ES2342605T3 - Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histaminico h3. - Google Patents

Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histaminico h3. Download PDF

Info

Publication number
ES2342605T3
ES2342605T3 ES04738980T ES04738980T ES2342605T3 ES 2342605 T3 ES2342605 T3 ES 2342605T3 ES 04738980 T ES04738980 T ES 04738980T ES 04738980 T ES04738980 T ES 04738980T ES 2342605 T3 ES2342605 T3 ES 2342605T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
treatment
compound
alkyl
compounds
isopropylpiperazin
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES04738980T
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Hohlweg
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
vTv Therapeutics LLC
Original Assignee
High Point Pharnaceuticals LLC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34105630&utm_source=***_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2342605(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by High Point Pharnaceuticals LLC filed Critical High Point Pharnaceuticals LLC
Application granted granted Critical
Publication of ES2342605T3 publication Critical patent/ES2342605T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Un compuesto de acuerdo con la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que R1 se selecciona independientemente entre flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi C2-6, alquilo C1-6, amino, alquil C2-6 sulfanilo, alquil C2-6 sulfinilo, alquil C2-6 sulfonilo, alquil C1-6 amino, dialquil C1-6 amino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-6, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.

Description

Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histamínico H3.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevas piperazinas, al uso de estos compuestos en composiciones farmacéuticas y a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. Los presentes compuestos muestran una afinidad de unión alta y selectiva al receptor histamínico H3, indicando actividad antagonista del receptor histamínico H3, agonista inversa o agonista. Como resultado, los compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades o trastornos relacionados con el receptor histamínico H3.
Antecedentes de la invención
La existencia del receptor histamínico H3 se ha conocido durante varios años y el receptor tiene interés actual para el desarrollo de nuevos medicamentos. Recientemente se ha clonado el receptor histamínico H3. El receptor histamínico H3 es un autorreceptor presináctico localizado en el sistema nervioso central y el periférico, la piel y en órganos tales como pulmón, intestino, probablemente bazo y el tracto gastrointestinal. Evidencia reciente sugiere que el receptor H3 muestra actividad constitutiva intrínseca, tanto in vitro como in vivo (esto es, es activo en ausencia de un agonista). Los compuestos que actúan como agonistas inversos pueden inhibir esta actividad. El receptor histamínico H3 ha demostrado que regula la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Sería de esperar por ello que un antagonista o agonista inverso del receptor histamínico H3 aumentara la liberación de estos neurotransmisores en el cerebro. Por el contrario, un agonista del receptor histamínico H3 conduce a una inhibición de la biosíntesis de la histamina y una inhibición de la liberación de histamina y también de otros neurotransmisores tales como serotonina y acetilcolina. Estos hallazgos sugieren que los agonistas del receptor histamínico H3, agonistas inversos y antagonistas podrían ser mediadores importantes de la actividad neuronal. Consecuentemente, el receptor histamínico H3 es una diana importante para nuevos agentes terapéuticos.
Anteriormente se han dado a conocer compuestos similares a los compuestos de la presente invención. Véase J. Med. Chem. 199, 42, 336; J. Med. Chem. 1992, 35, 2369, doc. DE 2804096, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849, Bull. Soc. Chim. Fr. 1969, 319, WO 00/66578, WO 99/21845 y J. Med. Chem. 1968, 11(6), 1144-1150. Sin embargo, estas referencias ni describen ni sugieren que estos compuestos pueden tener actividad antagonista o agonista del receptor histamínico H3.
Varias publicaciones describen la preparación y uso de agonistas y antagonistas histamínicos H3. La mayoría de éstos son derivados de imidazol. Sin embargo, recientemente se han descrito algunos ligandos exentos de imidazol del receptor histamínico H3 (véase, por ejemplo, Linney y otros, J. Med. Chem. 2000, 43, 2362-2370; patente US 6.316.475, docs. WO 01/66534 y WO 01/74810. Sin embargo, estos compuestos son estructuralmente diferentes de los compuestos de la presente invención.
En Arch. Pharm. 332 (1999), 389-98 se describen nuevos benzotiazoles 2-sustituidos como antagonistas de H3 de histamina y se mide la actividad de diferentes compuestos en yeyuno de cobaya. Un compuesto específico que se considera es 2-(4-etilpiperazin-1-il)benzotiazol (compuesto 3, tabla 3).
A la vista del interés de la técnica por los agonistas del receptor histamínico H3, los agonistas inversos y los antagonistas, unos nuevos compuestos que interaccionaran con el receptor histamínico H3 serían una contribución a la técnica muy deseable. La presente invención proporciona tal contribución a la técnica basada en el hallazgo de que una nueva clase de piperazinas tiene una afinidad alta y específica al receptor histamínico H3.
Debido a su interacción con el receptor histamínico H3, los presentes compuestos son útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa la interacción con el receptor histamínico H3. Así, los compuestos pueden tener uso en, por ejemplo, el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central, el sistema nervioso periférico, el sistema cardiovascular, el sistema pulmonar, el sistema gastrointestinal y el sistema endocrinológico.
Sumario de la invención
La invención se refiere a compuestos de acuerdo con la fórmula I:
1 
\global\parskip0.930000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona entre flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi C_{2-6}, alquilo C_{1-6}, amino, alquil C_{2-6} sulfanilo (-SH- alquilo C_{2-6}), alquil C_{2-6} sulfinilo (-SO-alquilo C_{2-6}), alquil C_{2-6} sulfonilo (-S(=O)_{2}-alquilo C_{2-6}), alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo, y cicloalquilo C_{3-6};
y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
La invención se refiere también al uso de los mencionados compuestos en terapia y, en particular, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mencionados compuestos.
Se puede administrar una cantidad eficaz de uno o varios compuestos de acuerdo con la fórmula I a un sujeto que lo necesita.
En otra realización, la invención se refiere al uso de compuestos de acuerdo con la fórmula I en la fabricación de un medicamento.
Definiciones
En las fórmulas estructurales que se dan a lo largo de la presente memoria, los términos siguientes tienen el significado que se indica:
El término "alquilo", tal como se usa aquí, significa un grupo hidrocarburo saturado, ramificado o lineal que tiene el número indicado de átomos de carbono. Así, los términos "alquilo C_{1-3}", "alquilo C_{1-6}" y "alquilo C_{2-6}" significan, tal como se usan aquí, grupos hidrocarburo saturado, ramificado o lineal que tienen de 1 a 3 átomos de carbono, de 1 a 6 átomos de carbono y de 2 a 6 átomos de carbono, respectivamente. Entre los grupos alquilo típicos están incluidos, no limitativamente, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, s-butilo, t-butilo, pentilo, hexilo y similares.
El término "alcoxi C_{2-6}", tal como se usa aquí, se refiere al radical -O-alquilo C_{2-6}, siendo alquilo C_{2-6} lo indicado antes. Son ejemplos representativos etoxi, n-propoxi, isopropoxi, butoxi, t-butoxi, pentoxi, isopentoxi, hexoxi, isohexoxi y similares.
El término "alquil C_{1-6} amino", tal como se usa aquí, se refiere al radical -NH-alquilo C_{1-6}, en el que alquilo C_{1-6} es lo definido antes. Son ejemplos representativos metilamino, etilamino, isopropilamino, n-propilamino, butilamino, pentilamino, hexilamino y similares.
El término "dialquil C_{1-6} amino", tal como se usa aquí, se refiere al radical -N(alquilo C_{1-6})_{2}, siendo alquilo C_{1-6} lo definido antes. Debe tenerse en cuenta que los grupos alquilo C_{1-6} pueden ser los mismos o diferentes. Son ejemplos representativos dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, diisopropilamino, di-n-propilamino, dibutilamino, dipentilamino, di-hexilamino y similares.
El término "cicloalquilo C_{3-8}", tal como se usa aquí, representa un grupo carbocíclico, monocíclico, que tiene de 3 a 8 átomos de carbono. Son ejemplos representativos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y similares.
El término "alquil C_{2-6} sulfonilo", tal como se usa aquí, se refiere al radical alquil C_{2-6} sulfonilo, en el que alquilo C_{2-6} es lo definido antes. Son ejemplos representativos etilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-propilsulfonilo, butilsulfonilo, pentilsulfonilo y similares.
El término "arilo", tal como se usa aquí, se contempla que incluya sistemas de anillo aromáticos carbocíclicos tales como fenilo, bifenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, fluorenilo, pentalenilo, azulenilo y similares. Se contempla que arilo incluya tambien derivados parcialmente hidrogenados de lo sistemas carbocíclicos enumerados antes. Son ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, 1,4-dihidronaftilo y similares.
El término "heteroarilo", tal como se usa aquí, incluye sistemas de anillo aromáticos heterocíclicos que contienen uno o varios heteroátomos seleccionados entre nitrógeno, oxígeno y azufre, tales como furilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, 1,2,3-triazolilo, 1,2,4-triazolilo, piranilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,5-oxadiazolilo, 1,3,4-oxadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, 1,2,5.-tiadiazolilo, 1,3,4-tiadiazolilo, tetrazolilo, tiadiazinilo, indolilo, isoindolilo, benzofurilo, benzotienilo, indazolilo, benzoimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, purinilo, quinazolinilo, quinozinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo, pteridinilo, carbazolilo, azepinilo, di-azepinilo, acridinilo y similares. Heteroarilo incluye también los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas heterocíclicos enumerados antes. Son ejemplos no limitativos de tales derivados parcialmente hidrogenados 2,3-dihidrobenzofuranilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, indonilo, indolinilo, oxazolidinilo, oxazolinilo, oxazepinilo y similares.
