JP4043236B2 - １−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法 - Google Patents
１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP4043236B2 JP4043236B2 JP2001534791A JP2001534791A JP4043236B2 JP 4043236 B2 JP4043236 B2 JP 4043236B2 JP 2001534791 A JP2001534791 A JP 2001534791A JP 2001534791 A JP2001534791 A JP 2001534791A JP 4043236 B2 JP4043236 B2 JP 4043236B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- group
- pharmaceutically acceptable
- amino
- cyclic amino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/033—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to carbocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
【０００１】
本発明は、式
【０００２】
【化４】
｛式中、Ｒ* は−（ＣＨ2 ）ｎ−（ＣＲ6 Ｒ7 ）ｍ−ＮＲ8 Ｒ9 であり、
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルであり、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩及びその製造方法及び生きている動物の痙攣又は発作の治療用鎮痙薬としてこれを使用する方法に関する。
【０００３】
上記化合物（式中、少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 が低級アルキルである。）及び特にこれらの化合物（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 がメチルであり、ｘが４又は５である。）及び特にＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が特に重要である。
【０００４】
本出願人の国際特許出願公開（ＷＯ）第９９／０１４１６号明細書（１９９９年１月１４日公表）に、上記式で表わされる化合物（しかしＲ8 及びＲ9 は水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれる。）、その薬学的調合物及びこれをＮＭＤＡ−レセプターアンタゴニストとして使用する方法が開示されている。本発明者は上記化合物［式中、Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。］及び特にＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が、そのＮＭＤＡ−アンタゴニスト性質に加えて、キンドリングモデル（kindling model) で全く予想されな高い度合の鎮痙活性を有し、これに反してその他のＮＭＤＡ−アンタゴニストがより高いＮＭＤＡ−アンタゴニスト性質さえも有するのに不活性であることを見出した。
【０００５】
発明の要旨
したがって本発明は特徴は特に以下の点にある：
式
【０００６】
【化５】
｛式中、Ｒ* は−（ＣＨ2 ）ｎ−（ＣＲ6 Ｒ7 ）ｍ−ＮＲ8 Ｒ9 であり、
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルであり、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩。
【０００７】
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記化合物；
ｘは４又は５である、上記化合物；及び
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記化合物。
【０００８】
更に、上記化合物の医薬有効量を１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有する薬学的調合物；
医薬有効量が有効な鎮痙薬量である、上記薬学的調合物；
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記薬学的調合物。
【０００９】
ｘは４又は５である、上記薬学的調合物及び
上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記薬学的調合物。
【００１０】
更に、生きている動物の痙攣又は発作を治療する方法において、式
【００１１】
【化６】
｛式中、Ｒ* は−（ＣＨ2 ）ｎ−（ＣＲ6 Ｒ7 ）ｍ−ＮＲ8 Ｒ9 であり、
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩の上記目的に有効である量を上記生きている動物に投与する処置を含むことを特徴とする、上記治療方法；
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルである、上記方法；
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記方法；
ｘは４又は５である、上記方法；
上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記方法及び
上記化合物はが、これを１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有するその薬学的調合物の形で投与される、上記方法。 さらに、式
【００１２】
【化７】
｛式中、Ｒ* は−（ＣＨ2 ）ｎ−（ＣＲ6 Ｒ7 ）ｍ−ＮＲ8 Ｒ9 であり、
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩を、生きている動物の痙攣又は発作の軽減治療用薬剤の製造に使用する方法； 少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルである、上記使用方法；
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記使用方法。
【００１３】
ｘは４又は５である、上記使用方法；及び
上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記使用方法。
【００１４】
また対応する１−遊離アミノ−アルキル−シクロヘキサンを（１）ω−ハロアルキルニトリルと反応させ、生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とするか又は（２）α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、上記化合物の製造方法。
【００１５】
方法−化学
本発明の化合物の製造するための出発化合物は技術上知られている。本出願人の先願である国際特許出願公開（ＷＯ）第９９／０１４１６号明細書、ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４０２６に、多くの１−アミノ−アルキルシクロヘキシルアミン化合物が開示されている。たとえばその特許明細書の第９頁の化合物５及びその明細書の多くの実施例に注目が向けられる。本発明の出発化合物は上記式で表わされるが、式中のＲ8 及びＲ9 は共に水素である。出発化合物として特に重要なものは、
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１（トランス）、３（トランス）、５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１（シス）、３（シス）、５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキサン、１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン及び
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、及び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩よりなる群から選ばれた化合物である。本発明の化合物は、上記化合物から遊離のアミン化合物を好ましくは酸付加塩、たとえば塩酸塩等の形で、中間体Ｎ−シアノアルキル化合物を伴う２工程閉環及びこれの閉環によって所望の１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物（１−アミノ基は環状基、たとえばピロリジン又はピペリジン等の形である。）に変換して製造される。この最終化合物が本発明の目的化合物である。
