JP3503953B2 - 睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への特異的5ht▲下2▼レセプター拮抗薬の使用 - Google Patents
睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への特異的5ht▲下2▼レセプター拮抗薬の使用Info
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Description
用に関する。
−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−エン−1−オン
−O−2−ジメチルアミノ エチル)−オキシム及びそ
の薬学的に許容される塩は、5HT2レセプター拮抗薬とし
て欧州特許第0373998B1号に記載されている。
化合物Aと表す(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニ
ル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−
エン−1−オン−O−2−ジメチルアミノエチル)−オ
キシムのヘミフマラートは、薬理学的及び生物学的性質
に関して研究されている。化合物Aは、特異的な5HT2A
レセプター拮抗薬であり、5HT1A、5HT1B及び5HT1Dレセ
プターに対する親和性はなく、わずかに、5HT2Cレセプ
ターに対して親和性を有する。単離組織での研究におい
て、ラットの胃底における化合物Aの活性の欠如は、5H
T2A対5HT2B特異性を示す(M.Rinaldi−Carmonaら、J.Ph
armacol.Exp.Ther.,1992,262,2,759−768)。齧歯動物
において、この化合物が、主に5HT2レセプターを含有す
る脳領域に結合することが示されている(M.Rinaldi−C
armonaら、Life Sciences,1993,54,119−127)。
びICI 169 369のようなある5HT2レセプター拮抗薬が睡
眠の体系を変更し、除波睡眠の時間を調整又は増加させ
ることを示している(G.Loas,L'encephale,1991,XVII,4
23−425)。
系のメカニズムが研究されており、レセプターの異なる
種類のなかで、5HT1レセプター及び5HT2レセプターのみ
が呼吸活性における中枢神経系作用を有していることが
見出された(R.Monteauら、Eur.J.Pharmacol.,1994,25
9,71−74)。
いて、新生子のラットからの組織標本において、化合物
Aの助けにより、レセプターのサブタイプが、呼吸活性
の調整に影響を与えたことを研究した。彼らは、化合物
Aでの予備処理が、5−ヒドロキシトリプタミンによっ
て誘発される頸部緊張活性を妨げるか又は著しく減少さ
せ、5HT2脊髄レセプターの活性の結果であることを観察
した。同様に、それは舌下神経の活性における5−ヒド
ロキシトリプタミンの抑制作用を阻害する。さらに、著
者は、化合物Aが、閉塞性無呼吸の原因であるメカニズ
ムのインビボにおける研究に使用され得ることを示唆す
る。
ニンの前駆体の使用(H.S.Schmidt,Bull.Eur.Physiopat
hol.Respir.,1983,19,625−629)ならびにセロトニン回
復の選択的阻害剤であるフルオキセチンの使用(Hanzel
D.A.,Chest,1991,100,416−421)が研究されている。
気状態の治療のための(R)−フルオキセチンの使用を
示している。
992,260(2),917−924)は、ラットにおける5−HTに
より誘発される無呼吸の薬理学的特徴付けに関するもの
で、それは、ケタンセリン及びメチセルギド(methyser
gide)のような5TH2レセプター拮抗薬が5−HTによって
誘発される無呼吸を阻害することを報告しており、5−
HTによって誘発される無呼吸は、求心横隔神経活性の阻
害によって媒介されることを示唆している。
ic.Care Med.,1996,153,776−786)は、睡眠の呼吸障害
の動物モデル:英国のブルドッグにおいて2種のセロト
ニン拮抗薬の作用を研究した。彼らは、特に5HT2レセプ
ターを拮抗するリタンセリン及びメチセルギドが、全身
性投与されたとき、上部気道の筋肉拡張活性の著しい減
少及び横隔膜の活性のわずかな減少を引き起こし、これ
らの減少はオキシヘモグロビン脱飽和と同時に起こるこ
とを結論づける。著者は、セロトニンは、睡眠無呼吸症
候群において影響が与えられるとして知られている上部
気道の拡張活性を増加する役割を果たし得ることを示唆
する。
0)は、除脳した新生子動物(ラット及び猫)において
行ったインビボの研究の結果を報告する。猫において
は、彼らは、5−ヒドロキシトリプタミンの高用量の投
与は能動的呼気の間隔に関連する持続性中枢神経系無呼
吸を引き起こすことを観察した。ラットにおいては、彼
らは、新生子ラットのインビトロにおいて観察された結
果とは反対に、5−ヒドロキシトリプタミンの投与後、
無呼吸を観察しなかった。
にラットにおけるインビボとインビトロの研究の結果の
間の差は、睡眠無呼吸における化合物(I)の起こり得
る作用のいかなる指摘も、当業者に与えない。
2Aレセプターセロトニン拮抗薬が、睡眠無呼吸症候群の
治療に効きめがあることを見出している。
閉塞性無呼吸−呼吸低下症候群の治療に有効な医薬の製
造への式(I)の化合物の使用に関する。
吸又は呼吸減少によって定義される。呼吸低下及び無呼
吸は、パラ睡眠及び除波睡眠の双方の間に発生する。繰
り返し起こる無呼吸は、オキシヘモグロビンの飽和(Sa
O2)の減少を誘発し、目覚めは、睡眠の分断と深い除波
睡眠に対応するステージ3及び4の消失を導く。この症
候群の臨床上の重大性は、 i)肺高血圧、心不全、高血圧、心不整脈、脳血管偶発
症候及び心筋梗塞のような心血管合併症に対する罹病性
の増加、 ii)日中の過剰傾眠及び二次的に、偶発症候群の危険 を包含する。
の脱飽和は、疲労、過敏性、早朝頭痛、記憶障害及び/
又は人格障害を引き起こす。
〜4%又はそれ以上に影響しているようであり、特に男
性及び肥満の人々に影響していることを示している(Ne
w Engl.J.Med.,1993,328(17),1230−1235)。
は、持続陽圧(cpp)による換気による機械的な治療で
ある。この最後の治療(cpp)の原理は、上部気道の虚
脱を抑制する目的で、陽性呼気及び吸気圧の鼻経路によ
る投与に基づく。
に毎晩鼻マスクをつけることを余儀なくさせ、さらに、
乾燥口、くしゃみ、鼻血又は呑気症のような副作用を有
する。現在、薬理学的製剤による治療は知られていない
(D.W.Hudgel,Chest,1996,109/5,1346−1358)。
おける睡眠無呼吸症候群の治療に有効であることが見出
された。
与が、1mgの用量で、ステージ3及び4の除波睡眠の間
隔の倍増を引き起こすことが観察され、ステージ1及び
2の除波睡眠がわずかに減少し、パラ睡眠は変化しない
ことが観察されている。
二重盲検対プラセボで行った臨床研究において測定され
る。
吸低下指数を有し、さらに昼行性傾眠、高血圧、疲労、
早朝頭痛、夜間頻尿症等のような症状を示す。
の欠如と定義される。呼吸低下は、少なくとも10秒間の
鼻頬側空気フラックスの少なくとも50%までの減少と定
義される。無呼吸−呼吸低下指数(AHI)は、時間あた
りに起こる無呼吸及び呼吸減少の回数である。この指数
は、換気出力、食道圧及びオキシヘモグロビン飽和(Sa
O2)も測定するポリソムノグラフィー(polysomnograph
ic)記録によって得られる。
食事投与される。被験者において、無呼吸−呼吸低下指
数の著しい低下が観察される。
療において有効な医薬の製造への式(I)の化合物の使
用である。
欧州特許第373998B1号に述べられた記載にしたがって製
造される。
直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分
単独又は他の有効成分と組み合わせて、投与の単位形態
で、標準の薬学的な賦形剤の添加において、動物及びヒ
トに投与し得る。適当な投与の単位形態は、錠剤、カプ
セル、散剤、顆粒剤及び経口用水溶液又は懸濁液のよう
な経口投与用の形態、舌下又はバッカルの投与形態、エ
アロゾル、移植、皮下、筋肉内、鼻内の投与形態、直腸
の投与形態を包含する。
量単位で処方される。用量単位は、1日投与用の用量単
位あたり、5HT2Aレセプター拮抗薬0.05〜50mg、有利に
は0.1から10mg、好ましくは0.5〜5mgである。
された又はされていない有効成分に、湿潤剤を添加する
ことが可能であり、全体を、シリカ、でんぷん、ラクト
ース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等のような医
薬賦形剤と混合される。錠剤は、糖、種々のポリマー又
は他の適当な材料で被覆することができ、あるいは、そ
れらは活性を維持または遅延させるように、また所定量
の有効成分を連続的に放出するように処理することがで
きる。
と混合し、得られる混合物をソフトまたはハードゼラチ
ンカプセルに入れることにより得られる。
又は有効成分類を甘味料、好ましくは無カロリー甘味
料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラ
ベンならびに着香料および適当な着色料と共に含むこと
ができる。
散剤もしくは湿潤剤、あるいはポリビニルピロリドン又
はポリビドンのような懸濁化剤、ならびに甘味剤または
矯味剤との混合物有に含むことができる。
チレングリコールのような、直腸の温度で溶解する結合
剤とともに製造される坐薬によってなされる。
リコール又はブチレングリコールのような分散剤及び/
又は医薬的に混合しても作用しない可溶化剤を含有する
水性懸濁剤、等張生理食塩水又は滅菌及び注射水溶液に
よってなされる。
造のために、助溶媒、エタノールのようなアルコール、
ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールのよ
うなグリコール、ポリソルベート80のような親水性界面
活性剤を使用してもよい。筋肉内経路によって注射し得
る、注射可能な油性溶液の製造のために、有効成分は、
トリグリセライド又はグリセロールエステルによって可
溶化してもよい。
分がアルコール性溶液で存在するレザバーで使用するこ
とができる。
とともにマイクロカプセル又はマイクロスフェアの形態
に処方されてもよい。
−、β−又はγ−シクロデキストリン、2−ヒドロキシ
プロピル−β−シクロデキストリン又はメチル−β−シ
クロデキストリンとの複合体の形態で存在していてもよ
い。
移植で使用することが可能である。これらの後者は、油
性懸濁剤の形態又は等張媒体中のマイクロスフェアの懸
濁剤の形態で調整してもよい。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−エン−
1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−オキシ
ム0.1mg含有カプセル 化合物A 0.118mg 結晶化、特級ラクトースモノヒドラート99.132mg 改質トウモロコシデンプン 25mg 無水コロイドシリカ 0.11mg ステアリン酸マグネシウム 0.64mg 不透明白色カプセル、サイズ0、最終125mg。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−エン−
1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−オキシ
ム1.0mg含有カプセル 化合物A 1.18mg 結晶化、特級ラクトースモノヒドラート 451.42mg 改質トウモロコシデンプン 114mg 無水コロイドシリカ 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.9mg 不透明白色カプセル、サイズ0、最終570mg。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−エン−
1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−オキシ
ム5mg含有カプセル 化合物A 5.9mg 結晶化、特級ラクトースモノヒドラート 446.7mg 改質トウモロコシデンプン 114mg 無水コロイドシリカ 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.9mg 不透明白色カプセル、サイズ0、最終570mg。
3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−エン−
1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−オキシ
ム10mg含有カプセル 化合物A 11.8mg 結晶化、特級ラクトースモノヒドラート 440.8mg 改質トウモロコシデンプン 114mg 無水コロイドシリカ 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 2.9mg 不透明白色カプセル、サイズ0、最終570mg。
Claims (4)
- 【請求項1】(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニ
ル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−
エン−1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−
オキシム又はその薬学的に許容される塩の睡眠無呼吸症
候群の治療のための医薬組成物。 - 【請求項2】(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニ
ル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−
エン−1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−
オキシムの薬学的に許容される塩が、(1Z,2E)−1−
(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−プロプ−2−エン−1−オン−O−(2−ジメ
チルアミノエチル)−オキシムのヘミフマラートであ
る、請求項1に記載の医薬組成物。 - 【請求項3】(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニ
ル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−
エン−1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−
オキシム又はその薬学的に許容される塩の睡眠閉塞性無
呼吸−呼吸低下症候群の治療のための医薬組成物。 - 【請求項4】(1Z,2E)−1−(2−フルオロフェニ
ル)−3−(4−ヒドロキシフェニル)−プロプ−2−
エン−1−オン−O−(2−ジメチルアミノエチル)−
オキシムの薬学的に許容される塩が、(1Z,2E)−1−
(2−フルオロフェニル)−3−(4−ヒドロキシフェ
ニル)−プロプ−2−エン−1−オン−O−(2−ジメ
チルアミノエチル)−オキシムのヘミフマラートであ
る、請求項3に記載の医薬組成物。
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