El término "tratamiento", tal como se usa aquí, significa la atención y el cuidado de un paciente a los fines de combatir una enfermedad, un trastorno o una afección. Se entiende que el término incluye el retraso en la progresión de la enfermedad, el trastorno o la afección, el alivio o la aminoración de síntomas y complicaciones y/o la cura o eliminación de la enfermedad, el trastorno o la afección. Preferiblemente, el paciente a tratar es un mamífero, en particular un ser humano.
\global\parskip1.000000\baselineskip
El término "cantidad eficaz", tal como se usa aquí, se entiende que indica una cantidad de un compuesto (en caso de un compuesto de acuerdo con la fórmula I) que, cuando se administra a un paciente, origina una respuesta terapéuticamente relevante. La mencionada cantidad puede variar dependiendo de, por ejemplo, el sexo, edad, peso y estado del paciente. Corresponde al médico de una cualificación normal determinar cuál es la cantidad eficaz en cualquier tratamiento particular.
Descripción detallada de la invención
En una realización, R^{1} representa bromo o ciano.
Los compuestos de la presente invención interaccionan con el receptor histamínico H3 y consecuentemente se cree que son particularmente útiles en el tratamiento de una variedad de enfermedades o afecciones en las que son beneficiosas las interacciones con H3 histamínicas.
En un aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) en una composición farmacéutica. La composición farmacéutica puede comprender, en otro aspecto de la invención, como ingrediente activo, como mínimo un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) junto con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. En otro aspecto, la invención poroporciona tal composición farmacéutica en forma de monodosis que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, como puede ser de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg del compuesto de acuerdo con la fórmula (I).
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido antes para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los que la inhibición del receptor histamínico H3 tiene un efecto beneficioso.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad antagonista histamínica H3 o actividad agonista inversa histamínica H3.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la reducción de peso.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión del apetito o la inducción de saciedad.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el sobrepeso u obesidad, tales como dislipidemia, enfermedad cardíaca coronaria, colecistopatía, osteoartritis y varios tipos de cáncer tales como cánceres de endometrio, mama, próstata y colon.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la comida, tales como bulimia o apetito insaciable.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la tolerancia reducida a la glucosa (TRG).
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la diabetes de tipo 2.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para retrasar o evitar la progresión de la TRG a la diabetes de tipo 2.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para retrasar o evitar la progresión de la diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes de tipo 2 que requiere insulina.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades y trastornos en los que tiene un efecto beneficioso la estimulación del receptor histamínico H3.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica que tiene actividad agonista histamínica H3.
\newpage
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de rinitis alérgica, úlcera o anorexia.
En otro aspecto, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, narcolepsia, trastornos de déficit de atención o insomnio reducido, o para la regulación del sueño.
En otro aspecto, la invención se refiere al uso de un compuesto de fórmula (I) para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias, tales como asma, para la regulación de la secreción de ácido gástrico o para el tratamiento de la diarrea.
Los trastornos o las enfermedades relacionadas con el receptor histamínico H3 se pueden tratar administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula (I) definido antes, o de una composición que comprende tal compuesto. En el mencionado tratamiento, la cantidad eficaz del compuesto de fórmula general (I), según se ha definido antes, está en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 2000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 1000 mg y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 500 mg por día.
En un aspecto, la invención se refiere a compuestos que presentan actividad antagonista del receptor histamínico H3 o actividad agonista inversa y que consecuentemente pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones y trastornos en los que es beneficioso el bloqueo del receptor histamínico H3.
La reducción del peso se puede obtener administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I) según se ha definido antes.
En el tratamiento del sobrepeso u obesidad, el tratamiento comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La supresión del apetito o la inducción de saciedad se puede lograr administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La prevención y/o el tratamiento de trastornos o enfermedades relacionadas con sobrepeso u obesidad, tales como dislipidemia, enfermedad cardíaca coronaria, colecistopatía, osteoartritis y varios tipos de cáncer, por ejemplo, cáncer de endometrio, de mama, próstata o colon, se puede lograr administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
La prevención y/o el tratamiento de trastornos de la alimentación, tales como bulimia y apetito insaciable se puede obtener administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
El tratamiento de la TRG (tolerancia reducida a la glucosa) se puede obtener administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
El tratamiento de la diabetes de tipo 2 se puede lograr administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
El retraso o la prevención de la progresión de la TRG a la diabetes de tipo 2 se puede lograr administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
El retraso o la prevención de la progresión de la diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes de tipo 2 que requiere insulina se puede lograr administrando a un sujeto que lo necesita una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula (I).
En otro aspecto, la invención se refiere a compuestos que presentan actividad agonista del receptor histamínico H3 y que consecuentemente pueden ser útiles en el tratamiento de una amplia gama de afecciones y trastornos en los que es beneficiosa la activación del receptor H3 de la histamina.
Los compuestos de la presente invención también se pueden usar para el tratamiento de trastornos de las vías respiratorias (tales como asma), como antidiarreicos y para la modulación de la secreción de ácido gástrico. Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades asociadas con la regulación del sueño y el insomnio, y para el tratamiento de la narcolepsia y los trastornos de déficit de atención.
Además, los compuestos de la invención se pueden usar como estimulantes del SNC o como sedantes.
Los presentes compuestos también se pueden usar para el tratamiento de afecciones asociadas con la epilepsia. Adicionalmente, los compuestos de la invención se pueden usar para el tratamiento de enfermedades motoras y el vértigo. Además, se pueden usar como reguladores de la secreción de hipotálamo-hipófisis, como antidepresivos, como moduladores de la circulación cerebral y para el tratamiento del síndrome de intestino irritable.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Alzheimer.
Los compuestos de la presente invención también pueden ser útiles para el tratamiento de la rinitis alérgica, úlceras o anorexia. Los compuestos de la presente invención pueden ser además útiles para el tratamiento de la migraña [véase, por ejemplo, McLeod y otros, The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 287 (1998), 45-50] y para el tratamiento del infarto de miocardio [véase Mackins y otros, Expert Opinión on Investigational Drugs 9 (2000), 2537-2542].
En otro aspecto más de la invención, el tratamiento de un paciente con un compuesto de la presente invención se combina con dieta y ejercicio.
En otro aspecto más de la invención, uno o varios compuestos de la presente invención se administran en combinación con una o varias otras sustancias activas en cualquier relación. Tales agentes activos pueden seleccionarse, por ejemplo, entre agentes antiobesidad, antidiabéticos, agentes antidislipidémicos, agentes antihipertensivos, agentes para el tratamiento de complicaciones resultantes de la diabetes o asociadas con la diabetes, y agentes para el tratamiento de complicaciones y trastornos resultantes de la obesidad o asociados a ésta.
Así, en otro aspecto de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con uno o varios agentes antiobesidad o agentes reguladores del apetito. Tales agentes pueden seleccionarse, por ejemplo, entre el grupo constituido por agonistas de CART (transcripto regulado por cocaína anfetamina), antagonistas de NPY (neuropéptido Y), agonistas de MC4 (melanocortina 4), agonistas de MC3 (melanocortina 3), antagonistas de orexina, agonistas de FNT (factor de necrosis tumoral), agonistas de FLC (factor liberador de corticotropina), antagonistas de FLC BP (proteína de unión del factor liberador de corticotropina), agonistas de urocortina, agonistas adrenérgicos \beta3 tales como CL-316243, AJ-9677, GW-0604, LY362884, LY377267 o AZ-40140, agonistas de MSH (hormona estimuladora de melanocitos), antagonistas de MCH (hormona que concentra melanocitos), agonistas de CCK (colecistocinina), inhibidores de la reasimilación de serotonina tales como fluotexina, seroxal o citalopram, inhibidores de la reasimilación de serotonina y noradrenalina, compuestos mixtos de serotonina y noradrenalina, agonistas de 5HT (serotonina), agonistas de bombesina, antagonistas de galanina, hormona del crecimiento, factores de crecimiento tales como prolactina o lactógeno placental, compuestos de liberación de hormona de crecimiento, agonistas de TRH (hormona liberadora de tireotropina), moduladores de UCP-2 o 3 (proteína de desacoplamiento 2 o 3), agonistas de leptina, agonistas DA (bromocriptina, doprexina), inhibidores de lipasa/amilasa, moduladores de PPAR (receptor de peroxima activado por proliferadores), moduladores de RXR (receptor retinoide R), agonistas de TR\beta, inhibidores de AGRP (proteína afín a Agouti), antagonistas opioideos (tales como naltrexona), exendin-4, GLF-1 y factor neurótropo ciliar.
