KR100425045B1

KR100425045B1 - 약물중독의치료를위한멜라토닌함유약학적조성물

Info

Publication number: KR100425045B1
Application number: KR1019970705034A
Authority: KR
Inventors: 나바 지사펠
Original assignee: 뉴림 파머슈티칼스 (1991) 리미티드
Priority date: 1995-02-01
Filing date: 1996-01-29
Publication date: 2004-09-01
Also published as: DE69512760T2; LT4339B; ES2139842T3; US6833383B2; AR003921A1; RO116771B1; RU2182001C2; LT97135A; UA63878C2; IL114296A0; EP0724878A3; EP0724878A2; HK1001218A1; EP0724878B1; IL114296A; US20030040539A1; US20020156121A1; DE69512760D1; ZA96548B; US6469044B1

Abstract

멜라토닌을 다 약제 중독, 또는 벤조디아제핀 의존성, 내성 또는 중독증상을 갖는 환자, 또는 벤조디아제핀 약제의 투여에 의하여 완화되는 조건을 갖는 것으로 임상적으로 진단된 환자를 치료하기 위하여, 상기 벤조디아제핀 약제 의존성, 내성 또는 중독중독중독자에 일어나는 증상을 방지하면서 동시에 치료하기 위한 약물의 제조에 사용된다. 본 발명은 또한 벤조디아제핀 약제와 멜라토닌을 활성 성분으로 하고 희석제, 담체 또는 보조약중 하나 이상을 함유하는 위의 목적을 위한 약학적 제제에 관한다.

Description

약물 중독의 치료를 위한 멜라토닌 함유 약학적 조성물 {PHARMACEUTICAL FORMULATION CONTAINING MELATONIN FOR TREATING A PATIENT IN A MULTIDRUG ADDICTION}

벤조디아제핀류 약물 의존 상태는 수면을 유도하기 위해 그들을 사용하는 불면증 환자에 자주 발현되며 화증 및 경련을 완화하기 위한 벤조디아제핀에 대한 중독 중독이 되는 마취성으로부터 금단증의 과정에 있는 다 약물 중독자에 발현된다. 더욱이 만성 벤조디아제핀 투여(벤조디아제핀이 통상 긴 반감기 값을 가지므로)는 규명되지 않는 기전에 의하여 용량의 비효과적 증가에 의하여 나타나는 내성을 유발할 수 있다. 또한, 이들 약재의 잦은 돌연 중지에 따르는 반발 또는 "금단" 현상은 중독 동물 및 인간 모두에 관찰되고 있다(그린불라트, 디.제이, 및 세이더, 알. 아이., Drug Metab. ReV., 1978, 8:13-28). 정신요법약제(Psychotherapeutic Medications) 사용에 관한 1990년 미국 네쇼날 하우스홀드 서베이에서 수면제를 의학적으로 사용하는 사람의 약 8%가 자기 자신의 처방용량을 초과했는데, 이는 1979년 전자의 보고에 비하여 약 25% 증가한 것이다. 서베이 결과 미국 인구의 2.6%가 벤조디아제핀 수면제를 복용했다는 것을 고려할 때(1979년의 2.4%에 비하여서), 내성과 의존성이 진전되는 미국 내 개인의 수는 560,000명으로 추산될 수 있다. 이들 값은 의약 외의 실제적 사용 또는 사회적 정상 기준 및 다약물 남용을 포함하지 않은 것이다. 벤조디아제핀 수면제 의존성이 발전된 환자에 보고된 효과적인 선택적 치료에 의하여 신속하게 중지되는 방법이 아직 보고되지 않았으며 이 문제는 마약중독자 약물 중독의 갱신 및 회복에 큰 장애이다.

멜라토닌, 송과체에 의하여 밤에 생성되는 인돌 유도되는 호르몬은 24시간 주기의 수면-깸 사이클의 조절 및 수면 조정에 주요역할을 한다. 또한, 예를 들면 카디날리 디.피 등의 이드브티스먼트 바이오캠. 사이코파암., 1986,42: 155-164 ;어큐나 카스트로비에조, 디., 등의, J.Pineal Res., 1986, 3 : 101-102 ; 및 닐스, 엘 피 등의 J.Neural Transm. 70:117-124] 등을 보면 멜라토닌이 벤조디아제핀 효과를 증가시킨다는 증거가 있다. 또한, 멜라토닌은 마이스에서 디아제판의 불안 효과를 증진할 수 있다(구아르디올라-르마이트르, 비. 등의, Pharmacol.Biochem.Beha.,1992,41,405-4080). 다른 한편 벤조디아제핀은 인간을 포함하는 여러 종에서 멜라토닌 합성 및 분비의 GABA 유발 억제(멕인타이르, 아이.엠 등의 Biol.Psychiat.,1998, 24: 105-108)를 할 수 있으며 플라즈마 멜라토닌의 야간의 증진이 인간의 벤조디아제핀에 의하여 억제될 수 있으며 따라서 주간의 멜라토닌 리듬(카부토, 엠등의 Endocr,Japan., 1968.33, 405-414)의 흩어짐을 인도하는 것을 제시하고 있다. 더욱이 레트 뇌의 밤에서의 멜라토닌 수용체의 밀도 중의 주간 변화를 수정하는 옥사제팜으로 만성 처리를 관찰하고 이 효과가 피니얼래고마이즈 동물에는 관찰되지 않았음이 밝혀졌다(아니스 와이. 등의 J.Neural Transm., 1992, 89: 155-166).

놀랍게도 본 발명에서는 멜라토닌을 벤조디아제핀 약제와 동시 투여로 실제적으로 (1) 이런 약제에 의존, 중독 또는 내성으로부터 환자를 떼어 내고, (2) 벤조디아제핀 약제를 요구하는 것으로 진단된 환자의 경우 이러한 증상의 발생을 방지할 수 있다는 것을 알아내고 구체화하였다.

관련 선행 기술의 확인 (정정. IPEA/EP)

EP-A-513702는 수면 장애 치료 및 전마취약 투약에 임의적으로 벤조디아제핀의 존재 하에서 멜라토닌 및 그 유도체의 사용을 설명하고 있다. 이 문서는 벤조디아제핀이 비교적 낮은 용량으로 투여됨으로서 벤조디아제핀의 높은 용량 또는 오랜 기간의 투여에 관계되는 영향(수면 리듬의 변동, 반발 효과 및 내성의 발전)을 피할 수 있는 것을 설정하고 있다. 이 문서는 제시 목적으로 멜라토닌 또는 그 유도체를 10mg 이하의 용량으로 사용할 수 있는 것도 멜라토닌을 벤조디아제핀 약물에 이미 의존하거나, 내성 또는 중독하고 있는 경우에도 사용할 수 있다는 것을 제시하지 않고 있다.

EP-A-518468은 정상 내인성 멜라토닌 양태를 갖는 인간의 플라즈마내 양태를 가장하는 양태에 따르는 멜라토닌을 방출하는 약학적으로 조절되는 방출 제제를 대략적으로 기술 설명하고 있다. 옥사제팜과 같은 멜라토닌 수용체 양태 조절제를 임의로 함유하는 제제는 유아 급사증 및 편두통과 같은 멜라토닌 결핍 또는 의곡에관계된 조건을 치료함에 유용하다. 이 서류는 벤조디아제핀에 대한 중독을 치료 또는 방지하기 위한 멜라토닌의 사용을 제시하지 않고 있다.

DIALOG 파일 공급자 PHIND.AN 00302794, 13-03-92는 인돌-3-피루빅 산(IPA)은 예를 들면 벤조디아제핀 금단증과 같은 불면증 환자에 수면 시간을 증가하여 IPA의 영향은 주로 송과체내의 증가된 멜라토닌 전환에 의하여 조정되었다. 이 문서는 벤조디아제핀에 대한 중독 방지나 또는 치료를 위한 멜라토닌의 사용을 제기하지 않고 있다.

본 발명은 다약물 중독을 치료하기 위한, 벤조디아제핀 약물에 대한 중독 또는 내성, 약물 의존 증상을 방지 또는 치료하는 약제의 제조에 사용하기 위한 멜라토닌에 관한 것으로 그 약학 조성물과 이러한 치료를 위한 사용에 관한 것이다.

본 발명은 다 약물 중독 중의 벤조디아제핀에 대한 중독 치료용 또는 벤조디아제핀 약제에 대한 의존성, 내성 또는 중독 증후를 갖는 환자, 또는 벤조디아제핀 약제의 투여에 의하여 완화되는 조건을 갖는 것으로 임상적으로 진단되는 환자를 치료하고, 반면 동시에 상기 벤조디아제핀 약제에 대한 의존성, 내성 또는 중독환자에 일어나는 증후를 치료하기 위한 약물의 제조에 사용되는 멜라토닌의 사용을 제공하며, 여기에서 상기 약물은 상기 중 어떤 치료에라도 유효한 멜라토닌의 양을 함유하며, 상기 양은 0.01 ~ 100mg의 범위 내의 1일 투여율로 적합하게 제공되고, 상기 약물은 벤조디아제핀 약제의 투여에 의하여 완화되는 조건을 갖는 것으로 임상적으로 진단된 환자를 치료할 때 상기 약물은 멜라토닌 5mg 이하를 함유하는 서방제(sustained release pharmaceutical formulation)이다.

상기 약물은 경구, 직장, 비경구 또는 경피 투여용으로 적합한 약학적 제제로 할 수 있으며 하나 이상의 희석제, 담체 또는 보조약을 함유하며 추가적으로 하나 이상의 다음 양상에 의하여 특정될 수 있다 ; 즉 이것은 (i) 0.0025 ~ 100mg 범위에 놓이는 멜라토닌의 양을 함유하는 각 단위 용량 형태이며 ; (ii) 멜라토닌이 예정 조절된 비율로 바람직하게 방출되는 조절 방출 제제의 형태이며 ; (iii) 또한 하나 이상의 멜라토닌 수용체 개선제와 멜라토닌 양태 개선제를 구비한다. 또한 약물은 하나 이상의 알프라졸람, 클로로디아제폭시드, 클로로아제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 테마제팜 및 트리아졸람과 같은 하나 이상의 벤조디아제핀 약제를 함유하는 본 발명에 따르는 약제를 구비한다. 또한, 하나 이상의 벤조디아제핀을 함유하는 제제는 위에서 설명한 것과 같이 ( i )(ii) 및 (iii)의 양태중 하나 이상에 의하는 특징을 가진다.

본 발명을 적용하여 다 약물 중독 또는 벤조디아제핀 약제 의존증, 내성 또는 중독증을 가지는 환자를 치료하기 위하여 적어도 초기적으로 그 환자에 벤조디아제핀의 투여를 계속하고 동시에 멜라토닌을 그 환자에게 하나 이상의 이런 증후를 경감함에 효과적인 양으로 투여한다.

이러한 치료의 특수한 실시예에서, 벤조디아제핀 약물과 멜라토닌은 경구, 직장, 비경구 또는 경피성 투여에 적합한 약학적 제제의 형태일 수 있고 하나 이상의 희석제, 담체 또는 보조약을 포함한다. 선택적으로, 벤조디아제핀 약물과 멜라토닌이 각각 따로따로 투여 처방될 수 있고 또는 벤조디아제핀 약물과 멜라토닌 두 물질 모두를 포함하는 단일한 약학적 제제로 병용될 수도 있다.

멜라토닌 투여와 관련하여, 하나 이상의 벤조디아제핀 약물과 함께 투여되든지 또는 분리되어 단독으로 투여되든지 간에, 투여는 예를 들어 0.01 ~ 100mg의 범위 이내에 있는 1일 투여량 비율로 실시된다 ; 조절된 방출 제제(controlled release formulation)의 형태로 투여될 수도 있다. 실례를 들어, 조절된 방출 제제 형태의 멜라토닌 1 ~ 2mg이 밤에 투여될 수 있다. 멜라토닌은 멜라토닌 수용체 조절제 또는 멜라토닌 프로필 조절제와 함께 투여될 수 있다. 멜라토닌 수용체 조절제의 예로 옥사제팜과 같은 단기 활성 벤조디아제핀을 들 수 있다. 멜라토닌 프로필 조절제의 예로 벤조디아제핀, 베타-차단제(beta-blockers) 및 세로토닌 흡수 방지제를 들 수 있다. 이와 같은 프로필 조절제를 사용하는 대신에 또는 그 사용에 덧붙여서 멜라토닌을 투여하기 전후 또는 투여하는 동안 환자가 빛의 효과를 받게 함으로써 멜라토닌 프로필을 조절할 수 있다.

여기에 언급된 벤조디아제핀 약물은 의존성, 내성 및/또는 중독 증상을 일으킬 수 있다. 이러한 일반성에 대한 편견 없이, 그러한 약물 또는 약물들은 예를 들어 하나 이상의 알프라졸람, 클로로디아제폭시드, 클로로아제페이트, 디아제팜, 플루니트라제팜, 할라제팜, 로라제팜, 옥사제팜, 프라제팜, 테마제팜 및 트리아졸람일 수 있다.

본 발명을 전술한 증상을 치료하는데 적용하는 하나의 선택적인 실시예에서, 벤조디아제핀 약물은 처음에, 멜라토닌과 함께, 1일 비율로 실제적으로 멜라토닌 치료를 시작하기 전에 환자가 받은 것과 동일하게 환자에게 계속 투여된다. 본 발명을 이러한 증상을 치료하는데 적용하는 또다른 선택적인 실시예에서, 벤조디아제핀 약물은, 멜라토닌과 함께, 멜라토닌 치료를 시작하기 전에 환자가 받은 것과 비교하여 점감하는 1일 비율로 환자에게 투여된다. 이러한 실시예에서, 점감하는 1일투여율은, 예를 들어 소정의 안정된 투여 비율을 얻을 때까지, 또는 선택적으로, 예를 들어 투여된 벤조디아제핀 약물의 양이 제로가 될 때까지 계속될 수 있다.

예방 목적, 즉 벤조디아제핀 약물 투입에 의해 고통이 쉽게 완화되는 상태에 있다고 임상적으로 진단된 환자를 치료하고, 동시에 상기 벤조디아제핀 약물에 대한 의존성, 내성, 또는 중독증상이 환자에게 발생하는 것을 예방하기 위하여 본 발명을 적용하는 데에 있어서, 벤조디아제핀 약물은 상기 상태를 완화하는데 유효한 양으로 투여되고, 반면 동시에 이러한 증상중 하나 이상의 증상은 예방할 수 있는 멜라토닌 양을 환자에게 투여한다.

전술한 증상을 갖는 환자 치료에 적용할 수 있는 위에서 설명된 다양한 실시예들은 또한, 당해 기술 분야의 사람에게 자명하다는 이유로 적용될 수 없는 경우, 예를 들어 벤조디아제핀 약물 치료가 절실히 요구되는 경우 투입되는 벤조디아제핀 약물은, 의사가 특별하다고 결정한 경우에서는 그 양을 줄일 수 있을지라도 제로까지 그 양을 줄이지 않을 것이 명백한 그런 경우를 제외하고는 예방 목적으로 적용할 수 있다.

그러나, 특별한 목적을 달성하기 위하여 종래의 1일 투여량 비율로 벤조디아제핀 약물을 멜라토닌과 함께 투여할 뿐만 아니라, 선택적으로 상기 상태를 완화하기 위하여 중래에 환자에게 투여하는 것보다 더 적은 1일 비율로 이와 같은 약물을 유사하게 투입하는 것은 본 발명의 예방적 적용의 범위안에 있다 할 것이다.

위에서 언급한 바와 같이, 본 발명은 또한 하나 이상의 벤조디아제핀 약물과 멜라토닌을 포함하는 약학적 제제로까지 확대된다. 벤조디아제핀 약물은 보통 하루에 1 ~ 4번 투여되므로, 일반적으로 밤에 투여되는 멜라토닌 1일 비율 0.01 ~ 100mg은, 벤조디아제핀과 동일한 제제로 또는 벤조디아제핀과 분리되어 투여된다 하더라도, 실제로 다음과 같은 벤조디아제핀을 투여함으로써 달성될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 약학적 제제가 단위 투여량 형태일 때, 각각의 단위 투여량은 밤에 투입되고 0.0025 ~ 100mg 범위 내의 멜라토닌을 포함하는 것이 바람직하다.

다음의 표는 전술한 상태의 성인을 치료하기 위해 사용되는 벤조디아제핀 약물의 양을 나타낸다. 더 자세한 정보, 예를 들어 여량(餘量)(reservation), 반감기(半減期), 투여 형태 및 소아 또는 유아에 적합한 투여량에 관해서는 굿맨 앤드 질맨의 "치료학의 약물기초"(맥미리언 출판사 1985년 제7판)의 벤조디아제핀사용에 관한 단락(예 : pp, 352, 437)을 참조할 것.

본 발명 또는 그 응용에 따라 사용하기 위한 제제의 제법 및 방출 프로필이 아래에 상술된다.

(a) 분말로 된 재료, 즉 Endragit

RS100(제제SR-Ms) 또는 Endragit

RSPO(제제SR-Mf)와 그밖에 다음과 같은 구성성분 : 제제SR-Ms : Endragit

48.8%, 락토오스 50%, 멜라토닌1.2% ; 제제SR-Mf : Endragit

RSPO 36.3%, 락토오스 16.7%, 인산 수소 칼슘 41.4%, 탈크 1.3%, 마스네슘 스테아르산염 4%, 멜라토닌 1.3%인 아크릴 수지 담체(Rohm Pharma)와 2mg/정제 멜라토닌(스위스의 Biosynth Co.)을 건조 혼합한 후 7mm 실린더형 펀치안에서 2540kg(2.5톤)으로 압축하였다. SR-Ms 및 SR-Mf는 방출 제제로 유지되었다.

종래의 투여 형태(RM)는 제제SR-Mf와 유사하지만, 담체로 Eudragit

대신에 락토오스를 사용하여 조제되었다.

(b) (a)단락에 상술된 대로 조제된 정제의 잠재적인 방출 프로필은 먼저 시험관내에서 37℃의 증류수에 멜라토닌을 용해하여 조사되었다. 표 A의 결과는 기재된 시간 간격으로 용해된 멜라토닌 함량(정제 6개의 평균치)을 백분율로 나타낸 것이다.

[표 A]

(c) (a)단락에 상술된 대로 조제된 SR-Mf 정제의 생체내 프로필은 순환하는 멜라토닌 정도를 검출할 수 없는 오전 10시에 건강한 남성(36세)에게 두 번 경구투여함으로써 조사되었다. 생체내에 방출된 멜라토닌의 양은 소변내 주요 대사산물인 6-설파톡시멜라토닌을 방사면역검정하여 결정되었다. 뇨 6-설파톡시멜라토닌의 양은 호르몬의 혈액 정도를 밀접하게 반영한다. 표 B의 결과는 투여된 총 멜라토닌(정제 2개의 평균치)의 a%로 결정된 멜라토닌을 나타낸다.

[표 B]

SR-Mf로부터의 멜라토닌의 생체내 방출에서

표 A에서 보이는 시험관 내에서의 멜라토닌 방출은 단지 방출초기 단계에서 조직에 의해 흡수되는 활성 화합물의 잘 알려진 현상에 기한 생체내 방출내용의 대략적인 지표만을 제공하고 있다.

계속 유지되는 방출 제제에서의 멜라토닌의 양은 2mg/정제 멜라토닌을 포함하는 정제에서 발견되는 방출패턴에 영향을 줌이 없이, 예를 들면 0.5, 1 또는 5mg/정제로 바뀌어 질 수 있다.

인체에서의 멜라토닌의 기능을 실질적으로 모방하는 멜라토닌의 유사물이 업계에 알려져 있는데 그에 관해서 그것은 명백히 멜라토닌에 버금가는 명백한 화학적 동등물로 간주된다.

본 발명에 따르면 하나 또는 그 이상의 벤조디아제핀이 여기에 기술하는 양으로 상기의 공식에 통합될 수 있을 것이다. 본 발명을 다음에 서술하는 바와 같이 실시예에 의해 보다 자세히 설명하면 다음과 같다.

실시예 1

만성의 벤조디아제핀과 멜라토닌의 대뇌멜라토닌과 벤조디아제핀 수용체에의 멜라토닌 투여의 상호 효과와 이러한 효과를 반전시키는 멜라토닌의 효능에 대하여 연구가 진행되었다. 숫쥐를 24± 2도가 유지되는 곳에서 매일 14시간 밝은 곳에 그리고 10시간 동안 어두운 곳에 머물게 했다(점등은 05.00시: 차가운 백색의 형광 빛). 음식과 음료수는 임의의 시간에 공급되었다. 동물(생물 2개월)은 4개의 집단으로 나뉘어져 각각 5마리의 동물이 한 집단을 이루었다. 한 그룹의 동물(CON)은 매일 오후 4시에 기초재와 함께 주사되었다(200μℓ 염분 함유). 두번째 집단(VAL)은 매일 4시에 디아제팜(200μℓ의 기초재속에 1mg함유)이 주사되었다. 세번째 집단(MEL)의 동물은 매일 4시에 기초재가 주사되었다; 즉, 이 집단의 음료수에는 멜라토닌이 함유되었다(100μℓ의 에탄올에 용해된 4mg의 멜라토닌이 1ℓ로 희석됨). 이 네번째 집단(VAL/MEL)의 동물은 매일 4시에 디아제팜(200μℓ의 기초재속의 1mg)이 주사되었다. 이 집단의 음료수에는 멜라토닌이 함유되었다(100μℓ의 에탄올에 용해된 4mg의 멜라토닌이 1ℓ 로 희석됨). 21일이 지난후 처방은 중단되었으며 동물의 무게가 측정되었다. 평균 몸무게는 VAL(274± 20g)이었으며 VAL/MEL집단(239± 30g)은 CON집단(292± 30g)이나 MEL집단(285± 30g)보다 약간 작은 것으로 나타났다.

이 동물들은 다음날 18-19시 사이에 폐기되었다(이 때 뇌교에서의 2-125I-이오도멜라토닌의 밀도는 최고조에 달했다); 그들의 뇌는 급속하게 제거되었으며 미리 설명한 바의 조제 신경약 펠리트가 준비되었으며 Laudon, M.과 Zisapel, N.,FEBS Lett., 1986. 197 : 9-12에서 기술된 대로 멜라토닌 수용체가 평가되었다. 벤조디아제핀 수용체들은 Amiri,Z.등의 Brain Res., 1991, 553 : 155-158에 기술된 대로 3H-플루니트라제팜(3H-FNZ)과 3H-RO 15-1788의 결합을 측정함으로서 평가되었다.

Bmax의 값은 2-1251-이오도멜라토닌 3H-FNZ 또는 3H-RO 15-1788의 값을 표시하며 Kd값은 명백한 해체상수이다. 여러 집단의 결합 파라미터는 여러가지 비교 목적의 student-newman-keul의 시험에 이은 변화의 분석에 의하여 비교되었다. 차이는 만약 P<0.05보다 작은 경우에는 심각한 것으로 판명되었다. 3주동안 매일 숫쥐에서 디아제팜(1mg i.p at 16.00h)을 주사했더니 뇌교에서2-125-이오도멜라토닌(iodomelatonin) 결합장소의 밀도가 줄어드는 것이 발견되었으며(표 1), 반면에 벤조디아제핀 결합은 그리 심각하게 영향을 주지 않는 것으로 나타났다(표 2).

만약, 멜라토닌 수용체가 수면-깸 주기의 통제와 관련이 되어 있다면 결과는 만성 벤조디아제핀 투여는 멜라토닌 반응 메카니즘의 하강과 연속적인 심리적 행동을 유발한다는 것을 시사하게 된다.

3주동안 물과 함께 섭취한 멜라토닌은 뇌교(표 2, 3)에서 3H-RO 15-1788의 결합을 심각하게 증가시킨다. 반면에 2-125I-이오도멜라토닌 결합은 영향을 받지 않는다. 멜라토닌 치료에 의하여 유도되는 벤조디아제핀 결합장소 밀도증가 그리고 뇌교에서의 명백한 Kd의 증가는 이전에 살펴본 쥐 피질에서의 증가와 오피올로이드 펩타이드에 의하여 중환되는 것으로 맥을 같이한다(gomar, m.d, et al, neuroendocrinology 1993, 4:987-990). 이 증가가 디아제팜 투여의 동물들에게서 일관되게 나타난다는 사실은 벤조디아제핀 결합 장소(site)에서 멜라토닌과 벤조디아제핀 사이에 서로 배제하지 않는다는 것을 나타낸다.

디아제팜과 멜라토닌의 매일 투여는 뇌교에서의 3H-RO 15-1788의 결합을 높이고 또 이 지역에서의 디아제팜 유도의 2-125I-이오도멜라토닌 배설억제를 반전시킨다(표 1, 2). 이러한 결과는 매우 놀랄만한 것인데 왜냐하면 이미 이전에 보아왔던 바와 같이 그리고 현재 연구에서 확인된 바와 같이 아침, 저녁 주사로 그리고 물로 섭취하는 멜라토닌의 투여는 뇌교를 포함한 전 뇌지역에서의 멜라토닌 결합 장소에서의 주간의 변화나 밀도에 영향을 주지 않기 때문이다.

송과체절수술은 설사 그들의 단계위치에 영향을 주기는 하지만 2-125I-이오도멜라토닌 결합 장소에서의 주간의 변화를 폐지하지는 않는다. 그러므로, 멜라토닌 결합 장소의 밀도 변화는 멜라토닌에 의한 수용체의 자동규제에는 서로 관련하지 않는다.

뇌의 피질에서 멜라토닌은 3H-RO 15-1788과 3H-FNZ 결합을 약간 감소시킨다. 디아제팜 진료는 3H-RO 15-1788과 3H-FNZ 결합에 크게 영향을 끼치지는 않지만 그러나 멜라토닌 중화저하를 방지하게 된다(표 2, 3). 이들 데이터는 먼저 벤조디아제핀에서의 멜라토닌의 효과는 일반적인 결합의 억압이나 용이를 발생시킨다기 보다는 다소 지역적이라는 사실을 암시한다. 또 두번째로 멜라토닌 대체진료는 만성 벤조디아제핀 진료의 어떤 나쁜 효과를 없애준다.

표 1은 디아제팜 또는 멜라토닌 처리가 되거나 안된 쥐들의 신경연접근 표본에서의 2-125I-이오도멜라토닌 결합 장소의 평형결합 파라미터를 보여주는데 각각 Kd(nM로)와 Bmax(μmol/mg 프로틴)의 평균 S.D.값으로 나타나 있다. 표 1에서의 같은 문자로 표기된 값은 서로 크게 다르지 않다(같은 중요성을 가지는 코드는 표 2과 표 3에서 역시 사용되었다).

[표 1]

표 2는 디아제팜 또는 멜라토닌 처리가 되거나 안된 쥐들의 신경연접근 표본에서의 3H-RO 15-1788 결합 장소의 평형결합 파라미터를 보여주는데 각각 Kd(nM로)와 Bmax(μmol/mg 프로틴)의 평균 S.D.값으로 나타나 있다.

[표 2]

표 3은 쥐의 대뇌피질 멤브레인에서 3H-RO 15-1788과 3H-FNZ 결합의 디아제팜과 멜라토닌의 효과를 보여주고 있는데 평균 S.D.값(μmol/mg 프로틴)으로 나타나 있다.

[표 3]

실시예 2

이 실시예는 벤조디아제핀 약물중독으로부터 빠른 속도로 벗어나는 것을 도와주는 놀라운 멜라토닌의 작용을 보여주고 있다. 결혼하여 2자녀를 둔 43세의 여성은 지난 10년간 심각하고 잦은 편두통을 동반한 불면증에 시달려 왔다.

전체적인 신경계통의 평가는 부정적이었다. 심리적인 기타 기관에 관한 문제는 배제되었다. 이 기간동안 그 여성은 바이오 피드백 및 휴식방법과 함께 벤조디아제핀과 항조울증 및 신경이완약제로 치료를 받아 왔는데 아무런 명백한 효력이없었다. 지난해, 그녀는 매일밤 4~8mg의 로라제팜을 사용하여 왔다.

텔아비브 대학의 수면 연구소에서 실시한 전체적인 심리적 평가는 아무런 심각한 병리현상도 없는 것을 평가되었다. 수면의 질은 액티그래프(actigraph) 추적으로 평가되었는데 이것은 손목에 부착된 작은 장치를 통하여 수면상태에서 수면-깸의 패턴을 보여준다.

이 추적은 3일간 연속적으로 기록되었는데 수면장애 패턴을 보여주고 있다. 즉, 저하된 효율성, 장기 수면 잠복기 그리고 다수의 깨어남의 시간들을 보여준다. 소변은 매 3시간마다 수거되었다(36시간). 그리고, 주로 멜라토닌 대사산물이 분석되었는데, 즉 플라즈마 멜라토닌의 주간의 침투지표로서 6-설파톡시멜라토닌이 분석되었다.

결과는 6-설파톡시멜라토닌의 배출수준은 동년배의 다른 개인보다도 낮고 그리고 전형적인 생물학적 주기리듬이 부족한 것으로 나타났다(표 4).

멜라토닌의 비효율성 및 왜곡을 시정하기 위하여 1mg의 멜라토닌을 포함하는 정제형식의 조절된 멜라토닌의 구강약물투여가 시도되었다. 정제 1개는 매일 저녁 8시 30분에 투여되었다. 환자에게 매일밤 복용하던 벤조디아제핀의 수를 서서히 줄이도록 하였다. 놀랍게도 2일안에 환자는 벤조디아제핀 수면제의 사용을 중단하였으며 불면증이 눈에 띄게 해소되었다고 주장하였다. 나아가 그녀의 두통도 점차 가라앉게 되었다. 3주간의 진단후에 반복된 액티그래프 추적검사는 수면패턴이 크게 진보했음을 보여주었다.

진료는 정지되었으며 그로부터 2주일후에 소변이 매 3시간마다수거되었다(36시간). 그리고, 6-설파톡시멜라토닌이 분석되었다.

결과(표 4)는 뇨 6-설파톡시멜라토닌의 양이 밤에 최고로 증가했음을 보여준다. 5개월여에 걸친 실험에서 환자는 편안한 수면을 계속 유지하였으며 두통도 거의 없어진 것으로 확인되었다. 6개월 후에 수면상태는 다시 악화되기 시작하였으며 이에 멜라토닌 치료가 재개되었다.

이러한 사례보고는 잠재적으로 생활의 질이 벤조디아제핀 수면제에 의하여 손상을 당하는 많은 환자에게 편안함을 주는데 획기적인 전환점이 될 수 있음을 말해준다.

외인성 멜라토닌 투여는 고통받는 환자에게 벤조디아제핀의 급속하고 부작용 없는 투약 중지 수단으로 기능하게 된다.

[표 4]

(멜라토닌 치료전후의 벤조디아제핀-의존환자에 있어서 6-설파톡시멜라토닌 소변량)(μg/시간)

실시예 3

이 예는 벤조디아제핀 약물에 의존하는 환자에게 있어서 불면증을 치료하는멜라토닌의 장시간 투여의 효과를 보여준다.

두 사람의 자원자인 80세의 남성과 73세의 여성은 모두 수년간 불면증과 밤에 잦은 깨어남으로 고통을 받아 왔다. 물론, 깨어난 후로는 다시 잠드는 것이 매우 어려운 환자들이었다. 두 사람에게는 모두, 대사산물 6-설파톡시멜라토닌의 양을 결정함으로써, 소변내 낮은 멜라토닌 분비현상이 있음이 발견되었다. 양 환자는 매일 저녁 휴식에 앞서서 입으로 플루니트라제팜 1~2mg을 복용해 오고 있었다. 각 환자는 복용량을 감소시키면서 서서히 플루니트라제팜을 떼어내고 동시에 구강으로 2개월이상 멜라토닌을 투여하였다(매일 조절된 방출 형태 멜라토닌 2mg). 그 기간이 끝나면서부터 각 환자는 2년동안 같은 형태와 같은 복용량의 비율로 약 2년이 넘게 멜라토닌 복용을 계속했다.

각 환자는 스스로 바람직한 수면과 수면상태의 지속을 보고하였다. 특히, 여성환자는 이유 초기부터 시작하여 수면 질이 양호해짐을 느꼈다고 하였으며 남성환자는 이유기 약 2개월후부터 같은 효과를 느꼈다고 하였다.

각 환자는 이유초기후 며칠안에 주간에 피로감이 없어졌다고 보고하였으며 나아가 멜라토닌이 아침에 으례 있었던 피로감과 힘없는 상태를 해소했다고 지적했다. 아무런 부작용도 각 환자에게 나타난 바 없었다.

실시예 4

이 실시예는 무작위의 이중맹검법, 그리고 교차연구로 설계된 것으로 만성 벤조디아제핀 약물사용 노인환자에게서의 멜라토닌 대체치료가 수면상태를 개선시키는 데 탁월한 능력이 있음을 보여주고 있다.

집단은 모두 장기간 불면증으로 고생하였으며 수면유도의 목적으로 여러가지 벤조디아제핀을 사용하여 왔던 나이가 78(SD=9.7)세인 8명의 남성과 5명의 여성으로 구성되었다.

소변은 대략 15시간동안 4시간 마다 수거되었으며 멜라토닌의 주요소변대사산물인 6-설파톡시멜라토닌의 야간배출이 RIA에서 이중으로 분석되었다. 이들 환자의 소변분석은 낮았으며 6-설파톡시멜라토닌 배출이 지연되었다(나이가 적은 성인에게서는 분단 25μg인 반면 이들 환자들은 14μg임).

연구프로토콜은 각각 3주간 두가지의 치료로 구성되었는데 두 진료기간 사이에는 1주일간의 세척기간이 포함되어 있다. 진료기간동안 환자는 잠자기 2시간 전 구강으로 2mg의 조절된 방출 멜라토닌 정제 혹은 가짜약을 투입하였다. 5명의 환자는 처음 시험기간을 넘어서 2개월간 멜라토닌 치료를 계속하였다.

환자의 수면은 객관적으로 각 진료기간이 지날 때 손목에 부착된 액티그래프를 사용하여 각각 3일밤을 연속적으로 평가하였다. 운동기록은 수면잠복기, 수면 효율, 총 수면시간, 수면후에 깨어남 또는 깨어남의 숫자를 각각의 사안에 3일 밤을 넘는 평균치를 결정하기 위하여 뉴림(Neurim) 알고리듬을 사용하여 분석되었다.

6개의 윌코손(Wilcoxon) 매치드-쌍(mached-pairs) 사인드-랭크(signed-ranks) 분석은 수면 파라미터에 있어서 통계적으로 멜라닌 투여와 가짜약 진료기간의 수준의 차이를 보여주고 있다. 결과는 표 5에 나타나 있다.

[표 5]

벤조디아제핀 약물의 멜라토닌 대체의 수면 파라미터에 대한 효과

위의 결과로부터, 멜라토닌 대체 치료는 낮은 외인성 멜라토닌 배출을 갖는 벤조디아제핀 약물을 사용하는 나이든 환자에게 수면초기와 유지를 향상시켜줄 수 있음을 알 수 있다. 멜라토닌 치료의 이점은 시간과 함께 증가하며 24시간 시스템이 제조직되었음을 보여준다.

Claims

(I) 약물 중독(a multidrug addiction) 중 벤조디아제핀(benzodiazepines)에 대한 중독 또는 벤조디아제핀 약제(benzodiazepine drug)에 대한 의존성, 내성 또는 중독 증상을 나타내는 환자를 치료하거나 또는 (II) 벤조디아제핀 약제의 투여에 의하여 경감되기 쉬운 상태(a condition)에 있는 것으로 임상적으로 진단된 환자에 대하여 벤조디아제핀 약제에 대한 의존성, 내성 또는 중독 증상의 발생을 방지하는 약학적 조성물로서, 1일 투여량으로 0.01 -100mg의 멜라토닌 유효량과 추가적으로 하나 이상의 희석액(diluents), 담체(carriers) 또는 보조약(adjuvants)을 포함하고, 상기에서 증상의 발생을 방지하기 위한 경우에는 멜라토닌의 양이 0.1 내지 10mg이 되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물(a pharmaceutical formulation).
청구항 1에 있어서,

(i) 1회분의 투여 형태(unit dosage form)이며, 각각의 1회분의 투여는 0.0025 내지 100mg의 멜라토닌 양을 포함하도록 제조되는 특징;

(ii) 조절된 방출 조성물(a controlled release formulation)이며, 멜라토닌이 미리 결정된 조절 비율을 가지도록 제조되는 특징;

(iii) 적어도 하나의 상기 베조디아제핀 약제를 포함하도록 제조되는 특징;

(iv) 멜라토닌 수용체 개선제(melatonin receptor modifiers), 멜라토닌 양태 개선제(melatonin profile modifiers), 상기 베조디아제핀 약제로부터 선택된 하나 이상의 성분을 포함하도록 제조되는 특징;

(v) 경구, 직장, 비경구(parenteral) 또는 경피성(transdermal) 투여에 적합하도록 제조되는 특징; 중 하나 이상의 특징을 포함하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,

상기 투여는 벤조디아제핀 약제와 함께 이루어지며, 벤조디아제핀 약제는 미리 결정된 안정화된 투여 비율에 도달할 때까지 점차적으로 감소되도록 1일 투여 비율이 결정되도록 하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,

상기 투여는 벤조디아제핀 약제와 함께 이루어지며, 벤조디아제핀 약제는 환자에 대한 약제의 투여가 완전히 중지될 때까지 점차적으로 감소되도록 1일 투여 비율이 결정되도록 하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,

상기 적어도 하나의 벤조디아제핀 약제는 알프라조람(Alprazolam), 클로르디아제폭시드(Chlordiazepoxide), 클로라제페이트(Clorazepate), 디아제팜(Diazepam), 플루니트라제팜(Flunitrazepam), 플루라제팜(Flurazepam), 할라제팜(Halazepam), 로라제팜(Lorazepam), 옥사제팜(Oxazepam),프라제팜(Prazepam), 테마제팜(Temazepam) 및 트리아졸람(Triazolam) 중의 하나 이상을 포함하는 약학적 조성물.
청구항 1에 있어서,

0.0025 mg 내지 5mg의 멜라토닌을 포함하는 지속적인 방출 정제(a sustained release tablet)로 제조되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.