JP4544820B2 - 複素環化合物 - Google Patents
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Description
Bargerら,J.Physiology 41:19−59,1910 Ashら,Br.J.Pharmacology 27:427−439,1966 Blackら,Nature 236:385−390,1972 Arrangら,Nature 302:832−837,1983 Hillら,Pharmacol.Rev.49:253−278,1997 Gantzら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:429−433,1991 Lovenbergら,Mol.Pharmacol.55:1101−1107,1999 Yamashitaら,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88:11515−11519,1991 Raibleら,Am.J.Respir.Crit.Care Med.149:1506−1511,1994 Odaら,J.Biol.Chem.275(47):36781−36786,2000 Liuら,Mol.Pharmacol.59:420−426,2001 Nguyenら,Mol.Pharmacol.59:427−433,2001 Zhuら,Mol.Pharmacol.59(3):434−441,2001 Morseら,J.Pharmacol.Exp.Ther.296(3):1058−1066,2001 J.I.GallinとR.Snyderman,Inflammation:Basic Principles and Clinical Correlates,第3版、(リッピンコット ウィリアムス アンド ウィルキンス(Rippincott Williams & Wilkins)、フィラデルフィア、1999) V.Stvrtinova,J.JakubovskyとI.Hulin,"Inflammation and Fever",Pathophysiology Principles of Diseases(Textbook for Medical Students,アカデミック プレス(Academic Press)、1995) Cecilら,Textbook Of Medicine,第18版(W.B.ソーンダース カンパニー(W.B.Saunders Company),1988) ステッドマン医学大辞典(Steadmans Medical Dictionay)
R2’は、H、メチル、エチル、NRpRq、−(CO)NRpRq、−(CO)ORr、−CH2NRpRqもしくはCH2ORrであり;式中、Rp、RqおよびRrは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RpおよびRqは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R3’は、H、メチル、エチル、NRsRt、−(CO)NRsRt、−(CO)ORu、−CH2NRsRtもしくはCH2ORuであり;式中、Rs、RtおよびRuは、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル;(C3−6シクロアルキル)(C1−2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RsおよびRtは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R5’はメチル、エチルもしくはHであり;
R6’はメチル、エチルもしくはHであり;
R7’はメチル、エチルもしくはHであり;
X4はNR1もしくはSであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;
上のヒドロカルビル(アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルなどを包含する)もしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
式中、nは0、1もしくは2であり;nが2である場合、部分−(CHR5’)n=2−は−(CHR5’−CHR7’)−であり、式中CHR5’はCHR6’とCHR7’との間であるが;但し、ZがOである場合、R1、R2’、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外であり;
ならびに、但し、ZがOであり、n=1、ならびにR4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである(または、これら10個の制限の最低7、8もしくは9個が当てはまる)場合には、(a)X2がNHである場合にはR1が(i)メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでないか、または(ii)開示される可能性から選択されるが、しかしC1−2アルキルでなく、かつ、6員のアリールもしくは6員の窒素含有ヘテロアリールもしくはフェニル(C1−2アルキレン)でなく(あるいは、但し、ZがOであり、n=1、およびX2がNHである場合には、R4、R5、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’の最低2(もしくは3)個がH以外であり);そして(b)X2がOである場合にはR1はメチルでなく;
ならびに、但し、ZがOであり、X2がNHであり、n=1、R1がメチルであり、R4、R6、R7、R2’、R3’、R5’およびR6’のそれぞれがHである(あるいは、これらの11個の制限の最低7、8、9もしくは10個が当てはまる)場合には、R5は(i)メトキシでないか、(ii)メトキシもしくはエトキシでないか、(iii)C1−4アルコキシでないか、または(iv)メトキシもしくはヒドロキシでない]
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
R2はオルト(式(I)中のR2’のような)もしくはメタ(式(I)中のR3’のような)であり、かつ、メチルもしくはHであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキル、C2−5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1−6アルキレン、C2−6アルケニレン、C3−6シクロアルキレン、二価のC3−6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合はX2がNReであり;ReはHもしくはC1−6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oもしくは=Sであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、
C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1−6アルキル、ヒドロキシおよびC1−6アルコキシから独立に選択され;ならびに、
上のヒドロカルビルもしくは複素環基のそれぞれは、C1−3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1−3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが;
但し、Zが=Oである場合、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である]
の化合物;
またはその製薬学的に許容できる塩、エステルもしくはアミド
を特徴とする。
A.用語
以下の用語は、下にかつ本開示を通じてのそれらの使用により定義する。
B.化合物
本発明は式(I)および(Ib)の化合物を特徴とする。好ましい化合物は:(a)X1がCR3である;(b)X3がNである;(c)X2がNである;(d)R1がH、メチルもしくはエチルである;(e)X2がNでありかつX1がCR3である;(f)X2がOでありかつX1がCR3である;(g)X2がNでありかつZがOである;(h)R7がHもしくはClである;(i)R1がメチルもしくはエチルである;(j)R3’もしくはR2’、または双方がHである;(k)R3がHもしくはClである;(l)R5およびR7のそれぞれがH、F、ClおよびBrから独立に選択される;(m)R3がClである;(n)R5およびR7の少なくとも一方がF、Cl、Brもしくはメチルである;(o)R5もしくはR7、または双方がH、F、ClもしくはBrである(から独立に選択される);(p)R1がHである場合にR3’もしくはR2’がメチルであるか;R3’もしくはR2’がそうでなければHである;あるいは(q)R5およびR7の一方がHでないもの;あるいは(r)それらの組合せを包含する。
(s)X3がNであり;R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、ClもしくはBrである;
(t)R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7がH、F、Cl、Brもしくはメチルである;
(u)R1がHである場合にR2がメチルであり;R2がそうでなければHであり;X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2がNReであり;ReがHもしくはC1−3アルキルであり;Zが=Oもしくは=Sであり;R4およびR6のそれぞれが独立にH、OH、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり;R5がH、F、Cl、Br、(C=O)Rj、OH、アミノ、シアノ、C1−4アルコキシもしくはC1−4アルキルであり;R7がH、F、Cl、Br、(C=O)Rm、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、シアノもしくはアミノである;ならびに
(v)R3’およびR2’がメチルもしくはHであり;X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;X2がNReもしくはOであるが、但し、X1がNである場合にX2がNReであり;ReがHもしくはC1−6アルキルであり;Zが=Oもしくは=Sであり;R4およびR6のそれぞれがHであり;R5がH、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;ならびにR7がH、F、Cl、BrもしくはC1−4アルキルである
ものを包含する。
C.合成
開示される化合物は、スキーム1−12および化学的実施例1−86で下に概説されるところのコンビナトリアルもしくは伝統的有機合成法、または類似の反応により作成してよい。
D.用途
本発明により、開示される化合物および組成物は、以下の病状および疾患、すなわち炎症性障害、喘息、アテローム硬化症、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、皮膚科学的障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害に関連する症状の軽減、それらの治療および予防に有用である。開示される化合物はまた、化学療法の補助物質として、もしくは掻痒性皮膚の治療においても有用であるかもしれない。本発明はまた、開示される化合物の1種もしくは複数、および製薬学的に許容できる担体もしくは賦形剤を制限なしに包含する製薬学的組成物も特徴とする。
1.投薬量
当業者は、既知の方法により、齢、重量、全般的健康状態、治療を必要とする症状の型および他の医薬の存在のような因子を考慮に入れて、患者に適切な投薬量を決定することが可能であることができる。一般に、有効量は、1日あたり0.01と1000mg/kgとの間、好ましくは0.5と300mg/kg体重との間であることができ、また、1日投薬量は、通常体重の成体被験体について10と5000mgとの間であることができる。カプセル剤、錠剤もしくは他の製剤(液体および薄膜コーティング錠剤のような)は、1、3、5、10、15、25、35、50mg、60mgおよび100mgのような0.5と200mgとの間のものであってよく、そして開示される方法に従って投与することができる。
2.製剤
投薬単位形態は、個別の用量への細分に適合された容器中に包装された、錠剤、カプセル剤、丸剤、散剤、顆粒剤、水性および非水性の経口溶液および懸濁剤、ならびに非経口溶液を包含する。投薬単位形態は、皮下埋込物のような制御放出製剤を包含する多様な投与方法にもまた適合させることができる。投与方法は、経口、直腸、非経口(静脈内、筋肉内、皮下)、槽内、膣内、腹腔内、膀胱内、局所(滴剤、散剤、軟膏剤、ゲル剤もしくはクリーム剤)、および吸入(頬側もしくは鼻スプレー)によるを包含する。
3.関連化合物
本発明は、開示される化合物、および、その塩、エステル、アミド、水和物もしくは溶媒和された形態;マスキングもしくは保護された形態;ならびにラセミ混合物、または鏡像異性的にもしくは光学的に純粋な形態のような、緊密に関係した製薬学的に許容できる形態の開示される化合物を提供する。
ヒドロキシル保護基
ヒドロキシル基の保護は、メチルエーテル、置換メチルエーテル、置換エチルエーテル、置換ベンジルエーテルおよびシリルエーテルを包含する。
置換メチルエーテル