En una realización de la invención, un agente antiobesidad administrado en combinación con uno o varios compuestos de la invención es la leptina.
En otra realización, tal agente antiobesidad es dexanfetamina o anfetamina.
En otra realización más, tal agente antiobesidad es fenfluramina o dexfenfluramina.
En otra realización más, tal agente antiobesidad es sibutramina.
En otra realización más, tal agente antiobesidad es orlistat.
En otra realización, tal agente antiobesidad es mazindol o fentermina. En otra realización más, tal agente antiobesidad es fendimetrazina, dietilpropión, fluoxetina, bupropión, topiramato o ecopipam.
En otro aspecto más de la invención se pueden administrar dos o más compuestos de la presente invención en combinación con uno o varios agentes antidiabéticos. Entre los agentes antidiabéticos relevantes están incluidos insulina, análogos de insulina y derivados tales como los descritos en PE 0 792 290 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina des (B30) N^{\varepsilon 29}-tetradecanoílo humana, PE 0 214 826 y PE 0 705 275 (Novo Nordisk A/S), por ejemplo, insulina de Asp^{B28} humana, U.S. 5.504.188 (Eli Lilly), por ejemplo, insulina de Lys^{B28}Pro^{B29} humana, PE 0 368 187 (Aventis), por ejemplo Lantus®, todos los cuales se incorporan aquí por referencia, derivados de GLP-1, tales como los descritos en el documento WO 98/08871 (Novo Nordisk A/S), incorporado aquí por referencia, así como agentes hipoglicémicos oralmente activos.
Los agentes hipoglicémicos oralmente activos preferiblemente comprenden imidazolinas, sulfonilureas, biguanidas, meglitinidas, oxadiazolidindionas, tiazolidindionas, sensiblizadores de insulina, inhibidores de \alpha-glucosidasa, agentes que actúan sobre el canal de potasio dependiente de TPA de las células \beta, por ejemplo, agentes abridores del canal de potasio tales como los descritos en los documentos WO 97/26265, WO 99/03861, WO 00/37474 (Novo Nordisk S/A), que se incorporan aquí por refencia, o mitiglinida, o un bloqueador de canal de potasio tal como BTS-67582, nateglinida, antagonistas de glucagón tales como los descritos en el documento WO 99/01423 y WO 00/39088 (Novo Nordisk S/A y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), incorporándose aquí ambos documentos por referencia, agonistas de GLP-1 tales como los descritos en el documento WO 00/42026 (Novo Nordisk A/S y Agouron Pharmaceuticals, Inc.), incorporado aquí por referencia, inhibidores de DPP-IV (dipeptil peptidasa-IV), inhibidores de TPPasa (tirosinfosfatasa de proteína), inhibidores de enzimas hepáticas implicadas en la estimulación de gluconeogénesis y/o glucogenolisis, moduladores de la asimilación de glucosa, inhibidores de GSK-3 (glucogenosintasa-quinasa -3), compuestos que modifican el metabolismo de lípidos tales como agentes antilipidémicos, compuestos que rebajan ingestión de alimento, RAPP (receptor activado por proliferación de peroxisoma) y agonistas de RXR (receptor X de retinoide), tales como ALRT-268, LG-1268 o LG-1069.
En una realización de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con insulina o un análogo o derivado de insulina, tal como insulina de N^{\varepsilon}B29-tetradecanoílo des (B30) humana, insulina de Asp^{B28} humana, insulina de Lys^{B28}Pro^{B29} humana, Lantus® o una preparación mixta que comprende una o varias de éstas.
En otra realización de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con una sulfonilurea, por ejemplo, tolbutamida, clorpropamida, tolazamida, glibenclamida, glipizida, glimepirida, glicazida o gliburida.
En otra realización de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con una biguanida, por ejemplo, metformina.
En otra realización más de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con una meglitinida, por ejemplo, repaniglida o nateglinida.
En otra realización más de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con un sensibilizador insulínico de tiazolidindiona, por ejemplo, troglitazona, ciglitazona, pioglitazona, rosiglitazona, isaglitazona, darglitazona, englitazona, CS-011/Cl-1037 o T 174, o un compuesto descrito en los documentos WO 97/41097, WO 97/41119, WO 97/41120, WO 00/41121 y WO 98/45292 (Dr. Reddy's Research Foundation), todos los cuales se incorporan aquí por referencia.
En otra realización más de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con un sensibilizador de insulina, por ejemplo, tal como Gl 262570, YM-440, MCC-555, JTT-501, AR-H039242, KRP-297, GW-409544, CRE-16336, AR-H049020, LYS 10929, MBX-102, CLX-0940, GW-501516, o un compuesto descrito en WO 99/19313, WO 00/50414, WO 00/63191, WO 00/63192 o WO 00/63193 (Dr. Reddy's Research Foundation), o en WO 00/23425, WO 00/23415, WO 00/23451, WO 00/23445, WO 00/23417, WO 00/23416, WO 00/63153, WO 00/63196, WO 00/63209, WO 00/63190 o WO 00/63189 (Novo Nordisk A/S), que se incorporan aquí por referencia.
En otra realización de la invención más, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con un inhibidor de \alpha-glucosidasa, por ejemplo, voglibosa, emiglitato, miglitol o acarbosa.
En otra realización de la invención, se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con un agente que actúa sobre el canal de potasio dependiente de TPA de linfocitos \beta, por ejemplo, tolbutamida, glibenclamida, glipizida, glicazida, BTS-67582 o repaglinida.
En otra realización más de la invención se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con nateglinida.
En otra realización más de la invención se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con un agente antihiperlipidémico o un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina.
En otra realización más de la invención se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con un agente antilipidémico, por ejemplo, colestiramina, colestipol, clofibrato, gemfibrozil, lovastatina, pravastatina, simvastatina, probucol o dextrotiroxina.
En otro aspecto más de la presente invención se pueden administrar uno o varios compuestos de la presente invención en combinación con más de uno de los compuestos antes mencionados, por ejemplo, en combinación con metformina y una sulfonilurea tal como gliburida; una sulfonilurea y acarbosa; nateglinida y metformina; acarbosa y metformina; una sulfonilurea, metformina y troglitazona; insulina y una sulfonilurea; insulina y metformina; insulina, metformina y una sulfonilurea; insulina y troglitazona; insulina y lovastatina, etc.
Además, uno o varios compuestos de la presente invención se pueden administrar en combinación con uno o varios agentes antihipertensivos. Son ejemplos de agentes antihipertensivos bloqueantes \beta tales como alprenolol, atenolol, timolol, pindolol, propranolol y metoprolol, inhibidores de ECA (enzima conversora de angiotensina) tales como benazepril, captopril, enalapril, fosinopril, lisinopril, quinapril y ramipril, bloqueantes del canal de calcio tales como nifedipino, felodipino, nicardipino, isradipino, nimodipino, diltiazem y verapamilo, y bloqueantes \alpha tales como doxazosina, urapidil, prazosina y terazosina. Se encuentran más referencias en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
\newpage
Debe tenerse en cuenta que se considera que cualquier combinación adecuada de los compuestos de acuerdo con la invención con dieta y/o ejercicio, uno o varios de los compuestos antes mencionados y, opcionalmente, una u otras varias sustancias activas está dentro del alcance de la presente invención.
Además, algunos compuestos de la presente invención pueden existir en diferentes formas tautómeras y se manifiesta que cualesquiera formas tautómeras que son capaces de formar los compuestos están incluidas en el alcance de la presente invención.
La presenta invención abarca también sales farmacéuticamente aceptables de los presentes compuestos. Entre tales sales están incluidas sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables, sales metálicas farmacéuticamente aceptables, sales de amonio y de alquilamonio. Las sales de adición de ácido incluyen tanto sales de ácidos inorgánicos como de ácidos orgánicos. Entre los ejemplos representativos de ácidos inorgánicos adecuados figuran los ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, fosfórico, sulfúrico, nítrico y similares. Entre los ejemplos de ácidos orgánicos adecuados figuran los ácidos fórmico, acético, tricloroacético, trifluoroacético, propiónico, benzoico, cinámico, cítrico, fumárico, glicólico, láctico, maleico, málico, malónico, mandélico, oxálico, pícrico, pirúvico, salicílico, succínico, metanosulfónico, etanosulfónico, tartárico, ascórbico, pamoico, bismetilensalicílico, etanodisulfónico, glucónico, citracónico, aspártico, esteárico, palmítico, EDTA, glicólico, p-aminobenzoico, glutámico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico y similares. Entre otros ejemplos de sales de adición de ácido orgánico o inorgánico, farmacéuticamente aceptables, están incluidas las sales farmacéuticamente aceptables listadas en J. Pharm. Sci. 1977, 66, 2 que se incorpora aquí por referencia. Entre los ejemplos de sales metálicas están las sales de litio, sodio, potasio, magnesio y similares. Entre los ejemplos de sales de amonio y alquilaminio están las sales de amonio, metilamonio, dimetilamonio, trimetilamonio, etilamonio, hidroxietilamonio, dietilamonio, butilamonio, tetrametilamonio y similares. También se consideran sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables los hidratos que los presentes compuestos puedan formar.
