JP2003513083A - 1−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法 - Google Patents
1−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物、その薬学的調合物及びこれを鎮痙薬として使用する方法Info
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Abstract
Description
キサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
及びその製造方法及び生きている動物の痙攣又は発作の治療用鎮痙薬としてこれ
を使用する方法に関する。
及び特にこれらの化合物(式中、R1 〜R5 がメチルであり、xが4又は5であ
る。)及び特にN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロ
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が特
に重要である。
年1月14日公表)に、上記式で表わされる化合物(しかしR8 及びR9 は水素
及び低級アルキル(炭素原子1〜6個)から成る群より選ばれる。)、その薬学
的調合物及びこれをNMDA−レセプターアンタゴニストとして使用する方法が
開示されている。本発明者は上記化合物[式中、R8 及びR9 は一緒になって低
級アルキレン−(CH2 )x−(式中、xは2〜5である。)を示す。]及び特
にN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン、及び
その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩が、そのNMD
A−アンタゴニスト性質に加えて、キンドリングモデル(kindling model) で全
く予想されな高い度合の鎮痙活性を有し、これに反してその他のNMDA−アン
タゴニストがより高いNMDA−アンタゴニスト性質さえも有するのに不活性で
あることを見出した。
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
。
の光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より成る群から選
ばれる、上記化合物。
剤又はキャリヤーと組み合わせて含有する薬学的調合物; 医薬有効量が有効な鎮痙薬量である、上記薬学的調合物; R1 〜R5 はメチルである、上記薬学的調合物。
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より
成る群から選ばれる、上記薬学的調合物。
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
の上記目的に有効である量を上記生きている動物に投与する処置を含むことを特
徴とする、上記治療方法; 少なくともR1 、R4 及びR5 は低級アルキルである、上記方法; R1 〜R5 はメチルである、上記方法; xは4又は5である、上記方法; 上記化合物はN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロ
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より
成る群から選ばれる、上記方法及び 上記化合物はが、これを1種以上の薬学的に許容し得る希釈剤、賦形剤又はキ
ャリヤーと組み合わせて含有するその薬学的調合物の形で投与される、上記方法
。 さらに、式
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
を、生きている動物の痙攣又は発作の軽減治療用薬剤の製造に使用する方法;
少なくともR1 、R4 及びR5 は低級アルキルである、上記使用方法; R1 〜R5 はメチルである、上記使用方法。
リジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩より
成る群から選ばれる、上記使用方法。
ルキルニトリルと反応させ、生じたN−(ω−シアノアルキル)化合物を閉環し
て対応する1−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とするか又は(2)
α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特徴とする、上記
化合物の製造方法。
の先願である国際特許出願公開(WO)第99/01416号明細書、PCT/
EP98/04026に、多くの1−アミノ−アルキルシクロヘキシルアミン化
合物が開示されている。たとえばその特許明細書の第9頁の化合物5及びその明
