KR20160035613A - Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제 - Google Patents

Cdk 4/6 및 flt3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제 Download PDF

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샤오퀴 첸
캉 다이
제이슨 듀켓
마이클 더블유. 주니어 그리블
저스틴 엔. 하드
카틀린 에스. 키간
지홍 리
사라 이. 리버리
로렌스 알. 맥지
마크 엘. 라가인스
샹홍 왕
마가렛 에프. 웨이드너
지안 장
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암젠 인크
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Abstract

화학식 I의 화합물은 유용한 CDK 4, CDK6, 및 FLT3의 저해제다. 그러한 화합물은 암 및 다양한 다른 질환 병태 치료에 유용하다. 화학식 I의 화합물은 다음 구조를 가진다:
Figure pat00303

I
여기서 R1는 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 또는 화학식 ID의 기이고
Figure pat00304
Figure pat00305

IA IB
Figure pat00306
Figure pat00307

IC ID
다른 변수의 정의는 본 명세서에 제공된다.

Description

CDK 4/6 및 FLT3의 융합된 트리사이클릭 이중 저해제 {FUSED TRICYCLIC DUAL INHIBITORS OF CDK 4/6 AND FLT3}
관련 출원에 대한 교차 참조
본 출원은 2011년 3월 23일에 출원된 미국 가출원 번호 제61/466,841호의 우선권을 주장하고, 이는 본 명세서에 완전히 제시된 바와 같이 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 참조로 포함된다.
발명의 분야
본 발명은 CDK4 및 CDK6과 같은 사이클린 의존성 카이네이즈의 카이네이즈 활성을 저해할 수 있는 화합물 및 사이클린 의존성 카이네이즈를 저해하는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 FLT3의 카이네이즈 활성을 저해할 수 있는 화합물 및 FLT3를 저해하는 화합물을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물 및 조성물은 이러한 카이네이즈에 의하여 조절되는 다양한 질환 또는 병태, 예컨대 암을 치료하기 위하여 사용될 수 있고, 특히 암환자 치료에 유용하다.
발명의 배경
급성 골수성 백혈병(acute myeloid leukemia, AML)은 중대한 미충족 의료 요구를 대표한다. 이는 조혈 전구 세포의 골수계의 분화 차단 및 이상 증식을 특징으로 하는 혈액암이다. 미국에서 연간 대략 13,000 건의 발병 및 9,000 건의 사망이 존재한다. 생존율은 60 세 미만의 환자에서 25-70%이고 더 나이든 환자에서 5-15%이며, 불량 위험 세포유전학(poor risk cytogenetics)을 가지는 환자에서 결과가 더 나쁘다. 현재의 관리 치료의 표준은 유도기(induction phase) 및 공고기(consolidation phase)를 가지는 다우노루비신 및 시타라빈 화학요법이다. 골수 줄기세포 이식이 또한 더 젊은 환자에서 AML 치료를 위해 사용된다.
사이클린-의존성 카이네이즈(CDK)는 중요한 세포 기능을 하는 세린/트레오닌 단백질 카이네이즈의 패밀리이다. 사이클린은 촉매성 CDK를 활성화시키는 조절 소단위체(regulatory subunit)이다. CDK1/사이클린 B1, CDK2/사이클린 A, CDK2/사이클린 E, CDK4/사이클린 D, CDK6/사이클린 D는 세포 주기 진행에 필수적인 조절인자이다. CDK는 또한 전사, DNA 복구, 분화, 노화 및 세포자멸을 조절한다 (Morgan, D. O., Annu. Rev. Cell. Dev. Biol., 13:261-291 (1997)).
소분자 CDK 저해제가 암 치료를 위하여 개발되어 왔다 (de Carcer, G. et al., Curr. Med. Chem., 14:969-85 (2007)). 많은 유전적 증거가 CDK, 이의 기질 또는 조절인자가 여러 인간 암과 관련된 것으로 나타났음을 뒷받침한다 (Malumbres, M. et al, Nature Rev. Cancer,1:222-231 (2001)). p16, p21 및 p27를 비롯한 CDK의 내생적 단백질 저해제가 CDK 활성을 저해하고 이들의 과발현이 전임상 모델에서 세포 주기 정지 및 종양 성장의 저해를 야기한다 (Kamb, A., Curr. Top. Microbiolo. Immunol., 227:139-148 (1998)).
소분자 CDK 저해제는 심혈관 장애, 신장 질환, 특정한 감염성 질환 및 자가면역 질환을 포함하는 이상 세포 증식으로 인한 다른 다양한 질환 치료에 또한 사용될 수 있다. 세포 주기 G1 및 S 기 확인지점에 연관된 유전자(p53, pRb, p15, p16, 및 사이클린 A, D, E, CDK 2 및 CDK4)를 포함하는 세포 증식 경로가 혈관성형술 후의 플라크 진행, 협착 및 재협착과 관련된다. CDK 저해제 단백질 p21의 과발현은 혈관성형술 후의 혈관 평활근 증식 및 내막 과증식을 저해하는 것으로 나타났다 (Chang, M. W. et al., J. Clin. Invest., 96:2260 (1995); Yang, Z-Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 93:9905 (1996)). 소분자 CDK2 저해제 CVT-313 (Ki = 95 nM)는 동물 모델에서 신생내막 형성의 상당한 저해를 야기하는 것으로 나타났다 (Brooks, E. E. et al., J. Biol. Chem., 272:29207-29211 (1997)). 세포 주기의 조절이상이 다낭성 신장 질환과 관련되는데, 이는 세뇨관에서 액체 충만 낭종의 성장을 특징으로 한다. 소분자 CDK 저해제를 사용한 치료는 마우스 모델에서 낭종성 질환을 효과적으로 저지했다 (Bukanov, N. O., et al., Nature, 4444:949-952 (2006)). 진균, 플라스모디움 팔시파룸과 같은 원생기생충, 그리고 DNA 및 RNA 바이러스를 포함하는 다양한 감염원에 의한 감염이 CDK 저해제를 사용하여 치료될 수 있다. CDK는 단순포진 바이러스(HSV)의 복제에 필요한 것으로 나타났다 (Schang, L. M. et al., J. Virol., 72:5626 (1998)). 윤활 조직 과다형성은 류마티스성 관절염의 발생에 중요한 역할을 하고; 윤활 조직 증식의 저해가 염증을 억제하고 관절 파괴를 예방할 수 있다. CDK 저해제 단백질 p16의 과발현이 윤활 섬유모세포 성장을 저해하는 것으로 나타났고 (Taniguchi, K. et al., Nat. Med., 5:760-767 (1999)) 관절 팽윤이 동물 관절염 모델에서 현저하게 저해되었다.
일부 CDK의 선택적 저해제가 또한 사용되어 세포 주기 진행의 특정 단계를 저해하여 정상 비변형 세포를 보호할 수 있다 (Chen, et al., J. Natl. Cancer Institute, 92:1999-2008 (2000)). 세포 주기의 다른 단계를 저해하는 세포독성제의 사용에 앞서 선택적 CDK 저해제로써 예비치료하는 것이 세포독성 화학요법과 관련된 부작용을 감소시킬 수 있고 아마도 치료 범위를 증가시킬 수 있다. CDK의 세포 단백질 저해제(p16, p27 및 p21)의 유도가 파클리탁셀- 또는 시스플라틴-매개성 세포독성에 대한 강한 내성을 저해제-반응성 세포에 부여하지만 저해제-비반응성 세포에는 부여하지 않는 것으로 나타났다 (Schmidt, M, Oncogene, 2001 20:6164-71).
CDK4 및 CDK6은 기능적으로 구분 가능한 두 가지의 사이클린 D 의존성 카이네이즈이다. 이들은 조혈계의 세포에서 관찰되는 높은 발현 수준으로 광범하게 발현된다 (CDK4/6는 CDK4 및 CDK6 모두를 지칭하도록 본 문서 전반에 걸쳐 사용될 것이다). CDK4/6은 망막모세포종(retinoblastoma) 단백질(Rb)을 인산화하여 세포 주기의 G1-S 전이를 촉진한다. CDK4 및 CDK6 단일 유전자적중(knockout) 마우스는 생존 가능하고 이중 유전자적중 마우스는 결핍성 조혈로써 출생 무렵 사망한다 (Satyanarayana, A. et al., Oncogene, 28:2925-39 (2009); Malumbres, M. et al., Cell, 118:493-504 (2004)). 강력한 증거가 암 발생에서 사이클린 D-CDK4-p16INK4A-Rb 경로의 상당한 관련성을 지지한다 (Malumbres, M. et al., Nature Rev. Cancer, 1:222-31 (2001)). Rb는 S 기의 개시에 필요한 E2F 단백질을 격리하여 G1에서 세포 주기를 음으로(negatively) 조절한다. p16INK4A는 CDK4/6 세포 저해제의 INK4 패밀리의 핵심 멤버이다. Rb 및 p16INK4A에 대한 유전자는 종양 억제 유전자이고 이는 흔히 암 세포에서 결실되거나 침묵화된다. 추가적으로 CDK4, CDK6 및 사이클린 D가 혈액암 및 고형 종양에서 증폭되는 것으로 보고된다. 마우스 종양 모델에서 CDK4의 고갈 또는 비활성화가 종양 성장을 저해한다는 발견에 의하여 발암에서 상기 경로의 중요성이 더욱 지지된다 (Yu, Q. et al., Cancer Cell, 9:23-32 (2006); Puyol, M. Cancer Cell, 18:63-73 (2010)). Rb 및 p16INK4A는 AML에서 거의 결실되지 않는다. 그러나 INK4 패밀리의 또 다른 멤버인 p15INK4B 유전자는 AML의 최대 60%에서 과메틸화에 의하여 하향 조절되는 것으로 보고되었으며 (Naofumi, M. et al., Leukemia Res., 29:557-64 (2005); Drexler, H. G. Leukemia, 12:845-59 (1998); Herman, J. G. et al., Cancer Res., 57:837-41 (1997)), 이는 AML 세포에서 CDK4/6에 대한 가능한 중요한 역할을 시사한다.
FLT3(Fms-유사 타이로신 카이네이즈 3, FLK2)는 클래스 III 수용체 타이로신 카이네이즈이다. 이는 FLT3 리간드(FL)에 의하여 활성화되고 PI3K, RAS, 및 JAK/STAT 경로를 통하여 신호전달된다 (Scholl C. et al., Semin. Oncol., 35:336-45 (2008); Meshinchi S. et al., Clin. Cancer Res., 15:4263-9 (2009)). FLT3는 초기 조혈에서 역할을 하며 FLT3 결함 마우스는 감소된 개수의 다중 골수계의 전구체를 가진다 (Mackarehtschian K, et al., Immunity, 3:147-61 (1995). FLT3 중의 활성화 돌연변이가 대략 30%의 AML 환자에서 발견되어, 질환에서 가장 빈번한 유전자 변화를 대표한다. 활성화 돌연변이의 약 75%는 내부 직렬 중복(internal tandem duplication, ITD)이고 25%는 카이네이즈 도메인의 활성화 루프 중의 점 돌연변이이다. 가장 빈번하게 확인된 활성화 점 돌연변이는 D835Y이다 (Yamamoto et al., Blood, 97(8): 2434-2439 (2001)). 그러나 돌연변이가 또한 N841I (Jiang, J. et al., Blood, 104(6): 1855-1858 (2004)) 및 Y842C (Kindler et al., Blood, 105(1): 335-340 (2005))에서도 발견되었다. 비록 더 낮은 형질전환 능력(transforming potential)을 가지기는 하지만, 추가적인 점 돌연변이가 막근접 도메인 및 카이네이즈 도메인에서 확인되었다 (Reindel et al., Blood 107(9): 3700-3707 (2006)).
FLT3-ITD를 발현하는 레트로바이러스를 가지는 이식된 쥐 골수가 마우스에서 성숙 호중구로 이루어지는 백혈구증가증을 특징으로 하는 치명적인 골수증식성 질환의 발생을 야기하는 것으로 나타났다 (Kelly et al., Blood 99: 310-318 (2002)). 이 질환은 인간 AML에서 나타나는 것과 같은 분화 차단을 나타내지 않아 FLT3 돌연변이가 세포에 증식적 또는 생존적 장점을 부여함을 시사한다. AML1/ETO와 같이 분화 차단을 발생시키는 추가적 종양유전자 돌연변이가 인간 AML과 더욱 유사한 질환을 발생시키기 위하여 필요한 것으로 가정된다.
다수의 FLT3 저해제가 임상시험에서 테스트되었다. 비록 이들이 AML에서 초기 임상 반응을 나타내기는 하지만, 관찰된 반응은 일시적이었고 내성이 빠르게 나타날 수 있다 (Weisberg, E. et al., Oncogene, 29:5120-34 (2010)). 주요 내성 기전은 FLT3에서 속발성 돌연변이의 획득을 통한 것으로 보이는데, 이는 FLT3 수용체에 대한 FLT3 저해제의 결합에 간섭할 수 있다 (Weisberg, E. et al., Oncogene, 29:5120-34 (2010); Chu, S. H. et al., Drug Resist. Update, 12:8-16 (2009)). 그러한 한 내성 돌연변이(N676K)가 다중-카이네이즈 FLT3 저해제 미도스타우린 (PKC412) 단일요법 중 임상적 재발 시에 환자에서 확인되었다 (Heidel, F. et al., Blood, 107:293-300 (2006)). 화학요법이 불량하게 수용된다는 인지에도 불구하고 FLT3 저해제와 화학요법의 조합이 임상시험에서 테스트되고 있다. 지속적 반응의 결여에 대한 가능한 추가적인 기전은 부적절한 표적 범위 (Pratz, K. W., et al., Blood, 139:3938-46 (2009)) 및 기질 성장 인자가 FLT3 활성화에 추가하여 증식 신호를 제공할 수 있는 골수에서 AML 세포의 보호를 포함한다 (Tam, W. F. et al., Best Pract. Res. Clin. Haematol., 21:13-20 (2008)). FLT3 및 CDK4/6 저해 활성과 조합된 저해제는 신규하고, AML을 포함하지만 이에 제한되지 않는 다양한 암 치료에서 유익함을 입증할 수 있다.
CDK4에 의하여 매개되는 질환 치료에 유용한 융합된 트리사이클릭 피리딘, 피리미딘, 및 트리아진 화합물이 2009년 7월 9일에 공개된 WO 2009/085185에 개시되고, 이는 본 명세서에 완전히 제시된 바와 같이 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 참조로 포함된다. 다양한 gem-이치환된 스피로사이클릭 화합물이 2009년 10월 15일에 공개된 WO 2009/0126584에 개시되고, 이는 본 명세서에 완전히 제시된 바와 같이 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 참조로 포함된다.
CDK4, CDK6, 및/또는 FLT3 조절에 사용될 수 있고 이들 카이네이즈와 관련된 다양한 질환 병태 치료에 사용될 수 있는 신규한 화합물에 대한 계속적인 요구가 존재한다. 본 발명의 화합물은 이들 카이네이즈 중 하나 이상에서 현저한 저해 개선을 제공하고 우수한 치료 후보물질이 되는 특성을 가진다.
발명의 요약
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pat00001
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물을 제공하고,
여기서:
R1는 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 또는 화학식 ID의 기이고
Figure pat00002
Figure pat00003
여기서
Figure pat00004
기호는 분자의 나머지에 대한 화학식 IA, IB, IC, 또는 ID의 기의 부착 지점을 나타내고;
R2는 C5-C7 사이클로알킬 기이거나, N, O, 및 S에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기이고, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기이고; 여기서 C5-C7 사이클로알킬 기, 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R3c는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 할로이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R7a는 -H, -CH3, 또는 할로이고;
R7b는 -H, -(C1-C6 알킬), 또는 할로이고; 또는 R7b는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
R7c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 할로, -O-(C1-C6 알킬), -NO2, -CN, -NR'R", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CN, -NR'R", 또는 -S(=O)2-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R7c는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
R8a는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8b는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8a 및 R8b는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고;
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8d는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8e는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8f는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8e 및 R8f는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고; 그리고
R' 및 R"는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬), 또는 -OH 또는 -F에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 C5-C7 사이클로알킬 기이고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 -(C1-C2 알킬) 기로 치환된 사이클로헥실 기이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R2는 메틸 기로 치환된 사이클로헥실 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 다음 화학식의 기이고
Figure pat00005
여기서
Figure pat00006
기호는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않은 사이클로헥실 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R' 및 R"는 -H 또는 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로펜틸 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 -(C1-C2 알킬) 기로 치환된 사이클로펜틸 기이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R2는 메틸 기로 치환된 사이클로펜틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 치환되지 않은 사이클로펜틸 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R1는 화학식 IA 또는 IB의 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IA의 기이다. 다른 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IB의 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R1는 화학식 IC 또는 ID의 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IC의 기이다. 다른 그러한 구체예에서, R1는 화학식 ID의 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서,
R2는 치환되지 않거나 1-3-(C1-C6 알킬) 기로 치환된 C5-C7 사이클로알킬 기이고;
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R3c는 -H이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R7a는 -H이고;
R7b는 -H이고; 또는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
R7c는 -H이고; 또는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
R8a는 -H이고;
R8b는 -H이고;
R8c는 -H, -OH, 또는 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고;
R8d는 -H이고;
R8e는 -H이고; 그리고
R8f는 -H이다.
일부 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IA의 기이다. 다른 구체예에서, R1는 화학식 IB의 기이다. 다른 구체예에서, R1는 화학식 IC의 기이다. 다른 구체예에서, R1는 화학식 ID의 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 글루쿠로나이드 첨가생성물이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 IIA를 가지고
Figure pat00007
IIA
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물의 구체예에서,
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 -OH에서 선택된다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R8c는 -H, -CH3, 또는 -OH에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3b는 -H이다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3a는 -H 또는 -OCH3이다. 일부 그러한 구체예에서, R3a는 -H이다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -H, -C(=O)-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-C(=O)-OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2-CH3, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, R6는 -H이다. 다른 구체예에서, R6는 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-CH2OH에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, 또는 -CH2CH2S(=O)2-CH3에서 선택된다. 임의의 이들 구체예의 일부 구체예에서, R3a는 -H이고 R3b는 -H이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 IIIA를 가지고
Figure pat00008
IIIA
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서,
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 -OH에서 선택된다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3b는 -H이다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3a는 -H 또는 -OCH3이다. 일부 그러한 구체예에서, R3a는 -H이다
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -H, -C(=O)-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-C(=O)-OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2-CH3, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 다른 구체예에서, R6는 -H이다. 또 다른 구체예에서, R6는 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-CH2OH에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, 또는 -CH2CH2S(=O)2-CH3에서 선택된다. 임의의 이들 구체예의 일부 구체예에서, R3a는 -H이고 R3b는 -H이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택되고
Figure pat00009
,
Figure pat00010
,
Figure pat00011
,
Figure pat00012
,
Figure pat00013
,
Figure pat00014
,
Figure pat00015
,
Figure pat00016
,
Figure pat00017
,
Figure pat00018
,
Figure pat00019
,
Figure pat00020
,
Figure pat00021
,
Figure pat00022
,
Figure pat00023
,
Figure pat00024
,
Figure pat00025
,
Figure pat00026
,
Figure pat00027
,
Figure pat00028
,
Figure pat00029
,
Figure pat00030
,
Figure pat00031
,
Figure pat00032
,
Figure pat00033
, 또는
Figure pat00034
,
또는 이의 약제학적 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물은 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물인 클로라이드 염일 수 있다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 임의의 구체예에 따른 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 이의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은 암 치료에 유효한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 중성 형태의 치료적으로 유효한 양의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 치료적으로 유효한 양의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 염은 벤젠설포네이트 염이다. 이들 중 임의의 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 암 치료에 사용되는 것이다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 급성 골수성 백혈병 또는 하기의 임의의 다른 암 치료에 사용된다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체에서 선택된다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙에서 선택된다. 또 다른 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 또는 모테사닙 디스포스페이트에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 다우노루비신, 이다루비신, 또는 독소루비신이다. 또 다른 구체예에서, 제2 치료제는 아자시티딘 또는 데시타빈이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 안트라사이클린이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 아우로라 카이네이즈 저해제, 예컨대 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라지나민 또는 WO 2007/087276에 개시된 또 다른 화합물이다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 본 명세서에 기재된 임의의 구체예의 물질의 치료적으로 유효한 양의 조성물과 조합으로 적어도 하나의 추가적인 화합물, 예컨대 세포독성제 또는 또 다른 카이네이즈를 저해하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 암 치료 방법을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 안트라사이클린 치료제와 같은 다른 치료제에 내성이다. 그러한 방법은 전형적으로 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 또 다른 림프종, 또 다른 골수종, 또는 또 다른 백혈병에서 선택된다. 본 발명의 화합물로 치료될 수 있는 다른 암의 예는 버킷림프종 및 외투세포 림프종을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 그러한 구체예에서, 대상은 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 환자, 예컨대 FLT3-ITD 양성 급성 골수성 백혈병을 가지는 환자이다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 방법은 또한 환자가 FLT3-ITD 양성 급성 골수성 백혈병을 가지는지 여부 결정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 환자로부터 샘플을 얻고 그 샘플이 FLT3-ITD 양성인지를 분석하는 것을 포함할 수 있다. 다른 그러한 구체예에서, 대상은 야생형 FLT3 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 환자이다. 또 다른 구체예에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병이다. 다른 구체예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 소세포 폐암종, 두경부암, 교모세포종, 췌장암, 위장관암, 간암, 전립선암, 난소암, 고환암, 자궁내막암, 방광암, 흑색종, 골육종, 또는 또 다른 육종에서 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 Rb-양성인 한편, 다른 구체예에서, 암은 비 Rb-양성이다. 일부 구체예에서, 대상은 포유동물이고, 일부 구체예에서, 인간 암 환자이다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 혈액암이다. 다른 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 암 환자이고, 일부 그러한 구체예에서 FLT3-ITD를 가지는 인간 암 환자이다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FLT3에 관하여 야생형 및 돌연변이체인 암 세포, 예를 들면 급성 골수성 백혈병 세포에서 활성인 것으로 밝혀졌다. 그러므로 일부 구체예에서, 본 발명은 야생형 FLT3를 가지는 환자의 암 치료 방법을 제공하는 한편, 다른 구체예에서, 본 발명은 돌연변이체 FLT3를 가지는 환자의 암 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 전형적으로 인간 암 환자와 같은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 그러한 구체예에서, 대상은 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 환자, 예컨대 돌연변이체 FLT3 급성 골수성 백혈병에 대하여 양성으로 테스트되는 환자이다. FLT3 돌연변이체의 예는 FLT3-ITD, 활성화 루프 점 돌연변이를 가지는 FLT3, 예컨대 FLT3-D835Y, FLT3-D835H, 및 FLT3-D835V, FLT3-K663Q, 그리고 FLT3-N841I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그러므로 일부 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-ITD이다. 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-D835Y이다. 또 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-D835H이다. 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-D835V이다. 또 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-K663Q이다. 또 다른 그러한 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-N841I이다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 방법은 환자가 돌연변이체 FLT3 급성 골수성 백혈병을 가지는지 여부 결정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 환자로부터 샘플을 얻고 그 샘플이 하나 이상의 FLT3 돌연변이체에 대하여 양성으로 테스트되는지 분석하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 암 환자이고, 일부 그러한 구체예에서 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 암 환자이다.
일부 암 치료 방법에서, 환자는 고형 또는 혈액 종양을 가지는 인간 암 환자이고, 여기서 종양은 저 p15INK4B 및/또는 저 p16INK4A 발현을 나타내고, 일부 그러한 구체예에서 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 환자이고, 여기서 종양은 저 p15INK4B 및/또는 저 p16INK4A 발현을 나타낸다. 일부 구체예에서, 저 p15INK4B 및/또는 저 p16INK4A 발현을 나타내는 종양은 이들 단백질 또는 mRNA 또는 두 가지 모두의 수준을 측정하고 이를 정상 골수 종양에서의 수준과 비교하는 검사를 이용하여 결정된다. 이 방법은 또한 다른 종양 유형에 사용될 수 있다. 정상 세포에서 발견되는 것보다 더 적은 p15INK4B 및/또는 p16INK4A 단백질 또는 mRNA 또는 두 가지 모두를 포함하는 종양은 저 p15INK4B 및/또는 p16INK4A 발현을 나타내는 종양일 것이다. 일부 구체예에서, 종양은 정상 세포에서 발생하는 것보다 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 또는 50% 미만의 p15INK4B 및/또는 p16INK4A를 포함한다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법은 앞에서 기재된 것과 같은 제2 치료제의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본 발명은 암 치료 방법을 제공하고, 이는 대상에게 (a) 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물; 그리고 (b) 암 치료에 사용되는 적어도 하나의 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 급성 골수성 백혈병 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 암 치료에 사용된다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체에서 선택된다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙에서 선택된다. 또 다른 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 또는 모테사닙 디스포스페이트에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 다우노루비신, 이다루비신, 또는 독소루비신이다. 또 다른 구체예에서, 제2 치료제는 아자시티딘 또는 데시타빈이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 안트라사이클린이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 아우로라 카이네이즈 저해제, 예컨대 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라지나민 또는 WO 2007/087276에 개시된 또 다른 화합물이다. 일부 구체예에서, 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여된 후 대상에게 투여된다. 다른 구체예에서, 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여되기 전 대상에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여됨과 동시에 대상에게 투여된다.
본 발명은 약물의 제조에 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다. 본 명세서에 기재된 임의의 구체예의 임의의 화합물, 염, 수화물 또는 혼합물이 약물 제조에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 또 다른 림프종, 또 다른 골수종, 또는 또 다른 백혈병에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 다른 구체예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 소세포 폐암종, 두경부암, 교모세포종, 췌장암, 위장관암, 간암, 전립선암, 난소암, 고환암, 자궁내막암, 방광암, 흑색종, 골육종, 또는 또 다른 육종에서 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 Rb-양성인 한편, 다른 구체예에서, 암은 비 Rb-양성이다. 일부 구체예에서, 대상은 인간 암 환자이고, 일부 그러한 구체예에서, 암은 혈액암이다.
본 발명의 다른 목적, 특징 및 장점이 다음의 설명 및 청구항으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.
도면의 간단한 설명
도 1은 MOLM13 피하 이종이식 종양을 가지는 CrTac:NCR-Foxn1 nu 누드 마우스에서 실시예 5로써 1일 2회 투약(BID) 후 관찰된 투약량 의존성 항종양 활성을 나타내는 그래프이다.
도 2는 Colo 205 피하 이종이식 종양을 가지는 CrTac:NCR-Foxn1 nu 누드 마우스에서 실시예 5로써 1일 2회 투약(BID) 후 관찰된 투약량 의존성 항종양 활성을 나타내는 그래프이다.
도 3은 x-축에서 2세타(°) 및 y 축에서 세기(계수)를 나타내는 실시예 5의 하이드로클로라이드 염의 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼이다.
발명의 상세한 설명
달리 명시되지 않으면, 본 명세서 및 청구항에서 사용된 성분의 양, 반응 조건 등을 표현하는 모든 숫자는 모든 예에서 용어 "약"에 의하여 변형되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 반대로 명시되지 않으면, 다음의 명세서 및 첨부한 청구항에 제시된 수치 파라미터는 이들 각각의 테스트 측정치에서 발견되는 표준편차에 따라 변할 수 있는 근사치이다.
화학식에서 본 명세서에서 사용된 임의의 변수가 한 번 이상 출현할 경우, 각 출현에 대한 정의는 모든 다른 출현의 정의에 독립적이다. 화학 구조 및 화학명이 상충할 경우, 화학 구조가 화합물의 식별에 결정적이다. 본 개시의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심 및/또는 이중 결합을 포함할 수 있고, 그러므로 입체이성질체, 예컨대 이중-결합 이성질체 (즉, 기하 이성질체), 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체로서 존재할 수 있다. 따라서, 상대 배향을 가지는, 전체로 또는 부분으로 표현된 본 명세서의 범위 내의 임의의 화학 구조는, 입체이성질적으로 순수한 형태 (예를 들어, 기하입체적으로 순수, 거울상이성질적으로 순수 또는 부분입체이성질적으로 순수) 그리고 거울상이성질적 및 입체이성질적 혼합물을 비롯하여 도시된 화합물의 모든 가능한 거울상이성질체 및 입체이성질체를 포함한다. 거울상이성질적 및 입체이성질적 혼합물은 당해 분야의 숙련가에게 공지인 분리 기법 또는 카이랄 합성 기법을 이용하여 성분 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분할될 수 있다.
특정한 본 발명의 화합물이 비대칭 탄소 원자 (광학 중심) 또는 이중 결합을 보유할 수 있고; 라세미체, 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 기하 이성질체 및 개별적인 이성질체가 모두 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 더욱이, 서로 결합된 둘의 방향족 또는 헤테로방향족 고리에 대하여 제한된 회전으로 초래된 것과 같은 회전장애이성질체(atropisomer) 및 이의 혼합물이 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 앞에서 언급한 바와 같이, 다양한 본 발명의 화합물이 하나 이상의 카이랄 중심을 포함할 수 있고, 거울상이성질체의 라세미 혼합물, 부분입체이성질체의 혼합물 또는 거울상이성질적으로 또는 광학적으로 순수한 화합물로서 존재할 수 있다. 본 발명은 그러한 화합물의 입체이성질적으로 순수한 형태의 사용, 또한 그러한 형태의 혼합물의 사용을 포함한다. 예를 들어, 동일하거나 동일하지 않은 양의 본 발명의 특정한 화합물의 거울상이성질체를 포함하는 혼합물이 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 수 있다. 이러한 이성질체는 비대칭으로 합성되거나 카이랄 컬럼 또는 카이랄 분할제와 같은 표준 기법을 이용하여 분할될 수 있다. 예를 들어, Jacques, J., et al., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, New York, 1981); Wilen, S. H., et al. (1997) Tetrahedron 33:2725; Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); 및 Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972)을 참고하라.
본 명세서에서 사용되고 달리 명시되지 않으면, 용어 "입체이성질체" 또는 "입체이성질적으로 순수한"은 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 화합물의 한 입체이성질체를 의미한다. 예를 들어, 하나의 카이랄 중심을 가지는 입체이성질적으로 순수한 화합물에는 화합물의 반대의 거울상이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 둘의 카이랄 중심을 가지는 입체이성질적으로 순수한 화합물에는 화합물의 다른 부분입체이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체이성질적으로 순수한 화합물은 약 80중량% 이상의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 20중량% 이하의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 바람직하게는 약 90중량% 이상의 화합물의 입체이성질체 및 약 10중량% 이하의 화합물의 다른 입체이성질체, 더욱 더 바람직하게는 약 95중량% 이상의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 5중량% 이하의 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97중량% 이상의 화합물의 한 입체이성질체 및 약 3중량% 이하의 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다. 구조 또는 구조의 일부의 입체 화학이, 예를 들어, 굵은 선 또는 점선으로써 나타나지 않을 경우, 구조 또는 구조의 일부가 이의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 물결선으로 도시된 결합은 두 가지 입체이성질체가 모두 포함됨을 나타낸다.
당해 분야의 숙련가에게 공지인 바와 같이, 본 발명의 특정 화합물이 하나 이상의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 하나의 화학 구조가 하나의 호변이성질체 형태만을 나타내도록 사용될 수 있기 때문에, 편의상, 주어진 구조식의 화합물에 대한 언급은 구조식에 의하여 나타난 구조의 호변이성질체들을 포함하는 것으로 이해될 것이다. 특정 입체화학이 나타나거나 명시되지 않을 경우 입체이성질체에 대해서도 마찬가지이다. 예를 들어, 특정 화학식의 화합물이 모든 입체이성질체 또는 이의 혼합물을 포함한다. 유사하게, 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염이 모든 개별적인 입체이성질체 또는 이의 혼합물의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
앞에서 언급한 바와 같이, 전구약물이 또한 화학 물질, 예를 들어, 화학식 I의 화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체의 범위 내에 있다. 용어 "전구약물"은 환자에게 투여되었을 때, 예를 들어, 전구약물의 대사적 처리 시 화학식 I의 화합물이 되는 임의의 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 화학식 I의 화합물 중의 작용기(예컨대 알코올, 카르복실산, 에테르, 에스테르, 또는 아민 기)의 아세테이트, 포르메이트, 벤조에이트, 카르보메톡시, 카르보에톡시 및 유사한 유도체를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "용매화물"은 용매와 화합물의 상호작용에 의하여 형성된 화합물을 지칭한다. 적절한 용매화물은 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 예컨대 일수화물 및 반수화물을 포함하는 수화물이다. 용어 수화물은 일수화물, 이수화물, 및 삼수화물을 지칭한다.
본 발명의 화합물은 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연적 비율의 원자 동위원소를 또한 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 예를 들어 삼중수소(3H), 아이오딘-125(125I) 또는 탄소-14(14C)와 같은 방사성 동위원소로 방사성표지될 수 있다. 방사성표지된 화합물은 치료제 또는 예방제, 연구 시약, 예를 들어, 14C 타이미딘 흡수 검사(thymidine incorporation assay)와 같은 검사 시약, 및 진단제, 예를 들어, 생체 내 조영제로서 유용하다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소적 변형이, 방사성 여부에 관계 없이, 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 예를 들어, 변수가 H 또는 -H로 언급될 경우, 이는 상기 변수가 또한 중수소(D) 또는 삼중수소(T)일 수 있음을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "포함하는(comprising)" 및 "포함하는(including)" 및 이 단어들의 다른 형태가 개방형의 비제한적 의미로 본 명세서에서 사용된다. 예를 들어, 조성물이 A, B, 및 C를 포함하는 것으로 언급되면, A, B, 및 C가 조성물에 존재하지만, D, E, 및/또는 F도 마찬가지로 조성물에 존재할 수 있다.
"CDK4"는 사이클린 의존성 카이네이즈 4를 지칭한다. 사이클린 의존성 카이네이즈는 세포 기능 및 세포 주기 진행에서 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 카이네이즈의 패밀리이다. CDK4는 세포 주기 G1 기 진행에서 중요한 단백질 카이네이즈 복합체의 촉매적 소단위체이다. CDK4의 활성은 G1-S 기에 제한되며, 이는 조절 소단위체 D-형 사이클린 및 CDK 저해제 p16INK4A에 의하여 제어된다. CDK4가 망막모세포종 유전자 산물(Rb)의 인산화를 담당함이 증명되었다. 이러한 유전자뿐만 아니라 D-형 사이클린, p16INK4A 및 Rb를 포함하는 이의 관련 단백질에서의 돌연변이가 모두 다양한 암에서 종양형성과 관련된 것으로 밝혀졌다.
"CDK6"은 사이클린 의존성 카이네이즈 6을 지칭한다. 사이클린 의존성 카이네이즈는 세포 기능 및 세포 주기 진행에서 중요한 역할을 하는 세린/트레오닌 카이네이즈의 패밀리이다. CDK6는 세포 주기 G1 기 진행 및 G1/S 전이에 중요한 단백질 카이네이즈 복합체의 촉매적 소단위체이다. CDK6의 활성이 mid-G1 기에 최초로 나타나며, 이는 D-형 사이클린을 포함하는 조절 소단위체 및 CDK 저해제의 INK4 패밀리의 멤버에 의하여 제어된다. CDK6 카이네이즈는 또한 종양 억제 단백질 Rb를 인산화하고 따라서 활성을 조절하는 것으로 나타났다.
"FLT3"는 FMS-유사 수용체 타이로신 카이네이즈를 지칭한다. FLT3는 클래스 III 타이로신 카이네이즈 수용체 패밀리의 멤버이다. 이러한 패밀리의 구조적 특징은 다섯의 면역글로불린-유사 도메인, 막관통 도메인, 막근접 도메인을 보유하는 세포 외 도메인 및 타이로신 카이네이즈 활성을 보유하는 세포 내 영역을 포함한다. FLT3의 여러 돌연변이가 확인되었고 수용체의 구조적 활성화를 야기하는 것으로 나타났다. 급성 골수성 백혈병에서, 이러한 돌연변이가 질환과 관련된 가장 흔한 유전적 변형이며, AML를 가지는 환자의 대략 25%를 차지한다. FLT3는 STAT5를 인산화하고 활성을 조절하는 것으로 나타났다.
"FLT3-ITD"는 FLT3 내부 직렬 중복(internal tandem duplication)을 지칭한다. FLT3-ITD는 FLT3 유전자의 중복의 위치, 길이 및 개수에 변화가 있는 급성 골수성 백혈병의 체세포 돌연변이이다. FLT3-ITD 양성 급성 골수성 백혈병을 가지는 환자는 FLT3 유전자가 이러한 중복을 나타내는 급성 골수성 백혈병을 가지는 환자이다.
어구 "Rb-양성"은 기능성 망막모세포종 (Rb) 단백질을 발현하는 세포를 지칭한다. Rb는 G1-S 전이에서 세포 주기를 통하여 세포의 진행을 조절하는 종양 억제제이다. Rb의 인산화가 이의 활성을 조절한다. Rb가 저인산화된 형태일 때, 이는 세포 주기 진행을 막아 종양 억제제 기능을 수행하도록 허용한다. 많은 암 세포가 돌연변이되거나 결실된 Rb를 포함하는 것으로 나타났다.
용어 "알킬"은 모 알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소를 제거하여 유도된, 포화 분지쇄 또는 직쇄 일가 탄화수소 기를 지칭한다. 전형적인 알킬 기는 메틸 (-CH3); 에틸 (-CH2CH3); 프로필, 예컨대 프로판-1-일 (-CH2CH2CH3), 및 프로판-2-일 (-CH(CH2)2); 및 부틸, 예컨대 부탄-1-일 (-CH2CH2CH2CH3), 부탄-2-일, -CH(CH3)CH2CH3 2-메틸-프로판-1-일 (-CH2CH(CH3)2 , 2-메틸-프로판-2-일 (-C(CH3)3), 및 tert-부틸 (-C(CH3)3); 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 20 탄소 원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 한편, 다른 구체예에서, 알킬 기는 1 내지 4 또는 1 내지 3 탄소 원자를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 알킬 기는 1 또는 2 탄소 원자를 포함한다. 분지쇄 알킬 기는 적어도 3 탄소 원자를 포함하고 전형적으로 3 내지 7, 또는 일부 구체예에서, 3 내지 6 탄소 원자를 포함한다. 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 알킬 기는 -(C1-C6)알킬 또는 -(C1-C6) 알킬 기로 지칭될 수 있고, 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 알킬 기는 -(C1-C4)알킬 또는 -(C1-C4) 알킬로 지칭될 수 있고, 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 알킬 기는 -(C1-C3)알킬 또는 -(C1-C3) 알킬로 지칭될 수 있다. 동일한 명시 시스템이 상이한 개수의 탄소 원자를 가지는 알킬 기에 적용된다. 알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 구체예에서, 알킬 기는 치환되지 않는다. 다른 구체예에서, 알킬 기는 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 알킬 기는 1, 2 또는 3 치환기로 치환될 수 있는 한편, 또 다른 구체예에서, 알킬 기는, 원자가에 의하여 허용되는, 1 내지 5 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알콕시"는 라디칼 -OR을 지칭하고, 여기서 R은 앞에서 정의된 직쇄 또는 분지쇄 알킬 기를 나타낸다. 대표적인 예는 메톡시 (-OCH3), 에톡시 (-OCH2CH3), 프로폭시 (-OCH2CH2CH3), 이소프로폭시 (-OCH(CH3)2), 부톡시 (-OCH2CH2CH2CH3), 펜톡시(-OCH2CH2CH2CH2CH3), t-부톡시 (-OC(CH3)3) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 알콕시 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 R 기에 포함한다. 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기는 -O-(C1-C6 알킬) 기로 명시될 수 있다. 유사하게, 1 내지 3 탄소 원자를 포함하는 알콕시 기는 -O-(C1-C3 알킬) 기로 명시될 수 있다. 다른 알콕시 기가 동일한 방법을 사용하여 표현될 수 있다.
용어 "카르복시"는 라디칼 -C(O)OH를 지칭하고, 이는 대안으로 -C(=O)OH, -C(=O)-OH, -COOH 또는 -CO2H로 기재될 수 있다. 카르복시 기의 H 원자가 제거되고 알킬 기에 대한 결합으로 대체될 경우, 상기 기는 -C(=O)-O-알킬로 기재될 수 있다. 전형적인 그러한 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 포함한다. 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 포함하는 -C(=O)-O-알킬 기는 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬) 기로 명시될 수 있다. 유사하게, 1 내지 4 또는 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 알킬 기를 포함하는 그러한 기는 각각 -C(=O)-O-(C1-C4 알킬) 및 -C(=O)-O-(C1-C3 알킬) 기로 명시될 수 있다. 다른 그러한 기가 동일한 방법을 사용하여 표현될 수 있다.
용어 "카르보닐"은 라디칼 -C(=O)-을 지칭한다. 카르보닐 기는 알킬 기에 결합되고 -C(=O)-알킬 기로 기재될 수 있으며, 여기서 알킬은 앞에 제시된 의미를 가진다. 그러한 -C(=O)-알킬 기에서 전형적인 알킬 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 가진다. 1 내지 6 탄소 원자의 알킬 기를 가지는 -C(=O)-알킬 기는 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기로 명시될 수 있다. 유사하게, 알킬 기가 1 내지 4 또는 1 내지 3 탄소 원자를 가지는 그러한 기는 각각 -C(=O)-(C1-C4 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C3 알킬) 기로 명시될 수 있다. 다른 그러한 기가 동일한 방법을 사용하여 표현될 수 있다.
용어 "시아노"는 라디칼 -CN을 지칭하고, 이는 또한 -C≡N로 기재될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 모 사이클로알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 포화 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 사이클로알킬 기는 사이클로프로판, 사이클로부탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 사이클로헵탄 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 사이클로알킬 기는 예를 들어 C3-C6 사이클로알킬과 같은 C3-C10 사이클로알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 사이클로알킬 기는 C5-C7 기, 예컨대 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 사이클로헵틸 기이다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "바이사이클릭 기"는 모 바이사이클릭 사이클로알칸의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거하여 유도된 둘, 셋, 또는 그 이상의 고리를 포함하는 사이클릭 알킬 기를 지칭한다. 전형적인 바이사이클릭 기는 아다만틸, 노보닐, 데칼리닐, 옥타하이드로-1H-인데닐, 바이사이클로[2.2.2]옥타닐, 옥타하이드로펜탈레닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 특정 구체예에서, 바이사이클릭 기는 C6-C14 바이사이클릭 기, C6-C10 바이사이클릭 기, C7-C14 바이사이클릭 기, C7-C10 바이사이클릭 기, 또는 유사한 유형의 바이사이클릭 기이다. 일부 구체예에서, 바이사이클릭 기는 C7-C10 기이다. 사이클로알킬 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
용어 "헤테로사이클릴 기"는, 헤테로사이클릴 기에서 적어도 하나의 고리 원자가 헤테로원자로 대체된 것을 제외하고, 사이클로알킬 기를 지칭한다. 전형적으로, 헤테로사이클릴 기는 고리 원(member)의 개수로 특징지어지고 N, O, 또는 S에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함한다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 3 내지 10 고리 원, 3 내지 7 고리 원, 또는 5 내지 7 고리 원을 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 헤테로사이클릴 기는 N, O, 또는 S에서 독립적으로 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 고리이다. 헤테로사이클릴 기의 예는 아지리디닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티아타닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티오페닐, 피롤리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 테트라하이드로-2H-피라닐, 테트라하이드로-2H-티오피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 아제파닐, 옥세파닐, 티에파닐 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클릴 기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 알킬 치환된 헤테로사이클의 일부 예는 N-메틸모르폴리닐, N-메틸피페리디닐, N-에틸피페리디닐, N-메틸피페라지닐, N-프로필피페라지닐, 3-메틸피페리디닐, 2-메틸피페리디닐 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 플루오로 (-F), 클로로 (-Cl), 브로모 (-Br), 또는 아이오도 (-I) 기를 지칭한다.
용어 "할로알킬"은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐으로 대체된 앞에서 정의된 알킬 기를 지칭한다. 따라서 용어 "할로알킬"은 "모노할로알킬" (하나의 할로겐 원자로 치환된 알킬), "디할로알킬" (동일하거나 상이할 수 있는 둘의 할로겐 원자로 치환된 알킬), 및 "트리할로알킬" (동일하거나 상이할 수 있는 셋의 할로겐 원자로 치환된 알킬)을 포함한다. 용어 "폴리할로알킬"은 둘 이상의 할로겐 원자로 치환된 알킬 기를 지칭한다. 용어 "퍼할로알킬"은, 달리 언급되지 않으면, 수소 원자 각각이 할로겐 원자로 대체된 알킬 기를 의미한다. 예를 들어, 용어 "퍼할로알킬"은 트리플루오로메틸 (-CF3), 펜타클로로에틸, 1,1,1-트리플루오로-2-브로모-2-클로로에틸 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
용어 "하이드록시"는 하이드록실 기(-OH)를 지칭한다.
용어 "니트로"는 화학식 -NO2의 라디칼을 지칭한다.
용어 "설포닐"은 라디칼 -S(=O)2-, 또는 대안으로 -SO2-를 지칭한다. 설포닐 기는 전형적으로 R 기에 결합되고, -S(=O)2-R 또는 -SO2-R로 기재될 수 있으며 여기서 R는 치환되거나 치환되지 않은 알킬, 사이클로알킬, 또는 본 명세서에 정의된 특정 기이다. R이 직쇄 알킬인 알킬설포닐의 대표적인 예는 메틸설포닐 (-S(=O)2-CH3), 에틸설포닐 (-S(=O)2-CH2CH3), 프로필설포닐 (-S(=O)2-CH2CH2CH3), 부틸설포닐(-S(=O)2-CH2CH2CH2CH3) 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전형적인 알킬설포닐 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 알킬 R 기에 포함한다. 1 내지 6 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐 기는 -S(=O)2-(C1-C6 알킬) 기로 명시될 수 있다. 유사하게, 1 내지 3 탄소 원자를 포함하는 알킬설포닐 기는 -S(=O)2-(C1-C3 알킬) 기로 명시될 수 있다. 다른 알킬설포닐 기가 동일한 방법을 사용하어 기재될 수 있다.
용어 "아미노"는 라디칼 -NR'R"을 지칭하고 여기서 R' 및 R"는 -H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 사이클로알킬, 또는 본 명세서에 정의된 다른 특정 기에서 독립적으로 선택된다. R' 및 R"이 모두 -H일 경우, -NR'R" 기는 -NH2 기이다. R' 및 R" 중 하나가 -H이고 다른 하나가 알킬 기일 경우, -NR'R"는 -NH-알킬이고 이는 또한 -NH(알킬) 또는 -N(H)(알킬) 기로 명시될 수 있다. R' 및 R"가 모두 알킬 기일 경우, 알킬 기는 상이할 수 있고, 상기 기는 -N(알킬)(알킬) 기로 명시될 수 있다. R' 및 R"가 모두 알킬 기이고 알킬 기가 동일할 경우, 상기 기는 -N(알킬)2로 지칭될 수 있다. R' 및 R"의 알킬 기는 알킬 기 중의 탄소 원자의 개수에 기초하여 명시될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 R' 또는 R" 알킬 기는 -(C1-C6 알킬)로 명시될 수 있다. 유사하게, 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 R' 또는 R" 알킬 기는 -(C1-C4 알킬)로 명시될 수 있다. 비제한적 예로서, R' 및 R" 중 하나가 -H이고 다른 하나가 알킬 기인 1-4 탄소 원자를 가지는 -NR'R" 기는 -NH(C1-C4 알킬) 기 또는 -N(H)(C1-C4 알킬) 기로 지칭될 수 있다. 유사한 방법이 상이한 -NR'R" 기를 기재하기 위하여 사용될 수 있다. -NR'R" 기의 전형적인 R' 및 R" 알킬 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "카르복스아미드"는 화학식 -C(=O)-NR'R"의 기를 지칭하고 이는 또한 -C(=O)NR'R"로 지칭될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"는 -H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 사이클로알킬, 또는 본 명세서에 정의된 다른 특정 기에서 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 모두 -H일 경우, 카르복스아미드는 -C(=O)NH2 또는 -C(=O)-NH2 기로 기재될 수 있다. R' 및 R" 중 하나가 -H이고 다른 하나가 알킬 기일 경우, 카르복스아미드는 -C(=O)-NH-알킬이고 이는 또한 -C(=O)-N(H)-알킬, -C(=O)-N(H)(알킬), -C(=O)N(H)-알킬, 또는 -C(=O)N(H)(알킬) 기로 명시될 수 있다. R' 및 R"가 모두 알킬 기일 경우, 알킬 기는 상이할 수 있고, 상기 기는 -C(=O)-N(알킬)(알킬) 기 또는 -C(=O)N(알킬)(알킬) 기로 명시될 수 있다. R' 및 R"가 모두 알킬 기이고 알킬 기가 동일할 경우, 상기 기는 -C(=O)-N(알킬)2, 또는 -C(=O)N(알킬)2 기로 지칭될 수 있다. R' 및 R" 기의 알킬 기는 알킬 기 중의 탄소 원자의 개수에 기초하여 명시될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 R' 또는 R" 알킬 기는 -(C1-C6 알킬)로 명시될 수 있다. 유사하게, 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 R' 또는 R" 알킬 기는 -(C1-C4 알킬)로 명시될 수 있다. 비제한적 예로서, R' 및 R" 중 하나가 -H이고 다른 하나가 1-4 탄소 원자를 가지는 알킬 기인 -C(=O)-NR'R" 기는, -C(=O)-NH(C1-C4 알킬) 기 또는 -C(=O)-N(H)(C1-C4 알킬) 기로 지칭될 수 있다. 유사한 방법이 -C(=O)-NR'R" 기를 기재하기 위하여 사용될 수 있다. 전형적인 R' 및 R" 알킬 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "설폰아미드"는 화학식 -S(=O)2-NR'R"의 기를 지칭하고, 이는 또한 -S(=O)2NR'R"로 지칭될 수 있으며, 여기서 R' 및 R"은 -H, 또는 치환되거나 치환되지 않은 직쇄 또는 분지쇄 알킬, 사이클로알킬, 또는 본 명세서에 정의된 다른 특정 기에서 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 모두 -H일 경우, 설폰아미드는 -S(=O)2NH2 또는 -S(=O)2-NH2 기로 기재될 수 있다. R' 및 R" 중 하나가 -H이고 다른 하나가 알킬 기일 경우, 설폰아미드는 -S(=O)2-NH-알킬이고, 이는 또한 -S(=O)2-N(H)-알킬, -S(=O)2-N(H)(알킬), -S(=O)2N(H)-알킬, 또는 -S(=O)2N(H)(알킬) 기로 명시될 수 있다. R' 및 R"가 모두 알킬 기일 경우, 알킬 기는 상이할 수 있고, 상기 기는 -S(=O)2-N(알킬)(알킬) 기 또는 -S(=O)2N(알킬)(알킬) 기로 명시될 수 있다. R' 및 R"가 모두 알킬 기이고 알킬 기들이 동일할 경우, 상기 기는 -S(=O)2-N(알킬)2, 또는 -S(=O)2N(알킬)2 기로 지칭될 수 있다. R' 및 R"의 알킬 기는 알킬 기 중의 탄소 원자의 개수에 기초하여 명시될 수 있다. 예를 들어, 1 내지 6 탄소 원자를 가지는 R' 또는 R" 알킬 기는 -(C1-C6 알킬)로 명시될 수 있다. 유사하게, 1 내지 4 탄소 원자를 가지는 R' 또는 R" 알킬 기는 -(C1-C4 알킬)로 명시될 수 있다. 비제한적 예로서, R' 및 R" 중 하나가 -H이고 다른 하나가 1-4 탄소 원자를 가지는 알킬 기인 -S(=O)2-NR'R" 기는 -S(=O)2-NH(C1-C4 알킬) 기 또는 -S(=O)2-N(H)(C1-C4 알킬) 기로 지칭될 수 있다. 유사한 방법이 상이한 -S(=O)2-NR'R" 기를 기재하기 위하여 사용될 수 있다. 전형적인 R' 및 R" 알킬 기는 1 내지 10 탄소 원자, 1 내지 6 탄소 원자, 1 내지 4 탄소 원자, 1 내지 3 탄소 원자, 또는 1 내지 2 탄소 원자를 포함한다.
"질환"은 임의의 질환, 장애, 병태, 증상, 또는 적응증을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한"은 동물, 특히 인간에게 사용하기 위한 것으로 일반적으로 인지됨을 지칭한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용 가능하고 모 화합물의 원하는 약리학적 활성을 보유하는 화합물의 염을 지칭한다. 그러한 염은 다음을 포함한다: (1) 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로써 형성된 산 부가염; 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 석신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 살리실산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일) 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 에탄 디설폰산 등과 같은 유기산으로써 형성된 산 부가염; 또는 (2) 산성 양성자가 모 화합물에 존재할 경우 금속 이온, 예를 들어, 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온에 의하여 대체되어 형성된 염; 또는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민, 디사이클로헥실아민 등과 같은 유기염기와 배위하는 염. 몇 가지 염 형태가 수화물로서 존재할 수 있어, 용어 염의 사용이 수화된 및 비-수화된 형태의 염을 포함하도록 일반적으로 정의된다.
"약제학적으로 허용가능한 부형제", "약제학적으로 허용가능한 담체", 또는 "약제학적으로 허용가능한 보조제"는 각각 본 개시의 적어도 하나의 화합물과 함께 투여되는 부형제, 담체 또는 보조제를 지칭한다. "약제학적으로 허용가능한 비히클"은 본 개시의 적어도 하나의 화합물과 함께 투여되는 임의의 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 지칭한다.
"입체이성질체"는 공간에서 구성 원자의 배열이 상이한 이성질체를 지칭한다. 서로 거울상이고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "거울상이성질체"로 명명되고, 서로 거울상이 아니고 광학적으로 활성인 입체이성질체는 "부분입체이성질체"로 명명된다.
"대상"은 포유동물 및 인간을 포함한다. 용어 "인간" 및 "대상"은 본 명세서에서 상호교환적으로 사용된다.
"치료적으로 유효한 양"은 질환, 또는 질환이나 장애의 적어도 하나의 임상 증상의 치료를 위해 대상에게 투여될 때, 질환, 장애, 또는 증상에 대한 그러한 치료에 영향을 미치기에 충분한 화합물의 양을 지칭한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질환, 장애, 및/또는 질환이나 장애의 증상, 질환, 장애, 및/또는 질환이나 장애의 증상의 중증도, 치료될 대상의 연령, 및/또는 치료될 대상의 체중에 따라 변할 수 있다. 임의의 주어진 사례에서 적절한 양은 당해 분야의 숙련가에게 명백할 수 있거나 반복적 실험에 의하여 결정될 수 있다.
임의의 질환 또는 장애의 "치료"("treating" 또는 "treatment")는 질환, 장애, 또는 질환이나 장애의 적어도 하나의 임상 증상의 억제 또는 개선, 질환, 장애, 또는 질환이나 장애의 적어도 하나의 임상 증상의 획득 위험 감소, 질환, 장애 또는 질환이나 장애의 적어도 하나의 임상 증상의 발생 감소, 또는 질환 또는 장애 또는 질환이나 장애의 적어도 하나의 임상 증상의 발생 위험 감소를 지칭한다. "치료"는 또한 신체적으로, (예를 들어, 인식 가능한 증상의 안정화), 생리적으로, (예를 들어, 신체 파라미터의 안정화), 또는 두 가지 모두로 질환 또는 장애 저해, 또는 대상에게 인식 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 신체 파라미터 저해를 지칭한다. 추가로, "치료"는 비록 대상이 질환 또는 장애의 증상을 아직 경험하거나 나타내지는 않을지라도, 질환 또는 장애에 노출되거나 이에 걸리기 쉬울 수 있는 대상에서 질환 또는 장애 또는 적어도 이의 증상의 발병 지연을 지칭한다.
이제 본 개시의 구체예에 대하여 상세히 언급될 것이다. 본 개시의 특정 구체예가 설명될 것이기는 하지만, 본 개시의 구체예를 설명된 구체예로 한정하도록 의도하지 않음이 이해될 것이다. 그와 반대로, 본 개시의 구체예에 대한 언급은, 첨부한 청구항에 의하여 정의된 본 개시의 구체예의 사상 및 범위 내에 포함될 수 있는 것과 같이, 대안, 변형 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
한 양태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물:
Figure pat00035
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물을 제공하고,
여기서:
R1는 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 또는 화학식 ID의 기이고
Figure pat00036
Figure pat00037
여기서
Figure pat00038
기호는 분자의 나머지에 대한 화학식 IA, IB, IC, 또는 ID의 기의 부착 지점을 나타내고;
R2는 C5-C7 사이클로알킬 기이거나, N, O, 및 S에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 가지는 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기이고, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기이고; 여기서 C5-C7 사이클로알킬 기, 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R3c는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 할로이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R7a는 -H, -CH3, 또는 할로이고;
R7b는 -H, -(C1-C6 알킬), 또는 할로이고; 또는 R7b는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
R7c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 할로, -O-(C1-C6 알킬), -NO2, -CN, -NR'R", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CN, -NR'R", 또는 -S(=O)2-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R7c는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
R8a는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8b는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8a 및 R8b는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고;
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8d는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8e는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8f는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8e 및 R8f는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고; 그리고
R' 및 R"는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬), 또는 -OH 또는 -F에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 C5-C7 사이클로알킬 기이고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 -(C1-C2 알킬) 기로 치환된 사이클로헥실 기이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R2는 메틸 기로 치환된 사이클로헥실 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 다음 화학식의 그룹이고
Figure pat00039
여기서
Figure pat00040
기호는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다. 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않은 사이클로헥실 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R' 및 R"는 -H 또는 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로펜틸 고리이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 -(C1-C2 알킬) 기로 치환된 사이클로펜틸 기이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R2는 메틸 기로 치환된 사이클로펜틸 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R2는 치환되지 않은 사이클로펜틸 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R1는 화학식 IA 또는 IB의 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IA의 기이다. 다른 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IB의 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R1는 화학식 IC 또는 ID의 기이다. 일부 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IC의 기이다. 다른 그러한 구체예에서, R1는 화학식 ID의 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서,
R2는 치환되지 않거나 1-3개의 -(C1-C6 알킬) 기로 치환된 C5-C7 사이클로알킬 기이고;
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R3c는 -H이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R7a는 -H이고;
R7b는 -H이고; 또는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
R7c는 -H이고; 또는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
R8a는 -H이고;
R8b는 -H이고;
R8c는 -H, -OH, 또는 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고;
R8d는 -H이고;
R8e는 -H이고; 그리고
R8f는 -H이다.
일부 그러한 구체예에서, R1는 화학식 IA의 기이다. 다른 구체예에서, R1는 화학식 IB의 기이다. 다른 구체예에서, R1는 화학식 IC의 기이다. 다른 구체예에서, R1는 화학식 ID의 기이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이고 상기 알킬은 -NR'R"로 치환된다. 일부 그러한 구체예에서, R6는 -C(=O)-CH2-N(CH3)2 또는 -C(=O)-CH2-N(CH2CH3)2 에서 선택된다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 글루쿠로나이드 첨가생성물이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 IIA를 가지고
Figure pat00041
IIA
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 입체이성질체, 입체이성질체의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서,
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 -OH에서 선택된다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R8c는 -H, -CH3, 또는 -OH에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3b는 -H이다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3a는 -H 또는 -OCH3이다. 일부 그러한 구체예에서, R3a는 -H이다.
화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -H, -C(=O)-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-C(=O)-OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2-CH3, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 일부 구체예에서, R6는 -H이다. 다른 구체예에서, R6는 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-CH2OH에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, 또는 -CH2CH2S(=O)2-CH3에서 선택된다. 임의의 이들 구체예의 일부 구체예에서, R3a는 -H이고 R3b는 -H이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 화학식 IIIA를 가지고
Figure pat00042
IIIA
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서,
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 -OH에서 선택된다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3b는 -H이다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R3a는 -H 또는 -OCH3이다. 일부 그러한 구체예에서, R3a는 -H이다.
화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, R6는 -H, -C(=O)-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-C(=O)-OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2-CH3, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 다른 구체예에서, R6는 -H이다. 또 다른 구체예에서, R6는 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-CH2OH에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, R6는 -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, 또는 -CH2CH2S(=O)2-CH3에서 선택된다. 임의의 이들 구체예의 일부 구체예에서, R3a는 -H이고 R3b는 -H이다. 또 다른 그러한 구체예에서, R8c는 -H이다.
화학식의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택되고
Figure pat00043
,
Figure pat00044
,
Figure pat00045
,
Figure pat00046
,
Figure pat00047
,
Figure pat00048
,
Figure pat00049
,
Figure pat00050
,
Figure pat00051
,
Figure pat00052
,
Figure pat00053
,
Figure pat00054
,
Figure pat00055
,
Figure pat00056
,
Figure pat00057
,
Figure pat00058
,
Figure pat00059
,
Figure pat00060
,
Figure pat00061
,
Figure pat00062
,
Figure pat00063
,
Figure pat00064
,
Figure pat00065
,
Figure pat00066
,
Figure pat00067
, 또는
Figure pat00068
,
또는 이의 약제학적 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물이다. 예를 들어, 일부 구체예에서, 화합물은 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물인 클로라이드 염일 수 있다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00069
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00070
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00071
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00072
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00073
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 글루쿠로나이드 첨가생성물이고 여기서 글루쿠로나이드는 -C(=O)-CH2-OH 기의 말단 O 원자에 결합된다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00074
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00075
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00076
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00077
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00078
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00079
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00080
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00081
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00082
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00083
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00084
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00085
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00086
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00087
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00088
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00089
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00090
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00091
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00092
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00093
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00094
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00095
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00096
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00097
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은
Figure pat00098
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식의 화합물의 일부 구체예에서, 화합물은 다음에서 선택되고
Figure pat00099
,
Figure pat00100
,
Figure pat00101
,
Figure pat00102
,
Figure pat00103
,
Figure pat00104
,
Figure pat00105
, 또는
Figure pat00106
,
또는 이의 약제학적 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태인 반면 다른 경우에 약제학적으로 허용가능한 염이다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 다른 구체예에서, 화합물은 중성 화합물의 수화물 또는 염의 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 중성 형태이다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은 수화물 형태, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물이다.
화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 일부 구체예에서, 화합물은 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물이다. 일부 구체예에서, 염은 클로라이드, 시트레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트 (베실레이트), 토실레이트, 포스페이트, 설페이트, 또는 에탄 디설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 구체예에서, 염은 클로라이드, 시트레이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 토실레이트, 포스페이트, 설페이트 (1/2 당량), 설페이트 (1 당량), 에탄 디설포네이트, (1/2 당량), 또는 에탄 디설포네이트 (1 당량)에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서, 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 벤젠설포네이트 염이다. 이들 중 임의의 구체예에서, 염은 수화물, 예컨대 일수화물, 이수화물, 또는 삼수화물일 수 있다. 일부 구체예에서, 염은 수화물이 아니다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 임의의 구체예에 따른 화합물, 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 일부 그러한 구체예에서, 화합물은 암 치료에 유효한 양으로 존재한다. 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 중성 형태, 예컨대 무수 형태로 또는 수화물로서 치료적으로 유효한 양의 화합물을 포함한다. 다른 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제 또는 희석제 및 치료적으로 유효한 양의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 이의 수화물을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 염은 클로라이드 염이다. 다른 구체예에서 염은 메탄설포네이트 염이다. 또 다른 구체예에서, 염은 벤젠설포네이트 염이다. 이들 중 임의의 일부 구체예에서, 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제를 추가로 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 암 치료에 사용되는 것이다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 급성 골수성 백혈병 또는 아래 기재한 임의의 다른 암 치료에 사용된다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체에서 선택된다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙에서 선택된다. 또 다른 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 또는 모테사닙 디스포스페이트에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 다우노루비신, 이다루비신, 또는 독소루비신이다. 또 다른 구체예에서, 제2 치료제는 아자시티딘 또는 데시타빈이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 안트라사이클린이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 아우로라 카이네이즈 저해제, 예컨대 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라지나민 또는 WO 2007/087276에 개시된 또 다른 화합물이다.
적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 담체, 및 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 임의의 구체예의 물질의 조성물과 조합으로 적어도 하나의 추가적인 화합물, 예컨대 세포독성제 또는 또 다른 카이네이즈를 저해하는 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 또한 제공된다.
다른 구체예에서, 본 발명은 암 치료 방법을 제공한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 안트라사이클린 치료제과 같은 다른 치료제에 내성이다. 그러한 방법은 전형적으로 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 또 다른 림프종, 또 다른 골수종, 또는 또 다른 백혈병에서 선택된다. 본 발명의 화합물로써 치료될 수 있는 다은 암의 예는 버킷림프종 및 외투세포 림프종을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 그러한 구체예에서, 대상은 60 세 이상의 급성 골수성 백혈병을 가지는 환자이다. 일부 그러한 구체예에서, 대상은 70 세 이상의 급성 골수성 백혈병을 가지는 환자이다. 일부 구체예에서, 대상은 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 환자, 예컨대 FLT3-ITD 양성 급성 골수성 백혈병을 가지는 환자이다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 방법은 또한 환자가 FLT3-ITD 양성 급성 골수성 백혈병을 가지는지 여부 결정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 환자로부터 샘플을 얻고 그 샘플이 FLT3-ITD 양성인지를 분석하는 것을 포함할 수 있다. 다른 그러한 구체예에서, 대상은 야생형 FLT3 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 환자이다. 또 다른 구체예에서, 암은 급성 림프모구성 백혈병이다. 다른 구체예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 소세포 폐암종, 두경부암, 교모세포종, 췌장암, 위장관암, 간암, 전립선암, 난소암, 고환암, 자궁내막암, 방광암, 흑색종, 골육종, 또는 또 다른 육종에서 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 Rb-양성인 한편, 다른 구체예에서, 암은 비 Rb-양성이다. 일부 구체예에서, 대상은 포유동물이고, 일부 구체예에서, 인간 암 환자이다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 혈액암이다. 다른 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 암 환자이고, 일부 그러한 구체예에서 FLT3-ITD를 가지는 인간 암 환자이다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 상승된 수준의 FLT3 리간드를 가지는 인간 암 환자, 예를 들어 상승된 FLT3 리간드를 가지는 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 환자이다.
앞에서 언급한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 FLT3에 관하여 야생형 및 돌연변이체인 암 세포, 예를 들어 급성 골수성 백혈병 세포에서 활성인 것으로 밝혀졌다. 그러므로 일부 구체예에서, 본 발명은 야생형 FLT3를 가지는 환자의 암 치료 방법을 제공하는 한편, 다른 구체예에서, 본 발명은 돌연변이체 FLT3를 가지는 환자의 암 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 전형적으로 인간 암 환자와 같은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 그러한 구체예에서, 대상은 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 환자, 예컨대 돌연변이체 FLT3 급성 골수성 백혈병에 대하여 양성으로 테스트되는 환자이다. FLT3 돌연변이체의 예는 FLT3-ITD, 활성화 루프 점 돌연변이를 가지는 FLT3, 예컨대 FLT3-D835Y, FLT3-D835H, 및 FLT3-D835V, FLT3-K663Q, 그리고 FLT3-N841I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 그러므로 일부 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-ITD이다. 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-D835Y이다. 또 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-D835H이다. 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-D835V이다. 또 다른 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-K663Q이다. 또 다른 그러한 구체예에서, FLT3 돌연변이체는 FLT3-N841I이다. 일부 그러한 구체예에서, 상기 방법은 환자가 돌연변이체 FLT3 급성 골수성 백혈병을 가지는지 여부 결정을 포함할 수 있다. 예를 들어, 그러한 방법은 환자로부터 샘플을 얻고 그 샘플이 하나 이상의 FLT3 돌연변이체에 대하여 양성으로 테스트되는지 분석하는 것을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법은 대상에게 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하고, 여기서 환자는 돌연변이체 FLT3를 가지는 인간 암 환자이고, 일부 그러한 구체예에서 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 암 환자이다.
일부 암 치료 방법에서, 환자는 고형 또는 혈액 종양을 가지는 인간 암 환자이고, 여기서 종양은 저 p15INK4B 및/또는 저 p16INK4A 발현을 나타내고, 일부 그러한 구체예에서 급성 골수성 백혈병을 가지는 인간 환자이고, 여기서 종양은 저 p15INK4B 및/또는 저 p16INK4A 발현을 나타낸다. 일부 구체예에서, 저 p15INK4B 및/또는 저 p16INK4A 발현을 나타내는 종양은 이들 단백질 또는 mRNA 또는 두 가지 모두의 수준을 측정하고 이를 정상 골수 종양에서의 수준과 비교하는 검사를 이용하여 결정된다. 이 방법은 또한 다른 종양 유형에 사용될 수 있다. 정상 세포에서 발견되는 것보다 더 적은 p15INK4B 및/또는 p16INK4A 단백질 또는 mRNA 또는 두 가지 모두를 포함하는 종양은 저 p15INK4B 및/또는 p16INK4A 발현을 나타내는 종양일 것이다. 일부 구체예에서, 종양은 정상 세포, 예컨대 건강한 골수로부터 채취한 C34+ 세포에서 발생하는 것보다 90% 미만, 80% 미만, 70% 미만, 60% 미만, 또는 50% 미만의 p15INK4B 및/또는 p16INK4A를 포함한다.
특정 환자가 야생형 또는 돌연변이체 FLT3를 가지는지를 평가하기 위하여 다양한 검사가 이용될 수 있다. 예를 들어, Invivoscribe Technologies, Inc.(캘리포니아, 샌디에고)의 자회사인 LabPMM(캘리포니아, 샌디에고)가 FLT3-ITD 및 D835 돌연변이 검사와 같은 검사 서비스를 제공하는 상업적 공급자이다. 그러한 검사는 환자를 선별하거나 환자, 예컨대 급성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 또는 골수이형성 증후군을 가지는 환자가 FLT3-ITD와 같은 FLT3 돌연변이, 또는 FLT3-D835Y 및 FLT3-D-835H 돌연변이와 같은FLT3 카이네이즈 도메인에서 위치 835(D835)의 아스파트산 잔기에 대한 코돈의 돌연변이를 가지거나 이들에 대해 양성으로 테스트되는지를 결정하기 위하여 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 미국 특허 제6,846,630호를 또한 참조하라. 이는 본 명세서에 구체적으로 제시된 바와 같이 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 포함된다.
p15 mRNA 발현을 결정하기 위한 검사가 Matsuno 등에 의하여 설명되고 p15INK4B 발현에 대한 종양 또는 환자를 선별하거나 접근하기 위하여 본 발명에 따라 이용될 수 있다. Matsuno et al. "p15 mRNA expression detected by real-time quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction correlates with the methylation density of the gene in adult acute leukemia," Leukemia Res., 29(5), pp. 557-564 (2005) 이는 본 명세서에 구체적으로 제시된 바와 같이 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 포함된다. 이 간행물에 설명된 검사는 실시간 정량적 역전사효소-중합효소 연쇄 반응을 이용하는, 골수 세포에서의 p15 mRNA 발현의 정량적 검사이다. 더욱이, 이 참조문헌은 정상 대조군에서의 p15 mRNA 발현의 정량화를 설명한다.
p16 mRNA 발현 결정을 위한 검사가 de Jonge 등에 의하여 설명되고 p16INK4A 발현에 대한 종양 또는 환자를 선별하거나 접근하기 위하여 본 발명에 따라 이용될 수 있다. De Jonge et al. "AML at older age: age related gene expression profiles reveal a paradoxical down-regulation of P16INK4A mRNA with prognostic significance," Blood, 114(14), pp. 2869-2877 (2012) 이는 본 명세서에 구체적으로 제시된 바와 같이 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 포함된다. 이 간행물에 설명된 검사는 정량적 역전사효소 중합효소 연쇄 반응(RT-PCR)을 이용한다. 유전자 발현 프로파일을 증명하기 위하여, 정량적 RT-PCR 연구가 건강한 골수 및 다양한 연령의 사람의 AML 샘플로부터 유래한 CD34+ 세포를 이용하여 수행되었다. p16INK4B 발현의 수준이 건강한 골수 및 AML 샘플로부터 유래한 단리된 CD34+ 세포에 대하여 결정되었다.
야생형 FLT3는 Gen Bank 수납 번호 BC144040.1의 핵산 서열에 의하여 코딩된 단백질을 의미한다. 돌연변이체 FLT3는 야생형 FLT3 아미노산 서열(UniProtKB/Swiss-Prot 수납 번호 P36888)과 상이한 임의의 FLT3 서열이다. FLT3 돌연변이체의 예는 FLT3-ITD, FLT3-D835Y, FLT3-D835H, FLT3-D835V, FLT3-K663Q, 및 FLT3-N841I를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 임의의 방법은 앞에서 기재된 것과 같은 제2 치료제의 사용을 포함할 수 있다. 예를 들어, 한 구체예에서, 본 발명은 암 치료 방법을 제공하고, 이는 대상에게 (a) 유효량의 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물; 그리고 (b) 암 치료에 사용되는 적어도 하나의 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 급성 골수성 백혈병 또는 본 명세서에 기재된 임의의 다른 암 치료에 사용된다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체에서 선택된다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙에서 선택된다. 또 다른 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 또는 모테사닙 디스포스페이트에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 다우노루비신, 이다루비신, 또는 독소루비신이다. 또 다른 구체예에서, 제2 치료제는 아자시티딘 또는 데시타빈이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 안트라사이클린이다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 아우로라 카이네이즈 저해제, 예컨대 N-(4-((3-(2-아미노-4-피리미디닐)-2-피리디닐)옥시)페닐)-4-(4-메틸-2-티에닐)-1-프탈라지나민 또는 WO 2007/087276에 개시된 또 다른 화합물이다. 일부 구체예에서, 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여된 후 대상에게 투여된다. 다른 구체예에서, 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여되기 전 대상에게 투여된다. 또 다른 구체예에서, 임의의 구체예의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 임의의 구체예의 약제학적 조성물은 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여됨과 동시에 대상에게 투여된다.
본 발명은 약물의 제조에 사용하기 위한 화합물을 추가로 제공한다. 본 명세서에 기재된 임의의 구체예의 임의의 화합물, 염, 수화물, 또는 혼합물이 약물 제조에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 또 다른 림프종, 또 다른 골수종, 또는 또 다른 백혈병에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 다른 구체예에서, 암은 유방암, 결장직장암, 소세포 폐암종, 두경부암, 교모세포종, 췌장암, 위장관암, 간암, 전립선암, 난소암, 고환암, 자궁내막암, 방광암, 흑색종, 골육종, 또는 또 다른 육종에서 선택된다. 일부 구체예에서, 암은 Rb-양성인 한편, 다른 구체예에서, 암은 비 Rb-양성이다. 일부 구체예에서, 대상은 인간 암 환자이고, 일부 그러한 구체예에서, 암은 혈액암이다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 치료가 필요한 포유동물의 증식-관련 장애 치료 방법을 제공한다. 그러한 방법은 포유동물에게 치료적으로 유효한 양의 본 명세서에 기재된 임의의 구체예의 화합물, 염, 수화물, 또는 혼합물 또는 화합물, 염, 수화물, 또는 혼합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 또 다른 구체예는 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물, 염, 수화물, 또는 혼합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물을 필요한 대상에게 투여하는 것에 의한 비정상 세포 성장 치료를 포함한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 비정상 세포 성장 치료를 위한 임의의 구체예의 화합물, 염, 수화물, 또는 혼합물 또는 본 발명의 약제학적 조성물의 사용을 제공한다. 비정상 세포 성장은 양성 성장 또는 악성 성장일 수 있다. 특히, 비정상 세포 성장은 암종, 육종, 림프종, 또는 백혈병일 수 있다. 상기 방법의 한 구체예에서, 비정상 세포 성장은, 폐암, 골암, 췌장암, 피부암, 두경부의 암, 피부 또는 안구내 흑색종, 자궁암, 난소암, 직장암, 항문부의 암, 위암, 결장암, 유방암, 자궁암, 나팔관의 암종, 자궁내막의 암종, 자궁경부의 암종, 질의 암종, 외음부의 암종, 호지킨병, 식도의 암, 소장의 암, 내분비계의 암, 갑상선의 암, 부갑상선의 암, 부신의 암, 연조직의 육종, 요도의 암, 음경의 암, 전립선암, 만성 또는 급성 백혈병, 림프구성 림프종, 방광의 암, 신장 또는 요관의 암, 신세포 암종, 신우의 암종, 중추신경계(CNS)의 신생물, 원발성 CNS 림프종, 척추 축 종양, 뇌간 교종, 뇌하수체 선종, 또는 하나 이상의 상기 암의 조합을 포함하지만 이에 제한되지 않는 암이다. 본 발명의 방법은 또한 암을 가지는 환자 치료를 포함하고, 여기서 암은 소세포 폐암종, 비-소세포 폐암종, 식도암, 신장암, 췌장암, 흑색종, 방광암, 유방암, 결장암, 간암, 폐암, 육종, 위암, 담관암종, 중피종, 또는 전립선암에서 선택된다. 또 다른 구체예에서, 비정상 세포 성장은 건선, 양성 전립성 비대증 또는 재협착을 포함하지만 이에 제한되지 않는 양성 증식성 질환이다.
추가적인 구체예
아래 나열된 구체예는 편의상 번호가 매겨진 형태로 제시되고 앞에 기재된 구체예에 추가하는 것이다.
1. 화학식 I의 화합물:
Figure pat00107
I
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물,
여기서:
R1는 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 또는 화학식 ID의 기이고
Figure pat00108
Figure pat00109
여기서
Figure pat00110
기호는 분자의 나머지에 대한 화학식 IA, IB, IC, 또는 ID의 기의 부착 지점을 나타내고;
R2는 C5-C7 사이클로알킬 기이거나, N, O, 및 S에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기이고, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기이고; 여기서 C5-C7 사이클로알킬 기, 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R3c는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 할로이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R7a는 -H, -CH3, 또는 할로이고;
R7b는 -H, -(C1-C6 알킬), 또는 할로이고; 또는 R7b는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
R7c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 할로, -O-(C1-C6 알킬), -NO2, -CN, -NR'R", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CN, -NR'R", 또는 -S(=O)2-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R7c는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
R8a는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8b는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8a 및 R8b는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고;
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8d는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8e는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R8f는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8e 및 R8f는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고; 그리고
R' 및 R"는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬), 또는 -OH 또는 -F에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된다.
2. 구체예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R2는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된 C5-C7 사이클로알킬 기이고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
3. 구체예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로헥실 고리이다.
4. 구체예 3의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R2는 -(C1-C2 알킬) 기로 치환된 사이클로헥실 기이다.
5. 구체예 4의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R2는 다음 화학식의 기이고
Figure pat00111
여기서
Figure pat00112
기호는 분자의 나머지에 대한 부착 지점을 나타낸다.
6. 구체예 1의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R2는 치환되지 않거나 치환된 사이클로펜틸 고리이다.
7. 구체예 1-6 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R1는 화학식 IA 또는 IB의 기이다.
8. 구체예 7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R1는 화학식 IA의 기이다.
9. 구체예 7의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R1는 화학식 IB의 기이다.
10. 구체예 1-6 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R1는 화학식 IC 또는 ID의 기이다.
11. 구체예 10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R1는 화학식 IC의 기이다.
12. 구체예 10의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R1는 화학식 ID의 기이다.
13. 구체예 1의 화합물, 여기서:
R2는 치환되지 않거나 1-3개의 -(C1-C6 알킬) 기로 치환된 C5-C7 사이클로알킬 기이고;
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R3c는 -H이고;
R4는 -H이고;
R5는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R7a는 -H이고;
R7b는 -H이고; 또는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
R7c는 -H이고; 또는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
R8a는 -H이고;
R8b는 -H이고;
R8c는 -H, -OH, 또는 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고;
R8d는 -H이고;
R8e는 -H이고; 그리고
R8f는 -H임,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물.
14. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 IIA를 가짐
Figure pat00113
IIA
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물,
여기서:
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
15. 구체예 14의 화합물, 여기서:
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 -OH에서 선택됨,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물.
16. 구체예 14 또는 구체예 15의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R8c는 -H, -CH3, 또는 -OH에서 선택된다.
17. 구체예 16의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R8c는 -H이다.
18. 구체예 14-17 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R3a는 -H 또는 -OCH3이다.
19. 구체예 18의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R3a는 -H이다.
20. 구체예 14-19 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -H, -C(=O)-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-C(=O)-OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2-CH3, 또는 -CH2CH2OCH3 에서 선택된다.
21. 구체예 14-19 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -H이다.
22. 구체예 14-19 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-CH2OH에서 선택된다.
23. 구체예 14-19 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3 에서 선택된다.
24. 구체예 14-19 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, 또는 -CH2CH2S(=O)2-CH3 에서 선택된다.
25. 구체예 14-19 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -C(=O)-(C1-C6 알킬)이고 알킬은 -NR'R"로 치환된다.
26. 구체예 25의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -C(=O)-CH2-N(CH3)2 또는 -C(=O)-CH2-N(CH2CH3)2이다.
27. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은 화학식 IIIA를 가짐
Figure pat00114
IIIA
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물,
여기서:
R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환된다.
28. 구체예 27의 화합물, 여기서:
R3a는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
R3b는 -H이고;
R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 또는 -C(=O)-C(=O)-OH에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬) 및 -C(=O)-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 그리고
R8c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 -OH에서 선택됨,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물.
29. 구체예 27 또는 구체예 28의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R8c는 -H이다.
30. 구체예 27-29 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R3a는 -H 또는 -OCH3이다.
31. 구체예 30의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R3a는 -H이다.
32. 구체예 27-31 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -H, -C(=O)-CH3, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, -C(=O)-CH2OH, -C(=O)-C(=O)-OH, -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, -CH2CH2S(=O)2-CH3, 또는 -CH2CH2OCH3 에서 선택된다.
33. 구체예 27-31 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -H이다.
34. 구체예 27-31 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -C(=O)-CH3 또는 -C(=O)-CH2OH에서 선택된다.
35. 구체예 27-31 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, 또는 -CH2CH2OCH3 에서 선택된다.
36. 구체예 27-31 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 R6는 -CH2CH2CF3, -CH2CH2F, 또는 -CH2CH2S(=O)2-CH3 에서 선택된다.
37. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은 다음에서 선택됨
Figure pat00115
,
Figure pat00116
,
Figure pat00117
,
Figure pat00118
,
Figure pat00119
,
Figure pat00120
,
Figure pat00121
,
Figure pat00122
,
Figure pat00123
,
Figure pat00124
,
Figure pat00125
,
Figure pat00126
,
Figure pat00127
,
Figure pat00128
,
Figure pat00129
,
Figure pat00130
,
Figure pat00131
,
Figure pat00132
,
Figure pat00133
,
Figure pat00134
,
Figure pat00135
,
Figure pat00136
,
Figure pat00137
,
Figure pat00138
,
Figure pat00139
, 또는
Figure pat00140
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
38. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00141
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
39. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00142
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
40. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00143
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
41. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00144
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
42. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00145
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
43. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00146
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
44. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00147
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
45. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00148
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
46. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00149
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
47. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00150
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
48. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00151
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
49. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00152
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
50. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00153
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
51. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00154
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
52. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00155
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
53. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
54. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00157
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
55. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00158
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
56. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00159
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
57. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00160
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
58. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00161
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
59. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00162
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
60. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00163
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
61. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00164
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
62. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00165
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
63. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00166
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
64. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00167
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
65. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00168
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
66. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00169
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
67. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00170
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
68. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은 다음에서 선택됨
Figure pat00171
,
Figure pat00172
,
Figure pat00173
,
Figure pat00174
,
Figure pat00175
,
Figure pat00176
,
Figure pat00177
, 또는
Figure pat00178
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
69. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00179
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
70. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00180
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
71. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00181
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
72. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00182
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
73. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00183
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
74. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00184
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
75. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00185
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
76. 구체예 1의 화합물, 여기서 화합물은
Figure pat00186
,
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 수화물.
77. 구체예 1-76 중 어느 하나의 중성 형태인 화합물.
78. 구체예 1-76 중 어느 하나의 약제학적으로 허용가능한 염.
79. 구체예 78의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 클로라이드 염, 메탄설포네이트 염, 또는 벤젠설포네이트 염에서 선택된다.
80. 구체예 78의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 클로라이드 염이다.
81. 구체예 78의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 메탄설포네이트 염이다.
82. 구체예 78의 약제학적으로 허용가능한 염, 여기서 약제학적으로 허용가능한 염은 벤젠설포네이트 염이다.
83. 약제학적 조성물, 상기 약제학적 조성물은 치료적으로 유효한 양의 구체예 1-82 중 어느 하나에 따른 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 또는 이의 혼합물 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함한다.
84. 암 치료 방법, 상기 방법은 대상에게 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
85. 구체예 84의 방법, 여기서 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 또 다른 림프종, 또 다른 골수종, 또는 또 다른 백혈병에서 선택된다.
86. 구체예 85의 방법, 여기서 암은 급성 골수성 백혈병이다.
87. 구체예 84의 방법, 여기서 암은 유방암, 결장직장암, 소세포 폐암종, 두경부암, 교모세포종, 췌장암, 위장관암, 간암, 전립선암, 난소암, 고환암, 자궁내막암, 방광암, 흑색종, 골육종, 또는 또 다른 육종에서 선택된다.
88. 구체예 84-88 중 어느 하나의 방법, 여기서 암은 Rb-양성이다.
89. 구체예 84의 방법, 여기서 대상은 인간 환자이고, 암은 혈액암이다.
90. 암 치료 방법, 상기 방법은 대상에게
(a) 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물; 및
(b) 암 치료에 사용되는 적어도 하나의 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
91. 구체예 90의 방법, 여기서 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체이다.
92. 구체예 90의 방법, 여기서 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다.
93. 구체예 90의 방법, 여기서 제2 치료제는 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 치료제이다.
94. 구체예 90-93 중 어느 하나의 방법, 여기서 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여된 후 대상에게 투여된다.
95. 구체예 90-93 중 어느 하나의 방법, 여기서 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여되기 전 대상에게 투여된다.
96. 구체예 90-93 중 어느 하나의 방법, 여기서 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여됨과 동시에 대상에게 투여된다.
97. 약물의 제조에서 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물.
98. 암 치료를 위한 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물.
99. 구체예 98의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 암은 급성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 골수이형성 증후군, 다발성 골수종, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 비호지킨 림프종, 또 다른 림프종, 또 다른 골수종, 또는 또 다른 백혈병에서 선택된다.
100. 구체예 98의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 암은 급성 골수성 백혈병이다.
101. 구체예 98의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 암은 유방암, 결장직장암, 소세포 폐암종, 두경부암, 교모세포종, 췌장암, 위장관암, 간암, 전립선암, 난소암, 고환암, 자궁내막암, 방광암, 흑색종, 골육종, 또는 또 다른 육종에서 선택된다.
102. 구체예 98의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 암은 Rb-양성이다.
103. 구체예 98의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 화합물은 인간 암 환자 치료에 사용하기 위한 것이고, 암은 혈액암이다.
104. 암 치료를 위한 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물, 암 치료는 대상에게
(a) 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물; 및
(b) 암 치료에 사용되는 적어도 하나의 제2 치료제를 투여하는 것을 포함한다.
105. 구체예 104의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체이다.
106. 구체예 104의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다.
107. 구체예 104의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 제2 치료제는 급성 골수성 백혈병의 치료에 사용되는 치료제이다.
108. 구체예 104-107 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여된 후 대상에게 투여된다.
109. 구체예 104-107 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 유효량의 구체예 1-82 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 83의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여되기 전 대상에게 투여된다.
110. 구체예 104-107 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 수화물, 또는 이의 혼합물, 여기서 유효량의 구체예 1-74 중 어느 하나의 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이의 혼합물 또는 구체예 75의 약제학적 조성물이 적어도 하나의 제2 치료제가 대상에게 투여됨과 동시에 대상에게 투여된다.
본 발명의 화합물의 약제학적 조성물 또는 투여를 위한 조성물이 편리하게 단위 투약 형태로 존재할 수 있고 당해 분야에서 공지인 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 모든 방법은 활성 성분을 하나 이상의 부성분을 구성하는 담체와 조합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 약제학적 조성물은 균일하고 치밀하게 활성 성분을 액체 담체 또는 미세하게 분할된 고체 담체 또는 두 가지 모두와 조합하고, 필요할 경우, 생성물을 원하는 제형으로 성형하여 제조된다. 약제학적 조성물에서, 활성 목적 화합물이 질환의 진행 또는 병태에 원하는 효과를 발생시키기에 충분한 양으로 포함된다.
활성 성분을 함유하는 약제학적 조성물은 구강 사용에 적절한 형태, 예를 들어, 정제, 트로키제, 로젠지제, 수성 또는 유성 현탁제, 분산 가능 산제 또는 과립제, 유제, 경질 또는 연질 캡슐제, 또는 시럽제 또는 엘릭시르제일 수 있다. 구강 사용에 의도된 조성물이 약제학적 조성물 제조를 위한 당해 분야에서 공지인 임의의 방법에 따라 제조될 수 있다. 그러한 조성물은 약제학적으로 품위 있고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 감미제, 착향제, 착색제 및 보존제에서 선택되는 하나 이상의 작용제를 포함할 수 있다. 정제는 정제의 제조에 적절한 다른 무독성의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 혼합물로 활성 성분을 함유한다. 이러한 부형제는, 예를 들어, 비활성 희석제, 예컨대 칼슘 카르보네이트, 소듐 카르보네이트, 락토오스, 칼슘 포스페이트 또는 소듐 포스페이트; 과립화제 및 붕해제, 예를 들어, 옥수수 녹말, 또는 알긴산; 결합제, 예를 들어 녹말, 젤라틴 또는 아카시아, 및 활택제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 또는 탈크일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있거나, 붕해 및 위장관에서의 흡수를 지연시켜 더 긴 시간에 걸쳐 지속된 작용을 제공하기 위하여 공지 기술에 의하여 코팅될 수 있다. 예를 들어, 시간 지연 물질, 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트가 사용될 수 있다. 정제는 또한 제어 방출을 위한 삼투성 치료 정제 형성을 위한, 미국 특허 제4,256,108호, 제4,160,452호, 및 제4,265,874호에 설명된 기술에 의하여 코팅될 수 있다.
구강 사용을 위한 조성물은 또한 활성 성분이 비활성 고체 희석제, 예를 들어, 칼슘 카르보네이트, 칼슘 포스페이트, 또는 카올린과 혼합되는 경질 젤라틴 캡슐제, 또는 활성 성분이 물 또는 오일 매질, 예를 들어 땅콩 오일, 액체 파라핀, 또는 올리브 오일과 혼합되는 연질 젤라틴 캡슐제로 존재할 수 있다.
수성 현탁제는 수성 현탁제 제조에 적절한 부형제와의 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 그러한 부형제는 현탁화제, 예를 들어 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 하이드록시-프로필메틸셀룰로오스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐-피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아이고; 분산제 또는 습윤제가 천연 발생의 포스파티드, 예를 들어 레시틴, 또는 알킬렌 옥사이드와 지방산의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시-에틸렌 스테아레이트, 또는 에틸렌 옥사이드와 장쇄 지방족 알코올의 축합 생성물, 예를 들어 헵타데카에틸렌옥시세타놀, 또는 지방산 및 헥시톨로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합생성물, 예컨대 폴리옥시에틸렌 소르비톨 모노올리에이트, 또는 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 수성 현탁제는 또한 하나 이상의 보존제, 예를 들어 에틸, 또는 n-프로필, p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 착향제, 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
유성 현탁제는 활성 성분을 식물성 오일, 예를 들어 땅콩 오일, 올리브 오일, 참깨 오일, 또는 코코넛 오일, 또는 광물성 오일, 예컨대 액체 파라핀에 현탁하여 제형화될 수 있다. 유성 현탁제는 증점제, 예를 들어 비즈왁스, 경질 파라핀, 또는 세틸 알코올을 함유할 수 있다. 상기 제시된 것과 같은 감미제, 및 착향제가 맛이 좋은 구강 제제를 제공하기 위하여 첨가될 수 있다. 이러한 조성물은 아스코르브산과 같은 항산화제의 첨가에 의하여 보존될 수 있다.
물의 첨가에 의한 수성 현탁제의 제조에 적절한 분산 가능 산제 및 과립제가 분산제 또는 습윤제, 현탁화제 및 하나 이상의 보존제와의 혼합물로 활성 성분을 제공한다. 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제가 앞에서 이미 언급된 것으로 예시된다. 추가적인 부형제, 예를 들어 감미제, 착향제 및 착색제가 또한 존재할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 수중유(oil-in-water) 유제의 형태일 수 있다. 유상은 식물성 오일, 예를 들어 올리브 오일 또는 땅콩 오일, 또는 광물성 오일, 예를 들어 액체 파라핀 또는 이의 혼합물일 수 있다. 적절한 유화제는 천연 발생의 검, 예를 들어 검 아카시아 또는 검 트라가칸트, 천연 발생의 포스파티드, 예를 들어 대두, 레시틴, 및 지방산 및 헥시톨 무수물로부터 유도된 부분 에스테르 또는 에스테르, 예를 들어 소르비탄 모노올리에이트, 및 상기 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 생성물, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올리에이트일 수 있다. 유제는 또한 감미제 및 착향제를 함유할 수 있다.
시럽제 및 엘릭시르제는 감미제, 예를 들어 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 소르비톨 또는 수크로오스를 사용하여 제형화될 수 있다. 그러한 조성물은 또한 점활제, 보존제, 및 착향제 및 착색제를 함유할 수 있다.
약제학적 조성물은 멸균 주사 가능 수성 또는 유성 현탁제의 형태일 수 있다. 이 현탁제는 공지 기술에 따라 앞에서 언급한 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁화제를 사용하여 제제화될 수 있다. 멸균 주사 가능 제제는 또한 예를 들어 1,3-부탄 디올 중의 용액제와 같은, 무독성의 비구강으로 허용가능한 희석제 또는 용매 중의 무균 주사 가능 용액제 또는 현탁제일 수 있다. 사용될 수 있는 허용가능한 비히클 및 용매는 물, 링거 용액, 및 등장 소듐 클로라이드 용액이다. 더욱이, 멸균 고정유가 용매 또는 현탁 매질로서 통상적으로 사용된다. 이 목적을 위하여, 합성 모노- 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 무자극 고정유가 사용될 수 있다. 더욱이, 올레산과 같은 지방산이 주사 가능 약품의 제조에서 용도를 발견한다.
약제학적 조성물은 또한 약물의 직장 투여를 위한 좌제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은, 보통 온도에서는 고체이지만 직장 온도에서는 액체이고 따라서 직장에서 녹아 약물을 방출할 적절한 비자극성 부형제를 약물과 혼합하여 제조될 수 있다. 그러한 물질은, 예를 들어, 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다.
국소 사용을 위하여, 본 발명의 화합물을 함유하는 크림제, 연고제, 젤리제, 용액제, 또는 현탁제 등이 사용된다. 본 명세서에서 사용된 국소 투여는 구강세정제 및 가글제의 사용을 또한 포함하도록 의도된다.
본 발명의 화합물은 다양한 카이네이즈-관련 장애를 치료 또는 예방하기 위하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 그러한 장애를 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 대상의 카이네이즈-매개성 장애를 치료하는 방법을 제공하고 이는 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 임의의 구체예의 화합물 또는 약제학적 조성물을 대상에게 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상은 포유동물이고, 일부 그러한 구체예에서 인간이다. 일부 구체예에서 장애는 CDK4, CDK6, 및/또는 FLT3 복합체에 의하여 매개된다. 일부 그러한 구체예에서, 장애는 CDK4 및/또는 CDK6에 의하여 매개된다. 다른 구체예에서, 질환은 FLT3에 의하여 매개된다. 일부 구체예에서, 화합물, 염, 또는 약제학적 조성물의 투여는 CDK4 및 FLT3의 저해를 발생시킨다. 일부 구체예에서, 장애는 암이다. 본 발명은 따라서 CDK4 및 FLT3-매개성 질환 상태, 예컨대 암을 치료 또는 예방하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 암은 종양, 예컨대 고형 종양이다. 그러나 다른 구체예에서, 암은 혈액암이다. 일부 구체예에서, 암은 급성 골수성 백혈병이다. 일부 구체예에서, 장애는 p16 및 p15 발현에 의하여 조정되고, 일부 그러한 구체예에서 낮은 발현 수준의 p15INK4B 및/또는 p16INK4A와 관련이 있다.
상기한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 또한 증식-관련 장애 치료에 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명은 대상의 그러한 증식-관련 장애를 치료하는 방법을 추가로 제공한다. 그러한 방법은 필요한 대상에게 치료적으로 유효한 양의 임의의 구체예의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 대상은 포유동물이다. 일부 그러한 구체예에서, 포유동물은 인간이다. 일부 구체예에서, 증식-관련 장애는 비정상 세포 성장이다. 다른 구체예에서, 장애는 염증 또는 염증-관련 장애이다. 또 다른 구체예에서, 장애는 대사 질환, 예컨대 당뇨병이다. 또 다른 구체예에서, 장애는 암이다. 일부 그러한 구체예에서, 암은 고형 종양이다. 다른 그러한 구체예에서, 암은 혈액암이고, 일부 그러한 구체예에서, 급성 골수성 백혈병이다.
암 또는 다른 질환 또는 병태의 급성 또는 만성 치료 또는 예방에서 임의의 구체예의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 또는 이의 입체이성질체의 예방적 또는 치료적 투약량의 크기는 병태의 특성 및 공격성, 그리고 활성 성분이 투여되는 경로에 따라 변할 것이다. 투약량, 일부 경우에 투약 빈도가 또한 치료될 병태, 연령, 체중, 및 개별 환자의 반응에 따라 변할 것이다. 적절한 투약 계획은 그러한 인자의 고려로써 당해 분야의 숙련가에 의하여 쉽게 선택될 수 있다. 한 구체예에서, 투여되는 투약량은 사용되는 특정 화합물, 그리고 환자의 체중 및 병태에 의존한다. 일반적으로, 일일 투약량은 약 0.001 내지 100 mg/kg, 바람직하게는 약 1 내지 25 mg/kg, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 5 mg/kg 범위이다. 암을 가지는 인간의 치료를 위하여, 하루에 약 1 내지 4 분할로 약 0.1 mg 내지 약 15 g, 바람직하게는 하루에 10 mg 내지 12 g, 더욱 바람직하게는 하루에 40 mg 내지 500 mg 투여된다. 한 구체예에서 본 발명의 화합물은 하루에 약 1 내지 4 분할로 하루에 40 mg 내지 500 mg 투여된다. 추가적으로, 추천되는 일일 투약량이 단일 치료제로서 또는 다른 치료제와 조합으로 주기적으로 투여될 수 있다. 한 구체예에서, 일일 투약량은 단일 투약량으로 또는 동등하게 분할된 투약량으로 투여된다. 관련 구체예에서, 추천되는 일일 투약량이 일주일에 한 번, 일주일에 두 번, 일주일에 세 번, 일주일에 네 번 또는 일주일에 다섯 번 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물이 QD로 투약되는 한편, 다른 구체예에서, BID로 투약된다.
본 발명의 화합물은 환자 내에서 화합물의 전신 분포를 제공하기 위하여 투여될 수 있다. 그러므로 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 신체에서 전신 효과를 발생시키기 위하여 투여된다.
본 발명의 화합물은 또한, 예를 들어 피부암 또는 식도암의 접촉 가능 영역의 치료에서와 같이 병태에 의하여 영향 받는 부위에 직접 투여될 수 있다.
앞에서 명시한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 구강, 점막 (설하, 볼, 직장, 비강, 또는 질 포함), 비경구 (피하, 근육내, 일시 주사(bolus injection), 동맥내, 또는 정맥내 포함), 경피, 또는 국소 투여를 통하여 투여될 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물은 점막 (설하, 볼, 직장, 비강, 또는 질 포함), 비경구 (피하, 근육내, 일시 주사, 동맥내, 또는 정맥내 포함), 경피, 또는 국소 투여를 통하여 투여된다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 구강 투여를 통하여 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 구강 투여를 통하여 투여되지 않는다.
상이한 치료적 유효량이, 당해 분야의 숙련가에게 공지일 것과 같이, 상이한 병태에 적용 가능할 수 있다. 유사하게, 그러한 병태를 치료 또는 예방하기에 충분하지만, 종래의 요법과 관련된 부작용을 일으키기에는 불충분하거나 이를 감소시키기에 충분한 양이 또한 앞에서 기재된 투약량 및 투약 빈도 계획에 포함된다.
본 발명의 일부 방법은 본 발명의 화합물 및 추가적인 치료제(즉, 본 발명의 화합물 이외의 치료제)의 투여를 포함한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 다른 치료제, 예를 들어 제2 치료제와 병용으로 사용될 수 있다. 추가적인 치료제의 예는 항생제, 항구토제, 항우울제, 항진균제, 항염증제, 항신생물제, 항바이러스제, 세포독성제, 및 다른 항암제, 면역조절제, 알파-인터페론, β-인터페론, 알킬화제, 호르몬, 및 사이토킨을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 한 구체예에서, 본 발명은 항암 활성을 나타내는 추가적인 치료제의 투여를 포함한다. 또 다른 구체예에서, 세포독성 활성을 나타내는 추가적인 치료제가 대상, 예컨대 암 환자에게 투여된다. 일부 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙, CD33에 대한 항체, 또는 CD33 이중특이적 T-세포 결합체 항체에서 선택된다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 과립구 집락-자극 인자, 필그라스팀, PEG-필그라스팀, 레노그라스팀, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 모테사닙 디스포스페이트, 파니투무맙에서 선택된다. 또 다른 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 사이클로포스파미드, 에토포시드, 카보플라틴, 플루다라빈, 미톡산트론, 덱사메타손, 리툭시맙, 미도스타우린, 데시타빈, 아자시티딘, 파클리탁셀, 젬시티빈, 또는 모테사닙 디스포스페이트에서 선택된다. 일부 그러한 구체예에서, 제2 치료제는 사이토신 아라비노시드이다. 다른 구체예에서, 제2 치료제는 다우노루비신, 이다루비신, 또는 독소루비신이다. 또 다른 구체예에서, 제2 치료제는 아자시티딘 또는 데시타빈이다.
본 발명의 화합물 및 다른 치료제는 추가적으로 또는, 바람직하게는, 시너지로 작용할 수 있다. 일부 구체예에서, 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 또 다른 치료제의 투여와 동시에 투여되는데, 이는 상기 조성물의 일부일 수 있거나 본 발명의 화합물을 포함하는 것과 다른 조성물에 있을 수 있다. 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제의 투여 전에 또는 추후에 투여된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물은 또 다른 치료제로써 이전에 치료를 받지 않거나 현재 치료를 받지 않은 환자에게 투여된다. 본 발명의 화합물은 방사선 요법을 받은 적이 있거나, 현재 받고 있거나, 받기로 예정된 대상에게 투여될 수 있다. 일부 그러한 구체예에서, 대상은 암 환자이다.
병용으로 투여될 때, 치료제가 동시에 또는 다른 시간에 순차적으로 투여되는 개별적인 조성물로서 제형화될 수 있거나, 치료제가 단일 조성물로 주어질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 또 다른 약제학적 치료제의 사용 정의에서 어구 "병용요법"("co-therapy" 또는 ("combination-therapy"))은, 약물 병용의 유익한 효과를 제공할 계획에서 순차적 방식으로 각 치료제의 투여를 포함하도록 의도되고, 또한 실질적으로 동시인 방식으로, 예컨대 고정된 비율의 이러한 활성 치료제를 가지는 단일 캡슐로 또는 각 치료제에 대하여 다중의 개별적 캡슐로 이러한 치료제를 병용투여하는 것을 포함하도록 의도된다. 구체적으로, 본 발명의 화합물의 투여는 신생물의 예방 또는 치료에서 당해 분야의 숙련가에게 공지인 추가적 요법, 예컨대 방사선 요법 또는 세포증식저해제 또는 세포독성제와 함께일 수 있다.
고정된 투약량으로서 제형화될 경우, 그러한 복합 생성물은 본 발명의 화합물을 허용된 투약량 범위 내에서 사용한다. 본 명세서에 기재된 임의의 구체예의 화합물은 복합 제제가 또한 적절한 경우에 공지인 항암제 또는 세포독성제와 함께 순차적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물이 공지 항암제 또는 세포독성제의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있기 때문에, 본 발명은 투여의 순서에 있어서 제한되지 않는다.
상업적 용도, 임상적 평가 및 전임상적 개발에서 이용 가능한 다수의 항신생물제가 존재하고, 이는 복합 약물 화학요법에 의한 신생물의 치료를 위해 선택될 수 있다. 그러한 항신생물제는 몇 가지 주요 카테고리, 즉, 항생-유형 치료제, 알킬화제, 항대사제, 호르몬제, 면역 치료제, 인터페론-유형 치료제 및 기타 치료제의 카테고리에 속한다.
본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 항신생물제의 첫 번째 패밀리는 항대사물질-유형/티미딜레이트 합성효소 저해제 항신생물제로 이루어진다. 적절한 항대사물질 항신생물제는 5-FU-피브리노겐, 아칸티폴산, 아미노티아디아졸, 브레퀴나르 소듐, 카르모푸르, 시바-게이지(Ciba-Geigy) CGP-30694, 사이클로펜틸 사이토신, 시타라빈 포스페이트 스테아레이트, 시타라빈 결합체, 릴리(Lilly) DATHF, 메렐 다우(Merrel Dow) DDFC, 데자구아닌, 디데옥시사이티딘, 디데옥시구아노신, 디독스, 요시토미(Yoshitomi) DMDC, 독시플루리딘, 웰컴(Wellcome) EHNA, 머크 앤 컴퍼니(Merck & Co.) EX-015, 파자라빈, 플록수리딘, 플루다라빈 포스페이트, 5-플루오로우라실, N-(2'-퓨라니딜)-5-플루오로우라실, 다이이치 세이야쿠(Daiichi Seiyaku) FO-152, 이소프로필 피롤리진, 릴리 LY-188011, 릴리 LY-264618, 메토벤자프림, 메토트렉세이트, 웰컴 MZPES, 노르스페르미딘, NCI NSC-127716, NCI NSC-264880, NCI NSC-39661, NCI NSC-612567, 와르너-람베르트(Warner-Lambert) PALA, 펜토스타틴, 피리트렉심, 플리카마이신, 아사히 케미칼(Asahi Chemical) PL-AC, 다케다(Takeda) TAC-788, 티오구아닌, 티아조푸린, 에르바몬트(Erbamont) TIF, 트리메트렉세이트, 타이로신 카이네이즈 저해제, 타이호(Taiho) UFT, 및 우리사이틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 항신생물제의 두 번째 패밀리는 알킬화-유형 항신생물제로 이루어진다. 적절한 알킬화-유형 항신생물제는 시오노기(Shionogi) 254-S, 알도-포스파미드 유사체, 알트레타민, 아낙시론, 뵈링거 만하임(Boehringer Mannheim) BBR-2207, 베스트라부실, 부도티테인, 와쿠나가(Wakunaga) CA-102, 카보플라틴, 카르무스틴, 키노인(Chinoin)-139, 키노인-153, 클로람부실, 시스플라틴, 사이클로포스파미드, 아메리칸 시아나미드(American Cyanamid) CL-286558, 사노피(Sanofi) CY-233, 시플라테이트, 데구사(Degussa) D-19-384, 스미모토(Sumimoto) DACHP(Myr)2, 디페닐스피로무스틴, 디플라티눔 세포증식저해제, 에르바(Erba) 디스타마이신 유도체, 추가이(Chugai) DWA-2114R, ITI E09, 엘무스틴, 에르바몬트 FCE-24517, 에스트라무스틴 포스페이트 소듐, 포테무스틴, 우니메드(Unimed) G-6-M, 키노인 GYKI-17230, 헵술-팜, 이포스파미드, 이프로플라틴, 로무스틴, 마포스파미드, 미토락톨, 니폰 가야쿠(Nippon Kayaku) NK-121, NCI NSC-264395, NCI NSC-342215, 옥살리플라틴, 업존(Upjohn) PCNU, 프레드니무스틴, 프로터(Proter) PTT-119, 라니무스틴, 세무스틴, 스미스클라인(SmithKline) SK&F-101772, 야쿨트 혼샤(Yakult Honsha) SN-22, 스피로무스틴, 다나베 세이야쿠(Tanabe Seiyaku) TA-077, 타우로무스틴, 테모졸로미드, 테록시론, 테트라플라틴, 및 트리멜라몰로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 항신생물제의 세 번째 패밀리는 항생-유형 항신생물제로 이루어진다. 적절한 항생-유형 항신생물제는 타이호 4181-A, 아클라루비신, 악티노마이신 D, 악티노플라논, 에르바몬트 ADR-456, 에어로플리시닌 유도체, 아지노모토(Ajinomoto) AN-201-II, 아지노모토 AN-3, 니폰 소다(Nippon Soda) 아니소마이신, 안트라사이클린, 아지노-마이신-A, 비수카베린, 브리스톨-마이어스(Bristol-Myers) BL-6859, 브리스톨-마이어스 BMY-25067, 브리스톨-마이어스 BMY-25551, 브리스톨-마이어스 BMY-26605, 브리스톨-마이어스 BMY-27557, 브리스톨-마이어스 BMY-28438, 블레오마이신 설페이트, 브리오스타틴-1, 타이호 C-1027, 칼리케마이신, 크로목시마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 교와 하코(Kyowa Hakko) DC-102, 교와 하코 DC-79, 교와 하코 DC-88A, 교와 하코 DC89-A1, 교와 하코 DC92-B, 디트리사루비신 B, 시오노기 DOB-41, 독소루비신, 독소루비신-피브리노겐, 엘사마이신-A, 에피루비신, 에르브스타틴, 에소루비신, 에스페라미신-A1, 에스페라미신-Alb, 에르바몬트 FCE-21954, 후지사와(Fujisawa) FK-973, 포스트리에신, 후지사와 FR-900482, 글리도박틴, 그레가틴-A, 그린카마이신, 헤르비마이신, 이다루비신, 일루딘, 카주사마이신, 케사리로딘, 교와 하코 KM-5539, 기린 브루어리(Kirin Brewery) KRN-8602, 교와 하코 KT-5432, 교와 하코 KT-5594, 교와 하코 KT-6149, 아메리칸 시아나미드 LL-D49194, 메이지 세이카(Meiji Seika) ME 2303, 메노가릴, 미토마이신, 미톡산트론, 스미스클라인 M-TAG, 네오에낙틴, 니폰 가야쿠 NK-313, 니폰 가야쿠 NKT-01, SRI 인터내셔날(SRI International) NSC-357704, 옥살라이신, 옥사우노마이신, 페플로마이신, 필라틴, 피라루비신, 포로트라마이신, 피린다나이신 A, 도비시(Tobishi) RA-I, 라파마이신, 리족신, 로도루비신, 시바노미신, 시웬마이신, 수미토모(Sumitomo) SM-5887, 스노우 브랜드(Snow Brand) SN-706, 스노우 브랜드 SN-07, 소란지신-A, 스파르소마이신, SS 파마수티칼 SS-21020, SS 파마수티칼 SS-7313B, SS 파마수티칼(SS Pharmaceutical) SS-9816B, 스테피마이신 B, 타이호 4181-2, 탈리소마이신, 다케다 TAN-868A, 테르펜테신, 트라진, 트리크로자린 A, 업존 U-73975, 교와 하코 UCN-10028A, 후지사와 WF-3405, 요시토미 Y-25024, 및 조루비신으로 이루어진 군에서 선택될 수 있지만 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 화합물과 병용으로 사용될 수 있는 항신생물제의 네 번째 패밀리는 튜불린 상호작용제, 토포아이소머레이즈 II 저해제, 토포아이소머레이즈 I 저해제 및 호르몬제를 포함하는 항신생물제의 기타 패밀리로 이루어지고, a-카로텐, a-디플루오로메틸-아르기닌, 아시트레틴, 바이오텍(Biotec) AD-5, 교린(Kyorin) AHC-52, 알라스토닌, 아모나피드, 암페티닐, 암사크린, 안지오스타트, 안키노마이신, 안티-네오플라스톤 A10, 안티네오플라스톤 A2, 안티네오플라스톤 A3, 안티네오플라스톤 A5, 안티네오플라스톤 AS2-1, 헨켈(Henkel) APD, 아피디콜린 글리시네이트, 아스파라기네이즈, 아바롤, 바카린, 바트라실린, 벤플루론, 벤조트립트, 입센-보푸(Ipsen-Beaufour) BIM-23015, 비산트렌, 브리스톨-마이어스 BMY-40481, 베스타(Vestar) 보론-10, 브로모포스파미드, 웰컴 BW-502, 웰컴 BW-773, 카라세미드, 카르메티졸 하이드로클로라이드, 아지노모토 CDAF, 클로르설파퀴녹살론, 케멕스(Chemex) CHX-2053, 케멕스 CHX-100, 와르너-람베르트 CI-921, 와르너-람베르트 CI-937, 와르너-람베르트 CI-941, 와르너-람베르트 CI-958, 클란페누르, 클라비리데논, ICN 화합물 1259, ICN 화합물 4711, 콘트라칸, 야쿨트 혼샤 CPT-11, 크리스나톨, 큐라덤, 시토칼라신 B, 시타라빈, 시토시틴, 메르츠(Merz) D-609, DABIS 말리에이트, 다카르바진, 다텔립티늄, 디뎀닌-B, 디헤마토포르피린 에테르, 디하이드로렌페론, 디날린, 디스타마이신, 도요 파마(Toyo Pharmar) DM-341, 도요 파마 DM-75, 다이이치 세이야쿠 DN-9693, 도세탁셀 엘리프라빈, 엘립티늄 아세테이트, 츠무라(Tsumura) EPMTC, 에포틸론, 에르고타민, 에토포시드, 에트레티네이트, 펜레티니드, 후지사와 FR-57704, 갈륨 니트레이트, 겐콰다프닌, 추가이 GLA-43, 글락소(Glaxo) GR-63178, 그리폴란 NMF-5N, 헥사데실포스포콜린, 그린 크로스(Green Cross) HO-221, 호모해링토닌, 하이드록시우레아, BTG ICRF-187, 일모포신, 이소글루타민, 이소트레티노인, 오츠카(Otsuka) JI-36, 라모트(Ramot) K-477, 오츠카 K-76COONa, 쿠레하 케미칼(Kureha Chemical) K-AM, MECT Corp KI-8110, 아메리칸 시아나미드 L-623, 류코레굴린, 로니다민, 룬드벡(Lundbeck) LU-23-112, 릴리 LY-186641, NCI (US) MAP, 마라이신, 메렐 다우 MDL-27048, 메드코(Medco) MEDR-340, 메르바론, 메로시아닌 유도체, 메틸아닐리노아크리딘, 몰레큘라 제네틱스(Molecular Genetics) MGI-136, 미낙티빈, 미토나피드, 미토퀴돈 모피다몰, 모트레티니드, 젠야쿠 코교(Zenyaku Kogyo) MST-16, N-(레티노일)아미노산, 닛신 제분(Nisshin Flour Milling) N-021, N-아실화-데하이드로알라닌, 나파자트롬, 다이쇼(Taisho) NCU-190, 노코다졸 유도체, 노르모상, NCI NSC-145813, NCI NSC-361456, NCI NSC-604782, NCI NSC-95580, 오크레오티드, 오노(Ono) ONO-112, 오퀴자노신, 악조(Akzo) Org-10172, 파클리탁셀, 판크라티스타틴, 파젤립틴, 와르너-람베르트 PD-111707, 와르너-람베르트 PD-115934, 와르너-람베르트 PD-131141, 피에르 파브르(Pierre Fabre) PE-1001, ICRT 펩티드 D, 피록산트론, 폴리헤마토포르피린, 폴리프레산(polypreic acid), 에파몰(Efamol) 포르피린, 프로비만, 프로카르바진, 프로글루미드, 인비트론(Invitron) 프로티에이즈 넥신 I, 도비시 RA-700, 라족산, 삿포로 브루어리(Sapporo Breweries) RBS, 레스트릭틴-P, 레텔립틴, 레티노산(retinoic acid), 론-풀랑크(Rhone-Poulenc) RP-49532, 론-풀랑크 RP-56976, 스미스클라인 SK&F-104864, 수미토모 SM-108, 쿠라레이(Kuraray) SMANCS, 시팜(SeaPharm) SP-10094, 스파톨, 스피로사이클로프로판 유도체, 스피로게르마늄, 우니메드, SS 파마수티칼 SS-554, 스트리폴디논, 스티폴디온, 산토리(Suntory) SUN 0237, 산토리 SUN 2071, 수퍼옥사이드 디스뮤테이즈, 도요마(Toyama) T-506, 도요마 T-680, 탁솔, 테진(Teijin) TEI-0303, 테니포시드, 탈리블라스틴, 이스트만 코닥(Eastman Kodak) TJB-29, 토코트리에놀, 토포테칸, 토포스틴, 테진 TT-82, 교와 하코 UCN-01, 교와 하코 UCN-1028, 우크레인, 이스트만 코닥 USB-006, 빈블라스틴 설페이트, 빈크리스틴, 빈데신, 비네스트라미드, 비노렐빈, 빈트리프톨, 빈졸리딘, 위다놀라이드, 및 야마누치(Yamanouchi) YM-534로 이루어진 군에서 선택되지만 이에 제한되지 않는다.
대안으로, 본 화합물은 또한 다른 항신생물제, 예컨대 아세만난, 아클라루비신, 알데스류킨, 알렘투주맙, 알리트레티노인, 알트레타민, 아미포스틴, 아미노레불린산, 암루비신, 암사크린, 아나그렐리드, 아나스트로졸, ANCER, 안세스팀, ARGLABIN, 아르세닉 트리옥사이드, BAM 002 (Novelos), 벡사로텐, 비칼루타미드, 브록수리딘, 카페시타빈, 셀모루킨, 세트로렐릭스, 클라드리빈, 클로트리마졸, 시타라빈 옥포스페이트, DA 3030 (Dong-A), 다클리주맙, 데니루킨 디프티톡스, 데슬로렐린, 덱스라족산, 딜라제프, 도세탁셀, 도코사놀, 독세르칼시페롤, 독시플루리딘, 독소루비신, 브로모크립틴, 카르무스틴, 시타라빈, 플루오로우라실, HIT 디클로페낙, 인터페론 알파, 다우노루비신, 독소루비신, 트레티노인, 에델포신, 에드레콜로맙, 에플로르니틴, 에미테푸르, 에피루비신, 에포에틴 베타, 에토포시드 포스페이트, 엑세메스탄, 엑시술린드, 파드로졸, 필그라스팀, 피나스테라이드, 플루다라빈 포스페이트, 포르메스탄, 포테무스틴, 갈륨 니트레이트, 젬시타빈, 겜투주맙 조가미신, 지메라실/오테라실/테가푸르 조합물, 글리코핀, 고세렐린, 헵타플라틴, 인간 융모성 고나도트로핀, 인간 태아 알파 페토단백질, 이반드로산(ibandronic acid), 이다루비신, 이미퀴모드, 인터페론 알파, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 알파-2, 인터페론 알파-2a, 인터페론 알파-2b, 인터페론 알파-N1, 인터페론 알파-n3, 인터페론 알파콘-1, 인터페론 알파, 천연, 인터페론 베타, 인터페론 베타-1a, 인터페론 베타-1b, 인터페론 감마, 천연 인터페론 감마-1a, 인터페론 감마-1b, 인터루킨-1 베타, 이오벤구안, 이리노테칸, 이르소글라딘, 란레오티드, LC 9018 (Yakult), 레플루노미드, 레노그라스팀, 렌티난 설페이트, 레트로졸, 백혈구 알파 인터페론, 류프로렐린, 레바미솔 + 플루오로우라실, 리아로졸, 로바플라틴, 로니다민, 로바스타틴, 마소프로콜, 멜라르소프롤, 메토클로프라미드, 미페프리스톤, 밀테포신, 미리모스팀, 부정합된 이중 가닥 RNA, 미토구아존, 미토락톨, 미톡산트론, 몰그라모스팀, 나파렐린, 날록손 + 펜타조신, 나르토그라스팀, 네다플라틴, 닐루타미드, 노스카핀, 신규 적혈구생성 자극 단백질, NSC 631570 옥트레오티드, 오프렐베킨, 오사테론, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 파미드론산(pamidronic acid), 페가스파르게이즈, 페그인터페론 알파-2b, 펜토산 폴리설페이트 소듐, 펜토스타틴, 피시바닐, 피라루비신, 토끼 항흉선세포 다클론 항체, 폴리에틸렌 글리콜 인터페론 알파-2a, 포르피메르 소듐, 랄록시펜, 랄티트렉세드, 라스부리카제, 레늄 Re 186 에티드로네이트, RII 레티나미드, 리툭시맙, 로무르티드, 사마륨 (153 Sm) 렉시드로남, 사르그라모스팀, 시조피란, 소부족산, 소네르민, 스트론튬-89 클로라이드, 수라민, 타소네르민, 타자로텐, 테가푸르, 테모포르핀, 테모졸로미드, 테니포시드, 테트라클로로데카옥사이드, 탈리도미드, 티말파신, 티로트로핀 알파, 토포테칸, 토레미펜, 토시투모맙-아이오딘 131, 트라스투주맙, 트레오설판, 트레티노인, 트릴로스탄, 트리메트렉세이트, 트리프토렐린, 종양 괴사 인자 알파, 천연, 우베니멕스, 방광암 백신, 마루야마 백신, 흑색종 용해물 백신, 발루비신, 베르테포르핀, 비노렐빈, 비룰리진, 지노스타틴 스티말라머, 또는 졸레드론산(zoledronic acid); 아바렐릭스; AE 941 (Aeterna), 암바무스틴, 안티센스 올리고뉴클레오티드, bcl-2 (Genta), APC 8015 (Dendreon), 세툭시맙, 데시타빈, 덱사미노글루테티미드, 디아지쿠온, EL 532 (Elan), EM 800 (Endorecherche), 에닐우라실, 에타니다졸, 펜레티니드, 필그라스팀 SD01 (Amgen), 풀베스트란트, 갈로시타빈, 가스트린 17 면역원, HLA-B7 유전자 요법 (Vical), 과립구 대식세포 집락 자극 인자, 히스타민 디하이드로클로라이드, 이브리투모맙 티욱세탄, 일로마스타트, IM 862 (Cytran), 인터루킨-2, 이프록시펜, LDI 200 (Milkhaus), 레리디스팀, 린투주맙, CA 125 MAb (Biomira), 암 MAb (Japan Pharmaceutical Development), HER-2 및 Fc MAb (Medarex), 이디오티픽 105AD7 MAb (CRC Technology), 이디오티픽 CEA MAb (Trilex), LYM-1-아이오딘 131 MAb (Techniclone), 다형성 상피 뮤신-이트륨 90 MAb (Antisoma), 마리마스타트, 메노가릴, 미투모맙, 모텍사핀 가돌리늄, MX 6 (Galderma), 넬라라빈, 놀라트렉세드, P 30 단백질, 페그비소만트, 페메트렉세드, 포르피로마이신, 프리노마스타트, RL 0903 (Shire), 루비테칸, 사트라플라틴, 소듐 페닐아세테이트, 스파르포스산(sparfosic acid), SRL 172 (SR Pharma), SU 5416 (SUGEN), TA 077 (Tanabe), 테트라티오몰리브데이트, 탈리블라스틴, 트롬보포이에틴, 틴 에틸 에티오푸르푸린, 티라파자민, 암 백신 (Biomira), 흑색종 백신 (New York University), 흑색종 백신 (Sloan Kettering Institute), 흑색종 종양용해물 백신 (New York Medical College), 바이러스성 흑색종 세포 용해물 백신 (Royal Newcastle Hospital), 또는 발스포다르와 병용요법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 VEGFR 저해제와 함께 사용될 수 있다. 다음 특허 및 특허 출원에 기재된 다른 화합물이 병용요법에서 사용될 수 있다: US 6,258,812, US 2003/0105091, WO 01/37820, US 6,235,764, WO 01/32651, US 6,630,500, US 6,515,004, US 6,713,485, US 5,521,184, US 5,770,599, US 5,747,498, WO 02/68406, WO 02/66470, WO 02/55501, WO 04/05279, WO 04/07481, WO 04/07458, WO 04/09784, WO 02/59110, WO 99/45009, WO 00/59509, WO 99/61422, US 5,990,141, WO 00/12089, 및 WO 00/02871.
일부 구체예에서, 조합물(combination)은 적어도 하나의 항혈관형성제와 조합으로 본 발명의 조성물을 포함한다. 제제는 시험관 내에서 합성적으로 제조된 화학적 조성물, 항체, 항원 결합 부위, 방사성핵종, 및 이들의 조합 및 결합을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 제제는 작용제, 길항제, 다른자리입체성 조절인자, 독소일 수 있거나, 더욱 일반적으로, 표적을 저해 또는 자극(예를 들어, 수용체 또는 효소 활성화 또는 저해)하여, 이에 의해 세포 사멸을 촉진하거나 세포 성장을 저지하는 작용을 할 수 있다.
예시적인 항종양제는 유방암 및 다른 형태의 암 치료에 사용될 수 있는 HERCEPTIN™ (트라스투주맙), 및 비호지킨 림프종 및 다른 형태의 암 치료에 사용될 수 있는 RITUXAN™ (리툭시맙), ZEVALIN™ (이브리투모맙 티욱세탄), 및 LYMPHOCIDE™ (에프라주투맙), 만성 골수성 백혈병 및 위장관 기질성 종양 치료에 사용될 수 있는 GLEEVAC™, 및 비호지킨 림프종의 치료에 사용될 수 있는 BEXXAR™ (아이오딘 131 토시투모맙)를 포함한다.
예시적인 항혈관형성제는 ERBITUX™ (IMC-C225), KDR (카이네이즈 도메인 수용체) 저해제 (예를 들어, 카이네이즈 도메인 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 및 항원 결합 부위), 항-VEGF 제제 (예를 들어, VEGF에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위, 또는 가용성 VEGF 수용체 또는 이의 리간드 결합 부위), 예컨대 AVASTIN™ 또는 VEGF-TRAP™, 및 항-VEGF 수용체 제제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위), EGFR 저해제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위), 예컨대 ABX-EGF (파니투무맙), IRESSA™ (제피티닙), TARCEVA™ (에를로티닙), 항-Ang1 및 항-Ang2 제제 (예를 들어, 이에 또는 이의 수용체에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위, 예를 들어, Tie2/Tek), 및 항-Tie2 카이네이즈 저해제(예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위)를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 성장 인자에 결합하여 활성을 억제하는 하나 이상의 제제(예를 들어, 항체, 항원 결합 부위, 또는 가용성 수용체)를 포함할 수 있는데, 예컨대 간세포 성장 인자(HGF, 분산 인자로도 공지임)의 길항제, 및 이의 수용체 "c-met"에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위이다.
다른 항혈관형성제는 캄패스, IL-8, B-FGF, Tek 길항제 (Ceretti 등, 미국 공개공보 제2003/0162712호; 미국 특허 제6,413,932호), 항-TWEAK 제제 (예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위, 또는 가용성 TWEAK 수용체 길항제; Wiley, 미국 특허 제6,727,225호 참조), 리간드에 대한 인테그린의 결합에 길항작용하는 ADAM 디스인테그린 도메인 (Fanslow 등, 미국 공개공보 제2002/0042368호), 특이적으로 결합하는 항-eph 수용체 및/또는 항-에프린 항체 또는 항원 결합 부위 (미국 특허 제5,981,245호; 제5,728,813호; 제5,969,110호; 제6,596,852호; 제6,232,447호; 제6,057,124호 및 이들의 특허 패밀리 멤버), 및 항-PDGF-BB 길항제 (예를 들어, 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위) 또한 PDGF-BB 리간드에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위, 및 PDGFR 카이네이즈 저해제 (예를 들어, 이에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항원 결합 부위)를 포함한다.
추가적인 항혈관형성/항종양제는 다음을 포함한다: SD-7784 (Pfizer, USA); 실렌기티드.(Merck KGaA, Germany, EPO 770622); 페가프타닙 옥타소듐, (Gilead Sciences, USA); 알파스타틴, (BioActa, UK); M-PGA, (Celgene, USA, US 5712291); 일로마스타트, (Arriva, USA, US 5892112); 에막사닙, (Pfizer, USA, US 5792783); 바탈라닙, (Novartis, Switzerland); 2-메톡시에스트라디올, (EntreMed, USA); TLC ELL-12, (Elan, Ireland); 아네코르타브 아세테이트, (Alcon, USA); 알파-D148 Mab, (Amgen, USA); CEP-7055,(Cephalon, USA); 항-Vn Mab, (Crucell, Netherlands) DAC:항신생혈관형성, (ConjuChem, Canada); 안지오시딘, (InKine Pharmaceutical, USA); KM-2550, (Kyowa Hakko, Japan); SU-0879, (Pfizer, USA); CGP-79787, (Novartis, Switzerland, EP 970070); ARGENT 테크놀로지, (Ariad, USA); YIGSR-Stealth, (Johnson & Johnson, USA); 피브리노겐-E 단편, (BioActa, UK); 신생혈관형성 저해제, (Trigen, UK); TBC-1635, (Encysive Pharmaceuticals, USA); SC-236, (Pfizer, USA); ABT-567, (Abbott, USA); 메타스타틴, (EntreMed, USA); 신생혈관형성 저해제, (Tripep, Sweden); 마스핀, (Sosei, Japan); 2-메톡시에스트라디올, (Oncology Sciences Corporation, USA); ER-68203-00, (IVAX, USA); 베네핀, (Lane Labs, USA); Tz-93, (Tsumura, Japan); TAN-1120, (Takeda, Japan); FR-111142, (Fujisawa, Japan, JP 02233610); 혈소판 인자 4, (RepliGen, USA, EP 407122); 혈관 내피 성장 인자 길항제, (Borean, Denmark); 암 요법, (University of South Carolina, USA); 베박시주맙 (pINN), (Genentech, USA); 신생혈관형성 저해제, (SUGEN, USA); XL 784, (Exelixis, USA); XL 647, (Exelixis, USA); MAb, 알파5베타3 인테그린, 2세대, (Applied Molecular Evolution, USA 및 MedImmune, USA); 유전자 요법, 망막병증, (Oxford BioMedica, UK); 엔자스타우린 하이드로클로라이드 (USAN), (Lilly, USA); CEP 7055, (Cephalon, USA 및 Sanofi-Synthelabo, France); BC 1, (Genoa Institute of Cancer Research, Italy); 신생혈관형성 저해제, (Alchemia, Australia); VEGF 길항제, (Regeneron, USA); rBPI 21 및 BPI-유도된 항신생혈관형성, (XOMA, USA); PI 88, (Progen, Australia); 실렌지티드 (pINN), (Merck KGaA, German; Munich Technical University, Germany, Scripps Clinic and Research Foundation, USA); 세툭시맙 (INN), (Aventis, France); AVE 8062, (Ajinomoto, Japan); AS 1404, (Cancer Research Laboratory, New Zealand); SG 292, (Telios, USA); 엔도스타틴, (Boston Childrens Hospital, USA); ATN 161, (Attenuon, USA); 안지오스타틴, (Boston Childrens Hospital, USA); 2-메톡시에스트라디올, (Boston Childrens Hospital, USA); ZD 6474, (AstraZeneca, UK); ZD 6126, (Angiogene Pharmaceuticals, UK); PPI 2458, (Praecis, USA); AZD 9935, (AstraZeneca, UK); AZD 2171, (AstraZeneca, UK); 바탈라닙 (pINN), (Novartis, Switzerland 및 Schering AG, Germany); 조직 인자 경로 저해제, (EntreMed, USA); 페가프타닙 (Pinn), (Gilead Sciences, USA); 잔토리졸, (Yonsei University, South Korea); 백신, 유전자-기반, VEGF-2, (Scripps Clinic and Research Foundation, USA); SPV5.2, (Supratek, Canada); SDX 103, (University of California at San Diego, USA); PX 478, (ProlX, USA); META스타틴, (EntreMed, USA); 트로포닌 I, (Harvard University, USA); SU 6668, (SUGEN, USA); OXI 4503, (OXiGENE, USA); o-구아니딘, (Dimensional Pharmaceuticals, USA); 모투포라민 C, (British Columbia University, Canada); CDP 791, (Celltech Group, UK); 아티프리모드 (pINN), (GlaxoSmithKline, UK); E 7820, (Eisai, Japan); CYC 381, (Harvard University, USA); AE 941, (Aeterna, Canada); 백신, 신생혈관형성, (EntreMed, USA); 우로카이네이즈 플라스미노겐 활성제 저해제, (Dendreon, USA); 오글루파니드 (pINN), (Melmotte, USA); HIF-1알파 저해제, (Xenova, UK); CEP 5214, (Cephalon, USA); BAY RES 2622, (Bayer, Germany); 안지오시딘, (InKine, USA); A6, (Angstrom, USA); KR 31372, (Korea Research Institute of Chemical Technology, South Korea); GW 2286, (GlaxoSmithKline, UK); EHT 0101, (ExonHit, France); CP 868596, (Pfizer, USA); CP 564959, (OSI, USA); CP 547632, (Pfizer, USA); 786034, (GlaxoSmithKline, UK); KRN 633, (Kirin Brewery, Japan); 약물 전달 시스템, 안구 내, 2-메톡시에스트라디올, (EntreMed, USA); 안지넥스, (Maastricht University, Netherlands, 및 Minnesota University, USA); ABT 510, (Abbott, USA); AAL 993, (Novartis, Switzerland); VEGI, (ProteomTech, USA); 종양 괴사 인자-알파 저해제, (National Institute on Aging, USA); SU 11248, (Pfizer, USA 및 SUGEN USA); ABT 518, (Abbott, USA); YH16, (Yantai Rongchang, China); S-3APG , (Boston Childrens Hospital, USA 및 EntreMed, USA); MAb, KDR, (ImClone Systems, USA); MAb, 알파5 베타1, (Protein Design, USA); KDR 카이네이즈 저해제, (Celltech Group, UK, 및 Johnson & Johnson, USA); GFB 116, (South Florida University, USA 및 Yale University, USA); CS 706, (Sankyo, Japan); 콤브레타스타틴 A4 전구약물, (Arizona State University, USA); 콘드로이티네이즈 AC, (IBEX, Canada); BAY RES 2690, (Bayer, Germany); AGM 1470, (Harvard University, USA, Takeda, Japan, 및 TAP, USA); AG 13925, (Agouron, USA); 테트라티오몰리브데이트, (University of Michigan, USA); GCS 100, (Wayne State University, USA) CV 247, (Ivy Medical, UK); CKD 732, (Chong Kun Dang, South Korea); MAb, 혈관 내피 성장 인자, (Xenova, UK); 이르소글라딘 (INN), (Nippon Shinyaku, Japan); RG 13577, (Aventis, France); WX 360, (Wilex, Germany); 스쿠알라민 (pINN), (Genaera, USA); RPI 4610, (Sirna, USA); 암 요법, (Marinova, Australia); 헤파라네이즈 저해제, (InSight, Israel); KL 3106, (Kolon, South Korea); 호노키올, (Emory University, USA); ZK CDK, (Schering AG, Germany); ZK 안지오, (Schering AG, Germany); ZK 229561, (Novartis, Switzerland, 및 Schering AG, Germany); XMP 300, (XOMA, USA); VGA 1102, (Taisho, Japan); VEGF 수용체 조절인자, (Pharmacopeia, USA); VE-카드헤린-2 길항제 , (ImClone Systems, USA); 바소스타틴, (National Institutes of Health, USA);백신, Flk-1, (ImClone Systems, USA); TZ 93, (Tsumura, Japan); 툼스타틴, (Beth Israel Hospital, USA); 절단된(truncated) 용해성 FLT1 (혈관 내피 성장 인자 수용체 1), (Merck & Co, USA); Tie-2 리간드, (Regeneron, USA); 그리고, 트롬보스폰딘 1 저해제, (Allegheny Health, Education and Research Foundation, USA).
대안으로, 본 화합물은 또한 다른 항신생물제, 예컨대 VEGF 길항제, p38 저해제, 아우로라 카이네이즈 저해제, c-met 저해제, KDR 저해제, EGF 저해제 및 CDK 저해제, TNF 저해제, 기질 금속단백분해효소 (MMP) 저해제, COX-2 저해제, 셀레콕십, NSAID, 또는 avb3 저해제를 포함하는 다른 카이네이즈 저해제와 병용으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다음의 도식에 나타나고 실시예에서 더욱 완전하게 설명되는 일반적인 합성 경로를 이용하여 제조될 수 있다.
도식 1
Figure pat00187
도식 1은 어떻게 본 발명의 화합물이 클로로피리미딘 1A로부터 출발하여 제조되는지를 설명한다. 클로로피리미딘 1A와 적절한 아민의 반응은 디아미노피리미딘 1B를 제공하고 이는 N-아이오도석신이미드로써 아이오딘화되어 1C 를 형성할 수 있다. 아이오도피리미딘 1C는 적절한 아연 시약 1D와 반응하여 비융합 바이사이클릭 중간체 1E를 형성할 수 있고 이는 이후 고리화되어 유용한 시약 1F을 형성할 수 있다. 1F와 적절한 클로로 치환되고 보호된 R1 기 또는 전구체의 반응이 (도식 3 참조) 1F를 1G로 전환하기 위하여 사용될 수 있고 이는 이후 도식 4에 나타나는 바와 같이 다양한 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
도식 2
Figure pat00188
도식 2는 어떻게 본 발명의 화합물이 브로모디클로로피리미딘 2A로부터 출발하여 제조되는지를 나타내는 대안 경로를 제공한다. 브로모디클로로피리미딘 2A와 적절한 아민의 반응이 아미노브로모클로로피리미딘 2B를 제공하고 이는 이소프로판올에서 암모늄 하이드록사이드와 반응하여 디아미노브로모피리미딘 2C로 전환될 수 있다. 디아미노브로모피리미딘 2C는 보론산 시약 2D와 반응하여 비융합 바이사이클릭 중간체 2E를 형성할 수 있고 이는 이후 고리화되어 유용한 시약 2F를 형성할 수 있다. 2F와 적절한 클로로 치환되고 보호된 R1 기 또는 전구체의 반응이 (도식 3 참조) 2F를 2G로 전환하기 위하여 사용될 수 있고 이는 이후 도식 4에 나타나는 바와 같이 다양한 본 발명의 화합물로 전환될 수 있다.
도식 3
Figure pat00189
도식 3은 어떻게 다양한 R1'-Cl Boc 보호된 화합물이 출발 아민으로부터 제조될 수 있는지를 나타낸다. Boc-보호된 클로로-치환된 화합물 3B, 3D, 3F, 및 3H는 도식 1 및 2에 나타난 바와 같이 본 발명의 화합물 제조에 유용한 시약이다.
도식 4
Figure pat00190
도식 4는 어떻게 Boc-보호된 클로로 화합물 3B 및 1F로부터 제조된 Boc-보호된 화합물 4A가 (도식 1 참조) 탈보호되어 4B를 형성할 수 있는지를 나타낸다. 탈보호된 4B는 도식 4에 나타나는 광범한 유도체 제조에 사용될 수 있다. 예를 들어, 4B와 아세트산 무수물의 반응이 4C 제조에 사용될 수 있다. 유사하게 4B가 시중에서 입수 가능한 (t-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드 및 (t-부틸디메틸실릴옥시)프로판알과 반응한 다음 환원되어 각각 4D 및 4E를 형성할 수 있다. 실시예 5에 설명되는 바와 같이, 4B와 같은 화합물이 소듐 메톡사이드를 사용한 처리 후 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-아세톡시아세테이트와 반응하여 4F를 형성할 수 있다. 4B는 메틸클로로옥소아세테이트로 처리하고 이어서 테트라하이드로퓨란, 메탄올, 및 물의 혼합물 중에서 LiOH와 반응시켜 4G와 같은 화합물을 형성하기 위하여 또한 사용될 수 있다. 마지막이지만 비고갈적인(non-exhaustive) 예로서, 4B와 같은 화합물이 시중에서 입수 가능한 3,3,3-트리플루오로프로판알과 같은 시약으로 처리된 다음 환원되어 4H와 같은 트리플루오로메틸 화합물을 형성할 수 있다. 다양한 다른 화합물이 화합물 4B로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 알킬 클로로포르메이트, 예를 들어 에틸 클로로포르메이트와 같은 시약이 탈보호된 화합물 4B와 반응하여 R6가 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬)인 화합물을 생성할 수 있다.
본 발명은 청구된 발명을 예시하지만 어떤 방식으로도 이를 한정하도록 의도되지 않는 다음의 실시예를 참조하여 추가로 설명된다.
실시예
달리 언급되지 않으면, 모든 출발 물질은 St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich와 같은 상업적 공급원으로부터 입수되었거나, 문헌 절차를 이용하여 입수되었다.
1H-NMR 스펙트럼은 전형적으로 z-축 구배를 가지는 Bruker 5 mm PABBI 프로브가 구비된 500.13 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 Bruker Avance III 500 분광기 시스템 (Bruker, Bilerica, MA); 또는 z-축 구배를 가지는 Bruker 5 mm PABBO 프로브가 구비된 400.23 MHz의 1H 주파수에서 작동하는 Bruker Avance II 400 분광기 시스템에서 획득되었다. 시료는 NMR 분석을 위하여 전형적으로 500 μL DMSO-d6, CD3OD, CDCl3, 또는 또 다른 중수소화 NMR 용매에 용해되었다. 1H 화학 이동은 δ 2.50에서 DMSO-d6, δ 3.30에서 CD3OD, 또는 다른 기준 용매로부터의 잔류 용매 신호를 기준으로 하거나, 테트라메틸실란을 기준으로 할 수 있다. 현저한 피크가 도표화되었고 전형적으로 다음을 포함한다: 양성자 개수, 다중도 (s, 단일선; d, 이중선; dd, 이중선의 이중선; t, 삼중선; q, 사중선; m, 다중선; br s, 광폭 단일선) 및 Hertz로 나타난 결합 상수(들).
전자 이온화 (EI) 질량 스펙트럼이 전형적으로 Agilent Technologies 6140 Quadrupole LC/MS 질량 분석기에 기록되었다. 질량 분석법 결과는 질량 대 전하의 비율로 보고되고, 때로 각 이온의 상대적인 풍부함(괄호 안)이 뒤따른다.
다음의 약어는 다양한 시약 및 용매를 지칭하도록 사용된다:
Ac2O 아세트산 무수물
AcOH 아세트산
ATP 아데노신 트리포스페이트
BSA 소 혈청 알부민
n-BuLi n-부틸리튬
DCM 디클로로메탄
DMEM 둘베코 개질 이글 배지
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭사이드
DTT 디티오트레이톨
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
EDTA 에틸렌디아민테트라아세트산
EGTA 에틸렌글리콜 비스(2-아미노에틸 에테르)-N,N,N',N' 테트라아세트산
EtOAc 에틸 아세테이트
EtOH 에탄올
HPLC-MS 고성능 액체 크로마토그래피 질량 분석법
HTS 고속 탐색(High Throughput Screen)
HTRF 균일 시간차 형광
LCMS 액체 크로마토그래피 질량 분석법
LiHMDS 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드
MeOH 메탄올
NIS N-아이오도석신이미드
RPMI-1640 Roswell Park Memorial Institute에서 개발된 세포 성장 배지
TBS t-부틸디메틸실릴
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로퓨란
실시예의 제조
실시예 1. 9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00191
Figure pat00192
N 4 -(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )피리딘-2,4- 디아민의 합성. 4-클로로피리미딘-2-아민 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (1000 g, 7.72 mol, 1.0 eq), 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 (TCI America로부터 시중에서 입수 가능, M1780) (1500 g, 10.03 mol, 1.3 eq) 및 TEA (3.23 L, 23.2 mol, 3.0 eq)를 n-부탄올 (8 L)에서 함께 혼합했다. 반응 혼합물을 환류하며 36 시간 동안 가열하고 LCMS를 이용하여 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (8 L)로 희석하고, EtOAc (2 ×10 L)로 추출했다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축하여 표제 화합물 (1770 g)을 제공했고 이는 다음 단계에서 추가의 정제 없이 사용되었다.
Figure pat00193
5- 아이오도 - N 4 -(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )피리딘-2,4- 디아민의 합성. N 4-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피리딘-2,4-디아민 (1770 g, 8.58 mol, 1.0 eq)을 무수 DMF (8 L)에 용해했다. 이 용액에 N2 대기하에 10 ℃에서 NIS (1.93 kg, 8.58 mol, 1.0 eq)를 일부분씩 10 분에 걸쳐 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응을 LCMS를 이용하여 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 얼음조를 이용하여 냉각하고, 포화 수성 소듐 카르보네이트 (5 L)로 퀀칭(quenching)하고 EtOAc (2 ×15 L)로 추출했다. 조합된 유기 추출물을 포화 수성 소듐 카르보네이트 (2 ×5 L), 물 (3 ×2 L)로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축했다. 잔류물을 헥산 중의 25% 내지 40% EtOAc로 용리하는 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여 표제 화합물 (1.47 kg, 두 단계에 걸쳐 57%)을 제공했다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.98 (1H, dd, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.41 - 1.27 (3H, m), 1.66 (2H, d, J = 12.3 Hz), 1.78 (2H, d, J = 12.3 Hz), 3.85 (1H, m), 5.48 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.16 (2H, br s), 7.86 (1H, s) ppm; MS m/z: 333 (M+1).
Figure pat00194
5-(3- 플루오로피리딘 -4-일)-N 4 -(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )피리미딘-2,4-디아민의 합성. 무수 THF (6 L) 중의 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (997 mL, 5.87 mol, 3 eq)의 용액에 N2 대기하에 0 ℃에서, n-BuLi (헥산에서 2.5 M, 2.35 L, 5.87 mol, 3 eq)를 투입 깔때기를 통하여 30 분에 걸쳐 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 0 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 -74 ℃ (아세톤/ 드라이아이스조)로 냉각하고 무수 THF (500 mL) 중의 3-플루오로피리딘 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (561 g, 5.773 mol, 2.95 eq)의 용액을 15 분에 걸쳐 온도를 -63 ℃ 아래로 유지하며 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 -74 ℃에서 추가 2 시간 동안 교반했다. 무수 THF (3 L) 중의 ZnBr2 (1422 g, 6.32 mol, 3.22 eq)의 용액을 이후 한 방울씩 35 분에 걸쳐 온도를 -60 ℃ 아래로 유지하며 첨가했다. 첨가가 완료되면, 냉각조를 제거하고 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 했다. 이후 5-아이오도-N 4-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피리딘-2,4-디아민 (650 g, 1.95 mol, 1.0 eq)을 한 번에 첨가하고 이어서 Pd(PPh3)4 (113 g, 97.8 mmol, 0.05 eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하며 가열하고 LCMS를 이용하여 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 수성 NaHCO3 (6 L)로 퀀칭하고 EtOAc (10 L x 2)로 추출했다. 유기 추출물을 포화 NaHCO3 (2.5 L x 2) 및 브라인 (2.5 L)으로 세척하고, 이후 진공하에 농축했다. 잔류물을 2N HCl (2.5 L)에 용해하고 DCM (1.25 L x 3)로 세척했다. 수성상을 수성 4N NaOH의 첨가에 의하여 pH 10-12로 조절하고 DCM (1.5 L x 3)으로 추출했다. 유기 추출물을 물 (1.25 L x 2)로 세척하고, 건조하고 농축하여 표제 화합물 (540 g, 92%)을 제공했다. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.85 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.98 (1H, dd, J = 12.9, 2.7 Hz), 1.30 - 1.18 (3H, m), 1.64 (2H, d, J = 12.3 Hz), 1.74 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.96 (1H, m), 5.00 (1H, d, J = 8.4 Hz), 6.24 (2H, br s), 7.35 (1H, dd, J = 6.6, 4.4 Hz), 7.58 (1H, s), 8.37 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.50 (1H, d, J = 6.6 Hz) ppm.
Figure pat00195
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-아민의 합성. 무수 1-메틸-2-피롤리디논 (8 L) 중의 5-(3-플루오로피리딘-4-일)-N4-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민 (854 g, 2.84 mol, 1.0 eq)의 용액에 N2 대기하에 실온에서, LiHMDS (톨루엔에서 1.0 M, 8.5 L, 8.5 mol, 3.0 eq)를 30 분에 걸쳐 첨가했다. 첨가가 완료되면, 반응 혼합물을 90 ℃에서 하룻밤 동안 가열하고 LCMS를 이용하여 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음처럼 차가운 물 (10 L)로 퀀칭하고 EtOAc (12 L)로 추출했다. 유기상을 포화 수성 NaHCO3 (4 L x 2), 및 물 (2 L x 3)로 세척했다. 수성층을 조합하고 EtOAc (15 L x 2)로 역추출했다. 유기층을 조합하고, Na2SO4로 건조하고, 감압하에 농축했다. 이렇게 수득한 고체를 DCM (2.5 L)에 현탁하고 회전 증발기를 이용하여 30분 동안 교반했다. 고체를 여과로 수집하고, DCM으로 세척하고 건조하여 표제 화합물 (400 g)을 제공했다. 모액을 컬럼 크로마토그래피 (DCM/MeOH = 50:1로 용리)로 정제하여, DCM (750 mL)로 트리터레이팅(triturating)한 후, 추가의 표제 화합물 (277 g, 총: 677 g, 수율: 84%)을 제공했다. 1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.02 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.33-1.20 (m, 2H), 1.67-1.60 (m, 2H), 1.95-1.84 (m, 4H), 1.58-1.45 (m, 2H), 4.87-4.77 (m, 1H), 7.94 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.96 (s, 1H) ppm; MS m/z: 282.0 (M+1).
Figure pat00196
tert -부틸 2- 클로로 -7,8- 디하이드로 -1,6- 나프티리딘 -6(5H)- 카르복실레이트의 합성. DCM (1 L) 중의 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 하이드로클로라이드 (106.1 g, 517 mmol, D-L Chiral Chemicals로부터 시중에서 입수 가능, ST-0143) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (80 g, 108 mL, 621 mmol, 1.2 eq)의 슬러리에 DCM (100 mL) 중의 디-tert-부틸 디카르보네이트 (119 g, 543 mmol, 1.05 eq)의 용액을 투입 깔때기를 통하여 1 hr 이내에 첨가했다. 반응 혼합물은 투명한 용액이 되었고 이렇게 수득한 용액을 실온에서 추가 한 시간 동안 교반하고 LCMS를 이용하여 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물을 EtOAc (1 L)에 용해하고 물 (3 x 300 mL)로 세척하고, 브라인 (300 mL)으로 세척하고 MgSO4로 건조했다. 용매를 진공하에 증발시켜 표제 화합물을 회백색 고체 (139 g, 수율:100%)로 제공했다. 1H NMR (400MHz ,CDCl3) δ ppm 1.49 (9H, s), 2.97 (2H, t, J = 5.9 Hz), 3.73 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.57 (2H, s), 7.17 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.0 Hz) ppm; LCMS m/z: 269 (M+1).
Figure pat00197
tert -부틸 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성. 1,4-디옥산 (45 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (2.81 g, 10 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (2.57 g, 9.55 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸자넨 (231 mg, 0.40 mmol), 및 소듐 t-부톡사이드 (1.44 g, 15 mmol)를 첨가했다. 아르곤을 혼합물을 통하여 10 분 동안 발포시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0)(183 mg, 0.20 mmol)을 첨가하고, 아르곤을 다시 혼합물을 통하여 5 분 동안 발포시켰다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 100 ℃에서 3 시간 동안 교반하고 이에 대하여 HPLC-MS 분석이 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 40 ℃로 냉각하고 DCM (90 mL)로 희석하고 Si-트리아민 (Silicycle의 기능화 실리카겔, FR31017TR130B) (2.8 g)으로 하룻밤 동안 실온에서 처리했다. Celite® 브랜드 여과 조제 545 (6 g)를 첨가하고, 혼합물을 소결 유리 깔때기로 여과하고 고체상을 DCM (100 mL)으로 헹구었다. 여과액을 회전 증발기에서 25 mL로 농축하고 EtOAc와 헥산의 혼합물 (20 mL, 4:1)로 희석했다. 결과로 얻은 슬러리를 실온에서 5 시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 수집하고, EtOAc와 헥산의 혼합물 (20 mL, 1:1)로 세척하고 몇 시간 동안 공기 건조하여 표제 화합물을 회백색 고체 (4.90 g, 100% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1.06 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.34 - 1.22 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.67 (1H, br. s), 2.02 - 1.93 (4H, m), 2.63 (2H, dq, J = 3.1, 12.8 Hz), 2.88 (2H, t, J = 5.7 Hz), 3.74 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.57 (2H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.10 (1H, br. s), 8.42 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.46 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.97 (1H, s), 9.10 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 514(M+1).
Figure pat00198
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1)의 합성. MeOH (30 mL) 중의 tert-부틸 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트: 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (4.65 g, 9.05 mmol)의 현택액에 진한 HCl (6.74 mL) 및 물 (14 mL)을 첨가했다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 물 중의 50% NaOH (4.8 mL)를 0 ℃에서 반응 혼합물에 첨가하여 pH 값을 9로 조정했다. 침전된 황색 고체를 여과로 수집하고, 물 (25 mL)로 헹구고 3 일 동안 공기 건조하여 표제 화합물 (3.75 g, 100%)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.29 - 1.25 (3H, m), 2.00 - 1.95 (3H, m), 2.02 (2H, s), 2.69 - 2.53 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.04 (2H, s), 4.71 (1H, m, J = 12.8, 12.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.1 Hz), 7.84 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.03 (1H, s), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.96 (1H, s), 9.08 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 414 (M+1).
실시예 2. 1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00199
Figure pat00200
1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (2)의 합성. 교반되는 얼음-냉각된 3 mL의 1,4-디옥산 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (90 mg, 0.22 mmol)의 용액에 아세트산 무수물 (33.3 mg, 0.33 mmol)을 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, 20 mL의 DCM 및 10 mL의 물을 첨가했다. 결과로 얻은 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 제조용(preparatory) LC로 정제하여 표제 화합물 (50 mg, 50%)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz) 1.31 - 1.43 (2H, m) 1.70-1.80 (1H, br. s.) 2.00 - 2.09 (4H, m) 2.27 (3H, d, J = 7.24 Hz) 2.67 - 2.79 (2H, m) 3.10 (1H, t, J = 6.16 Hz) 3.15 - 3.22 (1H, m) 3.98 (2H, dt, J = 13.16, 6.04 Hz) 4.79 - 4.84 (2H, m) 4.91-5.00 (1H, m) 7.90 - 7.98 (2H, m) 8.61 - 8.65 (2H, m) 9.40 - 9.41 (1H, m) 9.62 (1H, d, J = 2.74 Hz) ppm; LCMS m/z: 456 (M+1).
실시예 3. 2-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄올
Figure pat00201
Figure pat00202
2-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄올 (3)의 합성. 3 mL 1,4-디옥산 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (50 mg, 0.12 mmol) 및 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (31.6 mg, 0.18 mmol)의 슬러리를 5 분 동안 교반한 다음 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (77 mg, 0.363 mmol)를 첨가했다. 10 분 동안 교반한 후, DCM (30 mL)을 반응 혼합물에 첨가했다. 결과로 얻은 용액을 포화 수성 NaHCO3용액, 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에 증발시켜 중간체 TBS 보호된 알코올 (LCMS m/z: 572 (M+1))을 제공했다. TBS 보호된 알코올을 3 mL의 4 N HCl/디옥산으로 처리하여 TBS 기를 제거했다. 30분 후, 반응을 농축하고 DCM 중의 0 내지 20 % 2N NH3 MeOH 용액으로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (38 mg, 68 % 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.09 (3H, d, J = 6.65 Hz) 1.24 - 1.36 (2H, m) 1.56 - 1.73 (3H, m) 1.96 - 2.06 (4H, m) 2.63 (2H, qd, J = 12.88, 3.81 Hz) 2.81 (2H, t, J = 5.38 Hz) 2.94 - 3.04 (4H, m) 3.73 - 3.80 (4H, m) 4.70 - 4.79 (1H, m) 7.44 (1H, m, J = 8.61 Hz) 7.86 (1H, dd, J = 5.18, 1.08 Hz) 8.08 (1H, s) 8.37 (1H, m, J = 8.41 Hz) 8.53 (1H, d, J = 5.28 Hz) 8.97 - 9.00 (1H, m) 9.10 - 9.12 (1H, m) ppm; LC/MS m/z: 458 (M+1).
실시예 4. 3-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로판-1-올
Figure pat00203
Figure pat00204
3-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로판-1-올 (4)의 합성. 표제 화합물 (4)를 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1)로부터 실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 (tert-부틸디메틸실릴옥시)프로판알 (Baltimore, MD 소재의 ChemPacific로부터 시중에서 입수 가능)을 (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데하이드 대신에 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.65 Hz), 1.32 - 1.44 (2H, m), 1.75 (1H, m), 1.98 - 2.16 (6H, m), 2.37 - 2.45 (2H, m), 2.67 - 2.80 (2H, m), 3.30-3.40 (2H, m), 3.46 - 3.57 (2H, m), 3.66 - 3.90 (2H, m), 4.55 - 4.64 (2H, m), 4.95 (1H, m), 7.81 (1H, dd, J = 8.51, 1.27 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.62 (2H, q, J = 6.26 Hz), 9.42 (1H, s), 9.59 (1H, m) ppm; LC/MS m/z: 472 (M+1).
실시예 5. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00205
Figure pat00206
2,5- 디옥소피롤리딘 -1-일 2- 아세톡시아세테이트의 합성. 질소 유입구를 가지는, 기계식 교반기, 열전쌍 및 투입 깔때기가 구비된 3-구 둥근 바닥 플라스크를 N-하이드록시석신이미드 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (211 g, 1.83 mol) 및 DCM (2.25 L)으로 실온에서 충전하여, 현탁액을 생성했다. 피리딘 (178 mL, 2.2 mol)을 내부 온도 변화 없이 한 번에 첨가했다. DCM (225 mL) 중의 아세톡시아세틸 클로라이드 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (197 mL, 1.83 mol)의 용액을 한 방울씩 60 분에 걸쳐 첨가하고 온도를 35 ℃로 높였다. 교반을 실온에서 2.5 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 물 (1x1L), 1N HCl (2x1L) 및 브라인 (1x1L)으로 세척했다. 유기층을 진공하에 농축하고 톨루엔 (1x1L)과 공비증류시켜 생성물을 백색 고체 (367 g, 93%)로 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 4.96 (2H, s), 2.86 (4H, s), 2.19 (3H, s) ppm; LCMS m/z: 238 (M+Na).
Figure pat00207
2-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-옥소에틸 아세테이트의 합성. 클로로포름 (10 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (827 mg, 2.0 mmol)의 현탁액에 디이소프로필에틸아민 (258 mg, 348 uL, 2.0 mmol) 및 2,5-디옥소피롤리딘-1-일 2-아세톡시아세테이트 (560 mg, 2.6 mmol)를 첨가했다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했고 이에 따라 혼합물이 황색 용액이 되었다. HPLC-MS 분석이 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 농축했다. MeOH (5 mL) 및 물 (6 mL)을 첨가하여 슬러리를 형성했고 이를 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 고체를 여과로 수집하여 표제 화합물을 담황색 고체 (1.04 g, 98% 수율)로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3, 회전이성질체) δ ppm 1.08 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.37 - 1.20 (2H, m), 2.03 - 1.97 (4H, m), 2.22 (3H, s), 2.69 - 2.52 (2H, m, J = 2.9, 12.8, 12.8, 12.8 Hz), 3.08 - 2.93 (2H, m), 3.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.97 (1H, t, J = 5.6 Hz), 4.59 (1H, s), ), 4.80 - 4.65 (2H, m), ), 4.90 - 4.82 (2H, m), 7.57 - 7.45 (1H, m), 7.86 (1H, d, J = 5.7 Hz), 8.21 - 8.10 (1H, m), 8.49 - 8.40 (1H, m), 8.52 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.98 (1H, s), 9.11 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 514 (M+1).
Figure pat00208
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (5)의 합성. DCM (7.5 mL) 및 MeOH (2.5 mL) 중의 2-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-옥소에틸 아세테이트 (514 mg, 1.0 mmol)의 용액에 MeOH (0.30 mL, 0.15 mmol) 중의 0.5 M 소듐 메톡사이드 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 1 시간 동안 LCMS를 이용하여 모니터링했다. 완료되면, 반응 혼합물을 농축했다. 잔류물을 EtOH (5 mL) 및 물 (10 mL)로 처리하여 고체를 제공하고, 이를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 진공 오븐에서 55 ℃에서 하룻밤 동안 건조하여 표제 화합물 (5)을 백색 고체 (468 mg, 99% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, 아세트산-d4, 373 K) δ ppm 1.09 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.31-1.43 (2H, m), 1.70-1.80 (1H, m), 1.99-2.03 (2H, m), 2.06-2.13 (2H, m), 2.68 (2H, dq, J = 3.3, 12.7 Hz), 3.10 (2H, t, J = 5.4 Hz), 3.88 (2H, br. s.), 4.46 (2H, br. s.), 4.77 (2H, br. s), 4.90 (1H, tt, J = 3.9, 12.4 Hz), 7.76 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.40 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 6.0 Hz), 9.35 (1H, s), 9.43 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 472 (M+1).
Figure pat00209
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 모노하이드로클로라이드 이수화물의 합성. 물 (2 mL) 중의 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (472 mg, 1.0 mmol)의 현탁액에 2 N HCl (2 mL)를 첨가했다. 혼합물이 투명한 용액이 되었다. 용액의 pH 값을 0 ℃에서 2 N NaOH를 첨가하여 4로 조정하고 침전된 담황색 고체를 여과하여 수집했다. 수집된 고체를 냉수로 세 번 세척했다. 고체를 진공하에 건조하여 표제 화합물을 담황색 고체 (469 mg, 92% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 1.02 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.20-1.30 (2H, m), 1.64 (1H, m), 1.88-1.90 (4H, m), 2.59-2.66 (2H, m), 2.85-2.95 (2H, m), 3.71(1H, m), 3.83 (1H, m), 4.19-4.22 (2H, m), 4.60-4.67 (2H, m), 4.85 (1H, m), 7.75 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.19 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.55 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.63 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.47 (1H, s), 9.58 (1H, s), 10.59 (1H, br.s) ppm; LCMS m/z: 472 (M+1). Anal. (C26H29N7O2·HCl·2H2O) Calc: C = 57.40, H = 6.30, N = 18.02; Found: C = 57.06, H = 6.31, N = 17.92.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 대안의 하이드로클로라이드 염의 합성. 물 (10 mL) 중의 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (2.385 g, 5.0 mmol)의 현탁액에 20℃에서 2N HCl (10 mL)를 첨가했다. 혼합물이 투명한 담황색 용액이 되었다. 용액의 pH 값을 0℃에서 투입 깔때기를 통하여 2N NaOH를 첨가하여 4로 조정하고, 침전된 황색 고체를 여과하여 수집했다. 결과로 얻은 고체를 냉수로 세 번 세척했다. 고체를 진공하에 50℃에서 2 일 동안 건조하여 2.49 g의 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 하이드로클로라이드 염을 고체로 제공했다. 이 염은 또한 수화물로 수득되었다.
실시예 5의 다른 염의 제조
다음의 염들이 아래 설명한 바에 따라 제조되었다. 이들이 수화물로 또는 무수 형태로 수득되는지는 아직 결정되지 않았다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 포스페이트 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱(vortexing)하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 인산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 포스페이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 시트레이트 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 시트르산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 시트레이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 타르트레이트 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 타르타르산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 타르트레이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 살리실레이트 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 살리실산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 살리실레이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 벤젠설포네이트 (베실레이트) 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 벤젠설폰산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 벤젠설포네이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 p-톨루엔설포네이트 (토실레이트) 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M p-톨루엔설폰산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 토실레이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 에탄설포네이트 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 에탄설폰산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 에탄설포네이트 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 설페이트 염 (1 당량)의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 황산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 설페이트 염 (1 당량)을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 설페이트 염 (1/2 당량)의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 황산 (1/2 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 설페이트 염 (1/2 당량)을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 에탄디설포네이트 (1 당량) 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 에탄디설폰산 (1 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 에탄디설포네이트 (1 당량) 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 에탄디설포네이트 (1/2 당량) 염의 합성. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (100 mg)을 20 mL 바이알에 첨가했다. 대략 15 mL의 70% DCM과 30% EtOH (v/v)의 혼합물을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 볼텍싱하여 대부분의 중성 화합물을 용해시켰다. 수성 0.1 M 에탄디설폰산 (1/2 당량)을 바이알에 첨가하고, 혼합물을 대략 30 초 동안 초음파처리했다. 이후 용매가 천천히 증발하여 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 에탄디설포네이트 (1/2 당량) 염을 제공하도록 했다. 염을 XRPD 및 시차 주사 열량계 열분석도를 이용하여 특징분석했다.
실시예 6. 2-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-옥소아세트산
Figure pat00210
Figure pat00211
메틸 2-((6-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)(9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소아세테이트의 합성. 실온에서 THF (10 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (83 mg, 0.2 mmol)의 용액에, 피리딘 (129 uL, 1.6 mmol) 및 메틸 클로로옥소아세테이트 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (74 uL, 0.8 mmol)를 첨가했다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 표제 화합물을 제공했고, 이는 다음 단계에서 정제 없이 사용되었다. LCMS m/z: 586 (M+1).
Figure pat00212
2-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-옥소아세트산 (6)의 합성. THF/MeOH/H2O (3/1/1,5 mL) 중의 미정제 메틸 2-((6-(2-메톡시-2-옥소아세틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)(9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-2-옥소아세테이트의 용액에 리튬 하이드록사이드 (19 mg, 0.80 mmol)를 첨가했다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 산성 물에 용해시키고 역상 prep-HPLC로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조하여 표제 화합물 (6)을 담황색 고체 (32 mg, 두 단계에 걸쳐 33%)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.02 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.28 (2H, m), 1.65 (1H, m), 1.85-1.95 (4H, m), 2.60-2.70 (2H, m), 2.91 (1H, m), 2.95 (2H, m), 3.77 (2H, m), 4.70 (1H, s), 4.84 (1H, m), 7.79 (1H, d, J = 10 Hz), 8.21 (1H, dd, J 1 = 10 Hz, J 2 = 5.0 Hz), 8.59 (1H, m), 8.66 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.47 (1H, br. s), 9.59 (1H, s), 10.65 (1H, br. s) ppm; LCMS m/z: 486 (M+1).
실시예 7. 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(6-(3,3,3-트리플루오로프로필)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00213
Figure pat00214
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(6-(3,3,3- 트리플루오로프로필 )-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (7)의 합성. 1,4-디옥산 (2 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (40 mg, 0.10 mmol) 및 3,3,3-트리플루오로프로판알 (Baltimore, MD 소재의 ChemPacific로부터 시중에서 입수 가능) (10.8 mg, 0.10 mmol)의 슬러리를 5 분 동안 교반한 다음, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (61.5 mg, 0.29 mmol)를 첨가했다. 10 분 후, 반응 혼합물을 DCM (30 mL)으로 희석했다. 결과로 얻은 용액을 포화 수성 NaHCO3 용액, 물 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축했다. 잔류물을 제조용 LC로 정제하여 표제 화합물 (7) (32 mg, 65 %)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz), 1.31 - 1.45 (2H, m), 1.69 - 1.81 (1H, m), 1.98 - 2.09 (4H, m), 2.67 - 2.79 (2H, m), 2.90 - 3.03 (2H, m), 3.62 - 3.70 (2H, m), 3.80 (2H, t, J = 6.36 Hz), 4.58 (2H, s), 4.92 - 5.00 (3H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.61 Hz), 8.36 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.62 (2H, q, J = 6.13 Hz), 9.41 (1H, s), 9.58 (1H, s) ppm; LC/MS m/z: 510 (M+1).
실시예 8. 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(6-(2-(메틸설포닐)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00215
Figure pat00216
2- 클로로 -6-(2-( 메틸설포닐 )에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘의 합성. 메틸설포닐에텐 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (142 mg, 1.33 mmol)을 한 방울씩 EtOH (10 mL) 중의 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (150 mg, 0.89 mmol, D-L Chiral Chemicals로부터 시중에서 입수 가능, ST-0143)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반한 다음, 농축하고 DCM 중의 0% 내지 5% MeOH로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 2-클로로-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 (220 mg, 90 % 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 2.91 - 3.11 (9H, m) 3.43 (2H, t, J = 6.65 Hz) 3.73 - 3.77 (2H, m) 7.26 (1H, d, J = 8.22 Hz) 7.56 (1H, d, J = 8.02 Hz) ppm; LC/MS m/z: 275 (M+1).
Figure pat00217
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(6-(2-( 메틸설포닐 )에틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (8)의 합성. 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 2-클로로-6-(2-(메틸설포닐)에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘을 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.09 (3H, d, J = 6.60 Hz), 1.34 (1H, br. s.), 1.26-1.40 (2H, m), 1.68-1.72 (1H, br. s.), 1.98 - 2.04 (4H, m), 2.66 - 2.72 (2H, m), 2.98-3.06 (4H, m), 3.09 (3H, s), 3.13 (2H, t, J = 6.60 Hz), 3.43 - 3.48 (2H, m), 3.80 (2H, s), 4.89 (1H, br. s.), 7.62 (1H, d, J = 8.31 Hz), 8.14 - 8.15 (1H, m), 8.25 (1H, d, J = 8.22 Hz), 8.45 (1H, d, J = 5.38 Hz), 9.05 (1H, s), 9.28 - 9.29 (1H, m) ppm; LC/MS m/z: 520 (M+1).
실시예 9. N-(6-(2-플루오로에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00218
Figure pat00219
N-(6-(2- 플루오로에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (9)의 합성. 무수 EtOH (4 mL) 및 DMF (2 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (149 mg, 0.36 mmol)의 용액에 1-브로모-2-플루오로에탄 (Mountain View, CA 소재의 AK Scientific로부터 시중에서 입수 가능) (50 μL, 0.67 mmol)을 첨가했다. 결과로 얻은 반응 혼합물을 예열된 오일조에서 90 ℃에서 가열하면서 교반했다. 70 분의 가열 후, 1-브로모-2-플루오로에탄 (50 μL, 0.67 mmol)의 제2 분취량을 첨가했다. 7.5 시간의 가열 후, LCMS 분석이 출발 물질의 대부분이 소모되었음을 나타냈을 때, 혼합물을 냉각되도록 하고 휘발물질을 진공에서 제거했다. 결과로 얻은 용액을 DCM에 희석하고 수성 포화 Na2CO3, 물, 및 브라인으로 순차적으로 세척했다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 잔류물까지 농축하여, 이를 DCM 중의 10% 내지 45% 구배의 용매 A (DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 크로마토그래피 분획을 조합하고 용매를 제거해 잔류물을 제공했고, 이는 DCM/헥산으로부터의 침전에 의하여 추가로 정제되었다. 이렇게 수득한 현탁액을 초음파처리하고 여과했다. 여과기 케이크를 고진공하에 하룻밤 동안 건조하여 표제 화합물 (9)을 회백색 고체 (35 mg, 21% 수율)로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.33-1.22 (2H, m), 1.85-1.69 (3H, br. m), 2.00-1.96 (4H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 3.02-2.90 (6H, m), 3.78 (2H, s), 4.71 (2H, dt, J F,H = 47.6 Hz, J H,H = 4.8 Hz), 4.72 (1H, m), 7.42 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.84 (1H, dd, J 1 = 5.1 Hz, J 2 = 0.98 Hz), 8.12 (1H, br. s), 8.35 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.96 (1H, s), 9.10 (1H, s) ppm; MS m/z: 460.4 (M+1), 482.2 (M + Na).
실시예 10. N-(6-(2-메톡시에틸)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00220
Figure pat00221
N-(6-(2- 메톡시에틸 )-5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (10)의 합성. 0.5 M HCl (150 mL) 중의 1,1,2-트리메톡시에탄 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (10 g, 83 mmol)의 용액을 50 ℃에서 30 분 동안 가열하고, 이어서 대기압에서 분별 증류하여 중간 농도의 메톡시아세트알데하이드의 수용액을 수득했다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (331 mg, 1.56 mmol)를 빙초산 (100 μL, 1.7 mmol) 및 앞에서 수득한 400 μL의 메톡시아세트알데하이드 용액을 포함하는 DCM (15 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) (101 mg, 0.24 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, LCMS 분석이 출발 물질이 완전히 소모되었음을 나타낼 때까지 추가적인 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (474 mg, 2.24 mmol, 연이어 두 부분으로) 및 메톡시아세트알데하이드 (100 μL의 수용액)를 첨가했다. 이후 반응을 MeOH (6 mL)를 첨가하여 퀀칭하고, 회전 증발기에서 휘발물질을 제거했다. 결과로 얻은 잔류물을 DCM 중의 10% 내지 60% 구배의 용매 A (DCM:MeOH:NH4OH; 90:9:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제했다. 원하는 생성물을 함유하는 크로마토그래피 분획을 조합하고 진공에서 농축하여 잔류물을 제공했고, 이는 DCM/헥산으로부터의 침전에 의하여 추가로 정제되었다. 이러한 방식으로 수득된 현탁제를 초음파처리하고 진공 여과했다. 여과기 케이크를 고진공하에 하룻밤 동안 건조하여 표제 화합물 (10) (32.6 mg, 28% 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 1.07 (3H, d, J = 6.5 Hz), 1.33-1.23 (2H, m), 1.65 (3H, br. s), 2.01-1.96 (4H, m), 2.66-2.56 (2H, m), 2.86-2.83 (2H, m), 3.02-2.97 (4H, m), 3.42 (3H, s), 3.67 (2H, t, J = 5.3 Hz), 3.76 (2H, br. s), 4.76-4.68 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.83 (1H, dd, J 1 = 5.3 Hz, J 2 = 0.98 Hz), 8.08 (1H, br. s), 8.34 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.96 (1H, s), 9.09 (1H, s) ppm; MS m/z: 472.3 (M+1), 494.2 (M + Na).
실시예 11. 9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -2,6-나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00222
Figure pat00223
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -2,6- 나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (11)의 합성: 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 7-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,6-나프티리딘 하이드로클로라이드 (North Brunswick, NJ 소재의 Anichem로부터 시중에서 입수 가능)를 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 하이드로클로라이드 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz), 1.33 - 1.45 (2H, m), 1.80 - 1.70 (1H, m), 2.01 - 2.10 (4H, m), 2.68 - 2.77 (2H, m), 3.22 (2H, t, J = 6.36 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.36 Hz), 4.93 - 5.02 (1H, m), 8.04 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.63 - 8.70 (2H, m), 9.45 (1H, s), 9.63 (1H, s) ppm; LC/MS m/z: 414 (M+1).
실시예 12. 2-(7-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)에탄올
Figure pat00224
Figure pat00225
2-(7-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,6-나프티리딘-2(1H)-일)에탄올 (12)의 합성. 표제 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,6-나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (11)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.11 (3H, d, J = 6.60 Hz), 1.28 - 1.46 (2H, m), 1.7-1.8 (1H, m) 1.86 - 2.09 (4H, m), 2.61 - 2.76 (2H, m), 2.79 (2H, t, J = 5.99 Hz), 2.86 - 3.01 (4H, m), 3.8-3.9 (4H, m), 4.98 (1H, m), 8.05-8.09 (1H, m), 8.11 (1H, s), 8.26 - 8.30 (1H, m), 8.39 - 8.44 (1H, m), 8.98 - 9.03 (1H, m), 9.21 - 9.25 (1H, m) ppm; LC/MS m/z: 458 (M+1).
실시예 13. N-(8- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2- 아민
Figure pat00226
Figure pat00227
tert -부틸 8- 메틸 -2-옥소-1,2,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -6(5H)- 카르복실레이트의 합성. tert-부틸 3-메틸-4-옥소피페리딘-1-카르복실레이트 (Mt. Pleasant, SC 소재의 Ryan Scientific로부터 시중에서 입수 가능)(1.7 g, 7.97 mmol) 및 피롤리딘 (1.3 mL, 15.94 mmol)을 톨루엔 (9 mL)에 용해하고, 용액을 환류하며 딘-스타크(Dean-Stark) 조건하에 물의 제거와 함께, 5 시간 동안 가열했다. 이후 용액을 실온까지 냉각하고 프로피올아미드 (EP 1813606에 기재된 대로 제조됨)(1.1 g, 15.94 mmol)를 첨가했다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 하룻밤 동안 환류하에 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 중의 0% 내지 10 % MeOH로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (2.1 g, 55% 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.36 (3H, d, J = 7.04 Hz), 1.52 (9H, s), 3.37-3.44 (1H, m), 3.77-3.84 (1H, m), 4.12-4.17 (1H, m), 6.48 (1H, d, J = 9.39 Hz), 7.21 (1H, d, J = 9.39 Hz) ppm; LC/MS m/z: 265 (M+1).
Figure pat00228
tert -부틸 8- 메틸 -2-((( 트리플루오로메틸 ) 설포닐 ) 옥시 )-7,8- 디하이드로 -1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성. DCM (10 mL) 중의 tert-부틸 8-메틸-2-옥소-1,2,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (129 mg, 0.49 mmol) 및 피리딘 (120 μL, 1.47 mmol)의 용액에 0℃에서 한 방울씩 트리플루오로메탄설폰산 무수물 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능) (99 μL, 0.59 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음 감압하에 농축했다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 40 % EtOAc로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (161 mg, 83 % 수율)을 제공했다. LC/MS m/z: 397 (M+1).
Figure pat00229
tert -부틸 8-메틸-2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성. 유리 마이크로웨이브 반응 용기를 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (110 mg, 0.39 mmol) 및 (9,9-디메틸-9H-잔텐-4,5-디일)비스(디페닐포스핀) (45.2 mg, 0.078 mmol), Pd2(dba)3 (35.8 mg, 0.039 mmol), tert-부틸 8-메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 및 2 mL의 1,4-디옥산으로 채웠다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 90 분 동안 마이크로웨이브 조사하에 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 DCM 중의 0% 내지 70% 용매 A (DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 제공했다. LCMS m/z: 528 (M+1).
Figure pat00230
N-(8- 메틸 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -2-일)-9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (13)의 합성. DCM 중 50% TFA (10 mL) 중의 tert-부틸 8-메틸-2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 농축하고 제조용 LC로 정제하여 표제 화합물 (13) (135 mg, 81 %)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz), 1.36 - 1.41 (2H, m), 1.56 (3H, d, J = 6.65 Hz), 1.70 - 1.80 (1H, br. s), 2.00 - 2.08 (4H, m), 2.65-2.71 (2H, m), 2.73 (2H, s), 3.76 - 3.81 (1H, m), 4.46 (2H, d, J = 4.50 Hz), 4.91 - 4.94 (1H, m), 7.76 (1H, d, J = 8.61 Hz), 8.47 (1H, d, J = 8.41 Hz) 8.56 - 8.61 (2H, m) 9.37 (1H, s) 9.54 (1H, s) ppm; LC/MS m/z: 428 (M+1).
실시예 14. 1-(8-메틸-2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00231
Figure pat00232
1-(8- 메틸 -2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (14)의 합성. 표제 화합물을 실시예 2에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 N-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (13)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz), 1.31 - 1.43 (2H, m), 1.48 - 1.57 (3H, m), 2.00 - 2.09 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.68 - 2.80 (2H, m), 3.70-3.89 (1H, m), 3.99 (1H, td, J = 13.35, 4.79 Hz), 4.91 - 5.01 (1H, m), 7.92 (1H, br. s), 7.96 - 8.01 (1H, m), 8.64 - 8.69 (2H, m), 9.46 (1H, d, J=2.93 Hz), 9.70 (1H, d, J=3.52 Hz) ppm; LC/MS m/z: 470 (M+1).
실시예 15. 2-(8-메틸-2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄올
Figure pat00233
Figure pat00234
2-(8- 메틸 -2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄올 (15)의 합성. 표제 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 N-(8-메틸-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (13)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.65 Hz), 1.30 - 1.47 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.85 Hz), 1.69 - 1.83 (1H, m), 1.94 - 2.11 (4H, m), 2.67 - 2.81 (2H, m), 3.39 - 3.58 (4H, m), 3.92 - 4.10 (3H, m), 4.54 - 4.71 (2H, m), 4.94 - 5.05 (1H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.38 (1H, d, J = 8.61 Hz), 8.59 - 8.67 (2H, m), 9.42 (1H, s), 9.60 (1H, s) ppm; LC/MS m/z: 472 (M+1).
실시예 16. 2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-올
Figure pat00236
6-( tert - 부톡시카르보닐 )-2- 클로로 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 1-옥사이드의 합성. 3-클로로벤조퍼옥소산 (241 mg, 1.4 mmol)을 0 ℃의 CHCl3 (3 mL) 중의 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (250 mg, 0.93 mmol, 실시예 1 절차 참조)의 용액에 첨가했다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 실온까지 가온하고 하룻밤 동안 교반했다. 농축 후, 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 80 % EtOAc로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (150 mg, 56.6 % 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (9H, s), 3.11 (2H, m), 3.77 (2H, t, J = 6.16 Hz), 4.60 (2H, s), 6.99 (1H, d, J = 8.41 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.41 Hz) ppm; LC/MS m/z: 285 (M+1).
Figure pat00237
tert -부틸 8- 아세톡시 -2- 클로로 -7,8- 디하이드로 -1,6- 나프티리딘 -6(5H)- 카르복실레이트의 합성. 아세트산 무수물 (2.5 mL, 26.3 mmol) 중의 6-(tert-부톡시카르보닐)-2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 1-옥사이드 (150 mg, 0.53 mmol)의 용액을 교반하고 70 ℃에서 하룻밤 동안 질소 대기하에 가열했다. DCM (20 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 결과로 얻은 용액을 물, 포화 수성 NaHCO3용액 및 브라인으로 순차적으로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 진공하에 농축했다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 30 % EtOAc로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (115 mg, 66.8 % 수율)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.51 (9H, s), 2.13 (3H, s), 3.30-3.49 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.25- 4.40 (1H, m), 4.45-4.55 (1H, d, J = 12.0 Hz), 5.20-5.00 (1H, m), 5.73 (1H, br. s), 7.34 (1H, d, J = 8.22 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.41 Hz) ppm; LC/MS m/z: 327 (M+1).
Figure pat00238
2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-일 아세테이트의 합성. 표제 화합물을 실시예 13에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 tert-부틸 8-아세톡시-2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트를 tert-부틸 8-메틸-2-(트리플루오로메틸설포닐옥시)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 대신 사용하여 제조했다. LC/MS m/z: 472 (M+1).
Figure pat00239
(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-올 (16)의 합성. 리튬 하이드록사이드 (47.6 mg, 2.0 mmol)를 10 mL의 MeOH, 10 mL의 THF 및 5 mL의 물 중의 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-일 아세테이트 (106 mg, 0.226 mmol)의 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기층을 농축했다. 잔류물을 제조용 LC로 정제하여 표제 화합물 (16)(87 mg, 90 %)을 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz), 1.32 - 1.47 (2H, m), 1.70 - 1.82 (1H, m), 1.99 - 2.11 (4H, m), 2.73 (2H, qd, J = 12.91, 4.30 Hz), 3.69 (2H, d, J = 3.52 Hz), 4.42 - 4.54 (2H, m), 4.97 - 5.02 (2H, m), 7.89 (1H, d, J = 8.61 Hz), 8.42 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.59 - 8.67 (2H, m), 9.43 (1H, s), 9.63 (1H, s) ppm; LC/MS m/z: 430 (M+1).
실시예 17. 6-(2-하이드록시에틸)-2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-올
Figure pat00240
Figure pat00241
6-(2-하이드록시에틸)-2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-올 (17)의 합성. 표제 화합물을 실시예 3에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 (2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-8-올 (16)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.10 (3H, d, J = 6.46 Hz), 1.32 - 1.46 (2H, m), 1.76 (1H, dd, J = 6.75, 3.81 Hz), 1.98 - 2.11 (4H, m), 2.67 - 2.80 (2H, m), 3.49 - 3.62 (2H, m), 3.75 - 3.98 (2H, m), 3.98 - 4.10 (2H, m), 4.55 - 4.70 (2H, m), 4.92 - 5.06 (2H, m), 7.86 (1H, d, J = 8.80 Hz), 8.50 (1H, d, J = 8.61 Hz), 8.59 - 8.68 (2H, m), 9.42 (1H, s), 9.59 - 9.64 (1H, m) ppm; LC/MS m/z: 472 (M+1).
실시예 18a. 1-((R)-8-메틸-2-((9-((1r,4R)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 또는 1-((S)-8-메틸-2-((9-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00242
또는
Figure pat00243
1-(8- 메틸 -2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 분리. 실시예 14에서 수득된 라세미 혼합물을 250 X 30 mm IA 컬럼 및 45 mL/min IPA+(20 mM NH3) 그리고 55 g/min CO2로써 순차 주입 (1.2 mL; MeOH에서 8.0 mg/mL; 총 10 mL)에 의하여 Thar 350 SFC 시스템에서 분리했다. 결과로 얻은 분획을 회전 증발기에서 농축하고 분석했다. 거울상이성질체를 각각 >99% ee로 수득했다.
용리되는 첫 번째 거울상이성질체를 18a로 지정했다 (회백색 고체로 16 mg). 1H NMR (500MHz, CD3OD:DCM-d2 1:1, 회전이성질체) δ ppm 0.92 - 0.79 (1H, m), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.28 - 1.25 (1H, m), 1.34 - 1.31 (2H, m), 1.41 - 1.36 (2H, m), 1.75 - 1.62 (1H, m), 1.98 (4H, d, J = 10.0 Hz), 2.22 (3H, d, J = 4.2 Hz), 2.71 - 2.55 (2H, m), 3.12 - 2.97 (1H, m), 3.77 - 3.63 (1H, m), 3.92 - 3.78 (1H, m), 4.85 - 4.71 (1H, m), 4.91 (1H, d, J = 17.1 Hz), 7.62 - 7.54 (1H, m), 7.98 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.46 - 8.37 (2H, m), 8.92 (1H, s), 9.17 - 9.13 (1H, m) ppm; LCMS m/z: 470.2 (M+1); HPLC purity: 99.3% (254 nm).
실시예 18b. 실시예 18a. 1-((R)-8-메틸-2-((9-((1r,4R)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 또는 1-((S)-8-메틸-2-((9-((1r,4S)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 입체 이성질체
실시예 18a에 기재된 분리에서 용리되는 두 번째 거울상이성질체를 18b로 지정했다 (밝은 황갈색 고체로 20 mg). 1H NMR (500MHz, CD3OD:DCM-d2 1:1, 회전이성질체) δ ppm 0.89 - 0.80 (m, 1 H), 1.06 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.31 - 1.25 (2H, m), 1.43 - 1.35 (3H, m), 1.74 - 1.62 (1H, m), 2.00 (4H, d, J = 10.0 Hz), 2.22 (3H, d, J = 2.2 Hz), 2.71 - 2.58 (2H, m), 3.17 - 3.12 (1H, m), 3.67 (1H, dd, J = 5.7, 13.6 Hz), 3.88 - 3.76 (1H, m), 4.92 - 4.80 (2H, m), 7.67 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.33 - 8.18 (2H, m), 8.47 (1H, d, J = 5.6 Hz), 9.10 (1H, s), 9.35 (1H, d, J = 1.7 Hz) ppm; LCMS m/z: 470.2 (M+1); HPLC purity: 98.6% (254 nm).
실시예 19. 6- 메톡시 -9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00244
Figure pat00245
5-(5- 플루오로 -2- 메톡시피리딘 -4-일)-N4-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )피리미딘-2,4-디아민의 합성. THF (25 mL) 중의 5-플루오로-2-메톡시피리딘 (Carmel, IN 소재의 Waterstone Technology로부터 시중에서 입수 가능)(3.56 g, 28.0 mmol)의 예비 냉각된(-20 ℃) 용액을 THF 중의 2M 리튬 디이소프로필아미드 용액 (14.45 mL, 28.9 mmol)에 20 분에 걸쳐 -78℃에서 첨가했다. 이렇게 수득한 황갈색 용액을 -78 ℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 아연 (II) 클로라이드 (58.7 mL, 29.4 mmol)를 첨가했다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온까지 가온되도록 했다. 반응 혼합물에 THF (20 mL) 중의 5-아이오도-N4-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민 (3 g, 9.03 mmol, 실시예 1 절차 참조) 및 Pd[(PPh3)]4 (1.044 g, 0.903 mmol)의 용액을 첨가했다. 결과로 얻은 혼합물을 하룻밤 동안 환류했다. 반응을 실온까지 냉각하고, 포화 NaHCO3(50 mL)로 퀀칭하고 DCM으로 추출했다. 유기층을 농축하고, 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (1.5 g, 50% 수율)로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.86 (3H, d, J = 8.0 Hz), 0.89 - 1.00 (2H, m), 1.16 - 1.32 (3H, m), 1.65 (2H, d, J = 12.0 Hz), 1.76 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.84 (3H, s), 3.92-4.02 (1H, m), 5.96 (1H, d, J = 12.0 Hz), 6.20 (2H, s), 6.74 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.57 (1H, s), 8.10 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 332.2 (M+1).
Figure pat00246
6- 메톡시 -9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민의 합성. 소듐 하이드라이드 (광물유 중 60% 분산물) (1.09 g, 27.2 mmol)를 DMF (60 mL) 중의 5-(5-플루오로-2-메톡시피리딘-4-일)-N4-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)피리미딘-2,4-디아민 (3.0 g, 9.05 mmol)의 용액에 0℃에서 천천히 첨가했다. 첨가 후, 혼합물을 실온에서 20 분 동안 N2 대기하에 교반한 다음 105℃에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응을 실온까지 냉각하고 포화 NH4Cl로 0℃에서 교반하며 퀀칭했다. 혼합물을 EtOAc로 추출하고 물로 세척한 다음 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조했다. 용매를 제거하고, 조(crude) 생성물을 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc로 용리하는 실리카겔 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (1.5 g, 50% 수율)로 제공했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.96 (3H, d, J = 8.0 Hz), 1.05 - 1.24 (2H, m), 1.55 - 1.65 (1H, m), 1.74 (2H, d, J = 8.0 Hz), 1.85 (2H, d, J = 8.0 Hz), 2.30-2.45 (2H, m), 3.87 (3H, s), 4.64-4.74 (1H, m), 6.93 (2H, s), 7.31 (1H, s), 8.52 (1H, s), 8.94 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 312.3 (M+1).
Figure pat00247
6- 메톡시 -9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (19)의 합성. 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 6-메톡시-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.05 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 - 1.48 (2H, m), 1.65 - 1.75 (1H, m), 1.95 - 2.05 (4H, m), 2.51 - 2.74 (2H, m), 3.42 (2H, d, J = 10.0 Hz), 3.70 (2H, d, J = 10.0 Hz), 4.03 (3H, s), 4.45 (2H, s), 4.82-4.90 (1H, m), 7.30 - 7.45 (1H, m), 7.62 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.73 (1H, s), 9.35 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 444.3 (M+1).
실시예 20. 2-하이드록시-1-(2-((6-메톡시-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00248
Figure pat00249
2- 하이드록시 -1-(2-((6- 메톡시 -9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H-피리도[4',3':4,5]-피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (20)의 합성. 표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 6-메톡시-9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (19)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (1) 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.04 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.25 - 1.33 (2H, m), 1.65 - 1.75 (1H, m), 1.95 - 2.05 (4H, m), 2.51 - 2.62 (2H, m), 3.14 - 3.26 (2H, m), 3.84 - 3.99 (2H, m), 4.02 (3H, s), 4.37 (2H, br. s.), 4.74 (2H, br. s.), 4.82-4.91 (1H, m), 7.28 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.59 (1H, s), 7.89-7.94 (1H, m), 8.70 (1H, s), 9.34 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 502.2 (M+1).
실시예 21. 9- 사이클로펜틸 -N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00250
Figure pat00251
tert -부틸 2-((9- 사이클로펜틸 -9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트의 합성. 디옥산 (6 mL) 중의 9-사이클로펜틸-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (WO 2009/085185에 기재된 대로 제조됨) (152 mg, 0.6 mmol)의 용액에 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 (177 mg, 0.66 mmol), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (28 mg, 0.030 mmol), 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (52 mg, 0.090 mmol), 및 소듐 t-부톡사이드 (86 mg, 0.9 mmol)를 첨가했다. 이렇게 수득한 반응 혼합물을 150℃에서 마이크로웨이브 조사하에 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 브라인으로 세척한 다음, 건조했다. 용매를 증발시키고 잔류물을 DCM 중의 10% 내지 50% 용매 A (DCM/MeOH/NH4OH, 100:10:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (211 mg, 72% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.52 (9H, s), 1.88 - 1.90 (2H, m), 2.14 - 2.21 (4H, m), 2.45 -2.47 (2H, m), 2.92 - 2.94 (2H, m), 3.76 - 3.79 (2H, m), 4.59 (2H, m), 5.37 (1H, m), 7.49 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.14 (1H, br. s), 8.37 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.92 (1H, s), 9.11 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 486 (M+1).
Figure pat00252
9- 사이클로펜틸 -N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,6- 나프티리딘 -2-일)-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (21)의 합성. TFA/DCM (1:1, 2 mL) 중의 tert-부틸 2-((9-사이클로펜틸-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트　(217 mg, 0.477 mmol)의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 농축했다. 잔류물을 DCM 중의25% 내지 75% 용매 A (DCM:MeOH:NH4OH, 100:10:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 황색 고체 (148 mg, 86% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.87 - 1.90 (2H, m), 2.14 - 2.21 (4H, m), 2.43 -2.47 (2H, m), 2.89 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.26 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.02 (2H, s), 5.36 (1H, m), 7.41 (1H, d, J = 10.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.19 (1H, br. s), 8.31 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.52 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.91 (1H, s), 9.11 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 386 (M+1).
실시예 22. 1-(2-((9- 사이클로펜틸 -9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온
Figure pat00253
Figure pat00254
1-(2-((9- 사이클로펜틸 -9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온 (22)의 합성. DMF (10 mL) 중의 9-사이클로펜틸-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (21) (145 mg, 0.367 mmol)의 용액에 2-하이드록시아세트산 (34.3 mg, 0.451 mmol), EDC (191.7 mg, 0.451 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (61 mg, 0.451 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (157 uL, 0.903 mmol)을 첨가했다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 20% 내지 75% 용매 A (DCM:MeOH:NH4OH, 100:10:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래시 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 회백색 고체 (117 mg, 70% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 1.77 - 1.80 (2H, m), 2.07 - 2.10 (4H, m), 2.42 -2.44 (2H, m), 2.82 - 2.91 (2H, m), 3.66 - 3.82 (2H, m), 4.18 - 4.20 (2H, m), 4.57 - 4.66 (2H, m), 5.36 (1H, m), 7.68 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.06 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.19 (1H, d, J = 10.0 Hz), 8.48 (1H, d, J = 5.0 Hz), 9.03 (1H, s), 9.31 (1H, s) 9.98 (1H, br. s) ppm; LCMS m/z: 444 (M+1).
실시예 23. 9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,7-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00255
Figure pat00256
tert -부틸 2- 클로로 -5,6- 디하이드로 -1,7- 나프티리딘 -7(8H)- 카르복실레이트의 합성. 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘 하이드로클로라이드 (North Brunswick, NJ 소재의 Anichem로부터 시중에서 입수 가능)를 2-클로로-5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘 하이드로클로라이드 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CD2Cl2) δ 1.47 (9H, s), 2.79 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.64 (2H, t, J = 5.6 Hz), 4.58 (2H, s), 7.13 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 8.0 Hz) ppm; LCMS m/z: 269 (M+1).
Figure pat00257
tert -부틸 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성. 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 tert-부틸 2-클로로-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.33 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.64-1.68 (1H, m), 1.99 (4H, t, J = 11.0 Hz), 2.60 (2H, dq, J = 3.3, 12.3 Hz), 2.85 (2H, br. s), 3.72 (2H, br. s), 4.60 (2H, s), 4.73 (1H, t, J = 12.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.10 (1H, br. s), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.97 (1H, s), 9.12 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 514 (M+1).
Figure pat00258
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -1,7- 나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드의 합성. DCM (5 mL) 및 MeOH (5 mL) 중의 tert-부틸 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카르복실레이트 (320 mg, 0.623 mmol)의 용액에 디옥산 중의 4.0 M HCl (10 mL)를 첨가했고 슬러리가 수 분 내에 형성되었다. 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 농축한 다음 에테르로써 재슬러리화했다. 슬러리를 뷰흐너 깔때기로 여과하여 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드 (176 mg)를 황갈색 고체로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.09 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.32-1.45 (2H, m), 1.77 (1H, br. s), 2.06 (4H, t, J = 15.5 Hz), 2.64-2.79 (2H, m), 3.21 (2H, t, J = 6.2 Hz), 3.63 (2H, t, J = 6.2 Hz), 4.61 (2H, s), 4.93-5.03 (1H, m), 7.88 (1H, br. s), 7.91-7.96 (1H, m), 8.74 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.81 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.55 (1H, s), 9.80 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 414 (M+1).
실시예 24. 9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -2,7-나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민
Figure pat00259
Figure pat00260
tert -부틸 6- 클로로 -3,4- 디하이드로 -2,7- 나프티리딘 -2(1H)- 카르복실레이트의 합성. 6-클로로-1,2,3,4-테트라하이드로-2,7-나프티리딘 하이드로클로라이드 (North Brunswick, NJ 소재의 Anichem로부터 시중에서 입수 가능) (2.0 g, 9.75 mmol) 및 TEA (2.72 mL, 19.50 mmol)를 DCM (19.50 mL)에서 혼합했다. Boc2O (2.34 g, 10.7 mmol)를 첨가했다. 이후 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반했다. TLC는 출발 물질의 우수한 소모 및 하나의 주요 지점의 형성을 나타냈다. 또한 더욱 희미한 덜 극성인 지점이 존재한다. 반응 혼합물을 DCM과 물로 분배했다. 유기층을 소듐 설페이트로 건조하고, 여과하고, 농축했다. 잔류물을 헥산 중의 0% 내지 40% EtOAc로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 tert-부틸 6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트를 투명한 무색 오일 (1.53 g)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz ,CD2CCl2) δ 1.46 (9H, s), 2.80 (2H, t, J = 6.0 Hz), 3.62 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.55 (2H, s), 7.12 (1H, s), 8.13 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 269 (M+1).
Figure pat00261
tert -부틸 6-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트의 합성. 표제 화합물을 실시예 1에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 tert-부틸 6-클로로-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트를 tert-부틸 2-클로로-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-카르복실레이트 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.35 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.62-1.73 (1H, m), 2.00 (2H, br. s), 2.48-2.67 (2H, m), 2.81-3.01 (2H, m), 3.72 (2H, br. s), 4.61 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 12.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.10 (1H, br. s), 8.12 (1H, br. s), 8.36 (1H, br. s), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.98 (1H, s), 9.12 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 514 (M+1).
Figure pat00262
9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-N-(5,6,7,8- 테트라하이드로 -2,7- 나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드의 합성. MeOH (4.3 mL) 및 DCM (4.3 mL) 중의 tert-부틸 6-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트 (446 mg, 0.868 mmol)의 슬러리에 디옥산 중의 10 mL의 4.0 M HCl를 첨가했다. 결과로 얻은 투명한 용액을 이후 하룻밤 동안 실온에서 교반했다. 고체가 반응 과정 동안 반응 혼합물로부터 침전했다. 혼합물을 농축하고, 에테르로 헹구고 여과하여 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드 (461 mg, 0.948 mmol)를 산출했다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 1.07 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.29-1.42 (2H, m), 1.69-1.81(1H, m), 1.98-2.09 (4H, m), 2.64-2.76 (2H, m), 3.39 (2H, t, J = 6.4 Hz), 3.64 (2H, t, J = 6.4 Hz), 4.54 (2H, s), 4.95-5.07 (1H, m), 7.68 (1H, br. s), 8.48 (1H, s), 8.71 (1H, d, J = 6.1 Hz), 8.83 (1H, d, J = 6.1 Hz), 9.55 (1H, s), 9.78 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 414 (M+1).
실시예 25. 1-(2-((9- 사이클로헵틸 -9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온
Figure pat00263
1-(2-((9- 사이클로헵틸 -9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온 (25)의 합성. 표제 화합물을 실시예 1 및 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 사이클로헵틸아민 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수 가능)을 트랜스-4-메틸사이클로헥실아민 하이드로클로라이드 대신 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 26. 1-(2-((9-사이클로펜틸-8-플루오로-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온
Figure pat00264
1-(2-((9- 사이클로펜틸 -8- 플루오로 -9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온 (26)의 합성. 표제 화합물을 실시예 21 및 22에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-사이클로펜틸-8-플루오로-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (WO 2009/085185에 기재된 대로 제조됨)을 9-사이클로펜틸-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 27. 2-하이드록시-1-(2-((9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00265
2- 하이드록시 -1-(2-((9-( 테트라하이드로 -2H-피란-4-일)-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온 (27)의 합성. 표제 화합물을 실시예 1 및 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (WO 2009/085185에 기재된 대로 제조됨)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 28. 1-(2-((9-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵타n-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온
Figure pat00266
1-(2-((9-(( 1R,2R,4S )- 바이사이클로 [2의 합성.2.1]헵타n-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온 (28). 표제 화합물을 실시예 1 및 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-((1R,2R,4S)-바이사이클로[2.2.1]헵타n-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (WO 2009/085185에 기재된 대로 제조됨)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 29. 1-(2-((9-((1s,3s)-아다만탄-1-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온
Figure pat00267
1-(2-((9-(( 1s,3s )- 아다만탄 -1-일)-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d] 피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)-2-하이드록시에탄온 (29)의 합성. 표제 화합물을 실시예 1 및 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-((1s,3s)-아다만탄-1-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (WO 2009/085185에 기재된 대로 제조됨)을 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조할 수 있다.
실시예 30. 2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-일)에탄온
Figure pat00268
Figure pat00269
2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-일)에탄온의 합성. 표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,7-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드 (실시예 23)를 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.08 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.21-1.35 (2H, m), 1.99 (4H, t, J = 10.5 Hz), 2.60 (2H, dq, J = 3.5, 12.8 Hz), 2.91 (2H, q, J = 5.9 Hz), 3.58 (1H, t, J = 5.9 Hz), 3.68 (1H, t, J = 4.3 Hz), 3.97 (1H, t, J = 5.9 Hz), 4.10 (2H, m), 4.44 (1H, s), 4.75 (1H, m), 4.82 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.88 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.07 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.53 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.99 (1H, s), 9.11 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 472 (M+1).
실시예 31. 2-하이드록시-1-(6-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에탄온
Figure pat00270
Figure pat00271
2- 하이드록시 -1-(6-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-일)에탄온의 합성. 표제 화합물을 실시예 5에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-2,7-나프티리딘-3-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 디하이드로클로라이드 (실시예 24)를 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25-1.36 (3H, m), 2.01 (4H, d, J = 10 .5 Hz), 2.51-2.64 (2H, m), 3.00 (2H, q, J = 5.7 Hz), 3.59 (1H, t, J = 6.0 Hz), 3.61-3.67 (1H, m), 3.97 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.31 (2H, t, J = 3.4 Hz), 4.49 (1H, s), 4.71-4.85 (2H, m), 7.09 (1H, d, J = 5.1 Hz), 8.14 (1H, s), 8.16 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 5.1 Hz), 9.00 (1H, s), 9.13 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 472 (M+1).
실시예 32. (S)-2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로판-1-온
Figure pat00272
Figure pat00273
(S)-2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로판-1-온의 합성. 클로로포름 (10 mL) 중의 9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-N-(5,6,7,8-테트라하이드로-1,6-나프티리딘-2-일)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-아민 (실시예 1) (83 mg, 0.20 mmol)의 용액에 L-락트산 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수) (15 uL, 0.20 mmol), EDC (46 mg, 0.24 mmol), N-하이드록시벤조트리아졸 (32 mg, 0.24 mmol), 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (84 uL, 0.48 mmol)을 첨가했다. 이렇게 수득한 혼합물을 실온에서 교반했고 HPLC-MS 분석은 반응이 4 시간 후 완료되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 물 및 브라인으로 세척한 다음, 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에 농축했다. 잔류물을 DCM 중의 10% 내지 30% 용매 A (DCM:MeOH:NH4OH, 90:9:1)로 용리하는 실리카겔상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체 (67 mg, 69% 수율)로 제공했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.24-1.33 (2H, m), 1.38-1.44 (3H, m), 1.63-1.68 (1H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.98-3.03 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.90-3.94 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.56-4.63 (2H, m), 4.73-4.77 (1H, m), 4.81 (1H, br. s), 7.50 (1H, d, J = 10 Hz), 7.54 (1H, d, J = 10 Hz), 8.30 (1H, s), 8.43 (1H, d, J = 10 Hz), 8.47 (1H, d, J = 10 Hz), 9.14 (1H, s), 9.16 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 486 (M+1).
실시예 33. (R)-2-하이드록시-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로판-1-온
Figure pat00274
Figure pat00275
(R)-2- 하이드록시 -1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)프로판-1-온의 합성. 표제 화합물을 실시예 32에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 D-락트산 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수)을 L-락트산 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.06 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.23-1.31 (2H, m), 1.38-1.44 (3H, m), 1.63-1.67 (1H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.56-2.64 (2H, m), 2.99-3.05 (2H, m), 3.78 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.90-3.93 (1H, m), 4.12-4.15 (1H, m), 4.58-4.63 (2H, m), 4.72-4.77 (1H, m), 4.81 (1H, d, J = 5.0 Hz), 7.50 (1H, d, J = 10 Hz), 7.54 (1H, d, J = 10 Hz), 7.84 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 10 Hz), 8.47 (1H, d, J = 10 Hz), 9.19 (1H, s), 9.23 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 486 (M+1).
실시예 34. 2-(디메틸아미노)-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00276
Figure pat00277
2-(디메틸아미노)-1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 합성. 표제 화합물을 실시예 32에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 2-(디메틸아미노)아세트산 (St.Louis, MO 소재의 Sigma-Aldrich로부터 시중에서 입수)을 L-락트산 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 5.0 Hz), 1.24-1.32 (2H, m), 1.64-1.67 (1H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.32 (6H, s), 2.57-2.64 (2H, m), 2.97 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.02 (1H, t, J = 5.0 Hz), 3.25 (2H, br. s), 3.93-3.98 (2H, m), 4.70-4.76 (3H, m), 7.50 (1H, d, J = 10 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.44 (1H, d, J = 10 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.97 (1H, s), 9.18 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 499 (M+1).
실시예 35. tert -부틸 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카르복실레이트
Figure pat00278
tert -부틸 2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-5,6-디하이드로-1,7-나프티리딘-7(8H)-카르복실레이트의 합성. 표제 화합물을 실시예 23에 기재된 대로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.33 (2H, m), 1.52 (9H, s), 1.64-1.68 (1H, m), 1.99 (4H, t, J = 11.0 Hz), 2.60 (2H, dq, J = 3.3, 12.3 Hz), 2.85 (2H, br. s), 3.72 (2H, br. s), 4.60 (2H, s), 4.73 (1H, t, J = 12.3 Hz), 7.53 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.87 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.10 (1H, br. s), 8.37 (1H, d, J = 8.3 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.97 (1H, s), 9.12 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 514 (M+1).
실시예 36. tert -부틸 6-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트
Figure pat00279
tert -부틸 6-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-3,4-디하이드로-2,7-나프티리딘-2(1H)-카르복실레이트의 합성. 표제 화합물을 실시예 24에 기재된 대로 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 1.07 (3H, d, J = 6.4 Hz), 1.23-1.35 (2H, m), 1.53 (9H, s), 1.62-1.73 (1H, m), 2.00 (2H, br. s), 2.48-2.67 (2H, m), 2.81-3.01 (2H, m), 3.72 (2H, br. s), 4.61 (2H, s), 4.78 (1H, t, J = 12.5 Hz), 7.89 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.10 (1H, br. s), 8.12 (1H, br. s), 8.36 (1H, br. s), 8.52 (1H, d, J = 5.4 Hz), 8.98 (1H, s), 9.12 (1H, s) ppm; LCMS m/z: 514 (M+1).
실시예 37. 2-(디에틸아미노)-1-(2-((9-((1r,4r)-4-메틸사이클로헥실)-9H-피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온
Figure pat00280
Figure pat00281
2-( 디에틸아미노 )-1-(2-((9-(( 1r,4r )-4- 메틸사이클로헥실 )-9H- 피리도[4',3':4,5]피롤로[2,3-d]피리미딘-2-일)아미노)-7,8-디하이드로-1,6-나프티리딘-6(5H)-일)에탄온의 합성. 표제 화합물을 실시예 32에 기재된 것과 유사한 화학을 이용하여 2-(디에틸아미노)아세트산 (Columbia, SC 소재의 Matrix Scientific로부터 시중에서 입수)을 L-락트산 대신 사용하여 제조했다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.02-1.09 (9H, m), 1.24-1.33 (2H, m), 1.63-1.69 (1H, m), 1.96-2.02 (4H, m), 2.57-2.65 (6H, m), 2.98 (2H, t, J = 5.0 Hz), 3.39 (2H, br. s), 3.97 (2H, t, J = 5.0 Hz), 4.71-4.77 (3H, m), 7.49 (1H, d, J = 10 Hz), 7.84 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.24 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 10 Hz), 8.51 (1H, d, J = 5.0 Hz), 8.97 (1H, s), 9.13 (1H, s); LCMS m/z: 527 (M+1).
CDK4 , FLT3 , 및 MOLM13 검사
CDK4/6-FLT3 저해제의 CDK4 및 CDK1 저해 활성을 여과 카이네이즈 검사로 결정했다. 화합물, 카이네이즈 및 카이네이즈 버퍼(20 mM 트리스, pH7.4, 50 mM NaCl, 1 mM DTT, 0.1% BSA)에 희석된 기질을 96-웰 Multiscreen HTS 여과 플레이트(Millipore)에 순차적으로 첨가했다. 각 웰의 최종 100 μL 반응 혼합물은 0.3 μg의 CDK4/사이클린 D1 또는 CDK1/사이클린 B (Cell Signaling Technology), CDK4 검사를 위한 1 μg의 Rb 단편 (aa773-928, Millipore) 또는 CDK1 검사를 위한 5 μg의 히스톤 H1 및 1 μCi의 [33P]-ATP를 포함했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 인큐베이션(incubation)했다. 반응 중의 단백질을 이후 침전시키고 흡인/여과 진공 시스템을 이용하여 차가운 TCA 용액으로 세척했다. 플레이트를 실온에서 건조하고, 유지된 방사성을 섬광 계수에 의하여 측정했다.
CDK4/6-FLT3 저해제의 FLT3 저해 활성을 HTRF 카이네이즈 검사로 결정했다. FLT3 효소(GST-FLT3 융합)를 Carna Biosciences로부터 입수했다. 인간 야누스 카이네이즈 1(aa1015-1027, ULight-JAK1, PerkinElmer)로부터 유도된 ULight-표지된 합성 펩티드를 인산수용체(phosphoacceptor) 기질로서 사용했다. 검사를 384-웰 화이트 OptiPlate(PerkinElmer)에서 수행했다. 20 μL 반응 혼합물은 50 nM ULight-JAK1, 116 μM ATP, 0.0385 ng/μL FLT3 및 카이네이즈 버퍼(50 mM Hepes, pH 7.6, 1 mM EGTA, 10 mM MgCl2, 2 mM DTT, 및 0.005% Tween 20) 중의 테스트 화합물의 희석물을 포함했다. 반응이 1 시간 동안 실온에서 진행하도록 했고 LANCE® 검출 버퍼 (PerkinElmer) 중의 20 μL의 10 mM EDTA, 2 nM LANCE® Eu-W1024 항-포스포-타이로신 항체를 첨가하여 중지시켰다. 플레이트는 검출 시약의 첨가 후 실온에서 2 시간 동안 인큐베이션된 다음 멀티모드 리더(PerkinElmer)에서 판독되었다.
CDK4/6-FLT3 저해제의 세포 증식 저해 효능을 [14C]-타이미딘 흡수 검사를 이용하여 결정했다. 지수함수적으로 성장하는 세포(MOLM-13, Colo-205, etc.)를 96-웰 Cytostar T 플레이트(GE Healthcare Biosciences)에 5 × 103 세포/웰의 밀도로 접종하고 하룻밤 동안 인큐베이션했다. 연속적으로 희석된 화합물 및 0.1 μCi의 [14C]-타이미딘(GE Healthcare Biosciences)을 다음 날 각 웰에 첨가했다. 72 시간 인큐베이션 후, 동위원소 흡수를 β 플레이트 계수기(Wallac)로 결정했다. MOLM13는 FLT3, FLT3ITD 및 야생형 Rb를 발현하는 인간 AML 종양 세포주이다.
상기 검사에서 화합물의 IC50 값은 Prism(GraphPad Software)을 이용하는 비선형 회귀 분석에 의하여 결정되었다.
다음의 표는 본 명세서에 기재된 실시예 화합물에 대하여 앞에 제시된 절차를 이용하여 수득된 IC50 값을 포함한다.
실시예 화합물에 대한 FLT3 , CDK4 , 및 MOLM13 데이터의 표
Figure pat00283
Figure pat00284
Figure pat00285
Figure pat00286
Figure pat00287
Figure pat00288
Figure pat00289
Figure pat00290
이종이식 연구
AML MOLM 13 이종이식 종양에서의 종양 성장 저해
피하 MOLM13 이종이식 종양에 대한 실시예 5의 항종양 활성이 증가하는 투약량의 실시예 5로 처리한 후 증명되었다. AML 세포주, MOLM13(Manassas, VA, USA 소재의 American Type Culture Collection으로부터 입수)을 10% 소태아혈청(Carlsbad, CA, USA 소재의 Invitrogen으로부터 시중에서 입수)을 함유하는 RPMI-1640 세포 성장 배지에서 배양했다. 이 세포주는 CDK4/6, 한 벌의 야생형 FLT3 카이네이즈 및 한 벌의 FLT3-ITD를 발현하고, 이는 FLT3 활성의 구조적 활성화를 야기한다. 그러므로 FLT3 및 CDK4/6 두 가지 모두에 대한 실시예 5의 활성을 이 종양 세포에서 테스트할 수 있다. 종양 세포(칠백오십만)를 CrTac:NCR-Foxn1 nu 누드 마우스(Hudson, NY USA 소재의 Taconic Farms, Inc로부터 시중에서 입수 가능)의 오른쪽 옆구리에 피하로 주입했다. 종양을 6 일 동안 성장하도록 두었다. 이후 마우스를 평균 종양 크기가 250 mm3인 그룹을 달성하도록 초기 종양 부피의 순위에 기초하여 10 마리 마우스의 그룹으로 분배했다. 실시예 5를 2% HPMC (Hypermellose; HY122-13; CA USA 소재의 Spectrum Chemical Manufacturing Gardena로부터 시중에서 입수 가능)/1% Tween-80 (Crillet 4 HP; NJ USA 소재의 Croda, Inc Edison로부터 시중에서 입수 가능)에 배합하고 총 10 일 동안 6.25 mg/kg, 12.5mg/kg, 25mg/kg, 37.5mg/kg, 50mg/kg, 75mg/kg 또는 150mg/kg으로 1일 1회 또는 6 시간 간격으로 1일 2회 투약했다. 종양을 2차원 캘리퍼스(calipers)로 이틀에 한 번 측정했고 종양 부피를 식 너비2 x 길이 x 0.5를 이용하여 추정했다. 도 1은 실시예 5를 1일 2회 투약한 후 시간의 함수로서 계산된 종양 부피를 나타낸다. 종양 성장의 투약량-의존성 저해가 관찰되었다. 모든 투약량이 비히클 처리군과 통계적으로 상이했다. 통계적 유의성을 공변량으로서 기준을 가지는 로그 변환된 종양 부피에 대하여 RMANOVA를 이용하여 평가했다. P 값이 도 1에 나타난다.
Colo205 이종이식 종양에서의 종양 성장 저해
실시예 5의 활성을 인간 결장 암종, Colo205, 이종이식 종양 모델에서 평가했다. 이 세포주는 CDK4/6를 발현하지만 FLT3를 발현하지 않는다. 그러므로 이 시스템은 CDK4/6에 대한 실시예 5의 활성을 측정할 것이다. Colo205 세포(Manassas, VA, USA 소재의 American Type Culture Collection로부터 입수)를 10% 소태아혈청(Carlsbad, CA USA 소재의 Invitrogen로부터 시중에서 입수)을 함유하는 DMEM 세포 성장 배지에서 배양했다. 이백만 개의 세포를 CrTac:NCR-Foxn1 nu 누드 마우스(Hudson, NY USA 소재의 Taconic Farms, Inc로부터 시중에서 입수 가능)의 오른쪽 옆구리에 접종하고 13 일 동안 성장하도록 했다. 이후 마우스를 평균 종양 크기가 170mm3인 그룹을 달성하도록 초기 종양 부피의 순위에 기초하여10 마리 마우스의 그룹으로 분배했다. 실시예 5를 2% HPMC (Hypermellose; HY122-13; CA USA 소재의 Spectrum Chemical Manufacturing Gardena로부터 시중에서 입수 가능)/1% Tween-80 (Crillet 4 HP; Edison, NJ USA 소재의 Croda, Inc로부터 시중에서 입수 가능)에 배합하고 총 10 일 동안 12.5mg/kg, 25mg/kg, 37.5mg/kg, 또는 50mg/kg으로 1일 1회 또는 6 시간 간격으로 1일 2회 투약했다. 종양을 2차원 캘리퍼스로 이틀에 한 번 측정했고 종양 부피를 식 너비2 x 길이 x 0.5를 이용하여 추정했다. 도 2는 실시예 5를 1일 2회 투약한 후 시간의 함수로서 계산된 종양 부피를 나타낸다. 종양 성장의 투약량-의존성 저해가 관찰되었다. 모든 투약량이 비히클 처리군과 통계적으로 상이했다. 통계적 유의성을 공변량으로서 기준을 가지는 로그 변환된 종양 부피에 대하여 RMANOVA를 이용하여 평가했다. P 값이 도 2에 나타난다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 출원은, 각각의 개별적인 간행물 또는 특허 출원이 구제척으로 그리고 개별적으로 참조로 포함되는 것과 같이 그리고 각 참조가 그 전체가 완전히 제시된 바와 같이, 그 전체가 그리고 모든 목적을 위하여 본 명세서에 참조로 포함된다. 비록 전술한 발명이 명쾌한 이해의 목적을 위하여 설명 및 예를 통하여 어느 정도 상세하게 기재되었지만, 첨부한 청구항의 사상 또는 범위에서 벗어나지 않고 변형 및 변경이 이루어질 수 있음이 본 발명의 교시에 비추어 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다.

Claims (2)

  1. 대상에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물을 투여함을 포함하는, 암 치료 방법.
    <화학식 I>
    Figure pat00291

    여기서:
    R1는 하기 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 또는 화학식 ID의 기이고
    Figure pat00292
    Figure pat00293

    IA IB
    Figure pat00294
    Figure pat00295

    IC ID
    여기서
    Figure pat00296
    기호는 분자의 나머지에 대한 화학식 IA, IB, IC, 또는 ID의 기의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 C5-C7 사이클로알킬 기이거나, N, O, 및 S에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기이고, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기이고; 여기서 C5-C7 사이클로알킬 기, 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
    R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R3c는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 할로이고;
    R4는 -H이고;
    R5는 -H이고;
    R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R7a는 -H, -CH3, 또는 할로이고;
    R7b는 -H, -(C1-C6 알킬), 또는 할로이고; 또는 R7b는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
    R7c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 할로, -O-(C1-C6 알킬), -NO2, -CN, -NR'R", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CN, -NR'R", 또는 -S(=O)2-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R7c는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
    R8a는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8b는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8a 및 R8b는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고;
    R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8d는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8e는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8f는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8e 및 R8f는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고; 그리고
    R' 및 R"는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬), 또는 -OH 또는 -F에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택됨.
  2. 암 치료용 약물 제조에서 있어서 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 이의 수화물, 또는 이의 혼합물의 용도.
    <화학식 I>
    Figure pat00297

    여기서:
    R1는 하기 화학식 IA, 화학식 IB, 화학식 IC, 또는 화학식 ID의 기이고
    Figure pat00298
    Figure pat00299

    IA IB
    Figure pat00300
    Figure pat00301

    IC ID
    여기서
    Figure pat00302
    기호는 분자의 나머지에 대한 화학식 IA, IB, IC, 또는 ID의 기의 부착 지점을 나타내고;
    R2는 C5-C7 사이클로알킬 기이거나, N, O, 및 S에서 선택된 1, 2, 또는 3개의 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기이고, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기이고; 여기서 C5-C7 사이클로알킬 기, 5 내지 7-원 헤테로사이클릴 기, 또는 C7-C10 바이사이클릭 기는 치환되지 않거나, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", -NR'R", 또는 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고, 여기서 치환된 -(C1-C4 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -S(=O)2-CH3, 또는 -C(=O)-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R3a는 -H, -F, 또는 -Cl, -(C1-C3 알킬), 또는 -O-(C1-C3 알킬)에서 선택되고;
    R3b는 -H, 할로, -OH, -O-(C1-C6 알킬), 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), -NR'R", -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 할로, -OH, -OCH3, -CN, 또는 -NO2에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R3c는 -H, -(C1-C3 알킬), 또는 할로이고;
    R4는 -H이고;
    R5는 -H이고;
    R6는 -H, -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-C(=O)-OH, -C(=O)-NR'R", 또는 -S(=O)-NR'R"에서 선택되고, 여기서 -(C1-C6 알킬), -C(=O)-(C1-C6 알킬), 및 -C(=O)-O-(C1-C6 알킬) 기의 알킬 기는 치환되지 않거나 -OH, F, -S(=O)2-(C1-C6 알킬), -O-(C1-C6 알킬), -NR'R", 또는 -CN에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R7a는 -H, -CH3, 또는 할로이고;
    R7b는 -H, -(C1-C6 알킬), 또는 할로이고; 또는 R7b는 R1가 화학식 IB 또는 화학식 ID의 기일 경우 부재하고;
    R7c는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 할로, -O-(C1-C6 알킬), -NO2, -CN, -NR'R", -CO2H, -C(=O)-O-(C1-C6 알킬), -C(=O)-NR'R", 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, -O-(C1-C6 알킬), -CN, -NR'R", 또는 -S(=O)2-CH3에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R7c는 R1가 화학식 IA 또는 화학식 IC의 기일 경우 부재하고;
    R8a는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8b는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8a 및 R8b는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고;
    R8c는 -H, -OH, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)에서 선택되고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8d는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8e는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고;
    R8f는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C6 알킬), 또는 치환된 -(C1-C6 알킬)이고, 여기서 치환된 -(C1-C6 알킬)은 -OH, 할로, 또는 -O-(C1-C6 알킬)에서 독립적으로 선택된 1-3개의 치환기로 치환되고; 또는 R8e 및 R8f는, 서로 합쳐질 경우, =O를 나타낼 수 있고; 그리고
    R' 및 R"는 -H, 치환되지 않은 -(C1-C4 알킬), 또는 -OH 또는 -F에서 독립적으로 선택된 1 내지 3 치환기로 치환된 -(C1-C4 알킬)에서 독립적으로 선택됨.
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