JP5042186B2 - 多量のクラブラン酸を産生する微生物 - Google Patents
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例えばその遺伝子の作用を完全に破壊する抗生物質抵抗性遺伝子をコードするDNAフラグメントを挿入する、種々の方法で欠損させることができる。別法として、抗生物質抵抗性遺伝子をコードしないDNAの挿入、遺伝子の一部の欠失、遺伝子全ての欠失または1またはそれ以上のヌクレオチドの付加および/または置換による遺伝子のヌクレオチド配列の変化を含む、別の方法を用いて欠損遺伝子を作ることができる。本発明による欠損遺伝子は種々の程度で欠損させたものであってもよい。遺伝子の活性を完全に破壊するかまたは原活性の一部を保持するように遺伝子を欠損させてもよい。
実施例では特記する以外、全ての方法はSambrook,J.、Fritsch,E.F.およびManiatis,T.、Molecular Cloning A Laboratory Manual(第2編)(1989)、またはHopwood,D.A.ら、Genetic Manipulation of Streptomyces,A Cloning Manual(1985)並びにParadkar,A.S.およびJensen,S.E.、J.Bacteriol. 177(5):1307-1314(1995)に記載されるとおりである。
A.cas1の単離
ストレプトミセス・クラブリゲルス(Streptomyces clavuligerus)NRRL3585からクラバミネートシンターゼアイソザイム1(cas1)の遺伝子をコードする染色体DNAフラグメントを単離するために、予め配列決定したcas1遺伝子[Marsh,E.N.、Chang,M.D.T.およびTownsend,C.A.、Biochemistry 31:12648-12657(1992)]のヌクレオチド9−44に基づいて、オリゴヌクレオチドプローブRMO1を合成した。Applied Biosystems社製391 DNA Synthesiserを用いて常法でオリゴヌクレオチドを構築した。RMO1(36量体)の配列をMarshら(1992年、前掲)により公開された配列に対してアンチパラレルセンスにて合成し、RMO1をDNAオリゴヌクレオチド末端標識に関する常法で(Sambrookら、1989年、前掲)32Pで放射性標識し、これを用いてStahlおよびAmann(Nucleic acid techniques in bacterial systematics、E.StackebrandtおよびM.Goodfellow編、Tronto:John Wiley and Sons、205-248頁、1991年)に記載されるサザンハイブリダイゼーションによりストレプトミセス・クラブリゲルス ゲノムDNAのコスミドバンクをスクリーニングした。コスミドpLAFR3内に調製したエス・クラブリゲルス(S.clavuligerus)DNAのゲノムバンクに関してはDoran,J.L.ら、J.Bacteriol.172(9):4909-4918(1990)に記載されている。
制限エンドヌクレアーゼSacI、NcoIおよびKpnIを用いてコスミド10D7の部分制限地図を作成した。RMO1および10D7 DNAの種々消化物とのサザンハイブリダイゼーション実験によりcas1はたいてい7キロベースのSacI−SacI DNAサブフラグメントの一方の末端に位置することが示された。このフラグメントはcas1オープン・リーディング・フレームおよび上流のDNA約6キロベースから成る。次いでファージミドベクターpBluescriptII SK+(2.96キロベース;Stratagene)中10D7のSacI消化物から7キロベースのフラグメントをサブクローニングし、このように組み換えプラスミドpCEC0007を作った。
cas1の上流にあるDNA配列をコンピューター分析に付し、2個の完全なorfおよび1個の不完全なorfの存在を予測した。3個のorfは全てcas1とは反対のDNA鎖上に位置し、従って逆方向に配向する。第1のオープン・リーディング・フレームであるorfup1はcas1の上流579塩基対に位置し、344個のアミノ酸のポリペプチドをコードする。第2のオープン・リーディング・フレームであるorfup2はorfup1の3'末端を越えて437塩基対に位置し、151個のアミノ酸のポリペプチドをコードする。orfup2の向こうがorfup3である。orfup3の出発コドンはorfup2の翻訳停止コドンと重複し、これは2個のorfが共役して翻訳されることを示唆している。orfup3の翻訳停止コドンは3キロベースのNcoI−NcoIフラグメントには存在しなかった。
クラブラン酸およびエス・クラブリゲルスにより産生されるその他のクラバムの生合成におけるcas1を側面に付加するオープン・リーディング・フレームの考え得る役割を評価するために、遺伝子置換により挿入不活化または欠失変異体を創製した。遺伝子破壊および置換に用いた方法は本質的にParadkar Jensenに記載されたもの(1995年、前掲)である。
アプラマイシン抵抗性遺伝子(aprr)を担持する1.5キロベースのNcoI−NcoIフラグメントをParadkar Jensenに記載されるように(1995年、前掲)構築し、クレノウフラグメントで処理して平滑末端を作り(Sambrookら、1989年、前掲)、BasBIで消化しクレノウフラグメントで同様に処理したpCEC026にライゲートした。pCEC026はorfup1内で翻訳開始コドンから636塩基対のところに位置するBasBI部位を有する。ライゲーション混合物を用いてイー・コリ(E.coli)GM 2163のコンピテント細胞[New England Biolabsより入手可能、米国、Marinus,M.G.ら、M G G122;:288-289(1983))]を形質転換してアプラマイシン抵抗性を付与した。得られた形質転換体からプラスミドpCEC054およびpCEC055を含有する2個のクローンを単離した;制限分析によりpCEC054はorfup1と同じ配向で挿入されたaprr−フラグメントを有するが、pCEC055はこれを反対の配向で有することが認められた。
クローニング実験を行い、orfup1のAatII部位間の654ヌクレオチドの遺伝子欠失を作った。以下に列記したオリゴヌクレオチドプライマーおよび鋳型として前記したpCEC061を用いてPCR産生物を作った。PstIをオリゴ11に、SphI部位をオリゴ14に組み込み元のヌクレオチド配列を変化させた。
プライマー11 5’ dCTGACGCTGCAGGAGGAAGTCCCGC 3’
プライマー12 5’ dCGGGGCGAGGACGTCGTCCCGATCC 3’
プライマー13 5’ dGAGCCCCTGGACGTCGGCGGTGTCC 3’
プライマー14 5’ dGACGGTGCATGCTCAGCAGGGAGCG 3’
使用説明書に従い、PCR産生物2をSrfI消化pCR−Script AmpSK(+)(Strategene Ltd、Cambridge Science Park、Milton Road、CambridgeCB4 4GF)にライゲートした。ライゲーション混合物を用いてEpicurian イー・コリ(E.coli)XL1−BlueMRF’ Kanのスーパーコンピテント細胞(Strategeneより入手可能)を形質転換してアンピシリン抵抗性を付与した(製造者の指示どおり)。得られた形質転換体からプラスミドDNAを単離し、DNA制限分析により7個のクローンがPCR産生物2をライゲートしたプラスミドを含有することが示された。これらのプラスミドの一つをpDES1と称する。
最初にpCEC018(7.3キロベース)をNcoIで消化し、ほとんどのorfdwn1およびorfdwn2の一部を含有する1キロベースのサブフラグメントを遊離させて、orfdwn1およびorfdwn2における欠失/置換変異体を創製した。消化物をアガロース電気泳動によりフラクションに分け、6.3キロベースのフラグメントを切り取り、ゲルから溶出した。次いでこのフラグメントをaprrを担持するNcoI-NcoIDNAフラグメントにライゲートし、これを用いてイー・コリXL1-Blueを形質転換してアプラマイシン抵抗性を付与した。この実験により1個のクローンを得たが、得られた組み換えプラスミドの制限分析によりアプラマイシン抵抗性フラグメントの2個のコピーが欠失プラスミドにライゲートしたことが明らかになった。aprr-フラグメントの余分なコピーを排除するためにプラスミドをNcoIで消化し、自己ライゲートさせた。ライゲーション混合物を用いてイー・コリGM2163を形質転換してアプラマイシン抵抗性を付与した。その形質転換体から、プラスミドpCEC052およびpCEC053を含有する2つのクローンを単離する;それらは共にaprr-フラグメントのコピーを1個だけ有し、pCEC052はorfdwn1および2に関して逆方向のaprr-フラグメントを有するが、pCEC053はorfdwn1および2と順方向に挿入されたaprr-フラグメントを有する。