細書の多くの実施例に注目が向けられる。本発明の出発化合物は上記式で表わさ
れるが、式中のR8 及びR9 は共に水素である。出発化合物として特に重要なも
のは、 1−アミノ−1,3,5−トリメチルシクロヘキサン、 1−アミノ−1(トランス)、3(トランス)、5−トリメチルシクロヘキサン
、 1−アミノ−1(シス)、3(シス)、5−トリメチルシクロヘキサン、 1−アミノ−1,3,3,5−テトラメチルシクロヘキサン、 1−アミノ−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキサン、 1−アミノ−1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキサン、 1−アミノ−1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキサン、 1−アミノ−1,5,5−トリメチル−シス−3−エチルシクロヘキサン、 1−アミノ−(1S,5S)シス−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロ
ヘキサン、 1−アミノ−1,5,5−トリメチル−トランス−3−エチルシクロヘキサン、 1−アミノ−(1R,5S)トランス−3−エチル−1,5,5−トリメチルシ
クロヘキサン、 1−アミノ−1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン及び 1−アミノ−1−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキサン、及
び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩よりなる群から選ばれた
化合物である。本発明の化合物は、上記化合物から遊離のアミン化合物を好まし
くは酸付加塩、たとえば塩酸塩等の形で、中間体N−シアノアルキル化合物を伴
う2工程閉環及びこれの閉環によって所望の1−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物(1−アミノ基は環状基、たとえばピロリジン又はピペリジン等の
形である。)に変換して製造される。この最終化合物が本発明の目的化合物であ
る。
。
、R8 及びR9 は一緒になって低級アルキレン−(CH2 )x−(式中、xは2
〜5である。)を示し、それによって1−アミノ基−NR8 R9 を環状アミンの
形で表わす。)をつぎのように製造する: N−(3−シアノプロピル)−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキ シルアミンの製造 テトラヒドロフラン(50ml)中に1,3,3,5,5−ペンタメチルシク
ロヘキシルアミン塩酸塩(2.06g、10mmol)、4−ブロモブチロニト
リル(1.55g、10.5mmol)及び炭酸ナトリウム(3.18g、30
mmol)を有する混合物を85時間還流させ、ついで水(100ml)に注ぎ
、エーテル(3×30ml)で抽出する。一緒にされた有機相をブライン(20
ml)で洗浄し、K 2CO3 を介して乾燥させる。溶液を濾過し、蒸発させ、粗
製生成物をシリカゲル上で、ヘキサン−エーテル(10:1)、(6:1)、(
4:1)で溶離してクロマトグラフィーによって精製して、無色の油状物として
生成物(1.86g、86%)が得られる。
ル)−1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシルアミン(1.2g、5
.1mmol)を10%pd/C(250mg)を介して7バールで40時間水
素添加する(24時間後、別の量の触媒(260mg)を添加する。)。触媒を
セライトパッドによる濾過で除去し、溶剤を蒸発させる。残留物をアセトニトリ
ルで処理し、固体を濾過し、濾液を蒸発させる。粗生成物をエーテルから結晶化
させて、融点156−158℃のN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシク
ロヘキシル)ピロリジン塩酸塩(0.67g、49%)が得られる。
で選ばれたアルキル−置換されたシクロヘキシルアミンから、及び選ばれたω−
ブロモアルキルニトリル、たとえば4−ブロモブチルニトリル、3−ブロモプロ
ピオニトリル、2−ブロモアセトニトリル、5−ブロモバレノニトリルから出発
して、前述の製造方法で先ず選ばれたN−ω−シアノアルキル−アルキルシクロ
ヘキシルアミン化合物を生じ、ついでN−ω−シアノアルキル−アルキルシクロ
ヘキシルアミン化合物を閉環し、得られたN−(アルキルシクロヘキシル)環状
アミン化合物、すなわちピロリジン、ピペリジン又はその他の環状アミン化合物
(式中、窒素原子及びR8 及びR9 は一緒になって環状アミン部分を形成し、R 8 及びR9 は一緒になって式−(CH2 )x−(式中、xは2〜5である。)で
表わされる低級アルキレンを示す。)とする。
ジン塩酸塩又はその他の酸付加塩及び1−ピロリジノ基又は1−ピペリジノ基又
はその他の1−環状アミノ基を有する多くのその他の低級アルキル置換されたシ
クロヘキサンは、反応に対して選ばれるω−ブロモアルキルニトリル及びアルキ
ル−置換されたシクロヘキシルアミン出発材料に依存して、本発明にしたがって
製造される。
ω−ハロアルキルニトリルの反応及び生じたN−(ω−シアノアルキル)化合物
を閉環して対応する1−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物となす工程
として適切に示すことができる。ハロゲンは好ましくは臭素であり、出発アミン
はその酸付加塩、たとえばその塩酸塩の形で反応させるのが好ましい。前述のよ
うに好ましい出願材料から出発して、次の化合物が容易に製造される: N−(1,3,5−トリメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジン、 N−[1(トランス)、3(トランス)、5−トリメチルシクロヘキシル]ピロ
リジン又はピペリジン、 N−[1(シス)、3(シス)、5−トリメチルシクロヘキシル]ピロリジン又
はピペリジン、 N−(1,3,3,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペリジ
ン、 N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン又はピペ
リジン、 N−(1,3,5,5−テトラメチル−3−エチルシクロヘキシル)ピロリジン
又はピペリジン、 N−(1,5,5−トリメチル−3,3−ジエチルシクロヘキシル)ピロリジン
又はピペリジン、 N−(1,5,5−トリメチル−シス−3−エチルシクロヘキシル)ピロリジン
又はピペリジン、 N−[(1S,5S)シス−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロヘキシ
ル]ピロリジン又はピペリジン、 N−(1,5,5−トリメチル−トランス−3−エチルシクロヘキシル)ピロリ
ジン又はピペリジン、 N−[(1R,5S)トランス−3−エチル−1,5,5−トリメチルシクロヘ
キシル]ピロリジン又はピペリジン、 N−(1−エチル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジン
又はピペリジン及び N−(1−プロピル−3,3,5,5−テトラメチルシクロヘキシル)ピロリジ
ン又はピペリジン及び上記のすべての化合物の薬学的に許容し得る酸付加塩。
基の組み合わせであってよく、上述したように少なくともR1 、R4 及びR5 が
これらの基の一つであるのが好ましく、更に加的に最も好ましい化合物はR1 〜
R5 がメチルであるものである。
たα、ω−ジハロアルキル化合物、たとえば1,3−ジブロモプロパン、1,4
−ジブロモブタン又は1,5−ジブロモペンタンの反応によって下記の代表的例
にしたがって製造することができる: N−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシル)ピロリジン塩酸塩 1,3,3,5,5−ペンタメチルシクロヘキシルアミン塩酸塩(12g、5
8.3mmol)、炭酸カリウム(48.4g、350mmol)及び1,4−
ジブロモブタン(7.32ml、61.3mmol)をアセトニトリル(250
ml)中で60時間還流させる。室温に冷却した後、混合物を濾過し、沈殿をジ
エーテル(600ml)で洗浄する。濾液を回転蒸発器で減圧で濃縮し、残留物
を減圧(11mm/Hg)で分別蒸留する。129℃での留分を集め、無色の油
状物(8.95g)が得られる。これはジエチルエーテル(120ml)に溶解
させ、ジエチルエーテル(30ml)の2.7MHCl溶液を添加する。得られ
た沈殿を濾過し、ジエチルエーテル(3×30ml)で洗浄し、NaOHで減圧
で乾燥させて、融点158℃を有するN−(1,3,3,5,5−ペンタメチル
シクロヘキシル)ピロリジン塩酸塩水和物(12.9g、68%)が得られる。
結果を示す。表に次のことを示す: 表1 最大電気ショック(MES)によって誘発された痙攣へのMRZ2/7
05の作用 MRS 2/ MES ED50 TI Tract TI Rot. MIm I. ct- mg/kg i.p. hality mg/kg i.p. 705 9.55 (4.3-21.1) 3.9 5.4 >50 値はED50S (mg/kg)である( 95%信頼限界を括弧内に示す)。治療指
標(TI)をまたMES誘発された発作で誘発された痙攣に対するED50で割られ
た収縮反射(Tract.) 障害又は回転ロッドに失敗(rotarod failure) (Rot.
)の阻害に関するED50として算出する。
実験でのNMDA誘発された電流及び培養された大脳皮質ニューロン中のグルタ
マート毒性。 MRZ MK-801 Ki SEM パンチクランプ SEM Gult Tox SEM ( μM) IC50( μM) IC50( μM) 705 7.14 1.7 25.40 4.1 12.32 1.19 結合Ki値は3〜5回の試験の平均±SEMであり、MK−801に対するK
d4.6nMを用いてCheng−Prusoff関係にしたがって測定する。
パッチクランプ及びグルタマート毒性試験におけるIC50S (±SEM)を、15
〜85%阻害を生じる少なくとも3つの濃度及び1つの濃度あたり少なくとも5
細胞/wellからのデータから決定する。
のモデルにおいて、扁桃中に刺激及び記録する電極が常に埋め込まれた動物を、
予め繰り返しの副痙攣(subconvulsive) 電気刺激によって発作によりなりやすく
する(Goddard 等、1969, Sato等、1990) 。全身運動発作によって特徴づけられ
る高まった感受性が発現するやいなや、動物は完全に興奮したとみなす。物質ス
クリーニング処理のために、刺激部位で後放電を誘発する個々の閾電流を測定す
る。
rsychstierzucht, Borchen, ドイツ)、ついで調節された環境条件(24〜25
℃、50〜60%湿度、12時間の明/暗サイクル)下で標準の実験食事(Altr
omin 1324 標準食餌)及び水道水に自由に利用できるように保つ。すべての実験
は朝の同一時間内に行われ、24時間周期で起こり得る作用を最小にする。実験
期間、動物は265〜414gの体重を有する。これらの動物は予め興奮してお
り、別の化合物をテストするために使用された。前の研究と現在の研究の間隔は
十分に長く(少なくとも1ヶ月)、したがって前にテストされた医薬が完全に排
泄されるのに十分な時間である。
kg,i/p.)で麻酔し、頭骨表面を露出させ二極性電極を、Paximos 及びWa
tson(1986)の図解書にしたがって下記の定位の座標を用いて基底外側の扁桃に照
準を定めて右半球に埋め込む:2.2mm尾側、4.8mm横、8.5mm縦(
すべてブレグマに対して)。電極は2つのねじれた、先端が0.5mmほど分か
れたテフロン(登録商標)被覆されたステンレススチールワイヤー(直径250
μm)からなる。電極を接地するものとして働くねじを左頭頂骨皮質にわたって
設置する。二極性及びグランド電極をプラグにつなぎ、電極部品及びアンカーね
じを露出された頭骨表面に塗布される歯科用カリリックセメント(carylic ceme
nt) を用いて適所に固定する。手術後、ラットを感染を防ぐために1週間抗生物
質で処置する。
性矩形波パルス、1秒間に50Hz)が、少なくとも10の連続した完全な興奮
段階の発作5回が誘発されるまで、1日1回(1週間に5回)扁桃に発せられる
。発作の強度(SS)をRacine(1972)にしたがって採点する:1
静止、眼を閉じる、耳がぴくっと動く、ぴくっと動く鼻毛、鼻をくんくんさせる
、顔面クローヌス;2 より過酷な顔面クローヌスに関係する振頭;3 1本の
前足のクローヌス;3.5 後ろ足で立たない左右のクローヌス;4 後ろ足で
立つことを伴う左右のクローヌス;4.5 後ろ足で立たず、倒れない全身性間
代発作(たとえばバランスを直接失ったために);5 全身性間代発作を伴う後
ろ足で立つ及び倒れる。これらの完全に興奮したラットで、後放電閾値(afterd
ischarge threshold: ADT)を、前に付与した電流の約20%の段階で1分間
隔で増加する一連の刺激を与えることによって測定する。後放電閾値を少なくと
も5秒間後放電閾値を生じる最低の電流強度として定義する。動物を鎮痙薬試験
に使用する前に後放電閾値の測定を2回繰り返して、再現性を証明する。
電閾値と共に記録する。発作持続期間1(SD1)を大脳辺縁系及び (又は) 運
動発作の時間枠である。二次的な全身発作の終了後に時々生じる大脳辺縁系発作
活性は発作持続期間に含まれない。発作持続期間2(SD2)は刺激から発作後
の抑鬱状態が終了するまでの時間枠である。
G)で高い振幅スパイク(少なくとも1Hz周波数及び2倍の前刺激振幅)の期
間として定義される。スパイクの最初の期間の後に直ちに異なる振幅のスパイク
が続くならば、刺激から高い及び低い振幅までの時間を後放電持続期間2(AD
D2)とする。沈黙EEG(silent EEG)の後に時々生じる第二後放電持続期間は
xによって印されたすべてのプロトコル中にある。
投与される容量は体重1kgあたり3mlである。試験で使用される薬用量は5
、10及び20mg/kgである。
ためのオープンケージに入れる。薬物及び賦形剤の投与15及び30分後、挙動
の変化及び体温を測定する。逆効果をオープンケージ及び開放域での観察の間採
点する。更に、ラットに回転ロッドテストを行う(ポリプロピレン、泡被覆され
たロッド、直径5cm、8rpm)。3つの連続した1分の試みのそれぞれにお
いて動物がロッドから落下した場合、動物はこのテストを失敗したと見なす。
調、2=後脚を引きずるより顕著な運動失調、3=運動失調の更なる増加及びよ
り顕著な後脚の引きずり、4=顕著な運動失調及び前への移動の間バランスを失
う、5=バランスを頻繁に失う極めて顕著な運動失調、及び6=立直り反射(rig
hting reflex) の永続的損失;鎮静:0=ない、1=僅かに減少した前への移動
、2=移動の間休息期間を伴った減少した移動、3=より頻繁な休息期間のある
減少した移動、及び4=前進しない及び動物は目を閉じて静かにうずくまる;別
の逆効果:0=ない、1=はっきりしない、2=ある、及び3=強い。
のランクテスト(Wilcoxon signed rank test) によって算出される。
作用を示す。
(10mg/kg)及び95%(20mg/kg)の後放電閾値に平均的増加を
見出した。この増加は10及び20mg/kgの重要な次の薬用量であることを
証明した(図3)。
強度及び有意な方法で後放電持続期間を減少させる。より低い薬用量の場合、こ
れらの発作パラメーターは変化しないか又はほんの僅か影響を受ける。
テストを何ら失敗せずに合格するのを観察した。
放電閾値を効果的に増加させる。更により高い薬用量で、テスト物質はADT電
流で記録される発作持続期間、後放電持続期間及び発作の強度をかなり減少させ
る。これらの結果は、MRZ2/705が発作の開始及び発作の蔓延の阻害を伴
う効力のある鎮痙作用を有する。
予測性に関して(SATO等、1990;loescher及びSchmidt, 1994)、ここに
示したデータは側頭葉てんかんでMRZ2/705の鎮痙活性を予測する。更に
この物質はテストされた薬用量で過酷な挙動の逆効果を誘発せず、したがって副
作用に対して有利なプロフィールを有する。
まとめて示す。データは平均値±SEMである。個々のグラフは後放電閾値(A
DT)、発作の強度(SS)、発作持続期間(SD)及び後放電持続期間(AD
D)の結果を示す。
著な鎮痙活性及び抗発作活性に加えて、特に“キンドリング”モデルで示される
ようなNMDA及び非NMDA症状の両方に適用される。
物生体を治療する方法は、通常容認された医療方法にしたがって、軽減されるこ
とが望まれる特定の病気の軽減に有効である選ばれた薬用量を用いる。
製造又治療に本発明の化合物を使用する方法は、常法で薬学的の許容し得る希釈
剤、賦形剤又はキャリヤーと有効量の本発明の化合物を併用する工程からなり、
薬剤の製造に本発明の化合物を使用する方法は関連する1−非環状アミノ化合物
に関して本出願人の先願のWO99/01416明細書の記載とすべて一致し、
代表的な酸付加塩及びその製造方法は同様に対応する1−非環状アミノ−アルキ
ルシクロヘキサン化合物に関する本出願人の先願明細書に開示されている。
よって製造される代表的な薬学的調合物は、錠剤、カプセル、注射用溶液、液状
経口製剤、エアゾル製剤、TDS製剤及び極微粒子製剤( nanoparticle formula
tion) ───経口、注射又は皮膚使用の薬剤を製造するためのもの───を含む
。これらは対応する1−非環状アミノアルキルシクロヘキサンに関して本出願人
の先願のWO99/01416明細書に記載された薬学的調合物の例と一致する
。
シクロヘキサン有効物質が添加された錠剤調合物に加えることによって製造され
る。
た及び記載された操作の厳密な細部又は厳密な調合物、方法、処理、又は実施態
様に限定されてはならないと理解されなければならない。したがって本発明は従
属請求項に合法的に一致することができる範囲全体によってのみ限定されねばな
らない。
ストにおいて、種々の近似しているが非環状のアミノ化合物及びMRZ2/70
5並びに参考用スタンダードに関して得られた値を示す。
Claims (25)
- 【請求項1】 式 【化1】 {式中、R* は−(CH2 )n−(CR6 R7 )m−NR8 R9 であり、 n+mは0、1又は2であり、 R1 〜R7 は独立して水素及び低級アルキル(炭素原子1〜6個)から成る群 より選ばれ、 少なくともR1 、R4 及びR5 は低級アルキルであり、 R8 及びR9 は一緒になって低級アルキレン−(CH2 )x−(式中、xは2 〜5である。)を示す。} で表わされる化合物よりなる群から選ばれた1−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
。 - 【請求項2】 R1 〜R5 がメチルである、請求項1記載の化合物。
- 【請求項3】 xが4又は5である、請求項1記載の化合物。
- 【請求項4】 xが4又は5である、請求項2記載の化合物。
- 【請求項5】 上記化合物がN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシク
ロヘキシル)ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に
許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項1記載の化合物。 - 【請求項6】 請求項1記載の化合物の医薬有効量を1種以上の薬学的に許
容し得る希釈剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有する薬学的調合物。 - 【請求項7】 医薬有効量が有効な鎮痙薬量である、請求項6記載の薬学的
調合物。 - 【請求項8】 R1 〜R5 がメチルである、請求項6記載の薬学的調合物。
- 【請求項9】 xが4又は5である、請求項6記載の薬学的調合物。
- 【請求項10】 xが4又は5である、請求項8記載の薬学的調合物。
- 【請求項11】 上記化合物がN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシ
クロヘキシル)ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的
に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項6記載の薬学的調合物。 - 【請求項12】 生きている動物の痙攣又は発作を治療する方法において、
式 【化2】 {式中、R* は−(CH2 )n−(CR6 R7 )m−NR8 R9 であり、 n+mは0、1又は2であり、 R1 〜R7 は独立して水素及び低級アルキル(炭素原子1〜6個)から成る群 より選ばれ、 R8 及びR9 は一緒になって低級アルキレン−(CH2 )x−(式中、xは2 〜5である。)を示す。} で表わされる化合物よりなる群から選ばれた1−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
の上記目的に有効である量を上記生きている動物に投与する処置を含むことを特
徴とする、上記治療方法。 - 【請求項13】 少なくともR1 、R4 及びR5 が低級アルキルである、請
求項12記載の方法。 - 【請求項14】 R1 〜R5 がメチルである、請求項13記載の方法。
- 【請求項15】 xが4又は5である、請求項12記載の方法。
- 【請求項16】 xが4又は5である、請求項14記載の薬学的調合物。
- 【請求項17】 上記化合物がN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシ
クロヘキシル)ピロリジン及びその対掌体、光学異性体、水和物及びその薬学的
に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項12記載の方法。 - 【請求項18】 上記化合物が、これを1種以上の薬学的に許容し得る希釈
剤、賦形剤又はキャリヤーと組み合わせて含有するその薬学的調合物の形で投与
される、請求項17記載の方法。 - 【請求項19】式 【化3】 {式中、R* は−(CH2 )n−(CR6 R7 )m−NR8 R9 であり、 n+mは0、1又は2であり、 R1 〜R7 は独立して水素及び低級アルキル(炭素原子1〜6個)から成る群 より選ばれ、 R8 及びR9 は一緒になって低級アルキレン−(CH2 )x−(式中、xは2 〜5である。)を示す。} で表わされる化合物よりなる群から選ばれた1−環状アミノ−アルキルシクロヘ
キサン化合物、その光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的に許容し得る塩
を、生きている動物の痙攣又は発作の軽減治療用薬剤の製造に使用する方法。 - 【請求項20】 少なくともR1 、R4 及びR5 が低級アルキルである、請
求項19記載の方法。 - 【請求項21】 R1 〜R5 がメチルである、請求項20記載の方法。
- 【請求項22】 xが4又は5である、請求項19記載の方法。
- 【請求項23】 xが4又は5である、請求項20記載の薬学的調合物。
- 【請求項24】 上記化合物がN−(1,3,3,5,5−ペンタメチルシ
クロヘキシル)ピロリジン及びその光学異性体、対掌体、水和物及びその薬学的
に許容し得る塩より成る群から選ばれる、請求項19記載の化合物。 - 【請求項25】 対応する1−遊離アミノ−アルキル−シクロヘキサンを(
1)ω−ハロアルキルニトリルと反応させ、生じたN−(ω−シアノアルキル)
化合物を閉環して対応する1−環状アミノ−アルキルシクロヘキサン化合物とす
るか又は(2)α、ω−ジハロアルキル化合物と反応させる工程を含むことを特
徴とする、請求項1記載の化合物の製造方法。
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