TW580386B - A pharmaceutical composition for use in the treatment of the sleep apnea syndrome - Google Patents

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580386 案號 87119387 年_Ά 修正 五、發明說明（1) 本發明係有關專一性5 HT2A受體拮抗劑之新型用途。 化學式（I)之1-(2_氟苯基）-3-(4-羥苯基）-丙-2-歸〜卜 酮-〇-2_二曱胺乙基）_肟及其在醫藥上可接受之鹽類係述 於歐洲專利0 37 3 9 98 B1當作5HT2受體拮抗劑：

H,C α

C—CH = CH· II N

OH (丨） N-(CH2)r〇 <i 更詳細地說，（iz，2E)-l-(2-氟苯基）-3-(4-羥笨基）— 丙-2 -烯-1-酮-〇-(2 -二甲胺乙基）—肟之半反丁烯二酸^已 知編號名稱為SR 4 6 349及由其設計之化合物A，已針對直 藥理學及生化學特性加以研究。化合物A係一種專_性^ 5HT2a受體拮抗劑其中其對π、、π。及5111^受體無親和性 且對5HT2受體有些微親和性；在對單離組織之研究中，化 合物A對大鼠胃底活性之缺乏顯示其對5H1^相形於對π。

=專一性（M·雷納迪卡莫納等人，藥理學實驗及理論雜2B w 一 1992，262’ 2， 759-768)。在齧齒類，此化合物曾被 顯不主要結合於腦中含5 HT2受體的區域（M·雷納卡迪等 人」生命科學，1 9 9 3，54， 119_127)。 巧睡眠的研究顯示某些5 H L受體拮抗劑如瑞 (ritanserin)，农民 士 ^ , 銘睡眼处接、~ Γ馬克斯派（amoxapie)及1CI 1 6 9 369修

O:\55\55956.ptc 第4頁 _丄增加慢波睡眠的時間（G·拉斯，藍西 _m nu X 】·ι_.ηΜνιι·.·ι· ______ ^___ 580386 j號 87119387 五、發明說明（2) 佛，1991， XVII， 423-425)。 血清素調節呼吸活性之中心機制已有研究。且據發現， 在不同雙體家族中，僅5ΗΊ\受體及5Ητ2受體對呼吸活性具 有中心作用（R.孟特等人，歐洲藥理學雜誌，1 9 94 2 5 9 71-74)。 ’ ’ 在同一篇文章中，這些作者對由新生大鼠取得之組織進 行體外研究，借助於化合物A，研究何種受體亞型對呼吸活 性^調整有牽連。它們觀察到，以化合物A預處理防止或 顯著降低以5 -羥色胺誘發之頸部強直活性且此係因π'脊 柱，肢之活化，相似地，其抑制5 _羥色胺對舌下神經活性 之壓抑作用。此外，這些作者建議化合物八可用於活體研 究導致阻塞性窒息之機制。 曾有利用L -色胺酸，血清素之前驅物，研究其對於睡眠 17乎吸紊亂之作用（Η · S ·舒密特，歐洲呼吸生理病理學公 報 ’1983， 19， 625-629)及弗勒斯汀（fiuoxetine)，回復 血β素之選擇性抑制劑’對於睡眠呼吸紊亂之作用（翰 柔，D· Α·胸腔，1 9 9 1, 1 0 0， 416-421)。 歐洲專利申請書ΕΡ 44 9 5 6 1 Α指出（R) -弗勒斯汀用於治 療不同疾病狀態上之用途，包括睡眠窒息。 Μ ·尤西歐卡等人在藥理學實驗及理論雜誌、，1 g g 2，2 6 0 (2 )， 9 1 7 - 9 2 4所發表的文章係有關以5 HT誘發大鼠窒息之 藥理學特性；其報導5HT2受體拮抗劑如迪歎斯林 (detanserin)及美西斯吉（methysergide)抑制5HT所誘發 之窒息，這顯示5 Η T誘發之窒息係受到抑制傳入膈神經活 性之調整。

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案號 87119387 五、發明說明（3) 在一篇最近的文章巾，s.c·維西等人（美國α乎吸加護醫 學雜誌，1 99 6’ 1 5 3, 776 -78 6 )研究二個血清素拮抗劑在睡 眠之呼吸紊亂動物模型之作用：英格蘭牛頭犬。他們的結 論是特別拮抗5 HI文體的瑞坦斯林與美西斯吉，當以系統 性投予時’顯著減少上氣道舒張肌肉活性並些微減少橫膈 活性，這些活性的減少與氧化血紅素之去飽和作用相符。 作者建曦血清素可能在增加已知與睡眠窒息症候群有關之 上氣道舒張活性上扮演著一個角色。 ' D·羅斯等人（基礎臨床藥理學，1 9 96， 1〇 (1 )，8㈧報導 在切除大腦之新生動物（大鼠及貓）進行之活體研究結果。 在I田’他們觀察到投予高劑量之5 —羥色胺誘發延長之中樞 至心=旺盛之呼氣作用有關，在大鼠他們未在投予$ —經色 胺攸觀祭到窒息，此結果與在新生大鼠體外實驗觀察 結果矛盾。 在呼吸方面的機制觀察到之品種間的差異及在大鼠體内 及體外研究結果的差異並無法給予熟習此項技藝人士任何 有f化合物（I)可能對睡眠窒息具影響之線索。 卜也 目别已發現化學式（I )化合物，特別是化合物 A 種叉體A清素拮抗劑，在治療睡眠窒息症候群 上有效。 ' ★ ^而’本發明係有關化學式（I )化合物在製備治療睡眠 至心症候群之藥劑上之用途，特別是在睡眠阻塞性窒自— 呼吸不足症候群。 心 睡目民$自Γ- Θ A、， έ 心症候鮮之定義係於睡眠期間重覆發生呼吸停止 —(至」=吸減少（呼吸不足）。呼吸不足及窒息發生於反 第6頁 580386 案號 87119387 曰 修正 五、發明說明（4) 常（paradoxal)睡眠及慢波睡眠期間。重覆停止呼吸誘發 氧化血紅素之飽和度（Sa02)之減少並致睡醒，導致斷續之 _眠及相當於深度睡眠第3及4階段之消失。此症候群在臨 乐上之後果包括： i )增加發生心臟血管併發症的機會，如肺循環高血壓， 心機能不全’南血壓’心律不整，腦血管猝變及心肌梗 S ; i i)日間過度嗜睡而有續發猝變的危險。 此外’斷續之睡眠及氧化血紅素之夜間去飽和作用導致 疲倦，易怒，晨間頭痛，記憶紊亂及/或人格紊亂。 隶近流行病學數據指出’此症候群似乎影響2 %至4 %或更 多之成年人口中；男性之肥胖者特別受到影響（新英格蘭 醫學雜誌，1 9 93， 328 (17)， 1 2 30- 1 235)。 目Θ主要之治療處方’除減重及手術外，是以機械療法 以連續式正壓（cpp)患氣法治療。該最後一項療法（cpp)的 原理係根據以抑制上氣道之虛脫為目的經鼻途徑投予正的 呼氣及吸氣壓力。此治療笨重，吵雜並且有限制性，使病 人受到每晚帶著鼻罩的束缚；此外，其有副作用如嘴乾， 打喷嚏，流鼻血或吞氣。到目前為止，尚無已知以藥理學 的試劑治療之方法（D· W·哈傑，胸腔，；[9 9 6， 1〇9/5 1346-1358)。 ’ ， 現據發現化學式（I )化合物，特別是化合物八，有治療人 類睡眠窒息症候群之活性。 在年輕健康受測者（18至35歲），觀察到投劑量為i mg之 4匕+才勿A f至夂#在慢波睡眠第3及4階段的期間加倍；緩波 386 386 —年月 曰 修正 87119387 五、發明說明（5) (slow-wave)睡眠第i及2階段些微減少而反常睡眠不變。 化合物A對遭受睡眠窒息之病人的作用已經在臨床研究 中以雙盲法對照安慰劑測定。 參與此研究的病人之m吸不^之指數大於25且亦 顯示症狀如晝間嗜睡，高血壓’疲倦，晨間頭痛， 尿等等。 窒息定義為至少1 〇秒鐘無鼻與頰的空氣流動。呼吸不足 定義為至少10秒鐘鼻與頰的空氣流動降低至少50%。窒*一 呼吸不足指數（AHI )係每小時發生窒息及呼吸不足的次 數。此指數之取得係以多種睡眠描記記錄，其亦測量換 輸出，食道壓力及氧化血紅素之飽和作用（Sa〇2)。、， 在14天中每日以含有5 mg化合物a之膠囊劑與晚餐一 =與。觀察到接受治療之受測者之窒息_呼吸不足指數顯 著降低。 因此，本發明之目的係將化學式（〇化合物用於於製 治療睡眠窒息症候群之藥劑之用途。 化學式（I)化合物及其在醫藥上可接受之鹽類係根據 於歐洲專利0 37 3 998 B1中之方法製備。 在本發明中用於口服，舌下，疲下，肌肉，靜脈，經 的，局部的或直腸投與之醫藥組合物中，可以該活性 單獨或與其他活性成份一起以單位形式投藥，於含標準: 藥載體之混合物中投給動物或人。投藥之適當單位形式= 括用於口服途徑之劑型如鍵劑，膠囊劑，散劑，顆粒^ = 服液或懸服液；舌下及頰投藥之劑型；霧化劑；植入劑； 皮下；肌内；靜脈；鼻内投藥劑型及直腸投藥劑型。

