KR20100099115A - 조합된 ｓｅｒｔ, ５－ｈｔ３ 및 ５－ｈｔ１ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 - Google Patents

Abstract

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 그의 약제학적으로 허용되는 염의 신규한 약제학적 용도가 제공된다.

Description

조합된 ＳＥＲＴ, ５－ＨＴ３ 및 ５－ＨＴ１Ａ 활성을 가진 화합물의 치료 용도 {THERAPEUTIC USES OF COMPOUNDS HAVING COMBINED SERT, 5-HT3 AND 5-HT1A ACTIVITY}

본 발명은 조합된 SERT, 5-HT₃ 및 5-HT_1A 활성을 가진 화합물의 치료 용도에 관한 것이다.

선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI) 는 수년간 우울증 및 불안과 같은 대다수의 CNS 질환 치료용으로 의사들이 선호해 왔는데, 이는 이들이 기존 세대의 CNS 약물, 즉 소위 트리싸이클릭에 비해 선호할 만한 유효성 및 안정성 프로파일을 갖기 때문이다. 그럼에도 불구하고, SSRI 는 또한 상당한 비율의 비응답자들, 즉 치료에 완전하게 응답하지 않는 환자들이 있어 방해를 받는다. 더욱이, 일반적으로 SSRI 는 치료 수주 후까지 유효성을 나타내기 시작하지 않는다. 최종적으로, SSRI 가 일반적으로 트리싸이클릭에 비해서는 더 낮은 부작용을 일으키긴 하지만, SSRI 의 투여는 종종 성적 부작용 및 수면 문제와 같은 부작용을 일으킨다. 이러한 부작용들은 많은 환자들에 있어서 삶에 어려움을 주고, SSRI 를 수용한 환자들의 상당한 비율에 대해 치료 이탈을 초래한다.

하나 이상의 세로토닌 수용체에 대한 활성과 세로토닌 수송체 (SERT) 의 저해의 조합이 유리하다는 것이 공지되어 있다. 5-HT_1A 부분 아고니스트인 핀돌롤과 세로토닌 재흡수 저해제의 조합이 효과의 신속한 안착을 제공한다는 것이 보고된 바 있다 [Psych. Res., 125, 81-86, 2004]. 이는, 세로토닌 재흡수 저해제의 치료 유효성의 증대 또는 강화 및 임상에서의 증가된 세로토닌 수준의 유효성의 더욱 신속한 안착을 의미한다.

예를 들어 우울증, 불안 및 정신분열과 같은 CNS 관련 질환은 종종 인지 결핍 또는 장애와 같은 기타 장애 또는 기능장애와 함께 있다 [Scand J. Psych., 43, 239-251, 2002; Am. J. Psyck, 158, 1722-1725, 2001].

몇가지 신경전달물질이 신경 사건 조절 인지 (neuronal events regulating cognition) 에 수반되는 것으로 추정된다. 특히, 콜린계 시스템은 인지에서 중요한 역할을 하며, 따라서 콜린계 시스템에 영향을 주는 화합물은 인지 장애의 치료에 잠재적으로 유용하다. 5-HT_1A 수용체 및/또는 5-HT₃ 수용체에 영향을 주는 화합물들은 콜린계 시스템에 영향을 주는 것으로 공지되어 있으며, 따라서 이들은 인지 장애의 치료에 유용할 수 있다.

이에 따라, 5-HT_1A 및/또는 5-HT₃ 수용체 활성을 발휘하는 화합물들은 인지 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다. 더욱이 SERT 활성을 발휘하는 화합물은, 세로토닌 수준에서의 (더 빠른) 증가로 이익을 보는 질환을 앓는 환자들의 인지 장애 치료에 특히 유용하다.

WO 03/029232 로 공개된 국제 출원은 세로토닌 재흡수 저해 활성을 가진 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 (실시예 1e) 을 포함하는 일련의 화합물들을 개시한다.

본 출원의 우선일 후 공개된 국제 출원 WO 2007/144005 는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진이 또한 5-HT₃ 안타고니스트이며, 5-HT_1A 부분 아고니스트라는 점을 개시한다.

발명의 개요

본 발명자들은 놀랍게도 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진이 SERT 저해, 5-HT₃ 안타고니스트성 및 5-HT_1A 아고니스트성의 조합을 발휘한다는 점을 발견했다. 따라서, 본 발명은 치료적 유효량의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]-피페라진 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 질환 치료 방법을 제공한다.

한 구현예에서, 본 발명은 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염의 질환 치료용 의약 제조에서의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 질환 치료에서의 용도를 위한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 다음과 같은 구조의 화합물 I, 즉 1-[2-(2,4-디메틸페닐-술파닐)-페닐]피페라진:

및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도에 관한 것이다.

한 구현예에서, 상기 약제학적으로 허용되는 염은 무독성인 산의 산 부가염이다. 상기 염에는, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 숙신산, 옥살산, 비스메틸렌살리실산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 아세트산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 시트라콘산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 이타콘산, 글리콜산, p-아미노벤조산, 글루탐산, 벤젠술폰산, 테오필린 아세트산 뿐만 아니라 8-할로테오필린, 예를 들어 8-브로모테오필린과 같은 유기산으로 제조된 염이 포함된다. 상기 염은 또한, 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 술팜산, 인산 및 질산과 같은 무기산으로 제조된 것일 수 있다. 특별히 언급될 것은, 메탄술폰산, 말레산, 푸마르산, 메소-타르타르산, (+)-타르타르산, (-)-타르타르산, 히드로클로르산, 히드로브롬산, 황산, 인산 및 질산으로 제조된 염이다. 별도로 언급할 것은 히드로브로마이드 염이다.

한 구현예에서, 본 발명은, 해당 화합물이 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 비결정성 형태의 유리된 염기가 아닌 한, 화합물 I 의 상기 개시된 바와 같은 용도에 관한 것이다.

경구 투여 형태, 특히 정제는, 투여의 용이성 및 그로 인한 더 나은 치료 응대성으로 인해 환자 및 의학 실무자가 선호한다. 정제에 있어서, 활성 성분은 결정성인 것이 바람직하다. 한 구현예에서, 본 발명은 결정성인 화합물의 용도에 관한 것이다. 본 발명에 사용된 화합물의 결정성은 도 1 내지 5 에 제시한 XRDP 를 그 증거로 한다. WO 2007/144005 는 본 발명에 이용된 추가적인 염의 XRPD 반사를 개시한다. 하기의 정제는 본 발명에 이용된 일부 화합물의 주된 XRDP 반사를 개요한다.

선별된 X-선 정점 위치 (°2θ), 모든 값 +-0.1°

한 구현예에서, 본 발명에 사용된 결정은 수화물, 즉 용매 분자가 결정 구조의 일부를 형성한 결정이다. 용매화물은 물로부터 형성될 수 있는데, 여기서 용매화물은 종종 수화물로 지칭되기도 한다. 대안적으로, 용매화물은 예를 들어 에탄올, 아세톤 또는 에틸 아세테이트와 같은 기타 용매로부터 형성될 수 있다. 용매화물의 정확한 양은 종종 조건에 따라 좌우된다. 예를 들어, 수화물은 일반적으로 온도가 상승하거나 또는 상대 습도가 감소할수록 물을 잃는다.

한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 비용매화 결정이다.

일부 화합물은 흡습성인데, 즉 이들은 습기에 노출시 물을 흡수한다. 흡습성은 일반적으로 약제학적 제형물, 특히 정제와 같은 건조 제형물로 제시될 화합물에 대해서는 바람직하지 않은 특성으로 간주된다. 한 구현예에서, 본 발명은 낮은 흡습성을 가진 결정을 제공한다. 결정성 활성 성분을 이용하는 경구 투여 형태에 대해서, 상기 결정이 정의가 명확한 것이라면 유리하다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "정의가 명확한" 은 특히 입체화학의 정의가 명확한, 즉 염을 형성하는 이온들 사이의 비율이 작은 정수간의 비율, 예컨대 1:1, 1:2, 2:1, 1:1:1, 등인 것을 의미한다. 한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 정의가 명확한 결정이다.

본 발명에 사용되는 결정성 화합물들은 한가지 이상의 형태로 존재할 수 있으며, 즉 이들이 다형적 형태로 존재할 수 있다. 화합물이 한가지 이상의 형태로 결정화할 수 있다면, 다형적 형태가 존재한다. 본 발명은 순수한 화합물로서 또는 이들의 혼합물로서의 모든 상기 다형적 형태를 포괄하는 것을 의도로 한다.

한 구현예에서, 본 발명은 정제된 형태의 화합물을 이용한다. 용어 "정제된 형태" 는 해당 화합물이 본질적으로 기타 화합물 또는 동일한 화합물의 기타 형태와는 유리되어 있고, 있는 그대로임을 의미하는 것을 의도로 한다.

