CN1154485C - 一种特异性的5ht2受体拮抗物在制备治疗睡眠窒息症的药物中的应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟或其药学可接受的盐在制备用于治疗睡眠窒息症，尤其是治疗阻塞性睡眠窒息综合征的药物中的用途。

Description

一种特异性的5HT2受体拮抗物在制备 治疗睡眠窒息症的药物中的应用

本发明涉及一种特异性的5HT₂受体拮抗物的新用途。

欧洲专利0 373 998 B1描述了式(I)的1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟和其药学可接受的盐作为5HT₂受体的拮抗物：

具体地说，已经对代号SR 46349 B并在下文中被称为化合物A的(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的的半富马酸盐的药学和生化特性进行了研究。化合物A是一种特异性的5HT_2A受体的拮抗物，它对5HT_1A、5HT_1B、5HT_1D受体没有亲和性，对5HT_2C受体有较小的亲和性；在分离组织的研究中，化合物A在大鼠胃底丧失活性表明5HT_2A对5HT_2B有特异性(M.Rinaldi-Carmona等人，J.Pharmacol.Exp；Ther.，1992，262，2，759-768)。在啮齿动物中，已经发现这一化合物主要结合到含5HT₂受体的脑部区域(M.Rinaldi-Carmona等人，生命科学，1993，54，119-127)。

对睡眠的研究表明，某些5HT₂受体拮抗物如ritanserin、氯哌氧(amoxapine)和ICI 169 369能改变睡眠结构并调节或增加慢波睡眠的时间(G.Loas，L’encéphale，1991，XVII，423-425)。

已经研究了血清素调节呼吸活动的主要机制，发现在受体的不同家族中，只有5HT₁受体和5HT₂受体对呼吸活动有较大的影响(R.Monteau等人，Eur.J.Pharmacol.，1992，259，71-74)。

在同一篇文献中，借助于其受体亚型参与呼吸活性的调节的化合物A，作者对从新生大鼠制备的组织进行了体外研究。他们观察到用化合物A预处理能防止或显著降低5-羟基色胺诱发的颈紧张活性和并把它归因于5HT₂脊椎受体的活性；类似地，它抑制了5-羟基色胺对舌下神经活性的抑制效果。而且，作者建议化合物A可以用来进行障碍窒息机制的体外研究。

已经对L-色氨酸(H.S.Schmidt，Bullv.Eur.Physiopathol.Respiy.，1983，19，625-629)和氟苯氧丙胺(Hanzel D.A.，Chest，1991，100，416-421)在睡眠呼吸紊乱中的用途进行了研究，其中L-色氨酸是一种血清素的前体，氟苯氧丙胺是一种选择性的血清素重获抑制剂。

欧洲专利申请EP 449 561 A指出了(R)-氟苯氧丙胺用于治疗不同的病状，包括睡眠窒息的用途。

M.Yoshioka等人在J.Pharmacol.Exp.Ther.，1992，260所撰写的论文涉及在大鼠中的5-HT诱导的药理学特性；据报道5HT₂受体拮抗物例如凯耳讷(ketanserin)和二甲麦角新碱抑制由5-HT诱导的障碍，这表明5-HT诱导的窒息通过抑制不同的膈神经活性来调节。

在最近的文献中，S.C.Veasey等(Am，J.Respirat.Critic Care Med.，1996，153，776-786)研究了在睡眠呼吸紊乱动物模型：英国牛头犬中两种血清素拮抗物的影响。他们作出这样的结论，当全身施用特异拮抗5HT₂受体的凯耳讷和二甲麦角新碱时，会导致上气道肌肉扩张活性的显著降低和横隔膜活性的略微降低，这些降低与氧合血红蛋白的去饱和作用吻合。作者认为血清素可能在增加上气道的舒张活性上起作用，而已知上气道的舒张参与睡眠障碍症。

D.Rose等人(Fundam.Clin.Pharmacol.，1996，10(1)，80)报道了在切除大脑的新生动物(鼠和猫)进行的体内研究结果。在猫中，他们观察到试用高剂量的5-羟基色胺诱导与主动呼吸的周期相连的中枢呼吸暂停延长。在鼠中，在使用5-羟基色胺后他们没有观察到窒息，这与在新生鼠在体外观察的结果矛盾。

在呼吸机制中观察的种间差异以及在大鼠体内和体外研究的实验结果差异对本领域技术人员不能给予任何对化合物(I)睡眠窒息的效应的提示。

我们出乎意料地发现式(I)的化合物，尤其是化合物A，一种5HT_2A受体血清素拮抗物对治疗睡眠窒息症非常有效。

因此，本发明涉及式(I)的化合物在制备用于治疗睡眠窒息症，尤其是治疗阻塞性睡眠窒息综合症的药物中的用途。

睡眠窒息症被定义为在睡眠过程中呼吸循环的停止(窒息)或降低(呼吸不足)。呼吸不足和窒息在反常睡眠或慢波睡眠中都会发生。呼吸的反复停止引起氧合血红蛋白饱和度(SaO₂)降低，并且觉醒导致睡眠中断，对应于深度慢波睡眠的阶段3和4消失。这一症状的临床结果包括：

i)对心血管并发症例如肺动脉高血压、心脏供血不足、高血压、心律不齐、脑血管意外和心肌梗塞的敏感性增加；

ii)在白天嗜睡，另外，容易出意外。

而且，睡眠的中断和血红蛋白的夜间去饱和作用引起疲劳、烦躁、早晨头痛、记忆紊乱和/或人格障碍。

最新的流行病资料表明这一症状看来在成人群体中影响2％到4％或更多；男性和肥胖者尤其受影响(New Engl.J.Med.，1993，328(17)，1230-1235)。