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㈤於本發明之醫藥組合物中該活性成份通常以劑量單位配 製。該劑量單位包含自〇· 05至50 mg，有利地自〇· 1至1 0 mg ’較宜自〇· 5至5 mg之π、受體拮抗劑之每日投與之每 劑量單位。 二，固怨組合物製成錠劑形式時，可加潤濕劑至已經或 、’二，粒化之該活性成份，並整個與醫藥載體如矽石，澱 ’硬脂酸之鎂鹽，滑石等等混合。可以糖，各式 2 I〆其他合適的材料塗覆該錠劑或甚至處理冬，以使 :、、舌ί的或I遲的4乍用且 <吏其持續釋☆前面定義份量 之活性成份。 膠囊劑製備物之取得伤LV、Β人A , ^ .. ,. v 于知、以化合該活性成份或該含稀釋劑 之活性成份及將所得之混人从i n 制很k此丄“合物加入軟或硬膠囊中0 衣備糖浆或樂酒劑型時可含 ^ ^ 活性成份與甜味劑，較宜活性成伤或-起含有遠 料〜-m^ 罕乂且為無熱S者，對經笨曱酸甲S旨或 ί ΐ於：Ξ :作防腐劑，及調味劑或合適的色素。 4 i #二二^私末或顆粒可含該活性成份與分散劑 劑或調味劑於混合物中。 於直腸投樂時’利用盘於古 、 制I 4 μ 一直~▲度下溶解之黏結劑一起 製備之栓劑’如可可脂或聚乙二醇。 於非經腸道投樂時，利用人 > 旦> Z- .. 〇 _ _ , . . χ 用3水懸洋液，等滲鹽水溶液或 無囷且可注射之含分散劍另/ 4、Μ 夕-y丄工 ^ 4 ^及/或樂理學上可相容之溶解劑 之〉谷液，如丙二醇或丁二醇。 、六节丨^ , r ^ 途^工/主射之水溶液時，可利用共 >合劑：醇類如乙醇，乙二酸I 5 & '°水氧乙烯或丙二醇及親水性

O:\55\55956.ptc 第9頁 因此，於製備可由靜脈诠菸、、± u ， 580386 案號 87119387 曰 修正 五、發明說明（7) 介面活性劑如聚 射之油質的溶液 可溶。 於經皮投藥時 其中該活性成份 亦可視情況與 微膠囊劑或微球 該活性成份亦 山梨糖醇脂8 0。為製備可經肌肉内途徑注 ，可以三酸甘油酯或甘油酯使該活性成份 ，可利用多胺化形式之貼片或大量供應， 係於酒精溶液中。 一或多種載體或添加物配製該活性成份成 體形式。 可與環糊精以複合物之形式存在，如與 a -，b -或g -環糊精，2 -經丙-b -環糊精或甲基-b -環糊精 在用於慢性治 用植入劑。這些 中的微球體懸浮 根據本發明， 療之延長釋放時間之劑型的情況下，可利 在往後可製成油質的懸浮劑或在等滲介質 劑。 以口服投藥較宜。 實例1 :含有0· 1 mg(lZ，2E)-卜（2 -氟苯基）-3-(4 -羥苯基） -丙-2 -烯-1-酮-0-(2-二甲胺乙基）-肟之膠囊劑 0.118 mg 99.132 mg 2 5 mg 0.11 mg 0.64 mg

化合物A 經結晶化，超細乳糖單水合物 修飾玉米澱粉 無水膠態矽石 硬脂酸之鎂鹽 於不透明之白色膠囊劑，規格0，成品為1 2 5 m g 實例2:含有1.〇11^(12，2£)-1-(2-氟苯基）-3-(4-羥苯基） 一丙一 2-烯一 1 一酮一 0-（2 -二甲胺乙基）一月弓之膠囊劑