Las sales de adición de ácido se pueden obtener como productos directos de la síntesis del producto. Alternativamente, se puede disolver la base libre en un disolvente adecuado que contiene el ácido apropiado y aislar la sal evaporando el disolvente o separando de otra forma la sal y el disolvente. Los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con disolventes corrientes de bajo peso molecular usando procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Se entiende que tales solvatos están dentro del alcance de la invención. Es posible preparar profármacos de los compuestos de fórmula I que, después de su administración, experimentan una conversión química por procesos metabólicos antes de convertirse en sustancias farmacológicas activas. En general, tales profármacos serán derivados funcionales de los presentes compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto de fórmula I requerido. Se describen procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados en por ejemplo, Design of Prodrugs, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985. También es posible preparar metabolitos activos de los compuestos de fórmula I.
Composiciones farmacéuticas
Los compuestos de la invención se pueden administrar solos o en combinación con vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables, en monodosis individuales o multidosis. Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención se pueden formular con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables así como con cualesquier otros coadyuvantes y excipientes de acuerdo con técnicas convencionales, tales como las descritas en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19ª edición, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA, 1995.
Las composiciones farmacéuticas se pueden formular específicamente para administración por cualquier vía adecuada, como puede ser la vía oral, rectal, nasal, pulmonar, tópica (incluida bucal y sublingual), transdérmica, intracisternal, intraperitoneal, vaginal o parenteral (incluida subcutánea, intramuscular, intratecal, intravenosa e intradérmica), prefiriéndose la vía oral. Se apreciará que la vía preferida dependerá del estado general y la edad del sujeto a tratar, la naturaleza de la afección a tratar y el ingrediente activo escogido.
Entre las composiciones farmacéuticas para administración oral están las formas sólidas farmacéuticas tales como cápsulas, comprimidos, grageas, píldoras, pastillas para chupar, polvos y gránulos. Cuando sea apropiado, se pueden preparar con revestimientos tales como revestimientos entéricos, o se pueden formular para que proporcionen una liberación controlada del ingrediente activo, como puede ser una liberación sostenida o prolongada de acuerdo con procedimientos bien conocidos en la técnica.
Las formas farmacéuticas líquidas para administración oral incluyen soluciones, emulsiones, suspensiones, jarabes y elixires.
Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones inyectables estériles acuosas y no acuosas, así como polvos esteriles a reconstituir antes del uso en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Ha de saberse que las formulaciones de liberación lenta inyectables están dentro del alcance de la presente invención.
Entre otras formas de administración adecuadas están incluidos supositorios, formas para pulverizar, pomadas, cremas, geles, formas para inhalar, parches dérmicos, implantes, etc.
Una dosificación oral típica está en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal al día y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,05 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día, administradas en una o varias dosis, como puede ser en 1 a 3 dosis. La dosificación exacta dependerá de la frecuencia y modo de administración, la edad, sexo, peso y estado general del sujeto tratado, la naturaleza y gravedad de la afección tratada y cualquier enfermedad concomitante a tratar, y otros factores evidentes para los expertos en la técnica. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente un forma de monodosis por procedimientos conocidos por los expertos en la técnica. Una forma típica de monodosis para administración oral una o varias veces al día, como puede ser de 1 a 3 veces al día, puede contener de 0,05 a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 500 mg y, más preferiblemente, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 200 mg de un compuesto (o una sal u otros derivado de él como se ha señalado antes) de acuerdo con la invención.
Para las vías parenterales, tales como la administración intravenosa, intratecal, intramuscular y similares, las dosis típicas son del orden de aproximadamente la mitad de las empleadas para administración oral. Los compuestos de esta invención generalmente se utilizan como sustancia libre o como una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Un ejemplo es una sal de adición de ácido de un compuesto que tiene una funcionalidad de base libre. Cuando un compuesto de la fórmula (I) contiene una funcionalidad de base libre, tales sales se preparan de manera convencional tratando una solución o suspensión de la forma de base libre del compuesto de fórmula (I) con un equivalente químico (equivalente ácido-base) de un ácido farmacéuticamente aceptable. Entre las sales fisiológicamente aceptables de un compuesto de la invención que tiene un grupo hidroxi está incluido el anión del mencionado compuesto en combinación con un catión adecuado, tal como un ion sodio o amonio.
Para administración parenteral se pueden usar soluciones de los nuevos compuestos de fórmula (I) en solución acuosa estéril, propilenglicol acuoso o aceite de sésamo o cacahuete. Tales soluciones acuosas deben estar adecuadamente tamponadas si es necesario, y el diluyente lìquido debe hacerse primeramente isotónico con suficiente solución salina o glucosa. Las soluciones acuosas son particularmente adecuadas para administración intravenosa, intramuscular, subcutánea e intraperitoneal. Los medios acuosos estériles empleados son fácilmente disponibles por técnicas estándar conocidas por los expertos en la técnica.
Entre los vehículos farmacéuticos adecuados están incluidos diluyentes o cargas sólidas inertes, soluciones acuosas estériles y varios disolventes orgánicos.
Son ejemplos de vehículos sólidos lactosa, caolín, sacarosa, ciclodextrina, talco, gelatina, agar, pectina, goma arábiga, estearato magnésico, ácido esteárico o éteres alquílicos de celulosa. Son ejemplos de vehículos líquidos jarabe, aceite de cacahuete, aceite de oliva, fosfolípidos, ácidos grasos, aminas de ácidos grasos, polioxietilenos o agua. Análogamente, el vehículo o diluyente puede incluir cualquier material de liberación sostenida conocido en la técnica, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo, solo o mezclado con una cera. Las composiciones farmacéuticas formadas combinando los nuevos compuestos de la invención de fórmula (I) y los vehículos farmacéuticamente aceptables se administran luego fácilmente en una variedad de formas farmacéuticas adecuadas para las vías de administración consideradas antes. Las formulaciones se pueden presentar convenientemente en forma de monodosis por procedimientos conocidos en la técnica farmacéutica.
Las formulaciones de la presente invención adecuadas para administración oral se pueden presentar como unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos, conteniendo cada uno de ellos una cantidad predeterminada del ingrediente activo, y pueden incluir un excipìente adecuado. Estas formulaciones pueden estar en forma de polvo o gránulos, como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión de aceite en agua o de agua en aceite.
Si se usa un vehículo sólido para administración oral, la preparación se puede comprimir, ponerla en una cápsula de gelatina dura en forma de polvo o pella, o puede estar en forma de trocisco o pastilla para chupar. La cantidad de vehículo sólido puede variar ampliamente, pero usualmente será de aproximadamente 25 mg a aproximadamente 1 g. Si se usa un vehículo líquido, la preparación puede estar en forma de jarabe, emulsión, cápsula de gelatina dura o líquido estéril inyectable, tal como una suspensión o solución líquida acuosa o no acuosa.
\newpage
Un comprimido típico que se puede preparar por técnicas convencionales de compresión, puede contener:
Núcleo
2
Revestimiento
4
Si se desea, la composición farmacéutica de la invención puede comprender el compuesto de la fórmula (I) en combinación con una o varias sustancias farmacológicamente activas más, por ejemplo, sustancias escogidas entre las descritas antes.
Ejemplos
En los ejemplos, los términos siguientes significan lo que seguidamente se indica:
DIPEA: diisopropiletilamina
DMSO: dimetilsulfóxido
RMN
Los espectros de RMN se registraron con instrumentos Bruker a 300 MHz y 400 MHz.
CL-EM
La HPLC-EM se realizó con un instrumento Perkin Elmer (API 100). La columna que se usó fue X-Terra C18, 5 \mum, de 50 x 3 mm y la elución se hizo a 1,5 ml/min a temperatura ambiente con un gradiente de 5-90% de acetonitrilo en agua con 0,01% de ácido trifluoroacético, en un período de 7,5 min.
HPLC
Los análisis de RP se realizaron usando un sistema Alliance Waters 2695 provisto de un detector Waters 2487 de doble banda. Las detecciones de UV se recogieron usando una columna Symmetry C18, 3,5 um, de 3,0 x 100 mm. La elución se hace con un gradiente lineal de 5-90% de acetonitrilo, 90-0% de agua y 5% de ácido trifluoroacético acuoso al 1% en un período de 8 min a un caudal de 1,0 ml/min.
Procedimiento general (A)
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar por el procedimiento general (A):
5
(Hal = halógeno, en especial Cl o Br).
Se agita durante 1 hora a 100ºC una mezcla de isopropilpiperazina (2,00 mmol), DMSO (1,0 ml), una halopiridazina adecuada (2,00 mmol) y una base tal como DIPEA (0,20 ml) y luego a 120ºC durante 18 horas. Se añade agua y carbonato potásico y la mezcla se somete a extracción con acetato de etilo (3 x 20 ml). La combinación de extractos se lava con salmuera, se seca sobre sulfato magnésico y se concentra a presión reducida. El residuo se puede convertir en una sal apropiada, tal como la sal hidrocloruro, por coevaporación con un ácido, tal como ácido clorhídrico acuoso 1M, etanol y tolueno, y luego se purifica el residuo por recristalización.