置換メチルエーテルの例は、メトキシメチル、メチルチオメチル、t−ブチルチオメチル、(フェニルジメチルシリル)メトキシメチル、ベンジルオキシメチル、p−メトキシベンジルオキシメチル、(4−メトキシフェノキシ)メチル、グアヤコールメチル、t−ブトキシメチル、4−ペンテニルオキシメチル、シロキシメチル、2−メトキシエトキシメチル、2,2,2−トリクロロエトキシメチル、ビス(2−クロロエトキシ)メチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、テトラヒドロピラニル、3−ブロモテトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、1−メトキシシクロヘキシル、4−メトキシテトラヒドロピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニル、4−メトキシテトラヒドロチオピラニルS,S−ジオキシド、1−[(2−クロロ−4−メチル)フェニル]−4−メトキシピペリジン−4−イル、1,4−ジオキサン−2−イル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフラニルおよび2,3,3a,4,5,6,7,7a−オクタヒドロ−7,8,8−トリメチル−4,7−メタノベンゾフラン−2−イルを包含する。
置換エチルエーテル
置換エチルエーテルの例は、1−エトキシエチル、1−(2−クロロエトキシ)エチル、1−メチル−1−メトキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシエチル、1−メチル−1−ベンジルオキシ−2−フルオロエチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−(フェニルセレニル)エチル、t−ブチル、アリル、p−クロロフェニル、p−メトキシフェニル、2,4−ジニトロフェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエーテル
置換ベンジルエーテルの例は、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−ハロベンジル、2,6−ジクロロベンジル、p−シアノベンジル、p−フェニルベンジル、2−および4−ピコリル、3−メチル−2−ピコリルN−オキシド、ジフェニルメチル、p,p’−ジニトロベンズヒドリル、5−ジベンゾスベリル、トリフェニルメチル、α−ナフチルジフェニルメチル、p−メトキシフェニルジフェニルメチル、ジ(p−メトキシフェニル)フェニルメチル、トリ(p−メトキシフェニル)メチル、4−(4’−ブロモフェナシルオキシ)フェニルジフェニルメチル、4,4’,4’’−トリス(4,5−ジクロロフタルイミドフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(レブリノイルオキシフェニル)メチル、4,4’,4’’−トリス(ベンゾイルオキシフェニル)メチル、3−(イミダゾル−1−イルメチル)ビス(4’,4’’−ジメトキシフェニル)メチル、1,1−ビス(4−メトキシフェニル)−1’−ピレニルメチル、9−アントリル、9−(9−フェニル)キサンテニル、9−(9−フェニル−10−オキソ)アントリル、1,3−ベンゾジチオラン−2−イル、ならびにベンズイソチアゾリルS,S−ジオキシドを包含する。
シリルエーテル
シリルエーテルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリル、ジメチルイソプロピルシリル、ジエチルイソプロピルシリル、ジメチルテキシルシリル(dimethylthexylsilyl)、t−ブチルジメチルシリル、t−ブチルジフェニルシリル、トリベンジルシリル、トリ−p−キシリルシリル、トリフェニルシリル、ジフェニルメチルシリルおよびt−ブチルメトキシフェニルシリルを包含する。
エステル
エーテルに加え、ヒドロキシル基はエステルとして保護してよい。エステルの例は、ギ酸エステル、ベンゾイルギ酸エステル、酢酸エステル、クロロ酢酸エステル、ジクロロ酢酸エステル、トリクロロ酢酸エステル、トリフルオロ酢酸エステル、メトキシ酢酸エステル、トリフェニルメトキシ酢酸エステル、フェノキシ酢酸エステル、p−クロロフェノキシ酢酸エステル、p−P−フェニル酢酸エステル、3−フェニルプロピオン酸エステル、4−オキソペンタン酸エステル(レブリン酸エステル)、4,4−(エチレンジチオ)ペンタン酸エステル、ピバロン酸エステル、アダマントエート、クロトン酸エステル、4−メトキシクロトン酸エステル、安息香酸エステル、p−フェニル安息香酸エステル、2,4,6−トリメチル安息香酸エステル(メシトエート)を包含する。
カーボネート
カーボネートの例は、9−フルオレニルメチル、エチル、2,2,2−トリクロロエチル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−(フェニルスルホニル)エチル、2−(トリフェニルホスホニオ)エチル、イソブチル、ビニル、アリル、p−ニトロフェニル、ベンジル、p−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、S−ベンジルチオカーボネート、4−エトキシ−1−ナフチルおよびメチルジチオカーボネートを包含する。
補助される切断(assisted cleavage)
補助される切断の例は、2−ヨード安息香酸エステル、4−アジド酪酸エステル、4−ニトロ−4−メチルペンタン酸エステル、o−(ジブロモメチル)安息香酸エステル、2−ホルミルベンゼンスルホン酸エステル、2−(メチルチオメトキシ)エチルカーボネート、4−(メチルチオメトキシ)酪酸エステルおよび2−(メチルチオメトキシメチル)安息香酸エステルを包含する。
雑多なエステル
雑多なエステルの例は、2,6−ジクロロ−4−メチルフェノキシ酢酸エステル、2,6−ジクロロ−4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノキシ酢酸エステル、2,4−ビス(1,1−ジメチルプロピル)フェノキシ酢酸エステル、クロロジフェニル酢酸エステル、イソ酪酸エステル、モノスクシノエート、(E)−2−メチル−2−ブテン酸エステル(チグロン酸エステル)、o−(メトキシカルボニル)安息香酸エステル、p−P−安息香酸エステル、α−ナフトン酸エステル、硝酸エステル、アルキルN,N,N’,N’−テトラメチルホスホロジアミデート、N−フェニルカルバメート、ホウ酸エステル、ジメチルホスフィノチオイル、および2,4−ジニトロフェニルスルフェン酸エステルを包含する。
スルホン酸エステル
スルホン酸エステルの例は、硫酸エステル、メタンスルホン酸エステル(メシル酸エステル)、ベンジルスルホン酸エステルおよびトシル酸エステルを包含する。
1,2−および1,3−ジオールの保護
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、メチレン、エチリデン、1−t−ブチルエチリデン、1−フェニルエチリデン、(4−メトキシフェニル)エチリデン、2,2,2−トリクロロエチリデン、アセトニド(イソプロピリデン)、シクロペンチリデン、シクロヘキシリデン、シクロへプチリデン、ベンジリデン、p−メトキシベンジリデン、2,4−ジメトキシベンジリデン、3,4−ジメトキシベンジリデンおよび2−ニトロベンジリデンを包含する。
環状オルトエステル
環状オルトエステルの例は、メトキシメチレン、エトキシメチレン、ジメトキシメチレン、1−メトキシエチリデン、1−エトキシエチリデン、1,2−ジメトキシエチリデン、α−メトキシベンジリデン、1−(N,N−ジメチルアミノ)エチリデン誘導体、α−(N,N−ジメチルアミノ)ベンジリデン誘導体、および2−オキサシクロペンチリデンを包含する。
シリル誘導体
シリル誘導体の例は、ジ−t−ブチルシリレン基および1,3−(1,1,3,3−テトライソプロピルジシロキサニリデン)誘導体を包含する。
アミノ保護基
アミノ基の保護は、カルバメート、アミドおよび特定の−NH保護基を包含する。
カルバメート
メチルおよびエチルカルバメートの例は、メチルおよびエチル、9−フルオレニルメチル、9−(2−スルホ)フルオレニルメチル、9−(2,7−ジブロモ)フルオレニルメチル、2,7−ジ−t−ブチル−[9−(10,10−ジオキソ−10,10,10,10−テトラヒドロチオキサンチル)]メチル、ならびに4−メトキシフェナシルを包含する。
置換エチル
置換エチルカルバメートの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−トリメチルシリルエチル、2−フェニルエチル、1−(1−アダマンチル)−1−メチルエチル、1,1−ジメチル−2−ハロエチル、1,1−ジメチル−2,2−ジブロモエチル、1,1−ジメチル−2,2,2−トリクロロエチル、1−メチル−1−(4−ビフェニリル)エチル、1−(3,5−ジ−t−ブチルフェニル)1−メチルエチル、2−(2’−および4’−ピリジル)エチル、2−(N,N−ジシクロヘキシルカルボキサミド)エチル、t−ブチル、1−アダマンチル、ビニル、アリル、1−イソプロピルアリル、シンナミル、4−ニトロシンナミル、8−キノリル、N−ヒドロキシピペリジニル、アルキルジチオ、ベンジル、p−メトキシベンジル、p−ニトロベンジル、p−ブロモベンジル、p−クロロベンジル、2,4−ジクロロベンジル、4−メチルスルフィニルベンジル、9−アントリルメチルならびにジフェニルメチルを包含する。
補助される切断
補助される切断の例は、2−メチルチオエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、[2−(1,3−ジチアニル)]メチル、4−メチルチオフェニル、2,4−ジメチルチオフェニル、2−ホスホニオエチル、2−トリフェニルホスホニオイソプロピル、1,1−ジメチル−2−シアノエチル、m−クロロ−p−アシルオキシベンジル、p−(ジヒドロキシボリル)ベンジル、5−ベンズイソキサゾリルメチルおよび2−(トリフルオロメチル)−6−クロモニルメチルを包含する。
光分解切断
光分解切断の例は、m−ニトロフェニル、3,5−ジメトキシベンジル、o−ニトロベンジル、3,4−ジメトキシ−6−ニトロベンジルおよびフェニル(o−ニトロフェニル)メチルを包含する。
尿素型誘導体
尿素型誘導体の例は、フェノチアジニル−(10)−カルボニル誘導体、N’−p−トルエンスルホニルアミノカルボニル、およびN’−フェニルアミノチオカルボニルを包含する。
雑多なカルバメート
雑多なカルバメートの例は、t−アミル、S−ベンジルチオカルバメート、p−シアノベンジル、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロプロピルメチル、p−デシルオキシベンジル、ジイソプロピルメチル、2,2−ジメトキシカルボニルビニル、o−(N,N−ジメチルカルボキサミド)ベンジル、1,1−ジメチル−3−(N,N−ジメチルカルボキサミド)プロピル、1,1−ジメチルプロピニル、ジ(2−ピリジル)メチル、2−フラニルメチル、2−ヨードエチル、イソボルニル、イソブチル、イソニコチニル、p−(p’−メトキシフェニルアゾ)ベンジル、1−メチルシクロブチル、1−メチルシクロヘキシル、1−メチル−1−シクロプロピルメチル、1−メチル−1−(3,5−ジメトキシフェニル)エチル、1−メチル−1−(p−フェニルアゾフェニル)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、1−メチル−1−(4−ピリジル)エチル、フェニル、p−(フェニルアゾ)ベンジル、2,4,6−トリ−t−ブチルフェニル、4−(トリメチルアンモニウム)ベンジルおよび2,4,6−トリメチルベンジルを包含する。
アミドの例は:
アミド
N−ホルミル、N−アセチル、N−クロロアセチル、N−トリクロロアセチル、N−トリフルオロアセチル、N−フェニルアセチル、N−3−フェニルプロピオニル、N−ピコリノイル、N−3−ピリジルカルボキサミド、N−ベンゾイルフェニルアラニル誘導体、N−ベンゾイル、N−p−フェニルベンゾイル。
補助される切断
N−o−ニトロフェニルアセチル、N−o−ニトロフェノキシアセチル、N−アセトアセチル、(N’−ジチオベンジルオキシカルボニルアミノ)アセチル、N−3−(p−ヒドロキシフェニル)プロピオニル、N−3−(o−ニトロフェニル)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−ニトロフェノキシ)プロピオニル、N−2−メチル−2−(o−フェニルアゾフェノキシ)プロピオニル、N−4−クロロブチリル、N−3−メチル−3−ニトロブチリル、N−o−ニトロシンナモイル、N−アセチルメチオニン誘導体、N−o−ニトロベンゾイル、N−o−(ベンゾイルオキシメチル)ベンゾイルおよび4,5−ジフェニル−3−オキサゾリン−2−オン。
環状イミド誘導体
N−フタルイミド、N−ジチアスクシノイル、N−2,3−ジフェニルマレオイル、N−2,5−ジメチルピロリル、N−1,1,4,4−テトラメチルジシリルアザシクロペンタン付加物、5−置換1,3−ジメチル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、5−置換1,3−ジベンジル−1,3,5−トリアザシクロヘキサン−2−オン、および1−置換3,5−ジニトロ−4−ピリドニル
を包含する。
N−アルキルおよびN−アリールアミン
N−メチル、N−アリル、N−[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル、N−3−アセトキシプロピル、N−(1−イソプロピル−4−ニトロ−2−オキソ−3−ピロリン−3−イル)、四級アンモニウム塩、N−ベンジル、N−ジ(4−メトキシフェニル)メチル、N−5−ジベンゾスベリル、N−トリフェニルメチル、N−(4−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、N−9−フェニルフルオレニル、N−2,7−ジクロロ−9−フルオレニルメチレン、N−フェロセニルメチルおよびN−2−ピコリルアミンN’−オキシド。
イミン誘導体
N−1,1−ジメチルチオメチレン、N−ベンジリデン、N−p−メトキシベンジリデン、N−ジフェニルメチレン、N−[(2−ピリジル)メシチル]メチレンおよびN−(N’,N’−ジメチルアミノメチレン)
を包含する。
カルボニル基の保護
非環式アセタールおよびケタール
非環式アセタールおよびケタールの例は、ジメチル、ビス(2,2,2−トリクロロエチル)、ジベンジル、ビス(2−ニトロベンジル)およびジアセチルを包含する。
環式アセタールおよびケタール
環式アセタールおよびケタールの例は、1,3−ジオキサン、5−メチレン−1,3−ジオキサン、5,5−ジブロモ−1,3−ジオキサン、5−(2−ピリジル)−1,3−ジオキサン、1,3−ジオキソラン、4−ブロモメチル−1,3−ジオキソラン、4−(3−ブテニル)−1,3−ジオキソラン、4−フェニル−1,3−ジオキソラン、4−(2−ニトロフェニル)−1,3−ジオキソラン、4,5−ジメトキシメチル−1,3−ジオキソラン、O,O’−フェニレンジオキシおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジオキセピンを包含する。
非環式ジチオアセタールおよびケタール
非環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、S,S’−ジメチル、S,S’−ジエチル、S,S’−ジプロピル、S,S’−ジブチル、S,S’−ジペンチル、S,S’−ジフェニル、S,S’−ジベンジルおよびS,S’−ジアセチルを包含する。
環式ジチオアセタールおよびケタール
環式ジチオアセタールおよびケタールの例は、1,3−ジチアン、1,3−ジチオランおよび1,5−ジヒドロ−3H−2,4−ベンゾジチエピンを包含する。
非環式モノチオアセタールおよびケタール
非環式モノチオアセタールおよびケタールの例は、O−トリメチルシリル−S−アルキル、O−メチル−S−アルキルもしくはS−フェニル、およびO−メチル−S−2−(メチルチオ)エチルを包含する。
環式モノチオアセタールおよびケタール
環式モノチオアセタールおよびケタールの例は1,3−オキサチオランを包含する。
雑多な誘導体
O−置換シアノヒドリン
O−置換シアノヒドリンの例は、O−アセチル、O−トリメチルシリル、O−1−エトキシエチルおよびO−テトラヒドロピラニルを包含する。
置換ヒドラゾン
置換ヒドラゾンの例はN,N−ジメチルおよび2,4−ジニトロフェニルを包含する。
オキシム誘導体
オキシム誘導体の例は、O−メチル、O−ベンジルおよびO−フェニルチオメチルを包含する。
イミン
置換メチレン誘導体、環状誘導体
置換メチレンおよび環状誘導体の例は、オキサゾリジン、1−メチル−2−(1’−ヒドロキシアルキル)イミダゾール、N,N’−ジメチルイミダゾリジン、2,3−ジヒドロ−1,3−ベンゾチアゾール、ジエチルアミン付加物、およびメチルアルミニウムビス(2,6−ジ−t−ブチル−4−メチルフェノキシド)(MAD)錯体を包含する。
ジカルボニル化合物の一保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護
α−およびβ−ジケトンの選択的保護の例は、エナミン、エノールアセテート、エノールエーテル、メチル、エチル、i−ブチル、ピペリジニル、モルホリニル、4−メチル−1,3−ジオキソラニル、ピロリジニル、ベンジル、S−ブチルおよびトリメチルシリルを包含する。
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタール
環式ケタール、モノチオおよびジチオケタールの例は、ビスメチレンジオキシ誘導体およびテトラメチルビスメチレンジオキシ誘導体を包含する。
カルボキシル基の保護
エステル
置換メチルエステル
置換メチルエステルの例は、9−フルオレニルメチル、メトキシメチル、メチルチオメチル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、メトキシエトキシメチル、2−(トリメチルシリル)エトキシメチル、ベンジルオキシメチル、フェナシル、p−ブロモフェナシル、α−メチルフェナシル、p−メトキシフェナシル、カルボキサミドメチルおよびN−フタルイミドメチルを包含する。
2−置換エチルエステル
2−置換エチルエステルの例は、2,2,2−トリクロロエチル、2−ハロエチル、ω−クロロアルキル、2−(トリメチルシリル)エチル、2−メチルチオエチル、1,3−ジチアニル−2−メチル、2−(p−ニトロフェニルスルフェニル)エチル、2−(p−トルエンスルホニル)エチル、2−(2’−ピリジル)エチル、2−(ジフェニルホスフィノ)エチル、1−メチル−1−フェニルエチル、t−ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アリル、3−ブテン−1−イル、4−(トリメチルシリル)−2−ブテン−1−イル、シンナミル、α−メチルシンナミル、フェニル、p−(メチルメルカプト)フェニルおよびベンジルを包含する。
置換ベンジルエステル
置換ベンジルエステルの例は、トリフェニルメチル、ジフェニルメチル、ビス(o−ニトロフェニル)メチル、9−アントリルメチル、2−(9,10−ジオキソ)アントリルメチル、5−ジベンゾスベリル、1−ピレニルメチル、2−(トリフルオロメチル)−6−クロミルメチル、2,4,6−トリメチルベンジル、p−ブロモベンジル、o−ニトロベンジル、p−ニトロベンジル、p−メトキシベンジル、2,6−ジメトキシベンジル、4−(メチルスルフィニル)ベンジル、4−スルホベンジル、ピペロニル、4−ピコリルおよびp−P−ベンジルを包含する。
シリルエステル
シリルエステルの例は、トリメチルシリル、トリエチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、i−プロピルジメチルシリル、フェニルジメチルシリルおよびジ−t−ブチルメチルシリルを包含する。
活性化されたエステル
活性化されたエステルの例はチオールを包含する。
雑多な誘導体
雑多な誘導体の例は、オキサゾール、2−アルキル−1,3−オキサゾリン、4−アルキル−5−オキソ−1,3−オキサゾリジン、5−アルキル−4−オキソ−1,3−ジオキソラン、オルトエステル、フェニル基およびペンタアミノコバルト(III)錯体を包含する。
スタンニルエステル
スタンニルエステルの例はトリエチルスタンニルおよびトリ−n−ブチルスタンニルを包含する。
アミド
アミドの例は、N,N−ジメチル、ピロリジニル、ピペリジニル、5,6−ジヒドロフェナントリジニル、o−ニトロアニリド、N−7−ニトロインドリル、N−8−ニトロ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリルおよびp−P−ベンゼンスルホンアミドを包含する。
ヒドラジド
ヒドラジドの例はN−フェニルおよびN,N’−ジイソプロピルを包含する。
DMF(0.6ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(0.234g)、HATU(0.569g)、HOAT(0.203g)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.191ml)の混合液を、N−メチルピペラジン(0.1ml)と処理し、周囲温度で48時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.18g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.60(br s,1H),7.65(d,J=1.5Hz,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H),7.29(d,J=2.0Hz,1H),7.26(d,1.8Hz,1H),6.76(d,J=1.5Hz,1H),4.0(br m,4H),2.56(t,J=5.1Hz,4H),2.41(s,3H).分析:C14H16ClN3についての計算値;C,60,54;H,5.81;N,15.13;実測値:C,59.99;H,5.94;N,18.87。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.70(br s,1H),7.33(m,2H),7.09-6.98(m,1H),6.75(m,1H),3.97(br m,4H),2.53(dm,J=4.7Hz,4H),2.38(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.65(br s,1H),7.78(d,J=1.0Hz,1H),7.40-7.26(m,2H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),3.97(br m,4H),2.53(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.63-7.56(m,1H),7.40(dt,J=1.0,8.3Hz,1H),7.26-7.20(m,1H),7.11-7.05(m,1H),6.99(d,J=0.8Hz),6.72(d,J=0.8Hz),3.88(br m,4H),2.48(t,J=5.1Hz,4H),2.31(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ8.91(br s,1H),7.34(dm,J=0.7Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.04(dd,J=8.3,1.3Hz,1H),6.62(dd,J=2.0,0.8Hz,1H),3.88(br m,4H),2.44(t,J=4.0Hz,4H),2.37(s,3H),2.29(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.46(br s,1H),8.29(d,1H),8.06(d,1H),7.34(m,1H),(t,1H),3.94(br m,4H),2.54(t,4H),2.40(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.14(br s,1H),δ7.55(d,J=8.3Hz,1H),7.44(t,J=1.0Hz,1H),7.10(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.3,1.0Hz,1H),4.00(br m,4H),2.54(t,J=5.1Hz,4H),2.38(s,3H).MS:C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.94(br s,1H),7.10(dd,J=8.8,2.0Hz,1H),6.87-6.78(m,1H),6.77(t,J=2.8Hz,1H),3.97(br m,4H),2.53(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H).MS:C14H15F2N3O について計算された 正確な質量,279.12;m/z 実測値,280[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.45(br s,1H),7.49(dd,J=8.8,5.6Hz,1H),7.02(dd,J=9.4,2.3Hz,1H),6.87-6.81(m,1H),6.69(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),3.89(br m,4H),2.44(t,J=5.1Hz,4H),2.88(s,3H)。
THF(25ml)中インドール−2−カルボン酸(0.193g)を、カルボニルジイミダゾール(0.178g)と処理し、そして周囲温度で2時間撹拌し、これに1−オクチルピペラジン(0.142g)を添加した。混合液を、周囲温度で18時間撹拌し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させて、表題の化合物(0.28g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.71(s,1H),3.79(s,4H),2.46(t,J=4.7Hz,4H),2.32(t,J=7.7Hz,2H),1.46(br s,2H),1.36-1.03(m,12H),0.82-0.79(m,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.16(s,1H),7.65(d,J=7.9Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.14(t,J=7.2Hz,1H),6.77(s,1H),4.59(m,2H),3.10(m,1H),2.94-2.86(m,2H),1.65(s,3H),1.14(d,J=5.6Hz,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.64(dt,J=1.0,7.8Hz,1H),7.38(dd,J=8.3,0.8Hz,1H),7.35-7.32(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.62(d,J=0.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.83(br m,4H),2.49(br m,4H),2.37(s,3H)。
