CN1374956A - 1－环氨基－烷基环己烷化合物、其药物组合物及其作为抗惊厥药的用途 - Google Patents
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Abstract
某些1－环氨基－烷基环己烷类、包括其光学异构对映体、旋光异构体、水合物及其药物上可接受的盐是具有全身活性的非竞争性NMDA受体拮抗剂且由此用于缓解因谷氨酸能(glutamatergic)传导紊乱导致的疾病,所述的1－环氨基－烷基环己烷类选自由下列通式(I)的那些化合物组成的组,其中R*是－(CH2)n－(CR6R7)m－NR8R9;其中n+m=0、1或2;其中R1－R7独立地选自氢和低级烷基(1－6c)组成的组,至少R1、R4和R5是低级烷基;且其中R8和R9共同代表低级亚烷基－(CH2)x－,其中x是2－5。更重要的是,这些化合物表现出突出的极为相关的非环氨基化合物所不共有的抗惊厥和抗癫痫发作活性。本发明还涉及含有这些化合物的药物组合物和通过使用该药物组合物而缓解的疾病、尤其是缓解惊厥和癫痫发作的治疗方法和活性成分1－环氨基－烷基环己烷化合物的制备方法和由这些化合物制备的药物产品。
Description
本发明涉及1-环氨基-烷基环己烷化合物、包括其光学异构对映体、旋光异构体、水合物及其药物上可接受的盐及其药物组合物及其制备方法和作为治疗活体动物惊厥或癫痫发作的抗惊厥药的用途，其中所述的1-环氨基-烷基环己烷化合物选自下列通式(I)的那些化合物组成的组：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；
其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6C)组成的组；且其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
具有特别意义的是上述通式的化合物，其中至少R1、R4和R5是低级烷基；而尤其是这样一些化合物，其中R1-R5是甲基；这样一些化合物，其中x是4或5；且特别是化合物N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐。
在我们的公开申请WO99/01416(1999年1月14日公开)中，我们公开了上述通式的化合物，但其中R8和R9选自氢和低级烷基(1-6C)，我们还公开了含有上述通式的化合物的药物组合物及其作为NMDA-受体拮抗剂的用途。目前已经发现上述通式的化合物、且尤其是N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷、包括其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐除NMDA拮抗剂特性外，还在诱发模型中令人意外地具有较高程度的抗惊厥活性，而尽管其它NMDA拮抗剂实际上具有更高的NMDA-拮抗剂特性，但是它们没有活性；在所述的上述通式的化合物中，R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x为2-5。
发明概括
由此特别可以用下列文字概括本发明包括的我们所认可的内容：
一种选自下列通式的那些化合物组成的组的1-环氨基-烷基环己烷化合物、包括其光学异构对映体、旋光异构体、水合物及其药物上可接受的盐：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；
其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6C)组成的组，至少R1、R4和R5是低级烷基；且其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
这样一种化合物，其中R1-R5是甲基。
这样一种化合物，其中x是4或5。
和这样一种化合物，它选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
此外，一种包括有效量的这类化合物以及一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
这样一种药物组合物，其中所述的有效量是抗惊厥的有效用量。
这样一种药物组合物，其中R1-R5是甲基。
这样一种药物组合物，其中x是4或5。
这样一种药物组合物，其中所述的化合物化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
此外，一种活体动物的惊厥或癫痫发作的治疗方法，该方法包括对所述的活体动物给予一定量的有效用于所述目的的1-环氨基-烷基环己烷化合物、包括其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐的步骤，所述的1-环氨基-烷基环己烷化合物选自下列通式的那些化合物组成的组：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；
其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6C)组成的组；其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
这样一种方法，其中至少R1、R4和R5是低级烷基。
这样一种方法，其中R1-R5是甲基。
这样一种方法，其中X是4或5。
这样一种方法，其中所述的化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组；和
这样一种方法，其中以所述化合物的药物组合物的形式给予所述化合物，其中该药物组合物包括所述化合物和一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
此外，1-环氨基-烷基环己烷、包括其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐在制备治疗活体动物以缓解惊厥或癫痫发作的药剂中的用途，其中所述的1-环氨基-烷基环己烷化合物选自下列通式的那些化合物组成的组：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；
其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6C)组成的组，至少R1、R4和R5是低级烷基；且其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
这样一种用途，其中至少R1、R4和R5是低级烷基。
这样一种用途，其中R1-R5是甲基。
这样一种用途，其中x是4或5；和
这样一种用途，其中所述的化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
另外，这样一种化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：使相应的1-游离氨基-烷基环己烷与(1)ω-卤代烷基腈反应并将所得的N-(ω-氰基烷基)化合物环化成相应的1-环氨基-烷基环己烷化合物或与(2)α，ω-二卤代烷基化合物反应。
化学方法
用于制备本发明化合物的原料在本领域中是公知的。在我们在先公开的申请WO99/01416(PCT/EP98/04026)中，公开了大量1-氨基-烷基环己胺化合物。例如，要求关注该文献第9页上的化合物5及其贯穿于该公开文献中的大量实施例。用于本发明的原料化合物如上所列，但其中R8和R9是氢。作为原料特别关注的是选自下列化合物组成的组的化合物：
1-氨基-1，3，5-三甲基环己烷；
1-氨基-1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己烷；
1-氨基-1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己烷；
1-氨基-1，3，3，5-四甲基环己烷；
1-氨基-1，3，3，5，5-五甲基环己烷；
1-氨基-1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己烷；
1-氨基-1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己烷；
1-氨基-1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己烷；
1-氨基-(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷；
1-氨基-1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己烷；
1-氨基-(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己烷；
1-氨基-1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己烷；和
1-氨基-1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己烷；
以及上述任意一种化合物的药物上可接受的酸加成的盐。
由它们制备本发明的化合物，其中使用的其它步骤包括：在包括中间体N-氰基烷基化合物及其环化的两步环化过程中将游离胺化合物、优选将诸如盐酸盐等这样酸加成的盐的形式转化成所需的1-环氨基-烷基环己烷化合物，其中1-氨基是环状基团的形式，诸如吡咯烷或哌啶等，这些化合物是本发明的主题。
发明详述
下列其它详细内容和具体的实施例仅作为解释的目的，但并不用来起限定作用。
实施例
以下列方式制备1-氨基-烷基环己烷化合物，其中1-氨基是环状的，即其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5，由此包括代表环胺形式的1-氨基-NR8R9的情况：
N-(3-氰基丙基)-1，3，3，5，5-五甲基-环己胺的制备
将1，3，3，5，5-五甲基环己胺盐酸盐(2.06g，10mmol)、4-溴丁腈(1.55g，10.5mmol)和碳酸钠(3.18g，30mmol)溶于四氢呋喃(50ml)所得到的混合物回流85小时、然后将其倾入水(100ml)并用***提取(3*30ml)。将合并的有机相用盐水(20ml)洗涤并用K2CO3干燥。将该溶液过滤并蒸发且通过硅胶层析纯化粗产物，其中用己烷-***(10∶1)、(6∶1)、(4∶1)洗脱，从而得到所述产物(1.86g，86％)、为一种无色油状物。
PMR光谱：(CDCl3，TMS)δ：0.87(6H，s，c-Hex 3，5-CH3)；1.06(3H，s，c-Hex 1-CH3；1.18(6H，s，3，5-CH3)；0.9-1.6(7H，m，c-Hex环质子和NH)；1.75(2H，m，-CH2-)；2.43(2H，t，J＝7Hz，CH2N)和2.66ppm.(2H，t，J＝7Hz，CH2CN)。
MRZ2/705、即：N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷盐酸盐的制备
在7巴下用10％Pd/C(250mg)将溶于乙醇(120ml)和浓HCl(4ml)中的N-(3-氰基丙基)-1，3，3，5，5-五甲基环己胺(1.2g，5.1mmol)氢化40小时(24小时后再加入部分催化剂(260mg))。通过塞里塑料垫过滤除去催化剂并蒸发溶剂。将残余物用乙腈处理、过滤出固体并蒸发滤液。使粗产物从***中结晶而得到N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷盐酸盐(0.67g，49％)，其中m.p.156-158℃。
PMR光谱：(DMSO-D6，TMS)δ：0.97(6H，s，3，5-CH3)；1.11(6H，s，3，5-CH3)；0.8-1.4(2H，环己烷4-CH2)1.41(3H，s，1-CH3)；1.69(4H，m，环己烷2，6-CH2)；1.84(4H，m，吡咯烷3，4-CH2)；3.20(4H，m，吡咯烷2，5-CH2)；10.9ppm(1H，brs，HN*)。
元素分析：C15H29N*HCl*0.5H2O)：
测定值(％)C67.7；H11.5；N5.5
计算值(％)C67.0；H11.6；N5.2
按照相同的方式制备其它1-环氨基化合物：首先按照上述制备方式以选择的烷基-取代的环己烷、通常是诸如盐酸盐这样酸加成的盐的形式和选择的诸如4-溴丁腈、3-溴丙腈、2-溴乙腈和5-溴戊腈这样的ω-溴烷基腈作为原料生成选择的N-ω-氰基烷基-烷基环己胺化合物且然后将N-氰基烷基-烷基环己胺化合物环化成所得的N-(烷基环己基)环胺化合物、即包括吡咯烷、哌啶或其它环胺化合物，其中氮原子与R8和R9一起形成环胺部分，R8和R9共同代表通式-(CH2)x-中的低级亚烷基链，其中x为2-5。
因此，按照本发明制备N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)哌啶盐酸盐或其它酸加成的盐和大量其它低级烷基取代的带有1-
吡咯烷子基或1-哌啶子基的环己烷类，这取决于是将ω-溴烷基腈还是将烷基取代的环己胺选作反应用的原料。
所涉及的方法由此可以适当按照下列步骤描述：使相应的
1-游离氨基-烷基环己烷与ω-卤代烷基腈反应并将所得的N-(ω-氰基烷基)化合物环化成相应的1-环氨基-烷基环己烷化合物。卤素优选是溴且原料胺优选以其诸如盐酸盐这样酸加成的盐的形式参与反应。由此易于从上述所列的优选原料开始制备下列化合物：
N-(1，3，5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-[1(反式)，3(反式)，5-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶；
N-[1(顺式)，3(顺式)，5-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶；
N-(1，3，3，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-(1，3，5，5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-(1，5，5-三甲基-3，3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-(1，5，5-三甲基-顺式-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-[(1S，5S)顺式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶；
N-(1，5，5-三甲基-反式-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶；
N-[(1R，5S)反式-3-乙基-1，5，5-三甲基环己基]吡咯烷或哌啶；
N-(1-乙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶；和
N-(1-丙基-3，3，5，5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶；
以及上述任意一种化合物的药物上可接受的盐。
R1-R7由此可以是：例如甲基、乙基、丙基或这些低级烷基基团的结合且如上所述至少R1、R4和R5优选是这些基团之一且另外最优选的化合物带有作为甲基的R1-R5。
另一种方法
可以按照下列有代表性的实例通过使相应的1-游离氨基-烷基环己烷和选择的例如1，3-二溴丙烷、1，4-二溴丁烷或1，5-二溴戊烷这样α、ω-二卤代烷基化合物反应来制备相同的化合物：N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷盐酸盐
将1，3，3，5，5-五甲基环己胺盐酸盐(12g，58.3mmol)、碳酸钾(48.4g，350mmol)和1，4-二溴丁烷(7.32ml，61.3mmol)在乙腈(250ml)中回流60小时。在冷却至室温后，将该混合物过滤并用***(600ml)洗涤沉淀。通过旋转蒸发在真空中浓缩滤液并在减压条件下(11mm/Hg)将残余物进行分级蒸馏。收集129℃下的级分而得到无色油状物(8.95g)。将该油状物溶于***(120ml)并加入2.7MHCl的***(30ml)溶液。将所得的沉淀过滤、用***(3*30ml)洗涤并在真空中用NaOH干燥而得到N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷盐酸盐水合物(12.9g，68％)，m.p.为158℃。PMR光谱：(DMSO-d6，TMS)d：0.97(6H，s，3，5-CH3)；1.11(6H，s，3，5CH3)；0.8-1.4(2H，环己烷4-CH2)1.41(3H，s，1-CH3)；1.69(4H，m，环己烷2，6-CH2)；1.84(4H，m，吡咯烷3，4-CH2)；3.20(4H，m，吡咯烷2，5-CH2)；10.9ppm(1H，br s，NH+)。
元素分析(C15H29n*HCl*H2O)测定值(％)C65.0；H11.7；N5.0计算值(％)C64.8；H11.6；N5.0。
药理学结果
A.下面的表1和2代表本发明化合物MRZ 2/705的药理学结果。这些表显示了下列内容：表1
| MRZ 2/ | MES ED50mg/kg腹膜内 | TI Tract | TI Rot. | 最低强度ct-halitymg/kg腹膜内 | |
| 705 | 9.55 | (4.3-21.1) | 3.9 | 5.4 | ＞50 |
表1
MRZ2/705对最强电休克(MES)诱发的惊厥的作用。数值为以mg/kg计的ED50s(圆括号内表示的是95％置信界限)。另外，根据抑制牵引反射(Tract.)损伤或无力转动(rotarod failure)(Rot.)的ED50除以MES-诱发的癫痫发作诱导的惊厥的ED50来计算治疗指数(TI)。
表2
| MRZ | MK-801Ki(μM) | SEM | 膜片钳IC50(μM) | SEM | 谷氨酸盐毒性IC50(μM) | SEM |
| 705 | 7.14 | 1.7 | 25.40 | 4.1 | 12.32 | 1.19 |
表2
MRZ2/705对[3H]-(+)-MK-801结合、NMDA诱发的膜片钳实验中的电流和培养的皮质神经元中谷氨酸盐毒性的作用。结合Ki值是3-5次实验的平均值±SEM且按照与Kd为4.6nM的MK-801的Cheng-Prusoff相关性来测定它。根据来自产生15-85％抑制作用的至少3个浓度和至少5个细胞/孔/浓度的数据来测定膜片钳和谷氨酸盐毒性实验中的IC50s(SEM)。
B.MRZ2/705在扁桃体诱发模型中的抗惊厥活性
简介
在大鼠扁桃体诱发模型中测试物质MRZ2/705。在这种模型中，通过重复开始的亚惊厥电刺激使经过刺激并在扁桃体中带有记录电极的长期植入的动物对癫痫发作更为敏感(Goddard等，1969，Sato等，1990)。一旦发生以全身性运动性发作为特征的敏感性增强，则认为该动物被完全诱发。就筛选步骤的物质而言，我们测定了诱发刺激点处后释放的各电流阈值。
材料和方法
动物
商购体重为200-220g的雌性Wistar大鼠(HarlanWindelmannVersuchstierzucht，Borchen，Germany)且然后将它们维持在受控环境条件下(24-25℃，50-60％湿度，12小时光照/黑暗循环)，其中带有可自由食用和饮用标准实验室食物(Altromin1324标准饮食)和自来水的入口。全部实验均在相同天的早晨时间内进行以便将昼夜节律变化的可能影响减小到最低限度。在实验期限过程中，动物体重为265-414g。预先将这些动物诱发并用于测试其它化合物。预先与当前研究之间的期限应足够长(至少一个月)以便有充足的时间将预先测试的药物完全冲洗调。
电极的植入
为了植入诱发电极，用水合氯醛(360mg/kg，i/p.)使大鼠麻醉；使头颅骨表面暴露并按照Paximos和Watson的图谱(1986)、使用立体定位坐标将两极电极植入指向基底外侧扁桃体的右侧大脑半球：2.2mm尾侧，4.8mm外侧，8.5mm腹侧(均相对于前囟而言)。电极由两个盘绕的特氟隆涂布的与顶端隔开0.5mm的不锈钢导线(250μm直径)组成。用作接地电极的螺杆位于左侧顶骨皮层上。两极和接地电极与接插头连接且用施用于暴露的头颅骨表面的牙齿用粘固粉使电极组件和锚螺杆固定在适当位置。手术后，用抗生素将大鼠治疗1周以防止感染。
诱发过程和完全诱发动物实验
在手术后的2周恢复期后，每天一次给扁桃体进行持续的电流刺激(500uA、1毫秒；单相方波脉冲，50Hz、1s)(每周5次)，直到至少引起10次连续完全的诱发阶段的5次癫痫发作为止。按照Racine(1972)的方法给癫痫发作的严重性(SS)评分：1-不动、眼睛闭合、耳颤搐、鼻毛颤搐、鼻吸声、面部阵挛；2-与更加严重的面部阵挛相关的点头；3-一个前肢阵挛；3.5-两侧阵挛、但没有暴跳的现象；4-伴随暴跳现象的两侧阵挛；4.5-全身性阵挛性癫痫发作、但没有暴跳和坠落的现象(例如因为缺乏直接的平衡所致)；5-暴跳和坠落、伴有全身性阵挛性癫痫发作。在这些完全诱发的大鼠中，通过在预先施用约20％的电流步骤中增加间隔1分钟给予一系列刺激的步骤来测定后释放阈值(ADT)。将后释放阈值定义为产生具有至少5秒期限的后释放的最低电流强度。重复测定两次后释放阈值以便在将动物用于抗惊厥药物测试前证明再现性。
在全部实验中，记录癫痫发作持续时间和后释放持续时间以及癫痫发作的严重性和后释放阈值。癫痫发作持续时间1(SD1)是肢体和/或运动性癫痫发作的时间期限。在癫痫发作持续时间中不包括继发性全身性癫痫发作终止后有时发生的肢体癫痫发作活动。癫痫发作持续时间2(SD2)是从刺激开始到发作后抑郁期结束时的时间期限。
将后释放持续时间1(ADD1)定义为包括刺激时间在内的BLA电极的脑电图(EEG)中高幅度掺加的期限(至少1Hz频率和两次预刺激幅度)。如果第一次掺加期限后直接掺加不同的幅度，那么将从刺激开始到高和低幅度掺加结束时的时间看作后释放持续时间2(ADD2)。将静止EEG期限后有时发生的继发性后释放在全部方案中标记为X。
药物实验
将物质MRZ2/705溶于蒸馏水并经腹膜内给药。由此施用的体积为3ml/kg体重。本实验中所用的剂量为5、10和20mg/kg。
使动物适应实验室环境，然后测定体温并将动物放置在开口的笼中以便于固定观察。测定给药或给予载体15和30分钟后的行为改变和体温。观察期间给开口笼中和开放区中发生的不良作用评分。此外，使大鼠进行转动(rotarod)试验(聚丙烯、泡沫-包裹的杆、5cm直径、8rpm)。当动物在连续3个1分钟尝试中的每一次中从所述杆上落下时，认为动物不能通过本试验。
将副作用评分如下：运动失调：0＝无；1＝后腿轻度运动失调；2＝具有后腿移动缓慢的更为显著的运动失调；3＝运动失调进一步增加且后腿移动缓慢更为明显；4＝显著的运动失调和向前运动过程中平衡丧失；5＝带有频繁平衡丧失的极为显著的运动失调；和6＝正常反射的持久丧失；镇静：0＝无；1＝轻度减少的向前运动；2＝运动期限之间存在静止期的运动减少；3＝具有更为频繁的静止期的运动减少；和4＝无法向前运动且动物安静地闭眼坐卧；其它不良作用：0＝无；1＝不明显；2＝存在；和3＝强烈。
通过用于配对重复试验的Wilcoxon符号等级试验计算癫痫发作数据的统计学显著性。
结果
物质MRZ2/705在扁桃体诱发的大鼠中表现出剂量依赖性抗惊厥作用。
我们使用不同的剂量发现后释放阈值的平均增加值超过对照阈值36％(5mg/kg)、50％(10mg/kg)和95％(20mg/kg)。证明这种增加在给予10和20mg/kg剂量后是显著的(附图3)。
除后释放阈值升高外，测试的最高剂量(20mg/kg)以显著方式降低了癫痫发作的严重性、减少了运动性癫痫发作的持续时间和后释放的持续时间。在使用较低剂量时这些癫痫发作参数保持不变或仅受到轻度影响。
我们发现使用所有的三种剂量均显示出较少的镇静迹象。在给予10和20mg/kg剂量后观察到轻度的运动失调，但没有观察到不能通过转动(rotarod)试验的情况。
结论
在本研究中，物质MRZ2/705有效地增加了完全诱发大鼠的后释放阈值。此外，使用较高剂量的测试物质显著减少了癫痫发作的持续时间、后释放的持续时间并降低了以ADT电流记录的癫痫发作的严重性。这些结果表明了这样一个事实，即MRZ2/705在抑制癫痫发作开始和癫痫发作扩展方面具有有效的抗惊厥作用。
就对复杂的-不完全的人癫痫发作的药物功效的诱发模型的可预测性而言(SATO等，1990；Locher和Schmidt，1994)，我们的数据预测了MRZ2/705在精神运动性癫痫中的抗惊厥活性。此外，该物质在测试剂量下不会诱发严重的行为不良作用且由此就副作用而言具有有利的分布。
附图3概括了不同剂量的测试物质MRZ2/705的诱发数据。数据是平均值±SEM。各图给出了有关后释放阈值(ADT)、癫痫发作严重性(SS)、癫痫发作持续时间(SD)和后释放持续时间(ADD)的结果。
在附图中：
附图1A和附图1B表示就使用MRZ2/705的表1和2的作用而言获得的数值。
附图2表示对浓度绘图的各种极为相关但属于非环状氨基化合物和MRZ2/705以及参比标准品在特异性[3H]-MK-801结合试验中获得的数值。
附图3概括了不同剂量的测试物质MRZ2/705的诱发数据。
*****
因此，特别是正如″诱发″模型中所证实的，发现本发明的化合物可应用于治疗活体动物、尤其是人具有NMDA和非-NMDA适应征的疾病，且本发明的化合物还具有抗惊厥和抗癫痫发作活性。
使用用于缓解本文中选择的疾病、尤其是惊厥或癫痫发作的本发明化合物治疗活体动物的方法通过任意通常可接受的药物途径、使用可有效缓解需缓解的特定疾病的选择剂量来进行。
按照通常的方式来实施本发明化合物在制备用于缓解选择的疾病、尤其是惊厥或癫痫发作的药剂或在治疗活体动物以缓解选择的疾病、尤其是惊厥或癫痫发作中的应用，该应用包括将有效量的本发明化合物与药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体混合的步骤；而治疗方法、药物组合物和本发明化合物在制备药剂中的用途全部公开在我们有关1-非环氨基化合物的在先公开申请WO99/01416中且有代表性的酸加成的盐及其制备方法同样公开在我们相应的1-非环氨基-烷基环己烷化合物的在先公开申请中。
通过将活性组分与合适的药物上可接受的赋形剂、稀释剂或载体混合而制备的有代表性的药物组合物包括片剂、胶囊剂、注射用溶液、口服液体制剂、喷雾剂、TDS制剂和毫微型颗粒剂，由此产生了用于口服、注射用或皮肤应用的药剂，还有我们的公开申请WO99/01416中给出的相应的1-非环氨基-烷基环己烷类的药物组合物的实例。
由此通过将下列组分的混入合并了本发明1-环氨基-环己烷活性组分的片剂来制备典型的药物组合物。
片剂
含有10毫克活性组分的合适制剂如下：
Mg.
活性组分 10
乳糖 63
微晶纤维素 21
滑石 4
硬脂酸镁 1
胶体二氧化硅 1
*****
可以理解的是本发明并不限于使用的精确的详述或确定的组合物、方法、步骤或所证实和所述的实施方案，显然本领域技术人员可以对本发明进行明显的改变和等同替换且由此本发明仅通过在法律上与所附权利要求一致的完整范围来限定。
参考文献
Goddard，G.V.，D.C.McIntyre，和C.K.Leech，1969，“因每日刺激导致的脑功能的持久改变”(″Apermanentchangeinbrainfunctionresultingfromdailystimulation″)-《神经病学实验》(Exp.Neurol.)25：295-330。
Lbscher，W.和D.Schmidt，1994，“抗癫痫药研发策略：合理的药物设计优于随机筛选和结构变化吗？”(″Strategiesinantiepilepticdrugdevelopment：Isrationaldrugdesignsuperiortorandomscreeningandstructuralvariation？″)-《癫痫研究》(EpilepsyRes.)17：95-134。
Racine，R.J.，1972，“通过电刺激改变癫痫发作活动”(″Modificationofseizureactivitybyelectricalstimulation″)-《II期运动性癫痫发作脑电描记临床神经生理学》(II.MotorseizureElectroencephalograph.Clin.Neurophys. )32：295-299。
Sato，M.，R.J.Racine，和D.C.McIntyre，1990，“诱发：基本机理和临床有效性”(″Kindling：Basicmechanismsandclinicalvalidity″)-《脑电描记临床神经生理学》(Electroencephalograph.Clin.Neurophys.)76：459-472。
另外参见：Ebert和Loscher，“诱发现象的病理生理学：用于研发抗癫痫药物的意义”(″Pathophysiologyofthe
Kindlingphenomenon：Implicationsforthedevelopmentofnewantiepilepticdrugs″)-《神经论坛》(Neuroforum)3/99，p.76。
Claims (25)
1.一种选自下列通式的那些化合物组成的组的1-环氨基-烷基环己烷化合物、包括其光学异构对映体、旋光异构体、水合物及其药物上可接受的盐：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；
其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6C)组成的组，至少R1、R4和R5是低级烷基；且其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
2.一种权利要求1的化合物，其中R1-R5是甲基。
3.一种权利要求1的化合物，其中x是4或5。
4.一种权利要求2的化合物，其中x是4或5。
5.一种权利要求1的化合物，其中该化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其光学异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
6.一种包括有效量的权利要求1的化合物以及一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体的药物组合物。
7.一种权利要求6的药物组合物，其中所述的有效量是抗惊厥的有效用量。
8.一种权利要求6的药物组合物，其中R1-R5是甲基。
9.一种权利要求6的药物组合物，其中x是4或5。
10.一种权利要求8的药物组合物，其中x是4或5。
11.一种权利要求6的药物组合物，其中所述的化合物化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其光学异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
12.一种活体动物的惊厥或癫痫发作的治疗方法，该方法包括对所述的活体动物给予一定量的有效用于所述目的的1-环氨基-烷基环己烷化合物、包括其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐的步骤，所述的1-环氨基-烷基环己烷化合物选自下列通式的那些化合物组成的组：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6C)组成的组；其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
13.一种权利要求12的方法，其中至少R1、R4和R5是低级烷基。
14.一种权利要求13的方法，其中R1-R5是甲基。
15.一种权利要求12的方法，其中X是4或5。
16.一种权利要求14的方法，其中X是4或5。
17.一种权利要求12的方法，其中所述的化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其光学异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
18.一种权利要求17的方法，其中以所述化合物的药物组合物的形式给予所述化合物，其中该药物组合物包括所述化合物和一种或多种药物上可接受的稀释剂、赋形剂或载体。
19. 1-环氨基-烷基环己烷、包括其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐在制备治疗活体动物以缓解惊厥或癫痫发作的药剂中的用途，其中所述的1-环氨基-烷基环己烷化合物选自下列通式的那些化合物组成的组：
其中R*是-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9；
其中n+m＝0、1或2；
其中R1-R7独立地选自氢和低级烷基(1-6c)组成的组；其中R8和R9共同代表低级亚烷基-(CH2)x-，其中x是2-5。
20.权利要求19的用途，其中至少R1、R4和R5是低级烷基。
21.权利要求20的用途，其中R1-R5是甲基。
22.权利要求19的用途，其中x是4或5。
23.权利要求20的用途，其中x是4或5。
24.权利要求19的用途，其中所述的化合物选自N-(1，3，3，5，5-五甲基环己基)吡咯烷及其旋光异构体、光学异构对映体、水合物及其药物上可接受的盐组成的组。
25.权利要求1的化合物的制备方法，该方法包括下列步骤：使相应的1-游离氨基-烷基环己烷与(1)ω-卤代烷基腈反应并将所得的N-(ω-氰基烷基)化合物环化成相应的1-环氨基-烷基环己烷化合物或与(2)α，ω-二卤代烷基化合物反应。
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Cited By (2)
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