JP4135318B2 - 新規なピリミジン−５−カルボキサミド誘導体 - Google Patents
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Description
【技術分野】
【０００１】
本発明は、医薬、特にSykチロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン−５−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎のようなＩ型（即時型）アレルギー反応は、主に免疫グロブリンＥ（IgE）と肥満細胞あるいは好塩基球との相互作用によって媒介される事が知られている。肥満細胞及び好塩基球はIgEに対する高親和性のFc受容体（FcεRI）を有する。まずIgEがFcεRIに結合し、次いで花粉やハウスダスト等の抗原が特異的なIgEに結合し受容体を架橋することでアレルギー反応が進行する。このような応答の結果として、急性の炎症反応を惹起するヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターを含む細胞質分泌顆粒が放出され、また種々のアレルギーや炎症反応に関与するサイトカイン産生が亢進する。
【０００３】
このFcεRI活性化に伴う細胞内シグナル伝達には、少なくとも２種類の蛋白質チロシンキナーゼ、Lyn（Eiseman, E. 及びBolen, J. B., Nature 355：78-80 (1992)）、及びSyk（Taniguchi, T. 等、J. Biol. Chem. 266：15790-15796 (1991)）が関与している事が知られている。これらのチロシンキナーゼは抗原によるFcεRIの架橋後に活性化（チロシンリン酸化）される（Hutchcroft, J. E. 等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89：9107-9111 (1992)）。さらにFcεRIの活性化によって惹起される脱顆粒やサイトカイン産生亢進には、SykのSH2ドメイン及びチロシンキナーゼ活性が必要であることが示されている（Rivera, V. M. 及びBrugge, J. S., Mol. Cell. Biol. 15：1582-1590 (1995)）。
従って、IgE刺激に依存する肥満細胞や好塩基球からのアレルギーや炎症反応に関与するメディエーター放出及びサイトカインの産生は、Sykのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより制御できるものと期待されている。
【０００４】
Syk欠損マウス由来マクロファージでは、IgG抗体に対する受容体FcγRを刺激することにより惹起される細胞内タンパクのチロシンリン酸化（活性化）及びFcγRを介する貪食作用が著しく抑制されることが報告され（Crowley, M. T. 等、 J. Exp. Med. 186:1027-1039 (1997)）、SykがFcγRを介するマクロファージの貪食作用にとって極めて重要な役割を果たすことが示されている。従って、Syk阻害剤は抗体依存性細胞仲介性細胞障害反応（ADCC）により誘発される細胞あるいは組織障害を抑制できる可能性がある。
【０００５】
SykのアンチセンスオリゴヌクレオチドはGM-CSFによる好酸球のアポトーシス阻害を抑制することが報告され（Yousefi, S. 等、 J. Exp. Med. 183:1407-1414 (1996)）、SykはGM-CSF等によって惹起される好酸球の寿命延長シグナルに必須であることが示されている。好酸球の寿命延長は喘息のようなアレルギー性疾患において疾患の慢性化と密接な関連があるため、Syk阻害剤は慢性の好酸球性炎症の治療薬にもなりうる。
【０００６】
SykはB細胞抗原受容体を介するB細胞の活性化にとって重要であり、抗原受容体刺激により惹起されるホスファチジルイノシトール代謝及び細胞内カルシウム濃度の上昇に深く関与している（Hutchcroft, J. E. 等、 J. Biol. Chem. 267:8613-8619 (1992)及びTakata, M. 等、EMBO J. 13:1341-1349 (1994)）。従って、Syk阻害剤はB細胞の機能を抑制できる可能性を有し、抗体が関与する疾患の治療薬として期待されている。
【０００７】
SykはT細胞抗原受容体に結合し受容体の架橋により速やかにチロシンリン酸化され、Lck等のT細胞活性化にとって必須のチロシンキナーゼ群が関与する細胞内シグナルに対して協同的に作用する（Couture, C. 等、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:5301-5305 (1994)及びCouture, C. 等、Mol. Cell. Biol. 14:5249-5258 (1994)）。従って、Syk阻害剤はT細胞抗原受容体を介する細胞性免疫の抑制剤となる可能性が示唆されている。
【０００８】
Syk欠損マウス由来血小板では、コラーゲンにより誘発されるアラキドン酸やセロトニンの遊離及び血小板凝集が顕著に抑制される（Poole, A. 等、EMBO J. 16:2333-2341 (1997)）ことより、Syk阻害剤には抗凝固作用も期待されている。
【０００９】
一方、WO97／19065号公報（特許文献１）には、下式で示される２−アニリノピリミジン誘導体がp56lck、p59fyn、ZAP-70及びプロテインキナーゼCを選択的に阻害することが開示されている。しかしSykへの作用については開示も示唆も無い。
【化２】
（式中、R6は、H、−NH2、置換アミノ、ニトロ、−COOH、エステル等を示す。その他の記号は当該公報を参照。）
【００１０】
４位に置換アミノ基、５位にカルボキサミド基を有するピリミジン化合物として、Indian J. Chem., Sect. B, 16B(10), 932-933 (1978)（非特許文献１）に下記化合物が
【化３】
EP475206（特許文献２）及びUS5104877（特許文献３）に下記化合物が開示されている。
【化４】
しかし、これらの化合物のSykへの作用については開示も示唆もない。
【００１１】
また、EP73328号（特許文献４）、US3901887号（特許文献５）、US3910910号（特許文献６）及びUS3940394号（特許文献７）公報には、４位にフェニルアミノ基を有するピリミジン化合物の抗脂血作用が開示されている。しかし、これらの化合物は５位にカルボキサミド基を有することは無く、またSykへの作用の開示も無い。
これまでにSykチロシンキナーゼ阻害剤として、植物由来の天然物であるPiceatannolが報告されている（Oliver, J. M. 等、J. Biol. Chem. 269：29697-29703 (1994)）。しかし、そのin vitroでのSykキナーゼ阻害活性は低く、更に優れたSykチロシンキナーゼ阻害剤の創製が切望されている。
【００１２】
【特許文献１】
国際公開第９７／１９０６５号パンフレット
【特許文献２】
欧州特許出願公開第４７５２０６号明細書
【特許文献３】
米国特許第５１０４８７７号明細書
【特許文献４】
欧州特許出願公開第７３３２８号明細書
【特許文献５】
米国特許第３９０１８８７号明細書
【特許文献６】
米国特許第３９１０９１０号明細書
【特許文献７】
米国特許第３９４０３９４号明細書
【非特許文献１】
Indian J. Chem., Sect. B, 第 16B 巻、第 10 号 , p.932-933, 1978 年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者等は、Sykのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物につき、鋭意検討した結果、５位にカルボキサミド基を有するピリミジン誘導体が良好なSykチロシンキナーゼ阻害作用を有し、Sykの関与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であることを見出し、本発明を完成したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩に関する。
【化５】
（式中の記号は以下の意味を有する。
X：O、S、NR1、CO、NR1CO、CONR1、C=N-OR1又は結合部、
Y：OR1もしくは−NHR1で置換されていてもよい低級アルキレン基又は結合部、
Z：O又はNR 2 、
A：H、置換基を有していてもよい低級アルキル、−CO−置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル又は置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基、
B：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
R1、R2：H、低級アルキル又は−CO−低級アルキル基。以下同様。）
【００１５】
また、本発明によれば、上記ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物、殊にSykチロシンキナーゼ阻害剤が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にSykチロシンキナーゼ活性阻害作用を有するため、Sykの関与する、アレルギー若しくは炎症反応が主たる病因となる疾患、例えば、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎、春季カタル等のアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾せん等の自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎等の潰瘍性疾患、線維化疾患、変形性関節症、癌等；免疫反応が関与する疾患、例えば臓器移植時の拒絶反応および移植片対宿主病等；ADCCが関与する疾患、例えば自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症等；及び血小板凝集が関与する血栓等の予防・治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明すると、次の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル基」としては、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピル基である。「低級アルキレン基」としては、好ましくはメチレン基である。
「アリール基」として、好ましくは炭素数６乃至１４個の単環乃至３環式アリール基である。更に好ましくは、フェニル及びナフチル基である。また、フェニル基に５乃至８員のシクロアルキル環が縮環し、例えば芳香環より結合するインダニル又は5,6,7,8-テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３乃至８個のシクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。また、シクロアルキル基にベンゼン環が縮環し、例えば1-もしくは2-インダニル又は1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。
【００１８】
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、環原子として少なくとも１つのNを有し、更に１つのO又はSを有していてもよい５乃至８員の飽和ヘテロ環基であり、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル基である。「飽和ヘテロ環基」としては、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員の飽和ヘテロ環基であり、好ましくは、上記「含窒素飽和ヘテロ環基」に記載の基に加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基である。
「ヘテロアリール基」としては、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員の単環ヘテロアリール基であり、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル及びチアゾリル基である。
【００１９】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」における置換基としては、これらの環の置換基として用いることができる基であれば特に制限はないが、好ましくは以下に述べる置換基である。
【００２０】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」における置換基としては好ましくは下記のa群より選択される基であり、これらの置換基を１〜４個有していても良い。特に好ましくは、−NH2、−プロドラッグ化されたNH2及び−低級アルキレン−NH2である。
a群：−NH2、−プロドラッグ化されたNH2、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキレン−プロドラッグ化されたNH2、−NH−低級アルキル、−N(低級アルキル)2、−NH−低級アルキレン−アリール、−NH−アリール、−NH−シクロアルキル、−NH−ヘテロアリール、−NHCO−低級アルキル、−NHSO2−低級アルキル、−NHC(NH)NH2、−NHCONH2、−OH、−O−低級アルキル、−CO2H、−CONHOH、−CO2−低級アルキル、−CONH−低級アルキル及び−CON(低級アルキル)2。
【００２１】
「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては好ましくは上記a群及び下記b群より選択される基であり、これらの置換基を１〜４個有していても良い。特に好ましくは、−NH2、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキル、−ハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、−CF3及び−O−低級アルキル基である。
b群：−低級アルキル、−ハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、−ハロゲン原子で置換された低級アルキル（−CH2F、−CHF2、−CF3等）、−O−低級アルキレン−アリール、−O−アリール、−O−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−S−低級アルキレン−アリール、−S−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−NO2及び−CN。
【００２２】
「置換基を有していてもよい低級アルキル基」における置換基としては好ましくは上記a群及び下記c群より選択される基であり、これらの置換基を１〜４個有していても良い。
特に好ましくは−NH2及び−プロドラッグ化されたNH2である。
c群：−ハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、−O−低級アルキレン−アリール、−O−アリール、−O−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−S−低級アルキレン−アリール、−S−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−NO2、−CN、−a群より選択される基で置換されていてもよいアリール、−シクロアルキル、−ヘテロアリール、−飽和ヘテロ環、−ビニル、−(1-プロペニル)及び−エチニル。
【００２３】
また、「プロドラッグ化されたNH2」とは、生理学的条件下において−NH2となる当業者に公知の基を意味する。好ましくは(Z)-3-[2-(アセトキシ)フェニル]-2-プロペノイルアミノ−、(アセトキシ)メトキシカルボニルアミノ−、4-アジドベンジルオキシカルボニルアミノ−、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-エン-4-イル)メトキシカルボニルアミノ−及び[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチリデン]アミノ−であり、他のこの種の当業者に知られた基を包含する。
また、「結合部」はその基が存在せず両脇の基が直接結合していることを意味する。
【００２４】
本発明化合物の内、最も好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる：
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-アミノブチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ニトロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(2-ナフチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
【００２５】
本発明化合物は置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物を包含する。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
【００２６】
また、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２７】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第２版）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００２８】
以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
製法Ａ
【化６】
（式中、Ｌは脱離基を示す。以下同様。）
【００２９】
本製法は化合物（II）と化合物（III）を反応させ一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法である。ここで、Ｌの脱離基としては、例えばハロゲン原子、メチルスルファニル、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は無溶媒中若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、化合物（II）と化合物（III）を等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００３０】
製法Ｂ
【化７】
（式中の記号は前記同様。）
【００３１】
本製法はニトリル化合物（IV）のニトリル基を種々の条件下においてカルボキサミド基へと変換し、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。反応は無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、ピリジン、水、ジメチルスルホキシド（DMSO）等反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムあるいはアンモニア等の塩基存在下、室温乃至加熱還流下行うことが出来る。さらに過酸化水素等の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応温度は化合物により適宜設定できる。
【００３２】
製法Ｃ
【化８】
（式中の記号は前記同様。）
【００３３】
本製法は化合物（V）のカルボキシル基を種々の条件下においてカルボキサミド基へと変換し、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
反応は、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、カルボン酸化合物（V）を縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）、場合によってはN-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等の添加剤存在下、アンモニアで処理することにより製造することができる。
反応は冷却乃至加熱還流下に行うこい、化合物に応じて適宜設定できる。
尚、本製法で、本発明化合物（Ｉ）が水酸基、アミノ基等を有する場合には、カルボン酸化合物（V）のこれらの官能基を予め保護基で保護しておき、製法Ｃの反応を実施後、保護基を除去する。保護基としては前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第２版）」に記載の保護基を適宜選択すればよい。
【００３４】
製法Ｄ
【化９】
（式中、R3は低級アルキル又はR3-CONH-としてアミノ基のプロドラッグを意味し、A1はNH2又はR3-CONH-もしくは後述のNH2より誘導される基と一体となってAを示す。その他の記号は前記同様。）
【００３５】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）のアミノ基をカルボン酸化合物と反応し、本発明化合物（Ｉb）を得る方法である。
反応は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF等の不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水物法、活性エステル法、縮合剤（DCC、WSC、CDI等）法等により縮合する。有機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００３６】
製法Ｅ
【化１０】
（式中、R4は低級アルキルを示し、その他の記号は前記同様。）
【００３７】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）のアミノ基をスルホニル化し、化合物（Ｉc）を得る方法である。
反応は、塩化スルホニル化合物と化合物（Ｉa）を、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF等の不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で縮合する。
有機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００３８】
製法Ｆ
【化１１】
（式中の記号は前記同様。）
【００３９】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）よりグアニジノ基を有する本発明化合物（Ｉd）を製造する方法である。
反応は、アミン化合物と3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミジン 硝酸塩、シアナミド、イソチオウレア誘導体、イソウレア誘導体等のグアニジノ化剤を、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、水、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中行う。有機塩基や金属塩塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。反応は冷却下から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜設定できる。
【００４０】
製法Ｇ
【化１２】
（式中の記号は前記同様。）
【００４１】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）よりウレア基を有する化合物（Ｉe）を製造する方法である。
反応は、アミン化合物とシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等のシアン酸誘導体、イソシアナート誘導体、尿素、シアノゲンブロミド等のウレア化剤を、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、水、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中行う。酢酸、塩酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。反応は冷却下から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜設定できる。
【００４２】
製法Ｈ
【化１３】
（式中、R5は固相合成用樹脂を示し、その他の記号は前記同様。）
【００４３】
本製法は固相合成法により製造する方法であり、以下の３工程よりなる。
（１）アミド化による樹脂への固定
カルボン酸化合物（VI）とアミノ末端を有する固相合成用樹脂（例えば、アミノ（メチル）樹脂、Rinkアミド樹脂等）を製法Ｃと同様にして縮合し、化合物（VII）を得ることができる。
（２）置換基の導入
製法Ａと同様にして化合物（VIII）を製造できる。
（３）樹脂の除去
化合物（VIII）より樹脂を脱離させることにより本発明化合物（Ｉ）を製造する。反応は、無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、鉱酸又は有機酸で処理することにより行う。ジフルオロエタノール、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、（チオ）アニソール等の添加剤の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００４４】
原料化合物の製法
本発明化合物の原料化合物は、例えば下記合成経路図に示される公知の反応を用いて常法により製造できる。
製法１
【化１４】
（式中、R6はエステルあるいはニトリル基を、L'は脱離基を示す。以下前記同様。）
【００４５】
置換反応は前記製法Ａと同様に行うことができる。XがNR2の場合はアセトニトリル等の溶媒中有機塩基の存在下で、XがO又はSの場合は、ＤＭＦ等の溶媒中金属塩塩基の存在下行うのが好ましい。加水分解は、R6がニトリル基の場合、前記製法Ｂと同様に行いアミド体（II）を、R6がエステル基の場合、常法により酸またはアルカリで処理してカルボン酸体（VI）をそれぞれ得ることができる。アミド化は前記製法Cと同様に行うことができる。アミド化の際、条件によってはＬの脱離基が他の基（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、イミダゾリル、アミノ基等）に置換してもよい。
【００４６】
製法２
【化１５】
（式中、R7は低級アルキル又はメチルスルファニル基を示し、その他の記号は前記同様。
）
【００４７】
本製法はアルコキシメチレン体（XI）とアミジン又はイソチオウレア体（XII）を中性あるいは塩基性条件下反応させることによりピリミジン環を形成する方法である。溶媒としては水、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、ピリジン等が使用できる。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応は通常室温から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜選択される。
【００４８】
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【００４９】
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
１．Sykチロシンキナーゼ阻害試験
１）Syk蛋白質作製：
ヒトSyk遺伝子は、Jurkat細胞より調製したtotal RNAから、3'-末端に８アミノ酸残基から成るFLAGタグの遺伝子を結合させた形で、RT-PCR法を用いてクローニングした。増幅させたcDNAをバキュロウィルス発現システム（GIBCO BRL社）に含まれるベクター、pFASTBAC HTに組み込んだ。pFASTBAC HTはSykの5'-末端にヒスチジン６残基から成るHisタグを融合できる設計になっている。このプラスミドDNAをバキュロウィルス発現システムに含まれるコンピテントセル、DH10BACに形質導入し、組み換えウィルスのDNAを作製した。さらに組み換えウィルスのDNAをSf-9細胞（ATCC社）にトランスフェクションすることにより組み換えウィルス（培養上清）を得た。
この組み換えウィルスを感染させたSf-9細胞を回収し１％Triton X-100を含む溶菌バッファーで細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALONレジン（CLONTECH社）と混合し、レジンにSykのHisタグ融合蛋白質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでSykのHisタグ融合蛋白質を溶出した。