エタノール(25ml)中塩酸2−クロロフェニルヒドラジン(0.5g)を、ピルビン酸エチル(0.324g)および濃硫酸(3滴)と処理した。混合液を周囲温度で5分間撹拌し、そしてポリリン酸(0.5g)と処理した。混合液を還流温度において24時間加熱し、これにさらなるポリリン酸(0.5g)を添加し、そして加熱をさらに48時間継続した。反応混合液を、周囲温度まで冷却し、そして減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルと水の間に分配し、そして水層のpHを飽和炭酸水素ナトリウム溶液の添加によって中性に調節した。有機画分を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.227g)を得た。この材料(0.102g)を、さらなる精製なしに使用した。エステルをエタノール(5ml)中1M水酸化リチウムと、続いて水(3ml)と処理し、そして周囲温度で18時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、7−クロロ−1H−インドール−2−カルボン酸(0.089g)を得た。この材料(0.089g)を、HATU(0.259g)、HOAT(0.093g)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.158ml)およびDMF(0.6ml)中N−メチルピペラジン(0.05ml)と処理し、そして周囲温度で18時間撹拌した。反応混合液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中2−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.56g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.17(br s,1H),7.47(d,J=8.1Hz,1H),7.21(dd,J=7.6,0.8Hz,1H),7.01(t,J=7.8Hz,1H),6.73(d,J=2.3Hz,1H),3.88(br m,4H),2.45(t,J=5.1Hz,4H),2.29(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.08(br s,1H),7.36(dd,J=1.8,0.8Hz,1H),7.12(dd,J=1.8Hz,1H),6.56(d,J=2.3Hz,1H),3.77(br m,4H),2.34(t,J=5.1Hz,4H),2.20(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.70(br s,1H),7.69(t,J=0.8Hz,1H),7.51(d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=8.6,1.8Hz,1H),6.76(dd,J=2.0,1.0Hz,1H),3.98(br m,4H),2.54(t,J=5.1Hz,4H),2.37(s,3H)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.06(br s,1H),7.51(dt,J=0.8,8.1Hz,1H),7.36(dd,J=7.7,0.8Hz,1H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.76(d,J=2.3Hz,1H),3.87(br m,4H),2.43(t,J=5.1Hz,4H),2.28(s,3H).MS:C14H16BrN3O について計算された 正確な質量,321.05;m/z 実測値,322.1[M+H]+。
THF(7ml)中5−ブロモ−ベンゾフラン−2−カルボン酸(0.346g)を、カルボニルジイミダゾール(0.214g)と処理し、そして周囲温度で2時間撹拌し、これにメチル−ピペラジン(0.129g)を添加した。混合液を、周囲温度で18時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をジクロロメタンに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、そして有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過した。溶媒を蒸発させ、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中5%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.222g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ7.75(d,J=1.9Hz,1H),7.45(dd,J=8.8,19Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),3.83(br s,4H),2.48(t,J=4.8Hz,4H),2.33(s,3H),
13C NMR(400 MHz,CDCl3:δ159.4,153.4,150,3,129.6,129.0,124.9,116.8,113.5,111.3,55.3,54.9,46.8,46.1,42.9。
THF(200ml)中インドール−2−カルボン酸(5.2g)を、カルボニルジイミダゾール(4.8g)と処理し、そして周囲温度で10分間撹拌し、これに4−メチル−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(5.0g)を添加した。混合液を、周囲温度で72時間撹拌し、次いで溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機部分を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濾過し、そして溶媒を蒸発させて固形物を得た。熱アルコールからの再結により4−(1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(4.2g)を得た。
この中間体をアセトン(5ml)に溶解し、炭酸カリウム(0.22g)、ヨードヘキサン(0.106g)と処理し、そして50℃で10時間加熱した。減圧下で溶媒を蒸発させて粗生成物を得て、これを10%メタノール/ジクロロメタンで溶出する調製用薄層クロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.06g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.42(d,J=8.3Hz,1H),7.21(ddd,J=8.1,7.1,1.1Hz,1H),7.16-7.04(m,1H),6.81(s,1H),3.89(br s,4H),2.56(t,J=5.0Hz,4H),2.43-2.40(m,2H),1.58-1.52(m,2H),1.34(br s,6H),0.94-0.90(m,3H)。
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.05ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.154g)を得た。
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.10ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.123g)を得た。
周囲温度において酢酸(1ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.222g)を、臭素(0.15ml)と処理し、そして7時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.038g)を得た。
0℃においてDMF(1.5ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.206g)を、オキシ塩化リン(0.1ml)と10分以上処理した。反応混合液を周囲温度まで加温し、そして16時間撹拌した。反応混合液を水に注入し、1M水酸化ナトリウムの添加によって中性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.108g)を得た。
酢酸エチル(1.5ml)中2−(4−メチル−ピペラジン−1−カルボニル)−1H−インドール−3−カルバルデヒド(実施例51,0.094g)をホウ水素化ナトリウム(0.024g)と処理し、そして周囲温度において3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液と処理し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣を1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、表題の化合物(0.042g)を得た。
周囲温度において酢酸(1.5ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.231g)をパラホルムアルデヒド(0.4g)およびピロリジン(0.16ml)と処理した。反応混合液を6時間60℃に加熱し、次いで水に注入し、そして溶液を1M水酸化ナトリウムの添加によって塩基性pHに調節した。混合液をジクロロメタンで抽出した。有機抽出液を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.1g)を得た。
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4,0.5g)をN−クロロスクシンイミド(0.301g)と処理し、そして6時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.36g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.36(3H),2.52(4H),3.79(4H),7.21(1H),7.31(1H),7.38(1H),7.64(1H),9.05(1H)。
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例1,0.23g)をN−クロロスクシンイミド(0.123g)と処理し、そして18時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.13g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.36(3H),2.53(4H),3.79(4H),7.22(1H),7.29(1H),7.58(1H),10.39(1H)。
周囲温度においてジクロロメタン(3ml)中(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3,0.27g)をN−クロロスクシンイミド(0.103g)と処理し、そして18時間撹拌した。反応混合液をエーテルで希釈し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して粗生成物を得た。1−8%メタノール/ジクロロメタンにより溶出するシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によって、表題の化合物(0.16g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ2.35(3H),2.52(4H),3.78(4H),7.23(1H),7.35(1H),7.74(1H),9.84(1H)。
表題の化合物を、実施例53の一般的操作にしたがって(1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例4)から製造した(参照:J.Am.Chem.Soc.,71:3541,1949)。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.39(br,1H),7.78(m,1H),7.34(m,1H),7.21(m,1H),7.11(m,1H),5.28(s,2H),3.69(br,4H),2.40(br,4H),2.29(s,3H),2.24(s,6H)).MS(電子スプレー):C17H24N4O について計算された 正確な質量,300.20;m/z 実測値,301.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.21(br s,1H),7.62(d,J=8.0Hz,1H),7.40(d,J=8.3Hz,1H),7.29(d,J=7.3Hz,1H),7.12(m,1H),6.60(s,1H),4.39(br s,4H),3.85(br s,4H),2.63(s,3H)。
ジクロロメタン(150ml)中5−ニトロインドール−2−カルボン酸(4.38g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC,4.89g)の混合液を、N−メチルピペラジン(2.83ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.8g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.97(br s,1H),8.58(d,J=2.15Hz,1H),8.11(dd,J=2.15,7.04Hz,1H),7.44(d,J=9.00Hz,1H),6.89(s,1H),3.95(br m,4H),2.52(t,J=4.89Hz,4H),2.34(s,3H).MS(電子スプレー):C14H16N4O3 について計算された 正確な質量,288.12;m/z 実測値,289.1[M+H]+。
CH2Cl2(100ml)中7−メチルインドール−2−カルボン酸(1.79g,10mmol)、塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(EDC,2.88g,15mmol)の混合液を、N−メチルピペラジン(2.22ml,20mmol)と処理した。反応混合液を周囲温度で16時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解し、水(25mlX2)、次いでブライン(25ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。この生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(5−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、白色固体としての表題の化合物(2.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ11.07(br s,1H),7.43(d,J=7.04Hz,1H),7.00-6.92(m,2H),6.71(d,J=1.96Hz,1H),3.86(br s,4H),2.37(s,3H),2.35-2.28(m,4H),2.19(s,3H).MS(電子スプレー):C15H19N3O について計算された 正確な質量,257.15:m/z 実測値,258.2[M+H]+。
実施例59の生成物、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン(1.8g)をCH3OH(50ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(3.94g)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(0.66g)を添加した。反応混合液を50分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.60g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.46(br s,1H),7.12(d,J=8.80Hz,1H),6.81(d,J=2.15Hz,1H),6.64(dd,J=2.15,6.46Hz,1H),6.54(d,J=1.37Hz,1H),3.88(br m,4H),3.70(br s,2H),2.40(t,J=4.70Hz,4H),2.25(s,3H).MS(電子スプレー):C14H18N4O について計算された 正確な質量,258.15;m/z 実測値,259.1[M+H]+。
実施例8の生成物、(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(7−ニトロ−1H−インドル−2−イル)−メタノン(6.4g,22.2mmol)をCH3OH(110ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(14.0g,222mmol)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(2.4g,2.22mmol)を添加した。反応混合液を40分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、オフホワイト固体としての表題の化合物(4.4g,76.7%)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.08(d,J=7.83Hz,1H),6.94(t,J=7.83Hz,1H),6.73(s,1H),6.58(d,J=7.63Hz,1H),4.12(s,2H),3.92(br s,4H),2.51(br s,4H),2.34(s,3H).MS(電子スプレー):C14H18N4O について計算された 正確な質量,258.15;m/z 実測値,259.1[M+H]+。
6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(5.0g)をTHF(90ml)中水酸化リチウム(2.33g)と、続いて水(30ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(4.60g)を得た。ジクロロメタン(200ml)中この材料(4.64g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(5.60g)を、N−メチルピペラジン(3.23ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、(6−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(6.60g)を得た。この材料(0.16g)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。室温において、1M三臭化ホウ素(1.5ml)を滴下した。反応混合液を一夜加熱還流し、続いて冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止し、そしてジクロロメタンで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.12g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.22(d,J=8.41Hz,1H),6.62(d,J=2.15Hz,1H),6.5-6.47(m,2H),3.69(br s,4H),2.30(t,J=5.09Hz,4H),2.13(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z 実測値,260.1[M+H]+。
ジクロロメタン(10ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(0.196g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(0.288g)の混合液を、2−メチル−ピペラジン(0.15g)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(50ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.229g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.99(br s,1H),7.55(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.14(dd,J=1.96,6.65Hz,1H),6.63(br s,1H),4.55(br s,2H),3.23-2.61(m,5H),1.76(br s,1H),1.08(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C14H16ClN3O について計算された 正確な質量,277.10;m/z 実測値,278.1[M+H]+。
実施例64の生成物、(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.19g)をジクロロメタン(10ml)に溶解した。室温において、パラホルムアルデヒド(0.031g)を、続いて酢酸(1滴)を添加した。反応混合液を周囲温度で5時間撹拌した。ホウ水素化トリアセトキシナトリウム(sodium triacetoxybrohydride)(0.318g)を添加した。反応混合液を周囲温度で16時間撹拌し、そしてジクロロメタン(20ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.22g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.69(br s,1H),7.56(d,J=1.76Hz,1H),7.33(d,J=8.80Hz,1H),7.16(dd,J=1.96,6.66(d,J=1.57Hz,1H),4.63-4.36(m,2H),3.63-2.67(m,3H),2.30(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.18-2.09(m,1H),1.12(d,J=5.87Hz,1H).MS(電子スプレー):C15H18ClN3O について計算された 正確な質量,291.11;m/z 実測値,292.1[M+H]+。
ジクロロメタン(50ml)中7−ニトロインドール−2−カルボン酸(4.38g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(4.89g)の混合液を、ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.63g)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液をジクロロメタン(20ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−5%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、4−(7−ニトロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(2.17g)を得た。この材料(1.69g)をCH3OH(50ml)中に溶解した。室温において、ギ酸アンモニウム(2.85g)を、続いて炭素に担持した10%パラジウム(0.47g)を添加した。反応混合液を40分間加熱還流し、冷却し、そしてセライトパッドを通して濾過した。濾液を濃縮し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、4−(7−アミノ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル(1.34g)を得た。この材料(1.3g)を20%トリフルオロ酢酸/ジクロロメタン(50ml)と処理し、そして周囲温度で1時間撹拌した。溶媒を減圧除去して、(7−アミノ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン トリフルオロ酢酸塩を得た。この中間体をジクロロメタン(100ml)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中0−10%アンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.824g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.09(d,J=7.83Hz,1H),6.95(t,J=7.63Hz,1H),6.72(s,1H),6.60(d,J=7.63Hz,1H),4.20(br s,4H),3.88(br s,4H),2.94(t,J=5.09Hz,3H).MS(電子スプレー):C13H16N4O について計算された 正確な質量,244.13;m/z 実測値,245.1[M+H]+。
室温において、シュウ酸ジエチル(13.6ml)を、無水エチルエーテル(200ml)中カリウムエトキシド(8.4g)溶液に添加した。10分後、3−メチル2−ニトロアニソール(16.7g)を添加し、そして周囲温度で24時間撹拌した。塊状の濃紫色カリウム塩を濾過によって分離し、そして濾液が無色になるまで無水エーテルで洗浄した。この塩を塩化アンモニウム水溶液に溶解し、そして溶液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、3−(3−メトキシ−2−ニトロ−フェニル)−2−オキソ−プロピオン酸エチルエステル(14.0g)を得た。この材料(14.0g)を活性炭素に担持の5wt.%パラジウム(1.4g)を含有するエタノール(200ml)に溶解し、そして60psiH2においてParrハイドロゲネーター内においた。2時間後、混合液をセライトを通して濾過し、そして濃縮して透明液を得た。液をシリカゲルクロマトグラフィー(5−30%EtOAc/ヘキサン)により精製して、(7−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(11.7g)を得た。このエチルエステル(4.0g)をTHF(100ml)中水酸化リチウム(1.75g)と、続いて水(30ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。溶液を10%塩酸で酸性にして、水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮して、6−メトキシ−1H−インドール−2−カルボン酸(3.50g)を得た。ジクロロメタン(100ml)中この材料(3.50g)および塩酸1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド(5.26g)を、N−メチルピペラジン(3.05ml)と処理し、そして周囲温度で16時間撹拌した。反応混合液を、ジクロロメタン(200ml)に注入し、水、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、(7−メトキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(4.50g)を得た。この材料(3.5g)をジクロロメタン(85ml)に溶解した。室温において、1M三臭化ホウ素(2.42ml)を滴下した。反応混合液を2時間加熱還流し、冷却し、次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液で反応停止した。懸濁液を濾過した。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(1.95g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3/CD3OD):δ7.52(s,1H),7.16(dd,J=0.78,7.24Hz,1H),6.96(t,J=7.63Hz,1H),6.77(s,1H),6.70(dd,J=0.98,6.65Hz,1H),3.93(br s,4H),2.55(t,J=5.09Hz,4H),2.38(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z 実測値,260.1[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.68(br s,1H),7.20(s,1H),6.80(s,1H),6.65(d,J=2.15Hz,1H),3.91(br s,4H),2.39(t,J=4.50Hz,4H),2.35(s,6H),2.26(s,3H).MS(電子スプレー):C16H21N3O について計算された 正確な質量,271.17;m/z 実測値,272.1[M+H]+。
エタノール(3ml)および酢酸エチル(5ml)の混合液中実施例5の生成物、(5−ベンジルオキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(0.2g)混合液を、炭素に担持の10%パラジウム(約0.025g)をと処理し、そして大気圧において2時間水素化した。反応混合液をセライトのパッドを通して濾過し、そして残渣をメタノールで洗浄した。合わせた濾液中の溶媒を減圧下で除去し、そして残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(メタノール中3−10%2Mアンモニア/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.034g,23%)を得た。1H NMR(400 MHz,CD3OD):δ7.20(d,J=8.0Hz,1H),6.90(m,1H),6.75(dd,J=4,8Hz,1H),6.54(m,1H),3.80(br.m,4H),2.44(m,4H),2.27(s,3H).MS(電子スプレー):C14H17N3O2 について計算された 正確な質量,259.13;m/z 実測値,260.0[M+H]+。
表題の化合物をスキム2の一般的操作にしたがって製造した。ベンゼン(50ml)中3,4−ジクロロフェニル(5.0g)混合液を、ピルビン酸エチル(2.6ml)およびパラトルエンスルホン酸(痕跡量)と連続して処理した。混合液を還流温度(Dean and Stark条件)において5時間加熱し、次いで周囲温度まで冷却して2−[(3,4−ジクロロ−フェニル)−ヒドラゾノ]−プロピオン酸エチルエステル溶液を得た。別に、ベンゼン(150ml)中p−トルエンスルホン酸(15g)溶液を還流温度(Dean and Stark条件)において2時間加熱し、次いでヒドラゾン溶液と処理した。3時間後、反応混合液を冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびジエチルエーテルと処理した。有機画分を分離し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液、次いでブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発して橙色固形物を得た。固形物をシリカゲルクロマトグラフィー(15−75%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、4,5−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.5g,8%)および5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステル(0.297g,5%)を得た。これらの材料をさらなる精製なしに別々に使用した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.2(br.s,1H),7.25-7.16(m,2H),6.75(d,J=2Hz,1H),3.92(br.m,4H),2.47(m,4H),2.30(s,3H).MS(電子スプレー):C14H15Cl2N3O について計算された 正確な質量,311.06;m/z 実測値,312.0[M+H]+。
前記実施例(72)の操作を用いて、表題の化合物を5,6−ジクロロ−1H−インドール−2−カルボン酸エチルエステルから製造した。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.9(br.s,1H),7.97(s,1H),7.79(m,1H),6.94(m,1H),4.20(br.m,4H),2.77(m,4H),2.26(s,3H).MS(電子スプレー):C14H15Cl2N3O について計算された 正確な質量,311.06;m/z 実測値,312.0[M+H]+。
A.4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステル
CH2Cl2(200ml)中5−クロロインドール−2−カルボン酸(10g)、1−ピペラジンカルボン酸tert−ブチル(10.5g)および4−ジメチルアミノピリジン(6.3g)の混合液を触媒量のHOBT(0.2g)と処理した。得られる混合液を0℃に冷却し、そしてEDCl(10.8g)を添加した。次いで反応液を徐々に周囲温度まで温め、そして24時間撹拌し、次いで減圧濃縮した。得られる残渣に水を添加した。生成物を沈殿させ、そして水(2x50ml)およびEt2O(30ml)で洗浄した。得られる固形物を減圧下で乾燥して得た(18.2g)。MS(エレクトロスプレー):C18H22ClN3O3の正確な計算質量、363.13;m/z測定値、362.3[H−H]−.
B.(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン
段階Aからの生成物(11g)をCH2Cl2(75ml)中に懸濁し、そしてTFAを滴下した(75ml)。得られる溶液を周囲温度において一夜撹拌した。反応溶液を減圧濃縮し、そして得られる残渣をCH2Cl2(100ml)に溶解した。飽和NaHCO3水溶液(100ml)を撹拌しながら徐々に添加した。20分後、有機層を分離し、水(10ml)、次いでブライン(30ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥した。次いで、有機層を減圧濃縮し、そしてシリカゲルクロマトグラフィー(0−35%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(7.6g)を得た。MS(エレクトロスプレー):C13H14ClN3Oの正確な計算質量、263.08;m/z測定値、264.1[M+H]+.
C.(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−[4−(2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル]−メタノン
段階Bからの生成物(1.0g)をCH3CN(10ml)中に溶解し、そして2−ブロモエタノール(0.5g)、次いでK2CO3(0.8g)と処理した。得られる混合液を60℃において一夜加熱した。混合液を周囲温度に冷却し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−10%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.5g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ10.09(br s,1H),7.61(d,J=2.0Hz,1H),7.37(d,J=8.8Hz,1H),7.23(dd,J=2.0,8.8Hz,1H),6.69(d,J=0.8Hz,1H),3.95(br m,3H),3.72-3.69(m,2H),2.67-2.64(m,4H),2.52(br s,3H).MS(電子スプレー):C15H18ClN3O2 について計算された 正確な質量,307.78;m/z 実測値,308.1[M+H]+。
乾燥トルエン(0.5ml)中(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル]−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン(実施例3,0.057g)の懸濁液を、N2雰囲気下でPd(OH)2(0.001g)と処理した。次いで、得られる混合液を3−メトキシフェニルボロン酸(0.057g)と、次いでK3PO4(0.12g)と処理し、そして95℃で24時間加熱した。反応混合液を周囲温度まで冷却し、そして水(2ml)およびトルエン(10ml)で希釈した。有機層を分離し、ブライン(2ml)で洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥し、濾過し、そして減圧濃縮した。得られる残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(0−12%メタノール/ジクロロメタン)により精製して、表題の化合物(0.005g)を得た。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.96(br s,1H),7.53(d,J=1.6Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,1H),7.35(t,J=7.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),7.17(m,1H),6.87(dd,J=2.2,8.1Hz,1H),6.82(d,J=1.8Hz,1H),3.99(br s,4H),3.86(s,3H),2.52(t,J=4.9Hz,4H),2.35(s,3H).MS(電子スプレー):C21H23N3O2 について計算された 正確な質量,349.18;m/z 実測値,350.2[M+H]+。
1H NMR(400 MHz,CDCl3:δ9.24(br s,1H),7.81(m,1H),7.54-7.46(m,5H),7.26(d,J=7.8Hz,1H),6.82(dd,J=0.7,2.1Hz,1H),3.97(br s,4H),2.52(t,J=5.1,4H),2.40(s,3H),2.36(s,3H).MS(電子スプレー):C21H23N3O について計算された 正確な質量,333.18;m/z 実測値,334.2[M+H]+。
実施例1
SK−N−MC細胞またはCOS7細胞を、pH4Rにより一過性にトランスフェクションし、そして150cm2組織培養皿において増殖した。細胞を生理食塩水で洗浄し、細胞スクレイパーでこすり取り、そして遠心分離(1000rpm,5分)によって回収した。細胞膜は、polytron組織ホモジナイザーを用いて高速で10秒間、20mMTris−HCl中での細胞ペレットのホモジナイゼーションによって調製された。ホモジネートを4℃で5分間1000rpmにおいて遠心した。次いで、上澄液を回収し、そして4℃で25分間20,000xgにおいて遠心した。最終ペレットを50mMTris−HCl中に再懸濁した。細胞膜を、過剰のヒスタミン(10000nM)の存在または不在下で3H−ヒスタミン(5nM−70nM)とともにインキュベートした。インキュベーションは室温で45分間行われた。膜は、WhatmanGF/Cフィルター上での急速濾過によって回収し、そして氷冷50mMTris−HClで4回洗浄した。次いで、フィルターを乾燥し、シンチレーターと混合し、そして放射能をカウントした。ヒト・ヒスタミンH4受容体を発現しているSK−N−MCまたはCOS7細胞が使用されて、試験される種々の濃度のインヒビターまたは化合物の存在下で上記反応液をインキュベートすることによって他の化合物の結合親和力ならびにそれらの3H−リガンド結合置換能を測定した。3H−ヒスタミンを用いる競合結合研究では、Ki値は、Cheng and Prusoffにしたがって実験的に決定した5nMのKD値および5nMリガンド濃度に基づいて計算された;Ki=(IC50)/(1+([L]/(KD)).