도 2 내지 5 로 증명된 바와 같이, 본 발명에 사용된 화합물들은, 히드로브로마이드 염의 경우, 몇가지 형태로, 즉 다형적으로 존재할 수 있다. 다형적 형태들은 상이한 특성을 갖고, 예를 들어 실시예 2 에 제시한 바와 같다. 히드로브로마이드 염의 베타 형태는 더 높은 DSC 융점 및 더 낮은 용해도로 증명되는 바와 같이 더욱 안정하다. 더욱이, 상기 베타 형태는 낮은 흡습성 및 용해도의 매력적인 조합을 갖춰, 상기 화합물이 정제 제조에 특히 적합하도록 해 준다. 이에 따라, 한 구현예에서, 본 발명은 약 6.89, 9.73, 13,78 및 14.62 (°2θ) 에서 XRDP 반사가 있고, 특히 도 3 에 제시한 바와 같은 XRPD 가 있는 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 히드로브로마이드 염의 이용을 제공한다.

활성 성분의 용해도는 또한, 그것이 생물이용능에 직접적인 영향을 줄 수 있으므로, 투여 형태 선택에 유의하다. 경구 투여 형태에 대해서는, 더 높은 용해도의 활성 성분이 일반적으로 유리한 것으로 여겨지는데, 이는 그것이 생물이용능을 높이기 때문이다.

실시예 1 에 제시한 바와 같이, 본 발명에 사용한 화합물들은 인간 세로토닌 수송자의 강력한 저해제이며, 즉 이들이 세로토닌 재흡수를 저해한다. 더욱이, 상기 화합물들은 마우스, 래트, 기니피그 및 개 5-HT₃ 수용체에 강력한 안타고니스트이다. 난자에 클로닝된 인간 5-HT₃ 수용체에 대해서, 상기 화합물이 낮은 농도에서는 안타고니스트성인 것으로 나타난 반면 (IC₅₀ 약 20 nM), 더 높은 농도에서 상기 화합물은 아고니스트성 특성 (ED₅₀ = 2.1 μM) 을 나타낸다. 고농도에서의 본 발명의 화합물들의 후속적인 적용은 아고니스트성 응답성을 전혀 나타내지 않았으며, 이는 시험관내에서의 재빠른 탈감작 또는 직접적인 안타고니스트성 때문일 것이다. 따라서, 낮은 농도에서 본 발명의 화합물들은 다른 종들 기원의 5-HT₃ 수용체에 대해 관찰된 바와 같이 인간 5-HT₃ 수용체에 특기할 만한 안타고니스트성을 나타낸다. 데이터는 또한, 본 발명에서 사용한 화합물들이 K_i 값이 15 nM 이며, 96% 내인성 활성 (또는 효능) 을 가진 5-HT_1A 수용체에서 아고니스트라는 점을 보여준다. WO 2007/144005 는 약간 상이한 값을 개시한다. 그러나, 상기 차이점은 정도의 문제일 뿐이며, 상기 화합물의 인식에서의 기본적인 변화를 불러일으키지는 않는 것으로 여겨진다.

상기 언급한 바와 같이, 5-HT_1A 아고니스트 및/또는 5-HT₃ 안타고니스트인 화합물들이 인지 결핍 치료에서 유용할 것으로 기대되는 이유에 대한 이론적인 근거가 있으며, 이는 임상적인 증거로 뒷받침된다. T. Sumiyoshi in Am J. Psych., 158, 1722- 1725, 2001 는, 환자들이 5-HT_1A 아고니스트인 탄도스피론 또는 플라시보와 함께 병용하여, 전부 5-HT_1A 활성이 결핍된 할로페리돌, 술프라이드 및 피모자이드와 같은 전형적인 항정신병약을 수용한 연구를 보고했다. 항정신병약의 정상에서 탄도스피론을 수용한 환자들은 그의 인지 능력에 있어서 개선을 나타낸 반면, 플라시보를 수용한 환자들은 그렇지 않았다. 유사하게, 5-HT_1A 아고니스트인 클로자핀과 같은 이례적인 항정신병약은 정신분열병 환자에서 인지를 증강시킨 반면, 5-HT_1A 활성이 없는 할로페리돌과 같은 전형적인 항정신병약은 그렇지 않았다 [Y. Chung, Brain Res., 1023, 54-63, 2004]. 건강한 남성 대상체에서의 무작위 이중맹검 교차 연구에서, 언어 및 공간 기억 및 지속적 집중의 평가는, 5-HT3 안타고니스트, 알로세트론 희석 스코폴라민이 언어 및 공간 기억에서의 결핍을 유도한다는 것을 증명했다 [Preston, Recent Advances in the treatment of Neurodegenerative disorders and cognitive function, 1994, (eds.) Racagni and Langer, Basel Karger, p. 89-93].

실시예 5 에 제시된 바와 같이, 본 발명의 화합물들은 래트에서 전두엽 피질 및 배쪽 해마에서의 아세틸콜린의 세포외 수준 증가를 야기한다. 이러한 전임상적 발견사실들은, 인지 장애, 예를 들어 알츠하이머병 치료에서의 아세틸콜린 에스테라아제 저해제의 이용과 비견되어, 인지 장애의 치료에서의 임상적인 효과로 옮겨질 것으로 기대된다. 이러한 입장에 대한 추가적인 지지근거는 실시예 6 에서 찾을 수 있고, 여기서 데이터는 본 발명의 화합물들이 래트에서 맥락 기억을 증강시킨다는 것을 보여준다. 대체로, 래트에서의 아세틸콜린 수준 및 기억에 대한 영향력과 조합된 본 발명의 화합물의 약학적인 프로파일은, 본 발명에 사용된 화합물들이 인지 장애의 치료 또는 환자가 인지 장애를 겪는 질환들의 치료에서 유용하다는 점을 시사한다.

인지 장애는, 예를 들어 중증 우울증 장애와 같은 우울증의 전형적인 특징들 중 하나이다. 인지 장애는, 어느 정도까지는 우울 상태의 개선이 인지 장애의 개선을 유도할 것이라는 측면에서 우울증에 부차적인 것일 수 있다. 그러나, 인지 장애가 우울증과는 전적으로 독립적인 것이라는 명확한 증거가 있다. 예를 들어, 우울증으로부터의 회복시에도 지속적인 인지 장애가 있음이 보고되었다 [J.Nervous Mental Disease, 185, 748-754, 1997]. 더욱이, 우울증 및 인지 장애에 대한 항우울제의 차별적인 효과는, 종종 동반질환일지라도, 우울증 및 인지 장애가 독립적이라는 관념에 대한 추가적인 지지근거를 부여한다. 세로토닌 및 노르아드레날린 의약이 우울증 징후에 필적할 만한 개선을 제공하지만, 노르아드레날린계의 조절이 세로토닌 조절만큼 인지 기능을 많이 개선하지는 않는다는 몇가지 연구가 제시된 바 있다 [Brain Res. Bull., 58, 345-350, 2002; Hum Psychpharmacol, 8, 41-47, 1993].

인지 기능은 정신분열 환자에서 종종 제 기능을 못하며, 소위 정신분열병의 음성 증상의 일부분을 이룰 수 있다. 인지 기능은 또한 ADHD 환자에서도 제 기능을 못한다.

인지 결핍 또는 인지 장애에는 인지 기능 또는 인지적 영역, 예를 들어, 작업 기억, 주의 및 각성, 언어 학습 및 기억, 시각적 학습 및 기억, 추론 및 문제 해결, 예를 들어 실행 기능, 과제 처리 속도 및/또는 사회적 인지에서의 위축이 포함된다. 특히, 인지 결핍 또는 인지 장애는 주의력 결핍, 조직화되지 않은 사고, 느린 사고, 이해의 어려움, 낮은 집중도, 문제 해결의 기능 상실, 엉성한 기억, 생각 표현의 어려움 및/또는 사고, 감각 및 행동 통합의 어려움, 또는 부적합한 사고 소거의 어려움을 나타낼 수 있다. 용어 "인지 결핍" 및 "인지 장애" 는 동일한 것을 가리키는 것을 의도하며, 호환하여 사용된다.

실시예 4 에 제시한 데이터는, 화합물 I 이 통증 치료에 유용하다는 점, 및 심지어 진통 효과도 가질 수 있다는 것을 보여주며; 신경성 동통의 동물 모델에서의 추가적인 연구는 이러한 관찰사실을 확인해 준다. 따라서, 화합물 I 은 통증 및 통증, 특히 만성 통증과 연계된 우울증 및 불안과 같은 정서 또는 기분 장애의 치료에 유용할 수 있다. 만성 통증에는, 징후들, 예컨대 환지통, 신경성 동통, 당뇨병 신경병증, 대상포진 후 신경통 (PHN), 팔목 터널 증후군 (CTS), 발목뼈 터널 증후군, 천골 신경 폐색, 척수 압박, HIV 신경병증, 복합 부위 통증 증후군 (CPRS), 삼차 신경통 / 삼차신경통 / 통증성 틱, 외과적 시술 (예를 들어, 수술후 진통), 당뇨병 혈관병증, 췌도염과 연계된 모세혈관 저항성 또는 당뇨병 징후, 협심증과 연계된 통증, 월경과 연계된 통증, 암과 연계된 통증, 치통, 두통, 편두통, 긴장형 두통, 삼차 신경통, 측두하악관절 증후군, 근막 통증 근육 손상, 뼈 및 관절 통증 (골관절염), 류마티스 관절염, 화상, 염좌 또는 뼈의 파손과 연계된 외상으로 인해 초래된 류마티스 관절염 및 부종, 골관절염, 골다공증, 뼈 전이 또는 미지의 원인으로 인한 통증, 통풍, 섬유조직염, 근막 통증, 흉곽출구 증후군, 허리 통증 또는 요통 (상기 요부 통증은 전신적, 지엽적 또는 원발성 척수 질환 (신경근병증) 으로 인한 것임), 골반 통증, 심장성 흉통, 비-심장성 흉통, 척수 손상 (SCI)-연계 통증, 뇌내출혈 후 신경통, 암 신경병증, AIDS 통증, 겸형 세포 통증, 편타 및 노인 통증이 포함된다.

화합물 I 은 HAM-D (우울증에 대한 해밀턴 등급평가 스케일을 임상적인 종말점으로서 이용하는 임상 시도에서 시험했다. HAM-D 스케일은 24 항목의 질문을 수단으로 하여 환자에서의 우울증의 심각성 평가에 이용할 수 있다. 스케일의 항목 4, 5 및 6 은 환자의 수면이 어떠한지에 관한 것인데, 즉, 잠들기 쉬운지 (불면증 조기), 밤중에 환자가 깨어나는지 (불면증 중기), 환자가 아침에 일찍 일어나는지 (불면증 후기) 에 관한 것이다. 화합물은 각 분지당 약 100 명의 환자에게 플라시보에 대하여 매일 5 및 10 mg 를 시험했다. 도 6 내지 8 에서의 데이터는 화합물 I 이, 플라시보에 의해 제공되는 것에 비해 월등하게, 수면 패턴의 대폭적인 투여량 의존적 개선을 제공한다는 것을 명확하게 보여준다. 수면 장애가 대부분의 항우울제의 일반적인 부작용이라는 점은 널리 공지되어 있다. 특히, 노르아드레날린 수송자를 저해하는 화합물들 및 SSRI 는, 수면 개시 및 유지와 관련된 문제를 일으키는 것으로 보고되었으며, 불면증과 연관된 문제가 또한 보고되었다 [Int. Clin. Psychpharm., 21 (suppl 1), S25-S29, 2006]. 상기 화합물들이 REM 수면 억제, 수면 지연 증가, 덜 효율적인 수면, 야간 각성 증가 및 수면의 단편화를 일으킨다는 다른 보고가 있다 [Hum. Psychopharm. Clin. Exp., 20, 533-559, 2005]. 따라서, 화합물 I 의 투여가 불리한 수면 효과와 연계되어 있지 않고, 사실은 수면 패턴 개선을 제공한다는 점은 놀라운 것이다. 따라서, 본 발명에 사용된 화합물은 잠들기 어려움, 빈번한 야간 각성 및 조기기상과 같은 수면 장애의 치료에 유용할 것이다.

상기 언급한 임상 시도는 또한 환자들에 의해 보고된 성적인 부작용을 잡아냈다. 하기의 표는 구체적인 유형의 성적으로 관련된 부작용을 보고하는 환자의 수를 제시한다.

일반적인 항우울제 및 특별하게는 SSRI 를 이용하는 치료는 성기능 장애와 연관될 수 있고, 빈번하게는 치료의 중단을 유도한다는 것은 널리 공지되어 있다. SRI 를 투여한 30 내지 70% 의 환자들이 성 기능의 결손을 보고하는데 [J.Clin.Psych., 66, 844-848, 2005], 상기 결손에는 성욕감퇴, 극치감의 지연, 감소 또는 부재, 각성 감퇴 (diminished arousal) 및 발기불능이 포함된다. 따라서, 화합물 I 의 성적인 부작용이 플라시보와 유사하다는 것을 보여주는 상기 결과는, 항우울제, 특히 SSRI 로부터 일반적으로 예상되는 것보다는 훨씬 더 낫다. 본 발명에서 사용하는 화합물은 성불감증, 지루증, 발기불능, 성욕감퇴, 비정상 극치감, 성욕상실 또는 극치 감각 감퇴와 같은 성 기능 장애의 치료에 유용할 수 있다.

수면 및 성적 활성을 방해하는 부작용은 환자, 특히 만성 치료는 물론이고 장기간 동안의 환자에게는 받아들이기 어려울 수 있고, 이들은 치료 중단을 불러올수 있다. 화합물 I 의 투여를 포함하는 치료에서의 상기 부작용의 부재는 화합물 I 로 하여금, 예를 들어 우울증 재발 퇴치와 같은 장기간에 걸친 치료적 중재에서 특히 유용하게끔 한다.

화합물 I 로 인한 수면 패턴에 대한 이익이 되는 효과는, 상기 기재된 바와 같은 화합물 I 을 수면과 관련된 문제를 이미 갖고 있거나 또는 수면 장애를 앓고 있는 환자 또는 성적인 장애를 가진 환자의 치료에 유용하게끔 한다.

본 발명에 사용된 화합물은 또한 기타 약물, 예컨대, 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 선택적인 노르아드레날린 재흡수 저해제 (NRI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 저해제 (SNRI) 또는 트리-싸이클릭 (TCA) 과 같은 기타 항우울제를, 수면 또는 성적으로 관련된 부작용 발생때문에 이용할 수 없는 환자를 위한 2 차 치료로서 유용할 수 있다. 본 구현예에서, 치료할 환자는, 수면 또는 성적으로 관련된 부작용 발생으로 인해 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 또다른 의약을 수용한 적이 있다 (또는 여전히 수용 중이다). 일반적으로, 환자는 우울증과 같은 기분 장애 및 불안, 남용 (알콜, 나르코틴 등) 또는 만성 통증 장애를 겪고 있다. 예상치않게 선호할 수 있는 안전 프로파일과 조합된 화합물 I 의 독특한 약학적 프로파일은 화합물 I 로 하여금, 예를 들어 하기의 치료에 유용하게 한다: 일주기 율동 장애, 수면 장애, 수면 호흡장애; 저호흡 증후군; 복통; 우울증, 특히 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증, 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준-폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매, 예컨대 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 및 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증) 및, 통증, 특히 예를 들어 과민성 대장 증후군 (IBS) 과 같은 위장관에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; ADHD, 아스퍼거 증후군 및 자폐에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애, 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 섭식 장애, 예컨대 비만, 폭식, 식욕부진 및 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 및 약시. 화합물 I 의 투여에 의한 상기 질환의 치료는 특히 유용하고 유리한데, 이는 그것이 성적 및 수면 관련 부작용이 없을 것으로 예상되며, 다수의 상기 언급한 질환들과 연계되어 있는 인지 장애에 대한 유효성이 역시 예상되기 때문이다.

상기 문맥에서, "심한 우울증" 은 MADRS 스케일에서 환자 스코어가 30 초과, 예컨대 32 초과 또는 35 초과인 우울증이다.

한 구현예에서, 본 발명은, 치료적 유효량의 화합물 I 을 그것이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기로부터 선택되는 질환의 치료 방법에 관한 것이다: 일주기 율동 장애; 잠들기 어려움; 야간 각성; 조기기상; 수면 호흡장애; 저호흡 증후군; 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준-폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매 또는 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 또는 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증), 통증, 위장관 또는 과민성 대장 증후군 (IBS) 에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애; 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 비만; 폭식; 식욕부진; 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 노화와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 약시; 성불감증; 지루증; 발기불능; 성욕감퇴; 비정상 극치감; 성욕상실; 또는 극치 감각 감퇴.

한 구현예에서, 치료할 환자는 상기 환자가 치료할 질환을 가진 것으로 진단된 바 있다.

한 구현예에서, 치료할 환자는 상기 질환의 치료를 위해 수면 또는 성적으로 관련된 부작용 발생으로 인해 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 의약, 예컨대 또다른 항우울제, 예를 들어 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 선택적인 노르아드레날린 재흡수 저해제 (NRI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 저해제 (SNRI) 또는 트리-싸이클릭 (TCA) 를 이전에 수용한 적이 있다 (또는 여전히 수용 중이다). 본 구현예에서, 본 발명에서 사용한 화합물들은 2 차 치료로서 투여된다. 본원에 사용된 바, 화합물의 "치료적 유효량" 은 주어진 질환 및 그의 합병증의 임상적인 징후를, 상기 화합물의 투여를 포함하는 치료적 중재에서, 치료, 완화 또는 부분적으로 중단시키는 것을 의미한다. 이를 달성하기에 적합한 양이 "치료적 유효량" 으로 정의된다. 각 목적을 위한 유효량은 질환 또는 상해의 심각성 뿐만 아니라 대상체의 체중 및 일반적인 상태에 따라 좌우될 것이다. 적당한 투여량을 결정하는 것은, 값들의 행렬을 구축하고, 그 행렬에서 상이한 지점을 시험함으로써 일상적인 실험활동을 이용하여 달성될 수 있으며, 이는 전부 수련한 담당의의 일반적인 기술에 속한다.

본원에 사용된 바, 용어 "치료" 및 "치료하다" 는, 질환 또는 장애와 같은 상태와의 싸움을 목적으로 하는 환자의 관리 및 케어를 의미한다. 상기 용어는 환자가 겪고 있는 주어진 상태에 대한 모든 범위의 치료, 예컨대 징후 또는 합병증을 완화하고, 질환, 장애 또는 상태의 진행을 지연시키고, 징후 및 합병증을 완화 또는 경감시키고/시키거나 질환, 장애 또는 상태를 치유 또는 근절하는 것 뿐만 아니라 상기 상태를 예방하기 위해 활성 화합물을 투여하는 것과 같은, 환자가 앓고 있는 주어진 상태에 대한 모든 범위의 치료를 포함하는데, 여기서 예방은 질환, 상태 또는 장애를 방지하기 위한 목적의 환자의 관리 및 케어로 이해되며, 징후 또는 합병증 방지를 위한 활성 화합물의 투여를 포함한다. 그럼에도 불구하고, 예방 (방지) 및 치료 (치유) 처리는 본 발명의 두가지 별도의 국면이다. 치료할 환자는 바람직하게는 포유류, 특히 인간이다.

일반적으로, 본 발명의 치료는 본 발명의 화합물의 매일 투여를 수반한다. 이는, 1 일 1 회 투여 또는 1 일 2 회 또는 더욱더 빈번한 투여를 포함할 수 있다.

한 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 질환 치료를 위한 의약 제조에서의 화합물 I 의 용도에 관한 것이다: 일주기 율동 장애; 잠들기 어려움; 야간 각성; 조기기상; 수면 호흡 장애; 저호흡 증후군; 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매 또는 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 또는 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증), 통증, 위장관 또는 과민성 대장 증후군 (IBS) 에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애; 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 비만; 폭식; 식욕부진; 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 노화와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 약시; 성불감증; 지루증; 발기불능; 성욕감퇴; 비정상 극치감; 성욕상실; 또는 극치 감각 감퇴. 한 구현예에서, 상기 의약은, 수면 또는 성 관련 부작용으로 인해 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는), 상기 질환 치료를 위한 또다른 의약, 예를 들어 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 선택적인 노르아드레날린 재흡수 저해제 (NRI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 저해제 (SNRI) 또는 트리-싸이클릭 (TCA) 와 같은 또다른 항우울제를 이전에 수용한 (또는 여전히 수용 중인) 환자에서의 사용을 위한 것이다.

한 구현예에서, 본 발명은 하기로부터 선택되는 질환의 치료에 사용하기 위한 화합물 I 에 관한 것이다: 일주기 율동 장애; 잠들기 어려움; 야간 각성; 조기기상; 수면 호흡장애; 저호흡 증후군; 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매 또는 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 또는 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증), 통증, 위장관 또는 과민성 대장 증후군 (IBS) 에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애; 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 비만; 폭식; 식욕부진; 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 노화와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 약시; 성불감증; 지루증; 발기불능; 성욕감퇴; 비정상 극치감; 성욕상실; 또는 극치 감각 감퇴. 한 구현예에서, 수면 또는 성 관련 부작용으로 인해 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 또다른 의약, 예컨대 또다른 항우울제, 예를 들어 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제 (SSRI), 선택적인 노르아드레날린 재흡수 저해제 (NRI), 노르아드레날린/세로토닌 재흡수 저해제 (SNRI) 또는 트리-싸이클릭 (TCA) 을 이전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 환자에서 상기 질환 치료를 위한 화합물 I 의 용도를 위한 것이다.

화합물 I 은 당업계의 통상적인 방법으로 제조될 수 있는 약제학적 조성물로 편리하게 제시된다. 활성 성분을 일반적인 아쥬반트 및/또는 희석제와 혼합한 후, 후속하여 상기 혼합물을 통상적인 타정기에서 타정하여 제조될 수 있는 정제를 특별히 언급한다. 아쥬반트 또는 희석제의 예시는 하기를 포함한다: 무수성 인산수소칼슘, PVP, PVP-VA 공중합체, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분, 만니톨, 감자 전분, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 젤라틴, 락토오스, 검 등. 상기 목적에 일반적으로 사용되는 임의의 기타 아쥬반트 또는 첨가제, 예컨대 색소, 풍미제, 보존제 등은, 활성 성분과 상용성이라면 사용될 수 있다.

주사용 용액은 활성 성분 및 가능한 첨가제를 주사용 용매, 바람직하게는 멸균수의 일부에 용해시키고, 용매를 원하는 부피로 조정하고, 용액을 멸균하고, 그것을 적합한 앰플 또는 바이알에 충전시켜서 제조할 수 있다. 당업계에서 통상적으로 사용되는 임의의 적합한 첨가제, 예컨대 등장화제, 보존제, 산화방지제를 첨가할 수 있다.

본 발명에 따라 제조되는 약제학적 조성물은 임의의 적합한 경로, 예를 들어 정제, 캡슐, 분말, 시럽 등의 형태로 경구적으로 또는 주사용 용액의 형태로 비경구적으로 투여될 수 있다. 상기 조성물의 제조를 위해서, 당업계에 널리 공지된 방법을 이용할 수 있으며, 임의의 약제학적으로 적합한 담체, 희석제, 부형제 또는 당업계에서 일반적으로 사용되는 기타 첨가제가 사용될 수 있다.

편리하게는, 화합물 I 은 약 1 내지 50 mg 의 양으로 상기 화합물을 포함하는 단위 투여 형태로 투여된다. 상한은 5-HT₃ 활성의 농도 의존도에 의해 설정되는 것으로 여겨진다. 1 일 총 투여량은 일반적으로 약 1 내지 20 mg, 예컨대 약 1 내지 10 mg, 약 5 내지 10 mg, 약 10 내지 20 mg, 또는 약 10 내지 15 mg 범위의 본 발명의 화합물이다. 2.5, 5, 10, 15 또는 20 mg 의 1 일 투여량을 특별히 언급한다.

화합물 I 을 포함하는 정제는 습식 과립화로 편리하게 제조될 수 있다. 상기 방법을 이용하여, 건조 고체 (활성 성분, 충전제, 결합제 등) 를 블렌딩하고, 물 또는 또다른 습윤제 (예를 들어, 알콜) 로 촉촉하게 하고, 덩어리 및 과립을 촉촉하게 된 고체로부터 형성한다. 원하는 입자 크기를 달성할 때까지 젖은 덩이들을 뭉치고, 과립화된 생성물은 건조시킨다. 화합물 I 은 일반적으로 물이 있는 고전단 믹서에서 락토오스 모노히드레이트, 옥수수 전분 및 코포비돈과 함께 혼합한다. 과립 형성 후, 상기 과립들은 적합한 체 크기를 가진 체로 체질할 수 있고, 건조시킨다. 이어서, 결과로서 수득한 건조 과립은 미세결정성 셀룰로오스, 크로스카르멜로오스 나트륨 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 정제를 타정한다. 대안적으로, 본 발명의 화합물의 습식 과립화는 만니톨, 옥수수 전분 및 코포비돈을 이용하여 달성될 수 있는데, 과립들은 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합하고, 이후 정제를 타정한다. 대안적으로, 화합물의 습식 과립화는 무수성 인산수소칼슘, 옥수수 전분 및 코포비돈을 이용하여 달성될 수 있고, 과립들은 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 (타입 A), 탈크 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한 후, 정제를 타정한다. 코포비돈은 PVP-VA 공중합체이다.

한 구현예에서, 화합물 I 은, 예를 들어 베타 형태의 히드로마이드 산 염이며, 적합한 정제는 하기한 것으로 이루어질 수 있다 - 표시된 백분율은 w/w-% 임

HBr 염 3-8%

무수성 인산수소칼슘 35-45%

옥수수 전분 15-25%

코포비돈 2-6%

미세결정성 셀룰로오스 20-30%

나트륨 전분 글리콜레이트 1-3%

탈크 2-6%

마그네슘 스테아레이트 0.5-2%

특히, 정제는 하기한 것으로 이루어질 수 있다

HBr 염 약 5%

무수성 인산수소칼슘 약 39%

옥수수 전분 약 20%

코포비돈 약 3%

미세결정성 셀룰로오스 약 25%

나트륨 전분 글리콜레이트 약 3%

탈크 약 4%

마그네슘 스테아레이트 약 1%

예를 들어 2.5, 5, 10, 20, 25, 30, 40, 50, 60 또는 80 mg 의 자유 염기와 같은, 상이한 양의 활성 화합물이 있는 정제는 적당한 크기의 정제와 병용하여 화합물 I 의 맞는 양을 선택함으로써 수득할 수 있다.

화합물 I 은 단독으로 또는 또다른 치료 활성 화합물과 병용하여 투여될 수 있는데, 여기서 두 화합물은 동시에 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 화합물 I 과 유리하게 조합될 수 있는 활성 화합물의 예시에는, 진정제 또는 수면제, 예컨대 라모트리긴 (lamotrigine), 발프로산 (valproic acid), 토피라메이트 (topiramate), 가바펜틴 (gabapentin), 카르바마제핀 (carbamazepine); 기분 안정화제, 예컨대 리튬; 도파민계 약물, 예컨대 도파민 아고니스트 및 L-Dopa; ADHD 치료 약물, 예컨대 아토목세틴 (atomoxetine); 정신자극제, 예컨대 모다피닐 (modafinil), 케타민 (ketamine), 메틸페니데이트 (methylphenidate) 및 암페타민 (amphetamine); 기타 항우울제, 예컨대 미르타자핀 (mirtazapine), 미안세린 (mianserin) 및 부프로프리온 (buproprion); 호르몬, 예컨대 T3, 에스트로겐, DHEA 및 테스토스테론; 비정형항정신병약물 (atypical antipsychotics), 예컨대 올란자핀 (olanzapine) 및 아리피프라졸 (aripiprazole); 일반적인 항정신병약, 예컨대 할로페리돌 (haloperidol); 알츠하이머병 치료용 약물, 예컨대 콜린스테라제 저해제 및 메만틴 (memantine), 폴레이트 (folate); S-아데노실-메티오닌; 면역조절제, 예컨대 인터페론; 아편제, 예컨대 부프레노르핀 (buprenorphin); 안지오텐신 II 수용체 1 안타고니스트 (ATI 안타고니스트); ACE 저해제; 스타틴; 및 알파 아드레날린계 안타고니스트, 예컨대 프라조신 (prazosin) 이 포함된다.

화합물 I 의 유리된 염기는 WO 2003/029232 또는 WO 2007/144005 에 개시된 바와 같이 제조될 수 있다. 본 발명에 사용된 염은 적당한 용매에 유리된 염기를 용해시키고, 관련 산을 첨가한 후 침전시켜 제조할 수 있다. 침전은 제 2 용매를 첨가하고/하거나 증발하고/하거나 냉각시켜 수행할 수 있다. 대안적으로, 본 발명에 사용한 유리된 염기는 실시예에 기재된 바와 같이 팔라듐 촉매화 반응에서 합성할 수 있다.

본원에 인용된 출판물, 특허 출원 및 특허를 포함하는 모든 참고문헌은 본원에 전체가 참고문헌으로 포함되며, 따로 특별한 문건이 본원에 포함된다고 임의로 언급하는 것과 상관없이, 각각의 참고문헌이 참고문헌으로 포함된다고 개별적으로 및 구체적으로 표시되고 본원에 그의 전부 (법으로 허용하는 최대한의 범위) 가 제시되는 것과 동일한 정도로 포함된다.

대표 단수 및 본 발명을 설명하는 문맥에서의 유사한 언급은, 본원에 달리 표시되거나 또는 문맥상 명확하게 부인하지 않는다면, 단수 및 복수를 모두 포괄하는 것으로 해석된다. 예를 들어, 어구 "화합물" 은, 달리 표시되지 않는 한, 본 발명 및 특별히 기재된 국면의 각종 화하물들을 지칭하는 것으로 이해된다.

달리 언급되지 않으면, 본원에 제공된 모든 정확한 값들은 해당하는 대락적인 값의 대표값이다 (예를 들어, 특별한 지수 또는 측정값과 관련하여 제공되는 모든 정확한 예시 값들은, 적당한 곳에 "약" 으로 수식이 되는, 해당하는 대략적인 측정값을 제공하는 것으로도 간주될 수 있음).

구성원 또는 구성원들과 관련하여 "~ 를 함유", "~ 를 가짐", "~ 를 포함", 또는 "~ 를 포괄" 과 같은 용어를 이용하는 본 발명의 임의의 국면의 본원에서의 기재는, 달리 언급되거나 또는 문맥에서 명확하게 그 반대로 설명하지 않는 한, 상기 특별한 구성원 또는 구성원들 "로 이루어짐", "로 본질적으로 이루어짐" 또는 "을 본질적으로 포함" 하는 본 발명의 유사한 국면에 대한 지지근거를 제공하는 것을 그 의도로 한다 (예를 들어, 특별한 구성원을 함유하는 것으로 본원에 기재된 조성물은, 달리 언급하거나 또는 문맥상 명확하게 상반된 경우가 아니라면, 상기 구성원으로 이루어진 조성물도 기재하는 것임이 이해되어야 함).

도 1 : 결정성 염기의 XRPD
도 2: 히드로브로마이드 염의 알파 형태의 XRPD
도 3: 히드로브로마이드 염의 베타 형태의 XRPD
도 4: 히드로브로마이드 염의 감마 형태의 XRPD
도 5: 히드로브로마이드 염의 반수화물의 XRPD
도 6: 플라시보, 5 mg 및 10 mg 화합물 I (HBr 염) 에 대한 HAM-D 등급평가 항목 4 (불면증 조기) 에서의 6 주에 걸친 변화. 각 군 당 약 100 명의 환자가 있다.
도 7: 플라시보, 5 mg 및 10 mg 화합물 I (HBr 염) 에 대한 HAM-D 등급평가 항목 5 (불면증 중기) 에서의 6 주간의 변화. 각 군 당 약 100 명의 환자가 있다.
도 8: 플라시보, 5 mg 및 10 mg 화합물 I (HBr 염) 에 대한 HAM-D 등급평가 항목 6 (불면증 후기) 에서의 6 주간의 변화. 각 군 당 약 100 명의 환자가 있다.
도 9: 피내 포르말린 시험에서의 화합물 I 의 효과. X-축은 투여된 화합물을 양을 나타내고; Y-축은 발바닥을 핥는데 걸린 시간 (초) 를 나타냄.
도 9a: 0 내지 5 분의 기간 동안의 응답성; 도 9b: 20 내지 30 분의 기간 동안의 응답성.
도 10a: 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 투여시 자유롭게 움직이는 래트에서의 전두엽 피질에서의 세포외 아세틸콜린 수준.
도 10b: 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 투여시 자유롭게 움직이는 래트에서의 배쪽 해마에서의 세포외 아세틸콜린 수준.
도 11: 습득 전 주어진 60 분에 Sprague-Dawley 래트에서 맥락 공포 조건화에 대한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 유효성. 동결화 거동은 족부 쇼크 US (사전 쇼크 습득) 전의 58 초 동안의 습관화 기간 동안 스코어를 매겼다 (백색 바아). 동결화 거동은 트레이닝 24 시간 후에 측정했다 (기억력 시험) (흑색 바아).
도 12: 기억력 시험 전 주어진 1 시간에 Sprague-Dawley 래트에서의 맥락 공포 조건화에 대한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 유효성. 동결화 거동은 족부 쇼크 US (사전 쇼크 습득) 전의 58 초 동안 스코어를 매겼다 (백색 바아). 동결화 거동은 트레이닝 24 시간 후에 측정했다 (기억력 시험).
도 13: 습득 후 즉시 주어진 때에 Sprague-Dawley 래트에서의 맥락 공포 조건화에 대한 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 HBr 염의 유효성. 동결화 거동은 족부 쇼크 US (사전 쇼크 습득) 전의 58 초 동안 스코어를 매겼다 (백색 바아). 동결화 거동은 트레이닝 24 시간 후에 측정했다 (기억력 시험).

실시예

분석 방법

¹ H NMR 스펙트럼은 Bruker Avance DRX500 기기 상에서 500.13 MHz 에서 기록했다. 디메틸 술폭시드 (99.8%D) 를 용매로 이용하고, 테트라메틸실란 (TMS) 을 내부 기준 표준으로 이용했다.

융점은 시차 스캐닝 열량계 (DSC) 를 이용하여 측정했다. 장비는 출발 값으로서 융점을 제공하도록 5°/분으로 보정된 TA-Instruments DSC-QlOOO 였다. 약 2 mg 의 시료를, 질소 유동 하에 느슨하게 닫은 팬에서 5°/분으로 가열했다.

건조시킨 물질의 용매/물 함량 평가를 위해 사용한 열중량분석 ( TGA ) 은 TA-instruments TGA-Q500 를 이용하여 수행했다. 1 내지 10 mg 시료를 질소 유동 하에 열어둔 팬에서 10°/분으로 가열했다.

X-선 분말 회절분석자료는 CuK_α1 조사를 이용하는 PANalytical X'Pert PRO X-Ray Diffractometer 상에서 측정했다. 시료는 X'celerator 검출기를 이용하여 2θ-범위 5 내지 40°에서 반사 모드로 측정했다. 제공된 반사값은 ±0.1 (°2θ) 이다.

실시예 1 시험관내 수용체 약학

래트 세로토닌 수송자: IC₅₀ 5.3 nM (5-HT 흡수의 차단)

인간 세로토닌 수송자: IC₅₀ 5.4 nM (5-HT 흡수의 차단)

인간 5-HT_1A 수용체: 아고니스트성이 있는 Ki 15 nM (효능 또는 내재 활성 96%)

래트 5-HT₃ 수용체: IC₅₀ 0.2 nM (관능성 검정에서 안타고니스트성)

인간 5-HT_3A 수용체: IC₅₀ 약 20 nM (관능성 검정에서 안타고니스트성). 더 높은 농도에서, 화합물은 ED₅₀ 가 2.1 μM 인 아고니스트성 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물은 또한 시험관내 결합 검정 (Ki 4.5 nM) 에서 인간 5HT₃ 수용체에 대한 높은 친화성을 나타냈다.

실시예 2a 화합물 I 의 자유 염기의 제조

10 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 히드로브로마이드를 100 ml 3 M NaOH 및 100 ml 에틸 아세테이트의 교반 혼합물과 함께 10 분 동안 처리했다. 유기층을 분리하고, 100 ml 15 %-wt NaCl (aq) 로 세척하고, MgSO₄ 상에서 건조하고, 여과하고 진공에서 농축하여, 7.7 g (98 %) 의 화합물 I 을 맑은 무색 오일로서 수득했다.

NMR 는 구조와 일치했다.

실시예 2b 화합물 I 의 결정성 염기의 제조

3.0 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 무색 오일을 70 ml 아세토니트릴로 처리하고, 가열하여 환류했다. 거의 맑은 용액을 여과하고, 맑은 여과액을 냉각시키는 동시에, 여과 직후 짧게 침전화를 시작했다. 혼합물을 실온 (22℃) 에서 2 시간 동안 교반하고, 생성물을 여과로 분리하고, 진공 (40℃) 에서 밤새 건조시켰다. 결정성 염기를 백색 고체로서 2.7 g (90 %) 으로 분리했다. NMR 는 구조와 일치했다. 원소 분석: 72.40%C, 9.28%N, 7.58%H (이론값: 72.26%C, 9.36%N, 7.42%H)

실시예 2c 화합물 I 의 결정성 염기의 특징분석

실시예 2b 에서와 같이 제조된 염기는 결정성이다 (XRPD) - 참고 도 1. 이는 융점이 약 117℃ 이다. 이는 흡습성이 아니며, 물에 대해 0.1 mg/ml 의 용해도를 갖는다.

실시예 2d 화합물 I 의 히드로브로마이드 염의 알파 형태의 제조

2.0 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진을 뜨거운 30 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 0.73 ml 48 %-wt HBr (aq) 을 첨가했다. 상기 첨가로 두꺼운 슬러리가 형성되고, 추가적인 10 ml 에틸 아세테이트를 첨가하고 적당히 교반했다. 슬러리를 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 여과 및 진공 (20℃) 에서의 밤새 건조로 2.0 g 의 생성물을 백색 고체로 수득했다 (80 %). NMR 는 구조와 일치했다. 원소 분석: 57.05%C, 7.18%N, 6.16%H (1:1 염에 대한 이론값: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)

실시예 2e 화합물 I 의 히드로브로마이드의 알파 형태의 특징분석

실시예 2d 에서와 같이 제조한 히드로브로마이드의 알파 형태는 결정성이다 (XRPD) - 참고 도 2. 그의 융점은 약 226℃ 이다. 이는 높은 상대 습도에 노출될 때 약 0.3% 의 물을 흡수하며, 물에는 2 mg/ml 의 용해도를 갖는다.

실시예 2f 화합물 I 의 히드로브로마이드 염의 베타 형태의 제조

49.5 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 무색 오일을 500 ml 에틸 아세테이트에 용해시키고, 18.5 ml 48 %-wt HBr (aq) 을 첨가했다. 상기 첨가는 두꺼운 슬러리의 형성을 제공했고, 이를 밤새 실온에서 교반했다. 여과 및 진공 (50℃) 에서의 밤새 건조는 생성물을 29.6 g 의 백색 고체로 제공했다 (47 %).

NMR 는 구조와 일치했다. 원소 분석: 56.86%C, 7.35%N, 6.24%H (1:1 염에 대한 이론값: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)

실시예 2g 화합물 I 의 히드로브로마이드 염의 베타 형태의 특징분석

실시예 2f 에서 제조한 히드로브로마이드의 베타 형태는 결정성이다 (XRPD) 참고 도 3. 그의 융점은 약 231℃ 이다. 이것은 높은 상대 습도에 노출시 약 0.6% 의 물을 흡수하며, 물에 대한 용해도가 1.2 mg/ml 이다.

실시예 2h 화합물 I 의 히드로브로마이드 염의 감마 형태의 제조

실시예 2d 에서 와 같이 제조한 1 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 브로마이드에 20 ml 물을 첨가하고, 85℃ 로 가열했다. 용액은 거의 투명했다. 1 방울의 HBr 첨가로 투명해졌다. 흐림점이 관찰될 때까지 HBr 을 첨가했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 건조시켰다. NMR 는 구조와 일치했다. 원소 분석: 56.63%C, 7.18%N, 6.21%H (1:1 염에 대한 이론값: 56.99%C, 7.39%N, 6.11%H)

실시예 2i 화합물 I 의 히드로브로마이드의 감마 형태의 특징분석

실시예 2h 에서와 같이 제조한 히드로브로마이드는 결정성이다 (XRPD) - 참고 도 4. DSC 곡선은 약 100℃ 에서의 소정의 열적 이벤트를 보여주며, 결정 형태에서 변화할 것이다. 이것은 약 220℃ 에서 용융한다. 이것은 높은 상대 습도에 노출시 약 4.5% 의 물을 흡수하며, 30%RH 및 실온에서는 약 2% 의 물을 흡수한다.

실시예 2j 화합물 I 의 히드로브로마이드 수화물의 제조

1.4 g 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 오일을 20 ml 물에 첨가하고, 60℃ 로 가열했다. pH 는 48% HBr 를 이용하여 1 로 조정했다. 용액을 실온으로 냉각시키고 건조시켰다. NMR 는 구조와 일치했다. 원소 분석: 55.21%C, 7.16%N, 6.34%H (1:1 염 반수화물에 대한 이론값: 55.68%C, 7.21%N, 6.23%H)

실시예 2k 화합물 I 의 히드로브로마이드의 반수화물의 특징분석

실시예 2j 에서와 같이 제조한 수화물은 결정성이다 (XRPD) - 참고 도 5. 물 함량은 상대 습도에 확고하게 좌우된다. 실온 및 95%RH 에서 물 함량은 약 3.7% 였다. 약 100℃ 로 가열하여 탈수가 일어났다.

실시예 3 화합물 I 의 제조

815 g NaOBu^t (8.48 mol), 844 g 피페라진 (9.8 mol), 6.6 g Pd(dba)₂ (11.8 mmol) 및 13.6 g rac-BINAP (21.84 mmol) 를 4 L 톨루엔과 함께 50 분 동안 교반했다. 이어서, 840 g 2-브로모-요오도벤젠 (2.97 mol) 을 1.5 L 톨루엔과 함께 첨가하고, 교반을 30 분 동안 지속했다. 390.8g 2,4-디메틸티오페놀 (2.83 mol) 를 1.5 L 톨루엔과 함께 최종적으로 첨가했다. 현탁액을 가열하여 환류시키고, 환류는 5 시간 동안 계속했다. 반응 혼합물을 밤새 냉각시켰다. 2 L 물을 첨가하고, 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 필터 에이드를 통해 여과했다. 이어서, 여과액을 1L 식염수로 3 회 세척했다. 이어서, 조합한 수층을 600 ml 톨루엔으로 추출했다. 이어서, 조합한 톨루엔층을 70℃ 로 가열한 후, 329.2 ml 48-wt% HBr (aq.) 및 164.6 ml 물을 첨가했다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각시켰다. 최종 생성물 (1-[2-(2,4-디메틸-페닐술파닐)-페닐]-피페라진 히드로브로마이드) 을 여과로써 수집하고, 진공 (60℃) 에서 건조시켜 895 g 를 수득했다 (84% 수율).

실시예 4 마우스 피내 포르말린 시험에서의 통증 유효성

본 모델에서, 마우스는 좌측 뒷발바닥에 포르말린 (4.5%, 20 μl) 의 주사를 맞았다. 포르말린 주사로 인한 자극은, 상해를 입힌 발바닥을 핥는데 걸린 시간으로 정량되는, 특징적인 2 상성 행동 반응성을 이끌어 낸다. 첫번째 상 (약 0 내지 10 분) 은 직접적인 화학물 자극 및 유해수용을 나타낸 반면, 두번째 상 (약 20 내지 30 분) 은 신경병증성 기원의 통증을 나타낸다. 두 상은 행동이 정상으로 돌아오는 잠잠한 시기에 의해 구분된다. 통증성 자극을 감소시키는 시험 화합물의 유효성은 두 상에서의 상해를 입은 발바닥을 핥는데 걸리는 시간을 측정하여 평가했다.

화합물 I 은 두번째 상 통증 스코어에서 현저한 감소를 나타내어 (도 9a), 신경병증성 기원의 통증에 대한 효능을 나타낸다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 첫번째 상 스코어에서 현저한 감소를 나타내 (도 9b), 최고의 투여량에서의 더 큰 진통 작용을 나타낸다. 요약하면, 상기 결과들은 본 발명의 화합물이 통증 장애 치료에서 유효할 것이라는 점을 나타낸다.

실시예 5 자유롭게 움직이는 래트의 뇌에서의 아세틸콜린의 세포외 수준에 대한 영향

동물들에 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진, HBr 염을 투여했다.

동물

최초에 275 내지 300 g 으로 칭량된 수컷 Sprague-Dawley 래트를 이용했다. 정규 실내 온도 (21±2℃) 및 습도(55±5%) 에 대한 통제 조건하에, 사료 및 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하여 12 시간 명/암 싸이클 하에 동물들을 살게 했다.

수술 및 미세투석 실험

래트를 히프노름(hypnorm)/도르미쿰(dormicum) (2 ml/kg) 으로 마취시키고, 뇌내 가이드 캐뉼라 (CMA/12) 를, 배쪽 해마 (좌표: 브레마에 대해 뒤쪽으로 5.6 mm, 측면 -5.0 mm, 경막에 대해 배쪽으로 7.0 mm) 또는 전두엽 피질 (좌표: 브레마 앞쪽으로 3.2 mm; 측면 0.8 mm; 경막에 대해 배쪽으로 4.0 mm) 에 투석 프로브 팁을 위치시켜 뇌에 정위적으로 이식했다. 가이드 캐뉼라의 고정을 위해서는 고정 나사 및 아크릴 시멘트를 이용했다. 직장 프로브로 동물의 체온을 모니터링하고, 37℃ 로 유지했다. 래트는 우리에 한마리씩 가두어 2 일 동안 수술에서 회복하도록 했다. 실험 당일, 미세투석 프로브 (CMA/12, 직경 0.5 mm, 길이 3 mm) 를 가이드 캐뉼라를 통과하여 삽입했다.

상기 프로브를 이중 채널 회전 고리를 통해 마이크로주입 펌프에 연결했다. 여과한 링거 용액 (145 mm NaCl, 3 mM KCl, 1 mM MgCl₂, 0.5 μM 네오스티그민 포함 1.2 mM CaCl₂) 을 이용한 미세투석 프로브의 관류를, 뇌에 프로브를 삽입하기 직전에 시작하고, 1 μl/분의 일정한 유속으로 실험 내내 계속했다. 안정화의 180 분 후, 실험을 개시했다. 투석물을 매 20 분마다 수집했다. 실험 후, 동물들을 희생시키고, 그들의 뇌를 떼어내어 냉동시키고, 프로브 위치 확인을 위해 얇게 썰었다.

10 % HPbetaCD 에 용해시킨 화합물을 피하로 주사했다 (2.5 내지 10 mg/kg). 투여량은 염의 mg/체중 kg 로 나타냈다. 화합물을 2.5 ml/kg 의 부피로 투여했다.

투석물 아세틸콜린의 분석

투석물 내 아세틸콜린 (ACh) 의 농도를, 100 mM 인산수소이나트륨, 2.0 mM 옥탄 술폰산, 0.5 mM 테트라메틸-암모늄 클로라이드 및 0.005% MB (ESA), pH 8.0 로 이루어진 이동상을 이용하는 전기화학적 검출이 있는 HPC 를 수단으로 하여 분석했다. 고정된 콜린 옥시다아제를 포함하는 예비-컬럼 효소 반응기 (ESA) 는 분석 컬럼 (ESA ACH-250) 상에서의 ACh 의 분리 전에 주입된 시료 (10 μl) 로부터 콜린을 제거했다; 유속 0.35 ml/분, 온도: 35℃. 분석 컬럼 후, 시료는 고정된 아세틸콜린에스테라아제 및 콜린 옥시다아제를 포함하는 후-컬럼 고상 반응기 (ESA) 를 통과시켰다. 후자의 반응기는 ACh 를 콜린으로 변환하고, 후속하여 콜린을 베테인 및 H₂O₂ 로 변환시킨다. 후자는 백금 전극 (Analytical cell: ESA, model 5040) 을 이용하여 전기화학적으로 검출되었다.

데이터 제시

단독 주사 실험에서, 화합물 투여에 바로 앞선 3 개의 연이은 ACh 시료의 평균값은 각 실험에 대한 기준값을 제공하며, 데이터는 기준값의 백분율로 환산했다 (평균 기준 예비주입값을 100% 로 정규화함).

결과

화합물은 래트 전두엽 피질 및 배쪽 해마에서의 ACh 의 세포외 수준을 현저하게 증가시켰다 - 참고 도 10a 및 10b.

실시예 6 래트에서의 맥락적 공포 조건화

본 실험에서 투여한 화합물은 1-[2-(2,4-디메틸페닐-술파닐)페닐]피페라진 HBr 염이었다.

래트에서의 맥락적 공포 조건의 습득, 고정 및 상기에 대한 화합물의 유효성을 연구했다. 공포 조건화 패러다임에서, 동물들은 피하고 싶은 경험 (전기적인 족부 쇼크, US) 이 있는 중립 환경 (맥락, 트레이닝 챔버, CS) 에 있게 한다. 트레이닝 챔버에 대한 재노출 동안, 동물들은 동결화 거동을 나타냈으며, 이는 공포-관련 기억의 직접적인 평가로 취급했다 [Pavlov J. Biol. Sci., 15, 177-182, 1980]. 맥락적 공포 조건화의 신경해부학은 철저하게 연구된 바 있고, 몇가지 연구들은 이러한 기억의 형성에 해마 및 편도체가 필요하다는 것을 증명했다 [Hippocampus, 11, 8-17, 2001; J Neurosci., 19, 1106-1114, 1999; Behav. Neurosci., 106, 274-285, 1992].

동물 및 약물

12 시간 명/암 싸이클 하에 우리에 2 마리씩 넣은 Charles River Laboratories 로부터의 성체 수컷 Sprague-Dawley 래트 (트레이닝시 250 내지 300 g 으로 칭량됨) 를 사용했다. 사료 및 물은 자유롭게 이용하도록 했다. 래트는 도착 1 주일 후에 사용했다. 화합물을 10 % HPbetaCD 에 용해시키고, 피하로 주사했다. 약물은 2.5 ml/kg 의 부피로 투여했다.

기구

별도의 공간을 마련하고 환기 시스템이 연결된 방음 챔버 (30 x 20 x 40 cm) 에서 트레이닝 및 시험을 수행했다. 백광 (60 와트) 으로 조명을 제공했다. 챔버의 바닥은 전기 쇼크 발생기에 부착된 금속 격자판으로 이루어졌다. 트레이닝 및 시험 전에, 챔버는 70 % 에탄올 용액으로 세척했다. 비디오 카메라로 행동 관찰 및 오프라인 분석을 위한 트레이닝 세션의 기록을 가능케 했다.

습득 및 기억력 시험

습득 동안, 동물들은 1 분간의 거주 기간 동안 신규한 환경을 자유롭게 탐색하도록 했으며, 이는 전기가 통하는 격자무늬 바닥을 통해 1 회의 피할 수 없는 족부 쇼크 (비조건화 자극, US) 와 함께 종결했다. 족부 쇼크는 2 초의 기간 및 0.75 mA 의 강도를 가졌다. 동물들은 US 후 또다시 60 초 동안 조건화 챔버에 남겨두었다. 동결화 행동 (freezing behavior) 은 처음 58 초 동안 (예비 쇼크 습득; 실험자는 군들을 구분하지 못함) 스코어링하여, 정황에 대한 기본값-동결화 응답을 측정했다. 습득 종결시, 동물들은 조심스럽게 빼 내어 그들의 원래 우리에 넣었다. 24 시간 후, 동일한 동물들은 트레이닝 정황 (공포 조건화 챔버) 에 재도입하고, 2 분 기억력 시험을 수행했다. 상기 기간 동안, 족부 쇼크는 적용하지 않았다. 동결화 거동은, 실험자가 군들을 구분하지 못하게 하면서 전체 시험 기간 동안 스코어링하고, 전체 시험 기간의 백분율로 제시했다.

결과 및 토의

래트에서의 정황적 공포 조건화에 대한 화합물의 유효성을, (i) 습득에 대해 (습득 전에 약물 적용, 도 11), (ii) 기억 회상에 대해 (시험 전에 약물 적용, 도 12) 및 (iii) 고정에 대해 (습득 직후 약물 적용, 도 13) 연구했다. 실험의 첫번째 설정에서, 화합물 (1, 5 및 10 mg/kg) 은 습득 세션의 1 시간 전에 투여했다. 도 11 은 24 후 트레이닝 (사료 쇼크 58 초 전) 및 기억력 시험 동안의 동결화 거동의 습득을 도시한다. 하기의 관찰사실들이 발견되었다:

- 상기 화합물은, 시험한 임의의 투여량에서 족부 쇼크 제시 전 기준선의 동결화 거동에는 영향을 미치지 않는다.

- 5 mg/kg 의 화합물은 습득 24 시간 후, 기억력 시험 동안 동결화 거동이 나타날 때까지 소요되는 시간을 증가시키는 경향이 있다 (39.24 ± 13.76 %, n= 6, 이에 대비되는 비히클-처리 동물에서는 24.30 ± 4.40 %, n= 16).

- 10 mg/kg 의 화합물은 습득 24 시간 후, 기억력 시험 동안 동결화 거동이 나타날 때까지 소요되는 시간을 증가시켰다 (52.15 ± 5.68 %, n= 10, 이에 대비되는 비히클-처리 동물에서는 24.30 ± 4.40 %, n= 16, p< 0.01).

도 11 에 기재한 바와 같이, 공포 조건화 모델은 학습 및 기억의 연구에 대한 문헌에서 기재된 표준 과정이다. 기억 회상에 대한 상기 약물의 급성 효과를 더 설명하기 위해서, 화합물 (5, 10 및 20 mg/kg) 을 기억력 시험 1 시간 전에 적용했다. 화합물이 기억 시험 동안 5 mg/kg 에서 동결화 거동의 표현을 억제한다는 것을 발견했다 (12.86 ± 3.57 %, n= 9, 이에 대비되는 비히클-처리 동물에서는 33.61 ± 4.29 %, n= 13, p< 0.05) (도 13).

상기에 기재된 바와 같이, 상기 화합물은 자체로 US 의 설정 전에는 기저값의 동결화 거동에 영향을 주지 않으며 (도 11), 따라서, 가장 타당한 가설은 도 12 에서의 관찰된 효과가 불안완화 효과로 인한 것이라는 점이다. 조건화된 기억은 동결화 거동, 잠재적인 불안완화 효과를 가진 화합물로 감소되는 응답성을 통해 평가했다. 본 실험은 기억 회상 전에 급하게 제공된 상기 화합물이 불안완화 효능을 갖는다는 것을 증명하며, 따라서 도 11 에 나타낸 동결화 거동의 증가는 상기 화합물의 불안발생 효과로 인한 것이 아닐 것이다.

상기 화합물이 불안발생성이 아니고 전-인지적 (pro-cognitive) 잠재성을 갖고 있다는 점을 강화하기 위해, 습득 세션 후 화합물을 5, 10 및 20 mg/kg 로 투여했다. 결과적으로, 이러한 설정의 실험에서, 화합물은 습득 동안에도 기억력 시험을 통틀어서도 선상에 있지 않았다. 여기서, 5 mg/kg 의 화합물은 기억력 시험 동안, 습득 세션의 24 시간 후에 동결화될 때까지 걸리는 시간을 현저하게 증강시킨다는 것이 관찰되었다 (45.58 ± 4.50 %, n= 8, 이에 대비되는 비히클-처리 동물에서 25.26 ± 3.57 %, n= 19, p< 0.05). 맥락 재노출 동안 동결화되기까지 걸리는 시간의 백분율이 공포-관련 기억의 측정으로 기재된 바 있는데 [Pavlov J. Biol. Sci, 15, 177-182, 1980], 이는 비히클-처리 동물과 비교했을 때 화합물-처리 래트에서 증강된다 (도 11 및 12). 취합하면, 데이터는 상기 화합물이 맥락 기억을 증강한다는 것을 보여준다.

Claims (30)

1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염인 화합물 I 의 치료적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 하기로부터 선택되는 질환의 치료 방법: 일주기 율동 장애; 잠들기 어려움; 야간 각성; 조기기상; 수면 호흡장애; 저호흡 증후군; 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준-폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매 또는 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 또는 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증), 통증, 위장관 또는 과민성 대장 증후군 (IBS) 에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애; 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 비만; 폭식; 식욕부진; 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 노화와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 약시; 성불감증; 지루증; 발기불능; 성욕감퇴; 비정상 극치감; 성욕상실; 또는 극치 감각 감퇴.

제 1 항에 있어서, 상기 환자에게 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 히드로브롬산 염을 투여하는 방법.

제 2 항에 있어서, 상기 염이 결정성인 방법.

제 3 하에 있어서, 상기 염의 주된 XRDP 정점이 6.89, 9.73, 13.78 및 14.62 (°2θ) 에 있고, 상기 모든 값은 ± 0.1 (°2θ) 인 것을 특징으로 하는 방법.

제 4 항에 있어서, 상기 염이 도 3 에 도시된 XRDP 를 특징으로 하는 방법.

제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물 I 을 약 1 내지 50 mg 의 단위 투여량으로 환자에게 투여하는 방법.

제 6 항에 있어서, 환자에게 1 일 약 1 내지 20 mg 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 히드로브롬산 염을 경구로 투여하는 방법.

제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-결정성 형태인 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 유리된 염기가 아닌 한, 상기 환자에게 치료적 유효량의 화합물 I 을 투여하는 방법.

제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자가 상기 질환의 치료를 위해, 수면 또는 성적인 관련 부작용 때문에 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 사전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 의약을 갖고 있는 방법.

제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염인 화합물 I 의 용도: 일주기 율동 장애; 잠들기 어려움; 야간 각성; 조기기상; 수면 호흡장애; 저호흡 증후군; 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준-폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매 또는 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 또는 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증), 통증, 위장관 또는 과민성 대장 증후군 (IBS) 에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애; 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 비만; 폭식; 식욕부진; 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 노화와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 약시; 성불감증; 지루증; 발기불능; 성욕감퇴; 비정상 극치감; 성욕상실; 또는 극치 감각 감퇴.

제 10 항에 있어서, 화합물 I 이 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 히드로브롬산 염인 용도.

제 11 항에 있어서, 상기 염이 결정성인 용도.

제 12 항에 있어서, 상기 염의 주된 XRDP 정점이 6.89, 9.73, 13.78 및 14.62 (°2θ) 에 있고, 상기 모든 값은 ± 0.1 (°2θ) 인 것을 특징으로 하는 용도.

제 13 항에 있어서, 상기 염이 도 3 에 도시된 XRDP 를 특징으로 하는 방법.

제 10 항 내지 제 14 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약물이 약 1 내지 50 mg 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 경구 투여를 위한 단위 투여량인 용도.

제 15 항에 있어서, 상기 약물이 약 1 내지 20 mg 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 히드로브롬산 염을 함유하는 용도.

제 10 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 제공되는 화합물 I 이 비-결정성 형태의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 유리된 염기가 아닌 용도.

제 10 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 의약이, 상기 질환의 치료를 위해, 수면 또는 성적인 관련 부작용 때문에 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 사전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 의약을 갖는 환자용인 용도.

하기로부터 선택되는 질환의 치료용인, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염인 화합물 I: 일주기 율동 장애; 잠들기 어려움; 야간 각성; 조기기상; 수면 호흡장애; 저호흡 증후군; 심한 우울증; 감정부전 장애; 순환기분장애; 극심한 우울증; 비정형성 우울증; 일반적 의학적 장애와 연계된 기분 장애; 물질 유도성 기분 장애; 재발성 우울증; 단일 에피소드 우울증; 소아 우울증; 뇌졸중 후 우울증; 준-폐경, 폐경전 또는 폐경후 불쾌 장애; 계절 정서 장애 (SAD); 치매 또는 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; ADHD, 자폐 또는 아스퍼거 증후군에서의 강박관념 및 주의력 스펙트럼 장애; 류카리오시스 (leucariosis); 소혈관 질환; 남용, 과민성, 적개심, 수면 장애, 피로, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 불안 (불안고민성 우울증), 통증, 위장관 또는 과민성 대장 증후군 (IBS) 에서의 통증과 연계된 우울증; 통증과 연계된 일반적인 불안 장애; 충동 통제 질환; 간헐적 폭발성 장애; 병적도벽; 방화광; 병적 도박; 발모광; 정신분열병의 음성 증상; 경미한 인지 장애; 혈관 치매; 다운 증후군, tph 유전자 돌연변이, ADHD, 간질, 외상성 뇌 손상 또는 아스퍼거 증후군과 연계된 인지 장애; 치매 및 알츠하이머병에서의 공격성 및 초조증; 만성 피로 증후군; 스트레스 관련 장애; 급성 스트레스; 스트레스; 탈진; 시상하부-뇌하수체-부신 축 과다활성과 연계된 인슐린 저항성; 비만; 폭식; 식욕부진; 신경성 거식증; 행실장애; 행동 장애; 치매와 연계된 행동 장애; 노화와 연계된 행동 장애; 비행공포증; 승강기공포증; 좁은 장소에 대한 공포증; 약시; 성불감증; 지루증; 발기불능; 성욕감퇴; 비정상 극치감; 성욕상실; 또는 극치 감각 감퇴.

제 19 항에 있어서, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 히드로브롬산 염인 화합물.

제 20 항에 있어서, 상기 염이 결정성인 화합물.

제 21 항에 있어서, 상기 염의 주된 XRDP 정점이 6.89, 9.73, 13.78 및 14.62 (°2θ) 에 있고, 상기 모든 값은 ± 0.1 (°2θ) 인 것을 특징으로 하는 화합물.

제 22 항에 있어서, 상기 염이 도 3 에 도시된 XRDP 를 특징으로 하는 화합물.

제 19 항 내지 제 23 항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 50 mg 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 경구 투여를 위한 단위 투여량 중의 화합물.

제 24 항에 있어서, 상기 단위 투여량이 약 1 내지 20 mg 의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)-페닐]피페라진의 히드로브롬산 염을 함유하는 화합물.

제 19 항 내지 제 25 항 중 어느 한 항에 있어서, 비-결정성 형태의 1- [2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진의 유리된 염기가 아닌 화합물.

제 19 항 내지 제 26 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 질환의 치료를 위해, 수면 또는 성적인 관련 부작용 때문에 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 사전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 의약을 갖는 환자의 치료용인 화합물.

치료적 유효량의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 우울증, 불안, 남용 또는 만성 통증으로부터 선택되는 질환의 치료 방법으로서, 상기 환자가 상기 질환의 치료를 위해, 수면 또는 성적인 관련 부작용 때문에 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 사전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 의약을 갖는 방법.

우울증, 불안, 남용 또는 만성 통증으로부터 선택되는 질환의 치료를 위한 의약 제조에서의 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염의 용도로서, 상기 의약은 상기 질환의 치료를 위해, 수면 또는 성적인 관련 부작용 때문에 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는) 사전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 의약을 갖는 환자용인 용도.

수면 또는 성적인 관련 부작용 때문에 중단 또는 감소시킨 (또는 중단 또는 감소시켜야 하는), 사전에 수용했던 (또는 여전히 수용 중인) 의약을 갖는 환자에서의 우울증, 불안, 남용 또는 만성 통증으로부터 선택되는 질환의 치료하기 위한, 1-[2-(2,4-디메틸페닐술파닐)페닐]피페라진 및 약제학적으로 허용되는 그의 염.

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