KR100579792B1 - 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 우수하여 항바이러스제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법에 관한 것이다.
Figure 112004005100015-pat00001
상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3 및 n은 각각 발명의 상세한 설명에서 설명한 바와 같다.
2,5-피리딘디카복실산 유도체, 항바이러스

Description

신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체{Novel 2,5-Pyridinedicarboxylic acid Derivatives}
본 발명은 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 우수하여 항바이러스제로서 유효한 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 1
Figure 111999001202320-pat00002
상기 화학식 1에서 :
R1은 하이드록시기, 탄소원자수 1∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 1∼3의 알킬기로 치환 또는 비치환된 탄소원자수 3∼6의 사이클로알킬기, 탄 소원자수 3∼6의 사이클로알킬기로 치환된 탄소원자수 1∼3의 알킬기, 탄소원자수 1∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 3∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시기, 탄소원자수 2∼4의 하이드록시알콕시기, 탄소원자수 2∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시알킬기, 탄소원자수 3∼6의 디알콕시알킬기, 탄소원자수 2∼4의 디알킬아미노기, 아세틸아미노기, 비닐기, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자가 1∼3개 포함된 5원자 또는 6원자의 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내는데, 이때 헤테로고리는 탄소원자수 1∼3의 알킬기, 탄소원자수 1∼3의 알콕시기, 탄소원자수 1∼3의 하이드록시알킬기, 페닐기, 카바모일기 및 하이드록시기 중에서 선택된 서로 같거나 다른 치환기 1∼3개로 치환되거나 또는 비치환되며;
R2는 수소원자, 페닐기, 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 또는 탄소원자수 2∼4의 알콕시알킬기를 나타내고;
R3는 3-아미노-2-피리딜기(
Figure 111999001202320-pat00003
이때, Q는 수소원자 또는 탄소원자 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기) 또는 2-하이드록시에틸기를 나타내며;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
한편, 상기에서 R1이 분쇄상 하이드록시알킬기의 경우 (R)- 또는 (S)-형태의 입체특이성을 나타낼 수 있다.
B형 간염 바이러스(Hepatitis B virus, 이하 "HBV" 라함)는 전세계적으로 약 3억 정도의 인구가 감염되어 있는 간염의 주된 병원체로서, 사람에 침입하여 급성 또는 만성 간염을 일으킬 뿐만 아니라 간경화 또는 간암으로의 이행에도 관여하는 것으로 잘 알려져 있다. 이에, HBV의 간질환과의 관련성 및 HBV의 분자생물학적인 특징 등으로 인하여 많은 연구가 진행되고 있으나, 지금까지 B형 간염에 대한 백신 및 진단시약들이 개발되었을 뿐 B형 간염에 대한 뚜렷한 치료제는 아직 개발된 것이 없는 실정이다. 최근에 라미부딘, 팜비어 등 에이즈 또는 대상포진감염증 치료제로 개발되어 오던 핵산계(Nucleosides) 화합물들의 일부가 HBV 억제제로 유효하다고 보고되고 있으나, 이러한 핵산계 화합물들은 고가의 치료비 부담과 핵산계 화합물의 본질적인 부작용, 내성문제 및 독성문제 때문에 바람직한 B형 간염 치료제로의 개발에는 한계가 있다고 잘 알려져 있다.
따라서, 비핵산계 화합물로서 우수한 B형 간염 치료제의 개발이 절실히 요구되고 있으며, 이에 따라 퀴놀론계열 화합물[유럽특허공개 제563732호, 제563734호], 이리도이드계 화합물[대한민국특허공개 제94-1886호] 등이 알려져 있으나, 현재까지는 아직 뚜렷한 개발성과는 알려지지 않고 있다.
한편, 본 출원인에 의하여 비핵산계 화합물으로서 항바이러스 활성을 가지는 신규 테레프탈산아미드 유도체가 특허출원된 바도 있다[대한민국 특허출원 제 96-72384호, 제 97-36589호].
본 발명의 신규 2,5-피리딘디카복실산 유도체는 독특한 구조를 갖는 비핵산계 화합물(Non-nucleosides)으로서 HBV 증식억제효과 뿐만 아니라 인체면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency virus, 이하 "HIV"라 함)에 대한 증식억제효과가 우수하다. HBV 와 HIV는 서로 다른 바이러스이지만, 이들의 증식과정에는 공통되는 복제과정 즉, 바이러스 RNA로부터 DNA로의 역전사과정과 이 결과 생성된 RNA-DNA 하이브리드의 RNA 부분을 분해소거하는 단계를 공통적으로 갖고 있으며, 본 발명의 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체가 이러한 과정을 저해하는 작용기전을 갖고 있어 HBV 및 HIV에 대한 증식억제제로 개발이 가능하다.
따라서, 본 발명은 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 강력한 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 그리고 그의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 신규의 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 그 특징으로 한다.
화학식 1
Figure 111999001202320-pat00004
상기 화학식 1에서 :
R1은 하이드록시기, 탄소원자수 1∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 1∼3의 알킬기로 치환 또는 비치환된 탄소원자수 3∼6의 사이클로알킬기, 탄소원자수 3∼6의 사이클로알킬기로 치환된 탄소원자수 1∼3의 알킬기, 탄소원자수 1∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 3∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시기, 탄소원자수 2∼4의 하이드록시알콕시기, 탄소원자수 2∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시알킬기, 탄소원자수 3∼6의 디알콕시알킬기, 탄소원자수 2∼4의 디알킬아미노기, 아세틸아미노기, 비닐기, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자가 1∼3개 포함된 5원자 또는 6원자의 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내는데, 이때 헤테로고리는 탄소원자수 1∼3의 알킬기, 탄소원자수 1∼3의 알콕시기, 탄소원자수 1∼3의 하이드록시알킬기, 페닐기, 카바모일기 및 하이드록시기 중에서 선택된 서로 같거나 다른 치환기 1∼3개로 치환되거나 또는 비치환되며;
R2는 수소원자, 페닐기, 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 또는 탄소원자수 2∼4의 알콕시알킬기를 나타내고;
R3는 3-아미노-2-피리딜기(
Figure 111999001202320-pat00005
이때, Q는 수소원자 또는 탄소원자 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기) 또는 2-하이드록시에틸기를 나타내며;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이며;
한편, 상기에서 R1이 분쇄상 하이드록시알킬기의 경우 (R)- 또는 (S)-형태의 입체특이성을 나타낼 수 있다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 있어서, 바람직하기로는 다음 화학식 1a 또는 1b로 표시되는 화합물의 경우이다.
Figure 111999001202320-pat00006
상기 화학식 1a에서 : R1, R2, Q 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
Figure 111999001202320-pat00007
상기 화학식 1b에서 : R1, R2 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 따른 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 치환기 R1, R2 및 n가 각각 다음과 같은 화합물의 경우이다. R1이 하이드록시기, 탄소원자수 3∼5의 분쇄상 하이드록시알킬기, 또는 탄소원자수 3∼5의 분쇄상 디하이드록시알킬기이고; R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 2-하이드록시에틸기, 또는 페닐기이면서; n은 0, 2 또는 3인 화합물의 경우이다. R1이 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 메톡시기, 에톡시기, 2-하이드록시에톡시기, 탄소원자수 4∼5의 분쇄상 알콕시알킬기, 탄소원자수 3∼5의 디알콕시알킬기 또는 탄소원자수 2∼4의 디알킬아미노기이고; R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 2-메톡시에틸기이면서; n은 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물의 경우이다. R1이 디옥솔란, 테트라하이드로푸란, 테트라하이드로푸라논, 테트라하이드로티오페논, 피롤리디논, 모르포린, 피페리딘 및 피롤리딘 중에서 선택된 5원자 또는 6원자의 포화헤테로고리를 나타내고; R2가 수소원자, 메틸기 또는 에틸기이면서; n은 0 또 는 1 내지 3의 정수인 화합물의 경우이다. R1이 피라졸, 이속사졸, 티아졸, 티아디아졸, 이미다졸, 푸란, 티오펜, 트리아졸, 피리딘, 피리미딘 또는 피라진과 같은 5원자 또는 6원자의 헤테로아릴고리를 나타내고, 이때 헤테로아릴고리는 치환기가 치환되어 있지 않거나 또는 메틸기, 에틸기, 페닐기, 메톡시기, 에톡시기, 카바모일기, 하이드록시기 및 하이드록시메틸기 중에서 선택된 서로 같거나 다른 1∼3개의 치환기로 치환되고; R2는 수소원자이면서; n은 0 또는 1 내지 3의 정수인 화합물의 경우이다.
본 발명에 따른 보다 바람직한 화합물로서, 상기 화학식 1b로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체로는 치환기 R2가 수소원자이고; R1은 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기이거나, 또는 탄소원자수 2∼5의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시알킬기이고; n가 0인 화합물의 경우이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체는 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 약제학적으로 허용가능한 산 부가염을 형성할 수 있다. 그 예로는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산과 같은 무기산과의 염 또는 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 시트르산, 말레인산, 석신산, 푸마르산, 타타르산, 트리플루오로아세트산, 벤조산, 메탄설폰산 등과 같은 유기산과의 염일 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체는 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 강력하므로 임상적으로 유용한 B형 간염 치료제 및 에이즈 치료제로서도 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제조성물을 임상적으로 이용시에는 약제학적 분야에서 통상적인 담체와 함께 배합하여 약제학적 분야에서 통상적인 제제, 예를들면 정제, 캅셀제, 트로키제, 액제, 현탁제 등의 경구투여용 제제; 주사용 용액 또는 현탁액, 또는 주사시에 주사용 증류수로 제조하여 사용할 수 있는 즉시 사용형 주사용 건조분말 등의 형태인 주사용 제제 등의 다양한 제제로 제형화할 수 있다. 통상적인 담체를 상용하여 제조된 약제학적 제제는 경구적으로 투여하거나, 비경구적으로 예를들면 정맥내, 피하, 복강내 또는 국소적용할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 인체에 대한 투여량은 일반적으로 성인에게 1일에 10 ∼ 500 ㎎, 바람직하게는 50 ∼ 300 ㎎의 양이 투여되도록 하며, 의사 또는 약사의 판단에 따라 일정시간 간격으로 1일 수회, 바람직하기로는 1회 내지는 6회 분할투여할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법을 포함한다. 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 대표적인 제조방법은 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같다.
다음 반응식 1에 의하면, 다음 화학식 2로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체와 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 반응시켜 직접 제조하는 방법이다.
Figure 111999001202320-pat00008
상기 반응식 1에서: R1, R2, R3 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 의하면, 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물이 상기 화학식 2로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체의 메틸 에스테르기와 직접 친핵성 치환반응을 하므로써 진행된다. 이러한 친핵성 치환반응은 다음의 반응식 2에 따른 제조방법에서 사용되는 반응성이 좋은 산 무수물보다는 반응성이 비교적 낮으므로, 보다 강한 반응조건이 필요하다. 상기한 반응식 1에 따른 친핵성 치환반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜용매나 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란 등과 같은 유기용매를 사용하여 40℃ ∼ 90℃의 온도범위내에서 20시간이내에 완결된다.
특히, 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 있어서, R3가 3-아미노-2-피리딜기인 화합물의 경우는 다음 반응식 2 또는 3에 따른 제조방법 에 의해서도 제조할 수 있다.
다음 반응식 2은 다음 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체를 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서, 목적화합물으로서 R3가 3-아미노-2-피리딜기인 다음 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체를 제조하는 방법을 간략히 나타낸 것이다.
Figure 111999001202320-pat00009
상기 반응식 2에서 : R1, R2 및 Q은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 2에서 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체를 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시키거나 또는 티오닐 클로라이드와 반응시켜서 반응성이 매우 큰 산 염화물을 생성시킨 후, 상기 화학식 3 으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 목적화합물으로서 상기 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체를 얻는다. 이 반응들은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급 유기염기 존재하에 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 1 ∼ 1.5 당량 사용하여 진행시키거나 또는 삼급 유기염기를 사용하지 않고 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 과량으로 사용하여 진행시킬 수도 있다.
또는, 상기 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체를 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 반응시켜서 반응성이 좋은 활성에스테르를 생성시킨 후, 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 목적화합물인 상기 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체를 얻는다. 이 반응은 5℃ ∼ 40℃에서 8시간 이내에 완결된다. 상기 반응들에서 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하다.
그리고, 본 발명에 따른 목적화합물으로서 R3가 3-아미노-2-피리딜기인 상기화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 또다른 제조방법은 다음 반응식 3에 나타낸 바와 같다.
다음 반응식 3에 의하면, 다음 화학식 4로 표시되는 니트로피리딜기가 포함 된 니코틴산 에스테르 유도체 또는 화학식 5로 표시되는 니코틴산 유도체를 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 먼저 반응시켜서 다음 화학식 5로 표시되는 중간체를 제조한 후에 환원반응을 수행하는 방법이다.
Figure 111999001202320-pat00010
상기 반응식 3에서 : R1, R2, Q 및 n은 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 3에서 나타낸 바와 같은 본 발명에 따른 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 4로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체를 가수분해하게 되면 상기 화학식 5로 표시되는 니코틴산 유도체가 얻어진다. 이때 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알콜에 물을 첨가한 혼합용매가 사용된다. 이러한 가수분해반응은 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등의 강알카리 존재하에 40℃ 이하에서 3시간이내에 완결된다.
수득된 상기 화학식 5로 표시되는 니코틴산 유도체를 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시킨 후, 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급유기염기 존재하에 0℃ ∼ 30℃에서 6시간 이내에 완결된다.
또는, 상기 화학식 5로 표시되는 니코틴산 유도체를 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 반응시켜서 반응성이 좋은 활성에스테르를 생성시킨 후, 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응은 5℃ ∼ 40℃에서 8시간 이내에 완결된다. 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 상기 반응들에서 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바 람직하다.
그리고 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물의 또다른 제조방법으로서, 상기 반응식 3에서 사용된 화학식 5로 표시되는 니코틴산 유도체의 전구물질인 상기 화학식 4로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체와 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 반응시켜 직접 제조할 수 있다. 즉, 이 방법은 제조공정을 한단계 단축시키는 장점이 있다. 이 반응은 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물이 상기 화학식 4로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체의 메틸 에스테르기와 직접 친핵성 치환반응을 하므로써 진행된다. 이러한 친핵성 치환반응은 상기 화학식 4로 표시되는 니코틴산 유도체를 활성화시켜서 반응시키는 방법보다는 반응성이 비교적 낮으므로, 보다 강한 반응조건이 필요하다. 친핵성 치환반응은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등과 같은 알콜용매나 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란 등과 같은 유기용매를 사용하여 40℃ ∼ 90℃의 온도범위내에서 20시간이내에 완결된다.
수득된 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 수소환원반응시켜 목적화합물에 포함되는 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물(Q가 수소원자)을 얻는다. 이 반응은, 환원반응에서 널리 쓰이는 라니니켈, 팔라듐-활성탄 등과 같은 활성금속촉매의 소량 존재하에서 수소개스를 사용하여 가압반응시키면 잘 진행된다. 이때 용매는, 메탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트 등의 여러 가지 용매를 사용할 수 있다.
또한, 수득된 상기 화학식 1a로 표시되는 화합물(Q가 수소원자)을 시아노수소화붕소 나트륨과 같은 선택적인 환원제 존재하에 산성조건에서 아세트알데히드, 아세톤 또는 이소부틸알데히드와 환원알킬화반응(Reductive alkylation)을 시켜 상기 화학식 1a로 표시되는 목적화합물(Q가 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기)을 얻는다. 이 반응은 아세트산과 같은 유기산 존재하에서 잘 진행되며, 보통 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알콜용매를 사용한다.
상기 반응식 1, 2 및 3에서 사용되는 상기 화학식 3으로 표시되는 아민화합물은 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체에 치환기 R1 및 R2를 도입하기 위한 물질로서, 요구되는 치환기에 따라 적절한 아민화합물이 선택되며 이는 당해 기술분야에 속하는 통상의 지식을 가진 자라면 용이하게 선택하여 사용할 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법인 상기 반응식 1과 반응식 2에서 각각 출발물질로 사용되는 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체와 다음 화학식 2b로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체는 다음 반응식 4 또는 반응식 5에 의해 제조하여 사용할 수 있다.
다음 반응식 4는, 다음 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산과 다음 화학식 10으로 표시되는 1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진을 출발물질로 하여 화학식 2b와 화학식 2a로 표시되는 각각의 화합물을 제조하는 과정을 나타낸다.
Figure 111999001202320-pat00011
상기 반응식 4에서 : Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 4에서 출발물질로 사용되는 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산은 매우 싼 값으로 쉽게 구입할수 있는 기초화공물질인 2,5-피리딘디카복실산(일명, 이소신코메론산)으로부터 공지의 방법에 따라 용이하게 제조하여 사용할수 있다[일본화학회지, 1967, Vol. 88, 553∼556]. 상기 반응식 4에서 사용되는 또다른 출발물질인 상기 화학식 10으로 표시되는 1-(3-니트로-2-피 리딜)피페라진은 기초화공물질인 2-클로로-3-니트로피리딘과 피페라진으로부터 공지의 방법[J. Med. Chem., 1994, Vol. 37, 999∼1014]에 따라 용이하게 제조하여 사용할 수 있으며, 본 발명자들이 국내에 선행 출원한 특허인 신규 테레프탈산아미드 유도체에 관한 발명 명세서의 제조예에도 상세히 기술되어 있다[대한민국특허출원 제96-72384호 및 제97-36589호].
상기 반응식 4에 따른 제조방법에서는 먼저, 상기 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산을 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시킨 후, 상기 화학식 10으로 표시되는 1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진과 반응시켜서 상기 화학식 11로 표시되는 니트로피리딜기가 포함된 니코틴산 에스테르 유도체를 얻는다. 이 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급유기염기 존재하에 0℃ ∼ 30℃에서 6시간 이내에 완결된다. 이때 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하다.
수득된 상기 화학식 11로 표시되는 화합물을 수소환원반응시키면 상기 화학식 12로 표시되는 아미노피리딜기를 포함한 유도체를 얻는다. 이 반응은, 환원반응에서 널리 쓰이는 라니니켈, 팔라듐-활성탄 등과 같은 활성금속촉매의 소량 존재하에서 수소개스를 사용하여 가압반응시키면 잘 진행된다. 이때 용매는 메 탄올, 에탄올, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 에틸 아세테이트 등의 여러 가지 용매를 사용할 수 있다.
또한, 수득된 상기 화학식 12로 표시되는 아미노피리딜기를 포함한 유도체를 시아노수소화붕소 나트륨과 같은 선택적인 환원제 존재하에 산성조건에서 아세트알데히드, 아세톤 또는 이소부틸알데히드와 환원알킬화반응(Reductive alkylation)을 시키면, 상기 화학식 2b로 표시되는 알킬아미노피리딜기를 포함하는 니코틴산 에스테르 유도체를 얻는다. 이 반응은 아세트산과 같은 유기산 존재하에서 잘 진행되며, 보통 메탄올 또는 에탄올과 같은 저급알콜용매를 사용한다.
수득된 상기 화학식 2b로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체를 가수분해하면 상기 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체가 얻어진다. 이때 사용되는 용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등의 저급알콜에 물을 첨가한 혼합용매가 사용된다. 이러한 가수분해반응은 40℃ 이하에서 3시간이내에 완결된다.
상기 화학식 2a 또는 화학식 2b로 표시되는 각각의 화합물을 제조할 수 있는 또다른 방법은 다음 반응식 5에 나타내었다. 다음 반응식 5에 따른 제조방법은 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산과 다음 화학식 13으로 표시되는 1-[3-(알킬아미노)-2-피리딜]피페라진을 반응시켜서 화학식 2b로 표시되는 에스테르 유도체를 합성하는 과정을 포함한다.
Figure 111999001202320-pat00012
상기 반응식 5에서 : Q는 상기에서 정의한 바와 같다.
상기 반응식 5에서 출발물질로 사용되는 화학식 7로 표시되는 화합물은 상기 반응식 4에서 설명한 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다. 상기 반응식 5에서 사용되는 또다른 출발물질로 사용되는 화학식 13으로 표시되는 1-[3-(알킬아미노)-2-피리딜]피페라진은 상기 반응식 4에서 기술한 화학식 10으로 표시되는 1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진으로부터 4 단계의 합성반응을 거쳐서 제조하여 사용할 수 있다. 이는 공지의 방법이며[J. Med. Chem., 1994, Vol. 37, 999∼1014], 본 발명자들이 국내에 선행 출원한 특허인 신규 테레프탈산아미드 유도체에 관한 발명 명세서의 제조예에도 상세히 기술되어있다[대한민국 특허출원 제 96-72384호].
상기 반응식 5에 따른 제조방법에서는 상기 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산을 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시킨 후, 상기 화학식 13으로 표시되는 1-[3-(알킬 아미노)-2-피리딜]피페라진과 반응시켜서 상기 화학식 2b로 표시되는 화합물을 얻는다. 이 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급유기염기 존재하에 0℃ ∼ 30℃에서 6시간 이내에 완결된다. 이때 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하다.
수득된 상기 화학식 2b로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체는 상기 반응식 4에서 설명한 바와 같은 가수분해를 수행하면 상기 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체가 얻어진다.
한편, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법인 상기 반응식 1에서 출발물질로 사용될 수 있는 다음 화학식 2c로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체는 다음 반응식 6에 의해 제조하여 사용할 수 있다.
다음 반응식 6은, 다음 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산과 다음 화학식 14로 표시되는 1-(2-하이드록시에틸)피페라진을 반응시켜 다음 화학식 2c로 표시되는 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르를 제조하는 과정을 나타낸다.
Figure 111999001202320-pat00013
상기 반응식 6에서 출발물질로 사용되는 화학식 7로 표시되는 화합물은 상기 반응식 4에서 설명한 바와 같이 제조하여 사용할 수 있다. 상기 반응식 5에서 또다른 출발물질로 사용되는 화학식 14로 표시되는 1-(2-하이드록시에틸)피페라진은 시판되는 시약이나 기초화공물질로서 용이하게 구입하여 사용할 수 있다.
상기 반응식 6에 나타낸 바와 같은 제조과정을 보다 구체적으로 설명하면 다음과 같다.
상기 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산을 피발로일 클로라이드와 같은 산 염화물과 반응시켜서 반응성이 좋은 산 무수물을 생성시킨 후, 상기 화학식 14로 표시되는 1-(2-하이드록시에틸)피페라진과 반응시켜서 상기 화학식 2c로 표시되는 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르를 얻는다. 이 반응은 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-메틸모르포린, N-메틸피페리딘, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, 2,6-루티딘, 피리딘 등과 같은 일반적인 삼급유기염기 존재하에 0℃ ∼ 30℃에서 6시간 이내에 완결된다.
이와 다른 방법으로서, 상기 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산을 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC) 존재하에 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)과 반응시켜서 반응성이 좋은 활성에스테르를 생성시킨 후, 상기 화학식 14로 표시되는 1-(2-하이드록시에틸)피페라진과 반응시켜서 상기 화학식 2c로 표시되는 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르를 얻는다. 이 반응은 5℃ ∼ 40℃에서 8시간 이내에 완결된다. 상기 반응들에서 사용되는 용매로는 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 아세토니트릴, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디옥솔란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈 등에서 선택된 단일용매 또는 혼합용매를 사용함이 바람직하다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 제조예 및 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : 6-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르의 제조
메틸렌 클로라이드(200 ㎖)에 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산(20 g)을 넣고 트리에틸아민(17 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(14.5 ㎖)를 가한 후 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진(23 g)과 트리에틸아민(18 ㎖)을 차례로 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 두 번씩 세척하고 층분리된 유기층을 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에탄올로 처리하여 결정화시키고 물을 가하여 여과하였다. 에탄올과 에테르로 재결정하여 여과하고 건조하여 35.3 g(수율 86%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 129 ∼ 130℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ3.47(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.96(m, 5H), 6.83(m, 1H), 7.78(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.35(m, 1H), 8.41(m, 1H), 9.16(m, 1H)
제조예 2 : 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르의 제조
가압 반응용기내에서 메탄올(120 ㎖)에 상기 제조예 1에서 얻은 6-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(6 g)와 라니니켈(50% 슬러리 수용액) 약 1 ㎖ 정도를 가한 후 수소개스를 충진하여 50 ∼ 60 psi에서 4시간동안 수소환원반응을 시켰다. 반응완결 후 규조토(Celite)를 깔고 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 농축된 잔사에 이소프로판올(40 ㎖)을 가하고 교반한 후 여과, 세척 및 건조하여 4.97 g(수율 90%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 175 ∼ 177℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ3.12(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.81(m, 2H), 3.96(m, 5H), 6.84(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.76(m, 2H), 8.37(m, 1H), 9.16(m, 1H)
제조예 3 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르의 제조
방법 1
메탄올(80 ㎖)에 상기 제조예 2에서 얻은 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(4 g)를 가하고, 10℃에서 아세톤(2 ㎖)과 아세트산(5 ㎖), 시아노수소화붕소 나트륨(2.5 g)을 차례로 가한 후, 실온에서 3시간동안 반응시켰다. 3N-수산화나트륨 수용액을 가하여 중화하고(pH = ∼ 7.5) 과량의 물을 서서히 가하여 결정을 석출시켰다. 2시간동안 교반한 후 여과하고 물과 이소프로판올로 차례로 세척한 후 건조하여 3.73 g(수율 83%)의 목적화합물을 얻었다.
방법 2
메틸렌 클로라이드(70 ㎖)에 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산(5 g)을 넣고 트리에틸아민(4.3 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(3.6 ㎖)를 가한 후 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진(5.8 g)과 트리에틸아민(4.5 ㎖)을 차례로 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 두 번씩 세척하고 층분리된 유기층을 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 교반 후 여과하였다. 이소프로판올로 재결정하여 여과하고 건조하여 7.87 g(수율 78%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 93 ∼ 94℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.21(d, 6H), 3.09(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.69(m, 2H), 3.95(m, 5H), 4.13(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.71(m, 2H), 8.39(m, 1H), 9.17(m, 1H)
제조예 4 : 6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르의 제조
메탄올(100 ㎖)에 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(5 g)를 가하고, 5℃ ∼ 10℃에서 아세트산(4 ㎖)과 아세트알데히드(1.2 ㎖)를 가하고 30분동안 교반한 후 시아노수소화붕소 나트륨(1 g)을 가한 후 15℃에서 2시간동안 교반하였다. 시아노수소화붕소 나트륨(1 g)을 더 가하고 1시간동안 더 반응시켰다. 물(50 ㎖)과 3N-수산화 나트륨 수용액을 가하여 중화하고(pH = 7.5) 메탄올을 감압 농축하였다. 클로로포름으로 추출하고 분리된 유기층을 감압 농축한 후 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고, 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 여과하고 건조하여 4.1 g(수율 76%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 80 ∼ 81℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.29(t, 3H), 3.13(m, 4H), 3.20(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.96(m, 5H), 4.17(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.72(m, 2H), 8.38(m, 1H), 9.17(m, 1H)
제조예 5 : 6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르의 제조
6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 이소부틸알데히드를 사용하여 상기 제조예 4의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적 화합물을 제조하였다.
수율 : 71%
m.p. : 82 ∼ 84℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.90(m, 1H), 2.87(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.91(m, 5H), 4.32(s, 1H), 6.79(m, 1H), 6.90(m, 1H), 7.66(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.38(m, 1H), 9.17(s, 1H)
제조예 6 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산의 제조
메탄올(30 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보 닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)를 녹이고, 1N-수산화나트륨 수용액(16 ㎖)을 가하여 25℃에서 2시간동안 가수분해시켰다. 2N-염산을 서서히 가하여 중화하고(pH = ∼5) 과량의 물을 서서히 가하여 석출시켰다. 2시간동안 교반 후 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 2.63 g(수율 91%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 211 ∼ 214℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 3.16(m, 2H), 3.36(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.70(m, 2H), 3.96(m, 2H), 6.96(m, 1H), 7.07(m, 1H), 7.79(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.50(m, 1H), 9.31(m, 1H)
제조예 7 : 6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산의 제조
메탄올(18 ㎖)에 6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)를 녹이고, 1N-수산화 나트륨 수용액(18 ㎖)을 가하여 30℃에서 2시간동안 가수분해시켰다. 3N-염산을 서서히 가하여 중화하고(pH = 5∼6) 이소프로판올(25 ㎖)을 가한 후 과량의 물을 서서히 가하여 석출시켰다. 20℃에서 1시간동안 교반한 후 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 2.48 g(수율 86%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 155 ∼ 157℃
1H-NMR(DMSO-d 6), ppm : δ1.17(t, 3H), 2.84(m, 2H), 2.98(m, 4H), 3.52(m, 2H), 3.86(m, 2H), 6.94(m, 2H), 7.54(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.38(m, 1H), 9.06(m, 1H), 13.58(s, 1H)
제조예 8 : 6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산의 제조
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 상기 제조예 7과 동일한 방법으로 가수분해하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 92%
m.p. : 160 ∼ 163℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.92(m, 1H), 2.92(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.96(m, 2H), 6.92(m, 1H), 7.03(m, 1H), 7.75(m, 1H), 7.98(m, 1H), 8.49(m, 1H), 9.31(s, 1H)
제조예 9 : 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산의 제조
메탄올(25 ㎖)에 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)를 녹이고, 1N-수산화 나트륨 수용액(20 ㎖)을 가하여 25℃에서 2시간동안 반응시켰다. 3N-염산을 서서히 가하여 중화하고(pH = ∼5) 물(25 ㎖)을 서서히 가하여 석출시켰다. 1시간동안 교반한 후 여과하고 물로 세척한 후 건조하여 2.53 g(수율 88%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 137 ∼ 140℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.68(m, 4H), 4.08(m, 2H), 4.31(m, 2H), 7.45(m, 1H), 7.81(m, 2H), 8.54(m, 1H), 9.41(m, 1H), 9.67(m, 1H)
제조예 10 : 6-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산의 제조
메탄올(75 ㎖)에 6-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(10 g)를 녹이고, 1N-수산화 나트륨 수용액(75 ㎖)을 가하여 30℃에서 2시간동안 반응시켰다. 3N-염산을 서서히 가하여 중화하고(pH = ∼5) 물(110 ㎖)을 서서히 가하여 석출시켰다. 2시간동안 교반한 후 여과하고 물로 세척, 건조하여 8.66 g(수율 90%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 185 ∼ 187℃
1H-NMR(DMSO-d 6), ppm : δ3.37(m, 2H), 3.52(m, 4H), 3.78(m, 2H), 6.94(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.39(m, 2H), 9.06(m, 1H), 13.61(s, 1H)
제조예 11: 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르의 제조
방법 1 :
메틸렌 클로라이드(550 ㎖)에 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산(50 g)을 넣고 트리에틸아민(42.5 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(36 ㎖)를 가한 후 5℃에서 2시간동안 교반하였다. 5℃에서 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(화학식 3, 37 g)과 N,N-디이소프로필에틸아민(48 ㎖)을 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 두 번씩 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르로 재결정하여 57.5 g(수율 71%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 95 ∼ 96℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ2.65(m, 4H), 2.72(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.77(m, 2H), 3.96(s, 3H), 7.72(d, 1H), 8.38(m, 1H), 9.16(d, 1H)
방법 2 :
테트라하이드로푸란(40 ㎖)과 메틸렌 클로라이드(60 ㎖)의 혼합용매에 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산(5 g)을 넣고 15℃ ∼ 20℃에서 1,3-디사이클로헥실 카보디이미드(11.5 g)와 1-하이드록시벤조트리아졸(4.1 g)을 차례로 가하고 2시간동안 반응시켰다. 냉각하여 10℃에서 1-(2-하이드록시에틸)피페라진(3.8 g)을 가하고 10℃에서 2시간동안 반응시킨 후 가열하여 20℃ ∼ 25℃에서 30분동안 더 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드(90 ㎖)를 추가로 가하고 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 에틸 아세테이트와 테트라하이드로푸란으로 재결정하여 6.3 g(수율 78%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 95 ∼ 96℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ2.65(m, 4H), 2.72(m, 2H), 3.67(m, 4H), 3.77(m, 2H), 3.96(s, 3H), 7.72(d, 1H), 8.38(m, 1H), 9.16(d, 1H)
실시예 1 : 5-[ N- (2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
메틸렌 클로라이드(40 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(1.3 g)를 넣고 트리에틸아민(0.54 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.45 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 2시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(0.6 ㎖)과 에탄올아민(0.25 ㎖)을 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소나트륨 수용액과 물로 두 번씩 세척하고 분리된 유기층을 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고, 에탄올과 이소프로필에테르로 재결정하여 여과하고 건조하여 1.2 g(수율 83%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 163 ∼ 165℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.08(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.63(m, 5H), 3.84(m, 2H), 3.93(m, 2H), 4.13(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.48∼7.65(m, 3H), 8.10(m, 1H), 8.89(m, 1H)
실시예 2 : 5-[ N- (3-하이드록시프로필)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
메탄올(40 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(2.5 g)를 녹이고, 3-아미노-1-프로판올(0.95 g)을 가한 후 가열하여 12시간동안 환류반응시켰다. 냉각하여 25℃에서 과량의 물을 서서히 가하여 석출시킨 후 2시간동안 교반하고 여과하였다. 여과된 고체를 이소프로판올과 에테르로 재결정하여 여과하고 건조하여 2.17 g(수율 78%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 139 ∼ 140℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 1.84(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.62(m, 4H), 3.75(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.13(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.65(m, 2H), 8.13(m, 1H), 8.91(m, 1H)
실시예 3 : 5-[ N- [(1 R )-2-하이드록시-1-메틸에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, (R)-(-)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 80 %
m.p. : 129 ∼ 130℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 1.28(d, 3H), 3.05(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.63(m, 4H), 3.85(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.25(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 4 : 5-[ N- [(1 S )-2-하이드록시-1-메틸에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
(S)-(+)-2-아미노-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 76 %
m.p. : 129 ∼ 130℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.04(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.60(m, 4H), 3.83(m, 2H), 4.01(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.25(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.31(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.64(m, 1H), 8.04(m, 1H), 8.84(m, 1H)
실시예 5 : 5-[ N- (2-하이드록시-1-메틸에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
2-아미노-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 3과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 82 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 1.30(d, 3H), 3.05(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.62(m, 4H), 3.84(m, 2H), 4.00(m, 1H), 4.11(m, 1H), 4.26(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.41(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.84(m, 1H)
실시예 6 : 5-[ N- (1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
제조예 4에서 얻은 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트와 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 74 %
m.p. : 145 ∼ 146℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.21(d, 6H), 1.43(d, 6H), 3.08(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.14(m, 1H), 6.68(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.67(m, 1H), 8.09(m, 1H), 8.88(m, 1H)
실시예 7 : 5-[ N- [(1 R )-1-에틸-2-하이드록시에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 에탄올과 석유에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 83 %
m.p. : 85 ∼ 88℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.99(t, 3H), 1.22(d, 6H), 1.68(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.52(m, 3H), 3.68(m, 1H), 3.82(m, 2H), 4.01(m, 3H), 6.85(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 8 : 5-[ N- [(1 S )-1-에틸-2-하이드록시에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
(S)-(+)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 7과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 81 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.99(t, 3H), 1.21(d, 6H), 1.67(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.52(m, 3H), 3.67(m, 1H), 3.81(m, 2H), 4.01(m, 3H), 6.84(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.86(m, 1H)
실시예 9 : 5-[ N- (1-에틸-2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
2-아미노-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 7과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 77 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.98(t, 3H), 1.22(d, 6H), 1.67(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.53(m, 3H), 3.68(m, 1H), 3.82(m, 2H), 4.02(m, 3H), 6.85(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.03(m, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 10 : 5-[ N- [(1 R )-2-하이드록시-1-이소프로필에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, (R)-(-)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 아세톤과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 73 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.22(d, 6H), 2.00(m, 1H), 3.10(m, 4H), 3.50(m, 4H), 3.83(m, 2H), 4.00(m, 3H), 6.82(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.40(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.02(m, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 11 : 5-[ N- [(1 S )-2-하이드록시-1-이소프로필에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
(S)-(+)-2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 75 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.00(d, 6H), 1.23(d, 6H), 2.01(m, 1H), 3.13(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.83(m, 2H), 4.00(m, 3H), 6.83(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.29(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.66(m, 1H), 8.00(m, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 12 : 5-[ N- (2-하이드록시-1-이소프로필에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
2-아미노-3-메틸-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 10과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 80 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.23(d, 6H), 2.01(m, 1H), 3.12(m, 4H), 3.52(m, 4H), 3.82(m, 2H), 4.01(m, 3H), 6.82(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.39(m, 1H), 7.66(m, 1H), 8.01(m, 1H), 8.84(m, 1H)
실시예 13 : 5-[ N- [비스(하이드록시메틸)메틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하여 상기 실시예 2의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 78 %
m.p. : 90 ∼ 93℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.21(d, 6H), 3.07(m, 4H), 3.51(m, 4H), 3.85(m, 6H), 4.16(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.48(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.85(m, 1H), 8.13(m, 1H), 8.92(m, 1H)
실시예 14 : 5-[ N- 에틸- N- (2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-(에틸아미노)에탄올을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 이소프로판올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 74 %
m.p. : 134 ∼ 135℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.15(t, 3H), 1.22(d, 6H), 3.14(m, 4H), 3.33(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.71(m, 4H), 3.92(m, 4H), 4.14(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.84(m, 1H), 8.64(m, 1H)
실시예 15 : 5-[ N- (2-하이드록시에틸)- N- 메틸카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
2-(메틸아미노)에탄올을 사용하여 상기 실시예 14와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 82 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.02(s, 3H), 3.12(m, 4H), 3.54(m, 1H), 3.72(m, 4H), 3.93(m, 4H), 4.13(m, 1H), 6.85(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.84(m, 1H), 8.64(m, 1H)
실시예 16 : 5-[ N,N- 비스(2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4일-카보닐]니코틴산으로부터, 디에탄올아민을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 이소프로판올과 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 77 %
m.p. : 130 ∼ 132℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.05(m, 2H), 3.13(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.61(m, 6H), 3.90(m, 2H), 4.05(m, 4H), 4.21(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.02(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.69(m, 1H), 8.20(m, 1H), 8.95(s, 1H)
실시예 17 : 5-[ N- (2-하이드록시에틸)- N -페닐카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4일-카보닐]니코틴산으로부 터, N-페닐에탄올아민을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 이소프로필에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 65 %
m.p. : 127 ∼ 130℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 3.06(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.62(m, 2H), 3.88(m, 4H), 4.16(m, 3H), 6.86(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.13(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.30(m, 2H), 7.50(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.74(m, 1H), 8.51(s, 1H)
실시예 18 : 2-[1 - [3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N -(2-하이드록시에틸)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 에탄올아민을 사용하여 상기 실시예 2의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 73 %
m.p. : 178 ∼ 180℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.31(t, 3H), 3.13(m, 4H), 3.21(m, 2H), 3.63(m, 4H), 3.84(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.22(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.64(m, 1H), 7.69(m, 1H), 8.10(m, 1H), 8.91(s, 1H)
실시예 19 : 5-[ N- (1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 합성하고 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 70 %
m.p. : 128 ∼ 130℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.30(t, 3H), 1.46(s, 6H), 3.16(m, 4H), 3.23(m, 2H), 3.96(m, 4H), 3.97(m, 2H), 6.70(s, 1H), 6.90(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.61(m, 1H), 7.71(m, 1H), 8.12(m, 1H), 8.91(s, 1H)
실시예 20 : 2-[1 - (3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N -(2-하이드록시에틸)카바모일]피리딘
테트라하이드로푸란(10 ㎖)과 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)의 혼합용매에 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(0.5 g)을 넣고 15 ∼ 20℃에서 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(0.65 g)와 1-하이드록시벤조트리아졸(0.23 g)을 차례로 가하고 2시간 동안 반응시켰다. 에탄올아민(0.18 ㎖)을 가한 후 20 ∼ 25℃에서 2시간 동안 반응시켰다. 메틸렌클로라이드(30 ㎖)를 추가로 가하고 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감암농축 시켰다. 농축된 잔사 를 에테르로 처리하여 결정화 시키고, 분리된 고체를 에탄올과 헥산으로 재결정하여 0.44g(수율 78%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 197 ∼ 199℃
1H-NMR(CDCl3+CD3OD), ppm : δ3.16(m, 2H), 3.25(m, 2H), 3.59(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.77(m, 2H), 3.98(m, 2H), 6.94(m, 1H), 7.09(m, 1H), 7.74(m, 2H), 8.30(m, 1H), 9.30(s, 1H)
실시예 21: 2-[1 - (3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N -(1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)카바모일]피리딘
2-아미노-2-메틸-1-프로판올을 사용하여 상기 실시예 20과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 67%
m.p. : 120 ∼ 122℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.46(s, 6H), 3.16(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.71(s, 2H), 3.97(m, 2H), 6.67(s, 1H), 6.89(m, 1H), 7.01(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.79(m, 1H), 8.11(m, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 22 : 5-[ N- (2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 1과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 80%
m.p. : 136 ∼ 139℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.99(d, 6H), 1.90(m, 1H), 2.88(m, 2H), 3.06(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.60(m, 4H), 3.82(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.91(m, 1H), 7.46(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.86(s, 1H)
실시예 23 : 5-[ N- (1,1-디메틸-2-하이드록시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 6과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 71%
m.p. : 140 ∼ 143℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.99(d, 6H), 1.43(s, 6H), 1.90(m, 1H), 2.88(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.62(m, 2H), 3.68(s, 2H), 3.94(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.65(s, 1H), 6.79(m, 1H), 6.81(m, 1H), 7.53(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.05(m, 1H), 8.86(s, 1H)
실시예 24 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-( N -이소프로필카바모일)피리딘
메틸렌 클로라이드(50 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(4 g)을 넣고 트리에틸아민(1.6 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(1.4 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(1.7 ㎖)과 이소프로필아민(1.2 ㎖)을 가하고 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사에 이소프로판올(40 ㎖)을 가하여 교반후 여과하고, 분리된 고체를 에틸 아세테이트와 에테르로 재결정하여 3.6 g(수율 81%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 175 ∼ 176℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.21(d, 6H), 1.28(d, 6H), 3.07(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.13(m, 1H), 4.28(m, 1H), 6.33(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.65(m, 2H), 8.11(m, 1H), 8.90(m, 1H)
실시예 25 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-( N -이소프로필카바모일)피리딘
메탄올(25 ㎖)에 6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(2 g)를 녹이고, 이소프로필아민(5 ㎖)을 가한 후 가열하여 12시간동안 환류반응시켰다. 감압 농축하여 용매를 제거하고 잔사를 에테르로 처리하여 얻은 고체를 클로로포름과 헥산으로 재결정하여 1.59 g(수율 74%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 188 ∼ 190℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.29(m, 9H), 3.16(m, 6H), 3.70(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.20(m, 1H), 4.32(m, 1H), 6.27(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.71(m, 2H), 8.14(m, 1H), 8.93(m, 1H)
실시예 26 : 2-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-( N -이소프로필카바모일)피리딘
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 으로부터, 상기 실시예 24와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 76%
m.p. : 132 ∼ 134℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.02(d, 6H), 1.30(d, 6H), 1.93(m, 1H), 2.91(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.19(m, 2H), 3.69(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.31(m, 2H), 6.21(d, 1H), 6.83(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.15(m, 1H), 8.93(s, 1H)
실시예 27 : 2-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-( N -이소프로필카바모일)피리딘
단계 (1) : 5-(N-이소프로필카바모일)-2-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]피리딘의 제조
메틸렌 클로라이드(25 ㎖)에 6-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 트리에틸아민(0.85 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.1 ㎖)과 이소프로필아민(0.55 ㎖)을 가하고 10℃ ∼ 15℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 잔사를 클로로포름(15 ㎖)에 녹이고 에테르를 서서히 가하여 석출시킨 후 2시간동안 교반하고 여과, 세척(에테르), 건조하여 1.74 g(수율 78%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 143 ∼ 145℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.28(d, 6H), 3.46(m, 2H), 3.63(m, 2H), 3.75(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.28(m, 1H), 6.85(m, 1H), 7.72(m, 1H), 8.18(m, 2H), 8.37(m, 1H), 8.94(m, 1H)
단계 (2) : 2-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-(N-이소프로필카바모일)피리딘의 제조
가압 반응용기내에서 메탄올(30 ㎖)에 상기 단계(1)에서 얻은 5-(N-이소프로필카바모일)-2-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]피리딘(1.5 g)과 라니니켈(50% 슬러리 수용액) 약 0.3 ㎖ 정도를 가한 후 수소개스를 충진하여 50 ∼ 60 psi에서 3시간동안 수소환원반응을 시켰다. 반응완결 후 규조토(Celite)를 깔고 여과하여 여액을 감압 농축하였다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고, 에틸 아세테이트와 이소프로필 에테르로 재결정하여 1.05 g(수율 75%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 142 ∼ 143℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.29(d, 2H), 3.13(m, 2H), 3.24(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.63(m, 1H), 7.80(m, 1H), 8.15(m, 1H), 8.92(m, 1H)
실시예 28 : 5-[ N- (1,1-디메틸에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-메틸-2-프로판아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 이소프로판올로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 82 %
m.p. : 161 ∼ 162℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.27(d, 6H), 1.49(s, 9H), 3.11(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.16(m, 1H), 6.05(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.14(m, 1H), 8.90(m, 1H)
실시예 29 : 5-[ N- (1,1-디메틸에틸)카바모일]-2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
2-메틸-2-프로판아민을 사용하여 상기 실시예 25와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 70 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.28(t, 3H), 1.50(s, 9H), 3.15(m, 6H), 3.71(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.05(m, 1H), 6.88(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.14(m, 1H), 8.91(m, 1H)
실시예 30 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- (2-메틸프로필)카바모일]피리딘
이소부틸아민을 사용하여 상기 실시예 24와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 82 %
m.p. : 131 ∼ 134℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.25(d, 6H), 1.95(m, 1H), 3.13(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.57(m, 1H), 3.72(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.16(m, 1H), 6.40(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.95(m, 1H)
실시예 31 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (2-메틸프로필)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 이소부틸아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 77 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.28(t, 3H), 1.96(m, 1H), 3.14(m, 4H), 3.23(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.16(m, 1H), 6.39(m, 1H), 6.90(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.71(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.96(m, 1H)
실시예 32 : 2-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (2-메틸프로필)카바모일]피리딘
단계 (1): 5-[N-(2-메틸프로필)카바모일]-2-[1-(3-니트로-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]피리딘의 제조
이소부틸아민을 사용하여 상기 실시예 27의 단계 (1)과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 80 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.02(d, 6H), 1.96(m, 1H), 3.13(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.33(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.98(m, 2H), 6.89(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.20(m, 1H), 8.94(m, 1H)
단계 (2) : 2-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-[N-(2-메틸프로필)카바모일]피리딘의 제조
상기 단계 (1)에서 얻은 5-[N-(2-메틸프로필)카바모일]-2-[1-(3-니트로-2-피 리딜)피페라진-4-일-카보닐]피리딘으로부터, 상기 실시예 27의 단계 (2)의 방법으로 합성하고 에탄올과 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 72 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.01(d, 6H), 1.96(m, 1H), 3.12(m, 2H), 3.22(m, 2H), 3.34(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.98(m, 2H), 6.39(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.78(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.97(m, 1H)
실시예 33 : 5-( N,N- 디에틸카바모일)-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 디에틸아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 에탄올과 테트라하이드로푸란으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 78 %
m.p. : 100 ∼ 102℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.13(m, 3H), 1.24(m, 9H), 3.10(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.27(m, 2H), 3.56(m, 3H), 3.74(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.17(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.70(m, 2H), 7.81(m, 1H), 8.63(m, 1H)
실시예 34 : 5-( N,N- 디이소프로필카바모일)-2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 디이소프로필아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 아세톤과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 72 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.15(m, 6H), 1.24(m, 12H), 3.10(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.53(m, 3H), 3.60(m, 2H), 3.95(m, 2H), 6.87(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.71(m, 2H), 7.81(m, 1H), 8.64(m, 1H)
실시예 35 : 5-( N- 사이클로프로필카바모일)-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 사이클로프로필아민을 사용하여 상기 실시예 25의 방법으로 합성하고 이소프로판올과 석유에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 77 %
m.p. : 188 ∼ 190℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.71(m, 2H), 0.84(m, 2H), 1.25(d, 6H), 2.93(m, 1H), 3.05(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.38(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.67(m, 1H), 8.09(m, 1H), 8.87(m, 1H)
실시예 36 : 5-( N- 사이클로프로필카바모일)-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 사이클로프로필아민을 사용하여 상기 실시예 25의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 69 %
m.p. : 164 ∼ 165℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.65(m, 2H), 0.87(m, 2H), 0.98(d, 6H), 1.90(m, 1H), 2.89(m, 3H), 3.04(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.32(m, 1H), 6.78(m, 2H), 6.89(m, 1H), 7.57(m, 1H), 7.65(m, 1H), 8.08(m, 1H), 8.86(s, 1H)
실시예 37 : 5-( N- 사이클로펜틸카바모일)-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
사이클로펜틸아민을 사용하여 상기 실시예 24과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 83 %
m.p. : 197 ∼ 199℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 1.56(m, 2H), 1.67-1.76(m, 4H), 2.13(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.17(m, 1H), 4.43(m, 1H), 6.39(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.16(m, 1H), 8.92(m, 1H)
실시예 38 : 5-( N- 사이클로펜틸카바모일)-2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 사이클로펜틸아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 이소프로판올과 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 76 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.28(t, 3H), 1.56(m, 2H), 1.68-1.77(m, 4H), 2.14(m, 2H), 3.17(m, 6H), 3.70(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.16(m, 1H), 4.44(m, 1H), 6.30(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.66(m, 2H), 8.16(m, 1H), 8.90(m, 1H)
실시예 39 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- (2-메톡시에틸)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 2-메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 25의 방법으로 합성하고 메틸렌 클로라이드와 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 73 %
m.p. : 122 ∼ 124℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 3.09(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.38(s, 3H), 3.55(m, 3H), 3.67(m, 4H), 3.95(m, 2H), 4.13(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.95(m, 2H), 7.69(m, 2H), 8.17(m, 1H), 8.94(m, 1H)
실시예 40 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (2-메톡시에틸)카바모일]-피리딘
2-메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 25와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 70.5 %
m.p. : 115 ∼ 116℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.31(t, 3H), 3.14(m, 4H), 3.21(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.57(m, 2H), 3.70(m, 4H), 3.98(m, 2H), 4.21(m, 1H), 6.71(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.72(m, 2H), 8.20(m, 1H), 8.98(m, 1H)
실시예 41 : 2-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (2-메톡시에틸)카바모일]-피리딘
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 2-메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 25의 방법으로 합성하고 이소프로판올로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 65%
m.p. : 123 ∼ 125℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.99(d, 6H), 1.89(m, 1H), 2.88(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.37(s, 3H), 3.55(m, 2H), 3.65(m, 4H), 3.95(m, 2H), 4.33(m, 1H), 6.79(m, 2H), 6.90(m, 1H), 7.67(m, 2H), 8.16(m, 1H), 8.94(s, 1H)
실시예 42 : 5-[ N,N- 비스(2-메톡시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘·염산염
메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 트리에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클 로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(1 ㎖)과 비스(2-메톡시에틸)아민(0.85 ㎖)을 가하고 10℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 클로로포름에 녹이고 무수 염산(1N-이소프로판올 용액) 4.5 ㎖를 가한 후 에테르를 서서히 가하여 석출시킨 후 1시간 교반하고 여과하였다. 분리된 결정을 메틸렌 클로라이드와 헥산으로 재결정하여 1.92 g(수율 68 %)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.33(d, 6H), 3.31-3.39(m, 6H), 3.48(m, 2H), 3.54(m, 6H), 3.66(m, 3H), 3.78(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.04(m, 2H), 7.28(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.88(m, 1H), 7.97(m, 1H), 8.67(m, 1H)
실시예 43 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- (2-메톡시-1-메틸에틸)카바모일]피리딘
2-메톡시이소프로필아민을 사용하여 상기 실시예 24와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 79 %
m.p. : 134 ∼ 135℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 1.33(d, 3H), 3.10(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.40(s, 3H), 3.46(m, 1H), 3.54(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.97(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.37(m, 1H), 6.54(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.69(m, 2H), 8.17(m, 1H), 8.96(m, 1H)
실시예 44 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (2-메톡시-1-메틸에틸)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-메톡시이소프로필아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 이소프로판올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 82 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.30(t, 3H), 1.34(d, 3H), 3.14(m, 4H), 3.19(m, 2H), 3.41(s, 3H), 3.52(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.38(m, 1H), 6.56(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.70(m, 2H), 8.16(m, 1H), 8.98(m, 1H)
실시예 45 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- (3-메톡시프로필)카바모일]피리딘
3-메톡시프로필아민을 사용하여 상기 실시예 24와 동일한 방법으로 합성하고 에탄올과 이소프로필 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 77 %
m.p. : 95 ∼ 96℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 1.93(m, 2H), 3.15-3.21(m, 4H), 3.40(s, 3H), 3.62(m, 5H), 3.73(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.17(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.73(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.94(m, 1H)
실시예 46 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (3-메톡시프로필)카바모일]피리딘
3-메톡시프로필아민을 사용하여 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 합성하고 아세토니트릴과 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 72 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.29(t, 3H), 1.93(m, 2H), 3.15-3.20(m, 6H), 3.41(s, 3H), 3.60(m, 4H), 3.73(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.17(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.27(m, 1H), 7.73(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.94(m, 1H)
실시예 47 : 2-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- 5-[ N- (3-메톡시프로필)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스터로부터, 3-메톡시프로필아민을 사용하여 상기 실시예 25와 동일한 방법으로 합성하고 메탄올과 이소프로필 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 64 %
m.p. : 109 ∼ 110℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.25(d, 6H), 2.19(m, 1H), 2.33(m, 2H), 3.28(d, 2H), 3.74(s, 3H), 3.82(m, 4H), 3.94(m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.21(m, 2H), 4.42(m, 2H), 7.65(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.80(m, 1H), 8.62(m, 1H), 9.42(m, 1H), 9.78(s, 1H)
실시예 48 : 5-[ N- [2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르로부터, 2-(2-아미노에톡시)에탄올을 사용하여 상기 실시예 25의 방법으로 합성하고 아세톤과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 79 %
m.p. : 93 ∼ 95℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 3.10(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.52(m, 1H), 3.67(m, 8H), 3.77(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.17(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.18(m, 1H), 8.97(m, 1H)
실시예 49 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- [2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바모일]피리딘
2-(2-아미노에톡시)에탄올을 사용하여 상기 실시예 25와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 75 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.30(t, 3H), 3.14(m, 4H), 3.21(m, 2H), 3.67(m, 8H), 3.76(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.16(m, 1H), 6.87(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.49(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.18(m, 1H), 8.97(m, 1H)
실시예 50 : 5-[ N- (2,2-디메톡시에틸)- N -메틸카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘·염산염
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 메틸아미노아세트알데히드 디메틸 아세탈을 사용하여 상기 실시예 42와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
수율 : 70 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.33(d, 6H), 3.15(s, 3H), 3.50(m, 8H), 3.66(m, 1H), 3.94(m, 4H), 4.10(m, 4H), 4.70(m, 2H), 7.34(m, 2H), 7.85(m, 2H), 8.76(m, 1H), 9.72(m, 1H)
실시예 51 : 5-[ N- (2,2-디메톡시에틸)카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2,2-디메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 78 %
m.p. : 167 ∼ 169℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.16(d, 6H), 3.01(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.38(s, 6H), 3.48(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.08(m, 1H), 4.44(m, 1H), 6.44(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.86(m, 1H), 7.61(m, 2H), 8.12(m, 1H), 8.90(s, 1H)
실시예 52 : 5-[ N- [(1,3-디옥솔란-2-일)메틸]- N -메틸카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
2-메틸아미노메틸-1,3-디옥솔란을 사용하여 상기 실시예 24와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 67 %
m.p. : 108 ∼ 110℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.53(d, 6H), 3.62(s, 3H), 3.70(m, 2H), 3.79(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.11(m, 2H), 4.41(m, 3H), 4.79(m, 1H), 4.92(t, 4H), 7.65(m, 1H), 7.78(m, 2H), 8.53(m, 1H), 9.04(m, 1H), 9.54(s, 1H)
실시예 53 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- (테트라하이드로푸란-2-일-몌틸)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 테트라하이드로퍼퓨릴아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 에탄올과 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 83 %
m.p. : 108 ∼ 110℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.26(d, 6H), 1.63(m, 1H), 1.98(m, 2H), 2.07(m, 1H), 3.18∼3.23(m, 4H), 3.38(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.78(m, 4H), 3.83(m, 1H), 3.91(m, 2H), 4.09(m, 1H), 4.11(m, 1H), 6.66(m, 1H), 6.93(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.73(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.98(m, 1H)
실시예 54 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (테트라하이드로푸란-2-일-메틸)카바모일]피리딘
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 테트라하이드로퍼퓨릴아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 77 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.29(t, 3H), 1.63(m, 1H), 1.99(m, 2H), 2.06(m, 1H), 3.18∼3.22(m, 6H), 3.38(m, 1H), 3.78(m, 4H), 3.82(m, 1H), 3.92(m, 2H), 4.09(m, 1H), 4.11(m, 1H), 6.67(m, 1H), 6.92(m, 1H), 6.98(m, 1H), 7.73(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.99(m, 1H)
실시예 55 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- (테트라하이드로-2-푸라논-3-일)카바모일]피리딘
메틸렌 클로라이드(40 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 트리에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. 트리에틸아 민(2.2 ㎖)과 α-아미노-γ-부티로락톤·브롬화수소산염(1.4 g)을 가하고 10℃에서 3시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 소량의 클로로포름에 녹이고 에테르를 가하여 석출시킨 후 1시간 교반하고 여과하였다. 분리된 고체를 아세토니트릴과 헥산으로 재결정하여 1.84 g(수율 75 %)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 199 ∼ 201℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 2.42(m, 1H), 2.83(m, 1H), 3.10(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.13(m, 1H), 4.36(m, 1H), 4.55(m, 1H), 4.81(m, 1H), 6.86(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.81(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.97(m, 1H)
실시예 56 : 2-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (테트라하이드로-2-푸라논-3-일)카바모일]피리딘
테트라하이드로푸란(25 ㎖)과 메틸렌 클로라이드(15 ㎖)의 혼합용매에 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(1 g)을 넣고 15℃ ∼ 20℃에서 1.3-디사이클로헥실카보디이미드(1.3 g)와 1-하이드록시벤조트리아졸(0.46 g)을 차례로 가하고 2시간동안 반응시켰다. 20℃에서 α-아미노-γ-부티로락톤·브롬화수소산염(1.1 g)과 트리에틸아민(0.9 ㎖)을 가하고 20℃ ∼25℃에서 3시간동 안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드(50 ㎖)를 추가로 가하고 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고, 분리된 고체를 클로로포름과 테트라하이드로푸란으로 재결정하여 1.07 g(수율 71 %)의 목적화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ2.44(m, 1H), 2.67(m, 1H), 3.18(m, 2H), 3.26(m, 2H), 3.70(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.35(m, 1H), 4.53(m, 1H), 4.87(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.12(m, 1H), 7.72(m, 2H), 8.38(m, 1H), 9.14(m, 2H)
실시예 57 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- (테트라하이드로-2-티오페논-3-일)카바모일]피리딘
호모시스테인 티오락톤·염산염을 사용하여 상기 실시예 55와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 68 %
m.p. : 195 ∼ 196℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.26(d, 6H), 2.21(m, 1H), 2.96(m, 1H), 3.08(m, 2H), 3.17(m, 2H), 3.32(m, 1H), 3.41(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.12(m, 1H), 4.81(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.47(m, 1H), 7.68(m, 2H), 8.17(m, 1H), 8.96(m, 1H)
실시예 58 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- [3-(2-피롤리디논-1-일)프로필]카바모일]피리딘·염산염
6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 1-(3-아미노프로필)-2-피롤리디논을 사용하여 상기 실시예 42와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
수율 : 63 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.64(d, 6H), 2.43(m, 2H), 2.63(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.95(m, 8H), 4.10(m, 3H), 4.30(m, 2H), 4.51(m, 2H), 7.79(m, 1H), 7.93(m, 2H), 8.76(m, 1H), 9.56(m, 1H), 9.92(s, 1H)
실시예 59 : 2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5- [ N- [2-(모르포린-4-일)에틸]카바모일]피리딘
4-(2-아미노에틸)모르포린을 사용하여 상기 실시예 24와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 75 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.62(m, 4H), 2.72(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.63(m, 2H), 3.72(m, 2H), 3.80(m, 4H), 3.98(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.84(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.99(m, 1H)
실시예 60 : 2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- [2-(모르포린-4-일)에틸]카바모일]피리딘·염산염
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 4-(2-아미노에틸)모르포린을 사용하여 상기 실시예 42과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 염산염의 형태로 분리하였다.
수율 : 70 %
m.p. : 223 ∼ 225℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.48(t, 3H), 3.45(m, 4H), 3.82(m, 6H), 4.02(m, 2H), 4.13(m, 2H), 4.30(m, 6H), 4.47(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.77(m, 1H), 8.59(m, 1H), 9.43(m, 1H), 9.80(m, 1H)
실시예 61 : 2-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]-5-[ N- [2-(모르포린-4-일)에틸]카바모일]피리딘
4-(2-아미노에틸)모르포린을 사용하여 상기 실시예 56의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트와 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 73 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ2.63(m, 4H), 2.74(m, 2H), 3.08(m, 2H), 3.18(m, 2H), 3.64(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.83-3.96(m, 6H), 6.84(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.67(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.26(m, 1H), 8.98(m, 1H)
실시예 62 : 5-[ N- [2-(디메틸아미노)에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘·염산염
N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 상기 실시예 42와 같은 방법으로 합성하고 아세톤과 석유에테르로 재결정하여 목적화합물을 염산염의 형태로 분리하였다.
수율 : 72 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.84(s, 6H), 3.10(m, 4H), 3.26(m, 2H), 3.54(m, 3H), 3.95(m, 4H), 4.16(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.67(m, 2H), 8.49(m, 1H), 8.96(m, 1H), 9.26(m, 1H)
실시예 63 : 5-[ N- [2-(디메틸아미노)에틸]카바모일]-2-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘·염산염
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, N,N-디메틸에틸렌디아민을 사용하여 상기 실시예 42와 같은 방법으로 합성하고 아세톤과 에테르로 재결정하여 목적화합물을 염산염의 형태로 분리하였다.
수율 : 67 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.28(t, 3H), 2.79(s, 6H), 3.10(m, 6H), 3.26(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3.93(m, 4H), 4.16(m, 1H), 6.82(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.67(m, 2H), 8.46(m, 1H), 8.97(m, 1H), 9.26(m, 1H)
실시예 64 : 5-[ N- [2-(디에틸아미노)에틸]카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘·염산염
2-(디에틸아미노)에틸아민을 사용하여 상기 실시예 42와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 76 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.02(m, 6H), 1.25(d, 6H), 3.10(m, 8H), 3.27(m, 2H), 3.53(m, 3H), 3.95(m, 4H), 4.16(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.67(m, 2H), 8.47(m, 1H), 8.97(m, 1H), 9.27(m, 1H)
실시예 65 : 5-[ N- [3-(디메틸아미노)프로필]- N- 메틸카바모일]-2-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]피리딘
N,N,N′-트리메틸-1,3-프로판디아민을 사용하여 상기 실시예 24의 방법으로 합성하고 아세토니트릴과 이소프로필 에테르로 재결정하여 목적화합물을 제조하였 다.
수율 : 70 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 2.80(s, 6H), 3.01(s, 3H), 3.10(m, 4H), 3.26(m, 2H), 3.54(m, 3H), 3.95(m, 4H), 4.16(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.67(m, 2H), 8.96(m, 1H), 9.26(m, 1H)
실시예 66 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N -(5-메틸-1H-피라졸-3-일)니코틴아미드
메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 트리에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(0.9 ㎖)과 3-아미노-5-메틸피라졸(0.56 g)을 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 3시간동안 반응시킨 후 서서히 가열하여 15℃ ∼ 20℃에서 30분동안 더 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 감압 농축시킨 후, 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(클로로포름/이소프로판올 = 10/1, v/v). 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축한 후 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고, 이소프로필 에테르(20 ㎖)를 가하여 2시간동안 교반 후 여과, 세척하여 1.77 g(수율 73%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 116 ∼ 117℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.26(d, 6H), 2.17(s, 3H), 3.12(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.78(m, 2H), 3.99(m, 2H), 4.16(m, 1H), 5.34(s, 1H), 5.63(bs, 1H), 6.86(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.53(m, 1H), 9.25(m, 1H)
실시예 67 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N -(5-메틸이속사졸-3-일)니코틴아미드
3-아미노-5-메틸이속사졸을 사용하여 상기 실시예 66과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 75 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 2.44(s, 3H), 3.16(m, 4H), 3.55(m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.87(m, 2H), 6.96(m, 1H), 7.68(m, 1H), 7.77(m, 1H), 8.39(m, 1H), 9.15(m, 1H), 10.40(s, 1H)
실시예 68 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]- N - (4-메틸-1,3-티아졸-2-일)니코틴아미드
2-아미노-4-메틸티아졸을 사용하여 상기 실시예 66과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 69 %
m.p. : 128 ∼ 130℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 2.21(s, 3H), 3.14(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.73(m, 2H), 4.01(m, 2H), 4.16(m, 1H), 6.61(s, 1H), 6.88(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.70(m, 1H), 7.76(m, 1H), 8.35(m, 1H), 9.13(m, 1H)
실시예 69 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N - (1,3,4-티아디아졸-2-일)니코틴아미드
2-아미노-1,3,4-티아디아졸을 사용하여 상기 실시예 66의 방법으로 합성하고 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 64 %
m.p. : 260 ∼ 262℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.45(d, 6H), 3.67(m, 4H), 3.86(m, 1H), 4.09(m, 2H), 4.34(m, 2H), 7.56(m, 1H), 7.72(m, 2H), 8.61(m, 1H), 9.53(m, 1H), 9.92(m, 2H)
실시예 70 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N - (2-피리딜)니코틴아미드
메틸렌 클로라이드(25 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(1 g)을 넣고 티오닐 클로라이드(0.3 ㎖)를 가한 후 가열하여 35℃에서 2시간동안 반응시켰다. 2-아미노피리딘(1 g)과 아세토니트릴(5 ㎖)를 가한 후 30℃ ∼ 35℃에서 5시간동안 반응시켰다. 실온으로 냉각하여 물과 탄산수소나트륨 수용액으로 세척하고 분리된 유기층을 감압 농축시킨 후, 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산/클로로포름/메탄올 = 5/4/2, v/v/v). 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축시킨 후 잔사를 에테르(25 ㎖)로 처리하여 결정화시키고 1시간동안 교반 후 여과, 세척하여 0.86 g(수율 71%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 164 ∼ 165℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 3.14(m, 4H), 3.52(m, 1H), 3.71(m, 2H), 3.96(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.92(m, 1H), 7.08(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.76(m, 2H), 8.22(m, 1H), 8.34(m, 2H), 9.10(m, 2H)
실시예 71 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- (6-메톡시-3-피리딜)니코틴아미드
5-아미노-2-메톡시피리딘을 사용하여 상기 실시예 70과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 63 %
m.p. : 173 ∼ 176℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.25(d, 6H), 3.11(m, 2H), 3.21(m, 2H), 3.56(m, 1H), 3.76(m, 2H), 3.92(m, 3H), 3.99(m, 2H), 4.16(m, 1H), 6.78(m, 1H), 6.89(m, 1H), 6.97(m, 1H), 7.51(m, 1H), 7.69(m, 1H), 8.16(m, 2H), 8.49(m, 1H), 8.99(s, 1H), 9.36(s, 1H)
실시예 72 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N - (피라진-2-일)니코틴아미드
아미노피라진을 사용하여 상기 실시예 70과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 68 %
m.p. : 209 ∼ 210℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 3.18(m, 4H), 3.56(m, 1H), 3.72(m, 1H), 3.98(m, 2H), 4.13(m, 1H), 6.92(m, 2H), 7.67(m, 1H), 7.75(m, 1H), 8.32(m, 2H), 8.42(m, 1H), 8.95(s, 1H), 9.12(m, 1H), 9.67(s, 1H)
실시예 73 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- (2-피리딜메틸)니코틴아미드·염산염
메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 트리에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. N,N-디이소프로필에틸아민(1 ㎖)과 2-(아미노메틸)피리딘(0.65 g)을 가하고 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(클로로포름/이소프로판올 = 7/1, v/v). 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축한 후 잔사를 메틸렌 클로라이드(20 ㎖)에 녹이고 무수 염산(2N-에탄올용액) 1.9㎖를 가한 후 감압 농축하였다.잔사를 다시 메틸렌 클로라이드(10 ㎖)에 녹여서 감압 농축한 후, 에테르(20 ㎖)로 처리하여 결정화시키고 감압 농축하여 1.75 g(수율 65%)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.27(d, 6H), 3.25(m, 4H), 3.58(m, 1H), 3.75(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.86(m, 2H), 7.01(m, 2H), 7.43(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.76(m, 2H), 7.92(m, 1H), 8.36(m, 2H), 8.61(m, 1H), 9.12(m, 1H)
실시예 74 : 6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- (2-피리딜메틸)니코틴아미드
6-[1-[3-(에틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 상기 실시예 73의 방법으로 합성하고, 칼럼 크로마토그래피로 정제한 후(헥산/메틸렌 클로라이드/에틸 아세테이트 = 2/1/1, v/v/v) 에테르로 결정화시켜서 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 70 %
m.p. : 129 ∼ 131℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.28(t, 3H), 3.21(m, 6H), 3.73(m, 2H), 3.98(m, 2H), 4.21(m, 1H), 4.80(m, 2H), 6.85(m, 1H), 6.96(m, 1H), 7.25(m, 1H), 7.37(m, 1H), 7.75(m, 3H), 7.98(s, 1H), 8.29(m, 1H), 8.57(m, 1H), 9.10(m, 1H)
실시예 75 : 6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]- N- (2-피리딜메틸)니코틴아미드·염산염
6-[1-(3-아미노-2-피리딜)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 상기 실시예 73과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 60 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.92(m, 4H), 4.22(m, 2H), 4.43(m, 2H), 5.37(d, 2H), 7.56(m, 1H), 7.98(m, 2H), 8.19(m, 1H), 8.38(m, 1H), 8.69(m, 1H), 8.80(m, 1H), 8.98(m, 1H), 9.51(m, 1H), 9.88(s, 1H)
실시예 76 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- (3-피리딜메틸)니코틴아미드
테트라하이드로푸란(30 ㎖)과 메틸렌 클로라이드(30 ㎖)의 혼합용매에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2 g)을 넣고 15℃ ∼ 20℃에서 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(2.4 g)와 1-하이드록시벤조트리아졸(0.85 g)을 차례로 가하고 2시간동안 반응시켰다. 20℃에서 3-(아미노메틸)피리딘(0.65 g)을 가하고 20℃ ∼ 25℃에서 2시간동안 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드(60 ㎖)를 추가로 가하고 물로 3회 세척하고 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축시켰다. 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다(헥산/클로로포름/에탄올 = 5/2/1, v/v/v). 정제 분리된 용매층을 감압 농축한 후 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 1.87 g(수율 75%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 164 ∼ 166℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 3.08(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.92(m, 2H), 4.14(m, 1H), 4.68(m, 2H), 6.84(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.35(m, 1H), 7.62(m, 1H), 7.68(m, 2H), 7.84(m, 1H), 8.19(m, 1H), 8.53(m, 1H), 8.65(m, 1H), 9.01(s, 1H)
실시예 77 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- (4-피리딜메틸)니코틴아미드
4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 상기 실시예 76과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 72 %
m.p. : 171 ∼ 173℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 3.05(m, 2H), 3.12(m, 2H), 3.55(m, 1H), 3.65(m, 2H), 3.89(m, 2H), 4.15(m, 1H), 4.67(d, 2H), 6.83(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.27(m, 2H), 7.57(m, 1H), 7.66(m, 2H), 8.15(m, 1H), 8.58(m, 2H), 8.97(m, 1H)
실시예 78 : N- [[3-하이드록시-5-(하이드록시메틸)-2-메틸-4-피리딜]메틸]-6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
4-(아미노메틸)-5-하이드록시-6-메틸-3-피리딘메탄올·이염산염과 트리에틸아민(2 당량)을 사용하여 상기 실시예 76과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 64 %
m.p. : 118 ∼ 122℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.46(s, 3H), 3.04(m, 2H), 3.14(m, 2H), 3.61(m, 3H), 3.92(m, 2H), 4.14(m, 1H), 4.63(d, 2H), 4.73(s, 2H), 6.83(m, 1H), 6.93(m, 1H), 7.50(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.77(s, 1H), 8.13(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.67(s, 1H)
실시예 79 : N- (2-푸릴메틸)-6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
퍼퓨릴아민을 사용하여 상기 실시예 73과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 61 %
m.p. : 173 ∼ 176℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.33(d, 6H), 3.50(m, 4H), 3.64(m, 1H), 3.86(m, 2H), 4.02(m, 2H), 4.68(d, 2H), 6.34(s, 2H), 7.25(m, 2H), 7.38(s, 1H), 7.70(m, 2H), 7.81(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.99(s, 1H)
실시예 80 : N- [2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]-6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
히스타민을 사용하여 상기 실시예 76과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 72 %
m.p. : 98 ∼ 102℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.24(d, 6H), 2.96(m, 2H), 3.07(m, 2H), 3.15(m, 2H), 3.53(m, 1H), 3.67(m, 2H), 3.74(m, 2H), 3.95(m, 2H), 4.15(m, 1H), 6.83(m, 1H), 6.94(m, 2H), 7.67(m, 2H), 7.81(m, 1H), 8.28(m, 1H), 8.46(m, 1H), 9.08(s, 1H)
실시예 81 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- [2-(2-티에닐)에틸]니코틴아미드
메틸렌 클로라이드(30 ㎖)에 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산(2g)을 넣고 트리에틸아민(0.8 ㎖)을 가하여 녹였다. 냉각하여 0℃ ∼ 5℃에서 피발로일 클로라이드(0.7 ㎖)를 서서히 가하고 5℃에서 1시간동안 반응시켰다. 트리에틸아민(0.9 ㎖)과 2-티오펜에틸아민(0.75 g)을 차례로 가하고 5℃ ∼ 10℃에서 2시간동안 반응시켰다. 반응용액을 탄산수소 나트륨 수용액과 물로 세척하고 분리된 유기층을 황산 마그네슘으로 건조한 후 감압 농축하였다. 농축된 잔사를 에테르로 처리하여 결정화시키고 고체를 에탄올과 헥산으로 재결정하여 1.92 g(수율 74%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 131 ∼ 134℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.03(m, 2H), 3.16(m, 4H), 3.53(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.91(m, 2H), 4.14(m, 1H), 6.87(m, 5H), 7.16(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.63(m, 1H), 8.08(m, 1H), 8.85(m, 1H)
실시예 82 : 6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]- N- [2-(2-피리딜)에틸]니코틴아미드
2-(2-아미노에틸)피리딘을 사용하여 상기 실시예 81과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 68 %
m.p. : 79 ∼ 82℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.22(d, 6H), 3.07(m, 6H), 3.52(m, 1H), 3.66(m, 2H), 3.84(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.14(m, 1H), 6.81(m, 1H), 6.88(m, 1H), 7.20(m, 2H), 7.65(m, 3H), 8.15(m, 1H), 8.21(m, 1H), 8.54(m, 1H), 8.96(m, 1H)
실시예 83 : N- [3-(1H-이미다졸-1-일)프로필]-6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
1-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용하여 상기 실시예 81의 방법으로 합성하고 메틸렌 클로라이드와 에테르로 재결정하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 71 %
m.p. : 105 ∼ 108℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.23(d, 6H), 2.16(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.16(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.54(m, 1H), 3.64(m, 2H), 3.94(m, 2H), 4.13(m, 2H), 6.82(m, 1H), 6.94(m, 1H), 7.06(m, 2H), 7.57(m, 1H), 7.65(m, 1H), 7.76(m, 1H), 7.89(m, 1H), 8.18(m, 1H), 8.99(s, 1H)
실시예 84 : N- [3-(1 H -이미다졸-1-일)프로필]-6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 1-(3-아미노프로필)이미다졸을 사용하여 상기 실시예 81의 방법으로 합성하고 이소프로판올로 재결정하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 66 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.23(d, 6H), 2.17(m, 1H), 2.58(m, 2H), 3.26(d, 2H), 3.84(m, 6H), 4.18(m, 2H), 4.40(m, 2H), 4.60(m, 2H), 7.65(m, 4H), 7.78(m, 1H), 8.62(m, 1H), 8.92(m, 1H), 9.39(m, 1H), 9.78(s, 1H)
실시예 85 : N- (3-하이드록시-2-피리딜)-6-[1-[3-(이소프로필아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
2-아미노-3-하이드록시피리딘을 사용하여 상기 실시예 70과 동일한 제조방법 으로 실시하여 목적화합물을 얻었다.
수율 : 62 %
m.p. : 116 ∼ 119℃
1H-NMR(DMSO-d 6), ppm : δ1.17(d, 6H), 2.94(m, 2H), 3.03(m, 2H), 3.55(m, 3H), 3.86(m, 2H), 4.45(m, 1H), 6.91(m, 2H), 7.21(m, 1H), 7.34(m, 1H), 7.55(m, 1H), 7.73(m, 1H), 7.95(m, 1H), 8.43(m, 1H), 9.14(s, 1H), 9.87(s, 1H), 10.73(s, 1H)
실시예 86 : N- (3-하이드록시-2-피리딜)-6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
6-[1-[3-(이소부틸아미노)-2-피리딜]피페라진-4-일-카보닐]니코틴산으로부터, 2-아미노-3-하이드록시피리딘을 사용하여 상기 실시예 70과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 60 %
m.p. : 165 ∼ 167℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.85(d, 6H), 2.14(m, 1H), 3.23(d, 2H), 3.74(m, 4H), 4.12(m, 2H), 4.39(m, 2H), 7.72(m, 4H), 8.25(m, 2H), 8.61(m, 1H), 9.49(m, 1H), 9.87(s, 1H)
실시예 87 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- 이소프로필니코틴아미드·염산염
6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)를 메탄올(40 ㎖)에 녹이고 이소프로필아민(6 ㎖)을 가한 후 가열하여 12시간동안 환류반응시켰다. 감압 농축하여 용매와 아민을 제거하고, 농축된 잔사를 칼럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름/메탄올 = 7/5/1)로 정제하였다. 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축한 후 잔사를 클로로포름에 녹이고 무수염산(2N-이소프로판올 용액) 4.3 ㎖를 가한 후 에테르를 서서히 가하여 석출시켰다. 1시간 교반 후 여과하고 세척(에테르)하여 2.74 g(수율 75%)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.52(d, 6H), 3.81(m, 4H), 4.10(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.46(m, 4H), 4.58(m, 1H), 5.22(m, 1H), 8.65(d, 1H), 9.41(d, 1H), 9.80(s, 1H)
실시예 88 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- 이소부틸니코틴아미드·염산염
이소부틸아민을 사용하여 상기 실시예 87과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 70 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.20(d, 6H), 2.18(m, 1H), 3.60(m, 2H), 3.80(m, 4H), 4.01(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.45(m, 4H), 5.15(m, 1H), 8.64(d, 1H), 9.41(d, 1H), 9.79(s, 1H)
실시예 89 : N- 에틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)을 에탄올(25 ㎖)에 녹이고, 70% 에틸아민 수용액(8 ㎖)을 가한 후 가열하여 6시간동안 환류반응시켰다. 감압 농축하여 용매와 아민을 제거하고 클로로포름에 녹여서 황산 마그네슘으로 건조한 후에 칼럼 크로마토그래피(헥산/클로로포름/메탄올 = 10/5/2)로 정제하였다. 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축한 후, 잔사를 이소프로판올에 녹이고 무수염산(2N-이소프로판올 용액) 4.3 ㎖를 가한 후 에테르를 서서히 가하여 석출시켰다. 1시간 교반 후 여과 분리하여 2.38 g(수율 68 %)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.28(t, 3H), 2.56(m, 2H), 2.64(m, 4H), 3.50(m, 2H), 3.57(m, 2H), 3.67(m, 2H), 3.85(m, 2H), 6.57(m, 1H), 7.63(d, 2H), 8.14(m, 1H), 8.92(s, 1H)
실시예 90 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- 프로필니코틴아미드·염산염
프로필아민을 사용하여 상기 실시예 87과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 65 %
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ0.98(t, 3H), 1.92(m, 2H), 2.51(m, 2H), 2.65(m, 4H), 3.51(m, 5H), 3.68(m, 2H), 3.83(m, 2H), 6.58(m, 1H), 7.64(d, 2H), 8.14(m, 1H), 8.93(m, 1H)
실시예 91 : N- 사이클로프로필-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
사이클로프로필아민을 사용하여 상기 실시예 87과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 69 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ0.71(m, 2H), 0.87(m, 2H), 2.91(m, 1H), 3.72(m, 4H), 4.12(m, 3H), 4.46(m, 4H), 4.59(m, 1H), 8.65(d, 1H), 9.42(d, 1H), 9.81(s, 1H)
실시예 92 : N- 사이클로프로필메틸-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
(아미노메틸)사이클로프로판을 사용하여 상기 실시예 87과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 76 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ0.31(m, 1H), 0.72(m, 2H), 0.87(m, 2H), 3.61(m, 2H), 3.81(m, 4H), 4.01(m, 1H), 4.21(m, 2H), 4.45(m, 4H), 5.15(m, 1H), 8.64(d, 1H), 9.41(d, 1H), 9.79(s, 1H)
실시예 93 : N- (2-하이드록시에틸)-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(2 g)를 메탄올(20 ㎖)에 녹이고 에탄올아민(2 ㎖)을 가한 후 가열하여 8시간동안 환류반응시켰다. 감압 농축하여 용매와 아민을 제거하고, 농축된 잔사를 이소프로판올(14 ㎖)에 녹인 후 이소프로필 에테르를 가하여 석출시켰다. 2시간 교반 후 여과하여 분리된 고체를 에틸 아세테이트와 헥산으로 재결정하여 1.74 g(수율 79%)의 목적화합물을 얻었다.
m.p. : 126 ∼ 128℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.71(m, 4H), 4.01(m, 3H), 4.23(m, 5H), 4.41(m, 3H), 5.13(m, 1H), 8.57(d, 1H), 9.38(m, 1H), 9.78(s, 1H)
실시예 94 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- [(1 R )-1-(하이드록시메틸)프로필]니코틴아미드·염산염
6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)를 에탄올(30 ㎖)에 녹이고, (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(4 ㎖)을 가한 후 가열하여 10시간동안 환류반응시켰다. 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트/에탄올 = 5/3/1)로 정제하였다. 정제 분리된 용매층을 회수하여 감압 농축한 후 잔사를 메틸렌 클로라이드에 녹이고 무수염산(2N-이소프로판올 용액) 4.2 ㎖를 가한 후 에테르를 서서히 가하여 석출시켰다. 2시간 교반 후 여과하여 2.85 g(수율 72%)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 제조하였다.
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.21(t, 3H), 1.91(m, 2H), 3.77(m, 4H), 4.01(m, 1H), 4.25(m, 4H), 4.43(m, 3H), 4.53(m, 1H), 5.18(m, 1H), 8.62(d, 1H), 9.42(d, 1H), 9.81(s, 1H)
실시예 95 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- [(1 S )-1-(하이드록시메틸)프로필]니코틴아미드·염산염
(S)-(+)-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 94와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 67 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.22(t, 3H), 1.92(m, 2H), 3.77(m, 4H), 3.99(m, 1H), 4.23(m, 4H), 4.43(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.16(m, 1H), 8.63(d, 1H), 9.43(d, 1H), 9.81(s, 1H)
실시예 96 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- [1-(하이드록시메틸)프로필]니코틴아미드·염산염
DL-2-아미노-1-부탄올을 사용하여 상기 실시예 94와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 69 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ1.21(t, 3H), 1.93(m, 2H), 3.78(m, 4H), 4.01(m, 1H), 4.22(m, 4H), 4.43(m, 1H), 4.53(m, 1H), 5.15(m, 1H), 8.63(d, 1H), 9.43(d, 1H), 9.80(s, 1H)
실시예 97 : N- [2-하이드록시-1-(하이드록시메틸)에틸]-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
2-아미노-1,3-프로판디올을 사용하여 상기 실시예 94와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 64 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.67(m, 4H), 4.11∼4.25(m, 8H), 4.43(m, 3H), 4.53(m, 1H), 5.22(m, 1H), 8.63(d, 1H), 9.43(d, 1H), 9.81(s, 1H)
실시예 98 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- (2-메톡시에틸)니코틴아미드·염산염
6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴산 메틸 에스테르(3 g)를 메탄올(18 ㎖)에 녹이고, 2-메톡시에틸아민(4 ㎖)을 가한 후 가열하여 12시간동안 환류반응시켰다. 감압 농축한 후, 칼럼 크로마토그래피(헥산/메틸렌 클로라이드/메탄올 = 7/4/1)로 정제하였다. 정제 분리된 용매층을 감압 농축한 후 잔사를 이소프로판올(30 ㎖)에 녹여서 무수염산(2N-이소프로판올 용액) 4.4 ㎖를 가한 후 에테르(20 ㎖)를 가하고 1시간동안 교반시켰다. 여과하고 세척(에테르), 건조하여 3.05 g(수율 80 %)의 목적화합물을 염산염의 결정으로 얻었다.
m.p. : 150 ∼ 152℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ2.84∼2.92(m, 7H), 3.13∼3.30(m, 7H), 3.48(m, 1H), 3.57(m, 2H), 3.87(m, 1H), 4.31(m, 1H), 7.33(d, 1H), 7.95(m, 1H), 8.16(s, 1H), 8.64(s, 1H)
실시예 99 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- (3-메톡시프로필)니코틴아미드
3-메톡시프로필아민을 사용하여 상기 실시예 93과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 73 %
m.p. : 88 ∼ 90℃
1H-NMR(CDCl3), ppm : δ1.87(m, 2H), 2.63(m, 6H), 3.38(s, 3H), 3.56(m, 6H), 3.66(m, 2H), 3.86(m, 2H), 7.23(m, 1H), 7.68(d, 2H), 8.15(m, 1H), 8.89(d, 1H)
실시예 100 : N,N- 비스(2-메톡시에틸)-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
비스(2-메톡시에틸)아민을 사용하여 상기 실시예 94와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 58 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.68(m, 3H), 3.76(m, 2H), 3.84(s, 6H), 3.94(m, 4H), 4.06(m, 1H), 4.15(m, 1H), 4.17(m, 6H), 4.41(m, 1H), 4.47(m, 2H), 5.19(m, 1H), 8.55(d, 1H), 9.08(d, 1H), 9.51(s, 1H)
실시예 101 : N- (2,2-디메톡시에틸)-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드
2,2-디메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 93과 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 65 %
m.p. : 107 ∼ 109℃
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.78(m, 2H), 4.15(m, 3H), 4.23-4.45(m, 13H), 4.90(d, 1H), 5.09(m, 2H), 5.21(m, 1H), 8.67(d, 1H), 9.45(d, 1H), 9.87(s, 1H)
실시예 102 : 6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]- N- [2-(모르포린-4-일)-에틸]니코틴아미드·염산염
4-(2-아미노에틸)모르포린을 사용하여 상기 실시예 94와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 70 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.86(m, 4H), 4.01(m, 5H), 4.10(m, 1H), 4.22(m, 2H), 4.34∼4.43(m, 7H), 4.54(m, 5H), 5.19(m, 1H), 8.60(d, 1H), 9.06(d, 1H), 9.51(s, 1H)
실시예 103 : N- (2-푸릴메틸)-6-[1-(2-하이드록시에틸)피페라진-4-일-카보닐]니코틴아미드·염산염
퍼퓨릴아민을 사용하여 상기 실시예 94와 동일한 제조방법으로 실시하여 목적화합물을 제조하였다.
수율 : 64 %
1H-NMR(TFA-d 1), ppm : δ3.69(m, 2H), 3.87(m, 4H), 4.23(m, 2H), 4.37(m, 4H), 4.54(m, 2H), 5.21(m, 1H), 7.78(m, 2H), 8.60(d, 1H), 9.01(d, 1H), 9.36(d, 1H), 9.51(s, 1H)
실험예 1 : B형 간염 바이러스 중합효소의 생체외( in vitro ) 저해활성 테스트
최근에 본 발명자들은 대장균에서 B형 간염 바이러스의 재조합 중합효소 단백질을 발현시켜 분리하고, 그의 효소활성을 측정하여 특허출원한 바 있다[대한민국 특허출원 제 94-3918 호와 제 96-33998 호]. 본 발명자들은 이 효소를 이용하여 생체내에서 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 활성 측정방법을 확립하였다. 기본적인 원리는 효소면역학적 방법(ELISA)과 동일하며, 비오틴-(biotin-), DIG-으로 수식된 뉴클레오티드를 기질에 포함시켜 반응시킨 다음, 중합된 기질을 과산화효소가 붙어 있는 항-DIG 항체로 인식하는 방법을 이용하였다. B형 간염 바이러스 중합효소 20㎕와 반응 혼합물 20㎕, 시료 20㎕를 섞어서 14℃ ∼ 30℃에서 18 ∼ 24시간 반응시키고, 시료를 넣지 않은 대조실험의 결과와 비교하여 B형 간염 바이러스 중합효소의 역전사효소 저해활성을 확인하였다.
각 시료의 저해활성 결과는 다음 표 1a ∼ 1g 및 표 2에 나타내었다.
Figure 111999001202320-pat00054
Figure 111999001202320-pat00055
Figure 111999001202320-pat00056
Figure 111999001202320-pat00016
Figure 111999001202320-pat00057
Figure 111999001202320-pat00018
Figure 111999001202320-pat00019
Figure 111999001202320-pat00020
실험예 2 : 인체 면역결핍 바이러스(HIV) 역전사효소(HIV-RT)의 생체외( in vitro ) 저해활성 테스트
비방사성 역전사효소 분석기(Non-radioactive Reverse transcriptase assay Kit, Boehringer Mannheim)를 사용하여 생체외 저해활성을 측정하였다.
먼저, HIV-RT 20 ㎕(40 ng)을 스트렙타비딘(streptavidin)으로 코팅된 웰(well)에 넣고, template/primer hybrid poly(A)·oligo(dT)15와 DIG-(디그옥시게닌)-dUTP, 비오틴-dUTP, TTP가 포함된 반응혼합액(reaction mixture) 20 ㎕를 가한 다음, 활성을 측정하고자 하는 시료를 20 ㎕ 가하여 1시간동안 37℃에서 반응하였다. 시료를 넣지 않은 것을 대조군으로 하여 활성을 비교하였다. 이때, HIV RT의 작용에 의하여 DNA가 만들어지며 디그옥시게닌(digoxigenin)과 비오틴(biotine)이 표지된 뉴클레오티드가 함께 포함되므로, 웰의 바닥에 코팅되어 있는 스트렙타비딘(streptavidin)과 결합하게 된다. 반응이 끝나면 남아있는 불순물 등을 제거하기 위하여 각 웰 당 250 ㎕의 세척용 완충용액(pH 7.0)을 가하여 30초간 5회 세척하고, 항-DIG-POD 항체를 200 ㎕씩 가하여 37℃에서 1시간동안 반응시킨 다음, 다시 불순물 제거를 위해 세척용 완충용액로 씻어준 후, POD(peroxidase)의 기질(substrate)인 ABTS™을 각각 200 ㎕씩 가하여 30분간 상온에서 반응시킨 후, ELISA 판독기를 이용하여 405 nm에서 흡광도를 측정하여 역전사 효소활성 및 저해활성을 정량화하였다.
각 시료의 저해활성결과는 다음 표 3a ∼ 3f 및 표 4에 나타내었다.
Figure 111999001202320-pat00058
Figure 111999001202320-pat00022
Figure 111999001202320-pat00023
Figure 111999001202320-pat00059
Figure 111999001202320-pat00060
Figure 111999001202320-pat00061
Figure 111999001202320-pat00024
실험예 3 : 세포독성시험
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 세포독성(Cytotoxicity) 시험은 HepG2 세포를 이용하여 시험관내방법으로 수행하였다. 그 결과, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 모두 CC50 ≥ 200μM 로서 안전성이 매우 우수한 것으로 판명되었다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 HBV 및 HIV에 대한 증식억제효과가 우수함은 물론 세포독성이 없으므로 B형 간염 및 AIDS(후천성 면역결핍 증후군) 등의 치료 및 예방에 유용하다.

Claims (15)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1
    Figure 111999001202320-pat00025
    상기 화학식 1에서 :
    R1은 하이드록시기, 탄소원자수 1∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 1∼3의 알킬기로 치환 또는 비치환된 탄소원자수 3∼6의 사이클로알킬기, 탄소원자수 3∼6의 사이클로알킬기로 치환된 탄소원자수 1∼3의 알킬기, 탄소원자수 1∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 탄소원자수 3∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 디하이드록시알킬기, 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시기, 탄소원자수 2∼4의 하이드록시알콕시기, 탄소원자수 2∼6의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시알킬기, 탄소원자수 3∼6의 디알콕시알킬기, 탄소원자수 2∼4의 디알킬아미노기, 아세틸아미노기, 비닐기, 또는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 헤테로원자가 1∼3개 포함된 5원자 또는 6원자의 포화 또는 불포화 헤테로고리를 나타내는데, 이때 헤테로고리는 탄소원자수 1∼3의 알킬기, 탄소원자수 1∼3의 알콕시기, 탄소원자수 1∼3의 하이드록시알킬기, 페닐기, 카바모일기 및 하이드록시기 중에서 선택된 서 로 같거나 다른 치환기 1∼3개로 치환되거나 또는 비치환되며;
    R2는 수소원자, 페닐기, 탄소원자수 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 하이드록시알킬기, 또는 탄소원자수 2∼4의 알콕시알킬기를 나타내고;
    R3는 3-아미노-2-피리딜기(
    Figure 111999001202320-pat00026
    이때, Q는 수소원자 또는 탄소원자 1∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기) 또는 2-하이드록시에틸기를 나타내며;
    n은 0 또는 1내지 4의 정수이며;
    한편, 상기에서 R1이 분쇄상 하이드록시알킬기의 경우 (R)- 또는 (S)-형태의 입체특이성을 나타낼 수 있다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식 1a로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1a
    Figure 111999001202320-pat00027
    상기 화학식 1a에서 : R1, R2, Q 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 R1이 하이드록시기, 탄소원자수 3∼5의 분쇄상 하이드록시알킬기, 또는 탄소원자수 3∼5의 분쇄상 디하이드록시알킬기이고; R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 2-하이드록시에틸기, 또는 페닐기이면서; n은 0, 2 또는 3인 것임을 특징으로 하는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 화합물은 R1이 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기, 사이클로프로필기, 사이클로펜틸기, 메톡시기, 에톡시기, 2-하이드록시에톡시기, 탄소원자수 4∼5의 분쇄상 알콕시알킬기, 탄소원자수 3∼5의 디알콕시알킬기 또는 탄소원자수 2∼4의 디알킬아미노기이고; R2가 수소원자, 메틸기, 에틸기, 이소프로필기 또는 2-메톡시에틸기이면서; n은 0 또는 1 내지 3의 정수인 것임을 특징으로 하는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기 화합물이 다음 화학식 1b로 표시되는 것임을 특징으로 하는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    화학식 1b
    Figure 111999001202320-pat00028
    상기 화학식 1b에서 : R1, R2 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 R2가 수소원자이고; R1은 탄소원자수 2∼4의 직쇄상 또는 분쇄상 알킬기이거나, 또는 탄소원자수 2∼5의 직쇄상 또는 분쇄상 알콕시알킬기이고; n가 0인 것임을 특징으로 하는 2,5-피리딘디카복실산 유도체와 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 활성성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 항레트로바이러스제로 유효한 약제조성물.
    화학식 1
    Figure 112006001084698-pat00029
    상기 화학식 1에서 : R1, R2, R3, 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  8. 제 7 항에 있어서, B형 간염 바이러스(HBV) 또는 인체면역결핍 바이러스(HIV)에 대한 증식억제활성을 갖는 것임을 특징으로 하는 약제조성물.
  9. 다음 화학식 2로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법.
    Figure 111999001202320-pat00062
    Figure 111999001202320-pat00063
    화학식 1
    Figure 111999001202320-pat00032
    상기 화학식에서 : R1, R2, R3 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  10. 다음 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체의 반응성 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법.
    Figure 111999001202320-pat00064
    화학식 3
    Figure 111999001202320-pat00065
    화학식 1a
    Figure 111999001202320-pat00035
    상기 화학식에서 : R1, R2, Q 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  11. 다음 화학식 4로 표시되는 니트로피리딜기가 포함된 니코틴산 에스테르 유도체를 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 화학식 6으로 표시되는 중간체를 제조하고, 상기에서 제조한 중간체를 수소환원반응시키거나 또는 수소환원반응후에 환원알킬화반응(Reductive alkylation)을 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법.
    화학식 3
    Figure 111999001202320-pat00067
    Figure 111999001202320-pat00068
    화학식 1a
    Figure 111999001202320-pat00039
    상기 화학식에서 : R1, R2, Q 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  12. 다음 화학식 5로 표시되는 니트로피리딜기가 포함된 니코틴산 유도체의 반응성 유도체와 다음 화학식 3으로 표시되는 아민화합물과 반응시켜서 화학식 6으로 표시되는 중간체를 제조하고, 상기에서 제조한 중간체를 수소환원반응시키거나 또는 수소환원반응후에 환원알킬화반응(Reductive alkylation)을 수행하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1a로 표시되는 2,5-피리딘디카복실산 유도체의 제조방법.
    Figure 111999001202320-pat00069
    화학식 3
    Figure 111999001202320-pat00070
    화학식 6
    Figure 111999001202320-pat00071
    화학식 1a
    Figure 111999001202320-pat00043
    상기 화학식에서 : R1, R2, Q 및 n은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  13. 다음 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산을 산 염화물과 반응시켜서 산 무수물을 생성시킨 후, 다음 화학식 10으로 표시되는 1-(3-니트 로-2-피리딜)피페라진과 반응시켜 다음 화학식 11로 표시되는 니트로피리딜기가 포함된 니코틴산 에스테르 유도체를 얻고;
    수득한 화학식 11로 표시되는 화합물을 수소환원반응시켜 다음 화학식 12로 표시되는 아미노피리딜기를 포함한 유도체를 얻고;
    수득한 화학식 12로 표시되는 아미노피리딜기를 포함한 유도체를 환원제 존재하에 산성조건에서 환원알킬화반응(Reductive alkylation)을 시켜 다음 화학식 2b로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체를 얻고; 그리고
    수득된 화학식 2b로 표시되는 니코틴산 에스테르 유도체를 가수분해하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 2a로 표시되는 니코틴산 유도체의 제조방법.
    Figure 111999001202320-pat00072
    Figure 111999001202320-pat00073
    Figure 111999001202320-pat00074
    Figure 111999001202320-pat00075
    Figure 111999001202320-pat00076
    화학식 2a
    Figure 111999001202320-pat00077
    상기 화학식에서 Q는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  14. 다음 화학식 7로 표시되는 5-(메톡시카보닐)-2-피리딘카복실산과 다음 화학식 13으로 표시되는 1-[3-(알킬아미노)-2-피리딜]피페라진을 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 2b로 표시되는 에스테르 유도체의 제조방법 :
    화학식 7
    Figure 112006001084698-pat00078
    Figure 112006001084698-pat00079
    화학식 2b
    Figure 112006001084698-pat00080
    상기 화학식 13 및 2b에서 : Q는 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
  15. 다음 화학식 2로 표시되는 니코틴산에스테르 유도체 :
    화학식 2
    Figure 112006001084698-pat00081
    상기 화학식 2에서 : R3은 각각 상기 청구항 1에서 정의한 바와 같다.
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