orfdwn3を破壊するために、pCEC023(pSL1180にサブクローニングしたcas1の下流のDNAの3.7キロベースのフラグメントからなる)をNcoIで消化し、次いで自己ライゲートさせた。イー・コリをライゲーション混合物で形質転換した後に、プラスミドpCEC031を有する1個のクローンを単離した。プラスミドはorfdwn2の一部および不完全なorfdwn3をコードする1.9キロベースのNcoI-EcoRIフラグメントのみを保持した。DNA配列の試験により、pCEC031がorfdwn3の翻訳開始部位から158塩基対のところで独特のBstEII部位を有することがわかった。従って、pCEC031をBstEIIで消化し、クレノウフラグメントで処理して平滑末端を作り、平滑末端化したアプラマイシン抵抗性カセットにライゲートした。ライゲーション混合物を用いてイー・コリGM2163を形質転換してアプラマイシン抵抗性およびアンピシリン抵抗性を付与した。各々pCEC050およびpCEC051を含有する2個の形質転換体を選別した。制限分析によりアプラマイシン抵抗性カセットがpCEC050内ではorfdwn3と順方向に、pCEC051内では逆方向に配向していることがわかった。次いでこれらのプラスミドを共にHindIIIで消化し、同様に消化したpIJ486にライゲートした。次いでライゲーション混合物を用いて別個にイー・コリGM2163を形質転換してアプラマイシンおよびアンピシリン抵抗性を付与した。得られた形質転換体からシャトルプラスミドpCEC056(pCEC050+pIJ486)およびpCEC057(pCEC051+pIJ486)を単離した。次いで両方のプラスミドを用いてエス・クラブリゲルスNRRL3585を形質転換した。
配列番号:1 図1のDNA配列
配列番号:2 orfup3の配列
配列番号:3 orfup2の配列
配列番号:4 orfup1の配列
配列番号:5 orfdwn1の配列
配列番号:6 orfdwn2の配列
配列番号:7 orfdwn3の配列
配列番号:8 オリゴヌクレオチドプライマー11の配列
配列番号:9 オリゴヌクレオチドプライマー12の配列
配列番号:10 オリゴヌクレオチドプライマー13の配列
配列番号:11 オリゴヌクレオチドプライマー14の配列
Claims (8)
- ストレプトミセス・クラブリゲルスの5Rクラバム産生を改善する方法であって、
a)図1にてorfup1、orfdwn1、orfdwn2またはorfdwn3(配列番号:4−7)で示される配列かまたは実質的にその配列を有するストレプトミセス・クラブリゲルスにおける5Sクラバムの生合成に特異的であって、5Rクラバムの生合成には必須ではない1個または複数の遺伝子を有してなるDNA;
b)図1にてorfup1で示される配列(配列番号:4)または実質的にその配列を有するストレプトミセス・クラブリゲルスにおける5Sクラバムの生合成に特異的であって、5Rクラバムの生合成には必須ではない1個の遺伝子を有してなるDNA;および
c)ストレプトミセス・クラブリゲルスにおける5Sクラバムの生合成に特異的であって、5Rクラバムの生合成には必須ではない1個または複数の遺伝子を有してなるDNAであって、その相補鎖が高度にストリンジェントな条件下で上記a)〜b)のいずれか一のDNAとハイブリダイズする、DNA;
からなる群より選択されるDNAを破壊し、該破壊されたDNAでストレプトミセス・クラブリゲルスを形質転換することからなる方法であって、ここで、該ストレプトミセス・クラブリゲルスの染色体上のDNAが該破壊されたDNAで置換される、方法。 - 各々配列番号:4−7を有するオープン・リーディング・フレームorfup1、orfdwn1、orfdwn2またはorfdwn3から選択される、5Sクラバムの生合成に特異的であって、5Rクラバムの生合成には必須ではないオープン・リーディング・フレームに対応するDNAを破壊するかそうでなければ不完全にすることを含む、ストレプトミセス・クラブリゲルスの5Rクラバム産生を改善する方法。
- 5Sクラバムがクラバム−2−カルボキシレートである、請求項2記載の方法。
- 5Sクラバムが2−ヒドロキシメチルクラバムである、請求項2記載の方法。
- オープン・リーディング・フレームが、欠失とその後の遺伝子置換によって破壊されているかそうでなければ不完全である請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- オープン・リーディング・フレームが、遺伝子破壊とその後の遺伝子置換によって破壊されているかそうでなければ不完全である請求項2〜4のいずれか一項に記載の方法。
- DNAが、オープン・リーディング・フレームorfup1、orfdwn1、orfdwn2またはorfdwn3に対応する請求項1または2に記載の方法。
- 5Rクラバムがクラブラン酸である請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
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