Procedimiento general (B)
Los compuestos de la fórmula general (I) se pueden preparar por el procedimiento general (B):
6
Se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) a partir de una piperazina monosustituida adecuada y una bromopiridazina adecuada en presencia de un catalizador adecuado tal como, por ejemplo, tris(dibencilidenacetona)dipaladio, en un disolvente adecuado tal como tolueno, a una temperatura adecuada entre 0ºC y 150ºC.
Procedimiento general (C)
Se pueden preparar cloropìridazinas de la fórmula general (IIa), (Iib) o (Iic) por el procedimiento general (C):
7
Ejemplo 1 4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]benzonitrilo
8
Se agitó una suspensión de 4-(6-cloropiridazin-3-il)-benzonitrilo (1 g, 4,64 mmol, preparada como se describe en la patente U.S. nº. 4.112.095), isopropilpiperazina (0,654 g, 5,1 mmol), DIPEA (1,199 g, 9,27 mmol) y 4-(dimetilamino)-piridina (0,057 g, 0,464 mmol) en DMSO (4 ml) y se calentó a 100ºC durante 20 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con diclorometano (25 ml) y agua (35 ml) y se agitó durante 5 min. Se separó la fase orgánica, se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se acidificó a pH 2 añadiendo ácido clorhídrico 1 N. La mezcla se sometió a extracción con agua (30 ml) y la fase acuosa se lavó con diclorometano (10 ml) y se concentró en vacío, obteniéndose un sólido que se recogió y se apuró con etanol, resultando el compuesto del título como un hidrocloruro cristalino.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,30 (d, 6H), 3,26 (t a, 2H), 3,45-3,68 (m, 5H), 4,52 (d a, 2H), 7,75 (d, 1H), 7,77 (d, 2H), 7,87 (d, 2H), 8,12 (d, 1H).
HPLC-EM: m/z 308,2 (MH^{+}); R_{t}: 1,76 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 2 3-(4-bromofenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina
9
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-(4-bromofenil)piridazina, preparada como se describe en la patente U.S. nº. 4.112.095. El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (D_{2}O) \delta 1,30 (d, 6H), 3,23 (t a, 2H), 3,47 (t a, 2H), 3,52-3,67 (m, 3H), 4,52 (d a, 2H), 7,64 (d, 2H), 7,67 (d, 2H.), 7,82 (d, 1H), 8,15 (d, 1H).
HPLC: R_{t} = 3,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3 3-(4-etanosulfonilfenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina
10
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-(4-etanosulfonilfenil)piridazina, preparada de acuerdo con el Procedimiento General (C). El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,15 (t, 3H), 1,33 (d, 6H), 3,17 (m, 2H), 3,36 (q, 2H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,67 (t, 2H), 4,66 (d, 2H), 7,71 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,29 (d, 1H), 8,33 (d, 2H).
HPLC: R_{t} = 4,73 min.
Ejemplo 4 3-(4-etanosulfinilfenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piriidazina
11
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-(4-etanosulfinilfenil)piridazina, preparada de acuerdo con el Procedimiento General (C). El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 1,06 (t, 3H), 1,32 (d, 6H), 2,83 (m, 1H), 3,05-3,24 (m, 3H), 3,46-3,59 (m, 3H), 3,68 (t a, 2H), 4,64 (d a, 2H), 7,75-7,83 (m, 3H), 8,26 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 11,47 (s a, 1H).
HPLC: R_{t} = 4,10 min.
Ejemplo 5 3-4-(butan-1-sulfonil)fenil]-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina
12
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-[4-(butan-1-sulfonil)fenil]-6-cloropiridazina, preparada de acuerdo con el Procedimiento General (C). El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO ) \delta 0,84 (t, 3H), 1,33 (d, 6H), 1,3-1,4 (m, 2H), 1,54 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,37 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,67 (t a, 2H), 4,66 (d a, 2H), 7,73 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,34 (d, 2H), 11,41 (s a, 1H).
HPLC: R_{t} = 6,46 min.
Ejemplo 6 3-[4-(butan-1-sulfinil)fenil]-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina
13
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-[4-(butan-1-sulfinil)fenil]-6-cloropiridazina, preparada de acuerdo con el Procedimiento General (C). El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
\newpage
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 0,87 (t, 3H), 1,26-1,50 (m, 9H), 1,65 (m, 1H), 2,83(m, 1H), 3,02 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,68 (t a, 2H), 4,64 (d a, 2H), 7,74-7,86 (m, 3H), 8,26 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 11,41 (s a, 1H).
HPLC: R_{t} = 5,52 min.
Ejemplo 7 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]piridazina
14
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]-6-piridazina, preparada de acuerdo con el Procedimiento General (C). El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 0,94 (t, 3H), 1,33 (d, 6H), 1,59 (m, 2H), 3,17 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,68 (t a, 2H), 4,67 (d a, 2H), 7,74 (d, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,81 (d, 1H), 8,84 (d, 2H), 11,4 (s a, 1H).
HPLC: R_{t} = 5,60 min.
Ejemplo 8 3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(propan-1-sulfinil)fenil]piridazina
15
Este compuesto se preparó de acuerdo con el Procedimiento General (A) partiendo de 1-isopropilpiperazina y 3-cloro-6-[4-(propan-1-sulfinil)fenil]-6-piridazina, preparada de acuerdo con el Procedimiento General (C). El compuesto se aisló como su sal hidrocloruro.
RMN ^{1}H (d_{6}-DMSO) \delta 0,98 (t, 3H), 1,33 (d, 6H), 1,50 (m, 1H), 1,70 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,45-3,60 (m, 3H), 3,69 (t a, 2H), 4,65 (d a, 2H), 7,75-7,85 (m, 3H), 8,26 (d, 2H), 8,32 (d, 1H), 11,47 (s a, 1H).
HPLC: R_{t} = 4,76 min.
Procedimientos farmacológicos
La capacidad de los compuestos de interaccionar con el receptor histamínico H3 se puede determinar por los siguientes ensayos de unión in vitro.
Ensayo de unión I
Se homogeneiza corteza de cerebro de rata en tampón K-Hepes, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,1 enfriado con hielo. Después de dos centrifugaciones diferentes, la última pella se vuelve a poner en suspensión en tampón Hepes fresco que contiene 1 mg/ml de bacitracina. Se incuban partes alícuotas de la suspensión de membrana (400 \mug/ml) durante 60 min a 25ºC con [^{125}]-yodoproxifán 30 pM (un antagonista conocido del receptor histamínico H3) y el compuesto a ensayar a varias concentraciones. La incubación se para diluyendo con medio enfriado con hielo y seguidamente se filtra rápidamente a través de filtros Whatman GF/B pretratados durante 1 hora con polietilenimina al 0,5%. Se cuenta la radiactividad retenida en los filtros usando un autocontador de gamma Cobra II. La radiactividad de los filtros es indirectamente proporcional a la afinidad de unión del compuesto ensayado. Los resultados se analizan por análisis de regresión no lineal.
Ensayo de unión II
Se incuba el ligando R-\alpha-metil[^{3}H]histamina [RAMHA] agonista del receptor H3 con membranas de célula de corteza de rata aisladas a 25ºC durante 1 hora, a lo que sigue la filtración del incubado a través de filtros Whatman GF/B. Se mide la radiactividad retenida en los filtros usando un contador de beta. Se decapitan ratas Wistar macho (150-200 g) y se disecciona rápidamente la corteza de cerebro e inmediatamente se congela en hielo seco. Se mantiene el tejido a -80ºC hasta que se prepara la membrana. Durante la preparación de la membrana, se mantiene el tejido sobre hielo en todo momento. Se homogeneiza la corteza de cerebro de rata en 10 volúmenes (p/p) de tampón Hepes enfriado con hielo (Hepes 20 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,1 (KOH) + 1 mg/ml de bacitracina) usando un homogeneizador Ultra-Turrax durante 30 s. El homogeneizado se centrífuga a 140 g en 10 min. El material sobrenadante se pasa a un tubo de ensayo nuevo y se centrífuga durante 30 min a 23.000 g La pella se vuelve a poner en suspensión en 5-10 ml de tampón Hepes, se homogeneiza y se centrífuga durante 10 min a 23.000 g. Se repite dos veces la etapa de centrifugación corta. Después de la última centrifugación se vuelve a poner en suspensión la pella en 2-4 ml de tampón Hepes y se determina la concentración de proteína. Las membranas se diluyen a una concentración de proteína de 5 mg/ml usando tampón Hepes, se divide en partes alícuotas y se almacena a -80ºC hasta su uso.
Se mezclan en un tubo de ensayo 50 \mul del compuesto de ensayo, 100 \mul de membranas (200 \mug/ml), 300 \mul de tampón Hepes y 50 \mul de R-\alpha-metil[^{3}H]histamina (1 nM). Se disuelven los compuestos a ensayar en DMSO y se diluyen luego en H_{2}O a las concentraciones deseadas. El radioligando y las membranas se diluyen en tampón Hepes + 1 mg/ml de bacitracina. La mezcla se incuba a 25ºC durante 60 min La incubación se para añadiendo 5 ml de NaCl al 0,9% enfriado con hielo y seguidamente se filtra rápidamente a través de filtros Whatman GF/B pretratados durante 1 hora con polietilenimina.al 0,5%..Se lavan los filtros con 2 x 5 ml de NaCl enfriado con hielo. A cada filtro se añaden 3 ml de la combinación de centelleo y se mide la radiactividad retenida con un contador de beta Packard Tri-Carb.
Los valores de CI_{50} se calculan por análisis de regresión no lineal de curvas de unión (6 puntos como mínimo) usando el programa de Windows GraphPad Prism, GraphPad software, USA.
Ensayo de unión III
Se clona por RCP el receptor H3 humano y se subclona en el vector de expresión pvADN3. Las células que expresan el receptor H3 establemente se generan por transfección de los vectores de expresión de H3 en células HEK 293 y usando G418 para seleccionar clones de H3. Los clones de H3-HEK 293 humano se calibran en DMEM (GIBCO-BRL) con glutamax, suero fetal de ternero al 10%, penicilina/estreptavidina al 1% y 1 mg/ml de G 418 a 37ºC y CO_{2} al 5%. Antes de cosechar, se enjuagan las células confluentes con STF (solución salina tamponada con fosfato) y se incuban con Versene (proteinasa, GIBCO-BRL) durante aproximadamente 5 min. Las células se purgan con STF y DMEM y la suspensión de células se recoge en un tubo y se centrífuga durante 5-10 min a 1500 rpm en un dispositivo Heraeus Sepatech Megafuge 1.0. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en 10-20 vol. de tampón Hepes [Hepes 20 mM, MgCl_{2} 5 mM, pH 7,1 (KOH)] y se homogeneiza durante 10-20 s usando el homogeneizador Ultra-Turrax. El homogeneizado se centrifuga durante 30 min a 23.000 g. El sedimento se vuelve a poner en suspensión en 5-10 ml de tampón Hepes, se homogeneiza durante 5-10 s con el Utra-Turrax y se centrífuga durante 10 min a 23.000 g. Seguidamente a esta etapa de centrifugación, el sedimento de membranas se vuelve a poner en suspensión en 2-4 ml de tampón Hepes, se homogeneiza con una jeringa o un homogeneizador de teflón, y se deterrnina la concentración de proteína. Se diluyen las membranas a una concentración de proteínas de 1-5 mg/ml en tampón Hepes, se dividen en partes alicuotas y se mantienen a -80ºC hasta su uso. Se incuban partes alícuotas de la suspensión de membranas durante 60 min a 25ºC con [^{125}I]-yodoproxifán 30 pM (un antagonista conocido con alta afinidad al receptor histamínico H3) y el compuesto a ensayar a varias concentraciones. La incubación se para diluyendo con medio enfriado con hielo y seguidamente se filtra rápidamente a través de filtros Whatman GF/B pretratados durante 1 hora con polietilenimina.al 0,5%. Se cuenta la radiactividad retenida en los filtros usando un autocontador de gamma Cobra II. La radiactividad de los filtros es indirectamente proporcional a la afinidad de unión del compuesto ensayado. Los resultados se analizan por análisis de regresión no lineal.
Cuando se ensayan, los presentes compuestos de fórmula (I) generalmente presentan una alta afinidad al receptor histamínico H3.
Preferiblemente, los compuestos de acuerdo con la invención tienen un valor de CI_{50}, determinado por uno o varios de los ensayos, de menos de 10 \muM, más preferiblemente de menos de 1 \muM y, aún más preferiblemente, de menos de 500 nm, como puede ser de 100 nM.
Ensayo funcional I
La capacidad de los compuestos de interaccionar con el receptor histamínico H3 como agonistas, agonistas inversos y/o antagonistas se determina por un ensayo funcional in vitro utilizando membranas de células HEK 293 que expresan los receptores H3 humano.
El receptor H3 se clona por RCP en el factor de expresión pcADN3. Las células que expresan el receptor H3 establemente se generan por transfección de los vectores de expresión de H3 en células HEK 293 y usando G418 para seleccionar clones de H3. Los clones de H3-HEK 293 humano se cultivan en DMEM con glutamax, suero fetal de ternero al 10%, penicilina/estreptavidina al 1% y 1 mg/ml de G 418 a 37ºC y CO_{2} al 5%.
Las células que expresan el receptor H3 se lavan una vez con solución salina tamponada con fosfato (STF) y se cosechan usando versene (GIBCO-BRL). Se añade STF y se centrifugan las células durante 5 min a 188 g. La pella de células se vuelve a poner en suspensión en tampón de estimulación a una concentración de 1 x 10^{6} células/ml. Se mide la acumulación de MPAc usando el ensayo de MPAc Flash Plated® (NEN^{MC} Life Products). Generalmente el ensayo se realiza como describe el fabricante. En resumen, se añaden 50 \mul de una suspensión de células a cada pocillo de la placa rápida que contenía también 25 \mul de isoprenalina 40 \muM para estimular la generación de AMP y 25 \mul de compuesto de ensayo (agonistas o agonistas inversos solos, o una combinación de agonista y antagonista). El ensayo se puede realizar al "modo agonista" en el que se añade a las células el compuesto de ensayo, en concentración creciente en sí y se mide el AMP. Si el AMP crece, el compuesto en cuestión es un agonista inverso; si no cambia el AMP, es un antagonista neutro y, si disminuye el AMP, es un agonista. El ensayo se puede realizar también al "modo antagonista", en el que se añade un compuesto de ensayo, en concentraciones crecientes, junto con concentraciones crecientes de un agonista de H3 conocido (por ejemplo, RAMHA). Si el compuesto de ensayo es un antagonista, concentraciones crecientes del mismo acusan un desplazamiento a la derecha de las curvas dosis-respuesta del agonista de H3. El volumen final en cada pocillo es de 100 \mul. Los compuestos de ensayo se disuelven en DMSO y se diluyen en H_{2}O. Esta mezcla se sacude durante 5 min y se deja en reposo durante 25 min a temperatura ambiente. La reacción se para con 100 \mul de "Mezcla de Detección" por pocillo. Luego se sellan las placas con plástico, se sacuden durante 25 min a temperatura ambiente, se dejan en reposo durante la noche y finalmente se recuenta la radiactividad en el contador de gamma Cobra II. Se calculan los valores de CE_{50} por análisis de regresión no lineal de las curvas de dosis-respuesta (6 puntos como mínimo) usando Graph Pad Prism. Los valores de Kb se calculan por análisis gráfico de Schild.
Ensayo funcional II
La capacidad de los compuestos para unirse y interactuar con el receptor H3 humano como agonistas, agonistas inversos y/o antagonistas se determina con un ensayo funcional denominado ensayo [^{35}S]GTP\gamma. El ensayo mide la activación de proteínas G catalizando el intercambio de 5'-difosfato de guanosina (GDP) por 5'-trifosfato de guanosina GTP) en la subunidad \alpha. Las proteínas G unidas a GTP se disocian en dos subunidades, G\alphaGTP y G\beta\gamma que, a su vez, regulan enzimas intracelulares y canales iónicos. El GTP es hidrolizado rápidamente por la subunidad G\alpha (GTPasas) y la proteína G se desactiva para un nuevo ciclo de intercambio de GTP. Para estudiar la función de la activación del receptor acoplado de proteína G inducida por ligando (GPCR) por aumento del intercambio de nucleótidos de guanina en las proteínas G, se determina la unión de trifosfato de [^{35}S]-guanosina-5'-O(3-tio)[^{35}S]GTP\gammaS, un análogo no hidrolizado de GTP. El procedimiento se puede controlar in vitro incubando membranas celulares que contienen el receptor H3 acoplado a proteína G con DPG y [^{35}S]GTP\gammaS. Las membranas de células se obtienen de células CHO que expresan el receptor H3 humano. Las células se lavan dos veces en STF, se cosechan con STF + EDTA 1 mM, pH 7,4 y se centrifugan a 1000 rpm durante 5 min. Se homogeneiza el sedimento de células en 10 ml de tampón Hepes enfriado con hielo (Hepes 20 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4 (NaOH)) usando un homogeneizador Ultra-Turrax durante 30 s y se centrífuga a 20.000 rpm durante 15 min. Después de esta etapa de centrifugación se vuelve a poner en suspensión el sedimento de membranas en 10 ml de tampón Hepes enfriado con hielo (Hepes 20 mM, EDTA 0,1 mM, pH 7,4 (NaOH)) y se homogeneiza como se ha descrito antes. Este procedimiento se repite dos veces excepto para la úiltima etapa de homogeneización, se determina la concentración de proteína y las membranas se diluyen a una concentración de proteína de 2 mg/ml, se divide en partes alícuotas y se mantiene a -80ºC hasta su uso.
Con el fin de estudiar la presencia y la potencia de un agonista inverso/antagonista, se añade R-\alpha-metilhistamina ligando de agonista del receptor H3 (RAMHA). Se mide la capacidad del compuesto de ensayo para contrarrestar el efecto de RAMHA. Mientras que se estudia el efecto de un agonista no se añade RAMHA al medio de ensayo. El compuesto de ensayo se diluye en el tampón de ensayo (Hepes 20 mM, NaCl 120 mM, MgCl_{2} 10 mM, pH 7,4 (NaOH)) a varias concentraciones y seguidamente se añaden RAMHA 10^{-8} nM (sólo en los casos en que se examina un agonista inverso/antagonista), DPG 3 \muM, 2,5 \mug de membranas, 0,5 mg de perlas de SPA y [^{35}S]GTP\gammaS 0,1 nM y seguidamente se incuba a temperatura ambiente durante 2 horas mientras que se sacude suavemente. Las placas se centrifugan a 1500 rpm durante 10 min y se mide la radiactividad usando un supracontador. Los resultados se analizan por regresión no lineal y se determina el valor de CI_{50}. RAMHA y otros agonistas de H3 estimulan la unión de [^{35}S]GTP\gammaS a membranas que expresan el receptor H3. En el ensayo de antagonista/agonista inverso, la capacidad de cantidades crecientes de compuesto de ensayo para inhibir la unión intensificada de [^{35}S]GTP\gammaS por RAMHA 10^{-8} M se mide como una disminución de la señal de radiactividad. El valor de CE_{50} determinado para un agonista es la capacidad de este compuesto para aumentar la señal en un 50% de la señal máxima que se obtiene por RAMHA 10^{-5}M.
Preferiblemente, los antagonistas y agonistas de acuerdo con la invención tienen un valor de CI_{50}/CE_{50} (determinado por uno o más de los ensayos descritos antes) de menos de 10 \muM, más preferiblemente de menos de 1 \muM y, aún más preferiblemente, de menos de 500 nM como puede ser de menos de 100 nM.
El modelo de rata con alimentación programada en jaula abierta
La capacidad de los presentes compuestos de reducir peso se determina usando el modelo de rata con alimentación programada en jaula abierta.
Se compran ratas macho Sprague-Dawley (SD) de una edad de aproximadamente medio mes a 2 meses, de un peso de aproximadamente 200-250 g, de M\varnothinglleg\ring{a}rd Breeding and Research Centre A/S (Dinamarca). Cuando llegan, se deja que se aclimaten durante algunos días antes de ponerlas en jaulas de plástico individuales abiertas. Se deja que se habitúen a la presencia de alimento (comida para ratas peletizada Altromin) durante sólo 7 horas cada día (de 07.30 a 14.30 siete días a la semana). Disponen de agua ad libitum. Una vez que se ha estabilizado el consumo de alimento después de 7 a 9 días, los animales están preparados para usarlos.
Cada animal se usa una sola vez para evitar efectos de arrastre entre tratamientos. Durante las sesiones de ensayo, el compuesto de ensayo se administra intraperitonealmente u oralmente 30 min antes de iniciar las sesiones. A un grupo de animales se administra el compuesto de ensayo a dosis diferentes y un grupo de control de animales recibe vehículo. La ingestión de alimento y agua se controla a 1, 2 y 3 horas después de administración.
Se pueden detectar rápidamente cualesquier efectos secundarios (manifestados como toneleo, vello tupido) puesto que los animales están en cajas transparentes de plástico para que se puedan controlar continuamente.

Claims (13)

1. Un compuesto de acuerdo con la fórmula I
16 
\vskip1.000000\baselineskip
en la que R^{1} se selecciona independientemente entre flúor, bromo, yodo, hidroxi, trifluorometoxi, alcoxi C_{2-6}, alquilo C_{1-6,} amino, alquil C_{2-6} sulfanilo, alquil C_{2-6} sulfinilo, alquil C_{2-6} sulfonilo, alquil C_{1-6} amino, dialquil C_{1-6} amino, ciano, nitro, arilo, heteroarilo y cicloalquilo C_{3-6}, y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R^{1} representa bromo o ciano.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado entre:
4-[6-(4-isopropilpiperazin-1-il)-piridazin-3-il]benzonitrilo;
3-(4-bromofenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;
3-(4-etanosulfonilfenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;
3-(4-etanosulfinilfenil)-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;
3-[4-(butano-1-sulfonil)fenil]-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;
3-[4-(butano-1-sulfinil)fenil]-6-(4-isopropilpiperazin-1-il)piridazina;
3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(propan-1-sulfonil)fenil]piridazina;
3-(4-isopropilpiperazin-1-il)-6-[4-(propan-1-sulfinil)fenil]piridazina; y sales y solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Una combinación de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y una o varias otras sustancias activas.
5. Una composición farmacéutica que comprende, como ingrediente activo, como mínimo un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, junto con uno o varios vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 en forma de monodosis, que comprende de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 1000 mg, preferiblemente de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg, más preferiblemente de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4, o una composición de acuerdo con la reivindicación 5 o 6.
8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una combinación de acuerdo con la reivindicación 4 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el receptor histamínico H3.
9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para perder peso.
10. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento del sobrepeso o la obesidad.
11. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para la supresión del apetito o la inducción de saciedad.
12. El uso de acuerdo con la reivindicación 8 para la preparación de una composición farmacéutica para la prevención y/o tratamiento de trastornos y enfermedades relacionadas con el sobrepeso o la obesidad, para la prevención y/o el tratamiento de trastornos de la alimentación tales como bulimia o apetito insaciable, para el tratamiento de la TRG, para el tratamiento de la diabetes de tipo 2, para el retraso o la prevención de la progresión de la TRG a la diabetes de tipo 2, para el retraso o la prevención de la progresión de la diabetes de tipo 2 que no requiere insulina a la diabetes de tipo 2 que requiere insulina, para el tratamiento de la rinitis alérgica, úlcera o anorexia, o para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, la narcolepsia o los trastornos de déficit de atención.
13. Un compuesto, una combinación o una composición de acuerdo con la reivindicación 7 para uso en un tratamiento definido en una cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12.
ES04738980T 2003-07-29 2004-07-06 Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histaminico h3. Active ES2342605T3 (es)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DKPA200301107 2003-07-29
DK200301107 2003-07-29
US49269303P 2003-08-05 2003-08-05
US492693P 2003-08-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2342605T3 true ES2342605T3 (es) 2010-07-09

Family

ID=34105630

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES04738980T Active ES2342605T3 (es) 2003-07-29 2004-07-06 Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histaminico h3.

Country Status (19)

Country Link
US (1) US7294626B2 (es)
EP (1) EP1651615B1 (es)
JP (1) JP4680903B2 (es)
KR (1) KR20060054392A (es)
CN (1) CN100584831C (es)
AT (1) ATE461178T1 (es)
AU (1) AU2004259263B2 (es)
BR (1) BRPI0413048A (es)
CA (1) CA2532236C (es)
DE (1) DE602004026068D1 (es)
DK (1) DK1651615T3 (es)
ES (1) ES2342605T3 (es)
IL (1) IL173161A0 (es)
MX (1) MXPA06001053A (es)
NO (1) NO20061003L (es)
PL (1) PL1651615T3 (es)
PT (1) PT1651615E (es)
RU (1) RU2006101452A (es)
WO (1) WO2005009976A1 (es)

Families Citing this family (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030176437A1 (en) 2001-08-31 2003-09-18 D.M. Watterson Anti-inflammatory and protein kinase inhibitor compositions and related methods for downregulation of detrimental cellular responses and inhibition of cell death
US20030236259A1 (en) * 2002-02-05 2003-12-25 Rolf Hohlweg Novel aryl- and heteroarylpiperazines
CN1972914A (zh) 2004-03-31 2007-05-30 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体配合体的非咪唑杂环化合物
EP1595881A1 (en) * 2004-05-12 2005-11-16 Pfizer Limited Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands
MX2007003327A (es) 2004-09-20 2007-06-05 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos, y su uso como mediadores de estearoil-coa desaturasa.
TW200626138A (en) 2004-09-20 2006-08-01 Xenon Pharmaceuticals Inc Heterocyclic derivatives and their use as therapeutic agents
AR051092A1 (es) 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso como inhibidores de la estearoil-coa
AR051095A1 (es) * 2004-09-20 2006-12-20 Xenon Pharmaceuticals Inc Derivados heterociclicos y su uso comoinhibidores de la estearoil-coa desaturasa
CA2580787A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives for the treatment of diseases mediated by stearoyl-coa desaturase enzymes
CN101083992A (zh) 2004-09-20 2007-12-05 泽农医药公司 抑制人硬脂酰CoA去饱和酶的哒嗪衍生物
EP2269610A3 (en) * 2004-09-20 2011-03-09 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-coa desaturase inhibitors
AU2005286648A1 (en) 2004-09-20 2006-03-30 Xenon Pharmaceuticals Inc. Heterocyclic derivatives and their use as stearoyl-CoA desaturase inhibitors
ES2441718T3 (es) 2004-11-02 2014-02-06 Northwestern University Compuestos de piridazina, composiciones y métodos
WO2006050359A2 (en) 2004-11-02 2006-05-11 Northwestern University Pyridazine compounds and methods
CA2618646A1 (en) 2005-06-03 2007-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc. Aminothiazole derivatives as human stearoyl-coa desaturase inhibitors
JP5121707B2 (ja) 2005-07-04 2013-01-16 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，エルエルシー 新規医薬
GB0517184D0 (en) * 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Compounds
JO2769B1 (en) 2005-10-26 2014-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Rapid decomposition of physiologically antagonistic agents of the 2-dopamine receptor
US8158673B2 (en) * 2005-10-27 2012-04-17 Pfizer Inc. Histamine-3 receptor antagonists
EP2015750A2 (en) * 2006-04-28 2009-01-21 Northwestern University Compositions and treatments using pyridazine compounds and cholinesterase inhibitors
CN101754762A (zh) 2006-04-28 2010-06-23 西北大学 用于治疗神经炎症性疾病的包含哒嗪化合物的制剂
JP2009537596A (ja) 2006-05-23 2009-10-29 ハイ ポイント ファーマシューティカルズ，リミティド ライアビリティ カンパニー ６−（４−シクロプロピルピペリジン−１−イル）−２’−メチル−［３，４’］−ビピリジン及びその医薬としての使用
SG163547A1 (en) * 2006-05-29 2010-08-30 High Point Pharmaceuticals Llc 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist
CA2653940C (en) 2006-05-30 2015-07-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Substituted pyridyl amide compounds as modulators of the histamine h3 receptor
US9108948B2 (en) 2006-06-23 2015-08-18 Abbvie Inc. Cyclopropyl amine derivatives
BRPI0712823A2 (pt) 2006-06-23 2012-07-24 Abbott Lab derivados de ciclopropil amina como moduladores de receptor de histamina h3
JO2642B1 (en) 2006-12-08 2012-06-17 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
JO2849B1 (en) 2007-02-13 2015-03-15 جانسين فارماسوتيكا ان. في Dopamine 2 receptor antagonists are rapidly hydrolyzed
CN101663292A (zh) 2007-04-23 2010-03-03 詹森药业有限公司 作为快速解离的多巴胺2受体拮抗剂的4-烷氧基哒嗪衍生物
KR101506156B1 (ko) 2007-04-23 2015-03-26 얀센 파마슈티카 엔.브이. 속해리성 도파민 2 수용체 길항제로서의 티아(디아)졸
CA2687931C (en) * 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
EP2164519A2 (en) * 2007-06-08 2010-03-24 Ascendis Pharma AS Long-acting polymeric prodrugs of exendin
EP2014656A3 (en) 2007-06-11 2011-08-24 High Point Pharmaceuticals, LLC New heteocyclic h3 antagonists
CN105712977B (zh) 2007-11-20 2021-06-29 詹森药业有限公司 作为组胺h3受体调节剂的环烷基氧基吡啶化合物和杂环烷基氧基吡啶化合物
CA2729313C (en) 2008-07-03 2016-08-30 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 6-(1-piperazinyl)-pyridazines as 5-ht6 receptor antagonists
EA019048B1 (ru) 2008-07-31 2013-12-30 Янссен Фармацевтика Нв Пиперазин-1-илтрифторметилзамещенные пиридины в качестве быстро диссоциирующихся антагонистов d-рецепторов дофамина
EP2379525B1 (en) 2008-12-19 2015-07-29 Boehringer Ingelheim International GmbH Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
US9186353B2 (en) 2009-04-27 2015-11-17 Abbvie Inc. Treatment of osteoarthritis pain
ES2524829T3 (es) 2009-12-17 2014-12-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Nuevos antagonistas del receptor CCR2 y usos de los mismos
JP2013526507A (ja) 2010-05-12 2013-06-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ｃｃｒ２受容体アンタゴニスト、その製造方法及び薬物としてのその使用
WO2011141477A1 (en) 2010-05-12 2011-11-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh New ccr2 receptor antagonists, method for producing the same, and use thereof as medicaments
EP2571870B1 (en) 2010-05-17 2015-01-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Ccr2 antagonists and uses thereof
US9018212B2 (en) * 2010-05-25 2015-04-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyridazine carboxamides as CCR2 receptor antagonists
US8962656B2 (en) 2010-06-01 2015-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh CCR2 antagonists
WO2012037258A1 (en) 2010-09-16 2012-03-22 Abbott Laboratories Processes for preparing 1,2-substituted cyclopropyl derivatives
EP2731941B1 (en) 2011-07-15 2019-05-08 Boehringer Ingelheim International GmbH Novel and selective ccr2 antagonists
WO2013151982A1 (en) 2012-04-03 2013-10-10 Arena Pharmaceuticals, Inc. Methods and compounds useful in treating pruritus, and methods for identifying such compounds
FR2999427B1 (fr) * 2012-12-17 2015-01-30 Metabolys Composition et kit comprenant des derives de piperazine et de la metformine, leur utilisation dans le traitement du diabete
AU2016287584B2 (en) 2015-07-02 2020-03-26 Centrexion Therapeutics Corporation (4-((3R,4R)-3-methoxytetrahydro-pyran-4-ylamino)piperidin-1-yl)(5-methyl-6-(((2R,6S)-6-(p-tolyl)tetrahydro-2H-pyran-2-yl)methylamino)pyrimidin-4yl)methanone citrate

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4144346A (en) 1977-01-31 1979-03-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles
FR2573075B1 (fr) * 1984-09-14 1987-03-20 Innothera Lab Sa Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique
GEP20032896B (en) 1997-10-27 2003-02-25 Agouron Pharma 4-Aminothiazole Derivatives, Containing Them Pharmaceutical Compositions Inhibiting Cyclin-Dependent Kinases and Methods for Treatment
WO2000066578A1 (en) 1999-04-30 2000-11-09 Pfizer Products Inc. Compounds for the treatment of obesity
WO2001066534A2 (en) 2000-03-09 2001-09-13 Abbott Laboratories Cyclic and bicyclic diamino histamine-3 receptor antagonists
WO2001074810A2 (en) 2000-03-31 2001-10-11 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Method for using 2-aryloxyalkylaminobenzoxazoles and 2-aryloxyalkylaminobenzothiazoles as h3 antagonists
US6316475B1 (en) * 2000-11-17 2001-11-13 Abbott Laboratories Aminoalkoxybiphenylcarboxamides as histamine-3 receptor ligands and their therapeutic applications
MXPA04007612A (es) * 2002-02-05 2004-11-10 Novo Nordisk As Aril- y heteroarilpiperazinas novedosas.

Also Published As

Publication number Publication date
CN100584831C (zh) 2010-01-27
PL1651615T3 (pl) 2010-08-31
IL173161A0 (en) 2006-06-11
EP1651615B1 (en) 2010-03-17
AU2004259263A1 (en) 2005-02-03
PT1651615E (pt) 2010-04-29
MXPA06001053A (es) 2006-04-11
US7294626B2 (en) 2007-11-13
CA2532236A1 (en) 2005-02-03
CN1829699A (zh) 2006-09-06
ATE461178T1 (de) 2010-04-15
EP1651615A1 (en) 2006-05-03
KR20060054392A (ko) 2006-05-22
US20060173012A1 (en) 2006-08-03
NO20061003L (no) 2006-04-26
JP2007500135A (ja) 2007-01-11
JP4680903B2 (ja) 2011-05-11
CA2532236C (en) 2011-08-23
DE602004026068D1 (de) 2010-04-29
AU2004259263B2 (en) 2010-12-16
DK1651615T3 (da) 2010-05-25
WO2005009976A1 (en) 2005-02-03
BRPI0413048A (pt) 2006-10-17
RU2006101452A (ru) 2006-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2342605T3 (es) Piridazinil-piperazinas y su uso como ligandos del receptor histaminico h3.
ES2349118T3 (es) Nuevos derivados de aminoazetidina, pirrolidina y piperidina.
ES2375929T3 (es) Antagonistas del receptor histamina h3.
ES2388681T3 (es) Benzotiazoles con actividad de los receptores de histamina H3
ES2375872T3 (es) 3-(1,3-benzodioxol-5-il)-6-(4-ciclopropilpiperacin-1-il)-piridacina, sus sales y solvatos, y su uso como antagonista del receptor h3 de la histamina.
US6673829B2 (en) Aminoazetidine,-pyrrolidine and -piperidine derivatives
EP1430027B1 (en) Novel aminoazetidine, -pyrrolidine and -piperidine derivatives
ES2292931T3 (es) Amidas de azetidinas, pirrolidinas, piperidinas y azepanos aminoalquilo sustituidos.
US8268861B2 (en) P2X7R antagonists and their use
BR112015001211B1 (pt) Ácidos 5-aminotetra-hidroquinolina-2-carboxílicos, processos para a sua preparação, seus usos no tratamento e/ou prevenção de doenças e seus medicamentos
BRPI0710231A2 (pt) composto, composição farmacêutica, e, intermediário para a preparação de um composto
BRPI0707718A2 (pt) uso de um composto
WO2005058845A2 (en) Novel glucagon antagonists/inverse agonists
JP2005507906A (ja) 置換ピペリジン類、およびヒスタミンｈ３受容体関連疾患の治療のためのその使用
US20070015757A1 (en) Novel Glucagon Antagonists/Inverse Agonists
JP2005529942A (ja) 置換ピラジン類および置換アゼピン類
BR112017008594B1 (pt) Derivados de 2-(1,2,4-triazol-3-ilsulfanil)-n-1,3,4-tiadiazol-2- il acetamida que são úteis para o tratamento de diabetes inter alia
JPH02304086A (ja) ジアジン誘導体、それらの製造方法およびそれらの化合物を含む医薬
US20240092737A1 (en) Substituted salicylamide compounds and use thereof
CN117645627A (zh) 杂环类化合物及其医药用途
WO2023211997A1 (en) Antiviral compounds