【００１６】
発明の詳細な説明
以下に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれらによって限定されない。
【００１７】
例
１−アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物（１−アミノ基は環状基であって、Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示し、それによって１−アミノ基−ＮＲ8 Ｒ9 を環状アミンの形で表わす。）をつぎのように製造する：
Ｎ−（３−シアノプロピル）−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミンの製造
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチロニトリル（１．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を有する混合物を８５時間還流させ、ついで水（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ 2ＣＯ3 を介して乾燥させる。溶液を濾過し、蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル上で、ヘキサン−エーテル（１０：１）、（６：１）、（４：１）で溶離してクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として生成物（１．８６ｇ、８６％）が得られる。
【００１８】
ＰＭＲスペクトル：
【００１９】
【外１】
ＭＲＺ２／７０５、すなわちＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩の製造
エタノール（１２０ｍｌ）及び濃塩酸（４ｍｌ）中のＮ−（３−シアノプロピル）−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１０％ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を介して７バールで４０時間水素添加する（２４時間後、別の量の触媒（２６０ｍｇ）を添加する。）。触媒をセライトパッドによる濾過で除去し、溶剤を蒸発させる。残留物をアセトニトリルで処理し、固体を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をエーテルから結晶化させて、融点１５６−１５８℃のＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩（０．６７ｇ、４９％）が得られる。
【００２０】
ＰＭＲスペクトル：
【００２１】
【外２】
別の１−環状アミノ化合物を同一方法で、通常酸付加塩、たとえば塩酸塩の形で選ばれたアルキル−置換されたシクロヘキシルアミンから、及び選ばれたω−ブロモアルキルニトリル、たとえば４−ブロモブチルニトリル、３−ブロモプロピオニトリル、２−ブロモアセトニトリル、５−ブロモバレノニトリルから出発して、前述の製造方法で先ず選ばれたＮ−ω−シアノアルキル−アルキルシクロヘキシルアミン化合物を生じ、ついでＮ−ω−シアノアルキル−アルキルシクロヘキシルアミン化合物を閉環し、得られたＮ−（アルキルシクロヘキシル）環状アミン化合物、すなわちピロリジン、ピペリジン又はその他の環状アミン化合物（式中、窒素原子及びＲ8 及びＲ9 は一緒になって環状アミン部分を形成し、Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって式−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）で表わされる低級アルキレンを示す。）とする。
【００２２】
したがってＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩又はその他の酸付加塩及び１−ピロリジノ基又は１−ピペリジノ基又はその他の１−環状アミノ基を有する多くのその他の低級アルキル置換されたシクロヘキサンは、反応に対して選ばれるω−ブロモアルキルニトリル及びアルキル−置換されたシクロヘキシルアミン出発材料に依存して、本発明にしたがって製造される。
【００２３】
したがって当該方法を、対応する１−遊離アミノ−アルキルシクロヘキサンとω−ハロアルキルニトリルの反応及び生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物となす工程として適切に示すことができる。ハロゲンは好ましくは臭素であり、出発アミンはその酸付加塩、たとえばその塩酸塩の形で反応させるのが好ましい。前述のように好ましい出願材料から出発して、次の化合物が容易に製造される：
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［１（トランス）、３（トランス）、５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［１（シス）、３（シス）、５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン及び
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン及び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。
【００２４】
Ｒ1 〜Ｒ7 はたとえばメチル、エチル、プロピル、又はこれらの低級アルキル基の組み合わせであってよく、上述したように少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 がこれらの基の一つであるのが好ましく、更に加的に最も好ましい化合物はＲ1 〜Ｒ5 がメチルであるものである。
【００２５】
別の手段
同一化合物を、対応する１−遊離アミノ−アルキルシクロヘキサン及び選ばれたα、ω−ジハロアルキル化合物、たとえば１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン又は１，５−ジブロモペンタンの反応によって下記の代表的例にしたがって製造することができる：
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩
１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（７．３２ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中で６０時間還流させる。室温に冷却した後、混合物を濾過し、沈殿をジエーテル（６００ｍｌ）で洗浄する。濾液を回転蒸発器で減圧で濃縮し、残留物を減圧（１１ｍｍ／Ｈｇ）で分別蒸留する。１２９℃での留分を集め、無色の油状物（８．９５ｇ）が得られる。これはジエチルエーテル（１２０ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）の２．７ＭＨＣｌ溶液を添加する。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＯＨで減圧で乾燥させて、融点１５８℃を有するＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩水和物（１２．９ｇ、６８％）が得られる。
【００２６】
ＰＭＲスペクトル：
【００２７】
【外３】
薬理結果
Ａ．次の表１及び２に本発明の化合物ＭＲＺ２／７０５を用いて得られる薬理結果を示す。表に次のことを示す：
表１ 最大電気ショック（ＭＥＳ）によって誘発された痙攣へのＭＲＺ２／７０５の作用
MRS 2/ MES ED50 TI Tract TI Rot. MIm I. ct-
mg/kg i.p. hality mg/kg i.p.
705 9.55 (4.3-21.1) 3.9 5.4 >50
値はED50S （ｍｇ／ｋｇ）である( ９５％信頼限界を括弧内に示す）。治療指標（ＴＩ）をまたＭＥＳ誘発された発作で誘発された痙攣に対するED50で割られた牽引反射（Tract.) 障害又は回転踏み車失敗(rotarod failure) （Ｒｏｔ．）の阻害に関するED50として算出する。
【００２８】
表２ ＭＲＺ２／７０５の［3H］-(+)-MK-801 結合への作用、パッチクランプ実験でのＮＭＤＡ誘発された電流及び培養された大脳皮質ニューロン中のグルタマート毒性。
結合Ｋｉ値は３〜５回の試験の平均±ＳＥＭであり、ＭＫ−８０１に対するＫｄ４．６ｎＭを用いてＣｈｅｎｇ−Ｐｒｕｓｏｆｆ関係にしたがって測定する。パッチクランプ及びグルタマート毒性試験におけるIC50S （±ＳＥＭ）を、１５〜８５％阻害を生じる少なくとも３つの濃度及び１つの濃度あたり少なくとも５細胞／ｗｅｌｌからのデータから決定する。
【００２９】
Ｂ．扁桃(amygdala)キンドリングモデルでＭＲＺ２／７０５の鎮痙活性
序論
物質ＭＲＺ２／７０５をラットで扁桃キンドリングモデルにより試験する。このモデルにおいて、扁桃中に刺激及び記録する電極が常に埋め込まれた動物を、予め繰り返しの副痙攣(subconvulsive) 電気刺激によって発作によりなりやすくする（Goddard 等、1969, Sato等、1990) 。全身運動発作によって特徴づけられる高まった感受性が発現するやいなや、動物は完全に興奮したとみなす。物質スクリーニング処理のために、刺激部位で後放電を誘発する個々の閾電流を測定する。
【００３０】
材料及び方法
動物
体重２００〜２２０ｇの雌性ウスターラットを購入し（Harlan Windelmann Versychstierzucht, Borchen, ドイツ）、ついで調節された環境条件（２４〜２５℃、５０〜６０％湿度、１２時間の明／暗サイクル）下で標準の実験食事（Altromin 1324 標準食餌）及び水道水に自由に利用できるように保つ。すべての実験は朝の同一時間内に行われ、２４時間周期で起こり得る作用を最小にする。実験期間、動物は２６５〜４１４ｇの体重を有する。これらの動物は予め興奮しており、別の化合物をテストするために使用された。前の研究と現在の研究の間隔は十分に長く（少なくとも１ヶ月）、したがって前にテストされた医薬が完全に***されるのに十分な時間である。
【００３１】
電極の埋め込み
キンドリング電極を埋め込むために、ラットを抱水クロラール（３６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ／ｐ．）で麻酔し、頭骨表面を露出させ二極性電極を、Paximos 及びWatson(1986)の図解書にしたがって下記の定位の座標を用いて基底外側の扁桃に照準を定めて右半球に埋め込む：２．２ｍｍ尾側、４．８ｍｍ横、８．５ｍｍ縦（すべてブレグマに対して）。電極は２つのねじれた、先端が０．５ｍｍほど分かれたテフロン被覆されたステンレススチールワイヤー（直径２５０μｍ）からなる。電極を接地するものとして働くねじを左頭頂骨皮質にわたって設置する。二極性及びグランド電極をプラグにつなぎ、電極部品及びアンカーねじを露出された頭骨表面に塗布される歯科用カリリックセメント（carylic cement) を用いて適所に固定する。手術後、ラットを感染を防ぐために１週間抗生物質で処置する。
【００３２】
十分に興奮した動物（fully kindled animals)のキンドリング処理及び実験
２週間の術後回復期間の後、一定の電流刺激（５００μＡ、１ｍｓｅｃ、単相性矩形波パルス、１秒間に５０Ｈｚ）が、少なくとも１０の連続した完全な興奮段階の発作５回が誘発されるまで、１日１回（１週間に５回）扁桃に発せられる。発作の強度（ＳＳ）をＲａｃｉｎｅ（１９７２）にしたがって採点する：１ 静止、眼を閉じる、耳がぴくっと動く、ぴくっと動く鼻毛、鼻をくんくんさせる、顔面クローヌス；２ より過酷な顔面クローヌスに関係する振頭；３ １本の前足のクローヌス；３．５ 後ろ足で立たない左右のクローヌス；４ 後ろ足で立つことを伴う左右のクローヌス；４．５ 後ろ足で立たず、倒れない全身性間代発作（たとえばバランスを直接失ったために）；５ 全身性間代発作を伴う後ろ足で立つ及び倒れる。これらの完全に興奮したラットで、後放電閾値（afterdischarge threshold: ＡＤＴ）を、前に付与した電流の約２０％の段階で１分間隔で増加する一連の刺激を与えることによって測定する。後放電閾値を少なくとも５秒間後放電閾値を生じる最低の電流強度として定義する。動物を鎮痙薬試験に使用する前に後放電閾値の測定を２回繰り返して、再現性を証明する。
【００３３】
すべての実験において発作持続期間及び後放電持続期間を発作の強度及び後放電閾値と共に記録する。発作持続期間１（ＳＤ１）を大脳辺縁系及び (又は) 運動発作の時間枠である。二次的な全身発作の終了後に時々生じる大脳辺縁系発作活性は発作持続期間に含まれない。発作持続期間２（ＳＤ２）は刺激から発作後の抑鬱状態が終了するまでの時間枠である。
【００３４】
後放電持続期間１（ＡＤＤ１）は、刺激時間を含めてＢＬＡ電極の脳波（ＥＥＧ）で高い振幅スパイク（少なくとも１Ｈｚ周波数及び２倍の前刺激振幅）の期間として定義される。スパイクの最初の期間の後に直ちに異なる振幅のスパイクが続くならば、刺激から高い及び低い振幅までの時間を後放電持続期間２（ＡＤＤ２）とする。沈黙ＥＥＧ(silent EEG)の後に時々生じる第二後放電持続期間はｘによって印されたすべてのプロトコル中にある。
【００３５】
薬物試験
物質ＭＲＺ２／７０５を蒸留水に溶解させ、腹腔内（i.p.) 投与する。その際投与される容量は体重１ｋｇあたり３ｍｌである。試験で使用される薬用量は５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３６】
動物を実験室の環境に適合させ、ついで体温を測定し、動物を絶えず観察するためのオープンケージに入れる。薬物及び賦形剤の投与１５及び３０分後、挙動の変化及び体温を測定する。有害事象をオープンケージ及び開放域での観察の間採点する。更に、ラットに回転ロッドテストを行う（ポリプロピレン、泡被覆されたロッド、直径５ｃｍ、８ｒｐｍ）。３つの連続した１分の試みのそれぞれにおいて動物がロッドから落下した場合、動物はこのテストを失敗したと見なす。
【００３７】
副作用を次のように採点する：運動失調：０＝ない、１＝後脚に僅かな運動失調、２＝後脚を引きずるより顕著な運動失調、３＝運動失調の更なる増加及びより顕著な後脚の引きずり、４＝顕著な運動失調及び前への移動の間バランスを失う、５＝バランスを頻繁に失う極めて顕著な運動失調、及び６＝立直り反射(righting reflex) の永続的損失；鎮静：０＝ない、１＝僅かに減少した前への移動、２＝移動の間休息期間を伴った減少した移動、３＝より頻繁な休息期間のある減少した移動、及び４＝前進しない及び動物は目を閉じて静かにうずくまる；別の有害事象：０＝ない、１＝はっきりしない、２＝ある、及び３＝強い。
【００３８】
発作データの統計学上の有意性は、１対づつの反復される、Ｗｉｌｃｏｘｏｎのランクテスト(Wilcoxon signed rank test) によって算出される。
【００３９】
結果
物質ＭＲＺ２／７０５は扁桃が刺激興奮されたラットで薬用量に依存する鎮痙作用を示す。
【００４０】
種々の薬用量の場合、上記コントロール閾値３６％（５ｍｇ／ｋｇ）、５０％（１０ｍｇ／ｋｇ）及び９５％（２０ｍｇ／ｋｇ）の後放電閾値に平均的増加を見出した。この増加は１０及び２０ｍｇ／ｋｇの重要な次の薬用量であることを証明した（図３）。
【００４１】
後放電閾値の増加の他に、テストされた最高薬用量（２０ｍｇ／ｋｇ）は発作強度及び有意な方法で後放電持続期間を減少させる。より低い薬用量の場合、これらの発作パラメーターは変化しないか又はほんの僅か影響を受ける。
【００４２】
３つのすべての薬用量の場合、鎮静の僅かな徴候が見出されたが、回転ロッドテストを何ら失敗せずに合格するのを観察した。
【００４３】
結論
この実験において、物質ＭＲＺ２／７０５は完全に刺激興奮されたラットで後放電閾値を効果的に増加させる。更により高い薬用量で、テスト物質はＡＤＴ電流で記録される発作持続期間、後放電持続期間及び発作の強度をかなり減少させる。これらの結果は、ＭＲＺ２／７０５が発作の開始及び発作の蔓延の阻害を伴う効力のある鎮痙作用を有する。
【００４４】
ヒトにおいける複雑部分発作に対する薬物効果に対するキンドリングモデルの予測性に関して（ＳＡＴＯ等、１９９０；loescher及びSchmidt, 1994)、ここに示したデータは側頭葉てんかんでＭＲＺ２／７０５の鎮痙活性を予測する。更にこの物質はテストされた薬用量で過酷な挙動の有害事象を誘発せず、したがって副作用に対して有利なプロフィールを有する。
【００４５】
図３に、テスト物質ＭＲＺ２／７０５の種々の薬用量のキンドリングデータをまとめて示す。データは平均値±ＳＥＭである。個々のグラフは後放電閾値（ＡＤＴ）、発作の強度（ＳＳ）、発作持続期間（ＳＤ）及び後放電持続期間（ＡＤＤ）の結果を示す。
【００４６】
したがって本発明の化合物は動物生体、特にヒトの障害の治療の際に、その顕著な鎮痙活性及び抗発作活性に加えて、特に“キンドリング”モデルで示されるようなＮＭＤＡ及び非ＮＭＤＡ症状の両方に適用される。
【００４７】
本発明で選ばれた病気、特に痙攣又は発作の軽減に本発明の化合物を用いて動物生体を治療する方法は、通常容認された医療方法にしたがって、軽減されることが望まれる特定の病気の軽減に有効である選ばれた薬用量を用いる。
【００４８】
生きている動物の、選ばれた病気、特に痙攣又は発作を軽減するための薬剤の製造又治療に本発明の化合物を使用する方法は、常法で薬学的の許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと有効量の本発明の化合物を併用する工程からなり、薬剤の製造に本発明の化合物を使用する方法は関連する１−非環状アミノ化合物に関して本出願人の先願のＷＯ９９／０１４１６明細書の記載とすべて一致し、代表的な酸付加塩及びその製造方法は同様に対応する１−非環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物に関する本出願人の先願明細書に開示されている。
【００４９】
有効物質と適当な薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又はキャリヤーの併用によって製造される代表的な薬学的調合物は、錠剤、カプセル、注射用溶液、液状経口製剤、エアゾル製剤、ＴＤＳ製剤及び極微粒子製剤( nanoparticle formulation) ───経口、注射又は皮膚使用の薬剤を製造するためのもの───を含む。これらは対応する１−非環状アミノアルキルシクロヘキサンに関して本出願人の先願のＷＯ９９／０１４１６明細書に記載された薬学的調合物の例と一致する。
【００５０】
したがって典型的な薬学的調合物は、下記の成分を本発明の１−環状アミノ−シクロヘキサン有効物質が添加された錠剤調合物に加えることによって製造される。
【００５１】
錠剤処方
有効物質１０ｍｇを含有する錠剤のための適する調合物は次の通りである：
ｍｇ
有効物質 １０
ラクトース ６３
微晶質セルロース ２１
タルク ４
ステアリン酸マグネシウム １
コロイド状二酸化けい素 １
本発明は、明らかな変更及び同等なものは当業者に明らかであるので、示された及び記載された操作の厳密な細部又は厳密な調合物、方法、処理、又は実施態様に限定されてはならないと理解されなければならない。したがって本発明は従属請求項に合法的に一致することができる範囲全体によってのみ限定されねばならない。
【００５２】
参考資料
【００５３】
【外４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａは、ＭＲＺ２／７０５を用いて表１の作用に対して得られた値を示す。
図１Ｂは、ＭＲＺ２／７０５を用いて表２の作用に関して得られた値を示す。
【図２】 図２は、濃度に対して曲線で表わされた特異的［Ｈ3 ］−ＭＫ−８０１結合テストにおいて、種々の近似しているが非環状のアミノ化合物及びＭＲＺ２／７０５並びに参考用スタンダードに関して得られた値を示す。
【図３】 図３はテスト物質の種々の薬用量でのキンドリングデータをまとめて示す。
本発明は、式
【０００２】
【化４】
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルであり、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩及びその製造方法及び生きている動物の痙攣又は発作の治療用鎮痙薬としてこれを使用する方法に関する。
【０００３】
上記化合物（式中、少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 が低級アルキルである。）及び特にこれらの化合物（式中、Ｒ1 〜Ｒ5 がメチルであり、ｘが４又は５である。）及び特にＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が特に重要である。
【０００４】
本出願人の国際特許出願公開（ＷＯ）第９９／０１４１６号明細書（１９９９年１月１４日公表）に、上記式で表わされる化合物（しかしＲ8 及びＲ9 は水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれる。）、その薬学的調合物及びこれをＮＭＤＡ−レセプターアンタゴニストとして使用する方法が開示されている。本発明者は上記化合物［式中、Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。］及び特にＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン、及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が、そのＮＭＤＡ−アンタゴニスト性質に加えて、キンドリングモデル（kindling model) で全く予想されな高い度合の鎮痙活性を有し、これに反してその他のＮＭＤＡ−アンタゴニストがより高いＮＭＤＡ−アンタゴニスト性質さえも有するのに不活性であることを見出した。
【０００５】
発明の要旨
したがって本発明は特徴は特に以下の点にある：
式
【０００６】
【化５】
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルであり、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩。
【０００７】
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記化合物；
ｘは４又は５である、上記化合物；及び
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記化合物。
【０００８】
更に、上記化合物の医薬有効量を１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有する薬学的調合物；
医薬有効量が有効な鎮痙薬量である、上記薬学的調合物；
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記薬学的調合物。
【０００９】
ｘは４又は５である、上記薬学的調合物及び
上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記薬学的調合物。
【００１０】
更に、生きている動物の痙攣又は発作を治療する方法において、式
【００１１】
【化６】
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩の上記目的に有効である量を上記生きている動物に投与する処置を含むことを特徴とする、上記治療方法；
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルである、上記方法；
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記方法；
ｘは４又は５である、上記方法；
上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記方法及び
上記化合物はが、これを１種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有するその薬学的調合物の形で投与される、上記方法。 さらに、式
【００１２】
【化７】
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群 より選ばれ、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２ 〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩を、生きている動物の痙攣又は発作の軽減治療用薬剤の製造に使用する方法； 少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルである、上記使用方法；
Ｒ1 〜Ｒ5 はメチルである、上記使用方法。
【００１３】
ｘは４又は５である、上記使用方法；及び
上記化合物はＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、上記使用方法。
【００１４】
また対応する１−遊離アミノ−アルキル−シクロヘキサンを（１）ω−ハロアルキルニトリルと反応させ、生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とするか又は（２）α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、上記化合物の製造方法。
【００１５】
方法−化学
本発明の化合物の製造するための出発化合物は技術上知られている。本出願人の先願である国際特許出願公開（ＷＯ）第９９／０１４１６号明細書、ＰＣＴ／ＥＰ９８／０４０２６に、多くの１−アミノ−アルキルシクロヘキシルアミン化合物が開示されている。たとえばその特許明細書の第９頁の化合物５及びその明細書の多くの実施例に注目が向けられる。本発明の出発化合物は上記式で表わされるが、式中のＲ8 及びＲ9 は共に水素である。出発化合物として特に重要なものは、
１−アミノ−１，３，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１（トランス）、３（トランス）、５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１（シス）、３（シス）、５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキサン、
１−アミノ−（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキサン、１−アミノ−（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキサン、
１−アミノ−１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン及び
１−アミノ−１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキサン、及び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩よりなる群から選ばれた化合物である。本発明の化合物は、上記化合物から遊離のアミン化合物を好ましくは酸付加塩、たとえば塩酸塩等の形で、中間体Ｎ−シアノアルキル化合物を伴う２工程閉環及びこれの閉環によって所望の１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物（１−アミノ基は環状基、たとえばピロリジン又はピペリジン等の形である。）に変換して製造される。この最終化合物が本発明の目的化合物である。
【００１６】
発明の詳細な説明
以下に本発明を例によって詳述するが、本発明はこれらによって限定されない。
【００１７】
例
１−アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物（１−アミノ基は環状基であって、Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示し、それによって１−アミノ基−ＮＲ8 Ｒ9 を環状アミンの形で表わす。）をつぎのように製造する：
Ｎ−（３−シアノプロピル）−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミンの製造
テトラヒドロフラン（５０ｍｌ）中に１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（２．０６ｇ、１０ｍｍｏｌ）、４−ブロモブチロニトリル（１．５５ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及び炭酸ナトリウム（３．１８ｇ、３０ｍｍｏｌ）を有する混合物を８５時間還流させ、ついで水（１００ｍｌ）に注ぎ、エーテル（３×３０ｍｌ）で抽出する。一緒にされた有機相をブライン（２０ｍｌ）で洗浄し、Ｋ 2ＣＯ3 を介して乾燥させる。溶液を濾過し、蒸発させ、粗製生成物をシリカゲル上で、ヘキサン−エーテル（１０：１）、（６：１）、（４：１）で溶離してクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として生成物（１．８６ｇ、８６％）が得られる。
【００１８】
ＰＭＲスペクトル：
【００１９】
【外１】
エタノール（１２０ｍｌ）及び濃塩酸（４ｍｌ）中のＮ−（３−シアノプロピル）−１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン（１．２ｇ、５．１ｍｍｏｌ）を１０％ｐｄ／Ｃ（２５０ｍｇ）を介して７バールで４０時間水素添加する（２４時間後、別の量の触媒（２６０ｍｇ）を添加する。）。触媒をセライトパッドによる濾過で除去し、溶剤を蒸発させる。残留物をアセトニトリルで処理し、固体を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をエーテルから結晶化させて、融点１５６−１５８℃のＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩（０．６７ｇ、４９％）が得られる。
【００２０】
ＰＭＲスペクトル：
【００２１】
【外２】
【００２２】
したがってＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピペリジン塩酸塩又はその他の酸付加塩及び１−ピロリジノ基又は１−ピペリジノ基又はその他の１−環状アミノ基を有する多くのその他の低級アルキル置換されたシクロヘキサンは、反応に対して選ばれるω−ブロモアルキルニトリル及びアルキル−置換されたシクロヘキシルアミン出発材料に依存して、本発明にしたがって製造される。
【００２３】
したがって当該方法を、対応する１−遊離アミノ−アルキルシクロヘキサンとω−ハロアルキルニトリルの反応及び生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物となす工程として適切に示すことができる。ハロゲンは好ましくは臭素であり、出発アミンはその酸付加塩、たとえばその塩酸塩の形で反応させるのが好ましい。前述のように好ましい出願材料から出発して、次の化合物が容易に製造される：
Ｎ−（１，３，５−トリメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［１（トランス）、３（トランス）、５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［１（シス）、３（シス）、５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，３，５，５−テトラメチル−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−３，３−ジエチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−シス−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［（１Ｓ，５Ｓ）シス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１，５，５−トリメチル−トランス−３−エチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−［（１Ｒ，５Ｓ）トランス−３−エチル−１，５，５−トリメチルシクロヘキシル］ピロリジン又はピペリジン、
Ｎ−（１−エチル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン及び
Ｎ−（１−プロピル−３，３，５，５−テトラメチルシクロヘキシル）ピロリジン又はピペリジン及び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。
【００２４】
Ｒ1 〜Ｒ7 はたとえばメチル、エチル、プロピル、又はこれらの低級アルキル基の組み合わせであってよく、上述したように少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 がこれらの基の一つであるのが好ましく、更に加的に最も好ましい化合物はＲ1 〜Ｒ5 がメチルであるものである。
【００２５】
別の手段
同一化合物を、対応する１−遊離アミノ−アルキルシクロヘキサン及び選ばれたα、ω−ジハロアルキル化合物、たとえば１，３−ジブロモプロパン、１，４−ジブロモブタン又は１，５−ジブロモペンタンの反応によって下記の代表的例にしたがって製造することができる：
Ｎ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩
１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩（１２ｇ、５８．３ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８．４ｇ、３５０ｍｍｏｌ）及び１，４−ジブロモブタン（７．３２ｍｌ、６１．３ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（２５０ｍｌ）中で６０時間還流させる。室温に冷却した後、混合物を濾過し、沈殿をジエーテル（６００ｍｌ）で洗浄する。濾液を回転蒸発器で減圧で濃縮し、残留物を減圧（１１ｍｍ／Ｈｇ）で分別蒸留する。１２９℃での留分を集め、無色の油状物（８．９５ｇ）が得られる。これはジエチルエーテル（１２０ｍｌ）に溶解させ、ジエチルエーテル（３０ｍｌ）の２．７ＭＨＣｌ溶液を添加する。得られた沈殿を濾過し、ジエチルエーテル（３×３０ｍｌ）で洗浄し、ＮａＯＨで減圧で乾燥させて、融点１５８℃を有するＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン塩酸塩水和物（１２．９ｇ、６８％）が得られる。
【００２６】
ＰＭＲスペクトル：
【００２７】
【外３】
Ａ．次の表１及び２に本発明の化合物ＭＲＺ２／７０５を用いて得られる薬理結果を示す。表に次のことを示す：
表１ 最大電気ショック（ＭＥＳ）によって誘発された痙攣へのＭＲＺ２／７０５の作用
MRS 2/ MES ED50 TI Tract TI Rot. MIm I. ct-
mg/kg i.p. hality mg/kg i.p.
705 9.55 (4.3-21.1) 3.9 5.4 >50
値はED50S （ｍｇ／ｋｇ）である( ９５％信頼限界を括弧内に示す）。治療指標（ＴＩ）をまたＭＥＳ誘発された発作で誘発された痙攣に対するED50で割られた牽引反射（Tract.) 障害又は回転踏み車失敗(rotarod failure) （Ｒｏｔ．）の阻害に関するED50として算出する。
【００２８】
表２ ＭＲＺ２／７０５の［3H］-(+)-MK-801 結合への作用、パッチクランプ実験でのＮＭＤＡ誘発された電流及び培養された大脳皮質ニューロン中のグルタマート毒性。
【００２９】
Ｂ．扁桃(amygdala)キンドリングモデルでＭＲＺ２／７０５の鎮痙活性
序論
物質ＭＲＺ２／７０５をラットで扁桃キンドリングモデルにより試験する。このモデルにおいて、扁桃中に刺激及び記録する電極が常に埋め込まれた動物を、予め繰り返しの副痙攣(subconvulsive) 電気刺激によって発作によりなりやすくする（Goddard 等、1969, Sato等、1990) 。全身運動発作によって特徴づけられる高まった感受性が発現するやいなや、動物は完全に興奮したとみなす。物質スクリーニング処理のために、刺激部位で後放電を誘発する個々の閾電流を測定する。
【００３０】
材料及び方法
動物
体重２００〜２２０ｇの雌性ウスターラットを購入し（Harlan Windelmann Versychstierzucht, Borchen, ドイツ）、ついで調節された環境条件（２４〜２５℃、５０〜６０％湿度、１２時間の明／暗サイクル）下で標準の実験食事（Altromin 1324 標準食餌）及び水道水に自由に利用できるように保つ。すべての実験は朝の同一時間内に行われ、２４時間周期で起こり得る作用を最小にする。実験期間、動物は２６５〜４１４ｇの体重を有する。これらの動物は予め興奮しており、別の化合物をテストするために使用された。前の研究と現在の研究の間隔は十分に長く（少なくとも１ヶ月）、したがって前にテストされた医薬が完全に***されるのに十分な時間である。
【００３１】
電極の埋め込み
キンドリング電極を埋め込むために、ラットを抱水クロラール（３６０ｍｇ／ｋｇ，ｉ／ｐ．）で麻酔し、頭骨表面を露出させ二極性電極を、Paximos 及びWatson(1986)の図解書にしたがって下記の定位の座標を用いて基底外側の扁桃に照準を定めて右半球に埋め込む：２．２ｍｍ尾側、４．８ｍｍ横、８．５ｍｍ縦（すべてブレグマに対して）。電極は２つのねじれた、先端が０．５ｍｍほど分かれたテフロン被覆されたステンレススチールワイヤー（直径２５０μｍ）からなる。電極を接地するものとして働くねじを左頭頂骨皮質にわたって設置する。二極性及びグランド電極をプラグにつなぎ、電極部品及びアンカーねじを露出された頭骨表面に塗布される歯科用カリリックセメント（carylic cement) を用いて適所に固定する。手術後、ラットを感染を防ぐために１週間抗生物質で処置する。
【００３２】
十分に興奮した動物（fully kindled animals)のキンドリング処理及び実験
２週間の術後回復期間の後、一定の電流刺激（５００μＡ、１ｍｓｅｃ、単相性矩形波パルス、１秒間に５０Ｈｚ）が、少なくとも１０の連続した完全な興奮段階の発作５回が誘発されるまで、１日１回（１週間に５回）扁桃に発せられる。発作の強度（ＳＳ）をＲａｃｉｎｅ（１９７２）にしたがって採点する：１ 静止、眼を閉じる、耳がぴくっと動く、ぴくっと動く鼻毛、鼻をくんくんさせる、顔面クローヌス；２ より過酷な顔面クローヌスに関係する振頭；３ １本の前足のクローヌス；３．５ 後ろ足で立たない左右のクローヌス；４ 後ろ足で立つことを伴う左右のクローヌス；４．５ 後ろ足で立たず、倒れない全身性間代発作（たとえばバランスを直接失ったために）；５ 全身性間代発作を伴う後ろ足で立つ及び倒れる。これらの完全に興奮したラットで、後放電閾値（afterdischarge threshold: ＡＤＴ）を、前に付与した電流の約２０％の段階で１分間隔で増加する一連の刺激を与えることによって測定する。後放電閾値を少なくとも５秒間後放電閾値を生じる最低の電流強度として定義する。動物を鎮痙薬試験に使用する前に後放電閾値の測定を２回繰り返して、再現性を証明する。
【００３３】
すべての実験において発作持続期間及び後放電持続期間を発作の強度及び後放電閾値と共に記録する。発作持続期間１（ＳＤ１）を大脳辺縁系及び (又は) 運動発作の時間枠である。二次的な全身発作の終了後に時々生じる大脳辺縁系発作活性は発作持続期間に含まれない。発作持続期間２（ＳＤ２）は刺激から発作後の抑鬱状態が終了するまでの時間枠である。
【００３４】
後放電持続期間１（ＡＤＤ１）は、刺激時間を含めてＢＬＡ電極の脳波（ＥＥＧ）で高い振幅スパイク（少なくとも１Ｈｚ周波数及び２倍の前刺激振幅）の期間として定義される。スパイクの最初の期間の後に直ちに異なる振幅のスパイクが続くならば、刺激から高い及び低い振幅までの時間を後放電持続期間２（ＡＤＤ２）とする。沈黙ＥＥＧ(silent EEG)の後に時々生じる第二後放電持続期間はｘによって印されたすべてのプロトコル中にある。
【００３５】
薬物試験
物質ＭＲＺ２／７０５を蒸留水に溶解させ、腹腔内（i.p.) 投与する。その際投与される容量は体重１ｋｇあたり３ｍｌである。試験で使用される薬用量は５、１０及び２０ｍｇ／ｋｇである。
【００３６】
動物を実験室の環境に適合させ、ついで体温を測定し、動物を絶えず観察するためのオープンケージに入れる。薬物及び賦形剤の投与１５及び３０分後、挙動の変化及び体温を測定する。有害事象をオープンケージ及び開放域での観察の間採点する。更に、ラットに回転ロッドテストを行う（ポリプロピレン、泡被覆されたロッド、直径５ｃｍ、８ｒｐｍ）。３つの連続した１分の試みのそれぞれにおいて動物がロッドから落下した場合、動物はこのテストを失敗したと見なす。
【００３７】
副作用を次のように採点する：運動失調：０＝ない、１＝後脚に僅かな運動失調、２＝後脚を引きずるより顕著な運動失調、３＝運動失調の更なる増加及びより顕著な後脚の引きずり、４＝顕著な運動失調及び前への移動の間バランスを失う、５＝バランスを頻繁に失う極めて顕著な運動失調、及び６＝立直り反射(righting reflex) の永続的損失；鎮静：０＝ない、１＝僅かに減少した前への移動、２＝移動の間休息期間を伴った減少した移動、３＝より頻繁な休息期間のある減少した移動、及び４＝前進しない及び動物は目を閉じて静かにうずくまる；別の有害事象：０＝ない、１＝はっきりしない、２＝ある、及び３＝強い。
【００３８】
発作データの統計学上の有意性は、１対づつの反復される、Ｗｉｌｃｏｘｏｎのランクテスト(Wilcoxon signed rank test) によって算出される。
【００３９】
結果
物質ＭＲＺ２／７０５は扁桃が刺激興奮されたラットで薬用量に依存する鎮痙作用を示す。
【００４０】
種々の薬用量の場合、上記コントロール閾値３６％（５ｍｇ／ｋｇ）、５０％（１０ｍｇ／ｋｇ）及び９５％（２０ｍｇ／ｋｇ）の後放電閾値に平均的増加を見出した。この増加は１０及び２０ｍｇ／ｋｇの重要な次の薬用量であることを証明した（図３）。
【００４１】
後放電閾値の増加の他に、テストされた最高薬用量（２０ｍｇ／ｋｇ）は発作強度及び有意な方法で後放電持続期間を減少させる。より低い薬用量の場合、これらの発作パラメーターは変化しないか又はほんの僅か影響を受ける。
【００４２】
３つのすべての薬用量の場合、鎮静の僅かな徴候が見出されたが、回転ロッドテストを何ら失敗せずに合格するのを観察した。
【００４３】
結論
この実験において、物質ＭＲＺ２／７０５は完全に刺激興奮されたラットで後放電閾値を効果的に増加させる。更により高い薬用量で、テスト物質はＡＤＴ電流で記録される発作持続期間、後放電持続期間及び発作の強度をかなり減少させる。これらの結果は、ＭＲＺ２／７０５が発作の開始及び発作の蔓延の阻害を伴う効力のある鎮痙作用を有する。
【００４４】
ヒトにおいける複雑部分発作に対する薬物効果に対するキンドリングモデルの予測性に関して（ＳＡＴＯ等、１９９０；loescher及びSchmidt, 1994)、ここに示したデータは側頭葉てんかんでＭＲＺ２／７０５の鎮痙活性を予測する。更にこの物質はテストされた薬用量で過酷な挙動の有害事象を誘発せず、したがって副作用に対して有利なプロフィールを有する。
【００４５】
図３に、テスト物質ＭＲＺ２／７０５の種々の薬用量のキンドリングデータをまとめて示す。データは平均値±ＳＥＭである。個々のグラフは後放電閾値（ＡＤＴ）、発作の強度（ＳＳ）、発作持続期間（ＳＤ）及び後放電持続期間（ＡＤＤ）の結果を示す。
【００４６】
したがって本発明の化合物は動物生体、特にヒトの障害の治療の際に、その顕著な鎮痙活性及び抗発作活性に加えて、特に“キンドリング”モデルで示されるようなＮＭＤＡ及び非ＮＭＤＡ症状の両方に適用される。
【００４７】
本発明で選ばれた病気、特に痙攣又は発作の軽減に本発明の化合物を用いて動物生体を治療する方法は、通常容認された医療方法にしたがって、軽減されることが望まれる特定の病気の軽減に有効である選ばれた薬用量を用いる。
【００４８】
生きている動物の、選ばれた病気、特に痙攣又は発作を軽減するための薬剤の製造又治療に本発明の化合物を使用する方法は、常法で薬学的の許容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと有効量の本発明の化合物を併用する工程からなり、薬剤の製造に本発明の化合物を使用する方法は関連する１−非環状アミノ化合物に関して本出願人の先願のＷＯ９９／０１４１６明細書の記載とすべて一致し、代表的な酸付加塩及びその製造方法は同様に対応する１−非環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物に関する本出願人の先願明細書に開示されている。
【００４９】
有効物質と適当な薬学的に許容し得る賦形剤、希釈剤又はキャリヤーの併用によって製造される代表的な薬学的調合物は、錠剤、カプセル、注射用溶液、液状経口製剤、エアゾル製剤、ＴＤＳ製剤及び極微粒子製剤( nanoparticle formulation) ───経口、注射又は皮膚使用の薬剤を製造するためのもの───を含む。これらは対応する１−非環状アミノアルキルシクロヘキサンに関して本出願人の先願のＷＯ９９／０１４１６明細書に記載された薬学的調合物の例と一致する。
【００５０】
したがって典型的な薬学的調合物は、下記の成分を本発明の１−環状アミノ−シクロヘキサン有効物質が添加された錠剤調合物に加えることによって製造される。
【００５１】
錠剤処方
有効物質１０ｍｇを含有する錠剤のための適する調合物は次の通りである：
ｍｇ
有効物質 １０
ラクトース ６３
微晶質セルロース ２１
タルク ４
ステアリン酸マグネシウム １
コロイド状二酸化けい素 １
本発明は、明らかな変更及び同等なものは当業者に明らかであるので、示された及び記載された操作の厳密な細部又は厳密な調合物、方法、処理、又は実施態様に限定されてはならないと理解されなければならない。したがって本発明は従属請求項に合法的に一致することができる範囲全体によってのみ限定されねばならない。
【００５２】
参考資料
【００５３】
【外４】
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１Ａは、ＭＲＺ２／７０５を用いて表１の作用に対して得られた値を示す。
図１Ｂは、ＭＲＺ２／７０５を用いて表２の作用に関して得られた値を示す。
【図２】 図２は、濃度に対して曲線で表わされた特異的［Ｈ3 ］−ＭＫ−８０１結合テストにおいて、種々の近似しているが非環状のアミノ化合物及びＭＲＺ２／７０５並びに参考用スタンダードに関して得られた値を示す。
【図３】 図３はテスト物質の種々の薬用量でのキンドリングデータをまとめて示す。
Claims (17)
- 式
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルであり、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物又はその薬学的に許容し得る塩。 - Ｒ1 〜Ｒ5 がメチルである、請求項１記載の化合物。
- ｘが４又は５である、請求項１記載の化合物。
- ｘが４又は５である、請求項２記載の化合物。
- 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項１記載の化合物。
- 式
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 は低級アルキルであり、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物又はその薬学的に許容し得る塩の有効量を含む、生きている動物の痙攣又は発作の治療のための薬学的調合物。 - Ｒ1 〜Ｒ5 がメチルである、請求項６記載の薬学的調合物。
- ｘが４又は５である、請求項６記載の薬学的調合物。
- ｘが４又は５である、請求項７記載の薬学的調合物。
- 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項６記載の薬学的調合物。
- 式
ｎ＋ｍは０、１又は２であり、
Ｒ1 〜Ｒ7 は独立して水素及び低級アルキル（炭素原子１〜６個）から成る群より選ばれ、
Ｒ8 及びＲ9 は一緒になって低級アルキレン−（ＣＨ2 ）ｘ−（式中、ｘは２〜５である。）を示す。｝
で表わされる化合物よりなる群から選ばれた１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物又はその薬学的に許容し得る塩を、生きている動物の痙攣又は発作の治療用薬剤の製造に使用する方法。 - 少なくともＲ1 、Ｒ4 及びＲ5 が低級アルキルである、請求項１１記載の方法。
- Ｒ1 〜Ｒ5 がメチルである、請求項１２記載の方法。
- ｘが４又は５である、請求項１１記載の方法。
- ｘが４又は５である、請求項１３記載の方法。
- 上記化合物がＮ−（１，３，３，５，５−ペンタメチルシクロヘキシル）ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項１１記載の方法。
- 対応する１−遊離アミノ−アルキル−シクロヘキサンを（１）ω−ハロアルキルニトリルと反応させ、生じたＮ−（ω−シアノアルキル）化合物を閉環して対応する１−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とするか又は（２）α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、請求項１記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/EP1999/008317 WO2001032640A1 (en) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | 1-cyclic amino-alkylcyclohexane compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as anticonvulsants |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003513083A JP2003513083A (ja) | 2003-04-08 |
| JP4043236B2 true JP4043236B2 (ja) | 2008-02-06 |
Family
ID=8167482
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001534791A Expired - Fee Related JP4043236B2 (ja) | 1999-11-01 | 1999-11-01 | １−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法 |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1228052B1 (ja) |
| JP (1) | JP4043236B2 (ja) |
| KR (1) | KR100548600B1 (ja) |
| CN (1) | CN1264827C (ja) |
| AT (1) | ATE361284T1 (ja) |
| AU (1) | AU782760B2 (ja) |
| CA (1) | CA2389325C (ja) |
| CY (1) | CY1106672T1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20021533A3 (ja) |
| DE (1) | DE69936004T2 (ja) |
| DK (1) | DK1228052T3 (ja) |
| EA (1) | EA005684B1 (ja) |
| ES (1) | ES2285870T3 (ja) |
| HK (1) | HK1049160B (ja) |
| HU (1) | HUP0203275A3 (ja) |
| IL (2) | IL149401A0 (ja) |
| MX (1) | MXPA02004368A (ja) |
| NO (1) | NO322359B1 (ja) |
| PL (1) | PL199587B1 (ja) |
| PT (1) | PT1228052E (ja) |
| SI (1) | SI1228052T1 (ja) |
| TW (1) | TWI242547B (ja) |
| UA (1) | UA72558C2 (ja) |
| WO (1) | WO2001032640A1 (ja) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体 |
| JP5523107B2 (ja) | 2006-11-30 | 2014-06-18 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤 |
| ZA200905537B (en) | 2007-03-01 | 2010-10-27 | Probiodrug Ag | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| ES2533484T3 (es) | 2007-04-18 | 2015-04-10 | Probiodrug Ag | Derivados de tiourea como inhibidores de la glutaminil ciclasa |
| EA022007B1 (ru) | 2009-09-11 | 2015-10-30 | Пробиодруг Аг | Гетероциклические производные в качестве ингибиторов глутаминилциклазы |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| KR101790806B1 (ko) | 2010-03-10 | 2017-11-20 | 프로비오드룩 아게 | 글루타미닐 사이클라제(ｑｃ, ｅｃ 2.3.2.5)의 헤테로사이클릭 억제제 |
| EP2560953B1 (en) | 2010-04-21 | 2016-01-06 | Probiodrug AG | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| WO2012123563A1 (en) | 2011-03-16 | 2012-09-20 | Probiodrug Ag | Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| CN104211663B (zh) * | 2014-08-11 | 2017-01-11 | 杭州偶联医药科技有限公司 | 一种(s)-n-甲氧基-甲基-2-(四氢吡咯基)丙酰胺及其制备方法和应用 |
| PL3461819T3 (pl) | 2017-09-29 | 2020-11-30 | Probiodrug Ag | Inhibitory cyklazy glutaminylowej |
| RU2714135C1 (ru) * | 2019-11-22 | 2020-02-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Институт токсикологии Федерального медико-биологического агентства" | Гидрохлорид (1-метилпиперидин-4-ил)-2-пропилпентаноата, обладающий холинолитической и противосудорожной активностью |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3097207A (en) * | 1958-03-06 | 1963-07-09 | Parke Davis & Co | 1-halophenyl and 1-alkoxyphenyl cyclohexylamines |
| GEP20032995B (en) * | 1997-06-30 | 2003-06-25 | Merz & Co Gmbh & Co | 1-Amino-Alkylcyclohexane NMDA Receptor Antagonists |
-
1999
- 1999-01-11 UA UA2002054475A patent/UA72558C2/uk unknown
- 1999-11-01 KR KR1020027005621A patent/KR100548600B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 ES ES99974146T patent/ES2285870T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 IL IL14940199A patent/IL149401A0/xx active IP Right Grant
- 1999-11-01 HU HU0203275A patent/HUP0203275A3/hu unknown
- 1999-11-01 EA EA200200522A patent/EA005684B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 JP JP2001534791A patent/JP4043236B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 EP EP99974146A patent/EP1228052B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-11-01 CN CNB998169900A patent/CN1264827C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 PT PT99974146T patent/PT1228052E/pt unknown
- 1999-11-01 PL PL354519A patent/PL199587B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 SI SI9930972T patent/SI1228052T1/sl unknown
- 1999-11-01 DK DK99974146T patent/DK1228052T3/da active
- 1999-11-01 CA CA002389325A patent/CA2389325C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 WO PCT/EP1999/008317 patent/WO2001032640A1/en active IP Right Grant
- 1999-11-01 CZ CZ20021533A patent/CZ20021533A3/cs unknown
- 1999-11-01 MX MXPA02004368A patent/MXPA02004368A/es not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 DE DE69936004T patent/DE69936004T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-11-01 AU AU11585/00A patent/AU782760B2/en not_active Ceased
- 1999-11-01 AT AT99974146T patent/ATE361284T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-11-15 TW TW088119884A patent/TWI242547B/zh not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-04-29 IL IL149401A patent/IL149401A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-04-30 NO NO20022044A patent/NO322359B1/no not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-02-18 HK HK03101158.3A patent/HK1049160B/zh not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-06-21 CY CY20071100831T patent/CY1106672T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2261234T5 (es) | Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso. | |
| US7718674B2 (en) | Methods of relieving neuropathic pain with the S-isomer of 2-{2[N-(2-indanyl)-N-phenylamino]ethyl}piperidine | |
| TWI419681B (zh) | 胺基甲酸酯用於製造供治療白天過度嗜睡（eds）的藥物之用途 | |
| JP4043236B2 (ja) | １−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法 | |
| WO2006037047A2 (en) | The r-isomer of 2-{2-[n-(2-indanyl)-n-phenylamino]ethyl}piperidine and other dermal anesthetic agents | |
| KR20100099115A (ko) | 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 | |
| JP4159351B2 (ja) | ５−ｈｔ３受容体及び神経細胞のニコチン性受容体に対するアンタゴニストとしての１−アミノ−アルキルシクロヘキサン | |
| JPH09501664A (ja) | 神経変性疾病におけるフルピルチンの一次及び二次神経保護作用 | |
| AU2001281861A1 (en) | 1-amino-alkylcyclohexanes as 5-HT3 and neuronal nicotinicreceptor antagonists | |
| HU211529A9 (en) | Compounds for the treatment of neurodegenerative disorders | |
| US20200181067A1 (en) | Fluorinated amide derivatives and their uses as therapeutic agents | |
| US3594477A (en) | Optically active pyridine derivatives in pharmaceutical compositions and their use as analgesics and stimulants | |
| JP3681770B2 (ja) | 老年性痴呆症又はアルツハイマー病治療剤 | |
| JP2005502631A (ja) | 神経因性疼痛および群発および偏頭痛に伴う疼痛の防止または処置に使用するためのカルバメート化合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20060808 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20061020 |
|
| A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20061107 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070205 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20070403 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20070405 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20071106 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20071113 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20101122 Year of fee payment: 3 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |