg, 2.52 mmol) en THF (10 mL) se adicionó gota a gota hidruro de litio-aluminio (21 mL, 21.1 mmol, 1 M en THF, Aldrich) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y entonces se calentó a reflujo durante 16 horas. La mezcla se enfrió a 0°C y se enfrió rápidamente con decahidrato de sulfato de sodio hasta que cesó la emisión de gas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtró y la torta del filtro se lavó con THF (2 x 10 mL) . El producto filtrado se concentró in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 143 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de (3R) -3-butil-l- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) piperazina Una mezcla de la (2R) -2-butilpiperazina del paso (c) anterior (381 mg, 2.68 mmol), la 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (486 mg, 2.68 mmol, TCI America) y trietilamina (425 ?,, 2.9 mmol, Aldrich) en 3-metil-butan-l-ol (5 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 180°C durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 288 (M+l) . (e) Sal de ácido trifluoroacético del 2- [ (2R) -2-butil- 4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol La sal de ácido trifluoroacético de (3R) -3-butil-l- (3- (trifluorometil) -2-piridinil) iperazina del paso (d) anterior (220 mg, 0.76 mmol) y el 2-cloro-5-trifluorometil-7- (3, 4 , 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (100 mg, 0.285 mmol, ejemplo 51b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 602 (M+l) .
Ejemplo 112 Sal de ácido trifluoroacético de N,N-dimetil-N' - ( 5-trifluorometil-6-{ 4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-ll}-piridin-3-il) -etan-1, 2-diamina (a) 1- ( 5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina A una solución de la 1- (3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazina (8 g, 34.6 mmol, Oakwood) en diclorometano (230 mL) se adicionó gota a gota bromuro (3.92 mL, 76.12 mmol, Aldrich) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y el producto precipitado se filtró, se lavó con EtOAc (2 x 100 mL) y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion positivo) m/z: 310 (M+l) . (b) Ester terc-butilico del ácido 4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico Una solución del dicarbonato de bis (1,1- dimetiletilo) (8.2 g, 38.06 mmol, Aldrich) en diclorometano (100 mL) se adicionó gota a gota a una mezcla de la l-(5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina del paso (a) anterior y la diisopropiletilamina (9.6 mL, 51.9 mmol, Aldrich) en diclorometano (130 mL) con agitación a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a 0°C durante 3 horas, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de EtOAc en diclorometano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 410 (M+l) . (c) Ester terc-butílico del ácido 4- [5- (2-dimetilamino-etilamino) -3-trifluorometil-piridin-2-il] -piperazin-1-carboxílico Una mezcla del éster terc-butílico del ácido 4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxílico del paso (b) anterior (174 mg, 0.42 mmol), la N- (2-aminoetil) -N, N-dimetilamina (56 µL, 0.51 mmol, Aldrich), un aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (22 mg, 0.021 mmol, Strem Chemicals), bifenil-2-il-di-terc-butil-fosfano (13 mg, 0.042 mmol, Strem Chemicals), t-butóxido de sodio (65 mg, 0.63 mmol, Aldrich) en tolueno (2 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 150°C durante 0.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con 5%-100% (NH3 2M en MeOH) en diclorometano, para proporcionar el producto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion positivo) m/z: 418 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de iJ,N-dimetil-N- ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il ) -etan-1, 2-diamina Una solución del éster terc-butílico del ácido 4- [5- (2-dimetilamino-etilamino) -3-trifluorometil-piridin-2-il] -piperazin-l-carboxílico del paso (c) anterior en TFA al 30% en diclorometano (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 0.5 horas. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion positivo) m/z: 318 (M+l) . (e) Sal de ácido trifluoroacético de N,N-á±met±l-N' - {5-trifluorometil-6-{ 4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-piridin-3-il) -etan-1, 2-diamina El ácido trifluoroacético de ^N-dimetil-N' - ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il) -etan-1, 2-diamina del paso (d) anterior y el 2-cloro-5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (46 mg, 0.131 mmol, ejemplo 51b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 632 (M+l) .
Ejemplo 113 Sal de ácido trifluoroacético de N- (5-trifluorometil-6-{ 4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -acetamida (a) Ester bencílico del ácido 4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico El cloroformiato de bencilo (806 µ]_., 5.7 ramol, Aldrich) se adicionó gota a gota a una mezcla de la l-(5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (1.6 g, 5.2 mmol, ejemplo 112a) y la diisopropiletilamina (1.1 mL, 6.24 mmol, Aldrich) en diclorometano (35 mL) con agitación a 0°C. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió n vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 2%-100%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color anaranjado. EM (ESI, ion positivo) m/z: 444 (M+l) . (b) Ester bencílico del ácido 4- (5-acetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxílico Una mezcla del éster bencílico del ácido 4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico del paso (a) anterior (300 mg, 0.677 mmol) , acetamida (60 mg, 1 mmol, Aldrich) , un aducto de cloroformo de tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (70 mg, 0.068 mmol, Strem Chemicals), 4 , 5-bis (difenilfosfino] -9, 9-dimetilxanteno (78 mg, 0.135 mmol, Aldrich) y carbonato de cesio (331 mg, 1.01 mmol, Aldrich) en 1,4-dioxano (4 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 170 °C durante 0.5 horas. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (EtOAc al 2%-100%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color café claro. EM (ESI, ion positivo) m/z: 423 (M+l) . (c) N- ( 6-Piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il) -acetamida Ester bencílico del ácido 4- ( 5-acetilamino-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico del paso (b) anterior se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 110 para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion positivo) m/z: 289 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de N-(5-trifluorometil-6- { 4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro- fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -acetamida La N- ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il) -acetamida del paso (c) anterior y el 2-cloro-5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (134 mg, 0.382 mmol, ejemplo 51b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo lOOe para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion positivo) m/z: 603 (M+l) .
Ejemplo 114 Sal de ácido trifluoroacético de 5-fluoro-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) 5-Fluoro-l, 3-dihidro-benimidazol-2-ona El 3 , 4-diamino-l-fluorobenceno (1.205 g, 9.6 mmol, Lancaster) y el 1, 1' -carbonildiimidazol (1.549 g, 9.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 153 (M+l). (b) 2-Cloro-5-fluoro-lH-bencimidazol La dihidrobencimidazol-2-ona del paso (a) anterior (572 mg, 3.8 mmol) y P0C13 (6 mL) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 171 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 5-fluoro-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol Una mezcla del clorobencimidazol del paso (b) anterior (170 mg, 1.0 mmol) , la 1- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (347 mg, 1.5 mmol) y bicarbonato de sodio (250 mg, 2.9 mmol) en alcohol isoamílico (2 mL) se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (3 mL) , se filtró y el producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos. ) m/z 366 (M+l) .
Ejemplo 115 Sal de ácido trifluoroacético de 2- [ 4- ( -trifluorometil piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol-5-carbonitril (a) 2-0x0-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo El 3, 4-diaminobenzonitrilo (3.171 g, 23.8 mmol Oakwood) se hizo reaccionar con 1, 1' -carbonildiimidazo (3.862 g, 23.8 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 160 (M+l) . (b) 2-Cloro-lH-benzoimidazol-5-carbonitrilo Una solución de la dihidrobencimidazol-2-ona del paso (a) anterior (854 mg, 5.4 mol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 1c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 178 (M+l). (c) Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol-5-carbonitrilo Una mezcla del clorobencimidazol del paso (b) anterior (310 mg, 1.7 mmol) , la 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (405 mg, 1.8 mmol) y bicarbonato de sodio (370 mg, 4.4 mmol) en alcohol isoamílico (2.5 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 114c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 373 (M+l).
Ejemplo 116 Sal de ácido trifluoroacético de éster metílico del ácido [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimi-dazol-5-carboxílico (a) Ester metílico del ácido 2-oxo-2 , 3-dihidro-lH-benzoimidazol-5-carboxílico El metil-3, 4-diaminobenzoato (1.251 g, 7.5 mmol, Lancaster) se hizo reaccionar con 1, 1' -carbonildiimidazol (2.128 g, 13.1 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo Ib para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 193 (M+l) . (b) Ester metílico del ácido 2-cloro-lH-benzoimidazol-5-carboxílico Una solución de la dihidrobencimidazol-2-ona del paso (a) anterior (263 mg, 1.4 mmol) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 211 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de éster metílico del ácido 2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol-5-carboxílico Una mezcla del clorobencimidazol del paso (b) anterior (218 mg, 1.04 mmol), la 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il) iperazina (360 mg, 1.6 mmol, Fluorochem) y bicarbonato de sodio (135 mg, 1.6 mmol) en alcohol isoamílico (2.2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 114c para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 406 (M+l).
Ejemplo 117 Sal de ácido trifluoroacético de 5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-imidazo [4, 5-b] piridina (a) N2- ( 4-Metoxi-bencil) -6-trifluorometil-piridin-2, 3-diamina Una mezcla de la 3-amino-2-cloro-6- (trifluorometil) piridina (416 mg, 2.1 mmol, atrix) , la 4-metoxi-bencilamina (294 mg, 2.1 mmol, Aldrich) y bicarbonato de sodio (265 mg, 3.2 mmol) en alcohol isoamilico (0.6 mL) se calentó a 220 °C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (5 mL) , se filtró y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 298 (M+l) . (b) 6-Trifluorometil-piridin-2 , 3-diamina Una solución de la N2- (4-metoxi-bencil) -6-trifluorometil-piridin-2 , 3-diamina del paso (a) anterior (220 mg, 0.7 mmol) en TFA/DCM 1:1 (4 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (2 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 178 (M+l) . (c) 5-Trifluorometil-l, 3-dihidro-imidazo [4 , 5-b] piridin-2-ona Una mezcla de la piridin-2, 3-diamina (160 mg, 0.9 mmol) del paso (b) anterior y el carbonato de ?,?'-disuccinimidilo (250 mg, 0.9 mmol, Aldrich) en eCN (5 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 13 horas. Se adicionó otro lote de carbonato de N, N' -disuccinimidilo (125 mg, 0.5 mmol, Aldrich) y la mezcla de reacción se calentó a 75 °C durante 90 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se adicionó diclorometano (20 mL) . El producto precipitado se filtró y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos.) /z: 204 (M+l). (d) 2-Cloro-5-trifluorometil-lH-imidazo [4 , 5-b] piridina El producto del paso (c) anterior se hizo reaccionar con P0C13 (1.5 mL) bajo las condiciones del ejemplo lc para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 222 (M+l). (e) Sal de ácido trifluoroacético de 5-trifluorometil- 2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-imidazo [4, 5-b] piridina Una mezcla del clorobencimidazol del paso (d) anterior (165 mg, 0.7 mmol), la 1- (3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (260 mg, 1.1 mmol, Fluorochem) y bicarbonato de sodio (160 mg, 1.9 mmol) en alcohol isoamílico (2.3 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 114c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 417 (M+l) .
Ejemplo 118 Sal de ácido trifluoroacético de 5-trifluorometil-6- ( 4-trifluorometil-fenil) -2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol Una mezcla del 6-bromo-5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (120 mg, 0.24 mmol, ejemplo 89g) , ácido 4- (trifluorometil) fenilborónico (60 mg, 0.32 mmol, Aldrich) , tetracis (trifenilfosfina) paladio (0) (28 mg, 0.02 mmol, Aldrich), carbonato de sodio (0.25 mL, solución 2 M en agua) en dioxano (1.75 mL) se calentó a 170 °C en un sintetizador de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (10 mL) , filtró a través de un cartucho de tierra diatomácea Varian Chem-ElutMR (3 mL) y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo ) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 560 (M+l) .
Ejemplo 119 Sal de ácido trifluoroacético de 5-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -6- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -IH-benzoimidazol Una mezcla del 6-bromo-5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (150 mg, 0.3 mmol, ejemplo 89g) , el ácido 3,4,5-trifluorofenilborónico (65 mg, 0.37 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 118 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 546 (M+l).
Ejemplo 120 Sal de ácido trifluoroacético de { 6- [4- (6-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -5 cloro-piridin-3-il } -metanol Una mezcla del 6-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (396 mg, 1.32 mmol, ejemplo 89f) , (5-cloro-6-piperazin-l-il-piridin-3-il) -metanol (288 mg, 1.3 mmol, ejemplo 60a) y bicarbonato de sodio (249 mg, 2.96 mmol) en alcohol isoamilico (2.25 mL) se calentó a 190°C en un sintetizador de microondas durante 33 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (4 mL) y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. E (ESI, ion pos.) m/z: 490 (M+l) .
Ejemplo 121 Sal de ácido trifluoroacético de 5-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol-6-carbonitrilo Una mezcla del 6-bromo-5-trifluorometil-2- [ 4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol (123 mg, 0.25 mmol, ejemplo 89g) y cianuro cuproso (205 mg, 2.29 mmol), Aldrich) en N-metilpirrolidinona (2 mi) se calentó a 220°C en un sintetizador de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejo enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (5 mL) y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 441 ( +l) .
Ejemplo 122 Sal de ácido trifluoroacético de éster terc-butilico del ácido 4- { 5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol-6-il } -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico El 6-bromo-5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (136 mg, 0.28 mmol, ejemplo 89g) y el éster terc-butilico del ácido 4- (4,4,5, 5-tetrametil- [1, 3, 2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (99 mg, 0.32 mmol, Chemshop) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 118 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 597 (M+l) .
Ejemplo 123 Sal de ácido trifluoroacético de 5-trifluorometil-6- (4-trifluorometil-ciclohex-1-enil) -2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol El 6-bromo-5-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (91 mg, 0.18 mmol, ejemplo 89g) y el 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- (4-trifluorometil-ciclohex-1-enil) - [1, 3, 2] dioxaborolano (73 mg, 0.26 mmol, Chemshop) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 118 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 564 (M+l) .
Ejemplo 124 Sal de ácido trifluoroacético de 1~{ - [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-1-il } -isoquinolina Una mezcla del 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (79 mg, 0.20 mmol, ejemplo 104a), 1-cloroisoquinolina (67 mg, 0.41 mmol, Lancaster) y bicarbonato de sodio (25 mg, 0.30 mmol) en alcohol isoamilico (1.0 mL) se calentó a 185 °C en un sintetizador de microondas durante 26 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (2 mL) , se filtró y el producto filtrado se purificó mediante la CLñR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 528 (M+l) .
Ejemplo 125 Sal de ácido trifluoroacético del { 6- [ - ( 6-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) - (3R) -3-metilpiperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -metanol Una mezcla del 6-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (99 mg, 0.33 mmol, ejemplo 89f) , el {5-cloro-6-[ (31?) -3-metilpiperazin-l-il) piridin-3-il }metanol (76 mg, 0.31 mmol, ejemplo 62a) y la N, -diisopropiletilamina (67 mg, 0.52 mmol) en EtOH (0.8 mL) se calentó a 180°C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (2 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 504 (M+l) .
Ejemplo 126 Sal de ácido trifluoroacético de 6- [4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -quinolina (a) Ester terc-butílico del ácido 4-quinolin-6-il-piperazin-l-carboxílico Una mezcla de la 6-bromoquinolina (328 mg, 1.6 mmol, TCI América), la 1-BOC-piperazina (340 mg, 1.8 mmol, Aldrich) , el tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (75 mg, 0.1 mmol, Strem) , el rac-2, 2' -bis (difenilfosfino) -1, 1' -binaftilo (91 mg, 0.15 mmol, Strem) y el terc-butóxido de sodio (252 mg, 2.7 mmol, Aldrich) en tolueno (4 niL) se calentó a 150 °C en un sintetizador de microondas durante 13 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 mL) y se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido. EM (ESI, ion pos.) m/z: 314 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de 6-piperazin-l-il-guinolina El producto del paso (a) anterior se trató con TFA/DCM 1:1 (15 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 214 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 6- [4- (7-bromo-5- trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -quinolina Una mezcla de la sal de ácido trifluoroacético de 6-piperazin-l-il-quinolina del paso (b) anterior (125 mg, 0.59 mmol) , el 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (225 mg, 0.75 mmol, ejemplo 6b) y bicarbonato de sodio (225 mg, 2.68 mmol) en alcohol isoamílico (2.5 inL) se calentó a 180 °C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (2 mL) y se filtró. El producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 476 (M+l) .
Ejemplo 127 Sal de ácido trifluoroacético de [2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -{ 6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il} -amina (a) 5-Bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol ? una solución del 6-bromo-5-trifluorometil-2- [4-( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol (203 mg, 0.41 mmol, ejemplo 89g) en diclorometano (6 mL) se adicionó la N, N-diisopropiletilamina (148 mg, 1.15 mmol) seguida por cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (94 mg, 0. 57 mmol, Aldrich) . La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. El solvente se removió ín vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc/hexano (1:3) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos. ) m/z: 624 (M+l) . (b) [2- (3-Trifluorometil-fenil) -etil] - [ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-5-il] -amina Una mezcla del producto del paso (a) anterior (88 mg, 0.14 mmol), 2- (3-trifluorometilfenil) etilamina (45 mg, 0.24 mmol, Trans World Chemicals), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (8 mg, 0.01 mmol, Strem) , 2- (di- t-butilfosfino) bifenilo (8 mg, 0.03 mmol, Strem) y terc-butóxido de sodio (31 mg, 0.33 mmol, Aldrich) en tolueno (2 mL) se calentó a 150°C en un sintetizador de microondas durante 14 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (5 mL) y se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo pálido. EM (ESI, ion pos.) m/z: 733 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de [2- (3-trifluorometil-fenil) -etil] -{ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina producto del paso (b) anterior se trató con TFA/diclorometano 1:1 (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 603 (M+l) .
Ejemplo 128 Sal de ácido trifluoroacético de ( 4-trifluorometil-bencil ) -{ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina (a) Sal de ácido trifluoroacético de (4-trifluorometil-bencil) - [ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-5-il] -amina El 5-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol (88 mg, 0.14 mmol, ejemplo 127a) y la 4- (trifluorometil) bencilamina (37 mg, 0.21 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo pálido. EM (ESI, ion pos.) m/z: 719 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de ( 4-trifluorometil-bencil) -{ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H~benzoimidazol-5-il } -amina El producto del paso (a) anterior se trató con TFA/DCM (1:1) (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 589 (M+l) .
Ejemplo 129 Sal de ácido trifluoroacético de 4- [4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -quinolina (a) Sal de ácido trifluoroacético de éster terc-butilico del ácido 4-quinolin-4-il-piperazin-l-carboxilico Una solución de la 4-hidroxiquinolina (300 mg, 2.07 mmol, Aldrich) en DMF (3 mL) se trató con hidruro de sodio (69 mg, 2.88 mmol, Aldrich) y la suspensión espesa, resultante se agitó a 45°C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó N-feniltrifluorometanosulfonimida (885 mg, 2.48 mmol, Aldrich) y la mezcla se agitó durante 48 horas. Se adicionó 1-BOC-piperazina (775 mg, 4.16 mmol, Aldrich) a la mezcla y la agitación continúo durante otras 24 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en eOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 314 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de 4-piperazin-l-il-quinolina El producto del paso (a) anterior se trató con TFA/DCM 1:1 (10 niL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 214 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 4- [4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -quinolina Una mezcla de la 4-piperazin-l-il-quinolina del paso (b) anterior (110 mg, 0.52 mmol) , el 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (178 mg, 0.59 mmol, ejemplo 89f) y bicarbonato de sodio (172 mg, 2.05 mmol) en alcohol isoamilico (2 mL) se calentó a 180 °C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (3.5 mL) , se filtró y el producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 476 (M+l).
