TWI242547B - 1-cyclic amino-alkylcyclohexane compounds, pharmaceutical compositions thereof, and their use as anticonvulsants - Google Patents

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Μ 1242547 _____Β7 五、發明説明（） 1 本發明係關於選自下式之1 -環形胺烷基環己烷化合 物

其中 R* 爲—（CH2) n — (CR6R7) m — N R 8 R 9 其中n+m^O ，1 ，或2 其中R1至R7係各自選自：氫和較低碳數烷基（1 一 6 C )，其中R8及R9共同爲較低碳數一伸烷基 —(CH2) X，其中X爲2至5 (含），及其鏡像異構物 、光學異構物、水合物、和藥學上可接受的鹽類、及其藥 學組合物，彼之製備方法和其作爲抗驚厥藥於治療動物抽 搐或癲癇發作方面之用途。 特別是指上述至少R 1、R 4、和R 5爲較低碳數烷基 的化合物，而尤佳之化合物是指其R 1至R 5爲甲基，其中 X爲4或5。尤其是指N—(1，3，3，5，5—五甲 基環己基）吡咯啶化合物、其光學異構物、鏡像異構物、 水合物和藥學上可接受的鹽類。 在我們發表的申請案W09 9/0 1 4 1 6 (發表於 January 1 4，1 9 9 9 )中，我們已揭示了上式化合物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） β ^^^1.， —^ϋ w- m —11 n n^i mi ϋ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -4- 1242547 at Β7 五、發明説明（） 2 ，但其中R 8和R 9係選自氫和較低碳數烷基（1 一 6 C ) ，其藥學的組合物，及其作爲N M D A -受體拮抗劑之用 途。近來發現上式化合物，其中R8和R9均爲較低碳數-伸烷基—（CH2) X —，其中X爲2 — 5 (含），而尤佳 者爲N —（ 1 ，3 ，3，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯陡 、其光學異構物、鏡像異構物、水合物和藥學上可接受的 鹽類，不僅具有N M D A拮抗劑性質，對於激動行爲模式 並具有高度的抗驚厥活性，而其他具有較高NMD A拮抗 性質的N M D A拮抗劑則無此活性。 發明摘要 本發明之摘要如下： 一種選自下式之1 -環形胺基-烷基環己烷化合物

N R 8 R 9 其中n+m二〇、1、或2 其中R1至R7係各自選自：氫和較低碳數烷基（1 一 6 C )，至少RhR4、和R5爲較低碳數烷基，其中R8 本紙張尺度適用中國國家標準（C^iS ) A4規格（21〇Χ：297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 、1Τ

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -5- 1242547 at Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（) 3 和R 9共同爲較低碳數一伸烷基一（C Η 2 ) X —，其中χ 爲2至5 (含）、其鏡像異構物、光學異構物、水合物、 和其藥學上可接受的鹽類。 此化合物，其中R1至R5爲甲基； 此化合物，其中X爲4或5 ;和 此化合物，其中係選自Ν— (1 ，3 ，3 ，5， 五甲基環己基）吡咯啶、其光學異構物、鏡像異構物、水 合物和其藥學上可接受的鹽類。 和藥學組合物，內含由有效量之此化合物及一種或# 種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之組合； 此藥學組合物，其中有效量是指可有效抗驚厥的量； 此藥學組合物，其中R 1至R 5是甲基； 此藥學組合物，其中X是4或5 ; 和 此藥學組合物，其中化合物係選自Ν -（ 1 ’ 3，3 ，5 ，5 -五甲基環己基）吡略啶、和光學異構物、鏡像 異構物、水合物和其藥學上可接受的鹽類。 此外，治療動物抽搐或癲癇發作之方法’包括對該生 命動物投用1 -環形胺基烷基環己烷化合物之步驟’該化

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-6 - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 at B7 玉、發明説明（4) 其中 R* 爲一（CH2) n — (CR6R7) m — N R 8 R 9 其中n+m=〇、1 、或2 其中r1至R7係各自選自：氫和較低碳數烷基（i 一 6 C )，其中R3和R9共同爲較低碳數一伸烷基 一（CH2) X —，其中X爲2至5 (含）、其光學異構物 、鏡像異構物、水合物、和其對此目的有效的藥學上可接 受的鹽類； 此方法，其中至少R 1、R 4、和R 5爲較低碳數烷基 f 此方法，其中R1至R5爲甲基； 此方法，其中X爲4或5; 此方法，其中化合物係選自：N —（ 1 ，3 ，3，5 ，5 -五甲基環己基）吡咯啶、和光學異構物、鏡像異構 物、水合物和其藥學上可接受的鹽類；和 此方法，其中化合物以其藥學組合物的形式投用，內 含化合物與一種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、 或載體之組合。 此外，選自下式之1 -環形胺基-烷基環己烷 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242547 五、發明説明（ 5 Α7 Β7

