CN105008353A - 2-酰基氨基噻唑衍生物或其盐 - Google Patents

2-酰基氨基噻唑衍生物或其盐 Download PDF

Info

Publication number
CN105008353A
CN105008353A CN201480010396.6A CN201480010396A CN105008353A CN 105008353 A CN105008353 A CN 105008353A CN 201480010396 A CN201480010396 A CN 201480010396A CN 105008353 A CN105008353 A CN 105008353A
Authority
CN
China
Prior art keywords
group
alkyl
compound
base
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201480010396.6A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105008353B (zh
Inventor
高桥泰辅
前田纯
稻垣勇典
根来贤二
田中宏明
横山和宏
高松肇
小池贵德
塚本一成
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Astellas Pharma Inc
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co Ltd
Publication of CN105008353A publication Critical patent/CN105008353A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105008353B publication Critical patent/CN105008353B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Abstract

本发明人发现2位上取代有吡嗪-2-羰基氨基的噻唑衍生物是优异的毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防剂和/或治疗剂，从而完成了本发明。本发明的2-酰基氨基噻唑衍生物及其盐可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病(例如膀胱活动低下等)的排尿障碍的预防剂和/或治疗剂。(式中，R1为-N(-R11)(-R12)、或者可被取代的环状氨基，R11为C1-6烷基，R12为可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8环烷基，R2为可被取代的芳基、可被取代的单环芳香杂环、或者可被取代的双环芳香杂环，R3为-H、-OH、-O-(C1-6烷基)、或者卤素)。

Description

2-酰基氨基噻唑衍生物或其盐
技术领域
本发明涉及可用作医药组合物、特别是与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的治疗用医药组合物的有效成分的2-酰基氨基噻唑衍生物或其盐。
背景技术
下尿道的重要作用是蓄尿与排尿，而它们是通过膀胱与尿道的协调作用来调节的。即，蓄尿时膀胱平滑肌松弛、尿道***收缩由此来维持尿道的高阻力状态从而保持尿禁制。另一方面，排尿时，在膀胱平滑肌收缩的同时，尿道平滑肌松弛，并且外尿道***的收缩也受到抑制。下尿路障碍有：蓄尿时不能保持尿的膀胱过度活动等的蓄尿障碍，以及尿道阻力增加或膀胱收缩力下降导致的排尿时不能充分排尿的排尿障碍。这两种障碍有时也同时发生。
排尿障碍是由排尿时膀胱收缩力降低或尿道阻力增加诱发的，并引起排尿困难、排尿时的阵痛、尿线的减弱、排尿时间的延长、残尿的增加、排尿效率的降低等。排尿时膀胱收缩力的低下被称为膀胱活动低下或无收缩能力膀胱等。作为排尿时使膀胱收缩力降低的主要原因，已知有衰老、糖尿病、***肥大症、帕金森症和多发性硬化症等神经疾病、脊髓损伤、骨盆内手术导致的神经障碍等(Reviews inUrology,15:pp.11-22(2013))。
作为排尿时引起膀胱收缩的机理，已知与毒蕈碱受体刺激有关。即，排尿时支配膀胱的副交感神经即骨盆神经兴奋，从神经末梢释放乙酰胆碱。释放的乙酰胆碱与存在于膀胱平滑肌中的毒蕈碱受体结合，引起膀胱平滑肌的收缩(Journal of Pharmacological Sciences,112:pp.121-127(2010))。毒蕈碱受体目前分为M1、M2、M3、M4、M55种亚型，而已知的是，在膀胱平滑肌中与收缩相关的亚型主要是M3(Pharmacological Reviews,50:pp.279-290(1998)、The Journal ofNeuroscience,22:pp.10627-10632(2002))。
作为针对排尿时膀胱收缩力降低的治疗药物，已知有作为非选择性毒蕈碱受体刺激药的氯化氨甲酰甲胆碱和作为胆碱酯酶抑制药的溴化双吡己胺。然而，已知这些药剂中存在腹泻、腹痛、发汗等胆碱功能性副作用。另外，也有发现作为重大副作用的胆碱能危象的情况，使用时需要注意(ウブレチド(注册商标)片剂5mg随附说明书，鸟居药品株式会社，ベサコリン(注册商标))散剂5％随附说明书，エーザイ株式会社)。
另外，作为引起尿道阻力增加的原因，常见的是伴随***肥大症的排尿障碍，其特征在于尿道由于***组织的结节性肥大而部分闭塞。目前，肾上腺素α1受体拮抗药用作伴随***肥大症的排尿障碍的治疗药(Pharmacology,65:pp.119-128(2002))。另一方面，与对伴随***肥大症的排尿障碍的有效性相比，肾上腺素α1受体拮抗药对不伴随***肥大症的排尿障碍的有效性并不明显(Journalof Pharmacological Sciences,112:pp.121-127(2010))。
此外，在由膀胱收缩力降低或尿道阻力增加引起的排尿障碍中，有时确认到排尿后的残尿。增加的残尿会引起有效膀胱容量的降低，有时会引起尿频等膀胱过度活动症、或诸如肾积水之类的严重症状。
人们期望对由于排尿时膀胱收缩力降低和尿道阻力增加引起的这些膀胱·尿道类疾病及其症状更为有效的治疗药物。
专利文献1中记载了：包含实施例315中公开的下式A1化合物的、由下述通式(A)表示的化合物具有人类c-myeloproliferativeleukemia virus type P(c-Mpl)介入的Ba/F3细胞增殖作用，并且具有血小板增多活性。
[化学式1]
(式中R3表示可被取代的芳香族杂环等。其他符号参照该公报)
专利文献2中记载了：包含作为化合物38所公开的下式B1化合物的、由下述通式(B)表示的化合物具有AMPK通路的活化作用。
[化学式2]
(式中环B表示杂亚芳基等，J表示-NR13C(O)-等，D1、D2和D3表示N、CH等，E表示-NR1R2等。其他符号参照该公报)
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2005/007651号小册子
专利文献2：国际公开第2012/016217号小册子
发明内容
发明要解决的问题
本发明提供可用作医药组合物、特别是与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗用医药组合物的有效成分的化合物。
解决问题的方案
本发明人发现2位上取代有吡嗪-2-羰基氨基的噻唑衍生物是优异的毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防剂和/或治疗剂，从而完成了本发明。
即，本发明涉及式(I)化合物或其盐，以及含有式(I)化合物或其盐和赋形剂的医药组合物。
[化学式3]
(式中，
R1为-N(-R11)(-R12)、或者可被取代的环状氨基，
R11为C1-6烷基，
R12为可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8环烷基，
R2为可被取代的芳基、可被取代的单环芳香杂环、或者可被取代的双环芳香杂环，并且
R3为-H、-OH、-O-(C1-6烷基)、或者卤素)。
需要说明的是，除非特别说明，否则本说明书中某化学式中的符号同样用于其他化学式中时，相同的符号表示相同的含义。
另外，上述专利文献1中，没有公开式(A)化合物中R3为吡嗪基的具体化合物，也没有公开或暗示其对毒蕈碱受体的作用或对膀胱·尿道类疾病的作用。
此外，上述专利文献2中，没有公开式(B)化合物中环B为噻唑的具体化合物，也没有公开或暗示其对毒蕈碱受体的作用或对膀胱·尿道类疾病的作用。
另外，本发明涉及含有式(I)化合物或其盐的医药组合物，特别是与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗用医药组合物。需要说明的是，该医药组合物包括与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗剂，该预防或治疗剂含有式(I)化合物或其盐。
另外，本发明涉及式(I)化合物或其盐在制造用于与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗用医药组合物中的应用，式(I)的化合物或其盐用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的用途，用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的式(I)化合物或其盐，以及包括给对象施予有效量的式(I)化合物或其盐的、与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗方法。需要说明的是，“对象”是指需要该预防或治疗的人或者其他动物，作为某些实施方案，是指需要该预防或治疗的人。
发明的效果
式(I)化合物或其盐作为毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防剂和/或治疗剂。
附图简要说明
[图1]图1示出实施例8的化合物的粉末X射线衍射图样。
[图2]图2示出实施例206的化合物的粉末X射线衍射图样。
[图3]图3示出实施例207的化合物的粉末X射线衍射图样。
具体实施方式
下面详细地说明本发明。
阳性变构调节剂是这样的化合物：其结合至与配体结合部位不同的变构部位，主要通过引起受体的结构变化，使激动剂与受体的结合力增加，并且具有使激动剂的信号水平发生变化的作用。在生物体内，阳性变构调节剂本身不表现激动剂作用，而是增强内源性激动剂的作用。与激动剂相比，阳性变构调节剂的优点可以列举：(1)表现出内源性激动剂刺激依赖性作用增强，因此可以避免副作用；(2)与配体结合部位以外的部位结合，因此可能得到高的亚型选择性；(3)难以产生在激动剂中见到的脱敏作用等(Pharmacological Reviews,63:pp.59-126(2011))。
本说明书中，毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂是指这样的化合物：以激动剂刺激依赖或神经刺激依赖的方式，增强由毒蕈碱M3受体引起的作用。因此，期待仅在排尿时的膀胱收缩增强作用，据认为可用作伴随排尿障碍的各种症状的改善剂。另外，期待可以通过这样的排尿时的特异性作用，来避免在氯化氨甲酰甲胆碱和溴化双吡己胺中已知的源于胆碱功能性的副作用。另外，由于毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂提高排尿时的膀胱收缩力，因此还可期待对于因尿道阻力增加导致的排尿障碍的效果。这些排尿障碍的改善导致残尿减少，这与增大有效膀胱容量相关，可以期待蓄尿功能的改善并且避免肾障碍。这样，期待毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防剂和/或治疗剂。本发明人新发现了起到该调节剂作用的化合物，从而完成了本发明。
在本说明书中，
“与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病”是指(例如)膀胱活动低下、低张力膀胱、无收缩能力膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-外尿道***协调不全、膀胱过度活动、尿频、夜间尿频、尿失禁、***肥大症、间质性膀胱炎、慢性***炎和尿道结石等中的排尿障碍和蓄尿障碍，优选为膀胱活动低下、低张力膀胱、无收缩能力膀胱、逼尿肌活动低下和神经源性膀胱中的排尿障碍和蓄尿障碍。
“烷基”包括直链状烷基和支链状烷基。由此，“C1-6烷基”是指直链状或支链状的碳原子数为1～6的烷基，具体而言为(例如)甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、或正己基。在某些实施方案中，是指甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。
“环烷基”是指饱和环烃基。由此，“C3-8环烷基”是指环原子数为3～8的饱和环烃基，具体而言，例如，环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。在某些实施方案中，是指环丙基、环丁基、环戊基或环己基，作为其他实施方案，是指环丙基。
“芳基”是指C6-14的单环至三环芳香烃环基。具体而言为(例如)苯基、萘基、四氢化萘基、二氢化茚基或茚基。在某些实施方案中，是指苯基。
“单环式芳香杂环”是指，具有选自由氮原子、氧原子及硫原子构成的组中的1～4个杂原子作为环构成原子的、环原子数为5～7的单环式芳香族杂环基。具体而言为(例如)吡咯基、吡唑基、咪唑基、***基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、恶二唑基、噻唑基、噻二唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基或吡嗪基。在某些实施方案中，是指噻吩基或噻唑基，作为其他实施方案，是指噻吩基。
“二环式芳香杂环”是指，上述单环式芳香杂环与苯环或单环式芳香杂环缩合而成的二环式芳香杂环，并且包括其部分氢化的环基。具体而言，例如，吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并***基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并恶唑基、苯并噻唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮杂萘基、呋喃并吡啶基、噻吩并吡啶基、二氢吲哚基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、二氢呋喃并吡啶基、或二氢噻吩并吡啶基。在某些实施方案中，是指二氢苯并呋喃基。
“饱和杂环”是指，具有选自由氮原子、氧原子及硫原子构成的组中的1～4个杂原子作为环构成原子的、并且可被低级亚烷基交联的、而且作为环构成原子的硫原子可被氧化的3～8元的饱和环基。
“环状氨基”是指上述饱和杂环中，与构成该环的氮原子有结合键的基团，具体而言，例如吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、氮杂环庚烷-1-基、氮杂环辛烷-1-基、吗啉-4-基、硫代吗啉-4-基、哌嗪-1-基、1,4-二氮杂环庚烷-1-基、1,4-高吗啉-4-基或1,4-硫氮杂环庚烷-4-基(1,4-チアゼパン-4-イル)。在某些实施方案中，是指吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基、或吗啉-4-基。作为其他实施方案，为吡咯烷-1-基或哌啶-1-基。
R1中的环状氨基也可以与该环状氨基一起形成螺环。作为该情况下的环状氨基，具体而言，例如2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2,6-二氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2-硫杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-基、2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基、6-氧杂-9-氮杂螺[4.5]癸烷-9-基或3-氧杂-9-氮杂螺[5.5]十一烷-9-基等。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。在某些实施方案中，是指氟、氯或溴，作为其他实施方案，是指氟或氯。
本说明书中，“可被取代”是指没有取代，或具有1～5个取代基。需要说明的是，在有多个取代基的情况下，这些取代基可以相同，也可以相互不同。
作为“可被取代的环状氨基”、“可被取代的C1-6烷基”、“可被取代的C3-8环烷基”、“可被取代的芳基”、“可被取代的单环芳香杂环”和“可被取代的二环芳香杂环”中允许的取代基，例如为下述G组的取代基。在其他实施方案中，是指下述G组中(a)～(g)和(m)～(o)所记载的取代基。
G组
(a)可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-C1-6烷基和卤素构成的组中的1种以上基团取代的C1-6烷基，
(b)-OH，
(c)-O-(可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)、-CN、-SO2-C1-6烷基和卤素构成的组中的1种以上基团取代的C1-6烷基)，
(d)C3-8环烷基，
(e)-O-(C3-8环烷基)，
(f)卤素，
(g)-CN，
(h)-SO2-C1-6烷基，
(i)-CO2-C1-6烷基和-COOH,
(j)-CO-N(C1-6烷基)2、-CO-NH(C1-6烷基)和-CONH2，
(k)-CO-C1-6烷基，
(l)-SO2-N(C1-6烷基)2、-SO2-NH(C1-6烷基)和-SO2NH2，
(m)-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)和-NH2，
(n)饱和杂环，以及
(o)-O-饱和杂环。
作为“可被取代的环状氨基”中的取代基，还可以列举氧代(＝O)。
作为R1中“可被取代的环状氨基”中允许的取代基的某些实施方案，为上述G组中(a)～(d)、(f)和(g)中示出的取代基。
作为其他实施方案，为下面G1组中示出的取代基。
G1组
可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8环烷基；卤素；以及-CN。
作为又一个实施方案，为可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基。
作为再一个实施方案，为可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基。
作为还又一个实施方案，为可被1～3个相同或不同的-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
作为还又一个实施方案，为C1-6烷基。
作为还又一个实施方案，为甲基或乙基。
作为R12中“可被取代的C1-6烷基”中允许的取代基的某些实施方案，为上述G组中(b)～(o)中示出的取代基。
作为其他实施方案，为C3-8环烷基、-O-(C1-6烷基)、-O-(C3-8环烷基)、卤素、-CN或者环状氨基。
作为其他实施方案，为-O-(C1-6烷基)。
作为R12中“可被取代的C3-8环烷基”中允许的取代基的某些实施方案，为上述G组中(a)～(c)、(f)和(g)中示出的取代基。
作为其他实施方案，为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
作为R2中“可被取代的芳基”中允许的取代基的某些实施方案，为上述G组中(a)～(c)、(f)、(g)和(m)～(o)中示出的取代基。
作为其他实施方案，为下面G2组中示出的取代基。
G2组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被选自由卤素和-O-(C1-6烷基)构成的组中的1～5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基)、-O-饱和杂环、卤素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2以及环状氨基。
作为又一个实施方案，为下面G21组中示出的取代基。
G21组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被选自由卤素和-O-(C1-6烷基)构成的组中的1～5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基)、-O-饱和杂环、卤素、-N(C1-6烷基)2以及环状氨基。
作为还又一个实施方案，为下面G22组中示出的取代基。
G22组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被选自由卤素和-O-(C1-6烷基)构成的组中的1～5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基)、卤素和-N(C1-6烷基)2。
作为还又一个实施方案，为下面G23组中示出的取代基。
G23组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基)、卤素和-N(C1-6烷基)2。
作为还又一个实施方案，为下面G24组中示出的取代基。
G24组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)和卤素。
作为还又一个实施方案，为下面G25组中示出的取代基。
G25组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基和-O-(C1-6烷基)。
作为还又一个实施方案，为三氟甲基和甲氧基。
作为R2中“可被取代的单环芳香杂环”和“可被取代的双环芳香杂环”中允许的取代基的某些实施方案，为上述G组中(a)～(c)、(f)、(g)和(m)～(o)中示出的取代基。
作为其他实施方案，为下面G3组中示出的取代基。
G3组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基)、卤素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2以及环状氨基。
作为又一个实施方案，为下面G31组中示出的取代基。
G31组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基)和卤素。
作为还又一个实施方案，为下面G32组中示出的取代基。
G32组
可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基和卤素。
作为还又一个实施方案，为卤素。
作为还又一个实施方案，为氯。
以下示出式(I)化合物或其盐的某些实施方案。
(1)R1为可被选自G组和氧代的1～5个取代基取代的环状氨基、或者R1为-N(-R11)(-R12)的化合物或其盐。
作为其他实施方案，为这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基构成的组中的环状氨基、或者R1为-N(-R11)(-R12)，该环状氨基可被选自G1组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R11为C1-6烷基，
R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基、或者可被取代有-O-(C1-6烷基)的C1-6烷基取代的C3-8环烷基。
作为又一个实施方案，为这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基构成的组中的环状氨基、或者R1为-N(-R11)(-R12)，该环状氨基可被C1-6烷基取代，而该C1-6烷基又可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R11为C1-6烷基，
R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
作为还又一个实施方案，为这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基、或者R1为-N(-R11)(-R12)，该环状氨基可被C1-6烷基取代，而该C1-6烷基又可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R11为C1-6烷基，
R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
(1-1)是这样的化合物或其盐：R1为可被选自G组和氧代的1～5个相同或不同的取代基取代的环状氨基。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为可被选自G组的1～3个相同或不同的取代基取代的环状氨基。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基可被选自G组的1～3个相同或不同的取代基取代。
作为又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基可被选自G1组的1～3个相同或不同的取代基取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基可被C1-6烷基取代，而该C1-6烷基又可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被C1-6烷基取代，而该C1-6烷基又可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被C1-6烷基取代，而该C1-6烷基可被1～3个相同或不同的-O-(C1-6烷基)取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被C1-6烷基取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被选自由甲基和乙基构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代。
(1-2)是这样的化合物或其盐：R1为-N(-R11)(-R12)，R11为甲基、乙基、正丙基、或异丁基。
(1-3)是这样的化合物或其盐：R1为-N(-R11)(-R12)，R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基、或者为可被取代有-O-(C1-6烷基)的C1-6烷基取代的C3-8环烷基。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为-N(-R11)(-R12)，R12为被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基。
作为又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R1为-N(-R11)(-R12)，R12为2-甲氧基乙基。
(1-4)上述(1-2)和(1-3)中所记载的任意组合的化合物或其盐。
(2)是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的芳基、可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的单环芳香杂环、或者可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的双环芳香杂环。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、可被选自G组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基、可被选自G组的1～2个相同或不同的取代基取代的噻唑基、或者可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃基。