化合物A 1.18 mg

O:\55\55956.ptc 第10頁 580386 案號 87119387 _η 修正 五、發明說明（8) 451.42 mg 114 mg 0. 5 mg 2. 9 mg 經結晶化，超細乳糖單水合物 修飾玉米澱粉 無水膠態矽石 硬脂酸之鎂鹽 於不透明之白色膠囊劑，規格0，成品為5 7 0 in g 實例3:含有5 mg(lZ，2Ε)-1-(2-氟苯基）-3-(4-羥苯基）- 丙-2 -烯-1-酮-0 -（2 -二甲胺乙基）-肟之膠囊劑 ❿ 化合物A 5.9 mg 經結晶化，超細乳糖單水合物 4 4 6 . 7 m g 修飾玉米澱粉 無水膠態矽石 硬脂酸之鎂鹽 1140.2. mg mg mg 於不透明之白色膠囊劑，規格0，成品為5 7 0 m g 實例4:含有10 mg(lZ，2E)-卜（2 -氟苯基）-3-(4 -羥苯基）- 丙一 2 -烯-1—酮-0 -（2-二曱胺乙基）一月亏之膠囊劑 化合物A 11.8 mg 經結晶化，超細乳糖單水合物 440. 8 mg 修飾玉米澱粉 114 mg 無水膠態石夕石 0. 5 mg 硬脂酸之鎂鹽 2. 9 mg ❿ 於不透明之白色膠囊劑，規格0，成品為5 7 0 mg

O:\55\55956.ptc 第11頁 Αί 年“月 ία~Β - 修正 申請曰期；. d 案號! ：87119387 ' 類別： Mllc .1 (以上各襴由本局填註） r ；

JI· ·*·ΙΙΙ ·…切…·. . · 一< 一系 . 發明專利說明書 58〇386 發明名稱 中文 用於治療睡眠窒息症候群之醫藥組合物 英文 A PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR USE IN THE TREATMENT OF THE SLEEP APNEA SYNDROME 發明人 姓名 (中文） 1.法蘭宼斯凱特林 姓名 (英文） 1.FRANC0ISE CATTELIN 國籍 1.法國 住、居所 1.法國巴黎市歌手路41號 申請人 姓名 (名稱） (中文） 1.法商沙諾費-辛芷拉保公司 姓名 (名稱） (英文） 1. SANOFI-SYNTHELABO 國籍 1.法國 住、居所 (事務所） L法國巴黎市第174大道 | 代表人 姓名 (中文） 1.伊莉莎貝絲梭特-萊麥特 代表人 姓名 (英文） 1. ELISABETH THOURET-LEMAITRE

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Claims (1)

1. 580386 _案號 87119387_A 年 > 月 曰_^_ 六、申請專利範圍 1. 一種用於治療睡眠窒息症候群之醫藥組合物，其包括 1 -（2-氟苯基）-3-（4_羥苯基）-丙-2 -烯-1-酮-0 -（2 -二曱胺 乙基）-肟或其在醫藥上可接受之鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係（1Z， 2E)-：l-(2-氟苯基）-3-(4 -羥苯基）-丙-2 -烯-卜酮-0-(2 -二 曱胺乙基）-肟之半反丁烯二酸鹽。 3. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其係用於治 療睡眠阻塞性窒息-呼吸不足症候群。 4. 根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物，其係（1Z， 2E)-：l-(2-氟苯基）-3 -（4 -羥苯基）-丙-2 -烯-卜酮-0-（2 -二 〇 曱胺乙基）-肟之半反丁烯二酸鹽。

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   580386 試驗1 康受測者之髮豐 於年輕健康受測者中，觀察到夜間單一投劑量化合物A使得受測者慢波睡 眠期間（第三及四階段）急劇增加： 化合物 A : 143.8 (10.5) 安慰劑：82.2 (4.9) Ρ<0·01 此增加絕大部分是由於非快速眼球運動睡眠所付出代價，即第二階段： 化合物 A : 183.5 (8.9) 安慰劑：217.2 (9.0) Ρ<0·01 再者，反常睡眠期間則不具統計學上顯著變化。 以上數據由單一劑量10毫克與40毫克所確定。 试驗11 睡眠阻塞性宫息-呼吸不足症候群病人之影攀 化合物A S於罹患睡眠阻塞性窒息·呼吸不足症候群病人之作用以雙盲 法、P現機、對照絲酬定之，43位病人於兩星期間以每天5毫克之劑量 服用化合物A或钱劑。這μ位病患之纟息呼料足指數（Ap跡 Hypopnea Index，施）至少大於25，窒息指數（Αρι^ 至少大於$ (以多種睡眠描記記錄所評估），且表現至少—種日間發生的症狀。 評估其中4Q位病人，觀察到趣的變化於Τ、同處理間之顯著差異。服用 ΡΛΗΗΆ〇)0\5595ό 補充說明書 D〇c 1 580386 化合物A及安慰劑間之差異中間值為：-13.4，p=0.0047 (處理前後之AHI 中間值對於安慰劑而言分別為51及57 ;對於化合物A則分別為48.9及 32.8)。 P:\HHT\C00V55950 補充說明書.DOC 1 -2-