２）Band 3ペプチド作製：
ヒト赤血球Band 3（Harrison, M. L. 等、J. Biol. Chem. 269：955-959 (1994)）のTyr-8を含む18アミノ酸残基のペプチド（MEELQDDYEDMMEENLEQ）をペプチド合成機を用いて合成した。Pierce社のビオチン化キットを用いて、レジンに結合した状態でペプチドのN-末端をビオチン化し、HPLCを用いて精製した。
３）SPA系を用いたSykチロシンキナーゼ活性の測定：
SPA（Scintillation Proximity Assay）とは、Amersham社により開発された、シンチレーターを封入したプラスチックビーズの表面に放射活性を有する分子が近接（結合）した場合にシンチレーションが起こる事を利用したシステムである。このビーズには予めストレプトアビジンがコーティングしてあり、基質ペプチドのビオチン部分がこれに結合するものである。
反応液（組成：0.2 μg Syk、50 mM Tris-HCl (pH 8)、10 mM MgCl2、50 mM NaCl、1 mM DTT、0.4 μM Band 3ペプチド及び0.1 μCi [γ-33P]ATP (10 mCi/ml, Amersham社) 50 μlに、被験化合物のDMSO溶液を、1ウェル当たり2 μl（最終DMSO濃度は4%）添加した。
これをOptiPlateTM（PACKARD社）に調製し、室温（20〜25℃）で1時間静置しチロシンリン酸化を行った。
0.25 mg SPAビーズ、50 μM ATP、5 mM EDTA及び1% Triton X-100を含むPBS（反応停止液）を1ウェル当たり150 μl添加して反応を停止させた。
プレートをシールして攪拌し、室温で１５分間静置した後、プレートを1,500回転で３分間遠心し、SPAビーズを沈降させた。TOP COUNT（PACKARD社）を用いて各ウェルの放射活性を測定し、Sykによるチロシンリン酸化活性を算出した。
４）結果：
次に示す本発明化合物はSykチロシンキナーゼに対し、IC50値0.1 μM以下の阻害活性を示した。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-アミノブチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ニトロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(2-ナフチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
【００５０】
２．5-HT遊離試験
Collado-Escobar（Collado-Escobar, D. 等、J. Immunol. 144：3449-3457 (1990)）らにより報告された方法に従った。
本発明化合物は5-HTの遊離を良好に抑制した。
【００５１】
３．マウス受身皮膚反応（PCA）試験
５週齢雄性ICR（CD-1）マウスをエーテルによる軽麻酔下、右耳介皮下に抗ジニトロフェニル-IgE（DNP-IgE）（DNP-IgE産生ハイブリドーマを腹腔内投与したBalb/cマウスの腹水粗精製品を1,000倍希釈したもの）を10 μl皮下投与することにより感作した。感作の24時間後に50 μgのDNP化牛血清アルブミンを含む0.5%エバンスブルー溶液、200 μlを静脈内投与し、さらにその30分後にマウスを放血致死させ両耳を採取した。被験化合物およびコントロールとしてベヒクルのみを抗原チャレンジの30分前に皮下投与した。組織中の色素はホルムアミドにより抽出し、620 nmで比色定量した。PCA反応により組織に漏出した色素量は右耳の色素含量より左耳の色素含量を除した値を用いた。
被験化合物によるPCA抑制率は次式により計算した。なお、式中、CA：ベヒクルのみ投与時感作した右耳に漏出した色素量、CB：ベヒクルのみ投与時非感作の左耳に漏出した色素量、XA：被験化合物投与時感作した右耳に漏出した色素量、及びXB：被験化合物投与時非感作の左耳に漏出した色素量を示す。
抑制率（%）＝｛（CA−CB）−（XA−XB）}×100／（CA−CB）
本発明化合物はPCA反応を良好に抑制した。
【００５２】
一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５３】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００５４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５５】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００５６】
経鼻剤等の経粘膜剤としては固体、液体、半固体状のものであり、自体公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
【００５７】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001から100 mg/kg、好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001から10 mg/kgが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001から10 mg/kgを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。
参考例１
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート及びp-トルイジンをアセトニトリル中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、室温で反応させて、エチル 2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキシラートを得た（淡黄色粉末）。
参考例２
4-(3,5-ジクロロアニリノ)-2-メチルスルファニルピリミジン-5-カルボニトリル及びcis-1,2-シクロヘンキサンジアミンをトルエン中、加熱還流下反応させて、2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た（無色固体）。
【００５９】
参考例３
エチル 3-エトキシ-2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]アクリラート及びメチルイソチオウレア 硫酸塩を、ナトリウムを溶解したエタノール中、加熱還流下反応させて、エチル 2-メチルスルファニル-4-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-5-カルボキシラートを得た（黄色油状物）。
参考例４
N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミドをDMF中、水素化リチウムで処理後、エチル 2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキシラートと80℃で反応して、エチル 2-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)エチル]アミノ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキシラートを得た（緑色結晶）。
【００６０】
参考例５
エチル 2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)-ピリミジン-5-カルボキシラートをTHF中、1M水酸化ナトリウム水溶液で室温下処理し、2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸を得た（淡黄色粉末）。
参考例６
2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸をジクロロエタン中、HOBt及びWSC HClで処理後、氷冷下、0.5Mアンモニア−1,4ジオキサン溶液を加え反応させ、2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た（淡黄色粉末）。
【００６１】
参考例７
2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド及び4-アミノベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステルをトルエン中、加熱還流下反応させ、{4-[5-カルバモイル-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-2-イルアミノ]ベンジル}カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た（黄色固体）。
参考例８
2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸に（ピペラジン処理によりFmoc保護基を除去し）アミノ体としたRink Amide AM樹脂を加え、ジクロロメタンとDMFの混合溶媒を加えた。さらにDIPCを加え、室温で５時間攪拌した。樹脂を濾取し、ジクロロメタン、DMF、THF、メタノールで順次洗浄した。もう一度、同じ一連の洗浄を繰り返し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。減圧下、樹脂を乾燥し、アミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ）ピリミジン-5-カルボキサミド（樹脂）を得た。
以下、市販の化合物あるいは文献等で公知の化合物を用い、上記の参考例１の方法と同様にして、表１及び２に示す参考例９〜２９の化合物を、参考例５の方法と同様にして、表３及び４に示す参考例３０〜５１の化合物を、参考例６の方法と同様にして、表５及び６に示す参考例５２〜７０の化合物を、参考例７の方法と同様にして、表６に示す参考例７１の化合物をそれぞれ製造した。参考例１〜７１の化合物の構造及び物理化学的データを表１〜６に示す。
【００６２】
実施例１
2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド1.0 gとアセトニトリル30 mlの混合物に、エチレンジアミン3.0 mlを加え室温で1時間40分攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム−イソプロパノール混合溶液で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノール:アンモニア水)により精製した。得られた無色固体を酢酸エチル-エタノール混合溶媒から再結晶することにより2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド471 mgを得た（無色結晶）。
実施例２
2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボニトリル350 mgとジメチルスルホキシド5 mlの混合物に炭酸カリウム128 mgと31％過酸化水素水350 ・lを加え室温下２時間攪拌した。反応混合液に蒸留水を加え生じた沈殿物を濾取した。濾物を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸水を加え生じた沈殿物を濾取した。濾物をアセトニトリル−水の混合溶媒から再結晶して、2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド・二塩酸塩 85 mgを得た（無色結晶）。
【００６３】
実施例３
2-メチル-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸450 mg、DMF 20 ml及びジクロロエタンの混合物に、HOBt 210 mg、WSC HCl 320m gを加え室温で２時間攪拌した後、30%アンモニア水 1.5 mlを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；クロロホルム:メタノール)により精製し、エタノールから再結晶して無色結晶280 mgを得た。得られた結晶にエタノール 12 mlと4M塩酸−酢酸エチル 1.5 mlを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた無色固体を水−メタノール混合溶媒から再結晶することにより2-メチル-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド・塩酸塩 170 mgを得た（無色結晶）。
実施例４
アミド化の際の縮合剤としてWSC HCl、HOBtの代わりにCDIを用いることにより2-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。
【００６４】
実施例５
2-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)エチル]アミノ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド350 mgとエタノール10 mlの混合物に、ヒドラジン１水和物0.2 mlを加え4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルム-メタノール混合溶液を加え、水、1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶することにより2-(2-アミノエトキシ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 140 mgを得た（無色結晶）。
実施例６
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ベンジルオキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド869 mg、THF、メタノール及びDMFの混合物に10％パラジウム−炭素粉末100 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノールの混合溶媒から再結晶することで2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ヒドロキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 217 mgを得た（淡褐色固体）。
【００６５】
実施例７
3-[2-(2-アミノエチルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ]安息香酸 tert-ブチルエステル580 mg、メタノール6 ml及び水6 mlの混合物に4M塩酸−ジオキサン溶液12 mlを加え、80℃にて１時間攪拌した。反応混合物から有機溶媒を減圧留去し、生じた沈殿物を濾取した。これにメタノールと水を加え加熱し、不溶物を濾去し、母液を減圧濃縮した。残渣をメタノールと水の混合溶媒から再結晶して、3-[2-(2-アミノエチルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ]安息香酸・二塩酸塩 59 mgを得た（無色結晶）。
実施例８
{4-[5-カルバモイル-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-2-イルアミノ]ベンジル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル183 mgに4M塩酸−ジオキサン溶液4 mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え生じた不溶物を濾去し、濾液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶することで2-(4-アミノメチルアニリノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド44 mgを得た。（淡黄色結晶）
【００６６】
実施例９
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド318 mgと酢酸エチル20 mlの混合物にアセチルクロライド87 μlとトリエチルアミン170 μlを加え、室温下30分間攪拌した。反応混合物に水及びTHFを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した残渣をTHFと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、2-[(2-アセチルアミノエチル)アミノ]-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 198 mgを得た（無色結晶）。
実施例１０
N-tert-ブトキシカルボニルグリシン350 mg、HOBt 270mg、WSC HCl 384mg及び1,2-ジクロロエタン10mlの混合物を室温下30分間攪拌後、2-(2-アミノアセチル）アミノ-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン-5-カルボキサミドを加え、室温下終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶液で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-[2-tert-(ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。これを、メタノール5mlに溶解後、4Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液10 mlを加え、室温下2時間攪拌した。反応混合物にメタノールと酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノール：アンモニア水)により精製し、2-(2-アミノアセチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン-5-カルボキサミド70 mgを得た（無色結晶）。
【００６７】
実施例１１
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド382 mgと酢酸エチル10 mlの混合物にメタンスルホニルクロライド114 ・lとトリエチルアミン205 ・lを加え、室温下3.5時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得た残渣をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、2-{[2-(メタンスルホニルアミノ)エチル]アミノ}-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 210 mgを得た（無色結晶）。
実施例１２
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド328 mgとTHFの混合物に、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミジン・硝酸塩508 mgとジイソプロピルエチルアミン876 μlを加え、60℃で１週間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を減圧濃縮した。残渣をメタノールと酢酸エチルの混合液で洗浄した後、メタノールと水の混合溶媒から再結晶して、2-[(2-グアニジノエチル)アミノ]-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド・硝酸塩 200 mgを無色結晶として得た。
【００６８】
実施例１３
(Z)-3-[2-(アセトキシ)フェニル]アクリル酸195mgとジクロロエタン10mlの混合物に、HOBt 135 mg、WSC HCl 192 mgを加え氷冷下20分間攪拌した後、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド340 mgのDMF 2 ml溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノール)で精製し、得られた無色固体を酢酸エチルから再結晶することにより2-{(Z)-2-[(cis-2-{[5-カルバモイル-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル）カルバモイル]ビニル}フェニル アセタート98 mgを得た（無色結晶）。
実施例１４
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド312 mg、水3 ml及び1,4-ジオキサン3 mlの混合物にシアン酸カリウム147 mgと4M塩酸−ジオキサン溶液450 μlを加え、室温下１日攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、生じた沈殿物を濾取した。濾物をメタノール中加熱攪拌し洗浄した後、濾取し、4-(3-メチルアニリノ)-2-[(2-ウレイドエチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド 212 mgを得た（無色固体）。
【００６９】
固相合成法
参考例で調整したアミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド（樹脂）100 mg（40 μM相当）ずつを合成機（Advanced ChemTech社製ACT496MOS）の反応容器のウエル96穴へそれぞれ加えた。さらに対応するアミン化合物のN-メチルピロリドン0.5 M溶液をそれぞれのウエルに1.0 ml、ジイソプロピルエチルアミンのN-メチルピロリドン2.5 M溶液を200 μlずつ加え、100℃で12時間振盪させた。反応液を濾去後、DMFで２回、さらにジクロロメタン、DMF、THF、メタノール、THFで順次それぞれの樹脂を洗浄した。樹脂をそれぞれ40％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液4 mlと混合し、室温で５分間振盪させた。それぞれの樹脂を濾去し、反応液を集めた。それぞれの溶媒を減圧下留去して、2-(置換アミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド化合物を得た。化合物の同定は質量分析、HPLCの保持時間より行い、HPLCの面積比を化合物の純度とした。
実施例１と同様にして、表７〜１０に示す実施例１５〜４７の化合物を、実施例３と同様にして、表８〜１０に示す実施例４８〜５０の化合物を、固相合成法により実施例５１〜６０の化合物をそれぞれ合成した。実施例化合物１〜６０の構造、製造法及び物理化学的データを表７〜１０に示す。
【００７０】
また、表１１〜１４に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
表中以下の略号を用いる。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば3,5-Meは3,5-ジメチルを示す。
Rex：参考例番号；Ex：実施例番号；Cmp：化合物番号；Syn：製造法（A〜H：各々順に実施例１，２，３，１０，１１，１２，１４及び５１と同様にして製造；C'，D'：それぞれ実施例３又は４と同様に製造し、次いで脱保護を行った）；Sal：塩（Fu：フマル酸塩；Ox：シュウ酸塩；空欄：フリー体；酸成分の前の数字は例えば2HClは二塩酸塩を示し数字のないものは１を意味する）；Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)+；FN：FAB-MS(M_H)_；E：EI-MS；M：融点（℃）；dec：分解）；
Ph：フェニル；Bn：ベンジル；Me：メチル；Et：エチル；Pr：プロピル；iPr：2-プロピル；Bu：ブチル；tBu：tert-ブチル；Bt：ベンゾトリアゾール-1-イル；Ac：アセチル；Boc：tBuO-CO-。また、Rbが2,3-(CH)4の化合物は、隣接するベンゼン環と一体となって2-ナフチル基を示す。
【表１】
【００７１】
【表２】
【００７２】
【表３】
【００７３】
【表４】
【００７４】
【表５】
【００７５】
【表６】
【００７６】
【表７】
【００７７】
【表８】
【００７８】
【表９】
【００７９】
【表１０】
【００８０】
【表１１】
【００８１】
【表１２】
【００８２】
【表１３】
【００８３】
【表１４】
【００８４】
【０００１】
本発明は、医薬、特にSykチロシンキナーゼ阻害作用を有するピリミジン−５−カルボキサミド誘導体に関する。
【背景技術】
【０００２】
気管支喘息、アレルギー性鼻炎、またはアトピー性皮膚炎のようなＩ型（即時型）アレルギー反応は、主に免疫グロブリンＥ（IgE）と肥満細胞あるいは好塩基球との相互作用によって媒介される事が知られている。肥満細胞及び好塩基球はIgEに対する高親和性のFc受容体（FcεRI）を有する。まずIgEがFcεRIに結合し、次いで花粉やハウスダスト等の抗原が特異的なIgEに結合し受容体を架橋することでアレルギー反応が進行する。このような応答の結果として、急性の炎症反応を惹起するヒスタミン、ロイコトリエン等の炎症性メディエーターを含む細胞質分泌顆粒が放出され、また種々のアレルギーや炎症反応に関与するサイトカイン産生が亢進する。
【０００３】
このFcεRI活性化に伴う細胞内シグナル伝達には、少なくとも２種類の蛋白質チロシンキナーゼ、Lyn（Eiseman, E. 及びBolen, J. B., Nature 355：78-80 (1992)）、及びSyk（Taniguchi, T. 等、J. Biol. Chem. 266：15790-15796 (1991)）が関与している事が知られている。これらのチロシンキナーゼは抗原によるFcεRIの架橋後に活性化（チロシンリン酸化）される（Hutchcroft, J. E. 等、Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89：9107-9111 (1992)）。さらにFcεRIの活性化によって惹起される脱顆粒やサイトカイン産生亢進には、SykのSH2ドメイン及びチロシンキナーゼ活性が必要であることが示されている（Rivera, V. M. 及びBrugge, J. S., Mol. Cell. Biol. 15：1582-1590 (1995)）。
従って、IgE刺激に依存する肥満細胞や好塩基球からのアレルギーや炎症反応に関与するメディエーター放出及びサイトカインの産生は、Sykのチロシンキナーゼ活性を阻害することにより制御できるものと期待されている。
【０００４】
Syk欠損マウス由来マクロファージでは、IgG抗体に対する受容体FcγRを刺激することにより惹起される細胞内タンパクのチロシンリン酸化（活性化）及びFcγRを介する貪食作用が著しく抑制されることが報告され（Crowley, M. T. 等、 J. Exp. Med. 186:1027-1039 (1997)）、SykがFcγRを介するマクロファージの貪食作用にとって極めて重要な役割を果たすことが示されている。従って、Syk阻害剤は抗体依存性細胞仲介性細胞障害反応（ADCC）により誘発される細胞あるいは組織障害を抑制できる可能性がある。
【０００５】
SykのアンチセンスオリゴヌクレオチドはGM-CSFによる好酸球のアポトーシス阻害を抑制することが報告され（Yousefi, S. 等、 J. Exp. Med. 183:1407-1414 (1996)）、SykはGM-CSF等によって惹起される好酸球の寿命延長シグナルに必須であることが示されている。好酸球の寿命延長は喘息のようなアレルギー性疾患において疾患の慢性化と密接な関連があるため、Syk阻害剤は慢性の好酸球性炎症の治療薬にもなりうる。
【０００６】
SykはB細胞抗原受容体を介するB細胞の活性化にとって重要であり、抗原受容体刺激により惹起されるホスファチジルイノシトール代謝及び細胞内カルシウム濃度の上昇に深く関与している（Hutchcroft, J. E. 等、 J. Biol. Chem. 267:8613-8619 (1992)及びTakata, M. 等、EMBO J. 13:1341-1349 (1994)）。従って、Syk阻害剤はB細胞の機能を抑制できる可能性を有し、抗体が関与する疾患の治療薬として期待されている。
【０００７】
SykはT細胞抗原受容体に結合し受容体の架橋により速やかにチロシンリン酸化され、Lck等のT細胞活性化にとって必須のチロシンキナーゼ群が関与する細胞内シグナルに対して協同的に作用する（Couture, C. 等、Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 91:5301-5305 (1994)及びCouture, C. 等、Mol. Cell. Biol. 14:5249-5258 (1994)）。従って、Syk阻害剤はT細胞抗原受容体を介する細胞性免疫の抑制剤となる可能性が示唆されている。
【０００８】
Syk欠損マウス由来血小板では、コラーゲンにより誘発されるアラキドン酸やセロトニンの遊離及び血小板凝集が顕著に抑制される（Poole, A. 等、EMBO J. 16:2333-2341 (1997)）ことより、Syk阻害剤には抗凝固作用も期待されている。
【０００９】
一方、WO97／19065号公報（特許文献１）には、下式で示される２−アニリノピリミジン誘導体がp56lck、p59fyn、ZAP-70及びプロテインキナーゼCを選択的に阻害することが開示されている。しかしSykへの作用については開示も示唆も無い。
【化２】
【００１０】
４位に置換アミノ基、５位にカルボキサミド基を有するピリミジン化合物として、Indian J. Chem., Sect. B, 16B(10), 932-933 (1978)（非特許文献１）に下記化合物が
【化３】
【化４】
【００１１】
また、EP73328号（特許文献４）、US3901887号（特許文献５）、US3910910号（特許文献６）及びUS3940394号（特許文献７）公報には、４位にフェニルアミノ基を有するピリミジン化合物の抗脂血作用が開示されている。しかし、これらの化合物は５位にカルボキサミド基を有することは無く、またSykへの作用の開示も無い。
これまでにSykチロシンキナーゼ阻害剤として、植物由来の天然物であるPiceatannolが報告されている（Oliver, J. M. 等、J. Biol. Chem. 269：29697-29703 (1994)）。しかし、そのin vitroでのSykキナーゼ阻害活性は低く、更に優れたSykチロシンキナーゼ阻害剤の創製が切望されている。
【００１２】
【特許文献１】
国際公開第９７／１９０６５号パンフレット
【特許文献２】
欧州特許出願公開第４７５２０６号明細書
【特許文献３】
米国特許第５１０４８７７号明細書
【特許文献４】
欧州特許出願公開第７３３２８号明細書
【特許文献５】
米国特許第３９０１８８７号明細書
【特許文献６】
米国特許第３９１０９１０号明細書
【特許文献７】
米国特許第３９４０３９４号明細書
【非特許文献１】
Indian J. Chem., Sect. B, 第 16B 巻、第 10 号 , p.932-933, 1978 年
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００１３】
本発明者等は、Sykのチロシンキナーゼ活性を阻害する化合物につき、鋭意検討した結果、５位にカルボキサミド基を有するピリミジン誘導体が良好なSykチロシンキナーゼ阻害作用を有し、Sykの関与する疾患の予防、治療若しくは診断剤として有用であることを見出し、本発明を完成したものである。
【課題を解決するための手段】
【００１４】
即ち、本発明は、下記一般式（Ｉ）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩に関する。
【化５】
X：O、S、NR1、CO、NR1CO、CONR1、C=N-OR1又は結合部、
Y：OR1もしくは−NHR1で置換されていてもよい低級アルキレン基又は結合部、
Z：O又はNR 2 、
A：H、置換基を有していてもよい低級アルキル、−CO−置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル又は置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基、
B：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
R1、R2：H、低級アルキル又は−CO−低級アルキル基。以下同様。）
【００１５】
また、本発明によれば、上記ピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩を含有することを特徴とする医薬組成物、殊にSykチロシンキナーゼ阻害剤が提供される。
【発明の効果】
【００１６】
本発明化合物は医薬製剤の活性成分として有用である。特にSykチロシンキナーゼ活性阻害作用を有するため、Sykの関与する、アレルギー若しくは炎症反応が主たる病因となる疾患、例えば、喘息、鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触性皮膚炎、蕁麻疹、食物アレルギー、結膜炎、春季カタル等のアレルギー疾患、慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、乾せん等の自己免疫疾患、潰瘍性大腸炎等の潰瘍性疾患、線維化疾患、変形性関節症、癌等；免疫反応が関与する疾患、例えば臓器移植時の拒絶反応および移植片対宿主病等；ADCCが関与する疾患、例えば自己免疫性溶血性貧血、重症筋無力症等；及び血小板凝集が関与する血栓等の予防・治療薬として有用である。
【発明を実施するための最良の形態】
【００１７】
一般式（Ｉ）の化合物をさらに説明すると、次の通りである。
本明細書中、「低級」なる語は、炭素数１〜６個の直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を意味する。「低級アルキル基」としては、好ましくは炭素数１〜４の低級アルキル基であり、より好ましくは、メチル、エチル及びイソプロピル基である。「低級アルキレン基」としては、好ましくはメチレン基である。
「アリール基」として、好ましくは炭素数６乃至１４個の単環乃至３環式アリール基である。更に好ましくは、フェニル及びナフチル基である。また、フェニル基に５乃至８員のシクロアルキル環が縮環し、例えば芳香環より結合するインダニル又は5,6,7,8-テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。「シクロアルキル基」は、好ましくは炭素数３乃至８個のシクロアルキル基であり、更に好ましくはシクロプロピル、シクロペンチル及びシクロヘキシル基である。また、シクロアルキル基にベンゼン環が縮環し、例えば1-もしくは2-インダニル又は1,2,3,4-テトラヒドロナフチル基を形成していても良い。
【００１８】
「含窒素飽和ヘテロ環基」としては、環原子として少なくとも１つのNを有し、更に１つのO又はSを有していてもよい５乃至８員の飽和ヘテロ環基であり、好ましくは、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、ピペラジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ホモピペラジニル基である。「飽和ヘテロ環基」としては、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員の飽和ヘテロ環基であり、好ましくは、上記「含窒素飽和ヘテロ環基」に記載の基に加え、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル基である。
「ヘテロアリール基」としては、O、S及びNから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至８員の単環ヘテロアリール基であり、好ましくは、ピリジル、ピリミジニル、イミダゾリル、チエニル、フリル及びチアゾリル基である。
【００１９】
「置換基を有していてもよい低級アルキル」、「置換基を有していてもよいアリール」、「置換基を有していてもよいヘテロアリール」、「置換基を有していてもよいシクロアルキル」及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」における置換基としては、これらの環の置換基として用いることができる基であれば特に制限はないが、好ましくは以下に述べる置換基である。
【００２０】
「置換基を有していてもよいシクロアルキル」及び「置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基」における置換基としては好ましくは下記のa群より選択される基であり、これらの置換基を１〜４個有していても良い。特に好ましくは、−NH2、−プロドラッグ化されたNH2及び−低級アルキレン−NH2である。
a群：−NH2、−プロドラッグ化されたNH2、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキレン−プロドラッグ化されたNH2、−NH−低級アルキル、−N(低級アルキル)2、−NH−低級アルキレン−アリール、−NH−アリール、−NH−シクロアルキル、−NH−ヘテロアリール、−NHCO−低級アルキル、−NHSO2−低級アルキル、−NHC(NH)NH2、−NHCONH2、−OH、−O−低級アルキル、−CO2H、−CONHOH、−CO2−低級アルキル、−CONH−低級アルキル及び−CON(低級アルキル)2。
【００２１】
「置換基を有していてもよいアリール」及び「置換基を有していてもよいヘテロアリール」における置換基としては好ましくは上記a群及び下記b群より選択される基であり、これらの置換基を１〜４個有していても良い。特に好ましくは、−NH2、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキル、−ハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、−CF3及び−O−低級アルキル基である。
b群：−低級アルキル、−ハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、−ハロゲン原子で置換された低級アルキル（−CH2F、−CHF2、−CF3等）、−O−低級アルキレン−アリール、−O−アリール、−O−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−S−低級アルキレン−アリール、−S−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−NO2及び−CN。
【００２２】
「置換基を有していてもよい低級アルキル基」における置換基としては好ましくは上記a群及び下記c群より選択される基であり、これらの置換基を１〜４個有していても良い。
特に好ましくは−NH2及び−プロドラッグ化されたNH2である。
c群：−ハロゲン原子（F、Cl、Br、I）、−O−低級アルキレン−アリール、−O−アリール、−O−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−S−低級アルキレン−アリール、−S−低級アルキレン−アリール−O−低級アルキル、−NO2、−CN、−a群より選択される基で置換されていてもよいアリール、−シクロアルキル、−ヘテロアリール、−飽和ヘテロ環、−ビニル、−(1-プロペニル)及び−エチニル。
【００２３】
また、「プロドラッグ化されたNH2」とは、生理学的条件下において−NH2となる当業者に公知の基を意味する。好ましくは(Z)-3-[2-(アセトキシ)フェニル]-2-プロペノイルアミノ−、(アセトキシ)メトキシカルボニルアミノ−、4-アジドベンジルオキシカルボニルアミノ−、(5-メチル-2-オキソ-1,3-ジオキソル-4-エン-4-イル)メトキシカルボニルアミノ−及び[(2-ヒドロキシフェニル)(フェニル)メチリデン]アミノ−であり、他のこの種の当業者に知られた基を包含する。
また、「結合部」はその基が存在せず両脇の基が直接結合していることを意味する。
【００２４】
本発明化合物の内、最も好ましい化合物としては以下の化合物が挙げられる：
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-アミノブチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ニトロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(2-ナフチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
【００２５】
本発明化合物は置換基の種類によっては、幾何異性体や互変異性体が存在する場合があるが、本発明にはこれらの異性体の分離したもの、あるいは混合物を包含する。更に本発明化合物は、不斉炭素原子を有する場合があり、不斉炭素原子に基づく異性体が存在しうる。本発明はこれら光学異性体の混合物や単離されたものを包含する。
【００２６】
また、本発明化合物は、酸付加塩又は置換基の種類によっては塩基との塩を形成する場合もある。かかる塩としては、製薬学的に許容される塩であり、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マイレン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、アスパラギン酸、グルタミン酸等の有機酸との酸付加塩、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウム等の無機塩基、メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン、リジン、オルニチン等の有機塩基との塩やアンモニウム塩等が挙げられる。さらに、本発明は、本発明化合物（Ｉ）及びその塩の各種の水和物や溶媒和物及び結晶多形の物質をも包含する。
【００２７】
（製造法）
本発明化合物及びその製薬学的に許容される塩は、その基本骨格あるいは置換基の種類に基づく特徴を利用し、種々の公知の合成法を適用して製造することができる。その際、官能基の種類によっては、当該官能基を原料ないし中間体の段階で適当な保護基、すなわち容易に当該官能基に転化可能な基に置き換えておくことが製造技術上効果的な場合がある。しかるのち、必要に応じて保護基を除去し、所望の化合物を得ることができる。このような官能基としては例えばアミノ基、水酸基、カルボキシル基等を挙げることができ、それらの保護基としては例えばグリーン（Greene）及びウッツ（Wuts）著、「Protective Groups in Organic Synthesis（第２版）」に記載の保護基を挙げることができ、これらを反応条件に応じて適宜用いればよい。
【００２８】
以下本発明化合物の代表的な製造法を説明する。
製法Ａ
【化６】
【００２９】
本製法は化合物（II）と化合物（III）を反応させ一般式（Ｉ）で示される本発明化合物を得る方法である。ここで、Ｌの脱離基としては、例えばハロゲン原子、メチルスルファニル、1H-ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、メタンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等が挙げられる。
反応は無溶媒中若しくはベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類、ジクロロメタン、1,2-ジクロロエタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水素類、N,N-ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルアセトアミド(DMA)、N-メチルピロリドン、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、化合物（II）と化合物（III）を等モル乃至一方を過剰量用い、室温乃至加熱還流下に行うことができる。反応温度は化合物に応じて適宜設定できる。化合物によっては、有機塩基（好ましくは、ジイソプロピルエチルアミン、N-メチルモルホリン、ピリジン、4-(N,N-ジメチルアミノ)ピリジン）又は金属塩塩基（好ましくは、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム）の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００３０】
製法Ｂ
【化７】
【００３１】
本製法はニトリル化合物（IV）のニトリル基を種々の条件下においてカルボキサミド基へと変換し、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。反応は無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、メタノール、エタノール等のアルコール類、DMF、ピリジン、水、ジメチルスルホキシド（DMSO）等反応に不活性な溶媒中、硫酸、塩酸、臭化水素酸等の鉱酸、ギ酸、酢酸等の有機酸又は水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウムあるいはアンモニア等の塩基存在下、室温乃至加熱還流下行うことが出来る。さらに過酸化水素等の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。反応温度は化合物により適宜設定できる。
【００３２】
製法Ｃ
【化８】
【００３３】
本製法は化合物（V）のカルボキシル基を種々の条件下においてカルボキサミド基へと変換し、本発明化合物（Ｉ）を得る方法である。
反応は、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中、カルボン酸化合物（V）を縮合剤（例えば、ジシクロヘキシルカルボジイミド（DCC）、ジイソプロピルカルボジイミド（DIPC）、1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド（WSC）、1,1'-カルボニルビス-1H-イミダゾール（CDI）等）、場合によってはN-ヒドロキシスクシンイミド（HONSu）、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（HOBt）等の添加剤存在下、アンモニアで処理することにより製造することができる。
反応は冷却乃至加熱還流下に行うこい、化合物に応じて適宜設定できる。
尚、本製法で、本発明化合物（Ｉ）が水酸基、アミノ基等を有する場合には、カルボン酸化合物（V）のこれらの官能基を予め保護基で保護しておき、製法Ｃの反応を実施後、保護基を除去する。保護基としては前述の「Protective Groups in Organic Synthesis（第２版）」に記載の保護基を適宜選択すればよい。
【００３４】
製法Ｄ
【化９】
【００３５】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）のアミノ基をカルボン酸化合物と反応し、本発明化合物（Ｉb）を得る方法である。
反応は、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF等の不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で、酸ハライド法、混合あるいは対称酸無水物法、活性エステル法、縮合剤（DCC、WSC、CDI等）法等により縮合する。有機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００３６】
製法Ｅ
【化１０】
【００３７】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）のアミノ基をスルホニル化し、化合物（Ｉc）を得る方法である。
反応は、塩化スルホニル化合物と化合物（Ｉa）を、ハロゲン化炭化水素類、エーテル類、DMF等の不活性溶媒中、冷却下乃至加熱下、好ましくは、−20℃〜60℃で縮合する。
有機塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。
【００３８】
製法Ｆ
【化１１】
【００３９】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）よりグアニジノ基を有する本発明化合物（Ｉd）を製造する方法である。
反応は、アミン化合物と3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミジン 硝酸塩、シアナミド、イソチオウレア誘導体、イソウレア誘導体等のグアニジノ化剤を、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、水、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中行う。有機塩基や金属塩塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。反応は冷却下から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜設定できる。
【００４０】
製法Ｇ
【化１２】
【００４１】
本製法はA上にアミノ基を有する化合物（Ｉa）よりウレア基を有する化合物（Ｉe）を製造する方法である。
反応は、アミン化合物とシアン酸ナトリウム、シアン酸カリウム等のシアン酸誘導体、イソシアナート誘導体、尿素、シアノゲンブロミド等のウレア化剤を、無溶媒中若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、水、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等反応に不活性な溶媒中行う。酢酸、塩酸等の酸や水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基の存在下に反応させるのが、反応を円滑に進行させる上で有利な場合がある。これらの溶媒は単独で、又は２種以上混合して用いられる。反応は冷却下から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜設定できる。
【００４２】
製法Ｈ
【化１３】
【００４３】
本製法は固相合成法により製造する方法であり、以下の３工程よりなる。
（１）アミド化による樹脂への固定
カルボン酸化合物（VI）とアミノ末端を有する固相合成用樹脂（例えば、アミノ（メチル）樹脂、Rinkアミド樹脂等）を製法Ｃと同様にして縮合し、化合物（VII）を得ることができる。
（２）置換基の導入
製法Ａと同様にして化合物（VIII）を製造できる。
（３）樹脂の除去
化合物（VIII）より樹脂を脱離させることにより本発明化合物（Ｉ）を製造する。反応は、無溶媒若しくは芳香族炭化水素類、エーテル類、ハロゲン化炭化水素類、アルコール類、DMF、DMA、N-メチルピロリドン、ピリジン、DMSO、酢酸エチル、アセトニトリル等の反応に不活性な溶媒中、鉱酸又は有機酸で処理することにより行う。ジフルオロエタノール、トリエチルシラン、トリイソプロピルシラン、（チオ）アニソール等の添加剤の存在下に行うのが有利な場合がある。
【００４４】
原料化合物の製法
本発明化合物の原料化合物は、例えば下記合成経路図に示される公知の反応を用いて常法により製造できる。
製法１
【化１４】
【００４５】
置換反応は前記製法Ａと同様に行うことができる。XがNR2の場合はアセトニトリル等の溶媒中有機塩基の存在下で、XがO又はSの場合は、ＤＭＦ等の溶媒中金属塩塩基の存在下行うのが好ましい。加水分解は、R6がニトリル基の場合、前記製法Ｂと同様に行いアミド体（II）を、R6がエステル基の場合、常法により酸またはアルカリで処理してカルボン酸体（VI）をそれぞれ得ることができる。アミド化は前記製法Cと同様に行うことができる。アミド化の際、条件によってはＬの脱離基が他の基（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ、イミダゾリル、アミノ基等）に置換してもよい。
【００４６】
製法２
【化１５】
）
【００４７】
本製法はアルコキシメチレン体（XI）とアミジン又はイソチオウレア体（XII）を中性あるいは塩基性条件下反応させることによりピリミジン環を形成する方法である。溶媒としては水、メタノール、エタノール、1,4-ジオキサン、ピリジン等が使用できる。これらの溶媒は単独で、あるいは２種以上混合して用いられる。用いる塩基としては、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド等が挙げられる。反応は通常室温から加熱還流下行うことができる。反応温度は化合物により適宜選択される。
【００４８】
上記各製法により得られた反応生成物は、遊離化合物、その塩あるいは水和物など各種の溶媒和物として単離され、精製される。塩は通常の造塩処理に付すことにより製造できる。
単離、精製は、抽出、濃縮、留去、結晶化、濾過、再結晶、各種クロマトグラフィー等通常の化学操作を適用して行われる。
各種異性体は異性体間の物理化学的な差を利用して常法により単離できる。例えば、光学異性体は一般的な光学分割法、例えば分別結晶化又はクロマトグラフィー等により分離できる。また、光学異性体は、適当な光学活性な原料化合物より製造することもできる。
【００４９】
本発明化合物の作用は以下の薬理試験によって確認された。
１．Sykチロシンキナーゼ阻害試験
１）Syk蛋白質作製：
ヒトSyk遺伝子は、Jurkat細胞より調製したtotal RNAから、3'-末端に８アミノ酸残基から成るFLAGタグの遺伝子を結合させた形で、RT-PCR法を用いてクローニングした。増幅させたcDNAをバキュロウィルス発現システム（GIBCO BRL社）に含まれるベクター、pFASTBAC HTに組み込んだ。pFASTBAC HTはSykの5'-末端にヒスチジン６残基から成るHisタグを融合できる設計になっている。このプラスミドDNAをバキュロウィルス発現システムに含まれるコンピテントセル、DH10BACに形質導入し、組み換えウィルスのDNAを作製した。さらに組み換えウィルスのDNAをSf-9細胞（ATCC社）にトランスフェクションすることにより組み換えウィルス（培養上清）を得た。
この組み換えウィルスを感染させたSf-9細胞を回収し１％Triton X-100を含む溶菌バッファーで細胞を溶解した。可溶性画分を遠心分離した後、上清をTALONレジン（CLONTECH社）と混合し、レジンにSykのHisタグ融合蛋白質を吸着させた。レジンを数回洗浄した後、イミダゾールを含むバッファーでSykのHisタグ融合蛋白質を溶出した。
２）Band 3ペプチド作製：
ヒト赤血球Band 3（Harrison, M. L. 等、J. Biol. Chem. 269：955-959 (1994)）のTyr-8を含む18アミノ酸残基のペプチド（MEELQDDYEDMMEENLEQ）をペプチド合成機を用いて合成した。Pierce社のビオチン化キットを用いて、レジンに結合した状態でペプチドのN-末端をビオチン化し、HPLCを用いて精製した。
３）SPA系を用いたSykチロシンキナーゼ活性の測定：
SPA（Scintillation Proximity Assay）とは、Amersham社により開発された、シンチレーターを封入したプラスチックビーズの表面に放射活性を有する分子が近接（結合）した場合にシンチレーションが起こる事を利用したシステムである。このビーズには予めストレプトアビジンがコーティングしてあり、基質ペプチドのビオチン部分がこれに結合するものである。
反応液（組成：0.2 μg Syk、50 mM Tris-HCl (pH 8)、10 mM MgCl2、50 mM NaCl、1 mM DTT、0.4 μM Band 3ペプチド及び0.1 μCi [γ-33P]ATP (10 mCi/ml, Amersham社) 50 μlに、被験化合物のDMSO溶液を、1ウェル当たり2 μl（最終DMSO濃度は4%）添加した。
これをOptiPlateTM（PACKARD社）に調製し、室温（20〜25℃）で1時間静置しチロシンリン酸化を行った。
0.25 mg SPAビーズ、50 μM ATP、5 mM EDTA及び1% Triton X-100を含むPBS（反応停止液）を1ウェル当たり150 μl添加して反応を停止させた。
プレートをシールして攪拌し、室温で１５分間静置した後、プレートを1,500回転で３分間遠心し、SPAビーズを沈降させた。TOP COUNT（PACKARD社）を用いて各ウェルの放射活性を測定し、Sykによるチロシンリン酸化活性を算出した。
４）結果：
次に示す本発明化合物はSykチロシンキナーゼに対し、IC50値0.1 μM以下の阻害活性を示した。
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-アミノブチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ニトロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(2-ナフチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド。
【００５０】
２．5-HT遊離試験
Collado-Escobar（Collado-Escobar, D. 等、J. Immunol. 144：3449-3457 (1990)）らにより報告された方法に従った。
本発明化合物は5-HTの遊離を良好に抑制した。
【００５１】
３．マウス受身皮膚反応（PCA）試験
５週齢雄性ICR（CD-1）マウスをエーテルによる軽麻酔下、右耳介皮下に抗ジニトロフェニル-IgE（DNP-IgE）（DNP-IgE産生ハイブリドーマを腹腔内投与したBalb/cマウスの腹水粗精製品を1,000倍希釈したもの）を10 μl皮下投与することにより感作した。感作の24時間後に50 μgのDNP化牛血清アルブミンを含む0.5%エバンスブルー溶液、200 μlを静脈内投与し、さらにその30分後にマウスを放血致死させ両耳を採取した。被験化合物およびコントロールとしてベヒクルのみを抗原チャレンジの30分前に皮下投与した。組織中の色素はホルムアミドにより抽出し、620 nmで比色定量した。PCA反応により組織に漏出した色素量は右耳の色素含量より左耳の色素含量を除した値を用いた。
被験化合物によるPCA抑制率は次式により計算した。なお、式中、CA：ベヒクルのみ投与時感作した右耳に漏出した色素量、CB：ベヒクルのみ投与時非感作の左耳に漏出した色素量、XA：被験化合物投与時感作した右耳に漏出した色素量、及びXB：被験化合物投与時非感作の左耳に漏出した色素量を示す。
抑制率（%）＝｛（CA−CB）−（XA−XB）}×100／（CA−CB）
本発明化合物はPCA反応を良好に抑制した。
【００５２】
一般式（Ｉ）で示された化合物又はその塩の１種又は２種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用担体、賦形剤等を用いて通常使用されている方法によって調製することができる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、又は、静注、筋注等の注射剤、坐剤、点眼剤、眼軟膏、経皮用液剤、軟膏剤、経皮用貼付剤、経粘膜液剤、経粘膜貼付剤、吸入剤等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
【００５３】
本発明による経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、ひとつ又はそれ以上の活性物質が、少なくともひとつの不活性な希釈剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、ヒドロキシプロピルセルロース、微結晶セルロース、デンプン、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等と混合される。組成物は、常法に従って、不活性な希釈剤以外の添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤や繊維素グリコール酸カルシウムのような崩壊剤、ラクトースのような安定化剤、グルタミン酸又はアスパラギン酸のような溶解補助剤を含有していてもよい。錠剤又は丸剤は必要によりショ糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートなどの糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。
【００５４】
経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水、エタノールを含む。この組成物は不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有していてもよい。
【００５５】
非経口投与のための注射剤としては、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤、乳濁剤を含有する。水性の溶液剤、懸濁剤としては、例えば注射用蒸留水及び生理食塩液が含まれる。非水溶性の溶液剤、懸濁剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、オリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、ポリソルベート80（商品名）等がある。このような組成物は、さらに等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤（例えば、ラクトース）、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸）のような補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。これらはまた無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解、懸濁して使用することもできる。
【００５６】
経鼻剤等の経粘膜剤としては固体、液体、半固体状のものであり、自体公知の方法に従って製造することができる。例えば公知のpH調整剤、防腐剤、増粘剤や賦形剤が適宜添加され、固体、液体若しくは半固体状に成形される。経鼻剤は通常のスプレー器具、点鼻容器、チューブ、鼻腔内挿入具等を用いて投与される。
【００５７】
通常経口投与の場合、１日の投与量は、体重当たり約0.001から100 mg/kg、好ましくは0.1〜10 mg/kgが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。静脈投与される場合は、１日の投与量は、体重当たり約0.0001から10 mg/kgが適当で、１日１回乃至複数回に分けて投与する。また、経粘膜剤としては、体重当たり約0.001から10 mg/kgを１日１回乃至複数回に分けて投与する。投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
【実施例】
【００５８】
以下、実施例に基づき本発明を更に詳細に説明する。本発明化合物は下記実施例に記載の化合物に限定されるものではない。なお、実施例において使用される原料化合物の製造法を参考例として説明する。
参考例１
エチル 2,4-ジクロロピリミジン-5-カルボキシラート及びp-トルイジンをアセトニトリル中、ジイソプロピルエチルアミン存在下、室温で反応させて、エチル 2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキシラートを得た（淡黄色粉末）。
参考例２
4-(3,5-ジクロロアニリノ)-2-メチルスルファニルピリミジン-5-カルボニトリル及びcis-1,2-シクロヘンキサンジアミンをトルエン中、加熱還流下反応させて、2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボニトリルを得た（無色固体）。
【００５９】
参考例３
エチル 3-エトキシ-2-[(3-メトキシフェニル)アセチル]アクリラート及びメチルイソチオウレア 硫酸塩を、ナトリウムを溶解したエタノール中、加熱還流下反応させて、エチル 2-メチルスルファニル-4-(3-メトキシベンジル)ピリミジン-5-カルボキシラートを得た（黄色油状物）。
参考例４
N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミドをDMF中、水素化リチウムで処理後、エチル 2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキシラートと80℃で反応して、エチル 2-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)エチル]アミノ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキシラートを得た（緑色結晶）。
【００６０】
参考例５
エチル 2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)-ピリミジン-5-カルボキシラートをTHF中、1M水酸化ナトリウム水溶液で室温下処理し、2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸を得た（淡黄色粉末）。
参考例６
2-クロロ-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸をジクロロエタン中、HOBt及びWSC HClで処理後、氷冷下、0.5Mアンモニア−1,4ジオキサン溶液を加え反応させ、2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た（淡黄色粉末）。
【００６１】
参考例７
2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド及び4-アミノベンジルカルバミン酸 tert-ブチルエステルをトルエン中、加熱還流下反応させ、{4-[5-カルバモイル-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-2-イルアミノ]ベンジル}カルバミン酸 tert-ブチルエステルを得た（黄色固体）。
参考例８
2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸に（ピペラジン処理によりFmoc保護基を除去し）アミノ体としたRink Amide AM樹脂を加え、ジクロロメタンとDMFの混合溶媒を加えた。さらにDIPCを加え、室温で５時間攪拌した。樹脂を濾取し、ジクロロメタン、DMF、THF、メタノールで順次洗浄した。もう一度、同じ一連の洗浄を繰り返し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。減圧下、樹脂を乾燥し、アミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ）ピリミジン-5-カルボキサミド（樹脂）を得た。
以下、市販の化合物あるいは文献等で公知の化合物を用い、上記の参考例１の方法と同様にして、表１及び２に示す参考例９〜２９の化合物を、参考例５の方法と同様にして、表３及び４に示す参考例３０〜５１の化合物を、参考例６の方法と同様にして、表５及び６に示す参考例５２〜７０の化合物を、参考例７の方法と同様にして、表６に示す参考例７１の化合物をそれぞれ製造した。参考例１〜７１の化合物の構造及び物理化学的データを表１〜６に示す。
【００６２】
実施例１
2-(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド1.0 gとアセトニトリル30 mlの混合物に、エチレンジアミン3.0 mlを加え室温で1時間40分攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム−イソプロパノール混合溶液で抽出し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノール:アンモニア水)により精製した。得られた無色固体を酢酸エチル-エタノール混合溶媒から再結晶することにより2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(4-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド471 mgを得た（無色結晶）。
実施例２
2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボニトリル350 mgとジメチルスルホキシド5 mlの混合物に炭酸カリウム128 mgと31％過酸化水素水350 ・lを加え室温下２時間攪拌した。反応混合液に蒸留水を加え生じた沈殿物を濾取した。濾物を酢酸エチルに溶解し、1M塩酸水を加え生じた沈殿物を濾取した。濾物をアセトニトリル−水の混合溶媒から再結晶して、2-(cis-2-アミノヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド・二塩酸塩 85 mgを得た（無色結晶）。
【００６３】
実施例３
2-メチル-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボン酸450 mg、DMF 20 ml及びジクロロエタンの混合物に、HOBt 210 mg、WSC HCl 320m gを加え室温で２時間攪拌した後、30%アンモニア水 1.5 mlを加え、1時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒；クロロホルム:メタノール)により精製し、エタノールから再結晶して無色結晶280 mgを得た。得られた結晶にエタノール 12 mlと4M塩酸−酢酸エチル 1.5 mlを加え、室温で1時間攪拌した。溶媒を減圧留去して得られた無色固体を水−メタノール混合溶媒から再結晶することにより2-メチル-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド・塩酸塩 170 mgを得た（無色結晶）。
実施例４
アミド化の際の縮合剤としてWSC HCl、HOBtの代わりにCDIを用いることにより2-(1H-イミダゾール-1-イル)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。
【００６４】
実施例５
2-[2-(1,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロイソインドール-2-イル)エチル]アミノ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド350 mgとエタノール10 mlの混合物に、ヒドラジン１水和物0.2 mlを加え4時間加熱還流した。反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣にクロロホルム-メタノール混合溶液を加え、水、1M水酸化ナトリウム水溶液、および飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して得られた残渣をエタノールから再結晶することにより2-(2-アミノエトキシ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 140 mgを得た（無色結晶）。
実施例６
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ベンジルオキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド869 mg、THF、メタノール及びDMFの混合物に10％パラジウム−炭素粉末100 mgを加え、常圧水素雰囲気下、室温にて3日間攪拌した。反応混合液を濾過し、濾液を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル−メタノールの混合溶媒から再結晶することで2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ヒドロキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 217 mgを得た（淡褐色固体）。
【００６５】
実施例７
3-[2-(2-アミノエチルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ]安息香酸 tert-ブチルエステル580 mg、メタノール6 ml及び水6 mlの混合物に4M塩酸−ジオキサン溶液12 mlを加え、80℃にて１時間攪拌した。反応混合物から有機溶媒を減圧留去し、生じた沈殿物を濾取した。これにメタノールと水を加え加熱し、不溶物を濾去し、母液を減圧濃縮した。残渣をメタノールと水の混合溶媒から再結晶して、3-[2-(2-アミノエチルアミノ)-5-カルバモイルピリミジン-4-イルアミノ]安息香酸・二塩酸塩 59 mgを得た（無色結晶）。
実施例８
{4-[5-カルバモイル-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-2-イルアミノ]ベンジル}カルバミン酸 tert-ブチルエステル183 mgに4M塩酸−ジオキサン溶液4 mlを加え、室温にて16時間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え生じた不溶物を濾去し、濾液に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性とした。酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮した残渣を酢酸エチルとn-ヘキサンの混合溶媒から再結晶することで2-(4-アミノメチルアニリノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド44 mgを得た。（淡黄色結晶）
【００６６】
実施例９
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド318 mgと酢酸エチル20 mlの混合物にアセチルクロライド87 μlとトリエチルアミン170 μlを加え、室温下30分間攪拌した。反応混合物に水及びTHFを加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した残渣をTHFと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、2-[(2-アセチルアミノエチル)アミノ]-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 198 mgを得た（無色結晶）。
実施例１０
N-tert-ブトキシカルボニルグリシン350 mg、HOBt 270mg、WSC HCl 384mg及び1,2-ジクロロエタン10mlの混合物を室温下30分間攪拌後、2-(2-アミノアセチル）アミノ-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン-5-カルボキサミドを加え、室温下終夜攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルム-イソプロパノール混合溶液で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮して2-[2-tert-(ブトキシカルボニルアミノ)アセチルアミノ]-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドを得た。これを、メタノール5mlに溶解後、4Ｍ塩酸−酢酸エチル溶液10 mlを加え、室温下2時間攪拌した。反応混合物にメタノールと酢酸エチルを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノール：アンモニア水)により精製し、2-(2-アミノアセチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ）ピリミジン-5-カルボキサミド70 mgを得た（無色結晶）。
【００６７】
実施例１１
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド382 mgと酢酸エチル10 mlの混合物にメタンスルホニルクロライド114 ・lとトリエチルアミン205 ・lを加え、室温下3.5時間攪拌した。反応混合物を水、飽和食塩水で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮して得た残渣をメタノールと酢酸エチルの混合溶媒から再結晶して、2-{[2-(メタンスルホニルアミノ)エチル]アミノ}-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド 210 mgを得た（無色結晶）。
実施例１２
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド328 mgとTHFの混合物に、3,5-ジメチルピラゾール-1-カルボキサミジン・硝酸塩508 mgとジイソプロピルエチルアミン876 μlを加え、60℃で１週間攪拌した。反応混合物に水と酢酸エチルを加え、水層を減圧濃縮した。残渣をメタノールと酢酸エチルの混合液で洗浄した後、メタノールと水の混合溶媒から再結晶して、2-[(2-グアニジノエチル)アミノ]-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド・硝酸塩 200 mgを無色結晶として得た。
【００６８】
実施例１３
(Z)-3-[2-(アセトキシ)フェニル]アクリル酸195mgとジクロロエタン10mlの混合物に、HOBt 135 mg、WSC HCl 192 mgを加え氷冷下20分間攪拌した後、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド340 mgのDMF 2 ml溶液を加え、室温で２時間攪拌した。反応混合物に水を加え酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶出溶媒；クロロホルム:メタノール)で精製し、得られた無色固体を酢酸エチルから再結晶することにより2-{(Z)-2-[(cis-2-{[5-カルバモイル-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-2-イル]アミノ}シクロヘキシル）カルバモイル]ビニル}フェニル アセタート98 mgを得た（無色結晶）。
実施例１４
2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド312 mg、水3 ml及び1,4-ジオキサン3 mlの混合物にシアン酸カリウム147 mgと4M塩酸−ジオキサン溶液450 μlを加え、室温下１日攪拌した。反応混合物に1M水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、生じた沈殿物を濾取した。濾物をメタノール中加熱攪拌し洗浄した後、濾取し、4-(3-メチルアニリノ)-2-[(2-ウレイドエチル)アミノ]ピリミジン-5-カルボキサミド 212 mgを得た（無色固体）。
【００６９】
固相合成法
参考例で調整したアミド部の窒素原子を介し樹脂に付着した2-クロロ-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド（樹脂）100 mg（40 μM相当）ずつを合成機（Advanced ChemTech社製ACT496MOS）の反応容器のウエル96穴へそれぞれ加えた。さらに対応するアミン化合物のN-メチルピロリドン0.5 M溶液をそれぞれのウエルに1.0 ml、ジイソプロピルエチルアミンのN-メチルピロリドン2.5 M溶液を200 μlずつ加え、100℃で12時間振盪させた。反応液を濾去後、DMFで２回、さらにジクロロメタン、DMF、THF、メタノール、THFで順次それぞれの樹脂を洗浄した。樹脂をそれぞれ40％トリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液4 mlと混合し、室温で５分間振盪させた。それぞれの樹脂を濾去し、反応液を集めた。それぞれの溶媒を減圧下留去して、2-(置換アミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド化合物を得た。化合物の同定は質量分析、HPLCの保持時間より行い、HPLCの面積比を化合物の純度とした。
実施例１と同様にして、表７〜１０に示す実施例１５〜４７の化合物を、実施例３と同様にして、表８〜１０に示す実施例４８〜５０の化合物を、固相合成法により実施例５１〜６０の化合物をそれぞれ合成した。実施例化合物１〜６０の構造、製造法及び物理化学的データを表７〜１０に示す。
【００７０】
また、表１１〜１４に本発明の別の化合物の構造を示す。これらは、上記の製造法や実施例に記載の方法及び当業者にとって自明である方法、又はこれらの変法を用いることにより、容易に合成することができる。
表中以下の略号を用いる。また、置換基の前の数字は置換位置を示し、数字が複数個あるものは複数の置換を示す。例えば3,5-Meは3,5-ジメチルを示す。
Rex：参考例番号；Ex：実施例番号；Cmp：化合物番号；Syn：製造法（A〜H：各々順に実施例１，２，３，１０，１１，１２，１４及び５１と同様にして製造；C'，D'：それぞれ実施例３又は４と同様に製造し、次いで脱保護を行った）；Sal：塩（Fu：フマル酸塩；Ox：シュウ酸塩；空欄：フリー体；酸成分の前の数字は例えば2HClは二塩酸塩を示し数字のないものは１を意味する）；Dat：物理化学的データ（F：FAB-MS(M+H)+；FN：FAB-MS(M_H)_；E：EI-MS；M：融点（℃）；dec：分解）；
Ph：フェニル；Bn：ベンジル；Me：メチル；Et：エチル；Pr：プロピル；iPr：2-プロピル；Bu：ブチル；tBu：tert-ブチル；Bt：ベンゾトリアゾール-1-イル；Ac：アセチル；Boc：tBuO-CO-。また、Rbが2,3-(CH)4の化合物は、隣接するベンゼン環と一体となって2-ナフチル基を示す。
【表１】
【表２】
【表３】
【表４】
【表５】
【表６】
【表７】
【表８】
【表９】
【表１０】
【表１１】
【表１２】
【表１３】
【表１４】
Claims (5)
- 一般式（Ｉ）で示されるピリミジン−５−カルボキサミド誘導体又はその塩。
X：O、S、NR1、CO、NR1CO、CONR1、C=N-OR1又は結合部、
Y：OR1もしくは−NHR1で置換されていてもよい低級アルキレン基又は結合部、
Z：O又はNR2、
A：H、置換基を有していてもよい低級アルキル、−CO−置換基を有していてもよい低級アルキル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいシクロアルキル又は置換基を有していてもよい含窒素飽和ヘテロ環基、
B：置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリール基、
R1、R2：H、低級アルキル又は−CO−低級アルキル基。］ - XがNR1、R1がH又は低級アルキル、Yが結合部、ZがNHかつBが−NH2、−低級アルキレン−NH2、−低級アルキル、−ハロゲン原子、−CF3及び−O−低級アルキル基から選択される１〜３個の置換基を有していても良いアリールである請求項１記載の化合物又はその塩。
- Aが−NH2及び−プロドラッグ化されたNH2から選択される基で置換された低級アルキル基であり、ここに、−プロドラッグ化された NH 2 とは、 (Z)-3-[2-( アセトキシ ) フェニル ]-2- プロペノイルアミノ−、 ( アセトキシ ) メトキシカルボニルアミノ−、 4- アジドベンジルオキシカルボニルアミノ−、 (5- メチル -2- オキソ -1,3- ジオキソル -4- エン -4- イル ) メトキシカルボニルアミノ−及び [(2- ヒドロキシフェニル )( フェニル ) メチリデン ] アミノ−から選択される基である請求項２記載の化合物又はその塩。
- Aが−NH2、−プロドラッグ化されたNH2及び−低級アルキレン−NH2から選択される基で置換されたシクロアルキル基であり、ここに、−プロドラッグ化された NH 2 とは、 (Z)-3-[2-( アセトキシ ) フェニル ]-2- プロペノイルアミノ−、 ( アセトキシ ) メトキシカルボニルアミノ−、 4- アジドベンジルオキシカルボニルアミノ−、 (5- メチル -2- オキソ -1,3- ジオキソル -4- エン -4- イル ) メトキシカルボニルアミノ−及び [(2- ヒドロキシフェニル )( フェニル ) メチリデン ] アミノ−から選択される基である請求項２記載の化合物又はその塩。
- 2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(4-アミノブチルアミノ)-4-(3-トリフルオロメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3-ニトロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(3,5-ジメチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(2-アミノエチルアミノ)-4-(2-ナフチルアミノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-メチルアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3-ブロモアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド、2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,5-ジクロロアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミド及び2-(cis-2-アミノシクロヘキシルアミノ)-4-(3,4,5-トリメトキシアニリノ)ピリミジン-5-カルボキサミドより選択される化合物又はその塩。
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