N R 8 R 9 其中 n+m==〇、i、或 2 其中係各自選自：氫和較低碳數烷基（1 一 6C) ’其中R8和r9共同爲較低碳數一伸烷基 —(CH2) ，其中X爲2至5 (含）、其光學異構物 ' I竟丨象異_物、水合物、和其藥學上可接受的鹽類，於製 造# _力物減輕抽搐或癲癇發作之治療藥劑方面的用 途； 此用途’其中至少R1、R4、和R5爲較低碳數烷基 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #

、1T 此用途’其中R1至R5爲甲基；

此用途，其中X爲4或5;和 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 此用途’其中化合物係選自N —（1 ，3 ，3，5， 5 -五甲基環己基）吡咯啶、和光學異構物、鏡像異構物 、水合物和其藥學上一可接受的鹽類。 此外’製造此化合物之方法，其反應步驟包括將對應 的1 一自由胺基一烷基環己烷與（i ω 一鹵烷基腈反應 並環化所形成的Ν -（ ω -氰烷基.）化合物以形成對應的 1 —環形胺基一院基環己院化合物或跑（2 ) α，ω -二 鹵烷基化合物反應。 本紙張尺度適用中國國家標準（C^s ) Α4規格（210Χ297公釐） -8- 1242547 A7 A7 ___ B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 6 化學方法 製備本發明化合物之原料爲技藝上已知的。在我們發 表之前述申請案W〇 99/01416、PCT/ E P 9 8/04026中已揭示許多1—胺基一烷基環 己基胺化合物。例如第九頁之化合物5和該申請案中的許 多實施例。本發明之起始化合物其分子式如上，但其中R 8 和R 9爲氫。特定的原料化合物係選自： 1 一 fee基一 1 ’ 3 ’ 5 —二甲基環己院、1—胺基一 1 (反式）’ 3 (反式），5 —三甲基環己烷、1 一胺基 一 1 (順式），3 (順式），5 —三甲基環己烷、1 一胺 基—1 ，3 ，3 ，5 —四甲基環己烷、1—胺基一1 ，3 ，3 ，5，5 —五甲基環己烷、1—胺基一1 ，3 ，5 ， 5—四甲基一3 —乙基環己烷、1 一胺基一1 ，5 ，5 — 三甲基一 3 ，3 —二乙基環己烷、1—胺基一1 ，5 ，5 一三甲基一順式—3 —乙基環己烷、1 一胺基一（1 S， 5S)順式一 3 —乙基—1 ，5 ，5 —三甲基環己院、1 —胺基—1 ，5 ，5 —三甲基—反式—3 —乙基環己烷、 1—胺基—（1R，5S)反式—3 —乙基一1 ，5 ，5 —三甲基環己烷、1 一胺基一 1 一乙基一3 ，3 ，5 ，5 —四甲基環己院、和1—胺基一 1—丙基一 3 ，3 ，5 ， 5 -四甲基環己烷、和任何上述藥學上可接受的酸加成鹽 類。本發明製備妥的化合物可進一步的轉換成自由胺化合 物，以酸加成鹽（例如氯化氫）的形式較佳，或在兩步驟 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -9- 1242547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 7 環化法中由中間物N -氰烷基化合物環化而產生所欲得之 1 -環形胺基-烷基環己烷化合物，其中1 -胺基爲環化 的形式，例如：吡咯啶或六氫吡啶或等，該化合物是本發 明之主題。 發明之詳細說明 以下將詳細的用實施例說明而非於限制本發明。 實施例 1 -胺基-烷基環己烷化合物，其中1 -胺基是環狀 ，即其中R 8和R 9共同爲較低碳數一伸烷基一（C Η 2 ) x 一，其中X爲2至5 (含），1—胺基一 NR8R9爲環形 胺的形式，係用以下方法製備： 製備N -（3 —氰基丙基）—1，3’3，5，5 —五甲 基-環己基胺 將1，3，3，5，5 —五甲基環己基胺氯化氫（ 2 · 06克，10毫莫耳）、4 一溴丁腈（1 · 55克， 10 · 5毫莫耳）和碳酸鈉（3 · 18克’ 30毫莫耳） 之四氫呋喃（5 0毫升）混合物回流8 5 h ’然後倒入水 (100毫升）中並用***萃取（3*30毫升）。合倂有 機相，用濃鹽水淸洗（2 0毫升）、K 2 C〇3乾燥。過濾 溶液和揮發，粗產物用二氧化矽凝膠色層分析法純化’以 己烷一乙（1〇：1) 、 （6:1) 、 （4:1)溶析而 C請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) Φ 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 at B7 五、發明説明（） 8 生成無色油狀物的產物（1 · 8 6克，8 6 % ) ° PMR 光譜：（CDCl3，TMS)5: ◦ •87(6H，s，c-Hex3，5-CH3)， 1 ·〇6 (3H，s，c-Hexl- CHs， 1.18(6H，s，3，5- CHs); 〇· g — 1 · 6 (7H，m，c— Hex 環質子和 N H ) ;1.75(2H，m，- CH2-); 2.43(2H，t，J=7HZ，CH2N)和 2.66ppm.