作为又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G2组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、可被选自G3组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基、可被选自G3组的1～2个相同或不同的取代基取代的噻唑基、或者可被选自G3组的1～5个相同或不同的取代基取代的2,3-二氢苯并呋喃基。
另外，作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G21组的1～5个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被选自G32组的1～3个相同或不同的取代基取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G22组的1～5个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G24组的1～3个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G25组的1～3个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自由三氟甲基和甲氧基构成的组中的1～2个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1个氯取代。
(2-1)是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G2组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G21组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G22组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G23组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G24组的1～3个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G25组的1～3个相同或不同的取代基取代的苯基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自由三氟甲基和甲氧基构成的组中的1～2个相同或不同的取代基取代的苯基。
(2-2)是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G3组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基。
作为又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G31组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被选自G32组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基。
作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被1～3个相同或不同的卤素取代的噻吩基。
另外，作为还又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R2为可被1个氯取代的噻吩基。
(3)是这样的化合物或其盐：R3为-H、-OH、甲氧基或氟。
作为其他实施方案，是这样的化合物或其盐：R3为-H、-OH或氟。
作为又一个实施方案，是这样的化合物或其盐：R3为-H。
(4)是这样的化合物或其盐：上述(1)、(1-1)或(1-4)所记载的任一实施方案，(2)、(2-1)或(2-2)所记载的任一实施方案，以及(3)所记载的任一实施方案的组合。
(4-1)是这样的化合物或其盐：R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基和吗啉-4-基构成的组中的环状氨基，或者为-N(-R11)(-R12)，该环状氨基可被选自G1组的1～3个相同或不同的取代基取代，
R11为C1-6烷基，
R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基、或者为可被取代有-O-(C1-6烷基)的C1-6烷基取代的C3-8环烷基，
R2为可被选自G2组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、可被选自G3组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基、可被选自G3组的1～2个相同或不同的取代基取代的噻唑基、或者可被选自G3组的1～5个相同或不同的取代基取代的2,3-二氢苯并呋喃基，
R3为-H、-OH、甲氧基或氟。
(4-2)是上述(4-1)记载的化合物或其盐，其中，R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G21组的1～5个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被选自G32组的1～3个相同或不同的取代基取代。
(4-3)是上述(4-2)记载的化合物或其盐，其中，R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，或者为-N(-R11)(-R12)，该环状氨基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基，
R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G22组的1～5个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代，
R3为-H、-OH或氟。
(4-4)是上述(4-3)记载的化合物或其盐，其中，R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可被1～3个相同或不同的-O-(C1-6烷基)取代，
R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G24组的1～3个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代，
R3为-H。
(4-5)是上述(4-4)记载的化合物或其盐，其中，R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被C1-6烷基取代，
R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自G25组的1～3个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代。
(4-6)是上述(4-5)记载的化合物或其盐，其中，R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基被选自由甲基和乙基构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R2为苯基或噻吩基，该苯基可被选自由三氟甲基和甲氧基构成的组中的1～2个相同或不同的取代基取代，该噻吩基可被1个氯取代。
(4-7)是上述(4-6)记载的化合物或其盐，其中，R2为可被选自由三氟甲基和甲氧基构成的组中的1～2个相同或不同的取代基取代的苯基。
(4-8)是上述(4-6)记载的化合物或其盐，其中，R2为可被1个氯取代的噻吩基。
(4-9)是这样的化合物或其盐：R1为可被选自G组和氧代的1～5个相同或不同的取代基取代的环状氨基，
R2为可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、可被选自G组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基、可被选自G组的1～2个相同或不同的取代基取代的噻唑基、或者可被选自G组的1～5个相同或不同的取代基取代的2,3-二氢-1-苯并呋喃基，
R3为-H、-OH、甲氧基或氟。
(4-10)是上述(4-9)记载的化合物或其盐，其中，R2为可被选自G组的1～5个取代基取代的苯基。
(4-11)是上述(4-9)记载的化合物或其盐，其中，R2为可被选自G组的1～3个取代基取代的噻吩基。
(4-12)是上述(4-10)记载的化合物或其盐，其中，R1为选自由吡咯烷-1-基或哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，该环状氨基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R2为可被选自G23组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基，
R3为-H。
作为本发明中包含的具体化合物的例子，可以列举以下的化合物或其盐。
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[4-氯-2-噻吩基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-(5-{[4-(3-氯-5-氟-4-甲氧基苯基)-5-{[(2S)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(5-{[(2S)-2-(乙氧基甲基)吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-4-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-(5-{[4-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-[5-({5-[(2-异丙基吡咯烷-1-基)甲基]-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[4-氯-2-噻吩基]-5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，以及
1-{5-[(4-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
本发明中包含的具体化合物的例子中，作为另一实施方案，可以列举以下的化合物或其盐。
1-{5-[(4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[4-氯-2-噻吩基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，以及
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
式(I)的化合物中，根据取代基的种类，可存在互变异构体或几何异构体。在本说明书中，有时仅记载式(I)化合物的异构体的一种形态，但本发明也包括该形态以外的异构体，并且还包括分离后的异构体、或它们的混合物。
另外，式(I)的化合物中，有时存在不对称碳原子或轴不对称的情况，并且可存在基于此的光学异构体。本发明也包括式(I)化合物的光学异构体分离后的物质、或它们的混合物。
此外，本发明也包括式(I)所示化合物的在制药学上容许的前体药。在制药学上容许的前体药是指，具有通过加溶剂分解或在生理学条件下能够转变为氨基、羟基、羧基等的基团的化合物。作为形成前体药的基团，例如可以列举Prog.Med.,5,2157-2161(1985)和“医药品的开发”(广川书店，1990年)第7卷分子设计163-198中所示的基团。
另外，式(I)化合物的盐是式(I)化合物的在制药学上允许的盐，根据取代基的种类，有时形成酸加成盐或与碱的盐。具体而言，可以列举：与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有机酸的酸加成盐；与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱，与甲胺、乙胺、乙醇胺、赖氨酸、鸟氨酸等有机碱的盐；与乙酰亮氨酸等各种氨基酸及氨基酸衍生物的盐，以及铵盐等。
此外，本发明还包含式(I)化合物及其盐的各种水合物和溶剂合物、以及同质多晶的物质。另外，本发明还包含被各种放射性或非放射性同位素标记的化合物。
(制造方法)
式(I)的化合物及其盐可以利用基于其基本结构或取代基的种类的特征，使用各种公知的合成方法来制造。此时，根据官能团的种类，在由原料到中间体的阶段中，预先将该官能团转换为适当的保护基(能够容易地转化为该官能团的基团)有时在制造技术上很有效。作为这样的保护基，可以列举(例如)P.G.M.Wuts和T.W.Greene著“Greene’s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版，2006年)”中所示的保护基等，并且可根据它们的反应条件适当选择使用。在这样的方法中，导入该保护基从而进行反应后，根据需要除去保护基，从而可以得到所需的化合物。
另外，与上述保护基相同，式(I)化合物的前体药可以在由原料到中间体的阶段中导入特定的基团、或者使用所得的式(I)化合物进一步进行反应来制造。反应可以使用通常的酯化、酰胺化、脱水等本领域技术人员公知的方法来进行。
下面，说明式(I)化合物的代表性的制造方法。各制法也可以参照该说明所附的参考文献来进行。需要说明的是，本发明的制造方法并不限于以下示出的例子。
[化学式4]
(式中，R表示低级烷基或苄基。以下相同。)
本反应是对式(a)的化合物进行脱保护从而制造本发明化合物即式(I)化合物的方法。
本反应中，通过以等量或者一方过剩量使用式(a)化合物和脱保护试剂，并在对反应而言为惰性的溶剂中或无溶剂下、在冷却至加热回流下、通常搅拌0.1小时至5天来进行。或者，R为苄基的情况下，本反应也可以通过在氢气氛下使用金属催化剂使式(a)化合物发生加氢反应来进行。作为这里使用的溶剂的例子，没有特别限定，但可以列举甲醇、乙醇、正丙醇等醇类，二甲基甲酰胺(DMF)和四氢呋喃等。另外，有时上述溶剂与水的混合溶剂适合于反应。作为脱保护试剂的例子，没有特别限定，但可以列举氢氧化钠水溶液、氢氧化钾水溶液等碱，盐酸、三氟乙酸等酸。另外，作为加氢条件时可用的金属催化剂，可以列举碳担载钯、氢氧化钯等。
(原料合成1-1)
[化学式5]
(第一工序)
本工序是通过对式(b)的化合物和式(c)的化合物进行酰胺化反应从而得到式(d)的化合物的工序。
该反应中，以等量或者一方过剩量使用式(b)的化合物和式(c)的化合物，并在缩合剂存在下，在对反应而言为惰性的溶剂中，冷却下至加热条件下，优选在-20℃～150℃下，将它们的混合物通常搅拌0.1小时至5天。作为这里使用的溶剂的例子，没有特别限定，但可以列举苯、甲苯或二甲苯等芳香烃类，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或氯仿等卤代烃类，二***、四氢呋喃、二恶烷、二甲氧基乙烷、环戊基甲醚等醚类，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙腈或水，以及它们的混合物。作为缩合剂的例子，可以列举1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、二环己基碳二亚胺、1,1’-羰基二咪唑、磷酸二苯酯叠氮化物、磷酰氯、O-(苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸盐，但并不限于此。有时，对反应而言优选使用添加剂(例如1-羟基苯并***)。有时，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应，有利于使反应平稳地进行。另外，有时，通过微波照射来加热反应混合物有利于使反应平稳地进行。
另外，也可以采用在将羧酸(c)转变为反应性衍生物后使之与胺(b)反应的方法。作为羧酸的反应性衍生物的例子，可以列举与磷酰氯、亚硫酰氯等卤化剂反应而可以得到的酰卤，与氯甲酸异丁酯等反应而可以得到的混合酸酐，与1-羟基苯并***等缩合而可以得到的活性酯等。这些反应性衍生物与化合物(b)的反应可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应而言为惰性的溶剂中、在冷却下至加热条件下，优选在-20℃～60℃下进行。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著，“Organic Functional Group Preparations”第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”16卷(2005年)(丸善)
(第二工序)
本工序是利用曼尼希(Mannich)反应，在式(d)化合物的噻唑的5位上导入氨甲基，从而制造式(a)化合物的工序。可以采用Albertson,N.F.:Journal of American Chemistry 1948,70,669.和Bhargava,P.N.；Sharma,S.C.；Bulletin of the Chemical Society ofJapan 1965,38,909.中所示的方法，或者以这些为标准的方法。
(原料合成1-2)
[化学式6]
(第一工序)
本工序是在式(d)化合物的噻唑的5位上导入乙酰氧基甲基，从而制造式(e)化合物的工序。可在醋酸溶剂下，使甲醛水溶液或多聚甲醛作用于式(d)化合物，并在室温至加热下，或者室温至回流条件下进行。需要说明的是，作为替代醋酸溶剂的是，也可以在卤代烃类、芳香烃类、醚类等对反应而言为惰性的溶剂中添加醋酸使之反应。另外，还可以进一步添加醋酸酐来进行反应。
(第二工序)
本工序是在碱性条件下，由式(f)化合物对式(e)化合物进行亲核取代反应，从而制造式(a)化合物的工序。亲核取代反应可以通过在卤代烃类、芳香烃类、醚类、酯类、乙腈、DMF、DMSO等对反应而言为惰性的有机溶剂中，在三乙胺、二异丙基乙胺等有机碱、和/或碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、碳酸氢钠等无机碱存在下，使式(f)化合物作用于式(e)化合物来进行。需要说明的是，为了加速反应也可以添加二甲基氨基吡啶等催化剂。另外，也可以过量使用式(f)化合物来代替有机碱和/或无机碱。反应可以在冷却至室温下、室温下至加热下、室温下至回流下来进行。
(原料合成2)
[化学式7]
(式中，P表示保护基，例如乙酰基。)
(第一工序)
本工序是使式(g)化合物发生曼尼希反应之后通过脱保护反应来制造式(h)化合物的工序。曼尼希反应与原料合成1-1的第二工序相同。接着，作为氨基保护基的P的脱保护可以参照上述的Greene和Wuts著“Protective Groups in Organic Synthesis”，第4版，JohnWiley&Sons Inc，2006年来实施。
(第二工序)
本工序是通过式(h)化合物与式(i)化合物的酰胺化反应来制造式(a)化合物的工序。反应条件与原料合成1-1的第一工序相同。
(原料合成3)
[化学式8]
(式中，L表示离去基团，例如氯。)
(第一工序)
本工序是通过式(h)化合物与式(j)化合物的酰胺化反应来制造式(k)化合物的方法。反应条件与原料合成1-1的第一工序相同。
(第二工序)
本工序是通过式(k)化合物与式(m)化合物的反应来制造式(a)化合物的工序。
该反应中，以等量或者一方过剩量使用化合物(k)与化合物(m)，并将它们的混合物在对反应而言为惰性的溶剂中或者无溶剂下、在冷却下至加热回流条件下、优选在0℃至80℃下、通常搅拌0.1小时至5天。作为在这里所使用的溶剂的例子，没有特别限定，可以列举苯、甲苯、二甲苯等芳香烃类，二***、四氢呋喃、二氧六环、二甲氧基乙烷等醚类，二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿等卤代烃类，N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙腈、N-甲基吡咯烷酮以及它们的混合物。在使反应平稳地进行方面，在三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或N-甲基吗啉等有机碱，或者碳酸钾、碳酸钠或氢氧化钾等无机碱的存在下进行反应有时是有利的。
[文献]
S.R.Sandler和W.Karo著，“Organic Functional Group Preparations”，第2版，第1卷，Academic Press Inc.，1991年
日本化学会编“实验化学讲座(第5版)”14卷(2005年)(丸善)
式(I)化合物作为游离化合物、其盐、水合物、溶剂合物、或者同质多晶的物质而被分离、纯化。式(I)化合物的盐也可以通过常见的成盐反应来制造。
可以适用萃取、分级结晶、各种分级色谱等通常的化学操作从而进行分离、纯化。
各种异构体可以通过选择适当的原料化合物来制造，或者可以利用异构体之间的物理化学性质差异来分离。例如，光学异构体可以由外消旋体的一般的光学拆分法(例如，转化为与光学活性的碱或者酸形成的非对应异构体并分级结晶，或使用手性柱等的色谱法等)得到，另外也可以由适当的光学活性原料化合物来制造。
式(I)化合物的药理活性通过以下试验确认。
试验例1：毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂活性的评价
a)人毒蕈碱M3受体表达载体的构筑
将人毒蕈碱M3受体基因(GenBank编号：NM_000740.2)导入到表达载体pcDNA3.1TM(Life Technologies)中。
b)人毒蕈碱M3受体稳定表达细胞的构筑
将人毒蕈碱M3受体表达载体导入到CHO-K1细胞(ATCC编号：CCL-61)中。使用基因导入试剂Lipofectoamine(注册商标)2000试剂(Life Technologies)，根据所附说明书进行导入。在含有2mM谷氨酸、10％牛胎儿血清、2.0mg/mL Geneticin(注册商标)(LifeTechnologies)的alpha Modified Eagle Minimum Essential Medium(α-MEM)中培养细胞4周，获得耐药性克隆。
c)细胞内Ca2+浓度的测定
将上述b)中得到的细胞在实验前一天混悬于含有2mM谷氨酸、10％牛胎儿血清、0.2mg/mL Geneticin(注册商标)的α-MEM中，并以1.2～1.5×104细胞/孔的方式分别注入到384孔板(型号355962，BD Biosciences)中，并在37℃、5％CO2中培养一晚。将培养基换为加样缓冲液(含有3.1μM Fluo 4-AM(同仁化学研究所)的检测缓冲液(汉克平衡盐溶液(HBSS)、1g/L BSA、20mM HEPES(pH7.5)、2.5mM羧苯磺丙胺))，并在室温下静置约2小时。其后，用注入了检测缓冲液的板清洗器ELx405TM(BIO-TEK Instrument)洗涤细胞，并注入到细胞内Ca2+浓度测定***(FLIPRtetra(注册商标)，MolecularDevice)中。将预先用检测缓冲液分别溶解的被检测物质(最终浓度1或10μM)和氨甲酰胆碱(Sigma，最终浓度0.0024nM-100μM)注入到FLIPRtetra(注册商标)中。在装置内将被检测物质添加到细胞中，约5分钟后将氨甲酰胆碱添加到细胞中，并测定氨甲酰胆碱引起的细胞内Ca2+浓度升高(激发波长470-495nm，荧光波长515-575nm)。
毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂活性以被检测物质所引起的氨甲酰胆碱浓度反应曲线向低浓度侧的位移为指标。即，通过氨甲酰胆碱的浓度反应曲线，将氨甲酰胆碱反应的最小值设为0％、将氨甲酰胆碱反应的最大值设为100％，并用Logistic回归法计算表示50％反应的氨甲酰胆碱的浓度作为EC50值，并通过将不存在被检测物质时氨甲酰胆碱的EC50值除以存在被检测物质时的EC50值来求得。例如，不存在被检测物质时氨甲酰胆碱的EC50值为0.1μM、存在被检测物质时氨甲酰胆碱的EC50值为0.01μM时，该值为10，表示该被检测物质使氨甲酰胆碱的浓度反应曲线向低浓度侧位移了10倍。后面的表中，10μM(倍位移)的栏中示出添加了最终浓度为10μM的被检测物质的情况下的值；1μM(倍位移)的栏中示出添加了最终浓度为1μM的被检测物质的情况下的值。
试验例2：人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用的评价
人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用通过以下的方法测定。
作为阳性对照，使用了上式A1所示出的专利文献1中作为实施例315公开的1-(5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}-3-氟吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸盐酸盐。需要说明的是，如专利文献1的表1中所公开的那样，已知该化合物具有良好的人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用。
a)人c-Mpl受体表达载体的构筑
将人c-Mpl受体基因(GenBank编号：M90102.1)导入到表达载体pEF-BOS(Nucleic Acids Res.18,5322,1990)中。
b)人c-Mpl受体稳定表达细胞的构筑
将人c-Mpl受体表达载体导入到Ba/F3细胞(理研BRC：RCB0805)中。使用电穿孔法进行导入。将pEF-BOS-c-mpl(10μg)、pSV2bsr(1μg、科研制药)和1×107个Ba/F3细胞加入到间隙宽为0.4cm的比色皿中，并在1.5kV(25μF)的条件下通过Gene Pulser(注册商标)(BioRad)进行电穿孔。将细胞在含有0.5％WEHI conditionmedia(BD Biosciences)和10％牛胎儿血清的RPMI-1640培养基中培养3天，其后在进一步添加了10μg/mL杀稻瘟菌素的RPMI-1640培养基中培养细胞30天，获得耐药性克隆。
c)细胞增殖作用的测定
将上述b)中得到的细胞在含有0.5％WEHI condition media、10％牛胎儿血清的RPMI-1640培养基中培养后使用。在实验前一天，将通过检测用培养基(含有10％牛胎儿血清的RPMI-1640培养基)溶解了的被检测物质(最终浓度100nM-10μM)添加到384孔板(型号781185、Greiner bio-one)中。将培养基换成了检测用培养基后的细胞，以1×104细胞/孔的方式分别注入到预先添加了被检测物质的384孔板中，并在37℃、5％CO2中培养一晚。在实验日向384孔板的各孔中添加Cell counting kit(同仁化学研究所)的溶液，并在37℃、5％CO2的条件下培养约5小时。其后，用Safire2TM(TECAN)测定各孔的吸光度(吸光波长450nm)，作为细胞数的指标。另外，作为阴性对照，准备了未添加被检测物质的孔。
将未添加被检测物质的孔的吸光度设为0％、将添加了最终浓度为1μM的阳性对照的情况下的吸光度设为100％，由添加了被检测物质时的吸光度来计算细胞增殖率(％)。由所得结果通过Logistic回归法计算表现出30％增殖时的被检测物质浓度作为EC30值。
本发明的若干实施例化合物的毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂活性(倍位移)以及人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用(EC30值、nM)一起在表1中示出。其中，Ex表示后述实施例编号(下同)。
[表1]
另外，试验例1中，进行了本试验的多数实施例化合物在10μM添加时使氨甲酰胆碱浓度反应曲线向低浓度侧位移约100倍或以上，并且在1μM添加时使氨甲酰胆碱浓度反应曲线向低浓度侧位移约10倍或以上。另外，对于若干实施例化合物确认了化合物单独不会使细胞内Ca2+浓度发生变化，因此确认了这些化合物没有毒蕈碱M3受体激动剂活性。
另外，试验例2中，确认了进行了本试验的多数实施例化合物没有人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用、或较弱。作为本发明化合物的某些实施方案，人c-Mpl导入Ba/F3细胞增殖作用的EC30值为0.3μM以上，优选为1μM以上，更优选为10μM以上的化合物。
试验例3：摘出大鼠膀胱经壁电刺激诱导收缩的作用
作为在体外神经刺激依赖性膀胱收缩的作用，本发明的实施例化合物在摘出大鼠膀胱的经壁电刺激诱导收缩中的作用通过以下的方法来测定。即，由Spraque-Dawley(SD)系雌性大鼠(日本エスエルシー)摘出的膀胱制作宽约2mm、长约10mm的纵向的膀胱标本。将制作的膀胱标本悬垂在充满10mL Krebs-Henseleite液的器官浴槽中。以95％O2、5％CO2向Krebs-Henseleite液通气，并保温在37℃下。以1g初始张力稳定后，用60mM KCl引起2次收缩。用Krebs-Henseleite液清洗样品并稳定后，用电刺激装置(日本光电)以20V(刺激频率8Hz、脉冲宽度0.3m秒、刺激时间10秒)进行经壁电刺激并引起收缩。以2分钟的间隔重复经壁电刺激，并调节电压以使得收缩高为20V引起的收缩反应的约50％。经壁电刺激引起的收缩稳定后，添加预先溶解于100％二甲亚砜中的被测试物质10μL(最终浓度3、10、30μM)。在低浓度的收缩反应稳定后，以如下浓度累积投入被测试物质。反应经PowerLab(注册商标)(ADInstruments社)输入到个人电脑中，并通过LabChart(注册商标)(AD Instruments社)解析。计算各收缩反应的反应下面积(area undercurve，AUC)，将被检测物质处理前的值设为100％从而计算被检测物质处理后的摘出膀胱收缩增强率(％of pre)。
由作为式(I)化合物的、若干实施例化合物10μM引起的摘出膀胱收缩增强率示于表2。
另外，确认了进行了本试验的实施例化合物均在没有电刺激的状态下不会引起收缩，化合物单独不表现出膀胱收缩作用。
[表2]
Ex. 摘出膀胱收缩增强率(％of pre)
1 132
4 180
19 124
69 152
84 140
92 132
115 121
156 135
158 125
179 120
188 128
196 125
由以上确认了：进行了本试验的实施例化合物在摘出大鼠膀胱中，化合物单独不表现出收缩作用，但具有增强经壁电刺激诱导收缩的作用。
试验例4：在麻醉大鼠骨盆神经电刺激诱导膀胱内压上升中的作用
作为在体外神经刺激依赖性膀胱收缩的作用，本发明的实施例化合物在使用大鼠的骨盆神经电刺激诱导膀胱内压上升中的作用通过以下的方法测定。即，使用SD系雌性大鼠(日本エスエルシー)，在戊巴比妥麻醉(50mg/kg ip)下，沿正中线切开下腹部。将两侧的输尿管结扎切断后，经外尿道口将膀胱内压测定用套管(PE-50)***膀胱内并用夹子固定。将约200μL生理盐水经***在膀胱内的套管注入后，在另一端连接压力传感器从而测定膀胱内压。在实体显微镜观察下，剥离膀胱附近的骨盆神经并留置神经刺激用电极(ユニークメディカル)。在腹腔内充满矿物油(MP BIOMEDICALS)。术后稳定期之后，使用电刺激装置(日本光电)对骨盆神经进行电刺激(刺激频率8Hz、脉冲宽度0.3m秒、刺激时间10秒)从而引起膀胱内压上升。在调节电压的同时以2分钟的间隔重复进行电刺激，并调节电压以使得膀胱内压的上升幅度为10V刺激时的约50～70％。其后，重复进行10分钟间隔的电刺激，在由电刺激引起的膀胱内压上升稳定3次以上之后，通过留置在静脉中的导管将被检测物质(给药量3mg/kg)以1mL/kg的容量给药，测定被检测物质对膀胱内压上升的作用1小时。被检测物质溶解在含10％二甲亚砜、10％聚氧乙烯蓖麻油(クレモフォール)的水中。
反应经PowerLab(注册商标)输入到个人电脑中，并通过LabChart(注册商标)解析。计算各膀胱内压上升的AUC，将被检测物质处理前3次的平均值作为100％来计算被检测物质处理后的膀胱内压上升率(％of pre)，并将化合物给药后1小时的时间段内的最大作用作为被检测物质的作用。
将作为式(I)化合物的、若干实施例化合物给药3mg/kg时的膀胱内压上升率(％of pre)示于表3。
[表3]
Ex. 膀胱内压上升率(％of pre)
4 184
115 131
156 130
另外，确认到本试验中评价的上述实施例化合物在未施加电刺激的状态下均不会引起膀胱内压上升，化合物单独不表现出膀胱内压上升作用。
根据以上确认了：表3中记载的实施例化合物在麻醉大鼠中化合物单独不表现出膀胱内压上升作用，但具有增强骨盆神经电刺激诱导膀胱内压上升的作用。
如上述各试验的结果所示，确认到式(I)的化合物具有毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂活性，另外，确认到在体外神经刺激依赖性地增强膀胱收缩、并且在体内也神经刺激依赖性地增强膀胱内压上升。由此，式(I)的化合物可用于与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病，特别是，膀胱·尿道类疾病中的排尿障碍和蓄尿障碍的预防或治疗。例如，可用于膀胱活动低下、低张力膀胱、无收缩能力膀胱、逼尿肌活动低下、神经源性膀胱、尿道松弛不全、逼尿肌-外尿道***协调不全、膀胱过度活动、尿频、夜间尿频、尿失禁、***肥大症、间质性膀胱炎、慢性***炎和尿道结石等中的排尿障碍和蓄尿障碍的预防或治疗。特别是，可用于膀胱活动低下、低张力膀胱、无收缩能力膀胱、逼尿肌活动低下和神经源性膀胱中的排尿障碍和蓄尿障碍的预防或治疗。
此外，由于化合物单独不表现出对毒蕈碱M3受体的激动剂作用，并具有神经刺激依赖性膀胱收缩增强作用，因此从可回避现有药物中报告的来自胆碱功能性的副作用的观点来看，式(I)的化合物可成为安全性更优异的治疗药物。
含有1种或2种以上式(I)化合物或其盐作为有效成分的医药组合物可使用本领域常用的赋形剂(即药剂用赋形剂或药剂用载体等)通过常用的方法来制备。
给药时，可为利用片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液体制剂等的经口给药；或利用关节内、静脉内、肌肉内等的注射剂、栓剂、经皮用液体制剂、软膏剂、经皮用贴剂、经黏膜液体制剂、经黏膜贴剂、吸入剂等的非经口给药的任意方式。
作为用于经口给药的固体组合物，可使用片剂、散剂、颗粒剂等。在这样的固体组合物中，将1种或2种以上的有效成分与至少1种惰性赋形剂混合。根据一般方法，组合物可含有惰性的添加剂，例如润滑剂或崩解剂、稳定剂、溶解助剂。片剂或丸剂也可根据需要用糖衣或者胃溶性或肠溶性物质的薄膜来包覆。
用于经口给药的液体组合物含有药剂学上容许的乳浊剂、溶液剂、悬浊剂、糖浆剂或酏剂等，且含有一般所用的惰性稀释剂，例如精制水或乙醇。该液体组合物除惰性稀释剂以外，也可含有如可溶化剂、湿润剂、悬浊剂之类的辅助剂、甜味剂、风味剂、芳香剂、防腐剂。
用于非经口给药的注射剂含有无菌的水性或非水性的溶液剂、悬浊剂或乳浊剂。作为水性的溶剂，包含(例如)注射用蒸馏水或生理食盐水。作为非水性的溶剂，例如有乙醇之类的醇类。这样的组合物还可以进一步含有等渗剂、防腐剂、湿润剂、乳化剂、分散剂、稳定剂、或溶解助剂。它们(例如)通过细菌截留过滤器来过滤、通过配合杀菌剂或照射而无菌化。另外，它们也可以制成无菌固体组合物，于使用前溶解或混悬于无菌水或无菌的注射用溶剂中来使用。
外用剂包括软膏剂、硬膏剂、霜剂、胶状剂、糊剂、喷雾剂、洗剂等。含有一般所用的软膏基剂、洗剂基剂、水性或非水性的液体制剂、悬浊剂、乳剂等。
吸入剂或经鼻剂等的经黏膜剂可使用固体、液体或半固体状，可根据以往公知的方法来制造。例如，也可以适当添加公知的赋形剂、或进一步适当添加pH调整剂、防腐剂、表面活性剂、润滑剂、稳定剂或增黏剂等。给药可使用用于适当的吸入或吹送的装置。例如，可使用计量给药吸入装置等公知的装置或喷雾器，将化合物单独地或作为配方后的混合物的粉末来给药、或者可以将化合物与可药用的载体组合后作为溶液或悬浮液来给药。干燥粉末吸入器等可为单次或多次给药用吸入器，可利用干燥粉末或含有粉末的胶囊。或者，可为加压气溶胶喷雾等的方式，其使用了适当的抛射剂，例如氯氟烷烃或二氧化碳等适合的气体。
通常口服给药时，1天的给药量按体重约为0.001～100mg/kg，优选为0.1～30mg/kg，更优选为0.1～10mg/kg，并将该给药量1次服用或分2次～4次服用。静脉内给药时，1天的给药量按体重约为0.0001～10mg/kg是适当的，并将该给药量每日一次或分为多次给药。另外，作为经粘膜剂，按体重约为0.001～100mg/kg，每日一次或分多次给药。应考虑症状、年龄、性别等，根据每个患者的情况来适当地决定给药量。
虽然根据给药路径、剂形、给药部位、赋形剂或添加剂的种类而不同，但本发明的医药组合物含有0.01～100重量％、作为某实施方式含有0.01～50重量％的作为有效成分的1种或以上的式(I)化合物或其盐。
式(I)化合物可以与据认为上述式(I)化合物表现出有效性的那些疾病的各种治疗剂或预防剂并用。在并用时，可以同时给药，或者分别连续给药、或按所希望的时间间隔给药。同时给药制剂可以是配合剂，也可以分别制成制剂。
实施例
以下，基于实施例，进一步详细说明式(I)化合物的制造方法。需要说明的是，本发明不受下述实施例记载的化合物限定。另外，原料化合物的制法如制造例所示。进而，式(I)化合物的制造法不仅限于以下所示的具体实施例的制造法，式(I)化合物也可以通过这些制造方法的组合、或本领域人员显而易见的方法来制造。
需要说明的是，在本说明书中，在化合物的命名中，有时使用ACD/Name(注册商标，Advanced Chemistry Development,Inc.)等的命名软件。
另外，实施例、制造例及后述表中，有时使用以下缩略语。
PEx：制造例编号、Ex：实施例编号、PSyn：以同样的方法制造的制造例编号、Syn：以同样的方法制造的实施例编号、No.：化合物编号、Str：化学结构式(Me：甲基、Et：乙基、nPr：正丙基、ipr：异丙基、cPr：环丙基、nBu：正丁基、iBu：异丁基、Boc：叔丁基氧基羰基、Ac：乙酰基、Z：苄基氧基羰基、Ts：4-甲基苯磺酰基)、DATA：物理化学数据、ESI+：质量分析中的m/z值(离子化法ESI、无特别指明时为[M+H]+)、ESI-：质量分析中的m/z值(离子化法ESI、无特别指明时为[M-H]-)、APCI/ESI+：APCI/ESI-MS(大气压化学离子化法APCI，APCI/ESI表示APCI与ESI同时测定。无特别指明时为[M+H]+)、EI：质量分析中的m/z值(离子化法EI、无特别指明时为[M]+)、CI+：质量分析中的m/z值(离子化法CI、无特别指明时为[M+H]+)、m.p.：熔点、NMR(DMSO-d6)：DMSO-d6中的1H-NMR的峰的δ(ppm)、s：单峰(谱图)、d：二重峰(谱图)、t：三重峰(谱图)、q：四重峰(谱图)、br：宽峰(谱图)(例如：brs)、m：多重峰(谱图)。此外，结构式中的HCl表示该化合物为一盐酸盐，2HCl表示该化合物为二盐酸盐，并且3HCl表示该化合物为三盐酸盐。
另外，方便起见，浓度mol/L用M表示。例如，1M氢氧化钠水溶液是指1mol/L的氢氧化钠水溶液。
需要说明的是，将在以下条件下测定得到的DSC曲线的起始温度作为熔点记载于下表中。
DSC测定使用TA Instruments DSC Q20，并在测量温度范围：室温～300℃，升温速度：10℃/分、氮气流量：50mL/分的条件下，使用铝制样品皿来进行。
粉末X射线衍射使用RINT-TTRII，在球管：Cu，管电流：300mA，管电压：50kV，采样宽度：0.020°，扫描速度：4°/分，波长： 测定衍射角范围(2θ)：2.5～40°的条件下进行测定。
需要说明的是，粉末X射线衍射谱在数据的性质上、结晶的相同性认定方面，晶胞间距和整体的图样是重要的，而衍射角和衍射强度根据结晶生长的方向、颗粒的大小、测定条件而多少会变化，因此不应严格求解。
制造例1
向1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)的乙腈(10mL)溶液中加入1-溴丙烷(0.90mL)、碳酸钾(1.7g)和四丁基碘化铵(180mg)，在室温下搅拌过夜。滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.16g)油状物。
制造例2
将1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)、碘乙烷(1.19mL)、碳酸铈(1.92g)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)的混合物在60℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，加水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-乙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.1g)固体。
制造例3
向1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1g)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入2-丙醇(0.46mL)、偶氮二羧酸二乙酯40％甲苯溶液(2.3mL)和三苯基膦(1.55g)，在室温下搅拌过夜。反应混合物在减压下浓缩，并将残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-异丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.05g)油状物。
制造例4
氩气氛下，将锌粉(1.86g)、溴化钴(II)(520mg)和乙腈(20mL)混合，加入三氟乙酸(0.14mL)，在室温下搅拌15分钟。向反应混合物中加入1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(4.61g)的乙腈(10mL)溶液和乙酸酐(1.93mL)，在室温下搅拌5小时。向反应混合物中加入1M盐酸，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯基]乙酮(2.29g)油状物。
制造例5
将1-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(15g)与四氢呋喃(270mL)混合，并加入苯基三甲基三溴化铵(28.42g)，在室温下搅拌30分钟。滤去析出的不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得残渣与乙醇(260mL)混合，并加入硫脲(6.81g)，在80℃下搅拌3小时。反应混合物冷却至室温，并加入水、1M氢氧化钠水溶液和乙酸乙酯。有机层用1M氢氧化钠水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(16.18g)固体。
制造例6
将5-氯吡嗪-2-羧酸(3.00g)、N,N-二甲基甲酰胺(30mL)、哌啶-4-羧酸乙酯(5.83mL)和二异丙基乙胺(6.50mL)混合，并在80℃下搅拌过夜。反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯。混合物用柠檬酸水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，干燥从而得到5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(3.96g)固体。
制造例7
向4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(1.27g)、5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(1.29g)和吡啶(20mL)的混合物中，在-10℃下滴加三氯氧磷(0.44mL)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯和柠檬酸水溶液从而使不溶物溶解后，加入硅胶并搅拌。滤去不溶物，将滤液的水层分离并用乙酸乙酯萃取。合并有机层，加入碱性硅胶并搅拌后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入二异丙醚并搅拌，过滤得到固体，干燥从而得到1-[5-({4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.38g)固体。
制造例8
氩气氛下，在内部温度为-5℃以下的条件下，向1-叔丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3,3-三羧酸酯(2.35g)的四氢呋喃(28mL)溶液中加入3M硼氢化锂/四氢呋喃溶液(19.87mL)，搅拌30分钟后，在60℃下搅拌20小时。反应混合物用冰冷却，并加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，从而得到3,3-二(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.22g)。
制造例9
将4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(500mg)、四氢呋喃(10mL)、5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(560mg)、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲四氟硼酸酯(645mg)和二异丙基乙胺(0.69mL)混合，并在微波照射下于145℃搅拌30分钟。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯。混合物用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，所得固体用二异丙醚洗涤，干燥从而得到1-[5-({4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(704mg)固体。
制造例10
将5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(1.75g)、5-氯吡嗪-2-羧酸(1.13g)、N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧代)(吗啉-4-基)亚甲基]-N-甲基甲烷胺六氟磷酸酯(3.1g)、二氧六环(20mL)和二异丙基乙胺(2.43mL)混合，在室温下搅拌1小时，并向反应混合物中加入乙酸乙酯。混合物用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-羧酰胺(1.71g)。
制造例11
将5-氯吡嗪-2-羧酸(15.0g)与乙酸乙酯(200mL)混合，加入亚硫酰氯(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(0.28mL)，在55-60℃下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，进行2次添加甲苯并浓缩的操作。
将4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(19.96g)与环戊基甲醚(200mL)混合，并在10℃以下的条件下向该混合物中滴加之前所得残渣的环戊基甲醚(40mL)溶液，然后将反应混合物升至室温并搅拌5小时。反应混合物用冰冷却，在15℃以下的条件下滴加水(600mL)后在室温下搅拌过夜。过滤析出的固体，用甲乙酮洗涤后，干燥从而得到5-氯-N-{4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡嗪-2-羧酰胺(29g)固体。
制造例12
将5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(895mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(1.34g)和二异丙基乙胺(1.10mL)混合，并搅拌10分钟。在氮气氛下，将4-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(1.0g)和N,N-二甲基甲酰胺(10mL)混合，冰冷却下加入氢化钠(154mg)并搅拌10分钟后，加入之前制备的反应混合物，在80℃下加热搅拌30分钟。反应混合物在120℃下加热并进一步搅拌1小时后，加入4-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(0.72g)，在同一温度下进一步搅拌2小时。反应混合物冷却至室温，加入乙酸乙酯。混合物用水、饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化。向所得残渣中加入二异丙醚，过滤所得固体，干燥得到1-[5-({4-[3,5-二(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(167mg)固体。
制造例13
将4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[(3-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-胺(80mg)、5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(64mg)、N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧代)(吗啉-4-基)亚甲基]-N-甲基甲烷胺鎓六氟磷酸盐(101mg)、二异丙基乙胺(0.082mL)和二氧六环(1.2mL)混合，在微波照射下于80℃搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，残渣用碱性硅胶柱色谱(氯仿-己烷)和碱性硅胶柱色谱(乙酸乙酯-己烷)纯化。所得固体用乙酸乙酯-己烷洗涤，干燥得到1-[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-[(3-甲氧基-3-甲基哌啶-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(71mg)固体。
制造例14
将4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(500mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(764mg)、N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-氧代亚乙基]氨基}氧代)(吗啉-4-基)亚甲基]-N-甲基甲烷胺鎓六氟磷酸盐(1.17g)、二异丙基乙胺(0.94mL)混合，在微波照射下于150℃搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯。混合物用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，所得残渣用二异丙醚洗涤，干燥得到1-[5-({4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(476mg)固体。
制造例15
将4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(748mg)、5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(500mg)、N,N-二甲基甲酰胺(10mL)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲四氟硼酸酯(1.02g)和二异丙基乙胺(0.93mL)混合，并在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯。混合物用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化，所得残渣用二异丙醚洗涤，干燥得到1-[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(294mg)固体。
制造例16
将4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(5.68g)、吡啶(17mL)和乙酸酐(7.8mL)混合，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯。混合物用水、1M盐酸以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，干燥得到N-{4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(6.21g)固体。
制造例17
向1-[5-({4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(2.0g)中加入乙酸(50mL)和36％甲醛水溶液(1.5mL)，在100℃下搅拌1.5小时。向反应混合物中加入乙酸酐(0.71mL)，在同一温度下进一步搅拌1.5小时后，再次加入乙酸酐(0.71mL)，搅拌0.5小时。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入乙醇并搅拌。过滤生成的固体，干燥得到1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.77g)固体。
制造例18
将1-[5-({4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.87g)、乙酸(8mL)、36％甲醛水溶液(2.69mL)和乙酸酐(3.30mL)混合，在微波照射下于150℃搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化，所得固体用二异丙醚洗涤，干燥得到1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(705mg)固体。
制造例19
向1-[5-({4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.38g)中加入乙酸(35mL)、乙酸酐(1.2mL)和36％甲醛水溶液(0.98mL)，在100℃下搅拌3小时。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化。将所得残渣溶解于吡啶(14mL)中，加入乙酸酐(1.4mL)并在室温下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化，所得固体在乙酸乙酯-二异丙醚混合溶剂中搅拌，过滤，干燥得到1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(771mg)固体。
制造例20
将1-[5-({4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.15g)、乙酸(12.0mL)、36％甲醛水溶液(2.0mL)和乙酸酐(2.5mL)混合，微波照射下于150℃搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入吡啶(8mL)和乙酸酐(2.5mL)并在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得固体用氯仿-乙酸乙酯混合溶剂洗涤，干燥得到1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(564mg)固体。
制造例21
将5-氯-N-{4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡嗪-2-羧酰胺(4.27g)、乙酸(50mL)、36％甲醛水溶液(4.0mL)和(2R)-2-乙基吡咯烷盐酸盐(7.0g)混合，在90℃下搅拌1小时后，加入二氯乙烷(50mL)并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩，向所得残渣中加入乙酸乙酯。混合物用1M氢氧化钠水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。向所得残渣中加入乙酸乙酯，滤去不溶物后，将滤液在减压下浓缩，残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。所得固体用己烷洗涤，干燥得到5-氯-N-(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-羧酰胺(954mg)固体。
制造例22
将1-[5-({4-[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(200mg)、乙酸(3mL)、36％甲醛水溶液(0.14mL)和(2R)-2-甲基吡咯烷L-(+)-酒石酸盐(425mg)混合，在微波照射下于110℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液进行中和，用乙酸乙酯萃取。有机层用1M氢氧化钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-{5-[(4-[4-(二甲基氨基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯(110mg)固体。
制造例23
将1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(2.5g)、(2R)-2-乙基吡咯烷盐酸盐(690mg)、二异丙基乙胺(1.42mL)和N,N-二甲基甲酰胺(25mL)混合，在90℃下搅拌1小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，过滤不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用碱性硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化，得到1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯(2.28g)。
制造例24
向1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(160mg)的四氢呋喃(1.6mL)溶液中，加入(2R)-2-甲基吡咯烷盐酸盐(64mg)和二异丙基乙胺(0.18mL)，微波照射下于150℃搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，从而得到1-{5-[(4-[4-氯-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯(117mg)油状物。
制造例25
向(2S)-2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(650mg)的乙醇(6.5mL)溶液中，加入10％碳担载钯(含水50％，150mg)，在1个大气压氢气氛下在室温下搅拌1小时。滤去不溶物，并向滤液中加入4M氯化氢/二氧六环溶液(2mL)，并在减压下浓缩。残渣干燥过夜，得到(2S)-2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷盐酸盐(438mg)固体。
制造例26
向(2R)-2-乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.41g)的二氧六环(25mL)溶液中，加入4M氯化氢/二氧六环溶液(25mL)，在室温下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入二***并搅拌。过滤析出的固体，干燥，得到(2R)-2-乙基吡咯烷盐酸盐(2.1g)固体。
制造例27
将N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(3.05g)、乙醇(20mL)和6M氢氧化钠水溶液(12mL)混合，微波照射下于120℃搅拌15分钟。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(1.75g)油状物。
制造例28
向2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑(280mg)的乙醇(2.5mL)和水(0.84mL)的混合物中，加入羟胺盐酸盐(828mg)和三乙胺(0.55mL)，微波照射下于130℃搅拌30分钟。减压下蒸馏除去乙醇，向残渣中加水，用氯仿萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)和硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(113mg)固体。
制造例29
氩气氛下，在-5℃以下，向3,3-二(羟甲基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(0.9g)的四氢呋喃(18mL)溶液中加入2.69M正丁基锂/四氢呋喃溶液(1.39mL)，并搅拌20分钟。在-5℃以下向反应混合物中滴加甲苯磺酰氯(0.7g)的四氢呋喃(4.5mL)溶液，并搅拌40分钟。向所得混合物中加入2.69M正丁基锂/四氢呋喃溶液(1.43mL)，并搅拌30分钟后，加热至60℃并进一步搅拌1小时。反应混合物用冰冷却，加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷-6-羧酸叔丁酯(436mg)。
制造例30
向(3R)-四氢呋喃-3-醇(1.0g)的N-甲基吡咯烷酮(20mL)溶液中，在冰冷却下加入60％油性氢化钠(430mg)，在同一温度下搅拌10分钟。向反应混合物中滴加1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙烷(2.0g)的N-甲基吡咯烷酮(10mL)溶液，混合物在冰冷却下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-{4-[(3R)-四氢呋喃-3-基氧基]-3-(三氟甲基)苯基}乙酮(1.84g)油状物。
制造例31
将1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.0g)、吡咯烷(10mL)、碳酸钾(2.0g)和乙腈(3.0mL)的混合物在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-(吡咯烷-1-基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.5g)油状物。
制造例32
向2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑(300mg)的四氢呋喃(2.4mL)溶液中，加入甲醇钠(60mg)，微波照射下于100℃搅拌30分钟。向反应混合物中加入甲醇钠(90mg)并在微波照射下于130℃搅拌1小时，进一步加入甲醇钠(150mg)并在微波照射下于150℃搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-[3-甲氧基-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑(289mg)油状物。
制造例33
将4-(5-氯-3-噻吩基)-1,3-噻唑-2-胺(4.30g)、二氯甲烷(80mL)和二异丙基乙胺(4.2mL)混合，在冰冷却下加入三氟乙酸酐(4.2mL)，升温至室温并搅拌1小时。反应混合物用氯仿稀释，用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，所得固体用己烷洗涤，干燥得到N-[4-(5-氯-3-噻吩基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(5.56g)固体。
制造例34
向4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(600mg)的甲苯(3.6mL)溶液中，加入己烷-2,5-二酮(0.32mL)和对甲苯磺酸(44mg)，微波照射下于170℃搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(2,5-二甲基-1H-吡咯-1-基)-4-[3-氟-4-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑(634mg)固体。
制造例35
在室温下向(2-甲基吡咯烷-2-基)甲醇(300mg)的四氢呋喃(3mL)溶液中，加入二碳酸二叔丁酯(0.85g)的四氢呋喃(1.5mL)溶液，在室温下搅拌3天后，向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(1.8mL)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到2-(羟甲基)-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(396mg)油状物。
制造例36
向2-[(2S)-吡咯烷-2-基]丙烷-2-醇盐酸盐(1.0g)的二氯乙烷(15mL)溶液中加入三乙胺(2.52mL)并用水冷却，加入氯甲酸苄酯(1.29mL)后，升温至室温并搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2S)-2-(2-羟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.01g)油状物。
制造例37
将N-[4-(5-氯-3-噻吩基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2,2-三氟乙酰胺(5.56g)、(2R)-2-甲基吡咯烷(3.36g)、乙酸(60mL)和36％甲醛水溶液(2.75mL)混合，在60℃下搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，残渣用乙酸乙酯稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。将所得残渣与乙醇(60mL)、6M氢氧化钠水溶液(15mL)混合，在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(5-氯-3-噻吩基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(2.28g)。
制造例38
将1-[4-羟基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.0g)、N,N-二甲基甲酰胺(36mL)和水(3.6mL)混合，加入氯(二氟)乙酸钠(5.76g)和碳酸铈(7.2g)，在100℃下搅拌3小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.80g)油状物。将1-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.80g)与四氢呋喃(50mL)混合，加入苯基三甲基三溴化铵(5.66g)，在室温下搅拌45分钟。滤去所析出的不溶物，并将滤液在减压下浓缩。将残渣与乙醇(50mL)混合，加入硫脲(1.47g)，并在80℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加入水(30mL)、1M氢氧化钠水溶液(30mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。向残渣中加入二异丙醚，混合物在减压下浓缩后，再次加入二异丙醚和己烷，过滤所生成的固体，干燥得到4-[4-(二氟甲氧基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-胺(3.48g)固体。
制造例39
将3-溴-5-(三氟甲氧基)苯酚(4.84g)、N,N-二甲基甲酰胺(50mL)、碳酸钾(3.12g)和碘甲烷(2.35mL)混合，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-溴-3-甲氧基-5-(三氟甲氧基)苯(4.61g)油状物。
制造例40
在冰冷却下，向(2S)-2-(2-羟丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(1.0g)、プロトンスポンジ(注册商标)(2.44g)和二氯甲烷(15mL)的混合物中，加入三甲基氧鎓四氟硼酸盐(1.77g)，升温至室温并搅拌过夜。滤去不溶物，并向滤液中加入水以及10％柠檬酸水溶液，用氯仿萃取。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2S)-2-(2-甲氧基丙烷-2-基)吡咯烷-1-羧酸苄酯(664mg)油状物。
制造例41
在氩气氛下，于-78℃下向二异丙胺(5.05mL)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入2.66M正丁基锂/己烷溶液(12.86mL)，并搅拌15分钟。用10分钟向反应混合物中滴加1-叔丁基3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯(4.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液，并搅拌30分钟。用10分钟向反应混合物中滴加碘甲烷(1.455mL)的四氢呋喃(10mL)溶液，所得混合物在1小时内升温至0℃，并在同一温度下搅拌30分钟后，进一步升温至室温，并搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-叔丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3-二羧酸酯(3.29g)油状物。
制造例42
氩气氛下，用水冷却55％油性氢化钠(126mg)的四氢呋喃(3mL)悬浊液，加入3-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(442mg)的四氢呋喃(2mL)溶液，在室温下搅拌5分钟后，在60℃下搅拌30分钟。反应混合物用冰冷却，加入碘甲烷(0.3mL)后，升温至室温，并搅拌1.5小时。向反应混合物中加入饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到3-(甲氧基甲基)-3-甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(414mg)油状物。
制造例43
将N-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}乙酰胺(2.84g)、乙酸(20mL)、36％甲醛水溶液(3.6mL)和乙酸酐(4.40mL)混合，微波照射下于170℃搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，所得固体用甲醇洗涤，干燥得到白色固体。
将所得固体与N-甲基吡咯烷酮(20mL)、(2R)-2-甲基吡咯烷(608mg)和二异丙基乙胺(2.45mL)混合，在100℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到N-(4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)乙酰胺(1.38g)固体。
制造例44
将3-溴-1,1,1-三氟丙酮(3.0g)、氨基(硫代)乙酸乙酯(2.10g)和乙醇(45mL)混合，加热回流15小时。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。向残渣中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)和水(50mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(2.19g)油状物。向4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸乙酯(2.07g)的乙醇(50mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(30mL)，并在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入1M盐酸(30mL)和水(100mL)，并用氯仿-异丙醇混合溶剂萃取。有机层用无水硫酸镁干燥，滤去不溶物，将滤液在减压下浓缩从而得到固体。向所得固体中加入己烷，通过倾析除去溶剂后，将固体干燥从而得到4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸(832mg)固体。
制造例45
向4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-羧酸(790mg)中加入亚硫酰氯(4.0mL)、二氯甲烷(6mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，并在40℃下搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩，进行二次甲苯共沸后，减压下干燥。向氯化镁(382mg)和甲苯(12mL)的混合物中加入丙二酸二甲酯(0.55mL)和三乙胺(1.3mL)，混合物在室温下搅拌1.5小时。向反应混合物中滴加之前所得残渣的甲苯(3mL)溶液，并在室温下搅拌16小时。向反应混合物中缓慢加入6M盐酸(5mL)后，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。将残渣溶解在二甲亚砜(4mL)和水(0.4mL)中，并在160℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温后，加水(30mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-(三氟甲基)-1,3-噻唑-2-基]乙酮(498mg)油状物。
制造例46
在冰冷却下，向(2S)-2-(羟甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(17g)、三乙胺(17.66mL)、1-甲基-1H-咪唑(10.05mL)的二氯甲烷(255mL)溶液中加入对甲苯磺酰氯(17.71g)，在同一温度下搅拌1小时。向反应混合物中加水，用二氯甲烷萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(29.51g)油状物。
制造例47
用30分钟向碘化铜(I)(9.4g)和二***(180mL)的混合物中，在内部温度为0-5℃下，滴加约1M甲基锂/二***溶液(100mL)，滴加后，搅拌15分钟。将内部温度保持在5℃以下、并用20分钟向反应混合物中滴加(2S)-2-({[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(7.0g)的二氯甲烷(30mL)溶液之后，在室温下搅拌2.5小时。向反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到(2R)-2-乙基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.52g)油状物。
制造例48
氩气氛下，在-78℃下，向二异丙胺(10.09mL)的四氢呋喃(60mL)溶液中添加2.69M正丁基锂/己烷溶液(25.43mL)，在同一温度下搅拌15分钟后，升温至-20℃并搅拌30分钟。将反应混合物再次冷却至-78℃，并用20分钟滴加1-叔丁基-3-乙基哌啶-1,3-二羧酸酯(8.0g)的四氢呋喃(20mL)溶液，升温至-20℃并搅拌30分钟。所得混合物冷却至-78℃，用15分钟滴加氯甲酸甲酯(5.98mL)的四氢呋喃(16mL)溶液之后，升温至室温并搅拌2小时。向反应混合物中滴加饱和氯化铵水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-叔丁基3-乙基3-甲基哌啶-1,3,3-三羧酸酯(5.63g)油状物。
制造例92
向5-氯-N-{4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}吡嗪-2-羧酰胺(29g)与N-甲基吡咯烷酮(150mL)的混合物中，加入二异丙基乙胺(18mL)和哌啶-4-羧酸乙酯(14mL)，并在室温下搅拌2小时。反应混合物用冰冷却，加水，在室温下搅拌1小时。过滤获得固体，干燥得到1-[5-({4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(36.85g)固体。
制造例209
将1-[4-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(3.75g)和二甲胺(2M四氢呋喃溶液，22.3mL)的混合物在微波照射下于110℃下搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。向所得化合物中加入二甲胺(2M四氢呋喃溶液，15mL)，并在微波照射下于130℃搅拌1小时。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到1-[4-(二甲氨基)-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(2.89g)。
通过与制造例1～48、92和209相同的方法来制造后述表中示出的制造例49～91、93～208和210～212的化合物。制造例化合物的结构、物理化学数据和制造方法在表4～表36中示出。
实施例1
向1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯(159mg)的二氧六环(2mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(2mL)，并在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入1M盐酸中和，用氯仿萃取，并在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，得到淡黄色固体。将所得固体溶解于二氧六环(2mL)中，并加入4M氯化氢/二氧六环溶液(0.25mL)，将析出固体在乙腈中搅拌后，过滤，干燥得到1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-丙氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸二盐酸盐(132mg)固体。
实施例2
将1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(100mg)、N,N-二甲基甲酰胺(2mL)、(2R)-2-甲基哌啶盐酸盐(45mg)和二异丙基乙胺(0.115mL)混合，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。所得混合物用水、饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。所得残渣与乙醇(2mL)和四氢呋喃(1mL)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(0.83mL)，并在50℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，加入1M盐酸(0.83mL)和水，用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。将残渣与乙酸乙酯混合，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.3mL)，减压下浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得到1-{5-[(4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸二盐酸盐(56mg)固体。
实施例3
将5-氯-N-(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)吡嗪-2-羧酰胺(170mg)、N-甲基吡咯烷酮(3mL)、4-氟哌啶-4-羧酸乙酯(120mg)、二异丙基乙胺(0.23mL)混合，在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。混合物用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。
将所得残渣与乙醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(1.7mL)，在50℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，加入1M盐酸(1.7mL)和水，并用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。将残渣与乙酸乙酯混合，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(0.5mL)，减压下浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得到4-氟-1-{5-[(5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-甲基-5-(三氟甲氧基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸二盐酸盐(116mg)固体。
实施例4
将1-(5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(26.27g)、乙酸(545mL)、36％甲醛水溶液(16.98mL)和(2R)-2-甲基吡咯烷L-(+)-酒石酸盐(51.71g)混合，在110℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩，残渣用乙酸乙酯稀释。混合物用碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。
将所得残渣与乙醇(450mL)混合，并加入1M氢氧化钠水溶液(150mL)，在70℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，加入水以及1M盐酸(150mL)，过滤析出的固体，用水洗涤后，减压下干燥。将所得固体与乙酸乙酯混合，加入过剩量的4M氯化氢/乙酸乙酯溶液，在室温下搅拌1小时。过滤获得固体，干燥得到1-(5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐(23g)固体。
实施例5
将4-(5-氯-3-噻吩基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺(300mg)与二氯甲烷(6mL)混合，加入5-[4-(乙氧基羰基)哌啶-1-基]吡嗪-2-羧酸(347mg)、N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(240mg)、4-(二甲基氨基)吡啶(35mg)，在40℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用乙酸乙酯稀释。用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，过滤，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)和碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。所得残渣与乙醇(4mL)和四氢呋喃(2mL)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(3mL)，在50℃下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水以及1M盐酸(3mL)，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤。所得固体与乙酸乙酯混合，加入4M氯化氢/乙酸乙酯溶液(1mL)，减压下浓缩。所得固体用乙酸乙酯洗涤，干燥得到1-[5-{[4-{5-氯-3-噻吩基}-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸二盐酸盐(143mg)固体。
实施例6
将1-[5-({4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(1.45g)、乙酸(10mL)、36％甲醛水溶液(1.50mL)和乙酸酐(1.8mL)混合，在微波照射下于170℃搅拌30分钟。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加入水以及饱和碳酸氢钠水溶液，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-乙酸乙酯)纯化。所得残渣与N,N-二甲基甲酰胺(15mL)、N-(2-甲氧基乙基)-2-甲基丙烷-1-胺盐酸盐(685mg)和二异丙基乙胺(1.4mL)混合，在100℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，并加入乙酸乙酯。混合物用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，所得固体用二异丙醚洗涤。所得固体与乙醇(5mL)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(2.8mL)，并在60℃下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水以及1M盐酸(2.8mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，干燥得到1-{5-[(5-{[异丁基(2-甲氧基乙基)氨基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(224mg)固体。
实施例7
在冰冷却下，向2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷-6-羧酸叔丁酯(110mg)的二氯甲烷(1.1mL)溶液中加入三氟乙酸(0.30mL)，升温至室温并搅拌2小时。反应混合物在减压下浓缩得到2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷三氟乙酸盐。所得2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷三氟乙酸盐不进行进一步的纯化而用于以下工序中。
向1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(118mg)的N,N-二甲基甲酰胺(2.4mL)溶液中加入二异丙基乙胺(0.33mL)和之前合成的2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷三氟乙酸盐，在100℃下搅拌1.5小时搅拌。反应混合物在减压下浓缩，向残渣中加水，过滤获得所生成的固体，干燥后，用碱性硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。向所得残渣(66mg)的乙醇(2mL)溶液中加入1M氢氧化钠水溶液(0.29mL)，在60℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸进行中和，并加入水、饱和氯化钠水溶液以及氯仿，使用相分离器(International Sorbent Technology公司)分离有机层，减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(氯仿-甲醇)纯化，所得固体用乙醇洗涤，干燥得到1-[5-({4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-5-(2-氧杂-6-氮杂螺[3,5]壬烷-6-基甲基)-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸(52mg)固体。
实施例8
向1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯(21.6g)与乙醇(216mL)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(74mL)，在50-55℃下搅拌1.5小时。进一步向反应混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(36mL)，在同一温度下搅拌2小时。在同一温度下向反应混合物中加入乙酸(6.5mL)从而将混合物的pH调节至5-6，加水(106mL)，在55℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，过滤获得固体。
将所得固体与乙醇(80mL)混合，并在加热回流下使之溶解。冷却至室温后，过滤析出的固体，再次加入乙醇(80mL)加热回流1小时后，冷却至室温。过滤析出的固体，干燥，得到1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(12.78g)晶体。
实施例8中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)5.0、7.1、10.0、11.0、11.8、12.0、15.6、17.1、20.4、23.1、24.9和26.8附近有峰。
实施例103
向1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(110mg)和N,N-二甲基甲酰胺(2.2mL)的混合物中，加入(3-甲基哌啶-3-基)甲醇盐酸盐(65mg)和二异丙基乙胺(0.16mL)，在100℃下搅拌1.5小时。反应混合物在减压下浓缩，残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。将所得化合物与乙醇(1.8mL)混合，加入1M氢氧化钠水溶液(0.35mL)，在60℃下搅拌1小时。向反应混合物中加入1M盐酸中和后，减压下浓缩。向残渣中加入水和氯仿，使用相分离器(International Sorbent Technology公司)分离有机层，减压下浓缩。所得固体用乙醇/二异丙醚洗涤，过滤，干燥得到1-{5-[(5-{[3-(羟甲基)-3-甲基哌啶-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(36mg)。
实施例107
将1-[5-({5-(乙酰氧基甲基)-4-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸乙酯(300mg)、(2R)-2丙基吡咯烷盐酸盐(150mg)、二异丙基乙胺(0.40mL)和N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，加水，用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化，得到固体(200mg)。所得化合物与四氢呋喃(5mL)和乙醇(5mL)混合，并加入1M氢氧化钠水溶液，在60℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。残渣用ODS硅胶柱色谱(乙腈-水)纯化。向所得固体中混合己烷(20mL)，过滤获得固体，干燥得到1-{5-[(4-[4-(吗啉-4-基)-3-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-丙基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸钠(190mg)。
实施例141
将1-(5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(200mg)、乙酸(4mL)、36％甲醛水溶液(0.113mL)和2-乙基吡咯烷(208mg)混合，在90℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，减压下浓缩。残渣用乙酸乙酯稀释，用1M氢氧化钠水溶液、水以及饱和氯化钠水溶液洗涤。有机层用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。残渣用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)纯化。所得化合物与乙醇(4mL)混合，加入四氢呋喃(2mL)和1M氢氧化钠水溶液(2.10mL)，在50℃下搅拌20分钟。将反应混合物冷却至室温，加入水以及1M盐酸(2.10mL)，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水以及饱和氯化钠水溶液洗涤，并用无水硫酸镁干燥后，滤去不溶物，并将滤液在减压下浓缩。所得固体用二异丙醚洗涤，过滤，干燥得到1-[5-({4-(4-氯-2-噻吩基)-5-[(2-乙基吡咯烷-1-基)甲基]-1,3-噻唑-2-基}氨基甲酰基)吡嗪-2-基]哌啶-4-羧酸(129mg)。
实施例206
向1-(5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸乙酯(695mg)与乙醇(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，在50℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸(0.29mL)，减压下浓缩后，加水(5mL)。混合物在50℃下搅拌3小时后冷却至室温，搅拌过夜后，过滤所析出的固体。所得固体与乙醇(4mL)混合，在80℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至室温，搅拌18小时。过滤取得固体，干燥得到1-(5-{[4-(4-氯-2-噻吩基)-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡嗪-2-基)哌啶-4-羧酸(567mg)的晶体。
实施例206中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)4.8、6.6、9.1、10.3、13.3、14.5、15.7、17.2、18.3、19.0、24.7和26.0附近有峰。
实施例207
向1-{5-[(4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸乙酯(987mg)与乙醇(5mL)的混合物中，加入1M氢氧化钠水溶液(5mL)，在50℃下搅拌30分钟。向反应混合物中加入乙酸(0.29mL)和水。混合物在50℃下搅拌3小时后冷却至室温，搅拌过夜后，过滤所析出的固体。所得固体与乙醇(4mL)混合，在80℃下搅拌3小时。将混合物冷却至室温，搅拌3天。过滤所析出的固体，得到1-{5-[(4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(275mg)的晶体。
实施例207中得到的晶体在粉末X射线衍射中在2θ(°)4.7、7.5、9.6、10.4、13.7、16.9、17.1、18.0、18.3、19.2、20.1和25.9附近有峰。
通过与实施例1～8相同的方法来制造后述表中示出的实施例9～205的化合物。实施例化合物的结构、物理化学数据和制造方法分别在表37～表81、表82～表97中示出。
另外，表98～表113中，示出了式(I)化合物的其他化合物的结构。它们可以容易地通过采用上述的制造例或实施例中记载的方法、以及本领域技术人员显而易见的方法、或其改变的方法来制造。
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
[表27]
[表28]
[表29]
[表30]
[表31]
[表32]
[表33]
[表34]
[表35]
[表36]
[表37]
[表38]
[表39]
[表40]
[表41]
[表42]
[表43]
[表44]
[表45]
[表46]
[表47]
[表48]
[表49]
[表50]
[表51]
[表52]
[表53]
[表54]
[表55]
[表56]
[表57]
[表58]
[表59]
[表60]
[表61]
[表62]
[表63]
[表64]
[表65]
[表66]
[表67]
[表68]
[表69]
[表70]
[表71]
[表72]
[表73]
[表74]
[表75]
[表76]
[表77]
[表78]
[表79]
[表80]
[表81]
[表82]
[表83]
[表84]
[表85]
Ex Syn DATA
48 2 ESI+:659
49 2 ESI+:651
50 2 ESI+:633
51 2 ESI+:625
52 2 ESI+:585
53 2 ESI+:619
54 2 ESI+:619
55 2 ESI+:585
56 2 ESI+:599
57 2 APCI/ESI+:603
58 2 APCI/ESI+:603
59 2 APCI/ESI+:617
60 2 APCI/ESI+:643
61 2 ESI+:621
62 2 ESI+:635
63 2 ESI+:635
64 2 ESI+:649
65 2 ESI+:649
66 2 ESI+:635
67 2 ESI+:579
68 2 ESI+:579
[表86]
[表87]
[表88]
[表89]
[表90]
[表91]
[表92]
[表93]
[表94]
[表95]
[表96]
[表97]
[表98]
[表99]
[表100]
[表101]
[表102]
[表103]
[表104]
[表105]
[表106]
[表107]
[表108]
[表109]
[表110]
[表111]
[表112]
[表113]
工业实用性
式(I)的化合物或其盐作为毒蕈碱M3受体阳性变构调节剂，可用作与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防剂和/或治疗剂。

Claims (17)

1.式(I)的化合物或其盐，
(式中，
R1为-N(-R11)(-R12)、或者可被取代的环状氨基，
R11为C1-6烷基，
R12为可被取代的C1-6烷基、或者可被取代的C3-8环烷基，
R2为可被取代的芳基、可被取代的单环芳香杂环、或者可被取代的双环芳香杂环，并且
R3为-H、-OH、-O-(C1-6烷基)、或者卤素)。
2.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，
R1为选自由吡咯烷-1-基、哌啶-1-基、氮杂环丁烷-1-基以及吗啉-4-基构成的组中的环状氨基，或者是-N(-R11)(-R12)，所述环状氨基可被选自G1组的1～3个相同或不同的取代基取代，
这里，G1组是由可被选自由-OH、-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基；-O-(C1-6烷基)；C3-8环烷基；卤素；以及-CN所构成的组，
R11为C1-6烷基，
R12为可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基、或者可被取代有-O-(C1-6烷基)的C1-6烷基取代的C3-8环烷基，
R2为可被选自G2组的1～5个相同或不同的取代基取代的苯基、可被选自G3组的1～3个相同或不同的取代基取代的噻吩基、可被选自G3组的1～2个相同或不同的取代基取代的噻唑基、或者可被选自G3组的1～5个相同或不同的取代基取代的2,3-二氢苯并呋喃基，
这里，G2组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被选自由卤素和-O-(C1-6烷基)构成的组中的1～5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基)、-O-饱和杂环、卤素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2以及环状氨基所构成的组，
G3组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基)、卤素、-N(C1-6烷基)2、-NH(C1-6烷基)、-NH2以及环状氨基所构成的组，
R3为-H、-OH、甲氧基或氟。
3.根据权利要求2所述的化合物或其盐，其中，
R2为苯基或噻吩基，所述苯基可被选自G21组的1～5个相同或不同的取代基取代，所述噻吩基可被选自G32组的1～3个相同或不同的取代基取代，
这里，G21组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被选自由卤素和-O-(C1-6烷基)构成的组中的1～5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基)、-O-饱和杂环、卤素、-N(C1-6烷基)2以及环状氨基所构成的组，
G32组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基和卤素所构成的组。
4.根据权利要求3所述的化合物或其盐，其中，
R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，或者是-N(-R11)(-R12)，所述环状氨基可被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可被选自由-O-(C1-6烷基)和卤素构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R12是可被-O-(C1-6烷基)取代的C1-6烷基，
R2为苯基或噻吩基，所述苯基可被选自G22组的1～5个相同或不同的取代基取代，所述噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代，
这里，G22组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(可被选自由卤素和-O-(C1-6烷基)构成的组中的1～5个相同或不同的取代基取代的C1-6烷基)、卤素以及-N(C1-6烷基)2构成的组，
R3为-H、-OH或氟。
5.根据权利要求4所述的化合物或其盐，其中，
R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，所述环状氨基被C1-6烷基取代，该C1-6烷基可被1～3个相同或不同的-O-(C1-6烷基)取代，
R2为苯基或噻吩基，所述苯基可被选自G24组的1～3个相同或不同的取代基取代，所述噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代，
这里，G24组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基、-O-(C1-6烷基)以及卤素所构成的组，
R3为-H。
6.根据权利要求5所述的化合物或其盐，其中，
R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，所述环状氨基被C1-6烷基取代，
R2为苯基或噻吩基，所述苯基可被选自G25组的1～3个相同或不同的取代基取代，所述噻吩基可被1～3个相同或不同的卤素取代，
这里，G25组是由可被1～5个相同或不同的卤素取代的C1-6烷基和-O-(C1-6烷基)所构成的组。
7.根据权利要求6所述的化合物或其盐，其中，
R1为选自由吡咯烷-1-基和哌啶-1-基构成的组中的环状氨基，所述环状氨基被选自由甲基和乙基构成的组中的1～3个相同或不同的取代基取代，
R2为苯基或噻吩基，所述苯基可被选自由三氟甲基和甲氧基构成的组中的1～2个相同或不同的取代基取代，所述噻吩基可被1个氯取代。
8.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，
R2为可被选自由三氟甲基和甲氧基构成的组中的1～2个相同或不同的取代基取代的苯基。
9.根据权利要求7所述的化合物或其盐，其中，
R2为可被1个氯取代的噻吩基。
10.根据权利要求1所述的化合物或其盐，其中，化合物为选自以下组的化合物：
1-{5-[(4-[3-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-5-{[(2R)-2-甲基哌啶-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(4-[4-氯-2-噻吩基]-5-{[(2R)-2-甲基吡咯烷-1-基]甲基}-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸，以及
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸。
11.一种医药组合物，含有权利要求1所述的化合物或其盐、以及制药学上允许的赋形剂。
12.根据权利要求11所述的医药组合物，其用于与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗。
13.根据权利要求11所述的医药组合物，其用于膀胱活动低下、低张力膀胱、无收缩能力膀胱、逼尿肌活动低下或神经源性膀胱中的排尿障碍和蓄尿障碍的预防或治疗。
14.权利要求1所述的化合物或其盐在制造用于与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗的医药组合物中的应用。
15.权利要求1所述的化合物或其盐用于预防或治疗与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的用途。
16.权利要求1所述的化合物或其盐，其用于与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗。
17.与毒蕈碱M3受体导致的膀胱收缩相关的膀胱·尿道类疾病的预防或治疗方法，包括给对象施予有效量的权利要求1所述的化合物或其盐。
CN201480010396.6A 2013-02-28 2014-02-27 2‑酰基氨基噻唑衍生物或其盐 Active CN105008353B (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013039964 2013-02-28
JP2013-039964 2013-02-28
PCT/JP2014/054803 WO2014133056A1 (ja) 2013-02-28 2014-02-27 ２－アシルアミノチアゾール誘導体またはその塩

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105008353A true CN105008353A (zh) 2015-10-28
CN105008353B CN105008353B (zh) 2017-11-10

Family

ID=51428316

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480010396.6A Active CN105008353B (zh) 2013-02-28 2014-02-27 2‑酰基氨基噻唑衍生物或其盐

Country Status (24)

Country Link
US (1) US9562044B2 (zh)
EP (1) EP2963036B1 (zh)
JP (1) JP6183451B2 (zh)
KR (1) KR102164821B1 (zh)
CN (1) CN105008353B (zh)
AR (1) AR094921A1 (zh)
AU (1) AU2014221726B2 (zh)
BR (1) BR112015020963B1 (zh)
CA (1) CA2902302C (zh)
EA (1) EA027179B1 (zh)
ES (1) ES2748402T3 (zh)
HK (1) HK1214255A1 (zh)
IL (1) IL240764A0 (zh)
MX (1) MX368539B (zh)
MY (1) MY190361A (zh)
PH (1) PH12015501899A1 (zh)
PL (1) PL2963036T3 (zh)
PT (1) PT2963036T (zh)
SA (1) SA515360956B1 (zh)
SG (1) SG11201506713TA (zh)
TW (1) TWI647227B (zh)
UA (1) UA118445C2 (zh)
WO (1) WO2014133056A1 (zh)
ZA (1) ZA201506296B (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2950259C (en) * 2014-05-28 2022-08-23 Astellas Pharma Inc. Pyridine derivative for the treatment of nocturia
SG10202000463YA (en) * 2014-06-06 2020-02-27 Astellas Pharma Inc 2-acylaminothiazole derivative or salt thereof
CA2959290A1 (en) * 2014-08-26 2016-03-03 Astellas Pharma Inc. 2-aminothiazole derivative or salt thereof
WO2016088864A1 (ja) * 2014-12-05 2016-06-09 アステラス製薬株式会社 ピリジン誘導体
AR102849A1 (es) * 2015-03-09 2017-03-29 Astellas Pharma Inc Compuesto de piridina bicíclica
JP6680297B2 (ja) * 2015-04-28 2020-04-15 アステラス製薬株式会社 経口投与用医薬組成物
AU2016265891B2 (en) * 2015-05-20 2019-08-22 Kent Imaging Automatic compensation for the light attenuation due to epidermal melanin in skin images
RU2709496C1 (ru) * 2019-08-01 2019-12-18 Марат Феликсович Фазылов Способ получения аватромбопага
CA3179059A1 (en) * 2020-06-09 2021-12-16 Anima Biotech Inc. Collagen 1 translation inhibitors and methods of use thereof
EP3967311A1 (en) 2020-09-11 2022-03-16 Astellas Pharma Inc. Compounds for use in the treatment of dry mouth

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
CN1784400A (zh) * 2003-05-02 2006-06-07 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
WO2012016217A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101010905B1 (ko) 2002-01-18 2011-01-25 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 2-아실아미노티아졸 유도체 또는 그 염
AR044134A1 (es) 2003-05-02 2005-08-24 Novartis Ag Derivados de quinuclidina, metodo de preparacion y composiciones farmaceuticas.
JP4665769B2 (ja) * 2005-01-12 2011-04-06 アステラス製薬株式会社 アシルアミノチアゾール誘導体の製造法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1784400A (zh) * 2003-05-02 2006-06-07 诺瓦提斯公司 与毒蕈碱性m3受体结合的奎宁环衍生物
WO2005007651A1 (ja) * 2003-07-17 2005-01-27 Astellas Pharma Inc. ２-アシルアミノチアゾール誘導体又はその塩
JP2006219480A (ja) * 2005-01-12 2006-08-24 Astellas Pharma Inc アシルアミノチアゾール誘導体を有効成分とする医薬組成物
WO2012016217A1 (en) * 2010-07-29 2012-02-02 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ampk-activating heterocyclic compounds and methods for using the same

Also Published As

Publication number Publication date
MX2015011202A (es) 2016-05-18
BR112015020963A2 (pt) 2017-07-18
KR20150120516A (ko) 2015-10-27
JPWO2014133056A1 (ja) 2017-02-02
IL240764A0 (en) 2015-10-29
EA027179B1 (ru) 2017-06-30
EP2963036A4 (en) 2016-08-03
ZA201506296B (en) 2017-11-29
TW201522330A (zh) 2015-06-16
MX368539B (es) 2019-10-07
UA118445C2 (uk) 2019-01-25
MY190361A (en) 2022-04-17
SG11201506713TA (en) 2015-09-29
US20160002218A1 (en) 2016-01-07
EP2963036A1 (en) 2016-01-06
AU2014221726A1 (en) 2015-09-10
HK1214255A1 (zh) 2016-07-22
US9562044B2 (en) 2017-02-07
EP2963036B1 (en) 2019-08-28
AR094921A1 (es) 2015-09-09
PL2963036T3 (pl) 2019-12-31
WO2014133056A1 (ja) 2014-09-04
EA201591391A1 (ru) 2016-01-29
SA515360956B1 (ar) 2016-12-07
PT2963036T (pt) 2019-10-15
KR102164821B1 (ko) 2020-10-13
BR112015020963B1 (pt) 2020-10-27
ES2748402T3 (es) 2020-03-16
JP6183451B2 (ja) 2017-08-23
PH12015501899B1 (en) 2016-01-04
CA2902302A1 (en) 2014-09-04
PH12015501899A1 (en) 2016-01-04
AU2014221726B2 (en) 2018-06-28
CN105008353B (zh) 2017-11-10
CA2902302C (en) 2021-03-09
TWI647227B (zh) 2019-01-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105008353A (zh) 2-酰基氨基噻唑衍生物或其盐
JP4320705B2 (ja) Ｒｈｏキナーゼ阻害剤
CN102099354B (zh) 唑类化合物
US20070219239A1 (en) Nitrogen-containing heterocycle derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof as antiviral agents
ES2375586T3 (es) Derivados de imidazolidinona.
TWI450893B (zh) Inhibition of prostaglandin D synthase in the piper Compounds
AU2006236622B2 (en) Compositions of novel opioid compounds and method of use thereof
KR20120114224A (ko) Ｉｋｋ 엡실론 및/또는 ｔｂｋ１의 억제제로서의 아미노-피리미딘 화합물
WO2001010439A1 (fr) Antagonistes d'amine cyclique ccr3
US20080234280A1 (en) Use of Mc4 Receptor Agonist Compounds
CN102971327B (zh) 具有多种酪氨酸激酶抑制活性的抗炎化合物以及含有这些化合物的药物组成物
CN106414438A (zh) 2‑酰氨基噻唑衍生物或其盐
AU2015360583A1 (en) Small molecule inhibitors of fibrosis
US20210087184A1 (en) Amino-benzoisothiazole and amino-benzoisothiadiazole amide compounds
JP6231621B2 (ja) 新規ベンゾアゼピン誘導体及びその医薬用途
RU2731913C2 (ru) Пиперазиновое производное
US9844549B2 (en) 2-aminothiazole derivative or salt thereof
CN116283918A (zh) 一种降解受体酪氨酸激酶的双功能化合物及其应用
US20110034466A1 (en) Novel five-membered ring compound
TW201546050A (zh) 新穎苯并氮呯衍生物及其醫藥用途

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1214255

Country of ref document: HK

GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1214255

Country of ref document: HK