実施例2
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、サッカロミセス・セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)細胞壁の不溶性多糖成分であるザイモサンによって誘導される腹膜炎を阻止できることを例証する。これは、通常、マウスにおいて腹膜炎を誘導するために使用され、そしてマスト細胞依存様式で作用すると考えられる。
動物
オスの異系交配Swiss白子マウスは、Bantin and Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)から購入し、そして水道水とともに標準チャウ(chow)ペレット食を自由摂取させ、そして12:00時間明/暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜30gに達せさせるために実験前少なくとも3日間飼育した。この特定の実験では、体重は30.5±0.3g(n=32)であった。動物は、下記の全s.c.およびi.p.処置のためにハロタンで短時間(30−60秒)麻酔された。
薬物は室温、暗所で保存された。実験当日、薬物を下記のように無菌PBSに溶解し、そして十分に撹拌した。
チオペラミド(thioperamide)を5mg/5mlに調製し、そして5ml/kgにおいて注射した。
PBS+ザイモサン、n=8
実施例1からの化合物+ザイモサン,n=8
イメチット+ザイモサン,n=8
チオペラミド+ザイモサン,n=8
統計学
データは、1匹のマウスについて示され、そしてまた、1群当たり8マウスの平均値±SDまたは標準誤差(SE)として示される。また、抑制%が示される。統計学的差異は、Bonferroni’s post−hoc検定によって決定された。
結果的に、この研究は、用量10mg/kgで投与されたヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1が、マウス腹膜腔におけるザイモサンの局所的適用に応答する細胞補充(recruitment)の実験モデルにおいてPMN蓄積を減少するのに効果的であることを例証している。さらにまた、二重H3/H4受容体アンタゴニストであるチオペラミドもまた効果的である。二重H3/H4受容体アゴニスト、イメチットは何らの効果も有しない。このことは、ヒスタミンH4受容体のアンタゴニストがザイモサンによって誘導される炎症を阻止できることを示している。
実施例3
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、尿酸ナトリウム結晶によって誘導される腹膜炎を阻止できるという最初の発見を例証する。そのような結晶は、急性痛風性関節炎に関連する炎症の主原因である。
動物
オスの異系交配Swiss白子マウスは、Bantin and Kingman(T.O.strain;Hull,Humberside)から購入し、そして水道水とともに標準チャウペレット食を自由摂取させ、そして12:00時間明/暗周期で維持した。すべての動物を、実験当日に体重を〜30gに達せさせるために実験前少なくとも3日間飼育した。この特定の実験では、体重は30±1g(n=32)であった。
化合物1は室温、暗所で保存された。実験当日、化合物1は、濃度3mg/mlになるようリン酸塩緩衝生理食塩水(PBS)に溶解した。時間 −15分において、化合物1は、用量10mg/kgにおいてs.c.投与され、一方、対照群は媒質(10ml/kg)のみを受けた。3mgの尿酸モノナトリウム結晶(MSU)を受けるマウスは、時間 0において腹腔内に投与された。時間 +2時間および時間 +4時間では、化合物1(10mg/kg)または媒質(10ml/kg)がs.c.投与された。
時間 +6時間 :腹膜腔を、6時間後に3mMEDTAを含有するPBS3mlにより洗浄し、そして洗浄液の一定分量(100μl)を採取し、Turk’s溶液(3%酢酸中0.01%クリスタルバイオレット)において1:10希釈することによって遊走した白血球数を決定した。そこで、サンプルを撹拌し、そして染色された細胞溶液10μlをNeubauer血球計に置いた。分別細胞カウントを光学顕微鏡(Olympus B061)を用いて実施した。それらの染色質特性およびそれらの核と細胞質の外観に鑑みて、細胞多形核細胞(PMN;>95%好中球)は容易に区別できた。
媒質+MSU結晶、n=8
化合物1+MSU結晶,n=8
統計学
データは、1匹のマウスについて示され、そしてまた、1群当たり(n)マウスの平均値±SEとして示される。統計学的差異は、Student’s t検定によって決定された。P値<0.05は有意ととらえられる。
期待したように、MSU結晶は、6時間時点で強いPMN溢出を起こした。特異的ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1による処置は、PMN遊走を有意に減少させた(表2):抑制の程度は24%であった。結果的に、この研究は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、マウス腹膜腔におけるMSU結晶の局所的適用に応答する細胞補充の実験モデルにおいてPMN蓄積を減少させるのに効果的であることを例証している。
実施例4
この実施例は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが、クロトン油の局所的適用に伴う炎症を阻止できるという発見を例証する。
動物
体重22±1gのオスまたはメスのICR由来マウスが使用された。5動物用の空間割り付けは45x23x15cmであった。マウスはAPEC Rケージにおいて飼育された。すべての動物を、12:00時間明/暗周期を有する制御される温度(22℃−24℃)と湿度(60%−80%)下で維持した。マウス用の標準labチャウ(LabDiet Rodent Diet,PMI Nutrition International,USA)および水道水の自由摂取が許された。
アセトン(Wako,Japan)、クロトン油(Sigma,USA)、インドメタシン(Sigma,USA)および発熱物質不含の生理食塩水(Astar,Taiwan)。
体重22±1gの5匹のICR由来オス・マウス群を使用した。化合物1(10mg/kg)および媒質(0.9%NaCl)ならびにポジティブ対照インドメタシン(30mg/kg)が、クロトン油(20μlアセトン中8%)を局所的に適用した30分前ならびに2および4時間後に試験動物に皮下投与された。耳の腫脹を炎症の指標として、クロトン油6時間後にDyerモデルミクロメーターゲージによって測定した。
クロトン油で誘導される局所的炎症の耳腫脹アッセイにおいて、ヒスタミンH4受容体アンタゴニスト、化合物1は、用量10mg/kgx3(s.c.)において、媒質対照に較べて有意に腫脹を低下させた。この効果はインドメタシン(30mg/kgx3)に類似していた。これらの結果は、ヒスタミンH4受容体アンタゴニストが抗炎症薬剤として作用できることを示している。
実施例5
RNAは、種々の細胞からRNeasyキット(Qiagen,Valencia,CA)を使用して製造者の指示にしたがって調製された。RNAサンプル(5μg)をRNAゲルにおいて展開し、次いで、ナイロンブロット(Hybond,Amersham Pharmacia Biotech,Piscataway,NJ))に一夜転移した。ブロットを、ExpressHyb溶液(CLONTECH)と68℃で30分間プレハイブリダイズした。H4受容体DNAは、rediprime IIキット(Amersham Pharmacia Biotech)を用いて標識された。ブロットを、68℃で2時間ハイブリダイズし、続いて室温で40分の1回洗浄段階(23 SSCおよび0.05%SDS)、および50℃で40分の第2洗浄段階(0.13 SSCおよび0.1%SDS)を実施した。ブロットを、2種の増感紙を用いて一夜27℃でX線フィルムに露出した。
ノザンブロットの結果は、H4受容体が、骨髄由来のマスト細胞(BMMC)腹膜マスト細胞、および好酸球において発現されることを示す。これらのポジティブな結果は公表された文献と一致している(例えば、背景の部における、Oda et al.,Nguyen et al.,and Morse et al.)。しかしながら、ノザンブロット実験のネガティブな結果、例えば好中球によって発現された明らかに測定不能なレベルのH4受容体の発見は、上記文献の知見とは若干異なっている。これは、使用された異なる方法によって説明できるであろう。また、さらなる研究がこれらの結果を明らかにするであろう。
本発明の特徴および利点は当該技術分野における普通の技術者には明白である。概要、詳細な記述、背景、実施例および請求の範囲を含むこの開示に基づいて、当該技術分野における普通の技術者は、種々の条件および使用への改変および応用を作成することができるであろう。本明細書に記述される公表物は、引用によって完全に組み入れられている。また、これらの他の実施態様は本発明の範囲内にある。
Claims (28)
- 式(I):
ならびに、RcおよびRdはそれぞれ独立にH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2'は、H、メチル、エチル、NRpRq、−(CO)NRpRq、−(CO)ORr、−CH2NRpRqもしくはCH2ORrであり;式中、Rp、RqおよびRrは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル;(C3-6シクロアルキル)(C1-2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RpおよびRqは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R3'は、H、メチル、エチル、NRsRt、−(CO)NRsRt、−(CO)ORu、−CH2NRsRtもしくはCH2ORuであり;式中、Rs、RtおよびRuは、C1-6アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル;(C3-6シクロアルキル)(C1-2アルキレン)、ベンジルもしくはフェネチルから独立に選択されるか;または、RsおよびRtは、それらが結合される窒素と一緒になって、O、SおよびNから選択される0もしくは1個の付加的なヘテロ原子を含む4−7員複素環を形成し;
R5'はメチル、エチルもしくはHであり;
R6'はメチル、エチルもしくはHであり;
R7'はメチル、エチルもしくはHであり;
X4はNR1であり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、CHO、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C2-5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-6シクロアルキレン、二価のC3-6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiは、それぞれ独立にH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6
シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReであり;R
eはHもしくはC1-6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、フェニル、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1-6アルコキシから独立に選択され;
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
式中、nは1であり;但し、R1、R2'、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外であり;
ならびに、但し、R4、R5、R6、R7、R2'、R3'、R5'およびR6'のそれぞれがHである場合には、X2がNHである場合にはR1が(i)メチル、ピリジル、フェニルもしくはベンジルでなく;
ならびに、但し、X2がNHであり、R1がメチルであり、R4、R6、R7、R2'、R3'、R5'およびR6'のそれぞれがHである場合には、R5はメトキシでない];
の化合物あるいはその製薬学的に許容できる塩を含んでなる、H4媒介性の疾患もしくは病状を治療もしくは予防するための医薬組成物。 - 前記化合物が以下の式:
R2はオルトもしくはメタであり、かつ、メチルもしくはHであり;
X1はCR3であり;
R3は、F、Cl、Br、Rf、RfRg−、Rf−O−Rg−、もしくは(Rh)(Ri)N−Rg−であり、式中RfはH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキル、C2-5複素環基もしくはフェニルであり;式中RgはC1-6アルキレン、C2-6アルケニレン、C3-6シクロアルキレン、二価のC3-6複素環基もしくはフェニレンであり;ならびに、RhおよびRiはそれぞれ独立にH、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C3-6シクロアルキルもしくはフェニルであり;
X2はNReであり;ReはHもしくはC1-6アルキルであり;
X3はNであり;
Zは=Oであり;
R4およびR6のそれぞれは、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R5は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R7は、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれは、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1-6アルコキシから独立に選択され;
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換されるが;
但し、R1、R2、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である]
を有する、請求項1記載の組成物。 - R1がRa、RaRb−、Ra−O−Rb−もしくは(Rc)(Rd)N−Rb−であり、式中
RaはH、C1-10アルキル、C2-5アルケニル、C3-8シクロアルキルもしくはC2-5複素環基であり;式中RbはC1-6アルキレンもしくはC2-8アルケニレンであり;ならびに、RcおよびRdはそれぞれ独立にH、C1-8アルキル、C2-8アルケニル、C3-8シクロアルキルもしくはフェニルであり;
R2'がメチルもしくはHであり;
R3'がメチルもしくはHであり;
R5'がメチルもしくはHであり;
R6'がメチルもしくはHであり;
R7'がメチルもしくはHであり;
X1がCR3であり;
R3が、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;
X2がNReであり;ReはHもしくはC1-6アルキルであり;
X3がNであり;
Zが=Oであり;
R4およびR6のそれぞれが、独立にH、F、Cl、Br、I、COOH、OH、ニトロ、アミノ、シアノ、C1-3アルコキシもしくはC1-3アルキルであり;
R5が、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rj、OH、ニトロ、NRjRk、シアノ、−OCH2−Ph、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
R7が、H、F、Cl、Br、I、(C=O)Rm、OH、ニトロ、NRlRm、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;
式中、Rj、Rk、RlおよびRmのそれぞれが、H、C1-6アルキル、ヒドロキシ、フェニル、ベンジル、フェネチルおよびC1-6アルコキシから独立に選択され;
上記アルキル、アルコキシ、フェニル、ベンジル、シクロアルキルおよび複素環基のそれぞれは、C1-3アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アミノおよびC1-3アルコキシから選択される1と3個との間の置換基で独立にかつ場合によっては置換され;
nが1であるが;
但し、R1、R2'、R3、R4、R5、R6およびR7の最低1個がH以外である、請求項1記載の組成物。 - R1がH、メチルもしくはエチルであり、
R2'およびR3'の一方がメチルであり、かつ、他方がHであり、式中R1がHであり;R2はそうでなければHであり;
X1がCR3であり;R3はH、F、ClもしくはBrであり;
X2がNRe;
ReがHもしくはC1-3アルキルであり;
Zが=Oであり;
R4およびR6のそれぞれが独立にH、OH、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノもしくはアミノであり;
R5がH、F、Cl、Br、COOH、OH、アミノ、シアノ、C1-4アルコキシもしくはC1-4アルキルであり;ならびに
R7が、H、F、Cl、Br、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、シアノもしくはアミノであるが;但しR5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の組成物。 - R1がH、メチルもしくはエチルであり;
R2'およびR3'が独立にメチルもしくはHであり;
X1がCR3であり;R3がH、FもしくはClであり;
X2がNReであり;ReはHもしくはC1-6アルキルであり;
Zが=Oであり;
R4およびR6のそれぞれがHであり;
R5が、H、F、Cl、Br、メチル、エチルもしくはプロピルであり;ならびに
R7が、H、F、Cl、BrもしくはC1-4アルキルであるが;但し、R5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の組成物。 - R1がH、メチルもしくはエチルである、請求項1記載の組成物。
- R1がメチルである、請求項6記載の組成物。
- R2'がHである、請求項1記載の組成物。
- R2'がメチルである、請求項1記載の組成物。
- R3がHもしくはClである、請求項1記載の組成物。
- R3がClである、請求項10記載の組成物。
- R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり、かつ、R7がF、ClもしくはBrである、請求項1記載の組成物。
- R5およびR7のそれぞれが、H、F、Cl、Brおよびメチルから独立に選択されるが、但し、R5およびR7の少なくとも一方がHでない、請求項1記載の組成物。
- R4およびR6のそれぞれが独立にH、メチルもしくはClである、請求項1記載の組成物。
- R3がHもしくはClであり;R5がF、Cl、Brもしくはメチルであり;およびR7
がH、F、ClもしくはBrである、請求項1記載の組成物。 - R4およびR6のそれぞれが独立にH、メチルもしくはClである、請求項15記載の組成物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(3,5−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- (5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、請求項17記載の化合物。
- (4−メチル−ピペラジン−1−イル)−(5−トリフルオロメチル−1H−インドル−2−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−アミノ−5−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−アミノ−7−ブロモ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−フルオロ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(7−フルオロ−5−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−5−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−ブロモ−6−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(4−ブロモ−7−ヒドロキシ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(6−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4−ブロモ−7−メチル−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- (5,7−ジクロロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−ピペラジン−1−イル−メタノン;(5,7−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(4,6−ジフルオロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- 1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルエステル;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸アミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸メチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;4−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−1−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;1−(5−クロロ−1H−インドール−2−カルボニル)−4−メチル−ピペラジン−2−カルボン酸ジメチルアミド;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ヒドロキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−メトキシメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−3−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(4−メチル−2−メチルアミノメチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(3−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノン;および(5−クロロ−1H−インドル−2−イル)−(2−ジメチルアミノメチル−4−メチル−ピペラジン−1−イル)−メタノンから選択される、化合物。
- 製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項1記載の製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項2記載の製薬学的組成物。
- 製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項3記載の製薬学的組成物。
- (a)製薬学的に許容できる担体を含んで成る請求項1、2もしくは3記載の製薬学的組成物、ならびに(b)H4媒介性の疾患もしくは病状の治療もしくは予防のための前記組成物の投与のための説明書を含んで成る包装された薬物。
- 前記H4媒介性の病状が:炎症性障害、喘息、乾癬、慢性関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、クローン病、炎症性腸疾患、多発性硬化症、アレルギー性障害、自己免疫疾患、リンパ障害および免疫不全障害から選択される、請求項1記載の組成物。
- 前記H4媒介性の病状が、炎症性障害もしくはアレルギー性障害である、請求項26記載の組成物。
- 前記炎症性障害が:急性炎症、アレルギー性炎症および慢性炎症から選択される炎症媒介性の病状である、請求項27記載の組成物。
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