(2H，t，J 二 7Hz， C H 2 C N )。 製備 MRZ2/705，又名：N — (1 ，3 ’，3 ’ 5 ’ 5 -五甲基環己基）吡咯啶氯化氫 將內含N — (3 —氰基丙基）—1 ，3 ，3 ，5 ，5 一五甲基環己基胺（1 · 2克，5 · 1毫莫耳）之乙醇（ 12〇毫升）和濃HC1 (4毫升）在10%Pd/C ( 25 ◦毫克）、7巴（bar)下氫化4〇h (經24h 後再添加2 6 0毫克催化劑）。用寅式鹽墊過濾移除催化 劑並揮發溶劑。殘餘物用乙腈處理，濾除固體和揮發濾液 。粗產物自***中結晶以生成N —（ 1 ，3 ，3 ，5 ，5 一五甲基環己基）吡咯啶氯化氫（0 · 67克，49%) ，m · ρ · 1 5 6 — 1 5 8 〇C。 PMR 光譜：（DMS〇一D6 ，TMS) δ : 0.97(6H，s，3，5-CH3) ; 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-11 - 1242547 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7五、發明説明（） 9 1 — ll(6H，s，3，5 — CH3); 〇·8 — 1 ·4 (2H，環己烷4 — CH2) 1 .41 (3H，s，l — CH3); 1.69(4^1，111，環己烷2，6 — 〇112); 1 · 8 4 ( 4 H，m，吡咯啶 3，4 — C H 2 )； 3 · 2 〇（4 H，m，吡咯啶 2 ，5 — C H 2 ); 1〇· 9ppm(lH，bRs，HN*)。 元素分析：C15H29N*HC1*0 · 5H2〇）：實 際値（％)C67.7;H11.5;N5.5。 估算値（％)C67.0;H11.6;N5.2 此外，1 -環形胺基化合物亦可用相同方法製備，以 選擇的經烷基取代的環己基胺（一般爲酸加成鹽，例如氯 化氫的形式）爲起始物，與選擇的ω -溴烷基腈（例如4 一溴丁腈、3 -溴丙腈、2 -溴乙腈、和5 —溴戊腈）， 用上述製備之相同方法，先產生選擇的Ν - ω -氰烷基-烷基環己基胺化合物，然後環化成Ν - ω -氰烷基-烷基 環己基胺化合物，產生Ν -（烷基環己基）環形胺化合物 ，稱爲吡咯啶、六氫吡啶、或其他環形胺化合物，其中氮 原子和R 8和R 9共同形成環形胺部份，R 8和R 9共同爲較 低碳數一伸院基鏈，其分子式爲一（CH2) X -其中X爲 2至5 (含）。 因此可依據本發明製備Ν —（1 ，3 ，3 ，5 ，5 — 五甲基環己基）六氫吡啶氯化氫或其他酸加成鹽和許多其 他具有1 一吡咯啶基或1 一 Ν -六氫吡啶基或其他1 -環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） " . / ' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 、11

-12- 1242547 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 _ B7五、發明説明（） 10 形胺基的較低碳數烷基取代的環己烷，視ω -溴烷基腈和 經烷基取代的環己基胺原料可選擇適當的反應。 此方法之反應步驟因此可適當的描述，將對應的1 -自由胺基-烷基環己烷與ω -鹵烷基腈反應，環化產生Ν 一（ω -氰烷基）化合物形成對應的1 -環形胺基一烷基 環己烷化合物。較佳之鹵素爲溴，起始之胺以其酸加成鹽 (例如氯化氫的形式）進行反應較佳。反應係始自上述較 佳的原料，以下化合物可輕易製備妥： Ν —（ 1 ，3 ，5 —二甲基環己基）吼略陡或六氫吼 啶、 N—〔l(反式），3 (反式），5 —三甲基環己基 〕吡咯啶或六氫吡啶、 Ν —〔 1 (順式），3 (順式），5 —三甲基環己基 〕吡咯啶或六氫吡啶， Ν — （1 ，3 ，3 ，5 —四甲基環己基）吡咯啶或六 氫吡啶、 Ν — ( 1 ，3 ，3，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯啶 或六氫吡啶、 Ν — (1 ，3 ，5 ，5 —四甲基一3 —乙基環己基） 吼咯啶或六氫吡啶、 Ν〜（1 ，5 ，5 —三甲基一 3 ，3 —二乙基環己基 )吼略啶或六氫吡啶、 Ν〜（1 ，5 ，5 -三甲基一順式一 3 —乙基環己基 )吼略啶或六氫吡啶、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21GX297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) #·

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-13- 1242547五、發明説明（ A7 B7 11

N 〔（1 s ，5 S )順式—3 —乙基—1 ， 甲基環己基〕吡咯啶或六氫 吡啶

N 5 甲基一反式一 3 —乙基環己基 吡咯啶或六氫吡啶

N

1 R S)反式一3 —乙基一1 ， 甲基環己基〕吡咯啶或六氫吡啶

N (1 一乙基 5 —四甲基環己基） 11比略H定或六氫吼D定、和

N (1 一丙基一3 ，3 ，5 ，5 —四甲基環己基） 吡咯啶或六氫吡啶、和上述任何藥學可接受的鹽類。 R 1至R 7可爲，例如：甲基、乙基、丙基、或 述）此類較低碳數院基之組合，以至少R 1、R 4、 爲此類基團之一較佳，此外最佳化合物之R 1至R 5 (如前 和R 5 爲甲基 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其它方法 依據以下之代表實施例，相同之化合物可由對應的1 一自由胺基一烷基環己烷與選擇的α，ω —二鹵烷基化合 物（例如：1 ，3 -二溴丙烷、1 ，4 一二溴丁烷、或1 ，5_二溴戊院）反應製備妥： Ν— (1 ，3 ，3，5，5 —五甲基環己基）六氫QfcD定氯 化氫 將1 ，3，3，5，5 —五甲基環己基胺氯化氫（ 本紙張尺度逋用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0^<297公餐)~—~ 丨 -14- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242547 A7 B7 五、發明説明（） 12 12克，58 · 3毫莫耳）、碳酸鉀（48 · 4克， 3 5 0毫莫耳）和1 ，4 —二溴丁院（7 · 32毫升’ 61 · 3毫莫耳）於乙腈（250毫升）中回流6〇h° 冷卻至室溫後，過濾混合物，沈澱物用***（6 〇 〇毫升 )淸洗。在真空下於旋轉揮發器中濃縮濾液，殘餘物在減 壓（1 1 m m / H g )下分餾。收集1 2 9 °C下之溶析份 得到無色的油狀物（8 · 9 5 g )。將其溶於***（ 120毫升）中，加入2 · 7MHC1之***溶液（30 毫升）。濾除產生的沈澱物，用***淸洗（3 * 3 0毫升） 並在真空下用Na〇H乾燥以生成N — （1 ，3 ，3 ’ 5 ，5 —五甲基環己基）吡咯啶氯化氫水合物（1 2 · 9克 ，6896) ，m.p.l58〇C。 PMR 光譜：（DMS〇一 d6，TMS)d: 0.97(6H，s，3，5 — CH3); 1.11(6H，s，3，5CH3); 〇· 8 — 1 ·4 (2H，環己烷 4 — CHO 1 ·41 (3 Η，s，1 C Η 3 ); 1 · 69 (4H，m，環己烷 2，6 — CH2); 1.84(411，111，吡咯啶3，4 — (：?12); 3 · 2 〇（4 Η，m，吡咯啶 2 ，5 — C Η 2 ); 10 · 9ppm (1H，bRs，NH + )。 元素分析（C : 5 H 2 9 N * H C 1 * H 2〇）實際値（％ )C 6 5 · 0 ; H 1 1 · 7 ; N 5 · 0 估算値（％ ) C64.8;H11.6;N5.0。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 丨 -15- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 Α7 Β7 五、發明説明（） 13 藥理測試結果 A ·下表1和2是本發明化合物MRZ 2/7 0 5之 藥理測試結果。表示如下： 表1 MRZ 2/ MESEDso 毫克/公斤i . P . ΤΙ Tract TI Rot . Min I.ct-h a 1 i t y 毫克/公斤i . p . 705 9 . 55 (4.3-21.1) 3.9 5.4 >50 表1 MRZ 2/7 0 5對由最大電擊（ME S )引發的抽 搐之效應。E D 5 〇 S之數値以毫克/公斤表示（9 5 %信 賴限度示於括號內）。治療指數（T I )之値是以抑制腸 道反射（Tract.)損害或旋轉桿失效（R〇t.)之ED 5 ◦値 除以由Μ E S —引發的癲癇發作一引發的抽搐之E D 5 〇値 計算。 表2 MRZ MK-801 SEM 貼片夾 SEM Glut T o x IC 5 〇 SEM Ki ( // M) I C 5 〇 ( β M ) (# M ) 705 7.14 1 . 7 25.40 4.1 12.32 1.19 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） [β - - Γ..... 1-- y - - - - Hi 1! —ϋ - - I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1242547 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) 14 表2 MRZ2/7〇5對〔3H〕一（ + )— MK—801 之結合效應、貼片夾實驗中N M D A引發的電流、和麩胺 酸鹽對培養的皮質神經元之毒性。結合K i値爲3 - 5個 實驗之平均土 S E Μ，其係依據Ch e n g - P r u s 〇 f f關係， Μ K - 8 0 1之K d値係於4 · 6 η M下測定。貼片夾之 I C 5。（ S E Μ )和麩胺酸鹽毒性實驗係由至少3個濃度 (介於1 5至8 5 %之抑制）和每個濃度至少5室/孔， 產生之數據加以測定。 B .扁桃腺激動模式中M R Z 2 / 7 0 5之抗驚厥活 性 序言 用老鼠扁桃腺刺激模式測試物質M R Ζ 2 / 7 0 5。 在此模式中對動物長期施以刺激，由扁桃腺電極記錄顯示 ’其於重覆次抽搐電刺激下更易發作癲癇（Goddard et al .，1 969，Sato e t . al，1 990 )。待敏感性增強後（呈現全 身性運動癲癇）將該動物殺死。在物質篩選步驟中測定各 個刺激位點上引發後釋放之電流閥値。 材料和方法 動物 購買體重2 0 0 — 2 2 0克之雌性W i s t a r老鼠（ Harlan Windelmann Versuchstierzucht, Borchen 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) a4規格（210x297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) %· 訂

-17- 1242547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 15 G e r m a n y ) ’將其置於控制的環境下（2 4 — 2 5 °C、溼度 50-60%、12h晝/夜循環），任其自由攝取標準 的實驗室食物（A 1 t r om i η 1 3 2 4標準食物）和自來水 。所有實驗均在同一天之早晨進行以減少全天性變異效應 的可能。實驗期間，動物之體重係介於2 6 5至4 1 4克 。將此類動物先行刺激並用以測試其他化合物。前次硏究 和本次硏究之間的時間間隔夠長（至少一個月），所以足 以完整的洗盡gu述之測試藥物。 植入電極 爲了植入刺激電極，將老鼠用三氯乙醛水合物（ 360毫克/公斤，i/p.)麻醉，暴露頭顱表面，用 以下之立體（sterotaxic )座標依據 Paximos and Watson (1 9 8 6 )圖譜：2 · 2 m m 尾部、4 · 8 m m 側面、 8 · 5 m m腹側（均相對於前囪）從大腦右半球的底側面 的扁桃腺植入兩極化的電極。電極係由兩個盤繞狀、塗有 T e f 1 ο η的不銹鋼線（直徑2 5 0 u m )在尖端分離 0 · 5 m m所組成。用螺釘作爲接地電極，位於左顱頂骨 的皮層。雙極性和接地電極聯結至堵塞物，用牙科塡補空 洞的黏固粉施用至暴露的頭顱表面組合電極和固定螺釘。 經外科手術後，老鼠用抗生素治療一週以避免感染。 刺激方法和完全刺激的動物之實驗 手術兩週恢復期後，用固定電流刺激（5 0 0 u A、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） " (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,%· 訂

-18- 1242547 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 16 1 m s、單相的方波脈衝、每秒5 Ο Η z )傳送至扁桃腺 ，每日一次（每週五次）直到至少發生連續1 0個完整的 刺激階段- 5癲癇發作爲止。癲癇發作之嚴重性（S S ) 係依據Racine ( 1 9 7 2 )計分：1爲無法移動、閉眼、 耳朵抽動、鼻毛抽動、打噴嚏、臉部的抽筋；2爲點頭與 更嚴重之臉部抽筋；3爲前肢之一抽筋；3 . 5爲不含後 面之兩側的抽筋；4爲含後面之兩側的抽筋；4 · 5爲一 般的不含後面之陣攣的癲癇發作和跌倒（例如因爲直接喪 失平衡）；5爲含後面之一般的陣攣的癲癇發作和跌倒。 在1分鐘內投用一系列刺激以測定此類完全刺激的老鼠後 釋放閥値（A D T )。施加的電流每步驟增強約2 0 %。 後釋放閥値之定義是產生持續至少5秒之後釋放的最低電 流強度。動物在進行抗驚厥藥物測試前，先重覆測定後釋 放閥値兩次以證明其重現性。 託錄所有實驗中癲癇發作時間和後釋放時間和癲癇發 作嚴重性和後釋放閥値。癲癇發作時間1 ( S D 1 )是邊 緣的及/或運動的癲癇發作之時間。邊緣的癲癇發作活性 有時會在第二次一般癲癇發作（不包括在癲癇發作時間） 終止後發生。癲癇發作時間2 ( S D 2 )是從刺激至癲癇 發作後的沮喪相終止的時間。 後釋放時間1 ( A D D 1 )之定義是包括刺激時間自 高振幅尖峰（至少1 Η z頻率和兩次前刺激振幅）至 B L Α電極之腦波圖（E E G )之時間。若第一尖峰期直 接的接續不同振幅之尖峰，則自刺激至高及低振幅尖峰結 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) % 訂

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -19- 1242547 at B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明説明（） 17 束之時間則視爲後釋放時間2 ( A D D 2 )。有時會在靜 默的E E G後發生之第二後釋放在所有之實驗中用X表示 〇 藥品實驗 將物質M R Z 2 / 7 0 5溶於蒸餾水和i . p中投用 。施用之體積爲3毫升/公斤體重。用於實驗之劑量爲5 、10、和20毫克/公斤。 動物先在實驗室中熟悉環境，然後測量體溫，將動物 放回開放式之籠中定期觀察。藥物或載劑投藥1 5和3 0 分鐘後測定行爲之改變和身體溫度。觀察開放式之籠中和 開放式場地中之老鼠以計算副效應。此外，將老鼠進行旋 轉桿測試（塗覆泡沬的聚丙烯桿，直徑5 c m，8 r p m )。動物在每個一分鐘之連續嚐試下三次均從桿上跌落， 則判定在未通過此項測試。 副效應計分如下：運動失調：〇 =無，1 =後腳輕微 的運動失調，2 =後腳拖曳更深度的運動失調，3 =進一 步的增加運動失調和進一步的後腳拖曳，4 =顯著的運動 失調和前進時失去平衡，5 =非常顯著的運動失調經常失 去平衡，和6 ==永久喪失正確的反射；鎭靜作用：〇 =無 ，1 =輕微的降低向前之行動，2 =降低行動，行動間有 休息期間’ 3 =降低行動，休息期間更長，和4 =無向前 之行動，動物常閉目靜坐；進一步的不良副作用：〇 =無 ’ 1=模稜兩可的，2=存在，3=強烈。 本紙張尺度適用中國國家標準（CpS ) Α4規格（210Χ297公餐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #

、1T

-20- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1242547 Α7 Β7 五、發明説明（） 18 癲癇發作數據統計之顯著性係依Wilcox 〇n設計之駢對 重複的評分測試加以估算。 結果 在扁桃腺刺激的老鼠中物質M R Z 2 / 7 0 5顯示劑 量依存的抗驚厥效應。 不同之劑量，平均比對照組閥値增加後釋放閥値3 6 % (5毫克/公斤）、50% (10毫克/公斤）和95 % (20毫克/公斤）。此增加在10和2 0毫克/公斤 劑量下更爲顯著（圖.3)。 除了後釋放閥値升高外，最高測試劑量（2 0毫克/ 公斤）可顯著的降低癲癇發作之嚴重性、運動的癲癇發作 之時間、和後釋放之時間。較低劑量中此類癲癇發作參數 保持不變或僅微輻波動。 所有三種劑量均具有輕微鎭靜作用。在1 〇和2 0毫 克/公斤劑量後有輕微的運動失調，但仍通過旋轉桿測試 結論 本硏究中物質M R Ζ 2 / 7 0 5可在完全刺激之老鼠 中增加後釋放閥値。此外，由A D Τ電流記錄顯示，較高 的測試物質劑量可大幅的降低癲癇發作時間、後釋放時間 和癲癇發作嚴重性。此類結果指出M R Z 2 / 7 0 5具有 抗驚厥效應之能力，可抑制癲癇發作之起始和癲癇發作之 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨〇><297公釐） ~ ~ -21- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

1242547 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（19 ) 擴散。 從刺激模式中預測藥物對抗人類複雜的部份癲癇發作 之功效（Sato et al.，1990;LoscheR 和 Schmidt，1994 ) ’ 我們的數據預測M R Z 2 / 7 0 5對顳葉癲癇具抗驚厥活 性。此外，在測試劑量下此物質不會引發嚴重的不良副作 用，在副作用上的表現上有良好之表現形式。 圖3歸納測試物質M R Z 2 / 7 0 5不同劑量之刺激 數據。數據爲平均値土 S Ε Μ。各圖之結果包括：後釋放 閥値（A D Τ )、癲癇發作嚴重性（S S )、癲癇發作時 間（S D )、和後釋放時間（A D D )。 圖： 圖1A和圖1 B爲表1及2使用MRZ 2/7 0 5之 效應數値。 圖2爲各種相關的但非環形胺基化合物和M R Z 2 / 7 0 5和參考標準在專一的3 Η — Μ Κ — 8 0 1結合測試中 對濃度作圖。 圖3歸納測試物質M R Ζ 2 / 7 〇 5不同劑量之刺激 數據。 因此本發明化合物均可應用在治療生命動物（尤其是 人類）之NMDA和非一 NMD Α疾病，其不僅具有優異 抗驚厥和抗癲癇發作活性，尤其在”刺激”模式中具有活 性。 此種以本發明化合物減輕生命動物選擇的病痛（尤其 是抽搐或癲癇發作）之方法，係用任何一般可接受的藥學 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） _ 22 - -裝 i;---- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁)

· 1242547 A7 b/ 五、發明說明（20 ) 路徑，使用能有效減輕特定病痛的選擇劑量。 本發明化合物用於製造藥劑或治療生命動物以減輕選 擇的病痛（尤其是抽搐或癲癇發作）方面的用途係用一般 的方法進行’其中包括將有效量本發明化合物與藥學上可 接受的稀釋劑、賦形劑、或載體預混之步驟，及此治療方 法、藥學組合物、和使用本發明化合物於製造藥劑方面之 用途’均係依據我們先前發表相關於1 一非環形胺基化 合 物的申請案W0 99/014 而代表性之酸加成 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 鹽類及其製備方法亦揭示於我們發表的1 一非環-胺基一 烷基環己烷的申請案W〇 99/01416。 代表性之藥學組合物係將活性成分與適當的藥學上可 接受的賦形劑、稀釋劑、或載體預混而製備妥，包括：藥 片、膠囊、注射溶液、體口服的調製劑、氣溶膠調製劑、 T D S調製劑、和微顆粒調製劑，因此產生口服的、注射 、或真皮藥劑亦可依據我們發表的申請案W 0 9 9 / 0 1 4 1 6中1 一非環一胺基一烷基環己烷的藥學組合物 的實施例加以製備。 典型的藥學組合物係用以下成分與本發明1 -環形胺 基-環己烷活性成分之預混物製成藥片調製劑。 藥片調製劑 內含1 0毫克活性成分之適當的藥片調製劑如下：

ί 閱 I 面 之 注 意 頁I

訂 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23 1242547 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21 ) 毫克

活性成分 1 Q 乳糖 6 3 微結晶纖維素 21 滑石粉 4 硬脂酸鎂 i 膠體的矽二氧化物 1 據悉本發明並非限於實際描述之詳細操作、或組合物 、方法、流程、或具體實施例，熟悉此技藝的專業人士可 加以修飾’所以本發明應不僅限於以下申請專利範圍之部 份。 參考文獻

Goddard, G. V.， D. C . McIntyre, and C. Κ· Leech， 1969， " A permanent change in brain function resulting from daily stimulation", Exp. Neurol. 25: 295-330.

Loscher, W. And D. Schmidt, 1994, "Strategies in antiepileptic drug development: Is rational drug design superior to random screening and structural variation?", Epilepsy Res. 17: 95-134.

Racine, R. J . , 1 972, "Modification of seizure activity by electrical stimulation", I I . Motor seizure Electroencephalograph. Clin. Neurophys. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^24- ^丨丨丨丨丨丨丨---丨訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1242547 A7 B7 五、發明說明（22 ) 32_: 295 - 299 .

Sato, M., R. J. Racine, and D. C. McIntyre, 1 9 9 0, ’丨 Kindling: Basic mechanisms and clinical validity", Electroencephalograph. Clin. Neurophys . 76_: 459 - 472 . 亦參見· Ebert and Loscher, "Pathophysiology of the Kindling phenomenon : Implications for the development of new antiepileptic drugs", Neuroforum 3/99,p.76. ----訂---------. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮1 - 25 -

Claims (1)

1. [242547六、申請專利範圍 附件2A: A8 B8 C8 D8 第8 8 1 1 9884號專利申請案 中文申請專利範圍替換本 民國94年5月26日修正 種選自下式之1 -環形胺基-烷基環己烷化合 物

   R 8 -η 9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中η爲0或1 ， 其中R 1至R 5係各自選自：氫和C ! 一 C 6烷基，至少 R1，R4，和R5爲Ci-Ce烷基，和其中R8及R9共同 爲較低碳數—伸烷基一（CH2) X，其中X爲3至5 (含 )，和其藥學上可接受的鹽類。 2 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中R 1至R 5 爲甲基。 3 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中X爲4或 4 .如申請專利範圍第2項之化合物，其中X爲4或 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 1242547 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 5 .如申請專利範圍第1項之化合物，其中化合物係 選自N— ( 1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己基）吡咯D定 、和其藥學上可接受的鹽類。 6 · —種用於治療生命動物抽搐或癲癇發作之藥學組 合物，內含有效量之如申請專利範圍第1項之化合物與一 種或多種藥學上可接受的稀釋劑、賦形劑、或載體之組合 〇 7 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中有效 .量係指有效的抗驚厥量。 8 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中R 1至 R 5爲甲基。 9 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中X爲 4或5。 1 〇 ·如申請專利範圍第8項之藥學組合物，其中X 爲4或5。 1 1 ·如申請專利範圍第6項之藥學組合物，其中化 合物係選自N - ( 1 ，3 ，3，5 ，5 —五甲基環己基） 吡咯啶和其藥學上可接受的鹽類。 1 2 · —種用於治療生命動物抽搐或癲癇發作之藥學 組合物，內含一種劑量之選自下式的1 -環形胺基-烷基 環己烷化合物 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X29<7公釐） -Z- 1242547 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍

   (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N R 8 R 9 其中n+m=〇、1、或2 其中R1至R7係各自選自：氫和Ci— C6烷基，先決 條件爲當m二0且η = 〇或1時，則R 1，R 4及R 5均爲 氫，和其中R8及R9共同爲較低碳數一伸烷基 一（CH2) X，其中X爲2至5 (含），和其藥學上可接 受的鹽類。 1 3 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組合物，其中 至少R1、R4、和只5爲（：1 — C6烷基。 1 4 ·如申請專利範圍第1 3項之藥學組合物，其中 R 1至R 5爲甲基。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 5 ·如申請專利範圍第1 2項之藥學組合物，其中 X爲4或5。 1 6 ·如申請專利範圍第1 4項之藥學組合物，其中 X爲4或5。 1 7 .如申請專利範圍第1 6項之藥學組合物，其中 化合物係選自：N -（ 1 ，3 ，3 ，5 ，5 —五甲基環己 基）吡咯啶、和其藥學上可接受的鹽類。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 1242547 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 1 8 ·如申請專利範圍第1 7項之藥學組合物，包括 化合物與一種或多種藥學可接受的稀釋劑、賦形劑、或載 體之組合。 1 9 · 一種選自下式之1 —環形胺基一烷基環己烷和 其藥學上可接受之鹽類用於製造供治療動物減輕抽搐或癲 癇發作之藥品的用途

   其中 R* 爲一（CH2) n — (CR6R7) m — N R 8 R 9 其中n+m=0、1、或2 其中R1至R7係各自選自：氫和Ci—Ce烷基，其中 r^[]R9共同爲較低碳數一伸烷基一（Ch2)x 一其中χ 爲2至5 (含）。 2 〇 ·如申請專利範圍第1 9項之用途’其中至少R 1 、R 4、和R 5爲C ! — C 6烷基。 2 1 ·如申請專利範圍第2 0項之用途’其中R 1至 R 5爲甲基。 2 2 ·如申請專利範圍第1 9項之用途’其中X爲4 或5。 2 3 ·如申請專利範圍第2 0項之用途’其中X爲4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 訂_ 1242547 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 或5。 2 4 ·如申請專利範圍第1 9項之用途，其中化合物 係選自N — (1 ，3 ，3 ，5 ，5—五甲基環己基）吼略 啶、和其藥學上可接受的鹽類。 2 5 · —種製造如申請專利範圍第丨項化合物之方法 ，其反應步驟包括將對應的1 -自由胺基-烷基環己烷與 (1 ) ω -鹵院基腈反應並環化所產生的N- (ω —氰院 基）化合物以形成對應的1 -環形胺基-烷基環己烷化合 物或與（2 ) α，ω -二鹵烷基化合物反應。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐）