KR100524701B1 - 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체 - Google Patents

5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2,4-피리미딘다이온 모핵의 C-5 위치에 다양한 이미노메틸기가 치환되어 있는 신규 화합물로서 수용체 티로신 키나제(RTK)로서의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 우수한 억제활성을 나타내는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 발명의 상세한 설명에서 정의한 바와 같다.

Description

5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체{Derivatives of 5-(iminomethyl)-2,4-Pyrimidinedione}
본 발명은 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 2,4-피리미딘다이온 모핵의 C-5 위치에 다양한 이미노메틸기가 치환되어 있는 신규 화합물로서 수용체 티로신 키나제(RTK)로서의 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 우수한 억제활성을 나타내는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 각각 수소원자; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15 의 벤질기를 나타내며,
R3과 R4는 각각 수소원자; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 알릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15 의 헤테로원자를 포함한 고리기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아실기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아마이드기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 티오아마이드기를 나타내며,
R5는 치환되거나 치환되지 않은 C2-C10의 알킬기 또는 C3-C 6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6 -C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 헤테로원자를 포함한 고리; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알콕시기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15 의 벤질옥시기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 아민기; 또는 시안노기를 나타내고,
상기한 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 아미드기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6 의 알콕시기, C1-C6의 할로알콕시기, C1-C6의 알킬티오기, 알킬술폰기, 및 아릴술폰기 중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있다.
수용체 티로신 키나제(RTK)는 표적 단백질을 인산화하여 세포증식 및 분화를 조절하는 작용을 한다. 이러한 수용체 티로신 키나제(RTK)의 대표적인 예로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR, Epidermal Growth Factor Receptor)에 관여하는 이레사(Iressa, ZD1839, AstraZeneca)는 비소세포 폐암(NSCLC, Non-Small-Cell Lung Carcinoma) 치료제로서 일본(2002년 7월)과 미국(2003년 5월)에서 판매가 승인된 바도 있다. 그 외에도 여러 후보 물질들이 EGFR를 목표로 임상에 진행중에 있고, 임상2상 이상에 있는 화합물로는 Cetuximab(IMCLONE사), R3(Center of Molecular Immunology), OSI-774(OSI/Genentech, Roche), GW2016(GlaxoSmithKline), CI-1033(Pfzer), PKI-166(Novatis), EMD-720000(Merck) 등이 있다.
한편, 2,4-피리미딘다이온의 유도체는 DNA와 RNA의 구성요소로 치료약으로서 많은 잠재력을 가지고 있을 것으로 추측되고, 이에 본 발명에서는 수용체 티로신 키나제(RTK)의 저해활성을 가지는 화합물로서 2,4-피리미딘다이온을 기본골격으로 하는 신규 유도체를 합성하여 이를 특허출원하는 것이다.
현재까지 발표된 바에 따르면, 2,4-피리미딘다이온의 유도체 중에서도 C-6 위치에 아미노기(-NH2)가 치환되어 있고, C-5 위치에 이미노메틸기, 이미노하이드록시기, 이미노페닐기 또는 페닐하이드라지닐기가 치환된 몇몇 화합물의 합성예가 공지되어 있다.(참고문헌: Brederek, H.; Simchen, G.; Whal, R.; Effenberger, F. Chem Ber. 1968, 101 512. Hirota, K., Kubo, K., Sajiki, H. Chem. Pham. Bull., 1997, 45, 542.) 하지만, 이들 화합물에 대한 수용체 티로신 키나제(RTK)의 저해활성을 밝힌 예는 없다.
현재 공지된 2,4-피리미딘다이온 유도체의 대표적인 합성법을 다음 반응식 1에 요약하여 나타내었다.
상기 반응식 1에 따른 공지의 첫 번째 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염에 메틸아민(CH3NH2)을 반응시켜 상기 화학식 3으로 표시되는 6-아미노-1,3-다이메틸-5-메틸아미노메틸렌 우라실을 제조하고, 여기에 원하는 아민류(RNH2)를 치환 반응하여 상기 화학식 4로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 이 방법의 경우, 아민류(RNH2)의 친핵도가 메틸아민 보다 큰 경우에만 반응이 가능하다.
두 번째 제조방법은, 상기 화학식 2로 표시되는 6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염을 NaOH 또는 NaSH와 반응시켜 상기 화학식 5로 표시되는 6-아미노-1,3-다이메틸-5-포밀우라실 또는 6-아미노-1,3-다이메틸-5-티오포밀우라실을 합성한 후에, 원하는 아민류(RNH2)를 치환반응 하여 상기 화학식 6으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다.
그러나, 상기한 종래 제조방법은 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 C-5 위치에 치환기를 도입함에 있어 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물 또는 상기 화학식 5로 표시되는 화합물을 필수 중간체로서 합성 경유하여야 하는 공정상의 번거러움이 있어 제조방법상의 개선의 여지가 있다. 따라서, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물의 C-5 위치에 목적하는 다양한 치환기를 일단계 반응으로 직접 도입하는 방법을 개발한다면, 산업적으로 매우 유용하게 적용될 수 있을 것이다.
본 발명자들은 2,4-피리미딘다이온을 기본골격으로 하고, C-5 및 C-6 위치의 치환기를 변형시켜 의약적으로 유용한 용도를 가지는 신규 화합물을 개발하고자 연구 노력하였다. 그 결과, 상기 화학식 2로 표시되는 화합물을 출발물질로 하면서 출발물질의 C-5 위치에 목적하는 다양한 치환기를 직접 도입하는 방법을 개발하게 되었고, 또한 상기한 신규 제법에 의해 C-5 및 C-6 위치에 다양한 치환기가 도입된 상기 화학식 1로 표시되는 신규 구조의 2,4-피리미딘다이온 유도체를 합성하게 되었고, 이 화합물이 수용체 티로신 키나제(RTK)로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대하여 생물활성을 가지는 것을 확인함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체와 이의 제조방법을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체를 항암제로 사용하는 용도를 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 다음 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체를 그 특징으로 한다.
[화학식 1]
상기 화학식 1에서,
R1과 R2는 각각 수소원자; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15 의 벤질기를 나타내며,
R3과 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10 의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15 의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15 의 헤테로원자를 포함한 고리기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아실기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아마이드기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20 의 티오아마이드기를 나타내고,
R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C 6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6 -C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 헤테로원자를 포함한 고리; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알콕시기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15 의 벤질옥시기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 아민기; 또는 시안노기를 나타내고,
상기한 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 아미드기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6 의 알콕시기, C1-C6의 할로알콕시기, C1-C6의 알킬티오기, 알킬술폰기, 및 아릴술폰기 중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있다.
다만, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 중에서 R3와 R4가 동시에 수소원자이면서 R5가 메틸기, 하이드록시기, 페닐기 또는 페닐아민기인 화합물의 경우는 본 발명이 특허청구하는 신규 화합물 범주로부터 제외시킨다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있는 것으로, 예를 들면, 염산, 브롬화수소, 황산, 황산수소나트륨, 인산, 탄산 등의 무기산과의 염 또는 개미산, 초산, 옥살산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 글루콘산, 게스티스산, 푸마르산, 락토비온산, 살리실릭산, 또는 아세틸살리실릭산(아스피린)과 같은 유기산과 함께 약제학적으로 허용 가능한 이들의 산의 염을 형성하거나, 또는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속이온과 반응하여 이들의 금속염을 형성하거나, 또는 암모늄 이온과 반응하여 또 다른 형태의 약제학적으로 허용가능한 염을 형성할 수도 있다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 바람직하기로는 상기 R1과 R2는 각각 C1-C10의 알킬기를 나타내고, 상기 R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 벤질기; 할로겐원자, C1-C6의 할로알킬기 또는 C1-C6의 할로알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; C3-C20의 아실기; C3-C20의 아마이드기; C 3-C20의 아마이드기; C1-C6의 다이알킬아미노메틸렌일기를 나타내고, 상기 R5는 시아노기; C1-C6의 알콕시기; C6-C15의 아릴기 또는 헤테로아릴기; 할로겐원자, C1-C6의 알콕시, C1 -C6의 알킬, C1-C6 의 알킬티오 및 C1-C6의 할로알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 C6-C 15의 아릴기 또는 헤테로아릴기; 벤질옥시기; C1-C6의 알킬아민기; 또는 -NH-C(=O)O-(C1 -C6의 알킬)를 나타내는 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 화합물에 있어서, 보다 바람직하기로는 상기 R1과 R2는 각각 메틸기를 나타내고, 상기 R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 벤질기; 할로겐원자, 할로메틸기 또는 할로메톡시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; -C(=O)-Ph; -C(=O)-NH-(t-부틸); -C(=S)-NH-Ph; =CHN(CH3)(CH3)를 나타내고, 상기 R5는 시아노기; 메톡시기; 페닐기; 할로겐원자, 메톡시, 메틸, 알콕시, 메틸티오 및 할로메톡시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 나프탈렌기; 클로멘기; 인다졸기; 벤질옥시기; 디메틸아민기; 또는 -NH-C(=O)O-Et를 나타내는 화합물의 경우이다.
상기 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체를 구체적으로 예시하면 다음과 같다:
한편, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체의 제조방법을 포함한다.
본 발명에 따른 제조방법은 다음 반응식 2에 나타낸 바와 같이, 다음 화학식 2로 표시되는 화합물을 염기 존재하에서 해당 아민 화합물과 반응시켜 C-5 위치에 다양한 이미드기를 도입한 후에, C-6 위치의 아민에 R3 또는 R4 치환기 함유 화합물과 치환 반응시켜 본 발명이 목적하는 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제조한다.
상기 반응식 2에서, R1, R2, R3, R4 및 R5는 각각 상기에서 정의한 바와 같다.
본 발명에 출발물질로 사용하는 상기 화학식 2로 표시되는 6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염은 공지 화합물이며, 공지된 방법으로 합성하여 사용할 수 있다. (참고문헌: Hirota, K.; Kitade, Y.; Sajiki, H.; Maki, Y. Synthesis 1984, 589).
상기 화학식 2로 표시되는 화합물과 아민 화합물의 반응은, 염기 존재 하에서 에탄올을 포함하는 알콜류 또는 다이메틸포름아마이드 등과 같은 극성용매를 사용하여 0 ℃ 내지 상온의 온도범위에서 수행한다. 아민 화합물은 R5 치환기 함유 아민기 또는 아닐린기를 포함하는 화합물로서 예를 들면 알킬아민, 벤질아민, 에스테르가 보호된 아미노산 등이 가능하다. 염기는 상기 화학식 2로 표시되는 염산염을 중화하기 위하여 사용하는 것으로, 통상의 유기염기 또는 무기염기라면 모두 사용될 수 있는 바, 예를 들면 트라이에틸아민, 수산화나트륨이 포함될 수 있다. 염기는 상기 화학식 2로 표시되는 염산염을 중화하기 위하여 1 당량 사용하도록 하며, 아민류나 아닐린류가 염산염으로 되었을 경우엔 트라이에틸아민 1 당량을 추가하였다. 공지 제조방법이 아닐린기나 헤테로고리에 붙은 아민기를 포함하는 아민 화합물과의 반응이 80 ℃ 이상의 고온 조건에서 장시간 진행되는데 반하여, 본 발명의 방법에 따르면 0 ℃ 내지 상온에서 1 시간 이내에 반응이 완결되는 결과를 얻을 수 있었다.
C-6 위치의 아민기에 대한 R3 또는 R4의 치환반응은 반응 물질에 따라 그 반응조건을 달리할 수 있는 바, 그 대표적인 치환반응의 예는 다음 반응식 3에 나타내었다.
상기 반응식 3에서, N에 치환된 R6를 포함한 작용기는 상기 반응식 1에서 NR3R4 로 상기에서 정의한 바와 같다.
치환반응 A는 R6X와의 반응에 대한 일례이다. 이 반응에서는 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭시드와 같은 용매 하에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 넣은 후에 상온 내지 100 ℃ 온도 범위로 수행한다. 아민 화합물의 당량 조절에 의해 필요에 따라 N-알킬화된 화합물 또는 N,N-다이알킬화된 화합물을 합성할 수 있다.
치환반응 B는 치환된 아이소시안네이트 또는 치환된 티오아이소시안네이트와의 반응에 대한 일례이다. 이 반응에서는 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭시드와 같은 용매 하에서 탄산칼륨 또는 수소화나트륨과 같은 염기를 넣은 후에 상온 내지 100 ℃ 온도 범위로 수행하여, C-6 위치에 우레아 또는 티오우레아를 도입할 수 있다.
치환반응 C는 아실클로라이드와의 반응에 대한 일례이다. 이 반응에서는 다이메틸포름아마이드 또는 다이메틸설폭시드와 같은 용매 하에서 수소화나트륨 또는 탄산칼륨과 같은 염기를 넣은 후에 상온 내지 100 ℃ 온도 범위로 수행하여, C-6 위치에 아마이드기를 도입할 수 있다.
치환반응 D는 다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈(DMF-DMA)와의 반응에 대한 일례로서, C-6 위치에 N,N-다이메틸포름이미드기를 도입할 수 있다.
또한, 본 발명이 합성한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 공지 방법에 의하여 다양한 고리 화합물을 합성하기 위한 중간체로서 이용될 수도 있다.
이상의 제조방법으로부터 합성한 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 크로마토그래피와 재결정화와 같은 통상적인 방법에 의하여 분리 및 정제될 수 있다.
또한, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 억제활성을 가지고 있는 바, 이에 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이 유효성분으로 포함된 항암제용 약제조성물을 포함한다.
본 발명의 약제 조성물은 상기 화학식 1로 표시되는 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 이들의 염에 통상의 무독성 약제학적으로 허용 가능한 담체, 보강제 및 부형제 등을 첨가하여 약제학적 분야에서 통상적인 경구투여용 제제 또는 비경구투여용 제제로 제제화할 수 있다. 경구투여에 적합한 제제는 정제, 분말제, 그래뉼제, 캡슐제 등의 고체형 제제; 용액제; 오일성 현탁제; 시럽, 엘릭시르 등과 같은 액제 등이다. 비경구 투여에 적합한 제제는 본 발명의 화합물을 수용성 또는 오일성 현탁액으로 제조하여 주사에 적합하도록 제제화한 것이다. 제제화함에 있어서는, 통상의 부형제, 결합제, 담체, 수용성 용매, 오일성 용매, 유화제, 현탁제 등이 사용될 수 있고, 그 밖에도 기타 첨가제 예를 들면 보존제, 안정제 등이 포함될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 전술한 바와 같은 질병의 치료 또는 예방을 목적으로 다양한 방법으로 투여할 수 있다. 실제적으로 투여량은 환자의 나이, 몸무게 및 기타 환자의 상태를 고려하여 결정하는 바, 일반적으로 성인남자를 기준으로 경구투여시에는 0.05 ∼ 1,000 ㎎/일(바람직하기로는 10 ∼ 1,000 ㎎/일)을 투여하고, 비경구 투여시에는 0.01 ∼ 300 ㎎/일(바람직하기로는 0.05 ∼ 100 ㎎/일)을 투여한다. 또한, 투여는 하루에 한 번 또는 여러 회에 걸쳐서, 1회의 투여량 또는 여러 번의 투여량으로 복용된다.
이상에서 설명한 바와 같은 본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다. 온도는 섭씨(℃)이며, 달리 언급되지 않으면 감압증류는 15 ∼ 100 mmHg 하에서 수행하였다.
실시예 1. 2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물번호 1)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2) (2 mmol, 593 mg)을 0 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹이고, O-에틸페닐알라닌염산염(2 mmol, 431 mg)과 트라이에틸아민(4 mmol, 0.56 mL)을 가하고 상온으로 온도를 올리면서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후에 반응물을 감압 농축시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트/헥산 = 1/1(v/v))로 분리하여 623 mg(87%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ8.36(s, 1H), 7.10-7.29(m, 5H), 4.15(q, J=14Hz, 2H), 3.37(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.17-3.28(m, 1H), 2.99-3.09(m, 2H), 1.16-1.26(q, J=14Hz, 3H)
실시예 2. 2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물번호 2)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-메틸페닐알라닌 염산염을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ11.69(s, br,1H), 8.37(s, 1H), 7.113-7.28(m, 5H), 5.62(s, br, 1H), 4.13-4.20(m, 1H), 3.69(s, 3H), 3.41(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.29(s, 3H), 3.03-3.27(m, 2H),
실시예 3. 2-[(6-아미노-3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-4-하이드록시-부틸산 메틸 에스테르 (화합물번호 3)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-메틸세린을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ8.44(s, 1H), 8.03(s, 1H), 4.95(t, J=5.8Hz, 1H), 3.98(t, J=5.9Hz, 1H), 3.73-3.80(m, 1H), 3.64(s, 3H), 3.54-3.59(m, 1H), 3.33(m, 3H) 3.15(m, 3H)
실시예 4. 2-[(6-아미노-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-4-메틸술퍼닐-부틸산 메틸 에스테르 (화합물번호 4)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-메틸메티오닌을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.36(s, 1H), 8.57(s, 1H), 6.91(s, 1H), 4.09(s, 1H), 3.72-3.75(m, 3H), 3.45(m, 3H), 3.31(m, 3H), 3.28(m, 3H), 2.46-2.53(m, 2H), 2.06-2.08(m, 2H)
실시예 5. 2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-3-메틸-부틸산 메틸 에스테르 (화합물번호 5)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-메틸발린을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.70(s, 1H), 8.51(s, 1H), 6.79(s, 1H), 3.74(m, 4H), 3.44(m, 3H), 3.32(m, 3H), 2.23-2.30(m, 1H), 0.89-0.99(m, 6H).
실시예 6. 2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물번호 6)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-메틸바닐린을 사용하여 상기 실시예 1의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.70(s, 1H), 8.57(s, 1H), 5.91(s, 1H), 3.73(m, 3H), 3.48(m, 1H), 3.43(m, 3H), 3.34(m, 3H), 1.47(m, 3H)
실시예 7. 6-아미노-5-[(퓨란-2-일메틸이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 7)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2) (1 mmol, 297 mg)을 0 ℃에서 에탄올(5 mL)에 녹이고 퍼풀릴아민(1.1 mmol, 0.102 mL)과 트라이에틸아민(1 mmol, 0.14 mL)을 가하고 상온으로 온도를 올리면서 1시간 교반시켰다. 생성된 고체를 여과 후에 에탄올(2 mL)로 씻어주고 에틸아세테이트로 씻은 후 건조시켜서 110 mg(42%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.00(s, 1H), 8.55(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.59(s, 1H), 6.40(s, 1H), 6.27(s, 1H), 4.60(s, 2H), 3.30(s, 3H), 3.15(s, 3H)
실시예 8. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(2-사이오펜-2-일-에틸이미노-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 8)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2-메틸사이오페닐아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.10(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.15(m, 1H) 7.91(m, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.70(m, 3H), 7.09(d, J=7.2Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.20(s, 3H)
실시예 9. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(나프탈렌-2-일메틸이미노)-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 9)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 1-나프탈렌메틸아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.17(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.18(d, J=6.8Hz, 1H), 7.83-7.94(m, 3H), 7.45-7.62(m, 4H), 5.10(s, 2H), 3.26(s, 3H), 3.14(s, 3H)
실시예 10. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-페네틸이미노-메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 10)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 페네틸아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.12(s, 1H), 8.40(s, 1H), 7.88(s, 1H), 7.14-7.32(m, 5H), 3.68(t, J=7.0Hz, 2H), 3.28(s, 3H), 3.13(s, 3H), 2.83(t, J=7.0, 2H)
실시예 11. 6-아미노-5-(시아노메틸이미노-메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 11)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 아미노아세토나이트릴을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ14.25(s, br, 1H), 8.61(s, 1H), 8.18(s, br, 1H), 4.64(s, 2H), 3.32(s, 3H), 3.16(s, 3H)
실시예 12 : 6-아미노-5-[(2-메톡시-에틸이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 12)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2-메톡시에틸아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ11.16(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.90(s, 1H), 3.47-3.60(m, 2H), 3.32(s, 3H), 3.24(s, 3H), 3.14(s, 1H).
실시예 13. 6-아미노-5-(다이메틸-하이드라조노메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 13)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2) (2 mmol, 593 mg) 0 ℃에서 에탄올(10 mL)에 녹이고 다이메틸하이드라진(2 mmol, 0.15 mL)과 트라이에틸아민(2 mmol, 0.28 mL)을 가하고 상온으로 온도를 올리면서 1시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후에 에탄올(2 mL)로 씻어주고 에틸아세테이트로 씻은 후 건조시켜서 405 mg(90%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ7.71(s, 3H), 3.15(s, 3H), 2.70(s, 6H)
실시예 14. 6-아미노-5-[(4-클로로-페닐)-하이드라조노메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 14)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 (4-클로로-페닐)하이드라진을 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ10.01(s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.21(d, J=8.7Hz, 2H), 6.78(d, J=9.0Hz, 2H), 3.35(s, 3H), 3.17(s, 3H)
실시예 15. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-(피리미딘-2-일-하이드라조노메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 15)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 피리미딘하이드라진을 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ10.96(s, 1H), 10.19(s, br, 1H), 8.36-8.42(m, 3H), 8.30(s, br, 1H), 6.70-6.75(m, 1H), 3.34(s, 3H), 3.35(s, 3H)
실시예 16. 벤조익산(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라지드 (화합물번호 16)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 벤조익하이드라진을 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ11.69(s, br, 1H), 10.04(s, br, 1H). 8.72(s, 1H), 8.31(s, br, 1H), 7.90(m, 2H), 8.31(m, 2H), 7.47(m, 3H), 3.33(s, 3H), 3.18(s, 3H).
실시예 17. N'-(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라진카르복실산 에틸 에스테르 (화합물번호 17)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 에틸 카바자이트를 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.59(s, br, 1H), 10.51(s, br, 1H), 8.81(s, 1H), 4.90(q, J=6.9Hz, 2H), 4.12(s, 3H), 3.94(s, 3H), 2.00(t, J=7.0Hz, 3H)
실시예 18. 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 18)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-벤질하이드록시아민 하이드로클로라이드를 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.58(s, 1H), 7.26-7.37(m, J=2.7Hz, 5H), 5.07(s, 2H), 3.44(s, 3H), 3.33(s, 3H)
실시예 19. 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 19)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 O-메틸하이드록시아민을 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ8.27(s, 1H), 8.21(s, br, 2H), 3.78(s, 3H), 3.33(s, 3H), 3.14(s, 3H)
실시예 20. 6-아미노-5-[(3,5-다이메틸페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 20)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 3,5-다이메틸아닐린을 사용하여 상기 실시예 13의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ10.90(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.07(s, 1H), 6.57(s, 1H), 6.51(s, 2H), 3.12-3.13(m, 6H)
실시예 21. 6-아미노-5-[(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일메틸이미노-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 21)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2-아미노-4,6-다이메틸피리미딘을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.70(s, 1H), 9.59(s, 1H), 8.59(s, 1H), 6.98(s, 1H), 3.36(s, 3H), 3.29(s, 3H), 2.50(s, 6H)
실시예 22. 6-아미노-5-[(2-브로모-4-메틸-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 22)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2-브로모-4-메틸아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.37(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.50(s, 1H), 7.49(s, 1H), 7.14(s, 2H), 3.36(s, 3H), 3.19(s, 1H), 2.29(s, 3H), 2.06(s, 6H)
실시예 23. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(2,3,4-트리클로로-페닐이미노)-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 23)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2,3,4-트리클로로아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ11.23(s, br, 1H), 8.78(s, 1H), 8.64(s, br, 1H), 7.61(d, J=8.7Hz, 2H), 7.33(d, J=8.7Hz, 2H), 3.40(s, 3H), 3.19(s, 3H)
실시예 24. 6-아미노-5-[(4-플루오로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H- 피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 24)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 4-플루오르아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.01(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.32(s, 1H), 7.16-7.19(m, 4H), 3.34(s, 3H), 3.18(s, 3H)
실시예 25. 6-아미노-5-[(4-클로로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 25)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 4-클로로아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ10.98(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.36(s, 1H) 7.41(d, J=8.0Hz, 2H), 7.16(d, J=8.4Hz, 2H) 3.29-3.35(m, 3H), 3.18(s, 3H)
실시예 26. 6-아미노-5-[(3-플루오로-4-메틸-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 26)의 합성
6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 3-플루오르-4-메틸아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ10.99(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.36(s, 1H), 7.26(t, J=8.4Hz, 1H), 6.92(m, 2H) 3.33(s, 3H), 3.19(s, 3H), 2.22(s, 3H)
실시예 27. 6-아미노-3-메틸-5-[(3,4,5-트리메톡시-페닐이미노)-메틸]-1H-피리미딘 2,4-다이온 (화합물번호 27)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 3,4,5-트리메톡시아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.05(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.29(s, 1H), 6.43(s, 2H), 3.80(s, 6H), 3.64(s, 3H) 3.33(s, 3H), 3.19(s, 3H)
실시예 28. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(4-메틸술포닐-페닐이미노)-메틸)]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 28)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 4-메틸술포닐아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.09(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.32(s 1H), 7.28(d, J=8.4Hz, 2H), 7.12(d, J=8.7Hz, 2H) , 3.33-3.40(m, 3H), 3.19(s, 3H), 2.47-2.51(m, 3H)
실시예 29. 6-아미노-5-[(4-메톡시-페닐이미노)-메틸)]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 29)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 4-메톡시아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.15(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.25(s, 1H), 7.11(d, J=8.7Hz, 2H), 6.93(d, J=8.7Hz, 2H), 3.75(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.19(s, 3H)
실시예 30. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-(p-톨리이미노-메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 30)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 4-메틸아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ11.14(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.29(s, 1H) 7.17(d, J=8.1Hz, 2H), 7.04(d, J=8.1Hz, 2H), 3.34(s, 3H), 3.19(s, 3H), 2.30(s, 3H)
실시예 31. 6-아미노-5-[(2,6-디플로로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 31)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2,6-디플로로아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ1093(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.13-7.17(m, 3H), 3.33(s, 3H), 3.27(s, 3H)
실시예 32. 6-아미노-5-[(2-플로로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 32)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2-플로로아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ8.79(s, 1H), 8.44(s, 1H), 7.15-7.29(m, 4H), 3.34(s, 3H), 3.19(s, 3H)
실시예 33. 6-아미노-5-[(3-클로로-4-메틸-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 33)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 3-클로로-4-메틸아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, DMSO) δ10.95(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.36(s, 1H) 7.33(d, 1H, J=8.1Hz) 7.20(s, 1H), 7.04(d, 1H, J=9.9Hz), 3.33(s, 3H), 3.23(s, 3H)
실시예 34. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(4-트리플루오로메톡시-페닐이미노)-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 34)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 4-트리플루오로메톡시아닐린을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ11.81(s, 1H), 8.85(s, 1H), 6.99-7.27(m, 4H), 5.87(s, 1H)), 3.50(s, 3H), 3.38(s, 3H)
실시예 35. 6-아미노-1,3-다이메틸-5-(나프탈렌-2-일이미노메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 35)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 1-나프탈렌아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.26(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.49(s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.91(m, 1H), 7.72(d, J=8.4Hz, 1H), 7.46-7.70(m, 3H) 7.09(d, J=7.2Hz, 1H), 3.40(s, 3H), 3.20(s, 3H)
실시예 36. 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌-시아나마이드 (화합물번호 36)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 시아나마이드를 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ9.70(s, 1H), 9.10(s, 1H), 8.90(s, 1H), 3.37(s, 1H), 3.19(s, 3H)
실시예 37. 6-아미노-5-[(2,2-다이메틸-2H-클로멘-6-일이미노)-메틸]-1,3- 다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 37)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 2,2-다이메틸-2H-클로멘-7-일아민을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, DMSO) δ11.13(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.24(s, 1H), 6.89(s, 2H), 6.70-6.75(m, 1H), 6.45(d, J=9.8Hz, 1H), 5.77(d, J=9.8Hz, 1H), 3.35(s, 3H), 3.18(s, 3H), 1.38(s, 6H)
실시예 38. 6-아미노-5-[(2-(1H-인다졸-6-일)-비닐]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 38)의 합성
6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염(화학식 2)과 6-아미노인다졸을 사용하여 상기 실시예 7의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ10.91(s, br, 1H), 8.72(s, 1H), 8.25-8.37(m, 3H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.28-7.38(m, 1H), 3.32(s, 3H), 3.17(s, 3H)
실시예 39. 6-벤질아미노-5-(다이메틸-하이드라조노메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 39)의 합성
상기 실시예 13에서 합성한 6-아미노-5-(다이메틸-하이드라조노메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온(225.1 mg, 2 mmol)을 DMF(3 mL)에 녹이고, 소디움하이드라이드(1 mmol, 40 mg)을 가한 다음, 여기에 벤질브로마이드(1 mmol, 0.12 mL)를 가하고 상온에서 3시간 교반하였다. 반응종료 후에 반응물을 감압농축시키고 잔류물을 컬럼크로마토그래피(용출액, 에틸아세테이트/헥산 = 1/2)로 분리하여 362 mg(55%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, MeOH) δ8.79(s, 1H), 7.51-7.52(m, J=1.47Hz, 5H), 4.95(s, 2H), 4.95(s, 2H), 3.52(s, 3H), 3.50(s, 3H), 3.36(s, 3H), 3.28(s, 3H)
실시예 40. 6-벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 40)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심과 벤질브로마이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.88(s, 1H), 8.48(s, 1H), 7.16-7.36(m, 10H), 4.80(s, 2H), 4.43(s, 2H), 3.44(s, 3H), 3.28(s, 3H)
실시예 41. 6-디벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 41)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심과 벤질브로마이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.48(s, 0.75H), 8.10(s, 0.25H), 6.90-7.65(m, 15H), 5.23(s, 0.75H), 5.12(s, 0.25H), 3.96(s, 1H), 3.21-3.44(m, 3H), 3.13(s, 3H), 3.07(s, 3H)
실시예 42. 1,3-다이메틸-2,4-디옥소-6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 42)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심과 4-트리플루오로메틸벤질브로마이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.85(s, 1H), 8.51(s, 1H), 7.58(d, 2H, J=8.1Hz), 7.23-7.26(m, 7H), 4.88(s, 2H), 4.34(s, 2H), 3.43(s, 3H), 3.31(s, 3H)
실시예 43. 6-[비스-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드 O-벤질-옥심 (화합물번호 43)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심과 4-트리플루오로메틸벤질브로마이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.49(s, 0.7H), 8.31(s, 0.3H), 7.05-7.65(m, 13H), 5.22(s, 1.4H), 4.99(s, 0.6H), 3.94(s, 1H), 3.47-3.35(m, 3H), 3.18(s, 3H), 3.11(s, 3H)
실시예 44. 6-(4-플루오로-벤질아미노)-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 44)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심과 4-플루오르벤질브로마이드를 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.81(t, J=5.7Hz, 1H), 8.48(s, 1H), 7.21-7.29(m, 4H), 6.97-7.12(m, 5H), 4.85(s, 2H), 4.29(d, J=6.0Hz, 2H), 3.46(s, 3H)), 3.30(s, 3H)
실시예 45. 6-알릴아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 45)의 합성
상기 실시예 19에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심과 알릴브로마이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.64(s, 1H), 8.45(s, 1H), 5.86-5.99(m, 1H), 5.27-5.43(m, 2H), 3.93-3.97(m, 2H), 3.85(s, 3H), 3.54(s, 3H), 3.34(s, 3H)
실시예 46. 6-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 46)의 합성
상기 실시예 19에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심과 3,5-디플루오로벤질브로마이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.90(s, 1H), 8.43(s, 1H), 6.77-6.89(m, 3H), 4.46(d, 2H, J=5.7Hz), 3.71(s, 3H), 3.51(s, 3H), 3.34(s, 3H)
실시예 47. 6-벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 47)의 합성
상기 실시예 19에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심과 벤질브로마이드를 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.97(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.26-7.41(m, 5H), 4.78(d, 2H, J=5.4Hz), 3.59(s, 3H), 3.55(s, 3H), 3.34(s, 3H), 1.58(s, 1H)
실시예 48. 6-벤질아미노-1,3-다이메틸-5-페닐이미노메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 48)의 합성
6-아미노-1,3-다이메틸-5-페닐이미노메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온과 벤질브로마이드를 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻는다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ12.42(s, 1H), 8.90(s, 1H), 6.92-7.53(m, 10H), 4.66(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.37(s, 3H)
실시예 49. N'-(6-벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라진카르복실산 에틸 에스테르 (화합물번호 49)의 합성
상기 실시예 17에서 합성한 N'-(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라진카르복실산 에틸 에스테르와 벤질브로마이드를 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ10.22(s, br, 1H), 9.32(s, br, 1 H), 8.48(s, 1 h), 7.05-7.35(m, 5H), 4.57(d, 2 H, J=5.7Hz), 4.16-4.31(m, 2H), 3.51(s, 3H), 3.38(s, 3H), 1.10-1.32(m, 3H)
실시예 50. 1-[5-(벤질이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-3-t-부틸-우레아 (화합물번호 50)의 합성
6-아미노-5-(벤질이미노-메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온과 t-부틸아이소시아네이트를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ8.48(s, 1H), 7.31-7.36(m, 5H), 5.18(s, 2H), 3.58(s, 3H), 3.37(s, 3H), 1.73(s, 9H)
실시예 51. 1-[5-(벤질이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,5-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-3-페닐티오우레아 (화합물번호 51)의 합성
6-아미노-5-(벤질이미노-메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온과 페닐아이소사이오시아네이트를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ8.34(s, 1H), 6.85-7.42(m, 10H), 5.26(s, 2H) 3.35(s, 3H), 3.32(s, 3H)
실시예 52. 1-[5-(벤질옥시이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-3-t-부틸-우레아 (화합물번호 52)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심과 t-부틸아이소시아네이트를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(300MHz, CDCl3) δ8.50(s, 0.7H), 8.20(s, 0.3H), 7.26-7.41(m, 5H), 5.37(s, 0.6H), 5.10(s, 1.4H), 4.66(s, 1H), 3.60(s, 0.9H), 3.34-3.36(m, 5.1H), 1.32(s, 2.8H), 1.15(s, 6.2H)
실시예 53. N-[5-(다이메틸-하이드마조노메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-벤즈아마이드 (화합물번호 53)의 합성
상기 실시예 13에서 합성한 6-아미노-5-(다이메틸-하이드라조노메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온과 벤조일클로라이드를 사용하여 상기 실시예 39의 방법으로 반응시켜서 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ12.25(s, 1H), 7.84-8.06(m, J=6.92Hz, 2H), 7.41-7.62(m, J=8.34Hz, 4H), 3.46(s, 3H), 3.41(s, 3H), 2.71(s, 6H)
실시예 54. N'-[5-(벤질옥시이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-N,N-다이메틸-포름아마이딘 (화합물번호 54)의 합성
상기 실시예 18에서 합성한 6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심(288 mg, 1 mmol)을 N,N-다이메틸포름아마이드(0.16 mL)에 녹인 다음, N,N-다이메틸포름아마이드 다이메틸아세탈(0.16 mL)을 가하고 40 ℃에서 3시간 교반하였다. 생성된 고체를 여과 후에 에스테르(2 mL)로 씻어주고 건조시켜서 110 mg(23%)의 표제 화합물을 얻었다.
1H-NMR(200MHz, CDCl3) δ8.37(s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.26-7.30(m, 5H), 5.02(s, 2H), 3.35(s, 6H), 2.82(s, 6H)
다음은 본 발명에 따른 화합물을 활성성분으로 함유시킨 몇몇 제제화 방법을 예시한 것으로 본 발명이 이에 한정되는 것은 아니다.
제제 1 : 정제(직접 가압)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 14.1 ㎎, 크로스포비돈 USNF 0.8 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 0.1 ㎎을 혼합하고 가압하여 정제로 만들었다.
제제 2 : 정제(습식 조립)
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후, 락토스 16.0 ㎎과 녹말 4.0 ㎎을 섞었다. 폴리솔베이트 80 0.3 ㎎을 순수한 물에 녹인 후 이 용액의 적당량을 첨가한 다음, 미립화하였다. 건조 후에 미립을 체질한 후 콜로이달 실리콘 디옥사이드 2.7 ㎎ 및 마그네슘 스테아레이트 2.0 ㎎과 섞었다. 미립을 가압하여 정제로 만들었다.
제제 3 : 분말과 캡슐제
활성성분 5.0 ㎎을 체로 친 후에, 락토스 14.8 ㎎, 폴리비닐 피롤리돈 10.0 ㎎, 마그네슘 스테아레이트 0.2 ㎎와 함께 섞었다. 혼합물을 적당한 장치를 사용하여 단단한 No. 5 젤라틴 캡슐에 채웠다.
제제 4 : 주사제
활성성분으로서 100 mg을 함유시키고, 그 밖에도 만니톨 180 mg, Na2HPO4·12H2O 26 mg 및 증류수 2974 mg를 함유시켜 주사제를 제조하였다.
또한, 본 발명에 따른 화합물들의 수용체 티로신 키나제에 대한 활성을 알아보기 위하여, 다음과 같은 방법으로 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)의 활성 억제율 확인 실험을 수행하였다.
[약효 시험예]
상피세포 성장인자 수용체(EGFR)로는 Alpha ScreenTM P-Tyr-100 assay kit(Packard BioScience 사)를 이용하였다. 이 검색은 수용체 비드에 phosphorylated polypeptide와 nti-phosphotyrosine antibody P-Tyr-100사이의 결합을 기초로 한 the broad spectrum substrate poly[Glu:Tyr] (4:1)를 사용하였다. EGFR 효소는 Sf21부터 만들었고, insect cell은 pBacPAK8-EFGR로 감염시켰고, biotinylated poly [Glu:Tyr] (4:1)는 Packard BioScience사에서 구입하였다.
약효검색은 다음의 3 단계로 나눌 수 있다.
1 단계 : 5 μL EGFR 효소(5 ng), Tyrphostin A51(Upstate Biotech 사) 또는 384-well plate(Griner Bioone)를 상온에서 15분 동안 배양하였다.
2 단계 : 각 웰에 5 μL biotinylated poly[Glu:Tyr](4:1)(5 nM) and ATP (100 μM)를 가하고 1 시간 배양하였다. 사용된 키나제 반응 완충액은 50 mM Tris-HCl (pH 7.5), 5 mM MgCl2를 포함한다.
3 단계 : EDTA, Donor-Streptavidin(20 μM), Acceptor P-Tyr-100 beads(20 μM)를 포함한 감지완충액을 첨가하였다. 상온에서 1시간 배양 후에 FusionTM microplate analyzer (PerkinElmer)를 이용하여 AlphaScreen signal을 감지하였다.
본 발명의 대표적인 화합물에 대한 약효시험 결과는 다음 표 1과 같다.
시험 화합물 EGFR 약효 (20 μM, n=3), % 억제율
화합물번호 2 12
화합물번호 3 21
화합물번호 6 25
화합물번호 7 35
화합물번호 8 31
화합물번호 10 25
화합물번호 22 18
화합물번호 24 12
화합물번호 25 16
화합물번호 29 26
화합물번호 33 28
화합물번호 36 40
화합물번호 37 61
화합물번호 45 37
화합물번호 46 31
화합물번호 48 23
Tyrphotin A51(std.) 88
이상에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 신규 화합물은 수용체 티로신 키나제로서 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 억제활성을 가지고 있으므로 항암제로서 유효하다.

Claims (6)

  1. 다음 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체 :
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    R1과 R2는 각각 수소원자; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기를 나타내며,
    R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아실기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아마이드기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 티오아마이드기를 나타내며,
    R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 헤테로원자를 포함한 고리; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알콕시기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질옥시기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 아민기; 또는 시안노기를 나타내고,
    상기한 R1, R2, R3, R4, 및 R5의 치환기는 할로겐원자, 시아노기, 아미드기, C1-C6의 알킬기, C1-C6의 할로알킬기, C1-C6의 알콕시기, C1-C6의 할로알콕시기, C1-C6의 알킬티오기, 알킬술폰기, 및 아릴술폰기 중에서 선택된 치환체로 치환될 수 있으며,
    단, 상기 화학식 1에서 R3와 R4가 동시에 수소원자이면서 R5가 메틸기, 하이드록시기, 페닐기 또는 페닐아민기인 화합물은 제외한다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1과 R2는 각각 C1-C10의 알킬기를 나타내고,
    상기 R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 벤질기; 할로겐원자, C1-C6 의 할로알킬기 또는 C1-C6의 할로알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; C3 -C20의 아실기; C3-C20의 아마이드기; C3-C20의 아마이드기; C1 -C6의 다이알킬아미노메틸렌일기를 나타내고,
    상기 R5는 시아노기; C1-C6의 알콕시기; C6-C15의 아릴기 또는 헤테로아릴기; 할로겐원자, C1-C6의 알콕시, C1-C6의 알킬, C1-C 6의 알킬티오 및 C1-C6의 할로알콕시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 C6-C15의 아릴기 또는 헤테로아릴기; 벤질옥시기; C1-C6의 알킬아민기; 또는 -NH-C(=O)O-(C1-C6의 알킬)를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 R1과 R2는 각각 메틸기를 나타내고,
    상기 R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 벤질기; 할로겐원자, 할로메틸기 또는 할로메톡시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 벤질기; -C(=O)-Ph; -C(=O)-NH-(t-부틸); -C(=S)-NH-Ph; =CHN(CH3)(CH3)를 나타내고,
    상기 R5는 시아노기; 메톡시기; 페닐기; 할로겐원자, 메톡시, 메틸, 알콕시, 메틸티오 및 할로메톡시기 중에서 선택된 치환체로 치환된 페닐기; 나프탈렌기; 클로멘기; 인다졸기; 벤질옥시기; 디메틸아민기; 또는 -NH-C(=O)O-Et를 나타내는 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물이
    2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 (화합물번호 1),
    2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물번호 2),
    2-[(6-아미노-3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-4-하이드록시-부틸산 메틸 에스테르 (화합물번호 3),
    2-[(6-아미노-3-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-4-메틸술퍼닐-부틸산 메틸 에스테르 (화합물번호 4),
    2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-3-메틸-부틸산 메틸 에스테르 (화합물번호 5),
    2-[(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소 1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-아미노]-프로피온산 메틸 에스테르 (화합물번호 6),
    6-아미노-5-[(퓨란-2-일메틸이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 7),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(2-사이오펜-2-일-에틸이미노-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 8),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(나프탈렌-2-일메틸이미노)-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 9),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-페네틸이미노-메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 10),
    6-아미노-5-(시아노메틸이미노-메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 11),
    6-아미노-5-[(2-메톡시-에틸이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 12),
    6-아미노-5-(다이메틸-하이드라조노메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 13),
    6-아미노-5-[(4-클로로-페닐)-하이드라조노메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 14),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-(피리미딘-2-일-하이드라조노메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 15),
    벤조익산(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라지드 (화합물번호 16),
    N'-(6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라진카르복실산 에틸 에스테르 (화합물번호 17),
    6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 18),
    6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 19),
    6-아미노-5-[(3,5-다이메틸페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 20),
    6-아미노-5-[(2,6-다이메틸-피리미딘-4-일메틸이미노-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 21),
    6-아미노-5-[(2-브로모-4-메틸-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 22),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(2,3,4-트리클로로-페닐이미노)-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 23),
    6-아미노-5-[(4-플루오로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 24),
    6-아미노-5-[(4-클로로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 25),
    6-아미노-5-[(3-플루오로-4-메틸-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 26),
    6-아미노-3-메틸-5-[(3,4,5-트리메톡시-페닐이미노)-메틸]-1H-피리미딘 2,4-다이온 (화합물번호 27),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(4-메틸술포닐-페닐이미노)-메틸)]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 28),
    6-아미노-5-[(4-메톡시-페닐이미노)-메틸)]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 29),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-(p-톨리이미노-메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 30),
    6-아미노-5-[(2,6-디플로로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 31),
    6-아미노-5-[(2-플로로-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 32),
    6-아미노-5-[(3-클로로-4-메틸-페닐이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 33),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-[(4-트리플루오로메톡시-페닐이미노)-메틸]-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 34),
    6-아미노-1,3-다이메틸-5-(나프탈렌-2-일이미노메틸)-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 35),
    6-아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌-시아나마이드 (화합물번호 36),
    6-아미노-5-[(2,2-다이메틸-2H-클로멘-6-일이미노)-메틸]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 37),
    6-아미노-5-[(2-(1H-인다졸-6-일)-비닐]-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 38),
    6-벤질아미노-5-(다이메틸-하이드라조노메틸)-1,3-다이메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 39),
    6-벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 40),
    6-디벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 41),
    1,3-다이메틸-2,4-디옥소-6-(4-트리플루오로메틸-벤질아미노)-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 42),
    6-[비스-(4-트리플루오로메틸-벤질)-아미노]-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드 O-벤질-옥심 (화합물번호 43),
    6-(4-플루오로-벤질아미노)-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-벤질-옥심 (화합물번호 44),
    6-알릴아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 45),
    6-(3,5-디플루오로-벤질아미노)-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 46),
    6-벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-카르브알데하이드-O-메틸-옥심 (화합물번호 47),
    6-벤질아미노-1,3-다이메틸-5-페닐이미노메틸-1H-피리미딘-2,4-다이온 (화합물번호 48),
    N'-(6-벤질아미노-1,3-다이메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로-피리미딘-5-일메틸렌)-하이드라진카르복실산 에틸 에스테르 (화합물번호 49),
    1-[5-(벤질이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-3-t-부틸-우레아 (화합물번호 50),
    1-[5-(벤질이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,5-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-3-페닐티오우레아 (화합물번호 51),
    1-[5-(벤질옥시이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-3-t-부틸-우레아 (화합물번호 52),
    N-[5-(다이메틸-하이드마조노메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-벤즈아마이드 (화합물번호 53), 및
    N'-[5-(벤질옥시이미노-메틸)-1,3-다이메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라하이드로-피리미딘-4-일]-N,N-다이메틸-포름아마이딘 (화합물번호 54)
    중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  5. 다음 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 함유되어 있어, 상피세포 성장인자 수용체(EGFR)에 대한 억제활성을 가지는 것임을 특징으로 하는 항암제용 약제조성물 :
    [화학식 1]
    상기 화학식 1에서,
    R1과 R2는 각각 수소원자; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기를 나타내며,
    R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아실기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아마이드기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 티오아마이드기를 나타내며,
    R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 헤테로원자를 포함한 고리; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알콕시기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질옥시기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 아민기; 또는 시안노기를 나타낸다.
  6. 다음 화학식 2로 표시되는 6-이미노-1,3-다이메틸-5-[(다이메틸아미노)-메틸렌]-5,6-디하이드로우라실 염산염과 아민 화합물을 염기 존재하에 알콜용매에서 반응시켜 C-5 위치에 이미드기를 도입한 후에, C-6 위치의 아민기(NH2)에 R3 또는 R4 치환기 함유 화합물과 치환 반응하여 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 5-이미노메틸기가 치환된 2,4-피리미딘다이온 유도체의 제조방법 :
    [화학식 2]
    [화학식 1]
    상기 화학식에서,
    R1과 R2는 각각 수소원자; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기를 나타내며,
    R3 및 R4는 각각 수소원자; 알릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아실기; 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 아마이드기; 또는 치환되거나 치환되지 않은 C3-C20의 티오아마이드기를 나타내며,
    R5는 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알킬기 또는 C3-C6의 사이클로알킬기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 아릴기; 치환되거나 치환되지 않은 C6-C15의 헤테로원자를 포함한 고리; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 알콕시기; 치환되거나 치환되지 않은 C7-C15의 벤질옥시기; 치환되거나 치환되지 않은 C1-C10의 아민기; 또는 시안노기를 나타낸다.
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