Ejemplo 130 ¦ cFsCooH Sal de ácido trifluoroacético de (2-piperidin-l-il-etil) -{ 6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina (a) Sal de ácido trifluoroacético de (2-piperidin-l-il-etil) - [6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-5-il] -amina El 5-bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol (99 mg, 0.16 mmol, ejemplo 127a) se hizo reaccionar con 1- (2-aminoetil) piperidina (36 mg, 0.28 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 672 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de (2-piperidin-l-il-etil) -{ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il} -amina El producto del paso (a) anterior se trató con TFA/diclorometano 1:1 (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 542 (M+l).
Ejemplo 131 Sal de ácido trifluoroacético de (2-morfolin-4-il-etil) -{ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina (a) Sal de ácido trifluoroacético de (2-morfolin-4-il-etil) - [6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H-benzoimidazol-5-il] -amina El 5-bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol (99 mg, 0.15 mmol, ejemplo 127a) y la 4- (2-aminoetil) morfolina (60 mg, 0.46 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color amarillo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 674 (M+l). (b) Sal de ácido trifluoroacético de (2-morfolin-4-il-etil) -{ 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina El producto del paso (a) anterior se trató con TFA/DCM (1:1) (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 544 (M+l) .
Ejemplo 132 Sal de ácido trifluoroacético de 7- [4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -quinolina (a) Sal de ácido trifluoroacético de éster quinolin-7-ilico del ácido trifluorometanosulfónico Una solución de la 7-hidroxiquinolina (324 mg, 2.23 mmol, Acros) en DMF (5 mL) se trató con hidruro de sodio (75 mg, 3.13 mmol, Aldrich) y la suspensión espesa, resultante se agitó a 45 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó N-feniltrifluorometanosulfonimida (955 mg, 2.67 mmol, Aldrich) y la agitación continúo durante 20 horas. La mezcla de reacción se enfrió rápidamente con MeOH (5 mL) y el solvente se removió in vacuo. El residuo gomoso, resultante se disolvió en MeOH (3 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo. (ESI, ion pos.) m/z: 278 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de éster terc-butilico del ácido 4-guinolin-7-il-piperazin-l-carboxílico Una mezcla del producto del paso (a) anterior (155 mg, 0.56 mmol), 1-BOC-piperazina (176 mg, 0.95 mmol, Aldrich), tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) (34 mg, 0.04 mmol, Strem) , 2- (di-t-butilfosfino) bifenilo (31 mg, 0.1 mmol, Strem) y terc-butóxido de sodio (77 mg, 0.8 mmol, Aldrich) en tolueno (2 mL) se calentó a 150 °C en un sintetizador de microondas durante 14 minutos. La mezcla de reacción entonces se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano (5 mL) y se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 314 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 7-piperazin-l-il-quinolina El producto del paso (b) anterior se trató con TFA/diclorometano 1:1 (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 214 (M+l). (d) Sal de ácido trifluoroacético de 7- [4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -quinolina Una mezcla de la 7-piperazin-l-il-quinolina del paso (c) anterior (75 mg, 0.35 mmol) , el 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (130 mg, 0.43 mmol, ejemplo 6b) y bicarbonato de sodio (141 mg, 1.7 mmol) en alcohol isoamilico (2 mL) se calentó a 180°C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (3.5 mL) , se filtró y el producto filtrado se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 476 (M+l) .
Ejemplo 133 Sal de ácido trifluoroacético de 7- [4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -isoquinolina (a) Ester isoquinolin-7-?lico del ácido trifluorometanosulfónico La 7-hidroxiisoquinolina (331 mg, 2.28 mmol, Lancaster) se trató con hidruro de sodio (75 mg, 3.13 mmol, Aldrich) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (960 mg, 2.69 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 132a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 278 (M+l). (b) Ester terc-butilico del ácido 4-isoquinolin-7-il-piperazin-l-carboxilico El producto del paso (a) anterior (300 mg, 1.1 mmol) y 1-BOC-piperazina (307 mg, 1.6 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 132b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 314 (M+l). (c) Sal de ácido trifluoroacético de 7-piperazin-l-il-isoquinolina producto del paso (b) anterior se trató con TFA/diclorometano 1:1 (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 214 (M+l). (d) Sal de ácido trifluoroacético de 7- [4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -isoquinolina Una mezcla de la 7-piperazin-l-il-isoquinolina del paso (c) anterior (45 mg, 0.21 mmol) y el 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (87 mg, 0.29 mmol, ejemplo 6b) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 132d para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 476 (M+l).
Ejemplo 134 Sal de ácido trifluoroacético de (2-piperazin-l-il-etil) - { 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina (a) Sal de ácido trifluoroacético de éster terc-butilico del ácido 4-{2- [6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-triraetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol-5-ilamino] -etil } -piperazin-l-carboxilico El 5-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -IH-benzoimidazol (105 mg, 0.17 mmol, ejemplo 127a) y la 4-N- ( 2-aminoetil) -1-N-BOC-piperazina (70 mg, 0.31 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color amarillo pálido, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 773 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de (2-piperazin-l-il-etil) -{ 6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -3H-benzoimidazol-5-il } -amina El producto del paso (a) anterior se trató con TFA/DCM (1:1) (3 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (4 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 543 (M+l) .
Ejemplo 135 Sal de ácido trifluoroacético de 5- [4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -isoquinolina (a) Ester isoquinolin-5-ilico del ácido trifluorometanosulfónico La 5-hidroxiisoquinolina (278 mg, 1.92 mmol, Aldrich) se trató con hidruro de sodio (60 mg, 2.5 mmol, Aldrich) y N-feniltrifluorometanosulfonimida (765 mg, 2.14 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 132a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 278 (M+l). (b) Ester terc-butilico del ácido 4-isoquinolin-5-il-piperazin-l-carboxilico El producto del paso (a) anterior (209 mg, 0.75 mmol) y la 1-BOC-piperazina (210 mg, 1.1 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 132b para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo, el cual se utilizó para el siguiente paso. EM (ESI, ion pos.) m/z: 314 (M+l) . (c) Sal de ácido trifluoroacético de 5-piperazin-l-il-isoquinolina producto del paso (b) anterior se trató con TFA/diclorómetaño 1:1 (5 mL) y se agitó a temperatura ambiente durante 12 horas. La mezcla de reacción se concentró para producir un residuo gomoso, el cual se disolvió en MeOH (2 mL) y se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 214 (M+l). (d) Sal de ácido trifluoroacético de 5- [4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -isoquinolina Una mezcla de la 5-piperazin-l-il-isoquinolina del paso (c) anterior (23 mg, 0.1 mol) y el 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (36 mg, 0.12 mmol, ejemplo 6b) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 132d para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 476 (M+l).
Ejemplo 136 6-Trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol-4-carbonitrilo Una mezcla del 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (100 mg, 0.2 mmol, ejemplo 7) y cianuro cuproso (48 mg, 0.5 mmol) , Aldrich) en N-metilpirrolidinona (2 mL) se calentó a 200 °C en un sintetizador de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (5 mL) y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice con acetato de etilo al 20 /hexano como eluyente para proporcionar el compuesto del título como un aceite de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 441.3 (M+l) .
Ejemplo 137 Sal de ácido trifluoroacético de éster terc-butílico del ácido 4-{ ß-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol-4-il)-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxílico El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (50 mg, 0.1 mmol) y el éster terc-butílico del ácido 4- (4, 4,5,5- tetrametil- [1,3,2] dioxaborolan-2-il) -3, 6-dihidro-2H-piridin- 1-carboxilico (100 mg, 0.32 mmol, ChemShop) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 597 (M+l) . P.f. 228.3-238.9°C (descomp . ) .
Ejemplo 138 4- (4-terc-Butil-ciclohex-l-enil) -ß-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) Ester 4-terc-butil-ciclohex-l-enilico del ácido trifluoro-metanosulfónico A la 4-terc-butilciclohexanona (6.24 mmol, 40 mmol, Aldrich) en THF (100 mL) se adicionó amida de litiobistrimetilsililo (40 mL, solución 1M en THF, Aldrich) durante un periodo de 30 minutos con agitación a -78 °C. Después de agitar durante 1 hora a -78 °C, se adicionó una solución de N-feniltrifluorometanosulfonimida (14.28 g, 40 mmol, Aldrich) en THF (100 mL) durante un periodo de 30 minutos. La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 2 horas y se calentó lentamente a temperatura ambiente durante un periodo de 6 horas. La mezcla de reacción se extrajo con EtOAc, los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua, se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un aceite. (b) 2-(4-terc-Butil-ciclohex-l-enil)-4,4,5,5-tetrametil- [1,3,2] dioxaborolano A una solución de triflato del paso (a) anterior en dioxano (100 mL) se adicionó bisboronpinacolato (5.6 g, 22 mmol, Aldrich) , acetato de potasio (6 g, 61 mmol) , PdCl2(dppf) (315 mg, 0.6 mi, Strem) , dppf (332 mg, 0.6 mmol, Strem) y los contenidos se inundaron con nitrógeno. La mezcla de reacción se calentó a 80aC durante toda la noche. Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se extrajo con EtOAc y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice (acetato de etilo al 10%/hexano) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 265.2 (M+l) . (c) 4- ( 4-terc-Butil-ciclohex-l-enil) -6-trifluorometil- 2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H- benzoimidazol El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (250 mg, 0.5 mmol, ejemplo 7) y el 2- (4-terc-butil-ciclohex-l-enil) - 4 , 4 , 5, 5-tetrametil- [1, 3 , 2] dioxaborolano del paso (b) anterior (200 mg, 0.75 mmol) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 552 (M+l) . P.f. 96-97.7°C.
Ejemplo 139 Sal de ácido trifluoroacético de 6-trifluorometil-4- (4- trifluorometil-ciclohex-1-enil) -2- [4- ( 3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 4,4,5, 5-Tetrametil-2- ( 4-trifluorometil-ciclohex-1- enil) - [1, 3,2] dioxaborolano La 4-trifluorometilciclohexanona (Matrix) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 138a para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 277.2 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de 6-trifluorometil- 4- (4-trifluorometil-ciclohex-l-enil) -2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (100 mg, 0.5 mmol, ejemplo 7) se hizo reaccionar con 4, 4, 5, 5-tetrametil-2- ( 4-trifluorometil-ciclohex-1-enil) - [1, 3,2] dioxaborolano del paso (a) anterior (200 mg, 0.72 mmol) bajo las condiciones del ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 564.4 (M+l) . P.f . 213.4-217.3°C.
Ejemplo 140 Sal de ácido trifluoroacético de 4- (1, 2, 3, 6-tetrahidro- piridin-4-il) -6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol A la sal de ácido trifluoroacético de éster terc- butílico del ácido 4- { 6-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol-4-il}-3, 6-dihidro-2H-piridin-l-carboxilico (15 mg, ejemplo 137) se adicionó una mezcla 1:1 de TFA/diclorometano (1 mL) . La mezcla de reacción se dejó reposar a 25 °C durante 4 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite. EM (ESI, ion pos.) m/z: 564.4 (M+l) .
Ejemplo 141 Sal de ácido trifluoroacético de 4- (1-isopropil-l, 2, 3, 6-tetrahidro-piridin-4-il ) -6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol Una mezcla de la sal de ácido trifluoroacético de 4- (1, 2, 3, '6-tetrahidro-piridin-4-il ) -6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol (400 mg, 0.8 mmol, ejemplo 140), acetona (0.5 mL, 6.7 mmol) y 2 gotitas de ácido acético glacial en DMF (2 mL) se calentó a 100 °C en un sintetizador de microondas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se adicionó triacetoxiborohidruro (460 mg, 2.17 mmol, Aldrich) y la mezcla se calentó a 100°C en un sintetizador de microondas durante 10 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (100 mL) y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 539 (M+l) .
Ejemplo 142 6-Trifluorometil-4- ( 4-trifluorometil-ciclohexil) -2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El 6-trifluorometil-4- ( 4-trifluorometil-ciclohex-1- enil) -2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] - IH-benzoimidazol (10 mg, ejemplo 139b) se sujetó a la hidrogenación catalítica en etanol (1 mL) utilizando Pd al 10%/C (10 mg, Aldrich) como catalizador. La reacción se condujo a temperatura ambiente bajo 1 atmósfera de hidrógeno durante 2 días. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR, la torta del filtro se lavó con metanol y el producto filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como una película. EM (ESI, ion pos.) m/z: 565 (M+l) .
Ejemplo 143 Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 1- (5-Bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina . ? una suspensión de 1- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (230 mgr 1 mmol, Oakwood Products) en diclorometano (5 mL) se adicionó una solución de bromo en diclorometano (1.5 mL, 1 M, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 horas. El sólido precipitado de color amarillo se filtró, se lavó con una pequeña cantidad de metanol y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 311 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5-triflúorometil-lH-benzoimidazol A una solución de la 1- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina del paso (a) anterior (155 mgf 0.5 mmol) en alcohol isoamilico (2 mL) se adicionó 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (100 mg, 0.43 mmol, ChemShop) . La mezcla de reacción se calentó a 180 °C en un sintetizador de microondas durante 5 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite. EM (ESI, ion pos.) m/z: 494 (M+l) .
Ejemplo 144 Sal de ácido trifluoroacético de 7-bromo-2- [4- (5-bromo-3 trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol La 1- ( 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) piperazina (78 mg, 0.25 mmol, ejemplo 143a) y el 4-bromo-2 cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (75 mg, 0.25 mmol, ejemplo 6b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 143b para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 574 (M+l) . P.f. 174.2-175.1°C.
Ejemplo 145 Sal de ácido trifluoroacético de N- { 6- [4- ( 4-bromo-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-piridin-2-il} -acetamida (a) Sal de ácido trifluoroacético de (6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) - ( 4-metoxi-bencil) -amina Una suspensión de 2 , 6-dicloro-3-trifluorometilpiridina (1.08 gm, 5 mmol, Lancaster) , 4-metoxibencilamina (700 mg, 5 mmol, Aldrich) y bicarbonato de sodio (430 mg, 5 mmol) en alcohol isoamílico (5 mL) se calentó a 150 °C en un sintetizador de microondas durante 15 minutos. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se diluyó con MeOH (10 mL) y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite incoloro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 317 (M+l) . (b) Sal de ácido trifluoroacético de N- ( 6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -N- ( -metoxi-bencil) -acetamida A la 4-metoxibencilamina del paso (a) anterior (200 mg, 0.63 mmol) se adicionó anhídrido acético (2 mL) . La mezcla de reacción se calentó a 200 °C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 359 (M+l). (c) Sal de ácido trifluoroacético de N- (4-metoxi-bencil) -N~ ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida A una solución de la N- ( 6-cloro-5-trifluorometil-piridin-2-il) -N- (4-metoxi-bencil) -acetamida del paso (b) anterior (145 mg, 0.40 mmol) en N-metilpirrolidinona (2 mL) se adicionó piperazina (130 mg, 1.5 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 220 °C en un sintetizador de microondas durante 30 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se filtró y el producto filtrado se evaporó in vacuo. El residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 409 (M+l) . (d) Sal de ácido trifluoroacético de N-{ 6- [4- (4-bromo- 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-piridin-2-il}-N- ( 4-metoxi-bencil) -acetamida Una mezcla de la N- (4-metoxi-bencil) -N- ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-2-il) -acetamida del paso (c) anterior (50 mg, 0.12 mmol) y el 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (60 mg, 0.19 mmol, ejemplo 6b) en alcohol isoamílico (0.5 mL) se calentó a 180 °C en un sintetizador de microondas durante 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como un sólido incoloro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 671 (M+l) . (e) Sal de ácido trifluoroacético de N-{ 6- [4- (4-bromo- 6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-piridín-2-il } -acetamida La N- { 6- [ 4- ( 4-bromo-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-piridin- 2-ilJ-N- (4-metoxi-bencil) -acetamida del paso (d) anterior (20 mg, 0.03 mmol) se trató con ácido trifluoroacético (0.5 mL) a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla de reacción se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como una película incolora. EM (ESI, ion pos.) m/z: 551 (M+l) .
Ejemplo 146 Sal de ácido trifluoroacético de 4-piperidin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) 4-Bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil ) -IH-benzoimidazol . El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (2 g, 4 mmol, ejemplo 7) en CH2CI2 (20 mL) se hizo reaccionar con cloruro de 2- (trimetilsilil) etoximetilo (660 mg, 4 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 127a para proporcionar el compuesto del titulo como un aceite de color café claro. E (ESI, ion pos.) m/z: 564.4 (M+l) . (b) 4-Piperidin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -lH-benzoimidazol El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -??-benzoimidazol del paso (a) anterior (160 mg, 0.26 mmol) y la piperidina (84 mg, 1 mmol) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del título como un aceite. EM (ESI, ion pos.) m/z: 629 (M+l). (c) Sal de ácido trifluoroacético de 4-piperidin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol A una solución del 4-piperidin-l-il-6~ trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -1H~ benzoimidazol del paso (b) anterior (30 mg, 0.047 mmol) en CH2CI2 (1 mL) se adicionó ácido trifluoroacético (0.5 mL) . La mezcla de reacción se dejó reposar a temperatura ambiente durante 8 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del título como una película incolora. EM (ESI , ion pos.) m/z: 499 ( +l) . 4-Morfolin-4-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil- piridin-2-il) -piperazin-l-il] -lH-benzoimidazol (a) 4-Morfolin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2- trimetilsilanil-etoximetil) -IH-benzoimidazol El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluoro- metil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil- etoximetil ) -??-benzoimidazol del ejemplo 146a se hizo reaccionar con morfolina bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del título. (b) 4-Morfolin-4-il-6-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El 4-morfolin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3- trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetil- silanil-etoximetil) -IH-benzoimidazol del paso (a) anterior se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético bajo las condiciones del ejemplo 146c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 501 (M+l) .
Ejemplo 148 4-Piperazin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol (a) Ester terc-butilico del ácido 4- { 6-trifluorometil- 2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1H-benzoimidazol-4-il } -piperazin-l-carboxilico El 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -1- (2-trimetilsilanil-etoximetil) -IH-benzoimidazol del ejemplo 146a se hizo reaccionar con el éster terc-butilico del ácido piperazin-l-carboxilico bajo las condiciones del ejemplo 127b para proporcionar el compuesto del titulo, (b) 4-Piperazin-l-il-6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol El éster terc-butilico del ácido 4-{6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -IH-benzoimidazol-4-il } -piperazin-l-carboxilico del paso (a) anterior se hizo reaccionar con ácido trifluoroacético bajo las condiciones del ejemplo 146c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 500 (M+l) .
Ejemplo 149 4-Bromo-2- [ (2i?) -4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoiraidazol (a) (3R) -1- (3, 5-Dicloro-piridin-2-il) -3-metil-piperazina La 2, 3, 5-tricloro-piridina (910 mg, 5.0 mmol, Aldrich) y la {R) - (-) -2-metil-piperazina (700 mg, 7.0 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/z: 247 (M+l) . (b) 4-Bromo-2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol üna mezcla de la piperazina del paso (a) anterior (148 mg, 0.6 mmol) y el 7-bromo~2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (150 mg, 0.5 mmol, ejemplo 6b) en dioxano (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. P.f.: 135-137°C. EM (ESI, ion pos.) m/z: 510 (M+l) .
Ejemplo 150 { 5-Cloro-6- [ ( 3R) -3-metil-4- ( 5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il} -metanol (a) { 5-Cloro-6- [ (3J?) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol Una mezcla del (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanol (356 mg, 2.0 mmol, Aldrich) y la (R) - (-) -2-metil-piperazina (240 mg, 2.4 mmolr Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 242 (M+l) . (b) {5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- ( 5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol . Una mezcla del { 5-cloro-6- G ( 3í?) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol del paso (a) anterior (96 mg, 0.4 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (71 mg, 0.32 mmol, ejemplo le) en dioxano (2 L) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 426 (M+l) .
Ejemplo 151 { 6- [ (3R) -4- (7-Bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -metanol Una mezcla del 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-IH-benzoimidazol (96 mg, 0.32 mmol, ejemplo 6b) y el {5-cloro- 6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol (96 mg, 0.4 mmol, ejemplo 150a) en dioxano (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos . ) m/z: 506 (M+l) .
Ejemplo 152 2- [ (2R) -2-Metil-4- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-1-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una mezcla del 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (176 mg, 0.8 mmol, ejemplo le) y la {3R) -3-metil-1- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (245 mg, 1.0 mmol, ejemplo 79a) en dioxano (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 430 (M+l) .
Ejemplo 153 2- [ (2R) -4- (3-Cloro-5-metoximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (a) 2 , 3-Dicloro-5-metoximetil-piridina A una solución del (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanol (356 mg, 2.0 mmol, Aldrich) y yodometano (0.25 mL, 4.0 mmol, Aldrich) en DMF (3.0 mL) se adicionó NaH (120 mg, 3.0 mmol, Aldrich, dispersión de 60% en aceite mineral) porción a porción con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4C1 (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 30 mL) . Las fases orgánicas, combinadas se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre a2SC y se filtraron. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 192 (M+l) . (b) (3R) -1- (3-Cloro-5-metoximetil-piridin-2-il) -3-metil-piperazina Una mezcla de la 2, 3-dicloro-5-metoximetil-piridina del paso (a) anterior (370 mg, 1.93 itimol) y la (R) - (-) -2-metil-piperazina (231 mg, 2.3 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 256 (M+l). (c) 2- [ (2R) -4- (3-Cloro-5-metoximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol Una mezcla de la ( 3R) -1- ( 3-cloro-5-metoximetil-piridin-2-il) -3-metil-piperazina del paso (b) anterior (153 mg, 0.6 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (153 mg, 0.48 mmol, ejemplo 1c) en dioxano (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 440 (M+l) .
Ejemplo 154 (1S) -l-{5-Cloro-6- [ (3J?) -3-metil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il}-etanol y {IR) -l-{5-cloro-6- [ {3R) -3-metil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -etanol (a) 5, 6-Dicloro-piridin-3-carbaldehído Una mezcla del (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanol (1.78 g, 10 mmol, TCI-US) y Mn02 (17.39 g, 200 mmol, Aldrich) en CH2Cl2/hexano 1:1 (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador se filtró y se lavó con EtOAc al 50%/hexano. El producto filtrado se evaporó y el residuo se secó in vacuo para proporcionar el producto del compuesto del título, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. E (ESI, ion pos . ) m/z: 176 (M+l) . (b) (1S, IR) -1- (5, 6-Dicloro-piridin-3-il) -etanol El MeMgBr (2.5 mL, 7.5 mmol, 3.0 M en éter, Aldrich) se adicionó gota a gota a una solución del 5,6-dicloro-piridin-3-carbaldehído del paso (a) anterior (880 mg, 5.0 mmol) en THF (20 mL, Aldrich) con agitación a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos, se adicionó una solución acuosa, saturada de NH4C1 (20 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se concentró in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 40%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 192 (M+l) . (c) (15) -1- [5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il] -etanol y ( IR) -1- [5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il] -etanol El 1- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -etanol del paso (b) anterior (192 mg, 1.0 mmol) y la (R) - (-) -2-metil-piperazina (110 mg, 1.1 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos . ) m/z: 256 (M+l) . (d) (1S) -l-{5-Cloro-6- [ (31?) -3-metil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il} -etanol y {IR) -l-{ 5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -etanol La mezcla diasteroisomérica del paso (c) anterior (128 mg, 0.5 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (88 mg, 0.4 mmol, ejemplo le) en etanol (2 mL) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. EM (ESI, ion pos.) m/z: 440 (M+l).
Ejemplo 155 N-{5-Cloro-6- [ {3R) ~3-metil-4- ( 5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil }-acetamida (a) 5-Bromometil-2 , 3-dicloro-piridina El CBr4 (497 mg, 1.5 mmol, Aldrich) se adicionó porción a porción a una solución de (5, 6-dicloro-piridin-3-il)-metanol (178 mg, 1.0 mmol, TCI-ÜS) y PPh3 (393 mg, 1.5 mmol, Aldrich) en CH3CN (3 mi) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 242 (M+l) . (b) 2- (5, 6-Dicloro-piridin-3-ilmetil) -isoindol-1, 3-diona Una mezcla de la 5-bromometil-2, 3-dicloro-piridina del paso (a) anterior (121 mg, 0.5 mmol) y ftalimida de potasio (139 mg, 0.75 mmol, Aldrich) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se adicionó agua (5 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (5 mL) y salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se suspendió en EtOAc al 20%/hexano y se filtró. El sólido se lavó con EtOAc al 20%/hexano y se secó in vacuo para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z 307 (M+l). (c) (5, 6-Dicloro-piridin-3-ilmetil) metilamina Una mezcla de la 2- (5, 6-dicloro-piridin-3-ilmetil) - isoindol-1, 3-diona del paso (b) anterior (307 mg, 1.0 mmol) y metilamina (1.0 mL, 2.0 mmol, 2.0 M en THF, Aldrich) en EtOH (10 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. El solvente se removió in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. (d) N- (5, 6-Dicloro-piridin-3-ilmetil) -acetamida A una mezcla de la amida del paso (c) anterior (1.77 g, 10 mmol) y Et3N (2.78 mL, 20 mmol, Aldrich) se adicionó gota a gota Ac20 con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 80%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 219 (M+l) . (e) N-{ 5-Cloro-6- [ [3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil } -acetamida üna mezcla de la N- (5, 6-dicloro-piridin-3~ilmetil) -acetamida del paso (d) anterior (250 mg, 1.14 mmol) y la [R) - (-) -2-metil-piperazina (126 mg, 1.26 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 283 (M+l) . (f) N-{5-Cloro-6- [3-metil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil }-acetamida Una mezcla del 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (88 mg, 0.4 mmol, ejemplo le) y la N~{5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil} -acetamida del paso (e) anterior (141 mg, 0.5 mmol) en etanol (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 467 (M+l) .
Ejemplo 156 N-{5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- ( 5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil } -N-metil-acetamida (a) N- (5, 6-Dicloro-piridin-3-ilmetil) -N-metil-acetamida El NaH (41 mg, 1.0 mmol, Aldrich, dispersión de 60% en aceite mineral) se adicionó porción a porción a una solución de N- (5, 6-dicloro-piridin-3-ilmetil) -acetamida (150 mg, 0.68 mmol, ejemplo 155d) y yodometano (0.063 mL, 1.0 mmol, Aldrich) en DMF (3.0 mL) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente se diluyó con EtOAc (30 mL) , se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 80%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 233 (M+l) . (b) N- [5-Cloro-6- [ (3í¾) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin- 3-ilmetil] -N-metil-acetamida Una mezcla de la N- (5, 6-dicloro-piridin-3-ilmetil) -N-metil-acetamida del paso (a) anterior (233 mg, 1.0 mmol) y la (i?) - (-) -2-metil-píperazina (110 mg, 1.1 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 297 (M+l) . (c) N-{5-Cloro-6- [ {3R) -3-metil-4- (5-trifluorometil-lH-benzoirnidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil}-N-metil-acetamida Una mezcla del 2~cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (88 mg, 0.4 mmol, ejemplo le) y la N- [5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-ilmetil] -N-metil-acetamida del paso (b) anterior (148 mg, 0.5 mmol) en etanol (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 481 (M+l) .
Ejemplo 157 2-{5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- ( 5-trifluorometil-lH-benzo-imidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il}-propan-2-ol (a) 1- (5, 6-Dicloro-piridin-3-il) -etanona Una mezcla del (1S, li?) -1- (5, 6-dicloro-piridin-3-il)-etanol (384 mg, 2.0 mmol, ejemplo 154b) y Mn02 (3.48 g, 40 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 154a para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 190 (M+l) . (b) 2- (5, 6-Dicloro-piridin-3-il) -propan-2-ol La 1- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -etanona del paso (a) anterior (300 mg, 1.58 mmol) se hizo reaccionar con e gBr (0.79 mL, 2.4 mmol, 3.0 M en éter, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI , ion pos.) m/z: 206 (M+l). (c) 2- [5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il] -propan-2-ol Una mezcla del 2- (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -propan-2-ol del paso (b) anterior (140 mg, 0.68 mmol) y la (£)-(-)-2-metil-piperazina (75 mg, 0.75 mmol, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 270 (M+l) . (d) 2-{5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- ( 5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il}-propan-2-ol Una mezcla del 2-cloro-6-trifluorometil-??-benzoimidazol (58 mg, 0.26 mmol, ejemplo le) y el 2-[5-cloro~ 6- [ (3i?) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il] -propan-2-ol del paso (c) anterior (90 mg, 0.33 mmol) en etanol (1 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 454 (M+l) .
Ejemplo 158 2- [ (2i?) -4- (3, 5-Dicloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol Una mezcla del 4-bromo-2- [ (2i?) -4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (204 mg, 0.4 mmol, ejemplo 149b), el ácido 4-trifluorometilfenilborónico (152 mg, 0.8 mmol, Aldrich) , Pd(PPh3)4 (46 mg, 0.04 mmol, Aldrich) y Na2C03 (2 mL, 0.8 mmol, 0.4 M en H20) en MeCN (4 mL) se calentó a 90°C con agitación durante 16 horas. Se adicionó agua (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 X 30 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron sobre a2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice,' eluyendo con EtOAc al 10%/hexano para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z 574 (M+l) .
Ejemplo 159 7- (4-Cloro-fenil) -2- [ (21?) -4- ( 3 , 5-dicloro-piridin-2-il ) -2-metil-piperazin-l-il] -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 4-bromo-2- [ (21?) -4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il ) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (204 mg, 0.4 mmol, ejemplo 149b) y el ácido 4-clorofenilborónico (124 mg, 0.8 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del título. EM (ESI, ion pos.) m/z: 504 (M+l) .
Ejemplo 160 2- [ (2R) -4- (3, 5-Dicloro-piridin~2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol El 4-bromo-2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (204 mg, 0.4 mmol, ejemplo 149b) y el ácido 4,5,6-trifluorofenilborónico (141 mg, 0.8 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 504 (M+l) .
Ejemplo 161 (5-Cloro-6-{ (3J?)-3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il ) -metanol El { 6- [ (3R) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il}-metanol (152 mg, 0.3 mmol, ejemplo 151) y el ácido 4-trifluorometilfenilborónico (114 mg, 0.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 570 (M+l) .
Ejemplo 162 (5-Cloro-6-{ (31?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il ) -metanol El { 6- [ {3R) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -metanol (152 mg, 0.3 mmol, ejemplo 151) y el ácido 4 , 5, 6-trifluorofenilborónico (106 mg, 0.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 556 (M+l) .
Ejemplo 163 {5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- ( 7-piridin-3-il-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol El { 6- [ ( 3R) -4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il }-metanol (152 mg, 0.3 mmol, ejemplo 151) y la 3-dietilboranil-piridina (118 mg, 0.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 503 (M+l) .
Ejemplo 164 (5-Cloro-6-{ (3i?) -4- [7- ( 4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il] -3-metil-piperazin-l-il } -piridin-3-il) -metanol El { 6- [ ( 32?) -4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin- 3-il}-metanol (152 mg, 0.3 mmol, ejemplo 151) y el ácido 4- clorofenilborónico (94 mg, 0.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 536 (M+l) . 2- [ (2R) -4- (3, 5-Dicloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] - 7-piridin-3-il-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 4-bromo-2~ [ (2R) -4- (3, 5-dicloro-piridin-2-il) -2- metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (204 mg, 0.4 mmol, ejemplo 149b) y la 3-dietilboranil-piridina (118 mg, 0.8 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo. EM (ESI, ion pos.) m/z: 510 (M+l).
Ejemplo 166 (1S) -1- (5-Cloro-6-{ (32?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-piridin-3-il) -etanol y (IR) -1- (5-Cloro-6-{ (3J¾) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -etanol (a) (1S) -l-{ 6- [ (3R) -4- ( 7-Bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il}-etanol y (IR) 6- [ (3J¾) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -etanol El 7-bromo-2-cloro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (902 mg, 3.0 mmol, ejemplo 6b) se hizo reaccionar con la mezcla diasteromérica de (1S) -1- [5-cloro-6- [ (3i?) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il] -etanol y (1R)-1- [5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il] -etanol (766 mg, 3.0 mmol, ejemplo 154c) en etanol (2 mL) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos . ) m/z: 518 (M+l) . (b) (1S)-1- (5-Cloro-6-{ (3J?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, , 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -etanol y (li?) -1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -etanol La mezcla diastereoisomérica del paso (a) anterior (104 mg, 0.2 mmol) y el ácido 4, 5, 6-trifluorofenilborónico (70 mg, 0.4 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros . E (ESI, ion (1S) -1- (5-Cloro-6-{ (3J?)-3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -etanol y (IR) -1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-piridin-3-il) -etanol La mezcla diastereoisomérica de (1S) -l-{ 6- [ (3R) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il]-5-cloro-piridin-3-il} -etanol y (1JR) -l-{ 6- [ (3R) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il} -etanol (104 mg, 0.2 mmol, ejemplo 166a) se hizo reaccionar con ácido 4-trifluorometilfenilborónico (76 mg, 0.4 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros. EM: (ESI, ion pos.) m/z: 584 (M+l).
Ejemplo 168 (1S) -1- (5-Cloro-6-{ (31?) -4- [7- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il] -3-metil-piperazin-l-il}-piridin-3-il) -etanol y (LR) -1- (5-cloro-6-{ (3R) -4- [7- (4-cloro-fenil) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il] -3-metil-piperazin-l-il }-piridin-3-il) -etanol La mezcla diastereoisomérica de (1S) 6- [ (3J?) -4- (7-bromo-5-trifluororaetil-lH-benzoimidazol-2-il ) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -etanol y (li) -l-{ 6- [ (3J?) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-pirldin-3-il} -etanol (104 mg, 0.2 itimol, ejemplo 166a) se hizo reaccionar con ácido 4-clorofenilborónico (63 mg, 0.4 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos.) m/z: 550 (M+l) .
Ejemplo 169 (1S) 5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- (7-piridin-3-il-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il} -etanol y (1J?) 5-cloro-6- [ {3R) -3-metil-4- (7-piridin-3-il-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -etanol La mezcla diastereoisomérica de (1S) -1- { 6- [ {3R) -4- ( 7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il}-etanol y (1 )-1-{6- [ (3i?) -4- (7-bromo-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -etanol (104 mg, 0.2 mmol, ejemplo 166a) se hizo reaccionar con 3-dietilboranil-piridina (59 mg, 0.4 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar 32 mg (31%) del producto como una mezcla de diastereoisómeros . E (ESI, ion pos.) m/z: 517 (M+l) .
Ejemplo 170 N-{2- [ (2J?) -4- (3-Cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -ß-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -3, , 5-trifluoro-benzamida (a) 3,4, 5-Trifluoro-N- ( 2-oxo-6-trifluorometil-2 , 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -benzamida La 4-amino-6-trifluorometil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (2.17 g, 10 mmol, ejemplo 61a) y el ácido 3, , 5-trifluoro-benzoico (1.94 g, 11 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 376 (M+l) , (ESI, ion neg.) m/z: 374 (M-l) . (b) N- (2-Cloro-6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il) - 3,4, 5-trifluoro-benzamida La 3,4, 5-trifluoro-N- (2-oxo-6-trifluorometil-2, 3-dihidro-lH-benzoimidazol-4-il) -benzamida del paso (c) anterior (1.12 g, 3.0 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 (5 mL, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 393.7 (M+l), (ESI, ion neg.) m/z: 392 (M-l) . (c) N-{2- [ (2R) -4- (3-Cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -3 , 4 , 5-trifluoro-benzamida Una mezcla del { 5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin- 1-il] -piridin-3-il}-metanol (530 mg, 2.2 mmol, ejemplo 150a) y la N- (2-cloro-6-trifluorometil-3H~benzoimidazol-4-il) -3 , 4 , 5-trifluoro-benzamida del paso (d) anterior (787 mg, 2.0 mmol) en EtOH (2 mL, Aldrich) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 599 (M+l) .
Ejemplo 171 (5-Cloro-6-{ ( 31?) -3-metil-4- [7- (3,4, 5-trifluoro-bencilamino) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -metanol ? una solución de la N-{2- [ { 2R) -4- (3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -3 , 4, 5-trifluoro-benzamida (120 mg, 0.2 mmol, ejemplo 170c) en THF (1 mL) se adicionó gota a gota BH3.THF (0.6 mL, 0.6 mmol, Aldrich) con agitación a 0°C. La mezcla se calentó a reflujo durante 5 horas, se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una mezcla 1:1 de MeOH y NaOH 1N (2 mL) . La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (10 mL) , se secaron sobre Na2SC>4 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 5%/CH2Cl2 para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 586 (M+l).
Ejemplo 172 Metilamida del ácido 4- (3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -1- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimid zol-2-il] -piperazin-2-carboxílico (a) Ester 1, 4-dibencilico del ácido piperazin-1, 2, 4-tricarboxílico El cloroformiato de bencilo (3.1 mL, 22 mmol, Aldrich) se adicionó gota a gota durante un período de 5 minutos a una mezcla del diclorhidrato del ácido piperazin-2-carboxílico (2.03 g, 10 mmol, Aldrich) y Na2C03 (4.24 g, 40 mmol) en agua (10 mL) con agitación a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 hora, se adicionó HC1 2N (10 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 40 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con agua (10 mL) y salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo como una goma, la cual se utilizó para el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos . ) m/e: 399 (M+l) . (b) Ester dibencilico del ácido 2-metilcarbamoil-piperazin-1, -dicarboxilico El éster 1 , 4-dibencilico del ácido piperazin-1, 2, 4-tricarboxilico del paso (a) anterior y la metilamina (5.5 mL, 11 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 61a para proporcionar el compuesto del titulo como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 412 (M+l). (c) Metilamida del ácido piperazin-2-carboxílico Una suspensión de éster dibencilico del ácido 2-metilcarbamoil-piperazin-1, -dicarboxilico del paso (b) anterior (1.64 g, 4.0 mmol) y Pd al 10%/C (42 mg, 0.04 mmol, Aldrich) en etanol (10 mL) se agitó vigorosamente bajo una atmósfera de hidrógeno durante 4 horas a temperatura ambiente. El catalizador se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR y la torta del filtro se lavó con EtOH. El producto filtrado se evaporó in vacuo para proporcionar el compuesto del titulo, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos. ) m/e: 144 (M+l) . (d) Metilamida del ácido 4- ( 3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -piperazin-2-carboxilico La metilamida del ácido piperazin-2-carboxílico del paso (c) anterior (570 mg, 4.0 mmol) y el (5, 6-dicloro-piridin-3-il) -metanol (710 mg, 4.0 mmol, TCI-US) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como una goma de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/e: 285 (M+l) . (e) Metilamida del ácido 4- (3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -1- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-2-carboxilico Una mezcla de la metilamida del ácido 4- ( 3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -piperazin-2-carboxilico del paso (d) anterior (114 mg, 0.4 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil ) -lH-benzoimidazol (140 mg, 0.4 mmol, ejemplo 51b) en EtOH (1 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/e: 599 (M+l).
Ejemplo 173 (15) -1- (5-Cloro-6-{ {3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5- trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } - piridin-3-il) -etanol la mezcla diastereoisomérica de (15) -l-{ 6- [ (3R) -4- (4- bromo-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil- piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il }-etanol y (IR) -l-{ 6- [ (3i?) - 4- (4-bromo-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil- piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il }-etanol (416 mg, 0.8 mmol, ejemplo 166a) se hizo reaccionar con ácido 3,4,5- trifluorofenilborónico (282 mg, 1.6 mmol, Lancaster) bajo las condiciones del ejemplo 158 para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . La separación de la mezcla mediante la CLAR preparativa en una columna Chiralcel OD, eluyendo con hexano/EtOH 9:1 proporcionó el compuesto del titulo que funciona bien. La configuración (15) se asignó al azar. (ESI, ion neg.) m/z: 570 (M-l) .
Ejemplo 174 (12?) -1- (5-Cloro-6-{ {3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5- trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } - piridin-3-il) -etanol El compuesto del titulo se aisló mediante la separación de la CLAR preparativa de la mezcla diastereoisomérica de los productos del ejemplo 173. La asignación de la configuración (II?) se basó en la configuración (1S) asignada aleatoriamente del diastereoisómero descrito en el ejemplo 173. (ESI, ion neg.) m/z: 570 (M-l) .
Ejemplo 175 N-{2- [ (2í?) -4- (3-Cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -4-trifluorometil-benzamida (a) {5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- (7-nitro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol Una mezcla del { 5-cloro- 6- [ ( 3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il }-metanol (1.21 g, 5.0 mmol, ejemplo 150a) y el 2-cloro-7-nitro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol (1.33 g, 5.0 mmol, ejemplo 57c) en EtOH (4 mL) se' hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/e: 471 (M+l) . (b) { 6- [ (31?) -4- (7~ mino-5-trifluorometil-lH~ benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -metanol El {5-cloro-6- [ (3J?) -3-metil~4- ( 7-nitro-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol del paso (a) anterior (942 mg, 2.0 mmol) se hidrogenó bajo las condiciones del ejemplo 57a para proporcionar 847 mg (96%) del compuesto del titulo como una goma de color amarillo. EM (ESI, ion pos.) m/e: 441 (M+l) . (c) N-{2- t (2J?) -4- (3-Cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -4-trifluorometil-benzamida El { 6- [ (3J ) -4- (7-amino-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il } -metanol del paso (b) anterior (221 mg, 0.5 mmol) y el ácido 4-trifluorometil-benzoico (105 mg, 0.55 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 613 (M+l). {2- [ (22?) -4- (3-Cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil- piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -amida del ácido ciclchexancarboxilico El { 6- [ (32?) -4- { 7-amino-5-trifluorometil-??- benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin- 3-il}-metanol de (221 mg, 0.5 mmol, ejemplo 175b) y el ácido ciclohexanocarboxilico (71 mg, 0.55 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 551 (M+l).
Ejemplo 177 4-Cloro-N-{2- [ (22?) -4- (3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2- metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4- il}-benzamida El { 6- [ (3R) -4- (7-amino-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il}-metanol (221 mg, 0.5 mmol, ejemplo 175b) y el ácido 4-cloro-benzoico (86 mg, 0.55 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 65 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 579 (M+l) .
Ejemplo 178 Ester metílico del ácido 5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -nicotínico (a) Ester metílico del ácido 5, 6-dicloro-nicotínico üna 'solución del ácido 5, 6-dicloro-nicotínico (1.92 g, 10 mmol, Aldrich) y el monohidrato de ácido p-toluenesulfónico (190 mg, 1.0 mmol, Aldrich) en metanol (5 mL, Aldrich) se calentó a reflujo durante 25 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (50 mL) . La solución se lavó con NaHC03 saturado (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con Et07Ac al 30%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 205 (M+l) . (b) Ester metílico del ácido 5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -nicotínico El éster metílico del ácido 5, 6-dicloro-nicotínico del paso (a) anterior (1.23 g, 6.0 mmol) y la (J )-(-)-2-metil-piperazina (667 mg, 6.6 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 270 (M+l). (c) Ester metílico del ácido 5-cloro-6- { {3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -nicotínico El éster metílico del ácido 5-cloro-6- [ ( 3R) -3-metil-piperazin-l-il] -nicotínico del paso (b) anterior (271 mg, 1.0 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol (350 mg, 1.0 mmol, ejemplo 51b) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI , ion pos.) m/e: 584 (M+l).
Ejemplo 179 (6-{ (3i?) -4- [7- (Bis-ciclohexilmetil-amino) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il] -3-metil-piperazin-l-il } -5-cloro-piridin-3-il) -metanol El {6- [ (31?) -4- (7-amino-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-piridin-3-il} -metanol (221 mg, 0.5 mmol, ejemplo 175b) y el ciclohexanocarbaldehido (62 mg, 0.55 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 59 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/e: 633 (M+l) .
Ejemplo 180 (5-Cloro-6-{ {3R) -4- [7- (ciclohexilmetil-amino) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il] -3-metil-piperazin-l-il}-piridin-3-il) -metanol El compuesto del titulo se formó como un segundo producto de la reacción descrito en el ejemplo 179 y se aisló como un sólido de color amarillo claro. Rendimiento de 112 mg (42%). EM (ESI , ion pos.) m/e: 537 (M+l) .
Ejemplo 181 (15) -1- (5-Cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -propan-l-ol y {IR) -1- (5-cloro-6-{ {3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -propan-l-ol (a) 5-Cloro-6-{ ( 3i?) -3-metil-4- [ 5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-carbaldehido El (5-cloro-6-{ (3J?) -3-metil-4- [ 6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-1-il}-piridin-3-il) -metanol (110 mg, 0.2 mmol, ejemplo 162) se hizo reaccionar con Mn02 (348 mg, 4.0 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154a para proporcionar el compuesto del titulo como una goma, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos.) m/e: 554 (M+l) . (b) (1S) -1- (5-Cloro-6-{ (31?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -propan-l-ol y (1£)-1-(5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -propan-l-ol El 5-cloro-6-{ (3J¾) -3-metil-4- [6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-carbaldehido del paso (a) anterior (88 mg, 0.16 mmol) en THF (2 mL) se hizo reaccionar con C2H5MgBr bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos. ) m/e: 584 (M+l) .
Ejemplo 182 Ester terc-butilico del ácido { 2- [ (2R) -4- (3-cloro-5-hidroximetil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -carbámico A una mezcla del { 6- [ (3i?) -4- (7-amino-5- trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l-il] -5-cloro-p±ridin-3-il } -metanol (221 mg, 1.0 mmol, ejemplo 175b) y NaOH 1 N (1 mL) en THF (5 mL) se adicionó dicarbonato de di- tere-butilo (131 mg, 0.6 mmol, Aldrich) en una porción con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con agua (20 mL) y extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre a2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 60%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color amarillo claro. EM (ESI, ion pos.) m/e: 541 (M+l) .
Ejemplo 183 (6-{ (3i?) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol (a) (31?) -3-Metil-l- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina La 2-cloro-3-trifluorometil-piridina (7.26, 40 mmol, TCI-US) y la {R) - (-) -2-metil-piperazina (4.45 g, 44 mraol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3a para proporcionar el compuesto del titulo como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 246 (M+l) . (b) Ester terc-butilico del ácido (2R) -2-metil-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico La {3R) -3-metil-l- ( 3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina del paso (a) anterior (7.38 g, 30 mmol) se hizo reaccionar con dicarbonato de di- tere-butilo bajo las condiciones del ejemplo 182 para proporcionar el compuesto del titulo como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 346 (M+l). (c) Ester terc-butilico del ácido {2R) -4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-carboxilico El bromo (1.52 mL, 29.7 mmol, Aldrich) se adicionó gota a gota durante un periodo de 5 minutos a una solución de éster terc-butilico del ácido {2R) -2-metil-4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico del paso (b) anterior (9.34 g, 27 mmol) en diclorometano (100 mL) con agitación a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, el solvente se removió in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (200 mL) . La solución se lavó con NaHC03 saturado (50 mL) y salmuera (50 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 10%/hexano para proporcionar el compuesto del título como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 426 (M+l) . (d) Ester terc-butílico del ácido (2R) -4- [5- (2-metoxicarbonil-vinil) -3-trifluorometil-piridin-2-il] -2-metil-piperazin-l-carboxílico Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (2R) -4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-1-carboxílico del paso (c) anterior (8.48 g, 20 mmol) , acrilato de metilo (1.9 g, 22 mmol, Aldrich) , acetato de paladio (49 mg, 2.0 mmol, Aldrich) y el cloruro de benciltrietilamonio (456 mg, 2.0 mmol, Aldrich) en DMF (20 mL) se agitó a 40 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (50 mL) y se extrajo con EtOAc (2 x 80 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (40 mL) , se secaron sobre a2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 20%/hexano para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 430 (M+l) . (e) Ester terc-butílico del ácido [2R) -4- (5-formil-3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-carboxílico Una mezcla del éster terc-butílico del ácido (2R) -4- [5- (2-metoxicarbonil-vinil) -3-trifluorometil-piridin-2-il] - 2-metil-piperazin-l-carboxílico del paso (d) anterior (6.02 g, 14 mmol) , Os04 (4.43 mL, 0.7 mmol, 4% en H20, Aldrich) y el N-óxido de N-metilmorfolina (1.96 g, 16.8 mmol, Aldrich) en acetona (16 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 5 horas. A la mezcla se adicionó una solución acuosa, saturada de NaHS03 (910 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 40 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (20 mL) , se secaron sobre Na2S04 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se disolvió en diclorometano (20 mL) . A la solución se adicionó Pb(OAc)4 (7.44 g, 16.8 mmol, Aldrich) en una porción y la mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con hexano (10 mL) , se filtró a través de una almohadilla de CeliteMR y la torta del filtro se lavó con EtOAc al 50%/hexano. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con EtOAc al 30%/hexano para proporcionar el compuesto del título como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 374 (M+l) . (f) Ester terc-butílico del ácido (2i?)-4-(5-hidroximeti -3-trifluorometil -pi idin-2-il) -2-metil-piperazin-l-carboxílico A una solución del éster terc-butílico del ácido (2R) -4- (5-formil-3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-carboxílico del paso (e) anterior (4.48 g, 12 mmol) en metanol (30 mL) se adicionó porción a porción NaBH4 (542 mg, 14.4 mmol, Aldrich) con agitación a 0°C. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 minutos y el solvente se removió in vacuo. El residuo se disolvió en EtOAc (60 mL) y se lavó con agua (20 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de silice, eluyendo con EtOAc al 50%/hexano para proporcionar el compuesto del titulo como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 376 (M+l) . (g) { 5-Cloro-6- [ (3R) -3-metil-piperazin-l-il] -piridin-3-il } -metanol A una solución agitada de éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-hidroximetil-3-trifluorometil-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-carboxilico del paso (f) anterior (3.75 g, 10 mmol) en diclorometano (10 mL) se adicionó gota a gota ácido trifluoroacético (10 mL, Aldrich) a 0°C durante un periodo de 10 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se diluyó con tolueno (20 mL) . Los solventes se removieron in vacuo y el residuo se disolvió en EtOAc (100 mL) , se lavó con una solución acuosa, saturada de NaHC03 (2 x 30 mL) y salmuera (20 mL) , se secó sobre Na2S04 y se filtró. El solvente se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con una mezcla 90:10:1 de MeOH/CH2Cl2/hidróxido de amonio para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 276 (M+l) . (h) (6-{ (32?) -3-Metil-4-[ 5-trifluorometil-7- ( 3,4,5- trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5- trifluorometil-piridin-3-il) -metanol Una mezcla del { 5-cloro-6- [ ( 3R) -3-metil-piperazin- 1-il] -piridin-3-il} -metanol del paso (g) anterior (825 mg, 3.0 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro- fenil) -IH-benzoimidazol (1.05 g, 3.0 mmol, ejemplo 51b) en EtOH (5 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 590 (M+l) .
Ejemplo 184 (15) -1- (6-{ (31?) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5- trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-5- trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol y (IR) -1- (6-{ (3R) -3- metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -1H- benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin- 3-il) -propan-l-ol (a) 6-{ (3R) -3-Metil-4- [ 5-trifluorometil-7- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehído El (6-{ (3J0 -3-metil-4-[6-trifluorometil-4- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol (1.18 g, 2.0 mmol, ejemplo 183h) se hizo reaccionar con Mn02 (3.48, 40 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco, el cual se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. EM (ESI, ion pos.) m/e: 588 ( +l) . (b) (lS)-l-(6-{ {3R) -3-metil-4- [ 5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il ) -propan-l-ol y (l_R)-l-(6-{ (3R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4 , 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol El 6-{ (31?) -3-metil-4- [ 6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido del paso (a) anterior (88 mg, 0.15 mmol) se hizo reaccionar con C2H5MgBr bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos. ) m/e: 618 (M+l) .
Ejemplo 185 (1S) -1- (6-{ (3J?) -3-Metil-4-[5-trifluorometil-7- (3r 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-il) -prop-2-en-l-ol y (lí?)-l-(6-{ (3i?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il} -5-trifluorometil-piridin-3-il) -prop-2-en-l-ol El 6-{ (3i?)-3-metil-4-[6-trifluorometil-4-(3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido (88 mg, 0.15 mmol, ejentplo 184a) en THF (2 mL) se hizo reaccionar con C2H3MgBr (0.19 mL, 0.19 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros. EM (ion pos.) m/e: 616 (M+l) .
Ejemplo 186 (lS)-2-Metil-l- (6-{ (3J?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol y {IR) -2-metil-l- (6-{ (3J?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol El 6-{ (3£)-3-metil-4-[6-trifluorometil-4-(3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido (88 mg, 0.15 mmol, ejemplo 184a) se hizo reaccionar con C3H7MgBr (0.09 mL, 0.18 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . ?? (ESI, ion pos.) m/e: 632 (M+l) .
Ejemplo 187 (15) -1- (6-{ (3R) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-il ) -etanol y ( LR) -1- ( 6- { ( 3R) -3-metil-4- [ 5-trifluorometil-7- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -etanol El 6-{ (3R) -3-metil-4- [6-trifluorometil-4- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il} -5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido (88 mg, 0.15 mmol, ejemplo 184a) en THF (2 mL, Aldrich) se hizo reaccionar con CH3MgBr (0.06 mL, 0.19 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del título como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos.) m/e: 604 (M+l) .
Ejemplo 188 (lS)-l-(6-{ (3i?) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -1-fenil-metanol y (l.R)-l-(6-{ (3i?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -1-fenil-metanol El 6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehído (88 mg, 0.15 mmol, ejemplo 184a) se hizo reaccionar con CsH5MgBr (0.19 mL, 0.19 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos.) m/e: 666 (M+l) .
Ejemplo 189 (6-{ (3J¾) -3-Metil-4-[5-trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol (a) 6-Trifluorometil-4- ( 4-trifluorometil-fenil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona La 4-bromo-6-trifluorometil-1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona (562 mg, 2.0 mmol, ejemplo 6a) se hizo reaccionar con ácido 4-trifluorometilfenilborónico (760 mgr 4.0 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 10 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion neg.) m/z: 345 (M-l) . (b) 2-Cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) - IH-benzoimidazol La 6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil) -1, 3-dihidro-benzoimidazol-2-ona del paso (a) anterior (8.6 g, 25 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 (50 mL, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 364 (M+l) . (c) (6-{ (3i?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (4- trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } - 5-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol El 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro- fenil) -lH-benzoimidazol del paso (b) anterior (1.09 g, 3.0 mmol) se hizo reaccionar con { 5-cloro-6- [ {3R) -3-metil- piperazin-l-il] -piridin-3-il} -metanol (723 mg, 3.0 mmol, ejemplo 183g) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 570 (M+l) .
Ejemplo 190 (1S) -1- (6-{ (31?) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- (4- trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } - 5-trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol y {IR) -1- ( 6- { {3R) - 3-metil-4- [5-trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -1H- benzoimidazol-2-il] piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin- 3-il) -propan-l-ol (a) 6- { 3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido El (6-{ (3I?)-3-metil-4- [6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il ) -metanol (422 mg, 0.7 itimol, ejemplo 189c) se hizo reaccionar con Mn02 (1.22 g, 14 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos. m/e: 602 (M+l) . (b) (lS)-l-(6-{ (31?) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol y (II?) -1- (6~{ (31?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -propan-l-ol El 6-{ (31?) -3-metil-4- [ 6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil ) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometíl-piridin-3-carbaldehído del paso (a) anterior (90 mg, 0.15 mmol) se hizo reaccionar con C2HsMgBr (0.19 mL, 0.19 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos.) m/e: 632 (M+l) .
Ejemplo 191 (1S) -1- (6-{ (32?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -prop-2-en-l-ol y (li?)-l-(6-{ (3i?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-5-trifluorometil-piridin-3-il) -prop-2-en-l-ol El 6-{ {3R) -3-metil-4- [ 6-trifluorometil-4- (4-trifluorometil-fenil ) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido (90 mg, 0.15 mmol, ejemplo 190a) se hizo reaccionar con C2H3MgBr (0.19 mL, 0.19 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos.) m/e: 630 (M+l) .
Ejemplo 192 (5-Trifluorometil-6- { 4- [5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il}-piridin-3-il) -metanol (a) Ester terc-butllico del ácido 4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico La 1- ( 5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazina (3.4 g, 11 mmol, ejemplo 143a) se hizo reaccionar con dicarbonato de di- tere-butilo bajo las condiciones del ejemplo 182 para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 310 (M-Bu+1). (b) Ester terc-butílico del ácido 4- [5- (2-metoxicarbonil-vinil) -3-trifluorometil-piridin-2-il] -piperazin-l-carboxilico El éster terc-butílico del ácido 4- (5-bromo-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico del paso (a) anterior (3.7 g, 9.0 mmol) se hizo reaccionar con acrilato de metilo bajo las condiciones del ejemplo 183d para proporcionar el compuesto del título como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos . ) m/e: 316 (M-Bu+1) . (c) Ester terc-butílico del ácido 4- (5-formil-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxílico El éster terc-butílico del ácido 4- [5- (2-metoxicarbonil-vinil) -3-trifluorometil-piridin-2-il] -piperazin-l-carboxílico del paso (b) anterior (2.5 g, 6.0 mmol) se hizo reaccionar con Os04 (1.9 mL, 0.3 mmol, Aldrich) para proporcionar un producto intermediario de diol, el cual se trató con Pb(OAc)4 (3.19 g, 7.2 mirto1, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 183e para proporcionar el compuesto del titulo como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 260 (M-Bu+1) . (d) Ester terc-butilico del ácido 4- ( 5-hidroximetil-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico El éster terc-butilico del ácido 4- (5-formil-3-trifluorometil-piridin-2-il ) -piperazin-l-carboxilico del paso (c) anterior (1.44 g, 4.0 mmol) se hizo reaccionar con NaBH4 (180 mg, 4.8 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 183f para proporcionar el compuesto del titulo como una goma. EM (ESI, ion pos.) m/e: 262 (M-Bu+1) . (e) ( 6-Piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol El éster terc-butilico del ácido 4- ( 5-hidroximetil-3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-carboxilico del paso (d) anterior (1.08 g, 3.0 mmol) se hizo reaccionar con TFA (10 mL, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 183g para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 262 (M+l) . (f) (5-Trifluorometil-6-{4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -piridin-3-il) -metanol Una mezcla del ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil- piridin-3-il) -metanol del paso (e) anterior (131 mg, 0.5 mmol) y el 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol (175 mg, 0.5 mmol, ejemplo 51b) en EtOH (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 576 (M+l) .
Ejemplo 193 ( 5-Trifluorometil-6- { 4- [ 5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-piridin-3-il) -metanol üna mezcla del ( 6-piperazin-l-il-5-trifluorometil-piridin-3-il) -metanol (131 mg, 0.5 mmol, ejemplo 192e) y el 2-cloro-6-trifluorometil-4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol (181 mg, 0.5 mmol, ejemplo 189b) en EtOH (2 mL) se hizo reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/e: 590 (M+l), (ESI, ion neg.) m/z: 588 (M-l) .
Ejemplo 194 (1S) -1- (6-{ (32?) -3-Metil-4- [5-trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -etanol y (IR) -1- ( 6-{ (3.R) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (4-trifluorometil-fenil) -1H-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-il) -etanol El 6-{ (3£)-3-metil-4-[6-trifluorometil-4-(4-trifluorometil-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il } -5-trifluorometil-piridin-3-carbaldehido (90 mg, 0.15 mmol, ejemplo 190a) se hizo reaccionar con CH3MgBr (0.07 mL, 0.19 mmol, Aldrich) bajo las condiciones del ejemplo 154b para proporcionar el compuesto del titulo como una mezcla de diastereoisómeros . EM (ESI, ion pos.) m/e: 618 (M+l) .
Ejemplo 195 Acido 5-cloro-6-{ (3J?) -3-metil-4- [5-trifluorometil-7- (3,4,5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il }-nicotinico Una mezcla del éster metílico del ácido 5-cloro-6-{ (3J?) -3-metil-4- [ 6-trifluorometil-4- (3, 4 , 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol-2-il] -piperazin-l-il} -nicotinico (58 mg, 0.1 mmol, ejemplo 178c) y NaOH 1N (0.11 mL) en THF (1 mL) se agitó a 50 °C durante 16 horas. Se adicionó HC1 1N (0.11 mL) y la mezcla se extrajo con EtOAc (2 x 20 mL) . Los extractos orgánicos, combinados se lavaron con salmuera (5 mL) , se secaron sobre Na2SC>4 y se filtraron. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la cromatografía en columna de gel de sílice, eluyendo con MeOH al 10%/EtOAc para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. E (ESI, ion pos.) m/e: 570 (M+l) .
Ejemplo 196 2- [ (2R) -4- (3-Cloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -7- (3, 5-difluoro-fenil) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 7-bromo-2- [ (2i?) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2- metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil ) -lH-benzoimidazol (95 mg, 0.2 mmol, ejemplo 77) y el ácido 3, 5-difluoro-fenilborónico (39 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI , ion pos.) m/z: 508 (M+l) .
Ejemplo 197 7- (3, 5-Difluoro-fenil) -2-{ (2i?) -4- [3- (3, 5-difluoro-fenil) -piridin-2-il] -2-metil-piperazin-l-il}-5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El compuesto del titulo se aisló como un producto secundario de la reacción descrita en el ejemplo 196. EM (ESI, ion pos.) m/z: 586 (M+l).
Ejemplo 198 2- [ (21?) -4- (3-Cloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -7-(3-fluoro-fenil) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 7-bromo-2- [ (21?) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- ( trifluorometil ) -lH-benzoimidazol (95 mg, 0.2 mmol, ejemplo 77) y el ácido 3-fluoro-fenilborónico (35 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 490 (M+l) .
Ejemplo 199 7- (3-Fluoro-fenil) -2-{ (2R) -4- [3- ( 3-fluoro-fenil) -piridin-2-il] -2-metil-piperazin-l-il} -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El compuesto del titulo se aisló como el producto secundario de la reacción descrita en el ejemplo 198. EM (ESI, ion pos.) m/z: 550 (M+l) .
Ejemplo 200 (4-{2- [ {2R) -4- (3-Cloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] - 6-trifluorometil-3H-benzoimidazol-4-il } -fenil) -dimetil-amina El 7~bromo-2- [ {2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2- metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -IH-benzoimidazol (95 mg, 0.2 mmol, ejemplo 77) y el ácido 4- (N,N-dimetilamino) fenilborónico (41 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (E3I, ion pos.) m/z: 515 (M+l) . 2- [ (2R) -4- (3-Cloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -5- trifluorometil-7- ( 4-trifluorometil-fenil) -IH-benzoimidazol El 7-bromo-2- [ (2J¾) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2- metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil ) -lH-benzoimidazol (95 mg, 0.2 mmol, ejemplo 77) y el ácido 4- ( rifluorometil) fenilborónico (47 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 515 (M+l) .
Ejemplo 202 2-[ (2J¾) -4- (3-Cloro-piridin-2-il) -2-metil-piperazin-l-il] -7- ( 4-fluoro-fenil) -5-trifluorometil-lH-benzoimidazol El 7-bromo-2- [ (2J?) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-benzoimidazol (95 mg, 0.2 mmol, ejemplo 77) y el ácido 4-fluoro-fenilborónico (35 mg, 0.25 mmol, Aldrich) se hicieron reaccionar bajo las condiciones del ejemplo 51a para proporcionar el compuesto del título como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 490 (M+l).
Ejemplo 203 5-Bromo-2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina (a) 6-Bromo-l, 3-dihidro-2H-imidazo [4, 5-b] piridin-2-ona Una mezcla de la 2 , 3-diamino-5-bromopiridina (0.94 g, 5 mmol, Aldrich) y el carbonato de disuccinimido (1.28 g, 5 mmol, Aldrich) en cloroformo (50 mL) se calentó a reflujo durante 12 horas. El solvente se removió in vacuo y el residuo se purificó mediante la recristalización de EtOAc al 40%/hexano para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 214 (M+l) . (b) 6-Bromo-2-cloro-3H-imidazo [4 , 5-b] iridina La piridin-2-ona del paso (a) anterior (1 g, 4.7 mmol) se hizo reaccionar con POCI3 bajo las condiciones del ejemplo le para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido de color café. EM (ESI, ion pos.) m/z: 232 (M+l). (c) 5-Bromo-2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-imidazo [4 , 5-b] piridina La imidazo [4 , 5-b] piridina del paso (b) anterior (46 mg, 0.2 mmol) se hizo reaccionar con l-(3-trifluorometilpiridin-2-il)piperazina (69 mg, 0.3 mmol, Maybridge) bajo las condiciones del ejemplo 3c para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo de color blanco. EM (ESI, ion pos.) m/z: 427 (M+l) .
Ejemplo 204 Sal de ácido trifluoroacético de 2- [4- (4-cloro- [1,2,5] iadiazol-3-il ) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -lH-benzoimidazol Una mezcla del 3, 4-dicloro- [1, 2, 5] tiadiazol (30 µ?., 0.32 mmol, Aldrich) , el 2-piperazin-l-il-5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil ) -lH-benzoimidazol (65 mg, 0.16 mmol, ejemplo 104a) y la N, -diisopropiletilamina (0.1 mL, 0.58 mmol) en dioxano/DMSO 4:1 (2.5 mL) se sujetó a la irradiación de microondas a 190°C durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se filtró. El producto filtrado se evaporó in vacuo y el residuo se purificó mediante la CLAR preparativa (gradiente de ácido trifluoroacético al 0.1% en acetonitrilo) para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido amorfo. EM (ESI, ion positivo) m/z: 519 (M+l) .
Ejemplos Adicionales Tabla 1. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (ejemplo le) piperazinas comercialmente disponibles de acuerdo con el procedimiento general descrito para la preparación del ejemplo Id. Ej. Estructura Punto de Fusión E.M. (ESI) m/z (°C) 205 259 378 (M+l) H3C 205 274-275 414 (M+l) F F 207 221-224 381 (M+l) 208 215-216 371 (M+l) 209 268-269 415 (M+l) F F Ej. Estructura Punto de Fusión E. . (ESI) miz (°C) 217 sólido 362 (M+l) amorfo 218 sólido 450 (M+l) amorfo 219 sólido 417 (M+l) F F amorfo 220 245 348 (M+l) 221 sólido 484 (M+l) F amorfo 222 sólido 405 (M+l) NH F amorfo 223 sólido 383.4 amorfo Ej. Estructura Punto de Fusión E.M. (ESI) m/z <°C) 224 sólido 383.6 amorfo Tabla 2 . Los siguientes ejemplos se prepararon a partir del 2-piperazin-l-il-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (ejemplo 2a) y reactivos comercialmente disponibles de acuerdo con los procedimientos generales descritos para la preparación del ejemplo 2b y/o ejemplo 3a .
Ej- Estructura Punto de Fusión E.M. (ESI) miz (°C) 228 sólido 366 ( +l) F H F amorfo 229 sólido 383 (M+l) amorfo 230 sólido 416 (M+l) F F amorfo 231 sólido 362 (M+l) amorfo Tabla 3. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 2-cloropiridinas, piperazinas comercialmente disponibles y 2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (ejemplo le) de acuerdo con el procedimiento general descrito para preparación del ejemplo 9.
Ej. Estructura Punto de Fusión (°C) E.IV1, (ESI) miz 232 sólido amorfo 396 (M+l) H Tabla 4. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de 2-cloropiridinas, piperazinas comercialmente disponibles y 4-bromo-2-cloro-6-trifluorometil-lH-benzoimidazol (ejemplo 6b) de acuerdo con el procedimiento general descrito para la preparación del ejemplo 9.
Tabla 5. Los siguientes ejemplos se prepararon a partir de ácidos borónicos comercialmente disponibles, 4-bromo-6-trifluorometil-2- [4- ( 3-trifluorometilpiridin-2-il) piperazin-1-il] -IH-benzoimidazol (ejemplo 7) y Pd(PPh3)4 o PdCl(PPh3)2 como catalizador de manera análoga a los procedimientos generales descritos para la preparación del ejemplo 10 o ejemplo 51a.
Ej. Estructura Punto de Fusión E.M. (ESI) m/z (°C) 257 sólido 510 (M+l) amorfo 258 sólido 544 (M+l) amorfo 259 sólido 522 (M+l) amorfo 260 sólido 528 (M+l) amorfo Ej. Estructura Punto de Fusión E.M. (ESI) m/z (°C) 261 sólido 522 (M+l) amorfo F 262 sólido 523 (M+l) amorfo 263 sólido 543 (M+l) amorfo 264 sólido 548 (M+l) amorfo Ej- Estructura Punto de Fusión E.M. (ESI) m/z (°C) 265 sólido 527 (M+l) amorfo F F 266 sólido 576 (M+l) amorfo 267 sólido 549 (M+l) amorfo 268 sólido 548 (M+l) amorfo F F Tabla 6 . Los siguientes ejemplos se prepararon a partir aldehidos comercialmente disponibles y { 5- [ (3J?) -4- (7-amino trifluorometil-lH-benzoimidazol-2-il) -3-metil-piperazin-l- il] -5-cloro-piridin-3-il } -metanol (ejemplo 175b) de manera análoga a los procedimientos generales descritos para la preparación del ejemplo 179.
Afluencia de Ca inducida por capsaicina en neuronas primarias de ganglios de la ra z posterior Los ganglios embriónicos de la raiz posterior (DRG, por sus siglas en inglés) de 19 días de edad (E19) se separaron de ratas Sprague-Dawley anestesiadas terminalmente, en el periodo de embarazo (Charles River, Wilmington, MA) y se colectaron en medios L-15 helados (Life Technologies, Grand Island, NY) que contenían suero equino inactivado térmicamente al 5% (Life Technologies) . Los DRG entonces se disociaron en una suspensión de células individual utilizando un sistema de disociación de papaína (Worthington Biochemical Corp. Freehold, NJ) . Las células disociadas se nodulizaron a 200 x g durante 5 minutos y se suspendieron nuevamente en EBSS que contenía 1 mg/ml de inhibidor de ovomucoide, 1 mg/ml de ovalbúmina y Dnasa al 0.005%. La suspensión de células se centrífugo a través de una solución de gradiente que contenía 10 mg/ml de inhibidor de ovomucoide, 10 mg/ml de ovalbúmina a 200 x g durante 6 minutos para remover los restos de células; y se filtró a través de una malla de nilón de 88 /m (Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) para remover cualquier aglutinación. El número de células se determinó con un hemocitómetro y las células se sembraron en placas de 96 pocilios revestidas con 100 µg de poli-ornitina/ml (Sigma) y 1 µg de laminina de ratón /mi (Life Technologies) a 10 x 103 células/pocilio en un medio completo. El medio completo consiste de medio esencial, mínimo (MEM) y F12 de Ham, 1:1, penicilina (100 ü/ml) y estreptomicina (100 //g/ml) y factor de crecimiento de nervios (10 ng/ml) , suero equino inactivado térmicamente al 10% (Life Technologies) . los cultivos se mantuvieron a 37 °C, C02 al 5% y una humedad del 100%. Para controlar el crecimiento de las células no neuronales, se incluyó en el medio 5-fluoro-2' -desoxiuridina (75 µ?) y uridina (180 µ?) . La activación del VR1 se logra en estos ensayos celulares utilizando ya sea un estímulo de capsaicina (que varía de 0.01-10 µ?) o mediante un estímulo ácido (la adición de Hepes 30 mM/Mes amortiguado a pH 4.1). Los compuestos también se someten a prueba en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas en VR1. Ensayo Antagonista de Capsaicina: Las células DRG E-19 a 5 días en el cultivo se incuban con varias concentraciones de antagonistas de VR1, en HBSS (solución salina amortiguada de Hanks complementada con 0.1 mg de BSA/ml y Hepes 1 mM a pH 7.4) durante 15 minutos, 37 °C. Las células entonces se prueban con un agonista de VRl, capsaicina 200 nM, en amortiguador de activación que contiene 0.1 mg/ml de BSA, Hepes 15 mM, pH 7.4, y 10 µa/ml de 5Ca2+ (Amersham) en F12 de Ham durante 2 minutos a 37 °C. Ensayo Antagonista de Acido: Los compuestos se incuban previamente con las células DRG E-19 durante 2 minutos antes de la adición de Calcio-45 en amortiguador de Hepes 30mM/Mes (ensayo final a pH 5) y luego se dejan durante 2 minutos adicionales antes de la eliminación del compuesto. 45Ca final (Amersham CES3-2mCi) a 10 µ??/p?. Ensayo Agonista: Los compuestos se incuban con células DRG E-19 durante 2 minutos en presencia de Calcio-45 antes de la eliminación del compuesto. 45Ca+2 final (Amersham CES3-2mCi) a 10 µ??/p?. Eliminación y Análisis del Compuesto: Las placas de ensayo se lavan utilizando un lavador de placas ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después del ensayo funcional. Se lavan 3 X con PBS Mg2+/Ca2+ libre, 0.1 mg/rciL de BSA. Se aspiran entre lavados. Se leen las placas utilizando un dispositivo MicroBeta Jet ( allac Inc. ) . La actividad del compuesto entonces se calcula utilizando algoritmos computacionales, apropiados.
Protocolo de Ensayo de 5Calcio2+ Los compuestos se pueden someter a ensayo utilizando lineas de células de Ovario de Hámster Chino que expresan de manera estable ya sea el VR1 de humano o el VR1 de rata bajo un promotor de CMV. Las células se pueden cultivar en un medio de crecimiento, se pueden pasar rutinariamente a una confluencia de 70% utilizando tripsina y se puede colocar en la placa de ensayo 24 horas antes de la evaluación del compuesto.
Posible Medio de Crecimiento: DMEM, alto contenido de glucosa (Gibco 11965-084) . Suero dializado al 10% (Hyclone SH30079.03). Aminoácidos no esenciales IX (Gibco 11140-050) . Glutamina-Pen-Estrep IX (Gibco 10378-016) . Geneticina, 450 µq/ l (Gibco 10131-035) . Los compuestos se pueden diluir en DMSO al 100% y se puede someter a prueba por su actividad sobre varias unidades logarítmicas de concentración [40µ?-2??] . Los compuestos se pueden diluir además en amortiguador de HBSS (pH 7.4) 0.1 mg/mL de BSA, antes de la evaluación. La concentración final de DMSO en el ensayo sería 0.5%. Cada placa de ensayo se puede controlar con un amortiguador únicamente y un compuesto antagonista conocido (ya sea capsazepina o uno de los antagonistas de VRl descritos) . La activación de VRl se puede lograr en estos ensayos celulares utilizando ya sea un estímulo de capsaicina (que varía de 0.1-1 µ?) o mediante un estímulo ácido (la adición de Hepes 30 mM/Mes amortiguado a pH 4.1). Los compuestos también se pueden someter a prueba en un formato de ensayo para evaluar sus propiedades agonistas en VRl. Ensayo Antagonista de Capsaicina: Los compuestos se pueden incubar previamente con células (que expresan el VRl ya sea de humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de Calcio-45 y Capsaicina y luego se dejan durante 2 minutos adicionales antes de la eliminación del compuesto. La capsaicina (0.5 nM) se puede adicionar en F12 de HAM, 0.1 mg/mL de BSA, Hepes 15 mM a pH 7.4. 45Ca final (Amersham CES3-2mCi) a 10 /Ci/mL. Ensayo Antagonista de Acido: Los compuestos se pueden incubar previamente con células (que expresan el VR1 ya sea de humano o de rata) durante 2 minutos antes de la adición de Calcio-45 en amortiguador de Hepes 30 mM/Mes (ensayo final a pH 5) y luego se dejan durante 2 minutos adicionales antes de la eliminación del compuesto. 45Ca final (Amersham CES3-2mCi) a Ensayo Agonista: Los compuestos se pueden incubar con las células (que expresan el VRl ya sea de humano o de rata) durante 2 minutos en presencia de Calcio-45 antes de la eliminación del compuesto. 45Ca final (Amersham CES3-2mCi) a 10 /¿Ci/mL. Eliminación y Análisis del Compuesto: Las placas de ensayo se pueden lavar utilizando un lavador de placas ELX405 (Bio-Tek Instruments Inc.) inmediatamente después del ensayo funcional. Uno puede lavar 3 X con PBS Mg2+/Ca2+ libre, 0.1 mg/mL de BSA, aspirando entre lavados. Las placas se pueden leer utilizando un dispositivo MicroBeta Jet (Wallac Inc.). La actividad de compuesto entonces se puede calcular utilizando algoritmos computacionales, apropiados. Las secuencias de ácidos nucleicos útiles y las proteínas se pueden encontrar en las patentes norteamericanas Nos. 6,335,180, 6,406,908 y 6,239,267, incorporadas en este texto a manera de referencia en su totalidad. Para el tratamiento de enfermedades mediadas por receptores vaniloides, tales como dolor inflamatorio y neuropático agudo, dolor dental, cefalalgia general, migraña, cefalalgia histamínica, síndromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalalgia por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis , enfermedades inflamatorias del intestino, enfermedades inflamatorias oculares, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, padecimientos de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabéticas, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentización, asma, daño o disfunción de tejido epitelial, herpes simple, perturbaciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritus, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes, crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de vejiga, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por la ruta oral, parenteral, mediante la pulverización para inhalación, por la ruta rectal o tópica en formulaciones de dosificación unitaria que contienen portadores, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, convencionales. El término parenteral utilizado en este texto incluye técnicas subcutáneas, intravenosas, intramusculares, intraesternales, de infusión o intraperitonealmente. Se propone que el tratamiento de enfermedades y trastornos en este texto también incluye la administración profiláctica de un compuesto de la invención, una sal farmacéutica del mismo o una composición farmacéutica ya sea a un sujeto (es decir, un animal, preferiblemente un mamífero, más preferiblemente un humano) que se cree que está en necesidad del tratamiento preventivo, tal como, por ejemplo, dolor, inflamación y similares. El régimen de dosificación para tratar enfermedades mediadas por receptores vaniloides, cáncer y/o hiperglicemia con los compuestos de esta invención y/o composiciones de esta invención se basa en una variedad de factores, que incluyen el tipo de enfermedad, edad, peso, sexo, condición médica del paciente, gravedad de la condición, ruta de administración y el compuesto particular que se emplea. De esta manera, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria utilizando métodos estándar. Los niveles de dosificación del orden de aproximadamente 0.01 mg a 30 mg por kilogramo de peso corporal al dia, preferiblemente de aproximadamente 0.1 mg a 10 mg/kg, más preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg, son útiles para todos los métodos de uso descritos en este texto. Los compuestos farmacéuticamente activos de esta invención se pueden procesar de acuerdo con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para la administración a pacientes, que incluyen humanos y otros mamíferos. Para la administración oral, la composición farmacéutica puede ser en la forma de, por ejemplo, una cápsula, tableta, suspensión o líquido. La composición farmacéutica se elabora preferiblemente en la forma de una unidad de dosificación que contiene una cantidad dada del ingrediente activo. Por ejemplo, éstas pueden contener una cantidad de ingrediente activo de aproximadamente 1 a 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 1 a 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 5 a 150 mg. Una dosis diaria, adecuada para un humano u otro mamífero puede variar ampliamente dependiendo de la condición del paciente y otros factores pero, una vez más, se puede determinar utilizando métodos rutinarios.
El ingrediente activo también se puede administrar mediante la inyección como una composición con portadores adecuados que incluyen solución salina, dextrosa o agua. El régimen de dosificación parenteral, diario será de unitarias aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal, total, preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 10 mg/kg y más preferiblemente de aproximadamente 0.25 mg a 1 mg/kg. Las preparaciones inyectables, tales como suspensiones acuosas u oleaginosas inyectables, estériles, se pueden formular de acuerdo con los métodos conocidos utilizando agentes de dispersión o humectantes y agentes de suspensión adecuados. La preparación inyectable, estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable, estéril en un diluysnte o solvente parenteralmente aceptable, no tóxico, por ejemplo como una solución en 1, 3-butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están el agua, solución de Ringer y solución isotónica de cloruro de sodio. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como solvente o medio de suspensión. Con este propósito, se puede emplear cualquier aceite fijo, insípido, inclusive mono- o diglicéridos sintéticos. Además, los ácidos grasos, tales como ácido oleico, encuentran uso en la preparación de formulaciones inyectables.
Los supositorios para la administración rectal del fármaco se pueden preparar al mezclar el fármaco con un excipiente no irritante, adecuado, tal como manteca de cacao y polietilenglicoles que son sólidos a temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirán el recto y liberan el fármaco. Una dosis tópica, adecuada de ingrediente activo de un compuesto de la invención es 0.1 mg a 150 mg administrada de una a cuatro, preferiblemente de una a dos veces al día. Para la administración tópica, el ingrediente activo puede comprender de 0.001 a 10% p/p, por ejemplo, de 1% a 2% en peso de la formulación, aunque puede comprender tanto como 10% p/p, pero preferiblemente no más de 5% p/p y más preferiblemente de 0.1% a 1% de la formulación. Las formulaciones adecuadas para la administración tópica incluyen preparaciones líquidas o semilíquidas que son adecuadas para la penetración a través de la piel (por ejemplo, linimentos, lociones, ungüentos, cremas o pastas) y gotas adecuadas para la administración a los ojos, oídos o nariz. Para la administración, los compuestos de esta invención se combinan ordinariamente con uno o más adyuvantes apropiados para la ruta de administración indicada. Los compuestos se pueden mezclar con lactosa, sacarosa, almidón en polvo, ésteres de celulosa de ácidos alcanoicos, ácido esteárico, talco, estearato de magnesio, óxido de magnesio, sales de sodio y calcio de ácidos fosfóricos y sulfúricos, goma acacia, gelatina, alginato de sodio, polivinilpirrolidona y alcohol polivinilico y se pueden formar tabletas o se pueden encapsular para la administración convencional. Alternativamente, los compuestos de esta invención se pueden disolver en solución salina, agua, polietilenglicol, propilenglicol, etanol, aceite de maíz, aceite de cacahuate, aceite de semilla de algodón, aceite de ajonjolí, goma de tragacanto y/ diversos amortiguadores. Otros adyuvantes y modos de administración son bien conocidos en el campo farmacéutico. El portador o diluyente puede incluir material de acción retardada, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo solo o con una cera, u otros materiales bien conocidos en el campo. Las composiciones farmacéuticas se pueden elaborar en una forma sólida (incluyendo gránulos, polvos o supositorios) o en una forma líquida (por ejemplo, soluciones, suspensiones o emulsiones) . Las composiciones farmacéuticas se pueden sujetar a operaciones farmacéuticas, convencionales, tales como la esterilización y/o pueden contener adyuvantes convencionales, tales como conservadores, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, amortiguadores, etcétera. Las formas de dosificación sólidas para la administración oral pueden incluir cápsulas, tabletas, pildoras, polvos y gránulos . En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo se puede mezclar con al menos un diluyente inerte, tal como sacarosa, lactosa o almidón. Estas formas de dosificación también pueden comprender, como en la práctica normal, sustancias adicionales diferentes de diluyentes inertes, por ejemplo, agentes lubricantes, tales como estearato de magnesio. En el caso de las cápsulas, tabletas y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes amortiguadores. Las tabletas y las pildoras pueden prepararse adicionalmente con revestimientos entéricos . Las formas de dosificación liquidas para la administración oral pueden incluir emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables que contienen diluyentes inertes utilizados comúnmente en el campo, tales como agua. Estas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, edulcorantes, saborizantes y perfumadores. Los compuestos de la presente invención pueden poseer uno o más átomos de carbono asimétricos y, de esta manera, son capaces de existir en la forma de isómeros ópticos asi como también en la forma de mezclas racémicas y no racémicas de los mismos. Los isómeros ópticos se pueden obtener mediante la resolución de las mezclas racémicas de acuerdo con procedimientos convencionales, por ejemplo, mediante la formación de sales diastereoisoméricas, mediante el tratamiento con un ácido o base ópticamente activo. Los ejemplos de ácidos apropiados son ácido tartárico, diacetiltartárico, dibenzoiltartárico, ditoluoiltartárico y canforsulfónico y luego la separación de la mezcla de diastereoisómeros mediante la cristalización seguida por la liberación de las bases ópticamente activas de estas sales, ün procedimiento diferente para la separación de isómeros ópticos involucra el uso una columna de cromatografía quiral seleccionada óptimamente para minimizar la separación de los enantiómeros . Aún otro método disponible involucra la síntesis de las moléculas diastereoisoméricas, covalentes mediante la reacción de los compuestos de la invención con un ácido ópticamente puro en una forma activada o un isocianato ópticamente puro. Los diastereoisómeros sintetizados se pueden separar por medios convencionales tales como la cromatografía, destilación, cristalización o sublimación y luego se pueden hidrolizar para liberar el compuesto enantioméricamente puro. Los compuestos ópticamente activos de la invención se pueden obtener de igual manera mediante el uso de materiales de inicio activos. Estos isómeros pueden estar en la forma de un ácido libre, una base libre, un éster o una sal. De igual manera, los compuestos de esta invención pueden existir como isómeros, es decir los compuestos de la misma fórmula molecular pero en los cuales los átomos, con relación entre si, están ordenados de forma diferente. En particular, los sustituyentes de alquileno de los compuestos de esta invención están ordenados y son insertados normal y preferiblemente en las moléculas como se indica en las definiciones para cada uno de estos grupos, que se leen de izquierda a derecha. Sin embargo, en ciertos casos, una persona experta en el campo apreciará que es posible preparar los compuestos de esta invención en los cuales estos sustituyentes están en orientación inversa con relación a los otros átomos en la molécula. Es decir, el sustituyente a ser insertado puede ser el mismo que aquel observado anteriormente excepto que está insertado en la molécula en una orientación inversa. Una persona experta en el campo apreciará que estas formas isoméricas de los compuestos de esta invención deben considerarse como incluidas dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en la forma de sales derivadas de ácidos orgánicos o inorgánicos. Estas sales incluyen, pero no están limitadas a, las siguientes: cetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencensulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, ciclopentanopropionato, dodecilsulfato, etanosulfonato, glucoheptanoato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietanosulfonato, lactato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmoato, pectinato, persulfato, 2-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, tosilato, mesilato y undecanoato. También, los grupos básicos que contienen nitrógeno se pueden cuaternizar con estos agentes como haluros de alquilo inferior, tales como cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo, haluros de cadena larga tales como cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo, haluros de aralquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. Con lo cual se obtienen los productos solubles o dispersadles en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido oxálico, ácido maleico, ácido succínico y ácido cítrico. Otros ejemplos incluyen sales con metales alcalinos o metales alcalinotérreos, tales como sodio, potasio, calcio, magnesio o con bases orgánicas. También están incluidos en el alcance de la presente invención los ésteres farmacéuticamente aceptables de un grupo que contiene ácido carboxilico o hidroxilo, que incluyen un éster metabolicamente lábil o una forma de profármaco de un compuesto de esta invención. Un éster metabolicamente lábil es uno que puede producir, por ejemplo, un incremento en los niveles sanguíneos y prolongar la eficacia de la forma no esterificada, correspondiente del compuesto. Una forma de profármaco es una que no está en una forma activa de la molécula administrada pero que se vuelve terapéuticamente activa después de alguna actividad in vivo o biotransformación, tal como el metabolismo, por ejemplo, la escisión enzimática o hidrolítica. Para una descripción general de los profármacos que involucran ésteres véase Svensson y Tunek, Drug Metabolism Reviews 165 (1988) y Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) . Los ejemplos de un anión de carboxilato enmascarado incluyen una variedad de ésteres, tales como alquilo (por ejemplo, metilo, etilo) , cicloalquilo (por ejemplo, ciclohexilo) , aralquilo (por ejemplo, bencilo, p-metoxibencilo) y alquilcarboniloxialquilo (por ejemplo, pivaloiloximetilo) . Las aminas han sido enmascaradas como derivados sustituidos con arilcarboniloximetilo, los cuales son escindidos in vivo por esterasas que sueltan el fármaco libre y formaldehido (Bungaard J. Med. Chem. 2503 (1989)). También, los fármacos que contienen un grupo NH ácido, tal como imidazol, imida, indol y similares, han sido enmascarados con grupos N-aciloximetilo (Bundgaard Design of Prodrugs, Elsevier (1985) ) . Los grupos hidroxi han sido enmascarados con ésteres y éteres, la patente EP 039,051 (Sloan y Little, 4/11/81) describe profármacos de ácido hidroxámico en base Mannich, su preparación y uso. Los ésteres de un compuesto de esta invención pueden incluir, por ejemplo, los ésteres de metilo, etilo, propilo y butilo, asi como también otros ésteres adecuados que se forman entre una porción ácida y una porción que contienen hidroxilo. Los ésteres metabólicamente lábiles pueden incluir, por ejemplo, metoximetilo, etoximetilo, iso-propoximetilo, a-metoxietilo, grupos tales como a- (alquiloxi (C1-C4) ) etilo, por ejemplo, metoxietilo, etoxietilo, propoxietilo, iso-propoxyetilo, etcétera; grupos 2-oxo-l, 3-dioxolen-4-ilmetilo, tales como 5-metil-2-oxo-l, 3, dioxolen-4-ilmetilo, etcétera; grupos alquiltiometilo de 1 a 3 átomos de carbono, por ejemplo, metiltiometilo, etiltiometilo, isopropiltiometilo, etcétera; grupos aciloximetilo, por ejemplo, pivaloiloximetilo, a-acetoximetilo, etcétera; etoxicarbonil-1-metilo; o grupos metilo sustituidos -aciloxi-a, por ejemplo a-acetoxietilo . Además, los compuestos de la invención pueden existir como sólidos cristalinos, los cuales se pueden cristalizar a partir de solvente comunes, tales como etanol, N, -dimetilformamida, agua o similares. De esta manera, las formas cristalinas de los compuestos de la invención pueden existir como polimorfos, solvatos y/o hidratos de los compuestos precursores o sus sales farmacéuticamente aceptables. De igual manera, todas estas formas deben considerarse como que se encuentran dentro del alcance de la invención . Mientras que los compuestos de la invención se pueden administrar como el único agente farmacéutico, activo, éstos también se pueden utilizar en combinación con uno o más compuestos de la invención u otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran al mismo tiempo o en diferentes momentos o los agentes terapéuticos se pueden proporcionar como una composición individual. Lo anterior es únicamente ilustrativo de la invención y no se propone para limitar la invención a los compuestos descritos. Se propone que las variaciones y cambios que son obvios para una persona experta en el campo están dentro del alcance y la naturaleza de la invención, los