KR20110049902A - 2,4-디아미노피리미딘 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 PKCθ 저해 활성을 가지는 의약, 특히 이식에서의 급성 거절 반응 억제용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명자들은 PKCθ 저해 활성을 가지는 화합물에 관하여 검토하여, 2,4-디아미노피리미딘의 2위치 아미노기 상에 아르알킬 등의 구조를 가지고, 4위치 아미노기 상에 아다만틸알킬 등의 구조를 더 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염이 우수한 PKCθ 저해 활성을 가지는 것을 확인하여, 본 발명을 완성하였다. 본 발명의 2,4-디아미노피리미딘 화합물은 PKCθ 저해제, 이식에서의 급성 거절 반응 억제제로서 사용할 수 있다.

Description

2,4-디아미노피리미딘 화합물{2,4-DIAMINOPYRIMIDINE COMPOUND}

본 발명은 의약 조성물, 특히 이식에서의 급성 거절 반응 억제용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물에 관한 것이다.

프로틴키나아제 C(PKC)는 단백질 키나아제 패밀리 중 하나로, 현재까지 적어도 10종의 동질 효소(isozyme)가 동정되었고, 일차 구조상의 차이로부터 3개의 서브 패밀리로 분류되어 있다.

이들 3개의 서브 패밀리의 활성화 기구는 서브 패밀리간에 매우 상이하다. 칼슘과 디아실글리세롤(DAG)에 의해 활성화되는 타입의 PKC는 classical PKC (cPKC), DAG에 의해 활성화되지만 그 활성화에서 칼슘을 필요로 하지 않는 타입의 PKC는 novel PKC(nPKC), 활성화에 칼슘·DAG 모두 필요로 하지 않는 타입의 PKC는 atypical PKC(aPKC)로 각각 칭해지고 있다.

또한, 각 서브 패밀리는 복수의 동질 효소로 이루어지고, cPKC는 PKCα, PKCβ, PKCγ, nPKC는 PKCδ, PKCε, PKCη, PKCθ, aPKC는 PKCζ, PKCλ로 분류된다.

각 동질 효소의 발현 분포는 비교적 광범위에 걸쳐 있지만, nPKC 중 하나인 PKCθ의 발현은 T 림프구와 골격근에 국한되어 있다. 또한, PKCθ의 녹아웃 마우스의 표현형이 T 세포 시그널 전달 저해나 T 세포 아네르기의 유도이고, 또한 골격근의 이상은 보이지 않은 점에서, PKCθ의 부작용이 적은 면역 억제제의 타겟으로서 유망하다.

또한, T 세포 수용체 시그널 전달 경로에서, 현행 이식 의료에서 넓리 사용되고 있는 FK506이나 시클로스포린 A의 타겟 분자인 칼시뉴린과 PKCθ가 상보적인 관계에 있는 점에서, 칼시뉴린 저해제와 PKCθ 저해제의 병용에 의해, 상승적인 면역 억제 효과를 발현할 가능성이 있다.

따라서, PKCθ를 선택적으로 저해하면, 부작용이 적은 상태에서 면역 억제 활성을 발현하여, 이식 의료에서는 이식에서의 급성 거절 반응의 억제에 유망하고, 또한 칼시뉴린 저해제와의 병용 시에, 상승적인 면역 억제 활성을 발현할 수 있는 가능성이 있다고 생각된다.

특허문헌 1에서는 화학식 (A)로 표시되는 화합물이 PKCθ를 저해하여, 면역 억제제로서 유용한 것이 보고되어 있다. 구체적인 화합물로서 피리미딘 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다.

(식 중 R2는

등을 나타내고, 그 밖의 기호는 해당 공보 참조)

특허문헌 2에서는 화학식 (B)로 표시되는 화합물이 PKCθ를 저해하여, 면역 억제제로서 유용한 것이 보고되어 있다. 구체적인 화합물로서 피리미딘 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다.

(식 중 R3은

를 나타내고, 그 밖의 기호는 해당 공보 참조)

특허문헌 3에서는 화학식 (C)로 표시되는 화합물이 PKCθ를 저해하여, 면역 억제제로서 유용한 것이 보고되어 있다. 구체적인 화합물로서 피리미딘 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다.

(식 중 R1은

를 나타내고, 그 밖의 기호는 해당 공보 참조)

특허문헌 4에서는 화학식 (D)로 표시되는 화합물이 사이클린 의존성 키나아제(CDK), 오로라 B의 키나아제 등에 대한 저해 활성을 가지고, 과도 또는 이상 세포 증식을 특징으로 하는 질환의 치료 및 예방에 유용한 것이 보고되어 있다. 구체적인 화합물로서 피리미딘 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있고, 장기 이식에서의 면역 억제에 유익하다는 기재가 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없다.

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허문헌 5에서는 화학식 (E)로 표시되는 화합물이 폴로형 키나아제(PLK)를 저해하여, 종양, 신경 변성 질환, 면역계의 활성화에 관한 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다. 구체적인 화합물로서 피리미딘 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 PKCθ 저해 활성에 관한 기술이나 이식에서의 급성 거절 반응의 억제에 유용하다는 기재는 없다.

(식 중의 기호는 해당 공보 참조)

특허문헌 6에서는 화학식 (F)로 표시되는 화합물이 G 단백질 공액형 수용체 단백질 88(GPR88)을 저해하여, 중추 질환의 예방 및/또는 치료에 유용하다는 것이 보고되어 있다. 구체적인 화합물로서 피리미딘 구조를 가지는 화합물이 개시되어 있지만, 본 발명 화합물의 구체적 개시는 없고, 또한 PKCθ 저해 활성에 관한 기술이나 이식에서의 급성 거절 반응의 억제에 유용하다는 기재는 없다.

(식 중의 R1은 수소 등, A는 치환될 수 있는 복소환기, 치환될 수 있는 복소환알킬, 치환될 수 있는 C_{3 -8} 시클로알킬 등을 나타내고, 그 밖의 기호는 해당 공보 참조)

국제 공개 제2004/067516호 공보 국제 공개 제2006/014482호 공보 국제 공개 제2007/076247호 공보 국제 공개 제2003/032997호 공보 국제 공개 제2004/043936호 공보 국제 공개 제2004/054617호 공보

본 발명의 과제는 PKCθ 저해 활성을 가지는 의약, 특히 이식에서의 급성 거절 반응 억제용 의약 조성물의 유효 성분으로서 유용한 2,4-디아미노피리미딘 화합물의 제공이다.

본 발명자들은 PKCθ 저해 활성을 가지는 화합물에 관하여 검토한 결과, 2,4-디아미노피리미딘의 2위치 아미노기 상에 아르알킬 등의 구조를 가지고, 또한 4위치 아미노기 상에 아다만틸알킬 등의 구조를 가지는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염이 우수한 PKCθ 저해 활성을 가지는 것을 지견하여 본 발명을 완성하였다.

즉, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물에 관한 것이다.

(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다:

R¹은

로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고;

R⁴는 -OH, 치환될 수 있는 아민 또는 -CH₂NH₂를 나타내고;

n1은 0 또는 1을 나타내고;

R⁵는 -OH, (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬) 또는 -CN을 나타내고;

R⁶은 -H 또는 아릴로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;

p는 0 또는 1을 나타내고;

q는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

R¹³은 -H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;

R²는 -CN, -CF₃, -NO₂ 또는 할로겐을 나타내고;

A는 단결합 또는 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내고;

R³은

로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고;

R⁹는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, -OH, -CN, 시클로알킬, -Q-(치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬) 또는 치환될 수 있는 아릴을 나타내고;

Q는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NHSO₂-를 나타내고;

n2는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;

R¹⁰은 할로겐, C_{1 -6} 알킬, -CN, -O-(C_{1 -6} 알킬), -S-(C_{1 -6} 알킬), -SO-(C_{1 -6} 알킬), -SO₂-(C_{1 -6} 알킬), -S-(시클로알킬) 또는 -OCF₃을 나타내며;

R¹²는 -H 또는 할로겐을 나타냄)

또한, 특별히 기재가 없는 한, 본 명세서 중에 있는 화학식 중의 기호가 다른 화학식에서도 이용되는 경우, 동일한 기호는 동일한 의미를 나타낸다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 이식에서의 급성 거절 반응 억제용 의약 조성물, 즉 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 이식에서의 급성 거절 반응 억제제에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 이식에서의 급성 거절 반응 억제제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 사용, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는, 이식에서의 급성 거절 반응의 억제 방법에 관한 것이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 PKCθ 저해 작용을 가지며, 이식에서의 급성 거절 반응의 억제제로서 사용할 수 있다.

본 발명에 의해, 이하가 제공된다.

[1] 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

(식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다:

R¹은

로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고;

R⁴는 -OH, 치환될 수 있는 아민 또는 -CH₂NH₂를 나타내고;

n1은 0 또는 1을 나타내고;

R⁵는 -OH, (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬) 또는 -CN을 나타내고;

R⁶은 -H 또는 아릴로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;

p는 0 또는 1을 나타내고;

q는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;

R¹³은 -H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;

R²는 -CN, -CF₃, -NO₂ 또는 할로겐을 나타내고;

A는 단결합 또는 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내고;

R³은

로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고;

R⁹는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, -OH, -CN, 시클로알킬, -Q-(치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬) 또는 치환될 수 있는 아릴을 나타내고;

Q는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NHSO₂-를 나타내고;

n2는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;

R¹⁰은 할로겐, C_{1 -6} 알킬, -CN, -O-(C_{1 -6} 알킬), -S-(C_{1 -6} 알킬), -SO-(C_{1 -6} 알킬), -SO₂-(C_{1 -6} 알킬), -S-(시클로알킬) 또는 -OCF₃을 나타내며;

R¹²는 -H 또는 할로겐을 나타냄)

[2] R⁴가 -OH, -NR⁷R⁸ 또는 -CH₂NH₂이고;

R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하며,

(a) -H;

(b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 1) 내지 12)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) 보호된 -OH

3) 할로겐

4) -COOH

5) -CONH₂

6) 옥소

7) 아릴

8) 헤테로아릴

9) -OH, 보호된 -OH, (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 할로겐, -CN, -NR₁₄R₁₅, -CONR₁₄R₁₅, -SO₂NR₁₄R₁₅, (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)-O-, 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 시클로알킬

10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬

11) (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬)-CO- 및

12) (헤테로시클로알킬)-NH-CO-};

(c) 시클로알킬{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1) 내지 6)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) -NHR¹¹

3) 할로겐

4) 옥소

5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬 및

6) (할로겐, -OH, -CH₂OH 또는 -COCH₃)으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬};

(d) 헤테로시클로알킬{여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 이하의 1) 내지 11)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) (-OH, -OCH₃, -CN, 할로겐 또는 -CONH₂)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬

2) 시클로알킬

3) 아릴

4) 헤테로시클로알킬

5) 헤테로시클로알킬-CO-

6) -COCH₃

7) -CONH₂

8) -COCH₂OH

9) -COOCH₂CH₃

10) -SO₂CH₃

11) 옥소 및

12) 할로겐};

(e) 아릴;

(f) 니코티노일;

(g) -SO₂CH₃; 또는

(h) R⁷과 R⁸이 이들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, (-OH, -NH₂, -COOH, -COCH₃, -CONH₂ 및 -CH₂OH)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로시클로알킬이고;

R¹¹이 -H, (할로겐 또는 -OH)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 할로겐으로 치환될 수 있는 시클로알킬, -COCH₃으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 또는 -COCH₃이고;

R¹⁴, R¹⁵가 서로 동일하거나 상이하며, -H, C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클로알킬인 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[3] R¹이

이고,

R³이

인 상기 [2]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[4] R⁴가 -NR⁷R⁸이고,

R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하며,

(b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 1) 내지 12)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) 메틸기로 보호된 -OH, 또는 서로 근접하는 2개의 OH기를 가지는 경우는 디메틸메틸렌기 또는 벤질리덴기로 보호된 -OH

3) -F

4) -COOH

5) -CONH₂

6) 옥소

7) 페닐

8) 피리딜

9) -OH 및 (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 시클로헥실

10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 -F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 (피페리디닐 또는 피롤리디닐)

11) (피페라지닐)-CO- 또는 (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 피페리디닐)-CO- 및

12) (피페리디닐)-NH-CO-}; 또는

(c) 시클로알킬{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1) 내지 6)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) -NHR¹¹

3) -F

4) 옥소

5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬 및

6) (할로겐, -OH, -CH₂OH 또는 -COCH₃)으로 치환될 수 있는 (아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)}이고;

R¹¹이 -H이고;

n1이 1이고;

R²가 -CN, -CF₃, -NO₂ 또는 -F이고;

A가 C_{1 -6} 알킬렌이고;

R⁹가

(i) -F, -Cl 또는 -Br,

(j) -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬,

(k) -OH,

(l) -CN,

(m) 시클로프로필,

(n) -Q-(할로겐, -OH, -OCH₃, -CN 또는 -CONH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 또는

(o) -CH₂NH₂로 치환될 수 있는 페닐이고;

n2가 1인 상기 [3]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[5] R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하며,

(b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 기로 치환될 수 있다:

9) -OH, -CH₃, -CH₂OH로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 시클로헥실 및

10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 -F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 피페리디닐}; 또는

(c) 시클로알킬{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1), 2), 5)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) -NHR¹¹ 및

5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬}이고;

R¹¹이 -H이고;

R²가 -CN이고;

A가 메틸렌이고;

R⁹가

(i) -F, -Cl 또는 -Br,

(j) -OH 또는 -F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬,

(k) -OH,

(l) -CN,

(m) 시클로프로필,

(n) -Q-(할로겐, -OH, -OCH₃, -CN 또는 -CONH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 또는

(o) -CH₂NH₂로 치환될 수 있는 페닐이고;

R¹⁰이 -Cl, -CH₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, -SOCH₃, -SO₂CH₃, -S-(시클로펜탄) 또는 -OCF₃인 상기 [4]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.

[6] 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.

[7] 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 PKCθ 저해제.

[8] 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 이식에서의 급성 거절 반응 억제용 의약 조성물.

[9] 이식에서의 급성 거절 반응 억제제의 제조를 위한, 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.

[10] 상기 [1]에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는, 이식에서의 급성 거절 반응의 억제 방법.

이하, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서 중에서, 「C_{1 -6} 알킬」이란, 직쇄 또는 분지상의 탄소수가 1 내지 6인 알킬, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, n-헥실기 등이다.

본 명세서 중에서, 「C_{1 -6} 알킬렌」이란, 직쇄 또는 분지상의 C_{1 -6}의 알킬렌, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 프로필렌, 메틸메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 1,1,2,2-테트라메틸에틸렌 등이다. 별도의 양태로서는 C_{1 -4} 알킬렌이고, 또 다른 양태로서는 C_{1 -2} 알킬렌이며, 또한 또 다른 양태로서는 메틸렌, 에틸렌이다.

본 명세서 중에서, 「할로겐」은 F, Cl, Br 및 I을 의미한다.

본 명세서 중에서, 「시클로알킬」이란, C_{3 -10}의 포화 탄화수소환기이고, 가교를 가질 수 있다. 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등이다. 별도의 양태로서는 C_{3 -8} 시클로알킬이고, 또 다른 양태로서는 C_{3 -6} 시클로알킬이며, 또한 또 다른 양태로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실이다.

본 명세서 중에서, 「아릴」이란, C_{6 -14}의 단환 내지 삼환식 방향족 탄화수소환기이고, 예를 들면 페닐, 나프틸이고, 별도의 양태로서는 페닐이다.

본 명세서 중에서, 「헤테로환」이란, i) 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 4개 함유하는 3 내지 8원의, 별도의 양태로서는 5 내지 7원의 단환 헤테로환, 및 ii) 해당 단환 헤테로환이 단환 헤테로환, 벤젠환, C_{5 -8} 시클로알칸 및 C_{5 -8} 시클로알켄으로 이루어지는 군에서 선택되는 1 또는 2개의 환과 축환하여 형성되는 산소, 황 및 질소에서 선택되는 헤테로 원자를 1 내지 5개 함유하는 이 내지 삼환식 헤테로환에서 선택되는 환기를 의미한다. 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수 있다.

「헤테로환」으로서 이하의 양태를 들 수 있다.

(1) 단환식 포화 헤테로환

(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 아제파닐, 디아제파닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리딜, 피라졸리디닐, 피페라지닐, 아조카닐 등;

(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티오모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 옥사졸리디닐, 모르폴리닐 등;

(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 테트라히드로-2H-티오피라닐 등;

(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥사티올라닐 등;

(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 옥시라닐, 옥세타닐, 디옥솔라닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 1,4-디옥사닐 등;

(2) 단환식 불포화 헤테로환기

(a) 1 내지 4개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 디히드로피리딜, 테트라히드로피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 디히드로트리아지닐, 아제피닐 등;

(b) 1 내지 3개의 질소 원자, 및 1 내지 2개의 황 원자 및/또는 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 디히드로티아지닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사지닐 등;

(c) 1 내지 2개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 티에닐, 티에피닐, 디히드로디티오피라닐, 디히드로디티오닐 등;

(d) 1 내지 2개의 황 원자 및 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 구체적으로는 디히드로옥사티오피라닐 등;

(e) 1 내지 2개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 푸릴, 피라닐, 옥세피닐, 디옥솔릴 등;

(3) 축합 다환식 포화 헤테로환기

(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 퀴누클리디닐, 7-아자비시클로[2.2.1]헵틸, 3-아자비시클로[3.2.2]노나닐 등;

(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 트리티아디아자인데닐, 디옥솔로이미다졸리디닐 등;

(c) 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 2,6-디옥사비시클로[3.2.2]옥트-7-일 등;

(4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기

(a) 1 내지 5개의 질소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 인돌리디닐, 벤조이미다졸릴, 디히드로벤조이미다졸릴, 테트라히드로벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 테트라히드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라히드로이소퀴놀릴, 인다졸릴, 이미다조피리딜, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 퀴녹살리닐, 디히드로퀴녹살리닐, 테트라히드로퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 디히드로인다졸릴, 벤조피리미디닐, 나프틸리디닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐 등;

(b) 1 내지 4개의 질소 원자, 및 1 내지 3개의 황 원자 및/또는 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조티아졸릴, 디히드로벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 이미다조티아졸릴, 이미다조티아디아졸릴, 벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사졸릴, 디히드로벤조옥사지닐, 벤조옥사디아졸릴, 벤조이소티아졸릴, 벤조이소옥사졸릴 등;

(c) 1 내지 3개의 황 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조티에닐, 벤조디티오피라닐, 디벤조[b, d]티에닐 등;

(d) 1 내지 3개의 황 원자 및 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조옥사티오피라닐, 페녹사지닐 등;

(e) 1 내지 3개의 산소 원자를 포함하는 것, 예를 들면 벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 디히드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로마닐, 크로메닐, 디벤조[b, d]푸라닐, 메틸렌디옥시페닐, 에틸렌디옥시페닐 등;

등.

본 명세서 중에서, 「헤테로시클로알킬」이란, 상기 「헤테로환」 중에서, (1)에 기재된 단환식 포화 헤테로환기, 및 (3)에 기재된 축합 다환식 포화 헤테로환기이고, 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어 옥시드나 디옥시드를 형성할 수 있다. 별도의 양태로서는 환 원자인 황 또는 질소가 산화되어, 옥시드나 디옥시드를 형성할 수 있는 (1)에 기재된 단환식 포화 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 테트라히드로-2H-티오피라닐, 테트라히드로티오피라닐디옥시드, 테트라히드로-2H-피라닐이다.

본 명세서 중에서, 「질소 함유 헤테로시클로알킬」이란, 상기 「헤테로환」 중에서, (1) (a), (b)에 기재된 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 단환식 포화 헤테로환, 및 (3) (a), (b)에 기재된 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 축합 다환식 포화 헤테로환기이다. 별도의 양태로서는 (1) (a), (b)에 기재된 적어도 1개의 질소 원자를 포함하는 단환식 포화 헤테로환이고, 또 다른 양태로서는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 피페라지닐, 모르폴리닐이다.

본 명세서 중에서, 「헤테로아릴」이란, 상기 「헤테로환」의 (2) 단환식 불포화 헤테로환기 및 (4) 축합 다환식 불포화 헤테로환기 중에서, 방향족성을 가지는 헤테로환기이다. 별도의 양태로서는 (2) 단환식 불포화 헤테로환기 중, 방향족 성을 가지는 헤테로환기(단환식 헤테로아릴)이고, 또 다른 양태로서는 피리딜이다.

본 명세서 중에서, 「치환될 수 있다」란, 비치환 또는 치환기를 1 내지 5개 가지는 것을 의미하고, 별도의 양태로서는 비치환 또는 치환기를 1 내지 3개 가지는 것을 의미한다. 또한, 「치환되었다」란, 치환기를 1 내지 5개 가지는 것을 의미하고, 별도의 양태로서는 치환기를 1 내지 3개 가지는 것을 의미한다. 또한, 복수개의 치환기를 가지는 경우, 이들 치환기는 동일하거나, 서로 상이할 수 있다.

「보호된 -OH」란, 해당 OH기가 수산기의 보호를 위해 일반적으로 이용되는 보호기로 보호되어 있는 것을 의미한다. 별도의 양태로서는 아실기, 에테르기, 실릴에테르기 또는 아세탈기로 보호되어 있는 것을 의미하고, 또 다른 양태로서는 메틸기 또는 서로 근접하는 2개의 OH기를 가지는 경우는, 디메틸메틸렌기 또는 벤질리덴기로 보호되어 있는 것을 의미한다.

본 발명 화합물 (I)의 어느 양태를 이하에 나타내었다.

(1) R¹이

인 화합물.

(2) R⁴가 -OH, -NR⁷R⁸ 또는 -CH₂NH₂이고, 별도의 양태로서는 -NR⁷R⁸인 상기 (1)에 기재된 화합물.

(3) R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하고,

(a) -H;

(b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 1) 내지 12)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) 보호된 -OH, 별도의 양태로서는 메틸기로 보호된 -OH 또는 서로 근접하는 2개의 OH기를 가지는 경우는, 디메틸메틸렌기 또는 벤질리덴기로 보호된 -OH

3) 할로겐, 별도의 양태로서는 -F

4) -COOH

5) -CONH₂

6) 옥소

7) 아릴, 별도의 양태로서는 페닐

8) 헤테로아릴, 별도의 양태로서는 피리딜

9) -OH, 보호된 -OH, (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 할로겐, -CN, -NR₁₄R₁₅, -CONR₁₄R₁₅, -SO₂NR₁₄R₁₅, (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)-O- 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 시클로알킬, 별도의 양태로서는 -OH 및 (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 시클로헥실, 또 다른 양태로서는 -OH, -CH₃, -CH₂OH로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 시클로헥실

10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 별도의 양태로서는 -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 (피페리디닐 또는 피롤리디닐)

11) (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬)-CO-, 별도의 양태로서는 (피페라지닐)-CO- 또는 (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 피페리디닐)-CO- 및

12) (헤테로시클로알킬)-NH-CO-, 별도의 양태로서는 (피페리딘)-NH-CO-};

(c) 시클로알킬, 별도의 양태로서는 시클로부틸 또는 시클로헥실{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1) 내지 6)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) -OH

2) -NHR¹¹

3) 할로겐, 별도의 양태로서는 -F

4) 옥소

5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 별도의 양태로서는 -CH₃ 또는 -CH₂OH 및

6) (할로겐, -OH, -CH₂OH 또는 -COCH₃)으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬, 별도의 양태로서는 (-F, -OH, -CH₂OH 또는 -COCH₃)으로 치환될 수 있는 (아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)};

(d) 헤테로시클로알킬, 별도의 양태로서는 아제티디닐, 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐 또는 테트라히드로-2H-티오피라닐{여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 이하의 1) 내지 11)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:

1) (-OH, -OCH₃, -CN, 할로겐 또는 -CONH₂)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 별도의 양태로서는 (-OH, -OCH₃, -CN, -F 또는 -CONH₂)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬

2) 시클로알킬, 별도의 양태로서는 시클로프로필

3) 아릴, 별도의 양태로서는 페닐

4) 헤테로시클로알킬, 별도의 양태로서는 테트라히드로-2H-피라닐

5) 헤테로시클로알킬-CO-, 별도의 양태로서는 모르폴리닐-CO-

6) -COCH₃

7) -CONH₂

8) -COCH₂OH

9) -COOCH₂CH₃

10) -SO₂CH₃

11) 옥소 및

12) 할로겐};

(e) 아릴, 별도의 양태로서는 페닐;

(f) 니코티노일;

(g) -SO₂CH₃; 또는

(h) R⁷과 R⁸이 이들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, (-OH, -NH₂, -COOH, -COCH₃, -CONH₂ 및 -CH₂OH)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로시클로알킬, 별도의 양태로서는 (-OH, -NH₂, -COOH, -COCH₃, -CONH₂ 및 -CH₂OH)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 (아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 피페라지닐)

인 상기 (2)에 기재된 화합물.

(4) R¹¹이 -H, (할로겐 또는 -OH)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 할로겐으로 치환될 수 있는 시클로알킬, -COCH₃으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 또는 -COCH₃이고, 별도의 양태로서는 -H, (-F 또는 -OH)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, -F로 치환될 수 있는 시클로알킬, -COCH₃으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 또는 -COCH₃이고, 또 다른 양태로서는 (-F 또는 -OH)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, -F로 치환될 수 있는 시클로헥실, 테트라히드로-2H-피라닐, -COCH₃으로 치환된 피페리디닐 또는 -COCH₃인 상기 (3)에 기재된 화합물.

(5) R¹⁴, R¹⁵가 서로 동일하거나 상이하며, -H, C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클로알킬이고, 별도의 양태로서는 -H, 메틸, 또는 테트라히드로-2H-피라닐인 상기 (3)에 기재된 화합물.

(6) n1이 1인 상기 (1)에 기재된 화합물.

(7) R⁵가 -OH, -CH₂OH, -CH₂NH₂ 또는 -CN인 화합물.

(8) R⁶이 -H 또는 아릴로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬이고, 별도의 양태로서는 -H 또는 페닐로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬인 화합물.

(9) R²가 -CN인 화합물.

(10) A가 C_{1 -6} 알킬렌이고, 별도의 양태로서는 메틸렌 또는 에틸렌이고, 또 다른 양태로서는 메틸렌인 화합물.

(11) R³이

인 화합물.

(12) R⁹가 동일하거나 서로 상이하며,

(i) 할로겐, 별도의 양태로서는 -F, -Cl 또는 -Br;

(j) 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 별도의 양태로서는 -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 또 다른 양태로서는 -OH 또는 -F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬;

(k) -OH;

(l) -CN;

(m) 시클로알킬, 별도의 양태로서는 시클로프로필;

(n) -Q-(치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 별도의 양태로서는 -Q-(할로겐, -OH, -OCH₃, -CN 또는 -CONH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬);

또는

(o) 치환될 수 있는 아릴, 별도의 양태로서는 -CH₂NH₂로 치환될 수 있는 아릴, 또 다른 양태로서는 -CH₂NH₂로 치환될 수 있는 페닐

인 화합물이고, 또 다른 양태로서는 -Cl, -O-CF₃, -O-CHF₂ 또는 -SCH₃인 상기 (11)에 기재된 화합물.

(13) n2가 1인 상기 (11)에 기재된 화합물.

(14) R¹⁰이 -Cl, -CH₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, -SOCH₃, -SO₂CH₃, -S-(시클로펜탄) 또는 -OCF₃이고, 별도의 양태로서는 -Cl, -CH₃, -OCH₃ 또는 -SCH₃인 상기 (11)에 기재된 화합물.

(15) R¹²가 -H 또는 -Cl인 화합물.

(16) 상기 (1) 내지(15)에 기재된 기 중에서 2개 이상의 조합인 화합물.

화학식 (I)의 화합물에는 치환기의 종류에 따라서, 호변 이성체나 기하 이성체가 존재할 수 있다. 본 명세서 중에서, 화학식 (I)의 화합물이 이성체의 한 형태만으로 기재되는 경우가 있지만, 본 발명은 그 이외의 이성체도 포함하고, 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 화학식 (I)의 화합물에는 부제 탄소 원자나 축 비대칭을 가지는 경우가 있고, 이에 기초하는 광학 이성체가 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 광학 이성체가 분리된 것, 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제약학적으로 허용되는 프로드러그도 포함한다. 제약학적으로 허용되는 프로드러그란, 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에, 본 발명 화합물로 변환되는 화합물이다. 프로드러그를 형성하는 기로서는, 예를 들면 문헌 [Prog. Med., 5, 2157-2161(1985)]이나, 「의약품의 개발」(히로카와 쇼텐, 1990년) 제7권 분자 설계 163-198]에 기재된 기를 들 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 염이란, 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염이고, 치환기의 종류에 따라서 산 부가염 또는 염기와의 염을 형성하는 경우가 있다. 구체적으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화 수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산이나, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 락트산, 말산, 만델산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디톨루오일타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 유기산과의 산부가염, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘, 알루미늄 등의 무기 염기, 메틸아민, 에틸아민, 에탄올아민, 리신, 오르니틴 등의 유기 염기와의 염, 아세틸류신 등의 각종 아미노산 및 아미노산 유도체와의 염이나 암모늄염 등을 들 수 있다.

또한, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염의 각종 수화물이나 용매화물, 및 결정 다형태의 물질도 포함한다. 또한, 본 발명은 여러 가지 방사성 또는 비방사성 동위체로 라벨된 화합물도 포함한다.

(제조법)

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약학적으로 허용되는 염은 그 기본 구조 또는 치환기의 종류에 기초하는 특징을 이용하고, 여러 가지 공지된 합성법을 적용하여 제조할 수 있다. 이때, 관능기의 종류에 따라서는, 해당 관능기를 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 적당한 보호기(용이하게 해당 관능기로 전화 가능한 기)로 치환해 놓는 것이 제조 기술상 효과적인 경우가 있다. 이러한 보호기로서는, 예를 들면 웃츠(P. G. M. Wuts) 및 그린(T. W. Greene) 저, 문헌 「Greene's Protective Groups in Organic Synthesis(제4판, 2006년)」에 기재된 보호기 등을 들 수 있고, 이들의 반응 조건에 따라서 적절하게 선택하여 이용하면 좋다. 이러한 방법으로서는 해당 보호기를 도입하여 반응을 행한 후, 필요에 따라서 보호기를 제거함으로써, 원하는 화합물을 얻을 수 있다.

또한, 화학식 (I)의 화합물의 프로드러그는 상기 보호기와 동일하게, 원료로부터 중간체에 이르는 단계에서 특정한 기를 도입, 또는 얻어진 화학식 (I)의 화합물을 이용하여 추가로 반응을 행함으로써 제조할 수 있다. 반응은 통상의 에스테르화, 아미드화, 탈수 등, 당업자에 공지된 방법을 적용함으로써 행할 수 있다.

이하, 화학식 (I)의 화합물의 대표적인 제조법을 설명한다. 각 제조 방법은 해당 설명에 첨가한 참고 문헌을 참조하여 행할 수도 있다. 또한, 본 발명의 제조법은 이하에 나타낸 예에는 한정되지 않는다.

<제조 방법 1>

(식 중, Lv¹, Lv²는 이탈기를 나타내고, 이하 동일함)

본 제조 방법은 화합물 (1)과 아민 화합물 (2)의 친핵 치환 반응에 의해 화합물 (3)을 제조하고, 또한 얻어진 화합물 (3)과 아민 화합물 (4)의 친핵 치환 반응에 의해, 본 발명 화합물 (I)를 제조하는 방법이다. 여기서, 이탈기의 예에는 할로겐, 메탄술포닐옥시, 메틸술피닐, 메틸술포닐, p-톨루엔술포닐옥시기 등이 포함된다.

이 반응에서는 화합물 (1)과 화합물 (2), 또는 화합물 (3)과 화합물 (4)를 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들 혼합물을 반응에 불활성인 용매 중에서 또는 무용매 하에, 냉각 하 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 80 ℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활하게 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다. 또한, 먼저 화합물 (1)과 (4)를 반응시킨 후, 화합물 (2)를 반응시킬 수도 있다.

[문헌]

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년

일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년) (마루젠)

<제조 방법 2: 그 밖의 제조 방법>

또한, 화학식 (I)로 표시되는 몇 개의 화합물은 이상과 같이 얻어진 본 발명 화합물로부터 공지된 아미드화, 알킬화, 환원적 아미노화, 카르보닐기의 수산기에 대한 환원 등, 당업자가 통상적으로 채용할 수 있는 공정을 임의로 조합함으로써 제조할 수 있다. 예를 들면, 이하의 반응, 후술하는 실시예에 기재된 방법, 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법을 적용함으로써 제조할 수 있다.

<2-1: 아미드화>

카르복실산 화합물과 아민 화합물을 아미드화함으로써, 아미드 화합물을 얻을 수 있다.

이 반응에서는 카르복실산 화합물과 아민 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을 축합제의 존재 하에 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정은 되지 않지만, 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸, 아세토니트릴 또는 물, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제의 예로서는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드, 디시클로헥실카르보디이미드, 1,1'-카르보닐디이미다졸, 디페닐인산아지드, 옥시염화인을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 첨가제(예를 들면 1-히드록시벤조트리아졸)를 이용하는 것이 반응에 바람직한 경우가 있다. 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸모르폴린 등의 유기 염기, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨 또는 수산화칼륨 등의 무기 염기의 존재 하에 반응을 행하는 것이 반응을 원활히 진행시키는 데에 있어서 유리한 경우가 있다.

또한, 카르복실산을 반응성 유도체로 변환한 후에 아민 화합물과 반응시키는 방법도 이용할 수 있다. 카르복실산의 반응성 유도체의 예로서는 옥시 염화인, 염화티오닐 등의 할로겐화제와 반응하여 얻어지는 산 할로겐화물, 클로로포름산이소부틸 등과 반응하여 얻어지는 혼합 산 무수물, 1-히드록시벤조트리아졸 등과 축합하여 얻어지는 활성 에스테르 등을 들 수 있다. 이들 반응성 유도체와 아민 화합물과의 반응은 할로겐화 탄화수소류, 방향족 탄화수소류, 에테르류 등의 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하 내지 가열 하에, 바람직하게는 -20 ℃ 내지 60 ℃에서 행할 수 있다.

[문헌]

S. R. Sandler 및 W. Karo 저, 「Organic Functional Group Preparations」, 제2판, 제1권, Academic Press Inc., 1991년

일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 16권(2005년)(마루젠)

<2-2: 알킬화>

아민 화합물을 이탈기를 가지는 화합물과 반응시켜서 알킬화함으로써, 알킬아민 화합물을 얻을 수 있다.

알킬화는 제조 방법 1과 동일한 방법으로 행할 수 있다.

<2-3: 환원적 아미노화>

카르보닐 화합물과 1급 또는 2급 아민 화합물로부터 제조되는 이민 화합물을 환원함으로써, 아민 화합물을 알킬화할 수 있다.

이 반응에서는 카르보닐 화합물과 일급 또는 2급 아민 화합물을 등량 또는 한쪽을 과잉량 이용하고, 이들의 혼합물을 환원제의 존재 하에, 반응에 불활성인 용매 중에서, -45 ℃ 내지 가열 환류 하에, 바람직하게는 0 ℃ 내지 실온에서, 통상적으로 0.1시간 내지 5일간 교반한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 메탄올, 에탄올 등의 알코올류, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는 시안화수소화붕소나트륨, 트리아세톡시수소화붕소나트륨, 수소화붕소나트륨 등을 들 수 있다. 분자체 등의 탈수제, 또는 아세트산, 염산, 티타늄(IV)이소프로폭시드 착체 등의 산 존재 하에 반응을 행하는 것이 바람직한 경우가 있다. 반응에 따라서는 카르보닐 화합물과 1급 또는 2급 아민 화합물과의 축합에 의해 이민이 생성되어, 안정된 중간체로서 단리할 수 있는 경우가 있다. 이와 같은 경우에는 이민 중간체를 단리한 후, 환원 반응에 의해 목적물을 얻을 수 있다. 또한, 상기 환원제로의 처리 대신에, 메탄올, 에탄올, 아세트산에틸 등의 용매 중에서, 아세트산, 염산 등의 산의 존재 하에 또는 비존재 하에, 환원 촉매(예를 들면 팔라듐탄소, 레이니-니켈(Raney nickel) 등)를 이용하여 반응을 행할 수도 있다. 이 경우, 반응을 상압으로부터 50 기압의 수소 분위기 하에, 냉각 하 내지 가열 하에 행하는 것이 바람직하다.

[문헌]

A. R. Katritzky 및 R. J. K. Taylor 저, 「Comprehensive Organic Functional Group Transformations II」, 제2권, Elsevier Pergamon, 2005년

일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)

<2-4: 카르보닐기의 수산기에 대한 환원>

카르보닐 화합물을 환원함으로써 알코올 화합물을 얻을 수 있다.

이 반응에서는 반응에 불활성인 용매 중에서, 냉각 하에서 가열 하에, 바람직하게는 -20 ℃에서 80 ℃로, 카르보닐 화합물을 등량 또는 과잉량의 환원제로, 통상적으로 0.1시간 내지 3일간 처리한다. 여기서 이용되는 용매의 예로서는 특별히 한정되지 않지만, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄 등의 에테르류, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 등의 알코올류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 아세트산에틸 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 환원제로서는 수소화붕소나트륨 또는 디이소부틸알루미늄히드리드 등의 히드리드 환원제, 나트륨, 아연, 철 등의 금속 환원제, 그 밖에 하기 문헌 중의 환원제가 적합하게 이용된다.

[문헌]

M. Hudlicky 저, 「Reductions in Organic Chemistry, 2nd ed(ACS Monograph: 188)」, ACS, 1996년

R. C. Larock 저, 「Comprehensive Organic Transformations」, 제2판, VCH Publishers, Inc., 1999년

T. J. Donohoe 저, 「Oxidation and Reduction in Organic Synthesis(Oxford Chemistry Primers 6)」, Oxford Science Publications, 2000년

일본 화학회편 「실험 화학 강좌(제5판)」 14권(2005년)(마루젠)

(원료 화합물의 제조 방법)

본 발명 화합물의 제조에 사용하는 원료, 즉 아민 화합물 (2), 아민 화합물 (4)는 예를 들면 후술하는 제조예에 기재된 방법, 「제조 방법 2: 그 밖의 제조 방법」에 기재된 공지된 방법, 또는 당업자에게 있어서 자명한 방법, 또는 이들의 변법 등을 적용함으로써, 입수할 수 있는 공지 화합물로부터 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 유리 화합물, 그의 제약학적으로 허용되는 염, 수화물, 용매화물, 또는 결정 다형태의 물질로 단리되고, 정제된다. 화학식 (I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 통상법의 조염 반응에 첨가함으로써 제조할 수 있다.

단리, 정제는 추출, 분별 결정화, 각종 분획 크로마토그래피 등, 통상의 화학 조작을 적용하여 행해진다.

각종 이성체는 적당한 원료 화합물을 선택함으로써 제조할 수 있고, 또는 이성체 사이의 물리 화학적 성질의 차이를 이용하여 분리할 수 있다. 예를 들면, 광학 이성체는 라세미체의 일반적인 광학 분할법(예를 들면, 광학 활성인 염기 또는 산과의 디아스테레오머염으로 유도하는 분별 결정화나, 키랄 컬럼 등을 이용한 크로마토그래피 등)에 의해 얻어지고, 또한 적당한 광학 활성인 원료 화합물로부터 제조할 수도 있다.

화학식 (I)의 화합물의 약리 활성은 이하의 시험에 의해 확인하였다.

<시험 방법 1: 인간 PKCθ 효소 저해 활성 측정>

HTRF^R KinEASE^TM S1 키트(시스 바이오(CIS bio))를 사용하여 시험을 실시하였다. 384웰 플레이트(코닝(CORNING))에 약액 4 μL, STK 기질 1-바이오틴(최종 250 nM) 및 전장 인간 PKCθ(카르나 바이오사이언스(Carna Biosciences), 최종 31 ng/mL) 혼합액 3 μL를 넣고 실온에서 30분 정치 후, ATP액(최종 30 μM) 3 μL를 분주하고, 효소 반응을 실온에서 1시간 행하였다. 그 후, Sa-XL665(최종 31.25 nM) 및 항체 STK-항체-크립테이트(최종 800배 희석)를 포함하는 반응 정지액 10 μL를 분주하고, 실온에서 1시간 방치하였다. 디스커버리(Discovery)(팩커드(PACKARD))로써 620 nm(크립테이트) 및 665 nm(XL665)의 형광 강도를 측정하고, 비히클을 0 ％, 블랭크를 100 ％ 억제로 하여, 억제율 및 IC₅₀치를 산출하였다.

시험 결과를, 표 1에 나타내었다. Ex는 후술하는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.

<시험 방법 2: 인간 IL-2 생산 억제 활성 측정>

i) 플라스미드의 제조

데이터 베이스 기재의 DNA 염기 서열에 대응하는 인간 IL-2 촉진제 영역의 DNA 단편(445 bp)을 복제하고, 리포터 유전자 어세이용 벡터인 pGL3 basic에 삽입하여, pGL3-IL2-pro-43을 취득하였다.

ii) 유르카트(Jurkat) 세포의 유지·계대

인간 T 세포계 배양 세포인 유르카트, 클론 E6-1(ATCC No. TIB-152)을 10 ％ FBS RPMI 1640(시그마)을 배지로 하여, 37 ℃, 5 ％ CO₂, 포화 습도 조건 하에 배양하고, 융합(confluent)이 약 90 ％ 상태가 된 시점에서, 계대를 행하였다.

iii) 형질 감염 및 파종

혈구계 수판을 이용하여 세포수를 계측 후, 세포 농도가 2.5x10⁷ 세포/mL가 되도록, 10 ％ FBS RPMI 1640(시그마)을 이용하여 세포 현탁액을 제조하고, pGL3-IL2-pro-43, 10 μg을 혼합하였다. 이어서, 제조한 각 플라스미드 혼합액에 2.5×10⁷ 세포/mL로 제조한 유르카트 세포를 400 μL 가하여 섞고, 진 풀서(Gene Pulsor)^R 큐벳(바이오-라드(BIO-RAD))에 전량 첨가하였다. 진 풀서^RII(바이오-라드)에 의해 300 V, 975 μF에서 플라스미드를 도입하고, 플라스미드 도입이 끝나고 유르카트 세포 전량을 10 ％ FBS RPMI 1640, 2.5 mL에 가볍게 현탁한 후, 96웰 플레이트(코닝 코스터(Corning Coster))에 50 μL/웰로 파종하고, 37 ℃, 5 ％ CO₂, 포화 습도 조건 하에 약 10시간 배양하였다.

iv) 인간 IL-2 생산 억제 활성의 측정

약물 용액을 25 μL/웰 씩 첨가하고, 또한 항CD3 항체, 항CD28 항체(파르민젠(Pharmingen))(모두 최종 농도 1 μg/mL의 1000배 액)를 10 ％ FBS RPMI1640으로 250배 희석시킨 혼합액을 25 μL/웰 씩 첨가하였다. 이것을 37 ℃, 5 ％ CO₂, 포화 습도 조건 하에, 약 14시간 배양하였다. 어세이는 복제로써 실시하였다.

브라이트-글로(Bright-Glo)^TM 루시페라제 어세이 시스템(프로메가(Promega)) 부속의 기질 용액을 100 μL/웰씩 가하고, 온화하게 혼화하였다. 멀티 라벨 카운터(아르보(ARVO) SX, 월락(WALLAC))를 반응 온도: 25 ℃, 진탕 지속 시간: 1초, 측정 시간: 1초로 설정하고, 각 96웰 플레이트의 측정 웰을 설정하여, 반딧불이 루시페라제 활성을 측정하였다.

<시험 방법 3: 티토크롬 P450(CYP3A4) 효소 저해 활성 측정>

i) 저해 시험 I(잔존율 I의 산출)

96웰 플레이트를 이용하고, 기질 2 μM(미다졸람), 시험 화합물 5 μM 및 인간 간 마이크로솜(0.1 mg 단백질/mL)을 0.1 mM EDTA, 1 mM NADPH를 포함하는 100 mM 인산 완충액(pH 7.4), 총량 150 μL 중에서 37 ℃로 20분간 인큐베이션하였다. 그 후, 아세토니트릴 80 ％ 함유 수용액 130 μL를 가하여 반응을 정지시켰다. 그 후, 샘플을 LC/MS/MS로 분석하고, 하기의 수식 1을 이용하여 잔존율 I를 산출하였다.

(수학식 1)

Ai, I=저해 시험 I에서 시험 화합물 존재 하에서의 반응 후, 대사물의 생성량

Ao, I=저해 시험 I에서 시험 화합물 비존재 하에서의 반응 후, 대사물의 생성량

ii) 저해시험 II(잔존율 II의 산출)

96웰 플레이트를 이용하고, 시험 화합물 5 μM 및 인간 간 마이크로솜(0.1 mg 단백질/mL)을 0.1 mM EDTA, 1 mM NADPH를 포함하는 100 mM 인산 완충액(pH 7.4) 총량 145 μL 중에서, 37 ℃로 30분간 인큐베이션하였다. 그 후, 기질인 미다졸람 2 μM를 첨가하여 총량을 150 μL로 만들고, 37 ℃로 20분간 인큐베이션하였다. 인큐베이션 후, 아세토니트릴 80 ％ 함유 수용액 130 μL를 가하여 반응을 정지시키고, 샘플을 LC/MS/MS로 분석하고, 하기의 수학식 2를 이용하여 잔존율 II를 산출하였다.

(수학식 2)

Ai, II=저해 시험 II에서 시험 화합물 존재 하에서의 반응 후, 대사물의 생성량

Ao, II=저해 시험 II에서 시험 화합물 비존재 하에서의 반응 후, 대사물의 생성량

시험 결과를 표 2에 나타내었다. Ex는 후술하는 실시예 화합물 번호를 나타낸다.

이상의 각 시험 결과, 화학식 (I)의 화합물은 PKCθ 저해 작용을 가지고, 또한 CYP 저해가 감소되어 있는 점에서, 이식에서의 급성 거절 반응의 억제제 등에 유용하다는 것은 분명하다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 1종 또는 2종 이상을 유효 성분으로서 함유하는 의약 조성물은 해당 분야에서 통상 이용되고 있는 약제용 부형제, 약제용 담체 등을 이용하고, 통상 사용되는 방법에 의해 제조할 수 있다.

투여는 정제, 환제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등에 의한 경구 투여, 또는 관절내, 정맥내, 근육내 등의 주사제, 좌제, 점안제, 안연고, 경피용 액제, 연고제, 경피용 첩부제, 경점막 액제, 경점막 첩부제, 흡입제 등에 의한 비경구 투여 중 어느 쪽 형태일 수도 있다.

경구 투여를 위한 고체 조성물로서는 정제, 산제, 과립제 등이 이용된다. 이러한 고체 조성물에 있어서는 1종 또는 2종 이상의 유효 성분을, 적어도 1종의 불활성인 부형제, 예를 들면 젖당, 만니톨, 포도당, 히드록시프로필셀룰로오스, 미결정 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈 및/또는 메타규산알루민산마그네슘 등과 혼합된다. 조성물은 통상법에 따라서, 불활성인 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘과 같은 활택제나 카르복시메틸스타치나트륨 등과 같은 붕괴제, 안정화제, 용해 보조제를 함유할 수 있다. 정제 또는 환제는 필요에 따라서 당의 또는 위용성 또는 장용성 물질의 필름으로 피막할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 조성물은 약제적으로 허용되는 유탁제, 용액제, 현탁제, 시럽제 또는 엘릭시르제 등을 포함하고, 일반적으로 이용되는 불활성인 희석제, 예를 들면 정제수 또는 에탄올을 포함한다. 해당 액체 조성물은 불활성인 희석제 이외에, 가용화제, 습윤제, 현탁제와 같은 보조제, 감미제, 풍미제, 방향제, 방부제를 함유할 수 있다.

비경구 투여를 위한 주사제는 무균의 수성 또는 비수성 용액제, 현탁제 또는 유탁제를 함유한다. 수성 용제로서는, 예를 들면 주사용 증류수 또는 생리 식염액이 포함된다. 비수성 용제로서는, 예를 들면 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 올리브유와 같은 식물유, 에탄올과 같은 알코올류, 또는 폴리소르베이트 80(약국방명) 등이 있다. 이러한 조성물은 추가로 등장화제, 방부제, 습윤제, 유화제, 분산제, 안정화제 또는 용해 보조제를 포함할 수 있다. 이들은 예를 들면, 박테리아 보류 필터를 통과시키는 여과, 살균제의 배합 또는 조사에 의해 무균화된다. 또한, 이들은 무균의 고체 조성물을 제조하고, 사용 전에 무균물 또는 무균의 주사용 용매에 용해 또는 현탁하여 사용할 수도 있다.

외용제로서는 연고제, 경고제, 크림제, 젤리제, 파프제, 분무제, 로션제, 점안제, 안연고 등을 포함한다. 일반적으로 이용되는 연고 기제, 로션 기제, 수성 또는 비수성 액제, 현탁제, 유제 등을 함유한다. 예를 들면, 연고 또는 로션 기제로서는 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 백색 바셀린, 표백 왁스, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 모노스테아르산글리세린, 스테아릴알코올, 세틸알코올, 라우로마크로골, 세스퀴올레산 소르비탄 등을 들 수 있다.

흡입제나 경비제 등의 경점막제는 고체, 액체 또는 반고체상인 것이 이용되고, 종래 공지된 방법에 따라서 제조할 수 있다. 예를 들면, 공지된 부형제나, 추가로 pH 조정제, 방부제, 계면 활성제, 활택제, 안정제나 증점제 등이 적절하게 첨가될 수 있다. 투여는 적당한 흡입 또는 흡송을 위한 디바이스를 사용할 수 있다. 예를 들면, 계량 투여 흡입 디바이스 등의 공지된 디바이스나 분무기를 사용하고, 화합물을 단독으로 또는 처방된 혼합물의 분말로서, 또는 의약적으로 허용할 수 있는 담체와 조합하여 용액 또는 현탁액으로서 투여할 수 있다. 건조 분말 흡입기 등은 단회 또는 다수회 투여용인 것일 수 있고, 건조 분말 또는 분말 함유 캡슐을 이용할 수도 있다. 또는, 적당한 구출제, 예를 들면 클로로플루오로알칸, 히드로플루오로알칸 또는 이산화탄소 등의 적당한 기체를 사용한 가압 에어졸 스프레이 등의 형태일 수도 있다.

통상적으로 경구 투여인 경우, 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 100 mg/kg 정도이고, 이것을 1회에 또는 2 내지 4회에 나눠서 투여한다. 정맥내 투여되는 경우는 1일 투여량은 체중당 약 0.0001 내지 10 mg/kg이 적당하고, 1일 1회 내지 복수회에 나눠서 투여한다. 또한, 흡입인 경우는 체중당 약 0.0001 내지 1 mg/kg을 1일 1회 내지 복수회에 나눠서 투여한다. 투여량은 증상, 연령, 성별 등을 고려하여 개개의 경우에 따라서 적절하게 결정된다.

화학식 (I)의 화합물은 상술한 화학식 (I)의 화합물이 유효성을 나타낸다고 생각되는 질환의 여러 가지 치료제 또는 예방제와 병용할 수 있다. 해당 병용은 동시 투여 또는 별개로 연속하여, 또는 원하는 시간 간격을 두고 투여할 수 있다. 동시 투여 제제는 배합제더라도 별개로 제제화될 수 있다.

<실시예>

이하, 실시예에 기초하여, 화학식 (I)의 화합물의 제조법을 더욱 상세히 설명한다. 또한, 본 발명은 하기 실시예에 기재된 화합물에 한정되는 것은 아니다. 또한, 원료 화합물의 제조 방법을 제조예에 나타내었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물의 제조법은 이하에 나타낸 구체적 실시예의 제조법에만 한정되는 것은 아니며, 화학식 (I)의 화합물은 이들 제조법의 조합, 또는 당업자에 자명한 방법에 의해서도 제조될 수 있다.

또한, 실시예, 제조예 및 후기 표 중에서, 이하의 약호를 이용하는 경우가 있다.

PEx: 제조예 번호, Ex: 실시예 번호, Str: 구조식(구조식 중에, 예를 들면 HCl의 기재가 있는 경우는 그 화합물이 염산염인 것을 의미하고, 2HCl의 기재가 있는 경우는 그 화합물이 이염산염인 것을 의미함), rel: 상대 배치(PEx 또는 Ex의 번호 아래에 rel의 기재가 있는 경우는, Str란에 기재한 구조식에서의 아다만탄 골격 부분의 입체 표기가 상대 배치를 표시하는 것을 의미함), Syn: 제조법(숫자만인 경우는 동일하게 제조한 실시예 번호를, 숫자 앞에 P가 있는 경우는 동일하게 제조한 제조예 번호를 각각 나타냄), Dat: 물리 화학적 데이터, NMR1: DMSO-d₆ 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR2: CDCl₃ 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), NMR3: D₂O 중의 1H NMR에서의 δ(ppm), FAB+:FAB-MS(양이온), ESI+: ESI-MS(양이온), ESI-: ESI-MS(음이온), TEA: 트리에틸아민, TFA: 트리플루오로아세트산, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, DME: 디메톡시에탄, DMI: 1,3-디메틸-2-이미다졸리디논, MeOH: 메탄올, EtOH: 에탄올, EtOAc: 아세트산에틸, MeCN: 아세토니트릴, HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸, WSC: 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, DEAD: 디에틸아조디카르복실레이트, DIPEA: 디이소프로필에틸아민, MCPBA: m-클로로과벤조산, LAH: 수소화알루미늄리튬, Pd/C: 팔라듐탄소, TLC1: TLC 분석(조건: 전개 용매; MeOH/클로로포름=1/9, 실리카겔 플레이트(실리카겔 60 F254, 머크(Merck))), TLC2: TLC 분석(조건: 전개 용매; 헥산/EtOAc=1/1, 아미노실리카겔 플레이트(TLC 플레이트(NH), 후지 실리시아(FUJI SILYSIA))), TLC3: TLC 분석(조건: 전개 용매; EtOAc, 아미노실리카겔 플레이트(TLC 플레이트(NH), 후지 실리시아)), HPLC: HPLC 분석, rt: 유지 시간.

또한, 물리 화학적 데이터 중에 HPLC의 유지 시간(HPLC:rt)을 기재한 것이 있지만, 이용한 HPLC 분석 조건은 이하와 같다.

(분석 조건)

칼럼: YMC-팩 ODS-AM (S-5 μM, 12 nm)(150×4.6 mm I.D.), 칼럼 온도: 40 ℃, 검출 방법: UV(254 nm), 유속: 1 mL/분, 용출액 A: 아세토니트릴, 용출액 B: pH 3 완충액(0.05M NaH₂PO₄ 수용액에 인산을 가하여 pH 3으로 조정)

타임 프로그램:

시간(분) 0 20 30

A액(％) 10 60 60

B액(％) 90 40 40

<제조예 1>

rel-[(1R,3S,5S)-5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)아다만탄-2-일]아세트산(250 mg)의 톨루엔(3 ml) 용액에 TEA(127 μl)과 디페닐인산아지드(196 μl)를 순차적으로 가하고, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 반응 혼합액에 요오드화구리(I)(69 mg)와 tert-부탄올(3 ml)을 순차적으로 가하고, 80 ℃에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 벤질 tert-부틸[(1S,3R,5S)-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸-1,4-디일비스(메틸렌)]비스 rel-카르바메이트를 113 mg 얻었다.

<제조예 2>

빙냉 하에 60 ％ 수소화나트륨(오일 현탁품, 25.5 mg)의 THF(1 ml) 현탁액에 포스포노아세트산트리에틸(0.128 ml)을 적하하고, 10분간 교반하였다. 반응 혼합액에 동일한 온도에서 벤질 rel-{[(1S,3R,5S)-4-옥소아다만탄-1-일]메틸}카르바메이트(100 mg)를 분할 첨가하고, 반응 혼합액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액에 EtOAc과 물을 가하여, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-(2E)-[(1R,3S,5R)-5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)트리시클로[3.3.1.1^3,7]데크-2-일리덴]아세트산에틸을 120 mg 얻었다.

<제조예 3>

tert-부틸 rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(3-브로모벤질)아미노]-5-시아노피리미딘-4-일}아미노)메틸]아다만탄-2-일}카르바메이트(136 mg)의 DME(2.7 ml) 용액에 (3-아미노메틸페닐)보론산 염산염(89.8 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(41.5 mg), 탄산나트륨(101.6 mg), 물(0.34 ml)을 가하고, 질소 기류 하에, 140 ℃에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합액에 (3-아미노메틸페닐)보론산 염산염(89.8 mg), 2M 탄산나트륨 수용액(0.479 ml)을 가하고, 140 ℃에서 4시간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[2-({[3'-(아미노메틸)비페닐-3-일]메틸}아미노)-5-시아노피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 126.6 mg 얻었다.

<제조예 4>

N-(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)글리신 tert-부틸에스테르(616 mg)의 디클로로메탄(6.16 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(3.4 ml)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 디이소프로필에테르를 가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 디이소프로필에테르로 세정 후, 감압 하에 건조시킴으로써, N-(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)글리신 트리플루오로아세트산염을 484 mg 얻었다.

<제조예 6>

1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산메틸에스테르(8.5 g)의 THF(85 ml) 용액에 3,4-디히드로-2H-피란(5.3 ml)과 (1S)-(+)-10-캄포술폰산(1.1 g)을 가하고, 24시간 가열 환류하였다. 반응 혼합액에 3,4-디히드로-2H-피란(4.4 ml)과 (1S)-(+)-10-캄포술폰산(10.1 g)을 추가하고, 12시간 더 가열 환류하였다. 반응 혼합액을 EtOAc과 물의 혼합액에 주입하여, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산메틸에스테르와 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산메틸에스테르의 혼합물(7.46 g)을 얻었다.

<제조예 7>

빙냉 하에 tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(200 mg)와 TEA(0.12 ml)의 디클로로메탄(4 ml) 용액에 클로로포름산벤질(0.11 ml)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 EtOAc으로 희석하고, 0.1M 염산, 물, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 벤질 rel-({(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트를 295.0 mg 얻었다.

<제조예 9>

빙냉 하에 rel-1-[(1'R,3'S,5'S)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸]-5'-일] 메탄아민(2.15 g)의 THF(21.5 ml) 현탁액에 클로로포름산벤질(1.92 ml)과 1M 수산화나트륨 수용액(13.5 ml)을 순차 적하하였다. 반응 혼합액을 실온까지 승온하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석 후, 황산수소나트륨 수용액으로써 pH 3으로 만들고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 벤질 rel-[(1'R,3'S,5'S)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸]-5'-일메틸]카르바메이트를 2.66 g 얻었다.

<제조예 10>

메탄술폰산{트랜스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}메틸(80.7 mg)과 아지드화나트륨(93.9 mg)의 DMF(0.81 ml)와 물(0.081 ml)의 현탁액을 120 ℃에서 40분간 교반하였다. 반응액을 냉각 후, EtOAc으로 희석하고, 물, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸[트랜스-3-(아지드메틸)시클로부틸]카르바메이트를 63.1 mg 얻었다.

<제조예 11>

tert-부틸[트랜스-3-(아지드메틸)시클로부틸]카르바메이트(270 mg)의 MeOH(13.5 ml) 용액에 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 81 mg)를 가하고, 수소 분위기 하에, 상압으로써 실온에서 40분간 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과 분별하고, MeOH로 세정 후, 여액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH-농암모니아수)로써 정제함으로써, tert-부틸[트랜스-3-(아미노메틸)시클로부틸]카르바메이트를 120.5 mg 얻었다.

<제조예 12>

N-(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)글리신 트리플루오로아세트산염(30 mg)의 DMF(0.9 ml) 용액에 tert-부틸(2-아미노에틸)카르바메이트(25.0 mg), HOBt(9.3 mg), WSC(24.2 mg)를 순차적으로 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, tert-부틸(2-{[N-(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)글리실]아미노}에틸)카르바메이트를 10 mg 얻었다.

<제조예 19>

빙냉 하에 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트와 피리딘(1.4 ml)의 디클로로메탄(50 ml) 용액에 무수트리플루오로아세트산(2.5 ml)의 디클로로메탄(20 ml) 용액을 가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 피리딘(0.128 ml), 트리플루오로아세트산 무수물(0.225 ml)을 더 가하고, 빙냉 하에 30분간 교반하였다. 빙냉 하에 반응 혼합액에 물을 가하여 교반 후, EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트를 7.0 g 얻었다.

<제조예 20, 21>

rel-(1R,3S,5R,7S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}아다만탄-1-카르복실산(12 g)의 디클로로메탄(120 ml) 용액에 염화옥살릴(4.8 ml)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 톨루엔을 가하고, 추가로 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 1,4-디옥산(12 ml)에 용해시키고, 빙냉 하에 28 ％ 암모니아수(110 g)에 적하하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로써 추출하고, 유기층을 물로 3회, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 MeOH를 가하여 고체를 석출시키고, 여과 취출하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 재차 MeOH로 고체를 석출시키고, 여과 취출하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 거듭 다시 MeOH로 고체를 석출시키고, 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 감압 하에 건조시킴으로써, 벤질 rel-[(1R,2R,3S,5S)-5-카르바모일아다만탄-2-일]카르바메이트(2.9 g)를 얻었다. 여액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 정제함으로써, 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-카르바모일아다만탄-2-일]카르바메이트를 1.9 g 얻었다.

<제조예 23>

tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(4.6 g)의 MeOH(46 ml)와 물(23 ml)의 혼합 용액에 탄산칼륨(16.9 g)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 3.78 g 얻었다.

<제조예 24>

빙냉 하에 질소 기류 하에 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-카르바모일아다만탄-2-일]카르바메이트(500 mg)의 THF(5.0 ml) 용액에 1.17M 보란-테트라히드로푸란 착체의 THF 용액(3.9 ml)을 적하하고, 3시간 가열 환류하였다. 반응 혼합액을 빙냉 후, 주의 깊게 물을 적하하고, 디클로로메탄-탄산칼륨 수용액에 교반 하에 주입하였다. 유기층을 분취하고, 디클로로메탄으로 2회 더 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 530 mg 얻었다.

<제조예 27>

빙냉 하에 이미노디카르복실산디-tert-부틸(1.88 g)의 DMF(28 ml) 용액에 칼륨 tert-부톡시드(970 mg)를 소량씩 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 아세트산 3-(브로모메틸)-4-클로로페닐(1.90 g)의 DMF(10 ml) 용액을 빙냉 하에 적하하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 아세트산 3-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-클로로페닐을 2.79 g 얻었다.

<제조예 28>

아르곤 분위기 하에, [2-(벤질옥시)페닐]메탄올(20.2 g)의 클로로포름(160 ml) 용액에 실온에서 염화티오닐(13.8 ml)의 클로로포름(40 ml) 용액을 천천히 가하였다. 실온에서 90분간 교반한 후, 감압 하에 휘발성 물질을 증류 제거함으로써, 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)벤젠을 얻었다. 다음에, 아르곤 분위기 하에, 이미노디카르복실산디-tert-부틸(41.0 g)의 DMF(500 ml) 용액에 실온에서 칼륨 tert-부톡시드(21.2 g)를 가하였다. 동일한 온도에서 70분간 교반한 후, 1-(벤질옥시)-2-(클로로메틸)벤젠의 DMF(60 ml) 용액을 가하였다. 동일한 온도에서 15시간 교반한 후, 물을 가하여 90분간 더 교반하였다. 석출물을 여과 취출하여 물로 세정한 후, 감압 하에 건조시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, [2-(벤질옥시)벤질]이미드이탄산디-tert-부틸을 34.5 g 얻었다.

<제조예 29>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(30 mg)의 DMF(0.6 ml) 용액에 DIPEA(22 μl), 브로모아세트산에틸(5.8 μl)을 가하고, 60 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]글리신 에틸에스테르(26.1 mg)를 얻었다.

<제조예 31>

(2-히드록시벤질)이미드이탄산디-tert-부틸(500 mg)의 DMF(5.0 ml) 용액에 2-브로모아세트아미드(320 mg), 탄산칼륨(641 mg) 및 요오드화칼륨(385 mg)을 가하고, 80 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 물을 가하여 석출된 생성물을 여과 취출함으로써, [2-(2-아미노-2-옥소에톡시)벤질]이미드이탄산디-tert-부틸을 546 mg 얻었다.

<제조예 36>

tert-부틸(5-포르밀-2-메톡시벤질)카르바메이트(1.0 g)의 THF(3.0 ml)와 EtOH(6.0 ml)의 혼합 용액에 수소화붕소나트륨(192.5 mg)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 물을 가하고 EtOAc으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸[5-(히드록시메틸)-2-메톡시벤질]카르바메이트를 1.09 g 얻었다.

<제조예 37>

4-클로로-2-(메틸술파닐)피리미딘-5-카르보니트릴(2.2 g)의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온 용액에 DIPEA(4.13 ml), tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(3.99 g)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-시아노-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 4.76 g 얻었다.

<제조예 54>

빙냉 하에 2,4-디클로로피리미딘-5-카르보니트릴(1.00 g)의 DMF(15 ml) 용액에 2-(메틸티오)벤질아민(881 mg)의 DMF(5 ml) 용액 및 DIPEA(1.2 ml)을 적하하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 2-(메틸티오)벤질아민(44 mg)의 DMF(2 ml) 용액을 추가하고, 실온에서 1시간 더 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc과 물을 가하고, 분액하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름)로 정제함으로써, 4-클로로-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 709 mg 얻었다.

<제조예 100, 101>

빙욕-식염수욕으로 냉각시킨 2,4-디클로로-5-(트리플루오로메틸)피리미딘(300 mg)의 DMF(6.0 ml) 용액에 DIPEA(252.9 μl)와 1-[2-(트리플루오로메톡시)페닐]메탄아민(277.5 mg)을 가하고 -20 ℃에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 4-클로로-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민과 2-클로로-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 혼합물을 507 mg 얻었다.

<제조예 102, 103>

4-클로로-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-아민과 2-클로로-N-[2-(트리플루오로메톡시)벤질]-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민의 혼합물(90 mg)의 DMF(1.0 ml) 용액에 DIPEA(84.3 μl), 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(79.9 mg)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트의 조정제물과 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[4-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트의 조정제물을 얻었다. 얻어진 각각의 조정제물을 추가로 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(100 mg)와 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[4-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-5-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(50 mg)를 얻었다.

<제조예 104>

벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-시아노-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(50 mg)의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온(1.0 ml) 용액에 3-브로모아닐린(0.114 ml), 4M 염화수소디옥산 용액(2.6 μl)을 가하고, 100 ℃에서 3시간 교반하였다. 실온까지 방냉 후, 반응 혼합액에 물을 가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 물과 헥산으로 세정 후, 감압 하에 건조시킴으로써, 벤질 rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(3-브로모페닐)아미노]-5-시아노피리미딘-4-일}아미노)메틸]아다만탄-2-일}카르바메이트를 46 mg 얻었다.

<제조예 105>

rel-[(1R,3S,5S)-5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)아다만탄-2-일]아세트산에틸(300 mg)의 MeOH(6.0 ml) 용액에 4M 수산화리튬 수용액(1.2 ml)을 가하고, 60 ℃에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석 후, 황산수소칼륨 수용액을 가하여 pH 2로 만들고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, rel-[(1R,3S,5S)-5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)아다만탄-2-일]아세트산을 264.6 mg 얻었다.

<제조예 106>

rel-(1R,3S,5R,7S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}아다만탄-1-카르복실산메틸(15 g)의 1,4-디옥산(75 ml)과 MeOH(75 ml)의 혼합 용액에 1M 수산화나트륨 수용액(87.4 ml)을 가하고, 60 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합액을 실온까지 방냉 후, 10 ％ 황산수소칼륨 수용액으로써 pH 4로 만들고, EtOAc으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 1회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, rel-(1R,3S,5R,7S)-4-{[(벤질옥시)카르보닐]아미노}아다만탄-1-카르복실산을 12 g 얻었다.

<제조예 107>

질소 분위기 하에, 수소화리튬알루미늄(1.2 g)의 THF(100 ml) 현탁액에 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-카르복실산메틸에스테르와 1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-카르복실산메틸에스테르의 혼합물(7.0 g)의 THF(100 ml) 용액을 -10 ℃ 이하에서 적하하고, 빙냉 하에 1시간 교반하였다. 수소화리튬알루미늄(0.8 g)을 분할하여 추가하고, 빙냉 하에 30분간 더 교반하였다. 동일한 온도에서 물(6.0 ml), 15 ％ 수산화나트륨 수용액(6.0 ml), 물(3.0 ml)을 순차적으로 가하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축함으로써, [1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메탄올과 [1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메탄올의 혼합물을 5.48 g 얻었다.

<제조예 108>

빙냉 하에 rel-(2E)-[(1R,3S,5R)-5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)트리시클로[3.3.1.1^3,7]데크-2-일리덴]아세트산에틸(350 mg)의 MeOH(6.0 ml) 용액에 질소 분위기 하에, 염화니켈(II)(23.7 mg)를 가하고, 수소화붕소나트륨을 분할 첨가 후, 동일한 온도에서 1시간, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 가하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, rel-[(1R,3S,5S)-5-({[(벤질옥시)카르보닐]아미노}메틸)아다만탄-2-일]아세트산에틸을 310 mg 얻었다.

<제조예 109>

rel-(1R,3S,5R,7S)-4-옥소아다만탄-1-카르복실산메틸(500 mg)의 디클로로메탄(7.5 ml) 용액에 벤질아민(0.262 ml)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(763 mg)을 순차적으로 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하여 교반 후, 디클로로메탄으로 추출하여 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-(1R,3S,5R,7S)-4-(벤질아미노)아다만탄-1-카르복실산메틸을 757 mg 얻었다.

<제조예 112, 113>

벤질 rel-{[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}카르바메이트(760 mg)의 디클로로메탄(22.8 ml) 용액에 4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥사논(1.22 ml)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(1.02 g)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 우선 벤질 rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(시스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트를 674.8 mg 용출하고, 계속해서 벤질 rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트를 435.8 mg 용출하였다.

얻어진 생성물의 입체 배치는 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 있어서 나중에 용출되는 화합물 (벤질 rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트)를 원료로 하여 제조예 134에서 얻어진 rel-트랜스-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]아미노}시클로헥산올을 실시예 45에 제공하고, 얻어진 생성물의 HPLC 유지 시간(15.1 분)이 실시예 42(트랜스알코올체)와 일치함으로써 결정되었다.

<제조예 117>

빙냉 하에 tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-시아노-2-(메틸술파닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(4.7 g)의 디클로로메탄(50 ml) 용액에 75 ％ MCPBA(함수품)(2.77 g)을 가하여, 동일한 온도에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)으로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-({[5-시아노-2-(메틸술피닐)피리미딘-4-일]아미노}메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 5.02 g 얻었다.

<제조예 120, 121]

빙냉 하에 tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(147 mg)의 디클로로메탄(5.0 ml) 용액에 75 ％ MCPBA(함수품, 69.6 mg)를 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하여 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc에서 개시하고, 도중에 클로로포름-MeOH로 변경)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(메틸술피닐)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(123.9 mg)와 tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(메틸술포닐)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(28.1 mg)를 얻었다.

<제조예 122>

빙냉 하에 LAH(88 mg)의 THF(20 ml) 현탁액에 tert-부틸 3-시아노-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트(550 mg)를 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 빙냉 하에 물을 가하고 EtOAc으로 추출하고, 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에, 용매를 증류 제거함으로써, tert-부틸 3-(아미노메틸)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트를 600 mg 얻었다.

<제조예 123>

{2-[2-(메톡시메톡시)에톡시]벤질}이미드이탄산디-tert-부틸(288 mg)의 메탄올(1.4 ml) 용액에 4M 염화수소디옥산 용액(3.5 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 2-[2-(아미노메틸)페녹시]에탄올 염산염을 140 mg 얻었다.

<제조예 124>

빙냉 하에 벤질 rel-({(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트(295.0 mg)의 디클로로메탄(3.54 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(3.54 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축 후, 잔사에 탄산칼륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만들고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 벤질 rel-{[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}카르바메이트를 242.8 mg 얻었다.

<제조예 126>

[2-(2-메톡시에톡시)벤질]이미드이탄산디-tert-부틸(341 mg)의 1,4-디옥산(1.7 ml) 용액에 실온에서 4M 염화수소디옥산 용액(3.5 ml)을 가하고, 2시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 1-[2-(2-메톡시에톡시)페닐]메탄아민 염산염을 155 mg 얻었다.

<제조예 132>

tert-부틸(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)카르바메이트(900 mg)의 디클로로메탄(18 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(2.89 ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축 후, 잔사에 톨루엔을 가하여 재차 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하여 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정 후, 감압 하에 건조시켰다. 얻어진 고체를 EtOH로 현탁하고, 1M 수산화나트륨 수용액을 가하여 알칼리성으로 만들고, 이어서 1M 염산으로 pH 7로 조정 후, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 합하여 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, N-[4-(2-아미노에틸)페닐]메탄술폰아미드를 95 mg 얻었다.

<제조예 133>

빙냉 하에 벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(7.0 g)의 EtOH(175 ml) 용액에 디-tert-부틸디카보네이트(5.58 g), 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 7.0 g), 시클로헥사-1,4-디엔(15.9 ml)을 순차적으로 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(트리플루오로아세틸)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트를 4.67 g 얻었다.

<제조예 134>

벤질 rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트(380 mg)의 MeOH(11.4 ml) 용액에 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 76 mg)를 가하고, 수소 분위기 하에, 상압으로써 35 ℃에서 2.5시간 교반하였다. 촉매를 셀라이트로 여과 분별하고, MeOH로 세정 후, 여액을 감압 하에 농축하여, rel-트랜스-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]아미노}시클로헥산올을 263.8 mg 얻었다.

<제조예 137>

아세트산 3-{[비스(tert-부톡시카르보닐)아미노]메틸}-4-클로로페닐(2.79 g)의 메탄올(56 ml) 용액에 탄산칼륨(1.45 g)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 석출물을 여과 취출함으로써, (2-클로로-5-히드록시벤질)이미드이탄산디-tert-부틸을 2.15 g 얻었다.

<제조예 138>

rel-4-{[(1'R,3'S,5'S)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸]-5'-일메틸]아미노}-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(385 mg)의 THF(23.1 ml)와 물(30.8 ml)의 혼합 용액에 토실산일수화물(1.42 g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 중조수를 가하여 알칼리성으로 만든 후, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-옥소아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 300 mg 얻었다.

<제조예 139>

벤질 rel-[(1'R,3'S,5'S)-5'H-스피로[1,3-디옥솔란-2,2'-트리시클로[3.3.1.1^3,7]데칸]-5'-일메틸]카르바메이트(2.5 g)의 THF(25 ml)와 물(25 ml)의 혼합 용액에 토실산일수화물(6.65 g)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 포화 중조수를 가하여 알칼리성으로 만든 후, EtOAc으로 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거함으로써, 벤질 rel-{[(1S,3R,5S)-4-옥소아다만탄-1-일]메틸}카르바메이트를 2.26 g 얻었다.

<제조예 140>

벤질 rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트(446 mg)의 THF(8.92 ml) 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(2.54 ml)을 가하고, 70 ℃에서 5.5시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사에 물을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH로 개시하여, 도중에 클로로포름-MeOH-농암모니아수로 변경)에 의해 정제하여, 벤질 rel-({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)카르바메이트를 385.1 mg 얻었다.

<제조예 142>

2-{[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 2-{[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 혼합물(3.99 g)의 EtOH(79.8 ml)와 THF(79.8 ml)의 혼합 용액에 히드라진일수화물(2.14 ml)을 가하고, 가열 환류하였다. 반응 종료 후, 불용물을 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 디클로로메탄으로 희석하고, 1M 수산화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH), 이어서 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 1-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메탄아민과 1-[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메탄아민의 혼합물을 0.42 g 얻었다.

<제조예 143>

rel-(1R,3S,5R,7S)-4-(벤질아미노)아다만탄-1-카르복실산메틸(720 mg)의 EtOH(7.2 ml)와 물(0.72 ml)의 혼합 용액에 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 144 mg)와 포름산암모늄(455 mg)을 가하고, 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합액을 실온까지 방냉 후, 셀라이트로써 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축함으로써, rel-(1R,3S,5R,7S)-4-아미노아다만탄-1-카르복실산메틸을 482 mg 얻었다.

<제조예 144>

[2-(벤질옥시)벤질]이미드이탄산디-tert-부틸(34.5 g)의 메탄올(170 ml) 및 THF(170 ml) 용액에 10 ％ Pd/C(3.5 g)를 가하고, 수소 분위기 하에, 상압으로써 14시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 감압 하에 농축함으로써, (2-히드록시벤질)이미드이탄산디-tert-부틸을 27.0 g 얻었다.

<제조예 145>

아세트산 4-클로로-3-메틸페닐(2.06 g)의 사염화탄소(20.6 ml) 용액에 N-브로모숙신이미드(1.99 g) 및 2,2'-아조비스(이소부티로니트릴)(366 mg)을 가하고, 1시간 가열 환류하였다. 반응액에 물을 가하고, EtOAc으로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정 후, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 정제함으로써, 아세트산 3-(브로모메틸)-4-클로로페닐을 1.87 g 얻었다.

<제조예 146>

tert-부틸(2-메톡시벤질)카르바메이트(25.0 g)의 MeCN(200 ml) 용액에 N-브로모숙신산이미드(19.7 g)를 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액에 N-브로모숙신산이미드(10.0 g)를 추가하고, 실온에서 8시간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축 후, 잔사를 EtOAc으로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(톨루엔)로써 정제함으로써, tert-부틸(5-브로모-2-메톡시벤질)카르바메이트를 9.55 g 얻었다.

<제조예 147>

tert-부틸(5-브로모-2-메톡시벤질)카르바메이트(5.0 g)의 DMF(50 ml) 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드(222 mg), 트리페닐포스핀(83 mg), 탄산수소나트륨(1.61 g)을 가하고, 일산화탄소 분위기 하에, 상압으로써 110 ℃에서 가열 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 물, 탄산나트륨 수용액, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸(5-포르밀-2-메톡시벤질)카르바메이트를 1.69 g 얻었다.

<제조예 148>

빙냉 하에 [1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메탄올과 [1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메탄올의 혼합물(2.0 g)의 톨루엔(40 ml) 용액에 숙신산이미드(1.52 g), 트리페닐포스핀(2.71 g), DEAD(1.62 ml)을 가하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 2-{[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온과 2-{[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-6-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온의 혼합물을 4.12 g 얻었다.

<제조예 149>

빙냉 하에 tert-부틸[트랜스-3-(히드록시메틸)시클로부틸]카르바메이트(60 mg)와 TEA(0.066 ml)의 디클로로메탄(4 ml) 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.035 ml)를 가하고, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액을 EtOAc으로 희석하고, 물, 포화 식염수의 순으로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하여 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 메탄술폰산{트랜스-3-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]시클로부틸}메틸을 83.3 mg 얻었다.

<제조예 150>

빙냉 하에 tert-부틸[2-(4-아미노페닐)에틸]카르바메이트(1.5 g)의 클로로포름(15 ml) 용액에 TEA(0.973 ml)와 메탄술포닐클로라이드(0.540 ml)를 순차적으로 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. TEA(1.326 ml)과 메실클로라이드(0.737 ml)를 순차 추가하고, 실온에서 3시간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸(2-{4-[(메틸술포닐)아미노]페닐}에틸)카르바메이트를 1.03 g 얻었다.

<제조예 154>

빙냉 하에 tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트(400 mg)와 DIPEA(0.30 ml)의 디클로로메탄(6 ml) 용액에 클로로아세틸클로라이드(0.175 ml)를 가하고, 동일한 온도에서 30분간, 실온에서 2.5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc과 0.5M 염산을 가하여 분액 후, 유기층을 물, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸[1-(클로로아세틸)피페리딘-4-일]카르바메이트를 545 mg 얻었다.

<제조예 202>

6-클로로니코티노니트릴(400 mg)과 tert-부틸피페리딘-4-일카르바메이트(693 mg)의 DMF(4.8 ml) 용액에 탄산칼륨(598 mg)을 가하고, 120 ℃에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물에 EtOAc과 물을 가하여 분액 후, 유기층을 물(3회), 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 석출된 분말을 여과 취출하였다. EtOAc으로 세정 후, 건조시켜서, tert-부틸[1-(5-시아노피리딘-2-일)피페리딘-4-일]카르바메이트를 504 mg 얻었다.

<제조예 238>

빙냉 하에 4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-{[tert-부틸디메틸)실릴]옥시프로필)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(65 mg)의 MeOH(1.3 mL) 용액에 35 ％ 포르말린 수용액(34 mg) 및 수소화시아노붕소나트륨(27 mg)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 중조수(5 mL)를 가하고, 석출된 백색 고체를 여과 취출하였다. 얻어진 고체를 클로로포름에 용해시키고, 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제하여, 4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-{[tert-부틸디메틸)실릴]옥시프로필)(메틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 60 mg 얻었다.

<제조예 239, 240>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(100 mg)의 EtOAc(1.0 ml) 용액에 tert-부틸(4-옥소시클로헥실)카르바메이트(67.7 mg)와 티타늄(IV) 이소프로폭시드(250 μl)를 가하고, 실온에서 20분간 교반하였다. 이어서, 반응 혼합액에 산화백금(12 mg)을 가하고, 수소 분위기 하에, 실온에서 220분간 교반하였다. 반응 혼합액에 물, EtOAc을 순차적으로 가하여 교반하고, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-(시스-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트(86.6 mg)를 우선 용출하고, 계속해서 tert-부틸 rel-(트랜스-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]아미노}시클로헥실)카르바메이트(28.4 mg)를 용출하였다.

<제조예 241>

빙냉 하에 (4-메톡시피리딘-3-일)메탄올(58 mg)의 클로로포름(0.6 ml) 용액에 염화티오닐(0.046 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하고, 잔사에 포화 중조수를 가하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 3-(클로로메틸)-4-메톡시피리딘을 65 mg 얻었다.

<제조예 245>

빙냉 하에 tert-부틸 5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(100 mg)의 MeOH(3 mL) 용액에 염화코발트(II) 육수화물(192 mg)과 수소화붕소나트륨(61 mg)을 천천히 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 1M 염산(1 mL)을 가하고, 불용물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 여액을 클로로포름(10 mL)으로 세정하고, 수층에 1M 염산(4 mL)을 가하여 감압 농축하고, 1-(4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-5-일)메틸아민 이염산염을 72 mg 얻었다.

<제조예 246>

tert-부틸(2-비닐벤질)카르바메이트(30 mg)의 아세톤(0.15 ml)-물(0.075 ml) 용액에 4 ％ 사산화 오스뮴 수용액(41 mg) 및 4-메틸모르폴린 N-옥시드(23 mg)를 실온에서 가하였다. 동일한 온도에서 2시간 교반한 후, 빙냉 하에 10 ％ 아황산나트륨 수용액을 가하였다. 혼합물을 EtOAc으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸[2-(1,2-디히드록시에틸)벤질]카르바메이트를 24 mg 얻었다.

<제조예 260>

빙냉 하에 tert-부틸 5-카르바모일-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트(500 mg)의 THF(5 mL) 용액에 트리플루오로아세트산 무수물(0.32 mL)과 피리딘(0.32 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 포화 중조수(10 mL)를 가하고, EtOAc(40 mL)으로 추출하였다. 유기층을 물(10 mL) 및 포화 식염수(10 mL)로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시킨 후, 건조제를 제거하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제하여, tert-부틸 5-시아노-4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸-1-카르복실레이트를 380 mg 얻었다.

<제조예 261>

빙냉 하에 2-(메틸술파닐)니코티노니트릴(382 mg)의 MeOH(6 ml) 용액에 염화코발트(II) 육수화물(1.69 g)을 가하고, 수소화붕소나트륨(346 mg)을 동일한 온도에서 소량씩 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 석출물을 셀라이트로 여과 제거하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사에 1M 염산을 가하고, 클로로포름으로 세정하였다. 수층에 28 ％ 암모니아수를 가하여 염기성으로 만든 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 감압 하에 용매를 증류 제거하여, 1-[2-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸아민을 237 mg 얻었다.

<제조예 262>

빙냉 하에 rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-(3-히드록시아제티딘-1-일)아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 THF(2 ml)와 톨루엔(3 ml)의 혼합 용액에 숙신산이미드(19.8 mg), 트리페닐포스핀(29.8 mg), DEAD(17.8 μl)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 숙신산이미드(33.4 mg), 트리페닐포스핀(74.4 mg), DEAD(44.5 μl), THF(2 ml), 톨루엔(1 ml)을 추가하고, 실온에서 더 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물(3회), 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아제티딘-1-일]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 70.7 mg 얻었다.

<제조예 263>

빙냉 하에 rel-(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-카르복실산(100 mg)의 1,4-디옥산(0.7 ml) 현탁액에 1M 수산화나트륨 수용액(0.62 ml)을 가하고, 동일한 온도에서 10분간 교반하여 용해시켰다. 빙냉 하에 디-tert-부틸디카보네이트(115 mg)의 1,4-디옥산(0.1 ml) 용액을 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 빙냉 하에 1M 염산(0.74 ml)을 가하고 EtOAc으로 추출하고, 물(2회), 이어서 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 여과 후 감압 농축하면, 결정이 석출되었기 때문에, 건고되기 전에 헥산(3 ml)으로 현탁하고, 여과 취출하여, rel-(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아다만탄-1-카르복실산을 111.1 mg 얻었다.

<제조예 267>

드라이 아이스-아세톤욕으로 냉각시킨 (메톡시메틸)(트리페닐)포스포늄클로라이드(164.57 g)의 THF(500 ml) 현탁액에, 질소 기류 하에, -55 ℃ 이하에서 n-부틸리튬의 헥산 용액(농도 1.65M, 281.3 ml)을 적하하였다. 적하 후, 반응 혼합액을 승온시키고, 실온에서 1시간 교반하였다. 교반 후, 반응 혼합액을 빙냉하고, 4-히드록시-4-메틸시클로헥사논(20.51 g)의 THF(205 ml) 용액을 적하하였다. 적하 후, 반응 혼합액을 실온까지 승온하고, 15시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물 및 EtOAc을 순차적으로 가하여 교반한 후, 유기층을 분취하였다. 수층을 추가로 EtOAc으로 추출하고, 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, 4-(메톡시메틸렌)-1-메틸시클로헥산올(21.37 g)을 얻었다.

<제조예 269>

tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아지드메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트(300 mg)의 THF(3 ml) 용액에 트리페닐포스핀(300 mg)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물(1.8 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반한 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(우선 EtOAc만으로 부생성물을 용출한 후, 용출 용매를 MeOH/클로로포름/28 ％ NH₃ aq.(1/9/0.1)로 변경)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 270 mg 얻었다.

<제조예 286>

tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(2-클로로-5-플루오로피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(100 mg)와 2-(트리플루오로메톡시)벤질아민(280 mg)의 DMI(0.8 ml) 용액에 DIPEA(0.127 ml)를 가하고, 165 ℃에서 마이크로 웨이브를 4시간 조사하였다. 반응액을 EtOAc으로 희석하고, 물, 포화 염화암모늄 수용액, 물, 포화 중조수, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-플루오로-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트를 78.3 mg 얻었다.

<제조예 288>

빙냉 하에 tert-부틸[(2-클로로피리딘-3-일)메틸]카르바메이트(450 mg)의 DMF 용액(2 ml)에 시클로펜탄티올(0.65 ml) 및 수소화나트륨(미네랄 오일 약 40 ％ 첨가, 220 mg)을 가하였다. 실온에서 4시간 교반하였다. 이어서, 반응액을 빙냉하고, 시클로펜탄티올(0.40 ml)과 수소화나트륨(미네랄 오일 약 40 ％ 첨가, 140 mg)을 추가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 다시 반응액을 빙냉하고, 포화 염화암모늄 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, tert-부틸{[2-(시클로펜틸술포닐)피리딘-3-일]메틸}카르바메이트를 400 mg 얻었다.

<제조예 289>

실온에서, rel-(1S,3R,4S,5S)-4-[(tert-부톡시카르보닐)아미노]아다만탄-1-카르복실산(99.0 mg)의 DME(0.99 ml) 현탁액에 N-메틸모르폴린(0.044 ml)을 가하여 용해시켰다. 빙냉 하에 클로로탄산이소부틸(0.052 ml)을 적하하고, 동일한 온도에서 40분간 교반하였다. 석출된 백색 불용물을 여과 제거하고, DME(0.5 ml)로 세정하였다. 여액을 빙냉하고, 수소화붕소나트륨(25.3 mg)을 가하고, 이어서 MeOH(0.495 ml)를 천천히 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 반응액을 빙냉하고, EtOAc으로 희석하였다. 1M 염산(1.0 ml)을 가하여 산성으로 만들고, 유기층을 분취하였다. 유기층을 물(2회), 포화 중조수, 물, 이어서 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조, 여과 후, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제하였다. 목적물을 포함하는 분획물을 감압 농축 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 0.1 ml 정도까지 감압 농축하였다. 헥산(1.5 ml)을 조금씩 가하여 결정화시키고, 결정을 여과 취출하여, tert-부틸 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-(히드록시메틸)아다만탄-2-일]카르바메이트를 77.3 mg 얻었다.

<제조예 294>

rel-(1R,3S,5R,7S)-4-옥소아다만탄-1-카르복실산(1.0 g)을 암모니아의 MeOH 용액(농도 8M, 20 ml)에 용해시키고, 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 100 mg)를 가하고, 3기압의 수소 분위기 하에, 25 ℃에서 10시간 교반하였다. 대량으로 석출된 생성물을 물(20 ml)로 용해시키고, 촉매를 셀라이트로 여과 제거하였다. MeOH를 감압, 증류 제거한 잔사에 아세토니트릴(30 ml)을 적하하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 석출물을 여과 취출하고, MeCN(10 ml)으로 세정 후, 45 ℃로 감압 건조시켜서, rel-(1S,3R,5S)-4-아미노아다만탄-1-카르복실산을 트랜스체와 시스체의 비율이 3.5:1의 혼합물로서 982 mg 얻었다.

<제조예 316>

rel-(1S,3R,5S)-4-아미노아다만탄-1-카르복실산(트랜스체와 시스체의 비율이 3.5:1의 혼합물, 100 mg)을 물(4 ml)에 현탁하고, 75 ℃에서 30분간 교반하였다. 교반하면서 실온으로 복귀시키고, MeCN(4 ml)를 천천히 적하한 후, 동일한 온도에서 30분간 교반하였다. 석출물을 여과 취출하여, 아세토니트릴(1 ml)로 세정 후, 45 ℃로 감압 건조시켜서, rel-(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-카르복실산을 50.0 mg 얻었다.

<제조예 322, 323>

4-(메톡시메틸렌)-1-메틸시클로헥산올(5.0 g)의 MeCN(50 ml) 용액에 물(8.6 ml)과 TFA(3.6 ml)를 순차적으로 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합액을 포화 중조수로써 중성으로 조절한 후, EtOAc으로 4회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제하고, 우선 시스-4-히드록시-4-메틸시클로헥산카르발데히드(2.37 g)를 용출하고, 이어서 트랜스-4-히드록시-4-메틸시클로헥산카르발데히드(2.7 g)를 용출하였다.

상기 제조예의 방법과 동일하게 하여, 각 제조예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 제조예 화합물의 구조와 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 이하의 표에 나타내었다.

<실시예 1>

rel-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]-D-프롤린 벤질에스테르(100 mg)의 EtOH(5 ml) 용액에 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 20 mg)를 가하고, 수소 분위기 하에, 상압으로써 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 셀라이트 여과로써 촉매를 여과 분별하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 알루미나 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]-D-프롤린을 74.4 mg 얻었다.

<실시예 3>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 DMF(0.2 ml) 용액에 요오도벤젠(14.2 μl), 아세트산세슘(50.8 mg), 요오드화구리(I)(20.2 mg)를 가하고, 마이크로 웨이브 조사 하에, 90 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아닐리노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 5.1 mg 얻었다.

<실시예 4>

빙냉 하에 rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 DMF(1.0 ml) 용액에 DIPEA(27.7 μl), 염화아세틸(10.3 μl)을 순차적으로 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]아세트아미드를 46 mg 얻었다.

<실시예 5>

rel-(4R)-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]-4-히드록시-D-프롤린(23 mg)의 DMF(0.5 ml) 용액에 염화암모늄(6.3 mg), HOBt(15.9 mg), WSC(18.3 mg)을 순차적으로 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석 후, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(THF), 이어서 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-(4R)-1-[(1R,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]-4-히드록시-D-프롤린아미드를 10 mg 얻었다.

<실시예 6>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 DMF(1.0 ml) 용액에 니코틴산(14.3 mg), HOBt(15.7 mg), WSC(18.1 mg)를 순차적으로 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]니코틴아미드를 58 mg 얻었다.

<실시예 7>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 N,N-디메틸아세트아미드(2.5 ml) 용액에 탄산나트륨(44.8 mg), 1,3-디브로모프로판(43.2 μl)을 가하고, 마이크로 웨이브 조사 하에, 100 ℃에서 30분간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아제티딘-1-일아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 45 mg 얻었다.

<실시예 16>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(30 mg)의 DMF(0.6 ml) 용액에 DIPEA(22.1 μl), 2-브로모에탄올(4.5 μl)을 가하고, 60 ℃에서 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH), 이어서 분취용 알루미나 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2-히드록시에틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 25 mg 얻었다.

<실시예 32>

4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 DMF(1 ml) 용액에 (2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸 4-메틸벤젠술포네이트(47.7 mg) 및 탄산칼륨(29.2 mg)을 가하고, 70 ℃에서 12시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조시키고, 건조제를 제거 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로 정제하여, 4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)메틸]아미노}아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 21 mg 얻었다.

<실시예 36>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 EtOH(1.0 ml)와 THF(0.5 ml) 혼합 용액에 옥시란-2-일메탄올(8.2 μl)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 옥시란-2-일메탄올(82.1 μl)을 추가하고, 실온에서 48시간 더 교반하였다. 반응 혼합액을 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,3-디히드록시프로필)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 25 mg 얻었다.

<실시예 39>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온(1.0 ml) 용액에 DIPEA(36.9 μl), 2,2,2-트리플루오로에틸트리플루오로메탄술포네이트(18.3 μl)를 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 그대로 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,2,2-트리플루오로에틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 55 mg 얻었다.

<실시예 40>

4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온(0.5 ml) 용액에 2,2-비스(브로모메틸)프로판-1,3-디올(221.8 mg) 및 탄산칼륨(146.3 mg)을 가하고, 실온에서 4일간 교반하였다. 반응 혼합물을 그대로 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하여, [({(1S,3R,4S,5S)-4-[3,3-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-일-아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 5 mg 얻었다.

<실시예 41 및 42>

rel-4-[({(1R,3S,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴의 입체 이성체 혼합물(39 mg)을 역상 액체 크로마토그래피(용출액: 0.2 ％ 포름산/MeOH와 물의 혼합액)로 분리 분취 정제함으로써, rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴의 포름산염과 rel-4-[({(1R,3S,4S,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴의 포름산염을 각각 단일 이성체로서 얻었다. 이어서, 이들 포름산염을 각각 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 19.1 mg, rel-4-[({(1R,3S,4S,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 10.4 mg 얻었다.

<실시예 43>

rel-트랜스-4-{[(1R,2S,3S,5S)-5-(아미노메틸)아다만탄-2-일]아미노}시클로헥산올(80 mg)의 1,3-디메틸이미다졸리딘-2-온(1.0 ml) 용액에 DIPEA(0.20 ml), 4-클로로-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(108.6 mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 73.4 mg 얻었다.

<실시예 63>

rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]글리신에틸에스테르(24 mg)의 THF(2.4 ml) 용액에 4M 수산화리튬 수용액(0.1 ml)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 1M 염산(0.4 ml)을 가하여 교반 후, 반응 혼합액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 물을 가하여 고체를 여과 취출 후, 감압하 건조시켰다. 얻어진 고체에 EtOAc과 디이소프로필에테르를 가하여 현탁 후, 고체를 여과 취출하고, 감압 하에 건조시킴으로써, rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]글리신을 11.0 mg 얻었다.

<실시예 64>

rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-옥소아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(40 mg)의 디클로로메탄(0.8 ml) 용액에 트랜스-4-아미노시클로헥산올(14.7 mg)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(53.9 mg)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하고, EtOAc으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1R,3S,5R)-4-[(트랜스-4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 18 mg 얻었다.

<실시예 68>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 디클로로메탄(3.5 ml) 용액에 4-히드록시시클로헥사논(39.4 mg)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(146.3 mg)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하고, EtOAc으로 추출 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 60.6 mg 얻었다.

<실시예 105>

rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-히드록시시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 MeOH(2 ml) 용액에 37 ％ 포르말린 수용액(28.4 μl)과 수소화시아노붕소나트륨(8.3 mg)을 가하고, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하고, EtOAc으로 추출 후, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-히드록시시클로헥실)(메틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 37.6 mg 얻었다.

<실시예 117>

rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-옥소아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(30 mg)의 MeOH(3 ml) 용액에 수소화붕소나트륨(13.5 mg)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 EtOAc으로 희석 후, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-히드록시아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 25.6 mg 얻었다.

<실시예 118 및 119>

빙냉 하에 rel-2-[(2-메톡시벤질)아미노]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-옥소시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(40 mg)의 THF(2 ml) 용액에 질소 분위기 하에 0.97M 브롬화메틸마그네슘의 THF 용액(0.40 ml)을 적하하고, 동일한 온도에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합액에 물을 가하고, EtOAc으로 추출 후, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH-28 ％ 암모니아수)로써 정제함으로써, 우선 rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-[(2-메톡시벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(이성체 A)를 4.3 mg, 이어서 rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-히드록시-4-메틸시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-[(2-메톡시벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(이성체 B)를 5.3 mg 얻었다.

<실시예 120>

4-[(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(40 mg)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 빙냉 하에 77 ％ MCPBA(함수품, 21 mg)을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 건조제를 제거 후, 용매를 감압 하에 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로 정제하여, 4-[(1-옥시드-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 19 mg 얻었다.

<실시예 121>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-(테트라히드로-2H-티오피란-4-일아미노)아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(88 mg)의 디클로로메탄(2 ml) 용액에 75 ％ MCPBA(함수품, 106.1 mg)을 가하고, 실온에서 6시간 교반하였다. 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하고, EtOAc으로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH), 이어서 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(1,1-디옥시드테트라히드로-2H-티오피란-4-일)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 8.8 mg 얻었다.

<실시예 122>

4-{[(3-엔도)-8-벤질-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일]아미노}-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(16 mg)의 MeOH(1 ml) 용액에 포름산암모늄(100 mg)과 촉매량의 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품)을 가하고, 6시간 가열 환류하였다. 반응 혼합액을 실온까지 방냉한 후, 촉매를 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 4-[(3-엔도)-8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 8.0 mg 얻었다.

<실시예 123>

tert-부틸 rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({2-[(2-클로로벤질)아미노]-5-시아노피리미딘-4-일}아미노)메틸]아다만탄-2-일}카르바메이트(70 mg)의 디클로로메탄(1 ml) 용액에 트리플루오로아세트산(0.135 ml)을 가하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하여 수세 후, 감압 하에 건조시킴으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-[(2-클로로벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴을 55 mg 얻었다.

<실시예 170>

tert-부틸 3-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실레이트의 디옥산(0.6 ml) 용액에 4M 염화수소디옥산 용액(0.28 ml)을 가하고, 실온에서 10시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하여, 4-[(8-아자비시클로[3.2.1]옥트-3-일메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴 이염산염을 56 mg 얻었다.

<실시예 175>

4-({[1-(테트라히드로-2H-피란-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 EtOH(3 ml) 용액에 1M 염산(1 ml)을 가하고, 60 ℃에서 24시간 교반하였다. 반응 혼합액에 1M 염산(1 ml)을 추가하고, 60 ℃에서 24시간 더 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축하고, 얻어진 잔사에 EtOAc과 EtOH를 가하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, EtOAc으로 세정 후, 감압 하에 건조시킴으로써, 4-[(1H-벤즈이미다졸-5-일메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴 이염산염을 53.1 mg 얻었다.

<실시예 176>

벤질 rel-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]카르바메이트(55 mg)의 MeOH(3 ml) 용액에 10 ％ Pd/C(50 ％ 함수품, 15 mg)을 가하고, 수소 분위기 하에, 상압으로써 실온에서 6시간 교반하였다. 촉매를 여과 제거하고, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사를 분취용 알루미나 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 20.0 mg 얻었다.

<실시예 186>

벤질 rel-{(1R,2S,3S,5S)-5-[({5-시아노-2-[(2,5-디클로로벤질)아미노]피리미딘-4-일}아미노)메틸]아다만탄-2-일}카르바메이트(45 mg)의 아세트산(1.5 ml) 용액에 48 ％ 브롬화수소산(1.5 ml)을 가하고, 실온에서 24시간 교반하였다. 반응액을 감압 하에 농축 후, 잔사를 EtOAc에 용해시키고, 탄산칼륨 수용액, 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-[(2,5-디클로로벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴을 18 mg 얻었다.

<실시예 188>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(2-페닐-1,3-디옥산-4-일)메틸]아미노}아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}-5-카르보니트릴(54 mg)의 THF(1.5 ml) 용액에 1M 염산(1.5 ml)을 가하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 빙냉시키고, 포화 중조수를 가하였다. 석출물을 여과 취출하여, 감압 하에 건조시킴으로써 얻어진 고체를 아미노 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,4-디히드록시부틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 41.2 mg 얻었다.

<실시예 191>

rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2,2-디메틸-1,3-디옥산-5-일)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(55 mg)의 THF(1.0 ml) 용액에 1M 염산(1.0 ml)을 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 감압 하에 농축 후, 잔사에 디클로로메탄을 가하고, 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 디에틸에테르를 가하고, 석출된 고체를 여과 취출하고, 디에틸에테르로 세정 후, 감압 하에 건조시킴으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[2-히드록시-1-(히드록시메틸)에틸]아미노}아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴 이염산염을 50.5 mg 얻었다.

<실시예 203>

빙냉 하에 rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-아미노아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 DMF(1.0 ml) 용액에 DIPEA(27.7 μl)와 메탄술포닐클로라이드(8.6 μl)를 순차적으로 가하고, 동일한 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 분취용 실리카겔 박층 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-N-[(1R,2S,3S,5S)-5-{[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]메틸}아다만탄-2-일]메탄술폰아미드를 31 mg 얻었다.

<실시예 206>

빙냉 하에 rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-({[(1S,3R,5S)-4-피페라진-1-일아다만탄-1-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(18 mg)의 DMF(360 μl) 용액에 트리에틸아민(3.6 μl), 무수아세트산(7.6 μl)을 순차적으로 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액을 EtOAc으로 희석하고, 물(3회), 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,5S)-4-(4-아세틸피페라진-1-일)아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-[(2-클로로벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴을 16.2 mg 얻었다.

<실시예 207>

rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(2-클로로에틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(27.0 mg)과 (2S)-피롤리딘-2-일메탄올(7.9 mg)의 DMF(0.27 ml) 용액에 요오드화칼륨(13.8 mg)과 DIPEA(0.02 ml)를 가하고, 75 ℃에서 2시간 교반 후, (2S)-피롤리딘-2-일메탄올(1.1 mg)을 추가하고, 동일한 온도에서 2시간 더 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, 2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-({[(1R,3R,4S,5S)-4-({2-[(2S)-2-(히드록시메틸피롤리딘-1-일]에틸}아미노)아다만탄-1-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 25.4 mg 얻었다.

<실시예 220>

rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(시스-4-아미노시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-[(2-클로로벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(30 mg)의 DMI(1.0 ml) 용액에 DIPEA(80.4 μl)와 2-브로모에탄올(8.2 μl)을 가하고, 120 ℃에서 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 그대로 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-({[(1R,3S,4R,5R)-4-({시스-4-[(2-히드록시에틸)아미노]시클로헥실}아미노)아다만탄-1-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 17.6 mg 얻었다.

<실시예 235>

rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(4-옥소시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(50 mg)의 디클로로메탄(3.0 ml) 용액에 4,4-디플루오로피페리딘 염산염(30.4 mg), 트리에틸아민(26.7 μl), 트리아세톡시수소화붕소나트륨(61.2 mg)을 순차적으로 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하여 클로로포름으로 추출하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)시클로헥실]아미노}아다만탄-1-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 13.1 mg 얻었다.

<실시예 281>

rel-4-[({(1R,3S,4R,5R)-4-[(시스-4-아미노시클로헥실)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-[(2-클로로벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(40 mg)의 디클로로메탄(2.0 ml) 용액에 1-아세틸피페리딘-4-온 (21.7 mg)과 트리아세톡시수소화붕소나트륨(48.9 mg)을 순차적으로 가하고, 실온에서 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합액에 포화 중조수를 가하여 클로로포름으로 추출하고, 감압 하에 용매를 증류 제거하였다. 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1R,3S,4R,5R)-4-({시스-4-[(1-아세틸피페리딘-4-일)아미노]시클로헥실}아미노)아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-[(2-클로로벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴을 54 mg 얻었다.

<실시예 338>

rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-({[트랜스-4-({[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}메틸)시클로헥실]메틸}아미노)아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-[(2-시아노벤질)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(68 mg)의 MeOH(1.4 ml) 현탁액에 1M 염산(0.6 ml)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 감압 하에 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 클로로포름으로 희석하고, 빙냉 하에 포화 중조수를 가하였다. 혼합물을 클로로포름-MeOH (10:1) 혼합 용매로 추출하고, 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하여, rel-2-[(2-시아노벤질)아미노]-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-({[트랜스-4-(히드록시메틸)시클로헥실]메틸}아미노)아다만탄-1-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 49.4 mg 얻었다.

<실시예 351>

빙냉 하에 4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-{[tert-부틸디메틸)실릴]옥시프로필)(메틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(55 mg)의 THF(2 mL) 용액에 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드의 THF 용액(0.20 mL)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 감압 증류 제거하고, 그대로 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하여, 4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(3-히드록시프로필)(메틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(메틸술파닐)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 25 mg 얻었다.

<실시예 353>

rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[3-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아제티딘-1-일]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴(64 mg)의 EtOH(1.28 ml)와 THF(1.28 ml)의 혼합 용액에 히드라진일수화물(18.9 μl)을 가하고, 가열 환류하였다. 불용물을 여과 제거 후, 여액을 감압 하에 농축하였다. 얻어진 잔사에 클로로포름을 가하고, 물로 2회 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-(3-아미노아제티딘-1-일)아다만탄-1-일]메틸}아미노)-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴을 14 mg 얻었다.

<실시예 356>

rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(피페리딘-4-일메틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]피리미딘-5-카르보니트릴(40 mg)의 DMI 용액(1 ml)에 1-플루오로-3-요오드프로판(18 mg)과 DIPEA(0.017 ml)를 가하고, 100 ℃에서 1시간 마이크로 웨이브를 조사하였다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석시키고, 그대로 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산-EtOAc)로써 정제함으로써, rel-2-[(2-클로로벤질)아미노]-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-({[1-(3-플루오로프로필)피페리딘-4-일메틸]메틸}아미노)아다만탄-1-일}메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 20 mg 얻었다.

<실시예 376>

빙냉 하에 tert-부틸 4-{4-[(5-시아노-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-4-일)아미노]부타노일}피페라진-1-카르복실레이트(205 mg)의 디클로로메탄(4.1 ml) 용액에 TFA(0.75 ml)를 가하고, 실온에서 18시간 교반하였다. 반응 혼합액을 농축하고, 빙냉 하에 탄산칼륨 수용액을 가하고, 실온에서 교반하였다. 석출된 고체를 여과 취출하고, 건조 후, 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제하였다. 원하는 화합물을 포함하는 분획물을 농축시키고, 잔사에 4M 염화수소 아세트산에틸 용액을 가한 후, 농축 건고시킴으로써, 4-{[4-옥소-4-(피페라진-1-일)부틸]아미노}-2-{[2-(트리플루오로메톡시)벤질]아미노}피리미딘-5-카르보니트릴 이염산염을 65.6 mg 얻었다.

<실시예 412>

rel-4-[({(1S,3R,4S,5S)-4-[(1,4-디옥사스피로[4.5]데크-8-일메틸)아미노]아다만탄-1-일}메틸)아미노]-2-({[2-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴(140 mg)의 THF 용액(3 ml)에 1M 염산(2 ml)을 가하고, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축 후, 포화 중조수를 가하여 EtOAc으로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조시켰다. 건조제를 제거 후, 감압 하에 용매를 증류 제거하고, 잔사를 아미노 실리카겔 플래시 컬럼 크로마토그래피(클로로포름-MeOH)로써 정제함으로써, rel-2-({[2-(메틸술파닐)피리딘-3-일]메틸}아미노)-4-({[(1S,3R,4S,5S)-4-{[(4-옥소시클로헥실)메틸]아미노}아다만탄-1-일]메틸}아미노)피리미딘-5-카르보니트릴을 100 mg 얻었다.

상기 실시예의 방법과 동일하게 하여, 각 실시예 화합물을 각각 대응하는 원료를 사용하여 제조하였다. 각 실시예 화합물의 구조와 제조 방법 및 물리 화학적 데이터를 이하의 표에 나타내었다.

이하의 표에 나타낸 화합물은 상기 제조예 및 실시예와 동일하게 각각 대응하는 원료를 이용하여 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 PKCθ 저해 작용을 가지며, 이식에서의 급성 거절 반응의 억제제로서 사용할 수 있다.

Claims (10)

1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
   

   

   
   (식 중의 기호는 이하의 의미를 나타낸다:
   R¹은
   

   

   
   로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고;
   R⁴는 -OH, 치환될 수 있는 아민 또는 -CH₂NH₂를 나타내고;
   n1은 0 또는 1을 나타내고;
   R⁵는 -OH, (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬) 또는 -CN을 나타내고;
   R⁶은 -H 또는 아릴로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;
   p는 0 또는 1을 나타내고;
   q는 1, 2, 3 또는 4를 나타내고;
   R¹³은 -H 또는 C_{1 -6} 알킬을 나타내고;
   R²는 -CN, -CF₃, -NO₂ 또는 할로겐을 나타내고;
   A는 단결합 또는 C_{1 -6} 알킬렌을 나타내고;
   R³은
   

   

   
   로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나의 기를 나타내고;
   R⁹는 동일하거나 서로 상이하며, 할로겐, 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, -OH, -CN, 시클로알킬, -Q-(치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬) 또는 치환될 수 있는 아릴을 나타내고;
   Q는 -O-, -S-, -SO-, -SO₂- 또는 -NHSO₂-를 나타내고;
   n2는 0, 1, 2 또는 3을 나타내고;
   R¹⁰은 할로겐, C_{1 -6} 알킬, -CN, -O-(C_{1 -6} 알킬), -S-(C_{1 -6} 알킬), -SO-(C_{1 -6} 알킬), -SO₂-(C_{1 -6} 알킬), -S-(시클로알킬) 또는 -OCF₃을 나타내며;
   R¹²는 -H 또는 할로겐을 나타냄)
2. 제1항에 있어서, R⁴가 -OH, -NR⁷R⁸ 또는 -CH₂NH₂이고;
   R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하며,
   (a) -H;
   (b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 1) 내지 12)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:
   1) -OH
   2) 보호된 -OH
   3) 할로겐
   4) -COOH
   5) -CONH₂
   6) 옥소
   7) 아릴
   8) 헤테로아릴
   9) -OH, 보호된 -OH, (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 할로겐, -CN, -NR₁₄R₁₅, -CONR₁₄R₁₅, -SO₂NR₁₄R₁₅, (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)-O-, 및 옥소로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 시클로알킬
   10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬
   11) (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬)-CO- 및
   12) (헤테로시클로알킬)-NH-CO-};
   (c) 시클로알킬{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1) 내지 6)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:
   1) -OH
   2) -NHR¹¹
   3) 할로겐
   4) 옥소
   5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬 및
   6) (할로겐, -OH, -CH₂OH 또는 -COCH₃)으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬};
   (d) 헤테로시클로알킬{여기서, 상기 헤테로시클로알킬은 이하의 1) 내지 11)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:
   1) (-OH, -OCH₃, -CN, 할로겐 또는 -CONH₂)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬
   2) 시클로알킬
   3) 아릴
   4) 헤테로시클로알킬
   5) 헤테로시클로알킬-CO-
   6) -COCH₃
   7) -CONH₂
   8) -COCH₂OH
   9) -COOCH₂CH₃
   10) -SO₂CH₃
   11) 옥소 및
   12) 할로겐};
   (e) 아릴;
   (f) 니코티노일;
   (g) -SO₂CH₃; 또는
   (h) R⁷과 R⁸이 이들이 결합하는 질소 원자와 일체가 되어, (-OH, -NH₂, -COOH, -COCH₃, -CONH₂ 및 -CH₂OH)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 질소 함유 헤테로시클로알킬이고;
   R¹¹이 -H, (할로겐 또는 -OH)로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬, 할로겐으로 치환될 수 있는 시클로알킬, -COCH₃으로 치환될 수 있는 헤테로시클로알킬 또는 -COCH₃이고;
   R¹⁴, R¹⁵가 서로 동일하거나 상이하며, -H, C_{1 -6} 알킬 또는 헤테로시클로알킬인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
3. 제2항에 있어서, R¹이
   

   

   이고,
   R³이
   

   

   
   인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
4. 제3항에 있어서, R⁴가 -NR⁷R⁸이고,
   R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하며,
   (b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 1) 내지 12)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:
   1) -OH
   2) 메틸기로 보호된 -OH, 또는 서로 근접하는 2개의 OH기를 가지는 경우는 디메틸메틸렌기 또는 벤질리덴기로 보호된 -OH
   3) -F
   4) -COOH
   5) -CONH₂
   6) 옥소
   7) 페닐
   8) 피리딜
   9) -OH 및 (-OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있는 시클로헥실
   10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 -F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬)로 치환될 수 있는 (피페리디닐 또는 피롤리디닐)
   11) (피페라지닐)-CO- 또는 (-OH 또는 -NH₂로 치환될 수 있는 피페리디닐)-CO- 및
   12) (피페리디닐)-NH-CO-}; 또는
   (c) 시클로알킬{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1) 내지 6)으로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:
   1) -OH
   2) -NHR¹¹
   3) -F
   4) 옥소
   5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬 및
   6) (할로겐, -OH, -CH₂OH 또는 -COCH₃)으로 치환될 수 있는 (아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐)}이고;
   R¹¹이 -H이고;
   n1이 1이고;
   R²가 -CN, -CF₃, -NO₂ 또는 -F이고;
   A가 C_{1 -6} 알킬렌이고;
   R⁹가
   (i) -F, -Cl 또는 -Br,
   (j) -OH 또는 할로겐으로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬,
   (k) -OH,
   (l) -CN,
   (m) 시클로프로필,
   (n) -Q-(할로겐, -OH, -OCH₃, -CN 또는 -CONH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 또는
   (o) -CH₂NH₂로 치환될 수 있는 페닐이고;
   n2가 1인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
5. 제4항에 있어서, R⁷, R⁸이 서로 동일하거나 상이하며,
   (b) C_{1 -6} 알킬{여기서, 상기 C_{1 -6} 알킬은 이하의 기로 치환될 수 있다:
   9) -OH, -CH₃, -CH₂OH로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 시클로헥실 및
   10) -OH 또는 (-OH, -OCH₃, -CN 또는 -F로 치환될 수 있는 C_1-6 알킬)로 치환될 수 있는 피페리디닐}; 또는
   (c) 시클로알킬{여기서, 상기 시클로알킬은 이하의 1), 2), 5)로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환될 수 있다:
   1) -OH
   2) -NHR¹¹ 및
   5) -OH로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬}이고;
   R¹¹이 -H이고;
   R²가 -CN이고;
   A가 메틸렌이고;
   R⁹가
   (i) -F, -Cl 또는 -Br,
   (j) -OH 또는 -F로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬,
   (k) -OH,
   (l) -CN,
   (m) 시클로프로필,
   (n) -Q-(할로겐, -OH, -OCH₃, -CN 또는 -CONH₂로 치환될 수 있는 C_{1 -6} 알킬), 또는
   (o) -CH₂NH₂로 치환될 수 있는 페닐이고;
   R¹⁰이 -Cl, -CH₃, -OCH₃, -OCH₂CH₃, -OCH(CH₃)₂, -SCH₃, -SCH₂CH₃, -SCH(CH₃)₂, -SOCH₃, -SO₂CH₃, -S-(시클로펜탄) 또는 -OCF₃인 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
6. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염, 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 함유하는 의약 조성물.
7. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 PKCθ 저해제.
8. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 함유하는 이식에서의 급성 거절 반응 억제용 의약 조성물.
9. 이식에서의 급성 거절 반응 억제제의 제조를 위한, 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 용도.
10. 제1항에 기재된 화합물 또는 그의 염의 유효량을 환자에게 투여함으로써 이루어지는, 이식에서의 급성 거절 반응의 억제 방법.