cuales se definen en las reivindicaciones anexas. A partir de la descripción anterior, una persona experta en el campo puede descubrir fácilmente las características esenciales de esta invención y, sin apartarse del espíritu y el alcance de la misma, puede hacer varios cambios y modificaciones de la invención para adaptarla a diversos usos y condiciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (5)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un compuesto que tiene la estructura: o cualquier sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado porque: L1 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 1, 2 o 3 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2; L2 es una cadena saturada, insaturada o parcialmente saturada de 1, 2 o 3 átomos de carbono sustituidos en cada posición abierta por R2' ; en donde el número combinado de átomos de carbono en las cadenas L1 y L2 es 3, 4 o 5; en donde, cuando L1 es una cadena de un átomo de carbono y Q1 y Q2 son ambos N, entonces L1 es carbonilo y cuando L2 es una cadena de un átomo de carbono y Q1 y Q2 son arabos N, entonces L2 es carbonilo; m es independientemente, en cada caso, 0, 1 o 2; Q1 es N o C (R2) ; Q2 es N o C(R2); en donde al menos uno de Q1 y Q2 es N; Q3 es N o C (R5) ; Q4 es N o C (R5) ; Q5 es N o C(R5') ; Q6 es N o C (R5' ) ; R1 es H o -(C(R2) (R2) )m-Rg; R2 es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -O(alquilo Ci-C7) , -N(alquilo Ci~C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -ORa, -OC(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0)2NRaRa, -NRaR3, -N (Ra) C (=0) Rb, -N(Ra)C(=0)0R, -N (R ) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N(Ra)S(=0)2R, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-ORa; en donde cualquier par de grupos gemínales R2 pueden ser adicionalmente oxo; R2' es independientemente, en cada caso, H, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -0 (alquilo C1-C7) , -N (alquilo Ci-C7)Ra o un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, ciano, -0Ra, -0C(=0)Rb, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R, -S (=0) 2NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (= Ra) NRaRa, -N(Ra)S(=0)2Rb, -NRa-alquilo C2-C3-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-ORa; en donde cualquier par de grupos gemínales R2' pueden ser adicionalmente oxo; R4 es fenilo o naftilo, en donde los grupos fenilo y naftilo son sustituidos por 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORh, -C(=0)NRRh, - (C=NRa)NRaRh, -0Rh, -OC(=0)Re, -0C (=0) NRaRh, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRÉRh, -0-alquilo C2~C3-0Rh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)R9, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaRg, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R9, -0C (=0)N (Rg) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C5-0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NR¾g, -S(=0)2N(Rg)C(=0)R% -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0)2N (Rg)C(=0)0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0)NRaRh, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (R9) C(=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (R9) C -N (Rg) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N(Rg)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N(R)S(=0)2Rg, -N(Rg)S(=0)2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRg-alquilo C2-C6-ORh y -NRa-alquilo C2-C6-ORg; o R4 es Rc sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Rc, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)0R, -C(=0)NRaRh, -C(=NR)NRaRh, -0R, -0C(=0)Re, -0C (=0) NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S (=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRRh, -0-alquilo C2-C6- 0Rh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S (=O)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, ~C(=0)0Rg, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa) NRaRg, -0R9, -0C(=0)Rg, -0C(=O)NRaRg, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rg, -OC (=0)N (Rg) S (=0) 2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRg, -O-alquilo C2-C5-0Rg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S(=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Rg)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0)NRRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Rg) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) Rgr NRaRh, -N (Ra) C (=0) NRRg, -N(Rg)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) C (=NR) NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0)2R9, -N (Rg) S (=0) 2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6~NRaRg, -NRg-alquilo C2-C6-ORh y -NRa-alquilo C2-C6-ORg; en donde R4 no es imldazol o cualquier derivado sustituido del mismo; R5 es H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C(=NRa)NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRh, -O-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N(R)C(=0)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa)NRaRh, -N (R) S (=0) 2Re, -N (R) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6- NRaRg, -0Rg, -OC(=0)Rg, -OC (=0) NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2R9, -O-alquilo C2-C6-NRaRg, -O-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S (=0) 2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) R, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N(Ra)C(=0)NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2R9, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NRa-alquilo C2-C6-0Rg; o R5 es un anillo monocíclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C (=0) ORe, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhR, -0Rh, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRR, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-ORh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)0Rg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaR9, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C5-ORg, -SRg, -S(=0)Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0)2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(-0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra)C (=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rgr -N (Ra) C (=0) 0R, -N (Ra) C (=0) NRaRg, -N (Ra) C (=NRa) NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2R9, -N (Ra) S (=0)2NRaR9, -NRa-alquilo C2-C5-NRaRg y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg; R5' es H, Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Re, -C(=0)0Re, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -0C(=0)Re, -0C (=0) NRaRh, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -0-alquilo C2-C6-NRRh, -0-alquilo C2-C3-0Rh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S(=0)2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N(Ra)C(=0)NRaRh, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)R3, -C(=0)0R9, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaRg, -0Rg, -0C(=0)Rg, -0C (=0) NRaRg, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R9, -0-alquilo C2-C6-NRaRg, -0-alquilo C2-C6-OR5, -SRg, -S (=0) Rg, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)R9, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S (=0)2N(Ra) C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (R) C (=0) NRaR9, -N (R) C (=NRa) NRaRg, -N (R) S (=0) 2Rg, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg o -NR-alquilo C2-C6-OR9; o R5' es un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de Re, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORe, -C(=0)NReRa, -C (=NRa) NRhRa, -0Rh, -0C (=0) Re, -0C (=0) NRaRh, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Re, -O-alquilo C2-C6-NRaRh, -O-alquilo C2-C3-0Rh, -SRh, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRh, -NRaRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N (Ra) C (=0) 0Re, -N (Ra) C (=0) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2Re, -N(Ra)S(=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-0Rh, -C(=0)Rg, -C(=0)ORg, -C(=0)NRgRa, -C (=NRa) NRaR , -0Rgr -OC(=0)Rg, -OC (=0)NRaRg, -OC (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -O-alquilo C2-C6-NRaRg, -O-alquilo C2-C6-ORg, -SRg, -S (=0) Rg, -S (=0) 2Rg, -S (=0) 2NRaR, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rg, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rg, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRg, -NRaRg, -N (Ra) C (=0) Rg, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N (Ra) C (=0) NRaR9, -N (Ra) C (=NRa)NRaRg, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N(Ra)S(=0)2NRaRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg; R6 es H, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0R, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -OH, -O-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)Rb, -OC (=0) NRaRa, -OC(=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R, -S (=0) 2NRaR , -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRRa, -NRaRb, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (R) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re; R6' es H, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)OR, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -OH, -O-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -OC(=0)Rb, -OC(=0)NRaRa, -0C (=0)N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0)2N (Ra) C (=0)Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRa, -NRaRb, -N(Ra)C(=0)Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C5-ORa y Re; en donde al menos uno de R6 y R6' es diferente de H; Ra es independientemente, en cada caso, H o Rb; Rb es independientemente, en cada caso, fenilo, bencilo o alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, los qrupos fenilo, bencilo y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono son sustituidos por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de halo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 3 átomos de carbono, -O-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -NH2, -NH-alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, -N (alquil Ci-C ) -alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; Rc es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo; Rd es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)Rb, -C(=0)ORb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaR, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2R, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -0-alquilo C2-C6-0Ra, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2R, -S (=0) 2NRaRa, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C (=0)NRaRa, -NRaRa, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0Rb, -N (Ra) C (=0) NRaRa, -N (Ra) C (=NRa) NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (-0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa o -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; Re es independientemente, en cada caso, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Rd y sustituido adicionalmente por 0 o 1 sustituyente seleccionado de Rg; Rg es independientemente, en cada caso, un anillo monociclico de 5, 6 o 7 miembros o biciclico de 6, 7, 8, 9, 10 u 11 miembros, saturado, parcialmente saturado o insaturado que contiene 0, 1, 2, 3 o 4 átomos seleccionados de N, 0 y S, en donde los átomos de carbono del anillo son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo y el anillo es sustituido por 0, 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados de alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, nitro, -C(=0)R, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRaRa, -0Ra, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -O-alquilo C2-C6-NRaRa, -O-alquilo C2-C6-0Ra, -SR, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S (=0) 2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S(=0)2N(Ra)C(=0)NRaRa, -NRaRa, ~N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R, -N(Ra)C(=0)NRaRa, -N(Ra)C(=NRa)NRaRa, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N(Ra) S(=0)2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa y -NRa-alquilo C2-C6-0Ra; y Rh es independientemente, en cada caso, Re o H. 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el grupo: se selecciona de 3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Q3 es C(R5), Q4 es C(R6), Q5 es C(R6') y Q6 es C(R5'). . El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque R4 es un anillo seleccionado de tiofeno, pirrol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1, 3, -oxadiazol, 1, 3, 4-tiadiazol, 1 , 2 , 3-oxadiazol, 1,2,3-tiadiazol, 1H-1, 2 , 3-triazol, isotiazol, 1, 2, 4-oxadiazol, 1, 2, 4-tiadiazol, 1, 2, 3, 4-oxatriazol, 1, 2, 3, 4-tiatriazol, 1H-1, 2, 3, 4-tetraazol, 1, 2, 3, 5-oxatriazol, 1, 2, 3, 5-tiatriazol, furano, imidazol-l-ilo, imidazol-4-ilo, 1, 2, -triazol-4-ilo, 1, 2, 4-triazol-5-ilor isoxazol-3-ilo, isoxazol-5-ilo, tiolano, pirrolidina, tetrahidrofurano, , 5-dihidrotiofeno, 2-pixrolina, 4, 5-dihidrofurano, piridazina, pirimidina, pirazina, 1, 2, 3-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 2, 4-triazina, 1, 3, 5-triazina, piridina, 2H-3, 4, 5, 6-tetrahidropirano, tiano, 1.2-diazaperhidroina, 1, 3-diazaperhidroina, piperazina, 1,3-oxazaperhidroina, morfolina, 1, 3-tiazaperhidroina, 1,4-tiazaperhidroina, piperidina, 2H-3 , 4-dihidropirano, 2,3-dihidro-4H-tiina, 1, 4 , 5, 6-tetrahidropiridina, 2H-5,6-dihidropirano, 2 , 3-dihidro-6H-tiina, 1,2,5,6-tetrahidropiridina, 3, 4, 5, 6-tetrahidroplridina, 4H-pirano, 4H-tiina, 1 , 4-dihidropiridina, 1, 4-ditiano, 1,4-dioxano, 1,4-oxatiano, 1, 2-oxazolidina, 1, 2-tiazolidina, pirazolidina,
1.3-oxazolidina, 1, 3-tiazolidina, imidazolidina, 1,2,4-oxadiazolidina, 1, 3, 4-oxadiazolidina, 1, 2, 4-tiadiazolidina, 1, 3, 4-tiadiazolidina, 1, 2, 4-triazolidina, 2-imidazolina, 3-imidazolina, 2-pirazolina, 4-imidazolina, 2,3-dihidroisotlazol, 4 , 5-dihidroisoxazol, 4 , 5-dihidroisotiazol, 2 , 5-dihidroisoxazol, 2, 5-dihidroisotiazol, 2,3-dihidroisoxazol, 4 , 5-dihidrooxazol, 2, 3-dihidrooxazol, 2,5- dihidrooxazol, 4 , 5-dihidrotia::ol, 2 , 3-dihidrotiazol, 2,5-dihidrotiazol, 1, 3, 4-oxatiazo Lidina, 1, 4 , 2-oxatiazolidina, 2, 3-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol, 2, 5-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol, 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 3] triazol, 2 , 3-dihidro-lH- [1,2,4] triazol , 4, 5-dihidro-lH- [1, 2, 4] triazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, 4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4, 5-dihidro- [1, 2,4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1,2,4] tidiazol, 2, 5-dihidro- [1, 2,4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2 , 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2,4] oxadiazol, 2, 5-dihidro- [1,2, 4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1, 2, 4] tiadiazol, 4, 5-dihidro- [1,2,4] tiadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3,4] oxadiazol, 2, 3-dihidro- [1,3,4] tiadiazol, [1,4,2] oxatiazol, [1,3,4] oxatiazol, 1,3,5-•triazaperhidroina, 1,2,4 triazaperhidroina, 1,4,2-¦ditiazaperhidroina, 1,4,2 dioxazaperhidroina, 1,3,5-¦oxadiazaperhidroina, 1,2,5 oxadiazaperhidroina, 1,3,4--tiadiazaperhidroina, 1,3,5 tiadiazaperhidroina, 1,2,5 -tiadiazaperhidroina, 1,3,4 oxadiazaperhidroina, 1,4,3· -oxatiazaperhidroina, 1,4,2 oxatiazaperhidroina, 1,4,5, 6--tetrahidropiridazina, 1,2,3,4 tetrahidropiridazina, 1,2,3,6 -tetrahidropiridazina, 1,2,5,6 tetrahidropirimidin , 1,2,3,4 -tetrahidropirimidina, 1,4,5,6 tetrahidropirimidina, 1,2,3, 6-tetrahidropirazina, 1,2,3,4 tetrahidropirazina, 5 , 6-dihidro-4H- [1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro 2H- [1, 2] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2] oxazina, 3, 4-dihidro-2H [1, 2] oxazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H [l,2]tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 2] tiazina, 3, 4-dihidro~2H-[1, 2] tiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1,3] oxazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3] oxazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, ] oxazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, ] oxazina, 5 , 6-di idro-2H- [1, 3] tiazina, 5, 6-dihidro-4H-[1, 3] tiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3] iazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 4] tiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, ] tiazina, 1, 2 , 3, 6-tetrahidro- [1 , 2 , 4] triazina, 1,2,3,4-tetrahidro- [1,2,4] triazina, 1,2,3, 4-tetrahidro- [1,3,5]-triazina, 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- [1 , 2 , 4 ] triazina, 1,4,5,6-tetrahidro- [1,2, 4] triazina, 5, 6-dihidro- [1,4,2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1,4,2] dioxazina, 5, 6-dihidro- [1, , 2] ditiazina, 2, 3-dihidro- [1,4,2] dioxazina, 3, 4-dihidro-2H- [1,3,4]-oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3, 4] oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H-[1, 3, 5] oxadiazina, 3, 6-dihidro-2H- [1, 3, 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-2H- [1,2,5] oxadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1,2,5] -oxadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H-[1, 3, 4] iadiazina, 3, 4-dihidro-2H- [1, 3, 5] tiadiazina, 3,6-dihidro-2H- [1,3,5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1,2,5]-tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 2, 5] iadiazina, 5, 6-dihidro-2H-[1, 2, 3] oxadiazina, 3 , 6-dihidro-2H- [1, 2 , 5] oxadiazina, 5,6-dihidro-4H- [1, 3, 4] oxadiazina, 3, -dihidro-2H- [1, 2, 5] -oxadiazina, 5, 6-dihidro-2H- [1, 2, 3] tiadiazina, 3, 6-dihidro-2H-[1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro-4H- [1, 3, 4] tiadiazina, 3,4-dihidro-2H- [1, 2, 5] tiadiazina, 5, 6-dihidro- [1, 4, 3] oxatiazina, 5, 6-dihidro- [1, 4,2] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1,4,3] oxatiazina, 2, 3-dihidro- [1, 4, 2] oxatiazina, 4 , 5-dihidropiridina, 1,6-dihidropiridina, 5 , 6-dihidropiridina, 2H-pirano, 2H-tiina, 3 , 6-dihidropiridina, 2 , 3-dihidropiridazina, 2,5-dihidropiridazina, , 5-dihidropiridazina, 1,2-dihidropiridazina, 2 , 3-dihidropirimidina, 2,5-dihidropirimidina, 5 , 6-dihidropirimidina, 3,6-dihidropirimidina, 4, 5-dihidropirazina, 5, 6-dihidropirazina, 3 , 6-dihidropirazinaf 4 , 5-dihidropirazina, 1,4-dihidropirazina, 1, 4-ditiina, 1,4-dioxina, 2H-1, 2-oxazina, 6H-1, 2-oxazina, 4H-1, 2-oxazina, 2H-1, 3-oxazina, 4H-1,3-oxazina, 6H-1, 3-oxazina, 2H-1, 4-oxazina, 4H-1, 4-oxazina, 2H-1,3-tiazina, 2H-1, 4-tiazina, 4H-1, 2-tiazina, 6H-1, 3-tiazina, 4H-1, 4-tiazina, 2H-1 , 2-tiazina, 6H-1, 2-tiazina, 1, 4-oxatiina, 2H,5H-l,2,3-triazina, 1H, 4H-1, 2, 3-triazina, 4,5-dihidro- 1.
2.3-triazina, 1H, 6H-1, 2, 3-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 3-triazina, 2, 3-dihidro-l, 2, 4-triazina, 3H, 6H-1, 2, 4-triazina, 1H, 6H-1, 2, 4-triazina, 3, 4-dihidro-l, 2, 4-triazina, 1H, 4H- 1.2.4-triazina, 5, 6-dihidro-l, 2, 4-triazina, 4,5-dihidro-1, 2, 4-triazina, 2H, 5H-1, 2, 4-triazina, 1, 2-dihidro-l, 2, 4-triazina, 1H, 4H-1, 3, 5-triazina, 1, 2-dihidro-l, 3, 5-triazina, 1, 4 , 2-ditiazina, 1, 4 , 2-dioxazina, 2H-1, 3, 4-oxadiazina, 2H- 1.
3.5-oxadiazina, 6H-1, 2, 5-oxadiazina, 4H-1, 3, -oxadiazina, 4H-1, 3, 5-oxadiazina, 4H-1 , 2 , 5-oxadiazina, 2H-1,3,5-tiadiazina, 6H-1, 2, 5-tiadiazina, 4H-1, 3, 4-tiadiazina, 4H- 1, 3, 5-tiadiazina, 4H-1, 2, 5-tiadiazina, 2H-1, 3, 4-tiadiazina, 6H-1, 3, 4-tiadiazina, 6H-1, 3, 4-oxadiazina, 1, 4, 2-oxatiazina y cualquier derivado biciclico de cualquiera de los anillos anteriores que contenga un grupo fenilo, piridina o pirimidina fusionado adyacentemente, en donde los átomos de carbono del anillo y el derivado biciclico son sustituidos por 0, 1 o 2 grupos oxo o tioxo; en donde el anillo o derivado biciclico del mismo es sustituido por 0, 1, 2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados de R, Re, halo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ciano, nitro, -C(=0)Re, -C(=0)ORh, -C(=0)NRaRh, - (C=NRa)NRaRh, -ORh, -0C(=0)Re, -OC (=0) NRaRh, -0C(=0)N(Ra)S(=0)2Re, -0-alquilo C2-C6-NRaRh, -0-alquilo C2-C6-0Rh, -SRe, -S(=0)Re, -S(=0)2Re, -S (=0) 2NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) Re, -S(=0)2N(Ra)C(=0)0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRh, -NRRh, -N (Ra) C (=0) Re, -N(Ra)C(=0)0Rh, -N (Ra) C (=0) NR¾h, -N (Ra) C (=NRa) NRaRh, -N (Ra) S (=0)2R% -N (Ra) S (=0)2NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRh, -NRa-alquilo C2-C6-ORh, -C(=0)Rg, -C (=0) OR9, -C(=0)NRaRg, -C (=NRa) NRaRg, -0R9, -0C (=0) Rg, -0C (=0) NRaRg, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rg, -0C(=0)N(Rg)S (=0)2Re, -0-alquilo C2~C6-NRaR9, -0-alquilo C2-C5-0Rg, -SRg, -S(=0)R9, -S(=0)2Rg, -S (=0) 2NRaRg, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) Re, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) R9, -S (=0) 2N (Rg) C (=0) 0Rh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0RS, -S (=0)2N(R9)C(=0)NRaRh, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) NRaRg, -NRaRg, -N(Rg)C(=0)Re, -N(Ra)C(=0)Rg, -N (Rg) C (=0) 0Rh, -N (Ra) C (=0) 0Rg, -N(Rg)C(=0)NRaRh, -N (R) C (=0) NRRg, -N (Rg) C (=NRa) NRaRh, -N(Ra)C(=NRa)NRaRg, -N (Rg) S (=0) 2Re, -N (Ra) S (=0) 2Rg, -N (Rg) S (=0) 2NRaRh, -N (Ra) S (=0) 2NRaRg, -NRh-alquilo C2-C6-NRRg, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRg, -NRg-alquilo C2-Ce-0Rh y -NRa-alquilo C2-C6-0Rg. 5. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es Re. 6. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R5 es Re. 7. El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque R6 se selecciona de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo, ciano, -C(=0)Rb, -C(=0)0Rb, -C(=0)NRaRa, -C (=NRa) NRRa, -OH, -0-alquilo de 2 a 6 átomos de carbono, -0C(=0)Rb, -0C (=0) NRaRa, -0C (=0) N (Ra) S (=0) 2Rb, -0-alquilo C2-C6-NRaRa; -0-alquilo C2-C6-ORa, -SRa, -S(=0)Rb, -S(=0)2Rb, -S(=0)2NRaRa, -S(=0)2N(Ra)C(=0)Rb, -S (=0) 2N (Ra) C (=0) 0Rb, -S (=0)2N(Ra)C(=0)NRaR, -NRaRb, -N (Ra) C (=0) Rb, -N (Ra) C (=0) 0R, -N (Ra) C (=0) NRaR -N (Ra) C (=NRa) NRaR, -N (Ra) S (=0) 2Rb, -N (Ra) S (=0) 2NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-NRaRa, -NRa-alquilo C2-C6-0Ra y Re. 8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R5 se selecciona de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, halo y Re. 9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque Rs se selecciona de haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono y alquilo de 2 a 5 átomos de carbono. 10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque R6 se selecciona de trifluorometilo y tere-butilo. 11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el compuesto se selecciona de: 7-piridin-2-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il} -lH-bencimidazol; 7- (1, 3-tiazol-2-il) -5- (trifluorometil) -2- { - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; 7-pirazin-2-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -7- (3,4-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 7-bromo-2- [4- (3, 5-difluoropiridin-2-il) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il ) iperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- [3- (trifluorometil) fenil] -IH-bencimidazol ; 2- [4- (3-bromopiridin-2-il) piperazin-l-il] -5, 7-bis (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 7- (3, 4-difluorobencil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 2- [ (3R) -4- (2-bromofenil) -3-metilpiperazin-l-il] -7-cloro-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 2- [ (2R) -4- (3-bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7-cloro-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 2- [ (3R) -4- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5,7-bis (trifluorometil) -lH-bencimidazol; (2-{4- [7-cloro-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il}piridin-3-il) metanol; (2- {4- [7-bromo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il}piridin-3-il) metanol; 7-cloro-2-{ (3R) -3-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il}-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 7-cloro-2- [ (3R) -4- ( 3-cloropiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 7-bromo-2- [ (3R) -4- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 2- [ (3R) -4- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- ( rifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol; 2- [4- (3-cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) 7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; 2- [4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; 2- [4- (3-bromopiridin-2-il) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) 7- (3, 4, 5-trifluorofenil ) -lH-bencimidazol; N-metil-2-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -1H bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-sulfonamida; 7-nitro-5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluorometil) iridin-2 il] iperazin-l-il } -lH-bencimidazol; 5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2- il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-amina; N- (3, , 5-trifluorobencil) -5- (trifluorometil) -2-{ - [3-(trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-amina; (5-cloro-6-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il}piridin-3-il) metanol; (5-cloro-6- { 4- [7-yodo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il]piperazin-1-il }piridin-3-il) metanol; (5-cloro-6- { (3R) -4- [7-yodo-5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; 7-yodo-5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il} -lH-bencimidazol; 4- [ (5-trifluorometil )-2-{4-[3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il}-lH-bencimidazol-7-il) araino] butan-2-ol; 3-hidroxi-2 , 2-dimetil-N- (5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3-trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il) ropanamida; 3-hidroxi-N- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-il) butanamida; 2- [ (2R) -4- (3-bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol; 2- [ (2S) -4- (3-bromopiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol; 3, 5-difluoro-6-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5- trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il}piridin- 2-amina; 2, 2-dimetil-N- [3- (5- (trifluorometil) -2- {4- [3- (trifluoro-metil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il) piridin-2-il] propanamida; 3- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il) piridin-2-amina; (5-cloro-6-{ 4- [7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il}piridin-3-il) metanol; 2- [ (3S) -4- (3-bromopiridin-2-il) -3-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol; 2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofenil) -??-bencimidazol; 4- ( 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il) bencilamida; N-isopropil-N- [4- (5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il) bencil] -amina; 7-bromo-2- [ (2R) -4- ( 3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -lH-benzoimidazol; 6-trifluorometil-2- [4- (3-trifluorometil-3, 4,5, 6-tetrahidro-piridin-2-il) -piperazin-l-il] -4- (3,4, 5-trifluoro-fenil) -1H-benzoimidazol; 2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol ; 7-bromo-2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il} -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin- 1-il}-5- (trifluorometil) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; N,N-dimetil-4- [2-{ (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin- 2-il]piperazin-l-il}-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-7-il] anilina; 1-bencil-5- (trifluorometil) -2- { - [3- (trifluorometil) piridin- 2-il] piperazin-l-il} -IH-bencimidazol; 1-bencil-ß- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil)piridin- 2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 5-cloro-6- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2 il] iperazin-l-il} -lH-bencimidazol; 5-cloro-2- [4- (3, b-dicloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 5-cloro-2- [4- (3-cloropiridin-2-il) piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 6-cloro-5-metil-2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il} -lH-bencimidazol; 6- (3, 4-difluorofenil) -2-{ - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol; 5-bromo-6- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2 il] iperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 5-bromo-2- [4- (3-cloropiridin-2-il ) piperazin-l-il] -6-(trifluorometil) -lH-bencimidazol; 5- (3, 4-difluorofenil) -6- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluoro-metil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol; 2- [4- (5-cloropirimidin-4-il) iperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 5-bromo-2- [4- ( 5-cloropirimidin-4-il) piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 5-cloro-6- { 4- [6- (trifluorometil) -lH-bencirnidazol-2-il]piperazin-l-il}nicotinato de metilo; 5-cloro-N-metil-6-{ - [6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il} icotinamida; 5-cloro-6- { 4- [ 6- (trifluorometil) -lH-bencim.idazol-2-il]piperazin-l-il }nicotinamida; 1- (5-cloro-6-{4~ [6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) etanona; 1- (5-cloro-6-{ 4- [6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il }piridin-3-il) etanol; 4- (3-clorofenil) -1- [ 6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperidin-4-ol; 6- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-3H-imidazo [4, 5-b] piridina; 1- [5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] -4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-2-ona; 2- {2- (metoximetil) -4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il}-5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 1- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] -4- [5- (trifluorometil) -7-(3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] -1,2,3,4-tetrahidroquinoxalina; 2, 2-dimetil-N- [3- ( {4- [5- (trifluorometil ) -7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-1-il } carbonil ) iridin-4-il] ropanamida; 2- [4- (2-piperazin-l-ilpropanoil) iperazin-l-il] -6-(trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; 2- { 4- [ (l-metilpiperidin-4-il) carbonil] iperazin-l-il } -6-(trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil ) -IH-bencimidazol; 2- [4- (piperidin-4-ilcarbonil) piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; 2- [4- (piridin-2-ilmetil) piperazin-l-il] -5- (trifluorometil) -7-(3,4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; 3- (trifluorometil) -V - [6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] -1' , 2' , 3' , 6' -tetrahidro-2,4' -bipiridina; 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperidin-l-il }-7- (3, 4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; 2-{ (2R) -2-butil-4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -5- (trifluorometil) -7- (3, 4 , 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; N~l~, ~l~dimetil-N~2~- (5- (trifluorometil) -6- { 4- [5- (trifluorometil) -7- (3,4, 5-trifluorofen.il) -lH-bencimidazol-2-il]piperazin-l-il}piridin-3-il) etan-1, 2-diamina; N- (5- (trifluorometil) -6-{4- [5- (trifluorometil) -7- (3, 4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) acetamida; 5-fluoro-2- { - [3- (trifluorometil ) iridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol; 2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -1H-bencimidazol-5-carbonitrilo; 2- { - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -1H-bencimidazol-5-carboxilato de metilo; 5- (trifluorometil) -2- {4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-imidazo [ 4 , 5-b] piridina; 5- (trifluorometil) -6- [4- (trifluorometil) fenil] -2-{ 4- [3-(trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -6- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol; ( 6- { - [ 6-bromo-5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il } -5-cloropiridin-3-il) metanol; 5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-6-carbonitrilo; 4- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil)piridin-2-il]piperazin-l-il}-lH-bencimidazol-6-il) -3, 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo; 5- (trifluorometil) -6- [4- (trifluorometil) ciclohex-l-en-l-il] - 2- { 4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] iperazin-l-il } -1H-bencimidazol; 1- { - [5- (trifluorometil) -7- ( 3, 4 , 5-trifluorofenil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } isoquinolina; (6-{ (3R) -4- [6-bromo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] 3-metilpiperazin-l-il } -5~cloropiridin-3-il)metanol; 6-{ 4- [7-bromo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } quinolina; 6- (trifluorometil) -N-{2- [3- (trifluorometil) fenil] etil } -2-{ 4-[3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-S-amina; 6- (trifluorometil) -N- [4- (trifluorometil) bencil] -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol 5-amina; 4-{ 4- [7-bromo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il}quinolina; N- (2-piperidin-l-iletil) -5- (trifluorometil) -2-{4-[3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol 6-amina; N- (2-morfolin-4-iletil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol 6-amina; 7- { 4- [7-bromo-5- (trifluorometil ) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }quinolina; 7-{ 4- [7-bromo-5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2- il] iperazin-l-il } isoquinolina; N- (2-piperazin-l-iletil) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3-(trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol-6-amina; 5-{4- [4-bromo-6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } isoquinolina; 6- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il} -IH-bencimidazol-4-carbonitrilo; 4- (5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il ) -3 , 6-dihidropiridin-1 (2H) -carboxilato de tere-butilo; 7- (4-terc-butilciclohex-l-en-l-il) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -1H-bencimidazol; 5- (trifluorometil) -7- [4- (trifluorometil) ciclohex-1-en-l-il] -2- { 4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -1H-bencimidazol; 7- (1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il}-lH-bencimidazol; 7- (1-isopropil-l, 2,3, 6-tetrahidropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluorometil) iridin-2-il] iperazin-l-il}-lH-bencimidazol; 5- (trifluorometil) -7- [4- (trifluorometil) ciclohexil] -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 2- { 4- [5-bromo-3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } - 6- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 4-bromo-2-{ 4- [5-bromo-3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; N- [ 6-{ - [4-bromo-6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il} -5- (trifluorometil) iridin-2-il] acetamida; 7-piperidin-l-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il} -IH-bencimidazol; 7-morfolin-4-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il} -IH-bencimidazol; 7-piperazin-l-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 4-bromo-2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin- 1-il] -6- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; ( 6- { (3R) -4- [4-bromo-6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] - 3-metilpiperazin-l-il } -5-cloropiridin-3-il) metanol; 2- { (2R) -2-metil-4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il}-6- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 2-{ (2R) -4- [3-cloro-5- (metoximetil) piridin-2-il] -2-metilpiperazin-l-il}-6- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) etanol; N- [ (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -1H- bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metil] -acetamida; N- [ (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) metil] -N-metilacetamida; 2- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) propan-2-ol; 2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -IH-bencimidazol; 4- (4-clorofenil) -2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -6-(trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -IH-bencimidazol; [5-cloro-6- ( (3R) -3-metil-4-{ 6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il }piperazin-l-il ) piridin-3-il]metanol ; (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il }piridin- 3-il)metanol; (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [4-piridin-3-il-6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; (5-cloro-6-{ (3R) -4- [4- (4-clorofenil) -6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; 2- [ (2R) -4- (3, 5-dicloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -4-piridin-3-il-6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il}piridin-3-il) etanol; 1- [5-cloro-6- ( (3R) -3-metil-4- { 6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il }piperazin-l-il) iridin-3-il] etanol; 1- (5-cloro-6-{ (3R) -4- [4- (4-clorofenil) -6- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il }piridin-3-il) etanol; 1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [4-piridin-3-il-6- (trifluoro-metil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il }piridin-3-il) etanol; N- [2-{ (2R) -4- [3-cloro-5- (hidroximetil) piridin-2-il] -2-metilpiperazin-l-il} -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-7-il] -3,4, 5-trifluoroben zami da; (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [4- [ (3, 4, 5-trifluorobencil) amino] -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; 4- [3-cloro-5- (hidroximetil) piridin-2-il] -N-metil-1- [ 6- (trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-2-carboxamida; (1S) -1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-1-il }piridin-3-il) etanol ; (IR) -1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4-(3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-1-il}piridin-3-il) etanol; N- [2- { (2R) -4- [3-cloro-5- (hidroximetil) piridin-2-il] -2-metilpiperazin-l-il } -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] -4- (trifluorometil ) benzamida; N- [2-{ (2R) -4- [3-cloro-5- (hidroximetil) piridin-2-il] -2-metilpiperazin-l-il}-6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] ciclohexanocarboxamida; 4-cloro-N- [2-{ (2R) -4- [3-cloro-5- (hidroximetil) piridin-2-il] - 2-metilpiperazin-l-il } -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-4-il] benzamida; 5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-1-il Jnicotinato de metilo; (6-{ (3R) -4- [7- [bis (ciclohexilmetil) amino] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il } -5-cloropiridin- 3-il)metanol; (5-cloro-6-{ (3R) -4- [7- [ (ciclohexilmetil) amino] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; 1- (5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil ) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-il) propan-l-ol; 2-{ (2R) -4- [3-cloro-5- (hidroximetil) piridin-2-il] -2- metilpiperazin-l-il } -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-7-ilcarbamato de tere-butilo; [6-{ (3R) -3-metil-4-[6- (txifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } -5- (trifluorometil) piridin-3-il]metanol; 1- [6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil ) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il } -5- (trifluorometil) piridin-3-il] propan-l-ol; 1- [6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4- (3,4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il } -5- (trifluorometil) iridin-3-il] rop-2-en-l-ol; 2-metil-l- [6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } -5- (trifluorometil) piridin-3-il] propan-l-ol; 1- [6-{ (3R) -3-metil-4- [6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] iperazin-l-il } -5- (trifluorometil) iridin-3-il] etanol; [6-{ (3R) -3-metil-4-[6- (trifluorometil) -4- (3,4,5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il } -5- (trifluorometil) piridin-3-il] (fenil)metanol; [6- ( (3R) -3-metil-4-{ 6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il}piperazin-l-il) -5- (trifluoro-metil) iridin-3-il]metanol; 1- [6- ( (3R) -3-metil-4-{ 6- (trifluorometil ) -4- [4- (trifluoro-metil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il }piperazin-l-il) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] propan-l-ol; 1- [6- ( (3R) -3-metil-4-{ 6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il }piperazin-l-il) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] ro-2-en-l-ol; (5- (trifluorometil) -6-{4- [6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il Jpiridin-3-il)metanol; [5- (trifluorometil) -6- (4-{ 6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il}piperazin-l-il)piridin-3-il]metanol; 1- [6- ( (3R) -3-metil-4-{6- (trifluorometil) -4- [4- (trifluorometil) fenil] -lH-bencimidazol-2-il }piperazin-l-il) -5- (trifluorometil) piridin-3-il] etanol; ácido 5-cloro-6-{ (3R) -3-metil-4- [ 6- (trifluorometil) -4- (3, 4, 5-trifluorofenil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }nicotinico; 2- [ (2R) -4- (3-cloropirídin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7- (3, 5-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol ; 7- (3, 5-difluorofenil) -2-{ (2R) -4- [3- (3, 5-difluorofenil) -piridin-2-il] -2-metilpiperazin-l-il }-5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol; 2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7- (3-fluorofenil ) -5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol; 7- (3-fluorofenil) -2-{ (2R) -4- [3- ( 3-fluorofenil) piridin-2-il] -2-metilpiperazin-l-il} -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 4- [2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5-(trifluorometil) -lH-bencimidazol-7-il] -N, N-dimetilanilina; 2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -5-(trifluorometil) -7- [4- (trifluorometil) enil] -lH-bencimidazol 2- [ (2R) -4- (3-cloropiridin-2-il) -2-metilpiperazin-l-il] -7- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol; 5-bromo-2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il} lH-imidazo [ , 5-b] -piridina; 2- [4- (4-cloro- [1,2, 5] tiadiazol-3-il) -piperazin-l-il] -5-trifluorometil-7- (3, 4, 5-trifluoro-fenil) -IH-benzoimidazol; 6- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il} -IH-bencimidazol; N-isopropil-2- { 4- [5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] piperazin-l-il }piridin-3-amina; 2- [4- (2, 4-difluorofenil) piperazin-l-il] -6- (trifluorometil) -lH-bencimidazol ; 2- [4- ( 6-cloropiridin-2-il) iperazin-l-il] -6- (trifluorometil) lH-bencimidazol; 7-piridin-4-il-5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 7- (3-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluoro-metil) piridin-2-il] piperazin-l-il}-lH-bencimidazol; 5- (trifluorometil) -7- [2- (trifluorometil) fenil] -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol 7- (4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluoro- metil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol ; 7- (3-cloro-4-fluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; 7- (2-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2- {4- [3- (trifluoro-metil) piridin-2-il] piperazin-l-il}-lH-bencimidazol; 7- (3, 5-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; [3- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il]piperazin-l-il} -lH-bencimidazol-7-il) fenil]metanol; 7- ( 6-metoxipiridin-3-il) -5- (trifluorometil) -2-{ - [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol; 8- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il} -lH-bencimidazol-7-il) quinolina; 7- (4-terc-butilfenil) -5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluoro-metil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; 7- (3-cloropiridin-4-il) -5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol; 7- [3- (trifluorometoxi) fenil] -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; N- [4- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il ) fenil ] acetamida; 7- (l-benzotien-2-il) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; 3- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il]piperazin-l-il}-lH-bencimidazol-7-il) anilina; N,N-dimetil-4- (5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-il] iperazin-l-il } -lH-bencimidazol-7-il) anilina; 7- (3-fluoro-4-metoxifenil) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 7- (2, 4-dimetoxipirimidin-5-il) -5- (trifluorometil) ~2-{4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 7- (2, 5-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{ 4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il }-IH-bencimidazol; 7- (2, 4-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluoro-metil) piridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 7- (3-furil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) -piridin-2-i1] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol; 7- (2, 3-difluorofenil) -5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) iridin-2-il] piperazin-l-il } -IH-bencimidazol ; 4- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-il) anilina; [4- (5- (trifluorometil) -2-{4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] iperazin-l-il }-lH-bencimidazol-7-il) fenil]metanol; 7- [ (E) -2-fenilvinil] -5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluoro-metil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; 7-ciclohex-l-en-l-il-5- (trifluorometil) -2- { 4- [3- (trifluorometil) piridin-2-il] piperazin-l-il }-lH-bencimidazol; {5-cloro-6- [ (3R) -3-metil-4- (6- (trifluorometil) -4-{ [4- (trifluorometil) bencil] amino}-lH-bencimidazol-2-il) piperazin-1-il] iridin-3-il Jmetanol ; (6- { (3R) -4- [7- [bis ( -clorobencil) amino] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2 -ii] -3 -metilpiperazin-l-il } -5-cloropiridin-3 -il) metanol ; (5-cloro-6- { (3R) -4- [7- [ (4-clorobencil) amino] -5- (trifluoro-metil) -lH-bencimidazol-2-il] -3~metilpiperazin~l-il}piridin-3-il) metanol ; 6- { (3R) -4- [7- [bis (4-terc-butilbencil) amino] -5- (trifluorometil) -lH-bencimidazol-2-il] -3-metilpiperazin-l-il } -5-cloropiridin-3-il) metanol ; (6- { (3R) -4- [7- [ (4-terc-butilbencil) amino] -5- (trifluorometil) -IH-bencimidazol-2 -il] -3-metilpiperazin-1-il} -5-cloropiridin-3 -il) metanol ; (5-cloro-6-{ (3R) -4- [7- (dibencilamino) -5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3 -metilpiperazin-l-il }piridin-3-il) metanol; y (6-{ (3R) -4- [7- (bencilamino) -5- (trifluorometil) -1H-bencimidazol-2-il] -3 -metilpiperazin-l-il } -5-cloropiridin-3 -il)metanol; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos . 12. Una composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 y un diluyente o portador farmacéuticamente aceptables. 13. El uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11 como un medicamento . 1
4. La preparación de un medicamento, caracterizada porque es para el tratamiento de dolor inflamatorio y neuropático agudo, dolor dental, cefalalgia general, migraña, cefalalgia histaminica, síndromes vasculares mezclados y no vasculares, cefalalgia por tensión, inflamación general, artritis, enfermedades reumáticas, osteoartritis, trastornos inflamatorios del intestino, trastornos inflamatorios oculares, trastornos inflamatorios o de vejiga inestable, psoriasis, padecimientos de la piel con componentes inflamatorios, condiciones inflamatorias crónicas, dolor inflamatorio e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor neuropático e hiperalgesia y alodinia asociadas, dolor por neuropatía diabética, causalgia, dolor mantenido simpáticamente, síndromes de desaferentización, asma, daño o disfunción de tejidos epiteliales, herpes simple, perturbaciones de la motilidad visceral en regiones respiratorias, genitourinarias, gastrointestinales o vasculares, heridas, quemaduras, reacciones alérgicas de la piel, pruritus, vitíligo, trastornos gastrointestinales generales, ulceración gástrica, ulceras del duodeno, diarrea, lesiones gástricas inducidas por agentes necrotizantes , crecimiento de cabello, rinitis vasomotora o alérgica, trastornos bronquiales o trastornos de la vejiga, utilizando un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 11. 1
5. ün método para elaborar un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los pasos que consisten en: hacer reaccionar con y una base apropiada, en donde L es un grupo saliente; y hacer reaccionar el producto con y ?una base apropiada para proporcionar
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