除了减肥和外科手术外，目前所采取的主要治疗方法是通过连续正压(ccp)通气进行机械治疗。后一种治疗(ccp)的原理是基于通过鼻通道的正的呼吸压力施用抑制上气道的塌陷的辅助物。这一治疗方法比较繁琐、有噪声和有局限性，要求患者每晚带上鼻面罩；另外，它具有副作用，例如口腔干燥，打喷嚏、鼻腔出血或吞气症。目前，没有公知的用药理学的药剂的治疗方法(D.W.Hudgel，Chest，1996，109/5，1346-1358)。

现在已经发现，式(I)的化合物，尤其是化合物A，可用于治疗睡眠窒息综合症。

在年轻的健康受检者(18到35岁)中，已经发现使用1mg剂量的化合物A会导致慢波睡眠的第3阶段和第4阶段的时间增倍；慢波的第1阶段和第2阶段稍微减少，反常(paradoxal)睡眠没有改变。

在一个双盲和安慰剂方式下进行的临床研究中确定了化合物A对患有睡眠窒息患者的效果。

参与这项研究的患者的窒息/呼吸不足指数大于25，并也表现出例如白天嗜睡、高血压、疲劳、早晨头痛、夜尿等症状。

窒息被定义为停止鼻颊空气流动至少10秒。呼吸不足被定义为鼻颊空气流动降低至少50％的时间是至少10秒钟。窒息-呼吸不足指数(AHl)是每小时发生的窒息和呼吸不足的数目。这一指数是通过复写记录(polysomnographic recording)得到的，该记录也测量通风设备的输出，食道压力和氧合血红蛋白饱和(SaO₂)。

每天晚餐服用含5mg化合物A的胶囊，连用14天。观察到在被治疗的患者上的窒息-呼吸不足指数明显下降。

因此，本发明的目的是式(I)化合物在制备用于治疗睡眠窒息综合症的药物中的用途。

根据欧洲专利0 373 998 B1的说明书制备式(I)化合物和其药学可接受的盐类。

在本发明的用于口、舌下、皮下、肌肉内、静脉内、经皮、局部或直肠施用的药物组合物中，活性组分可单独地或与其它的活性组分相组合以施用单元的形式，以与标准药物赋形剂的混合物形式，施用给动物和人类。施用的合适的单位形式包括口服途径例如片剂、胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液；舌下和口腔施用；气溶胶；植入；皮下；肌肉内、静脉内、鼻内施用形式、和直肠施用形式。

在本发明的药学组合物中活性成分通常以剂量单位表示。剂量单位含0.05到50mg，最好含0.1到10mg，优选从0.5到5mg的5HT_2A受题拮抗物，每天施用一个剂量单位。

当以片剂的形式制备固体组合物，不管活性成分是否微粉化，都有可能向活性成分中加入湿润剂，并且将其与一种药学赋形剂例如硅胶、淀粉、乳糖、硬脂酸镁、滑石粉等混合。可用糖、多种聚合物或其他的合适的材料包涂片剂，或对它们进行处理，使它们具有延续或延缓释放的作用，并使其连续释放出预定量的活性成分。

胶囊的制备是通过将活性成分与一种稀释剂混合，并将得到的混合物装入软或硬胶囊中来进行的。

糖浆或酏剂形式的制剂可以含有这种活性成分或同时含活性成分和甜味剂，优选不含卡路里，含对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯作为防腐剂，也可含调味剂或合适的色素。

分散在水中的粉末或颗粒可以含有这种活性成分，它可以与分散剂或润湿剂或悬浮剂如聚乙烯吡咯烷酮或polyvidone，以及甜味剂或调味剂混合在一起。

对于直肠施用栓剂，该栓剂用粘合剂制备，在直肠温度下熔化，例如可可脂或聚二醇类。

对于肠胃外的施用，使用含水悬浮物、等渗盐水溶液或含分散剂和/或药学可配伍的溶解剂的无菌和注射溶液的药剂，例如丙二醇或丁二醇。

因此，为了制备通过静脉途径注射的水溶液，可以使用助溶剂：一种醇，例如乙醇，一种二醇，例如乙二醇或丙二醇，和亲水表面活性剂例如聚山梨醇酯80。为了制备注射通过肌肉内途径可注射的含油溶液，可以把活性成分用甘油三酯或甘油酯溶解。

对于经皮使用，有可能使用多层形式的片，或用一个储存器，在储存器中有在醇溶液中的活性成分。

活性成分也可以以微胶囊或微球的形式制造，可选用一种或更多的赋形剂或添加剂。

对在长期治疗情况下有用的持续释放形式，有可能使用植入物。后者可以以油悬浮液或在等渗介质中的微球悬浮液的形式制备。

根据本发明，优选是口服施用形式。

实施例1：含0.1mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的胶囊。

化合物A                              0.118mg

结晶的、优质乳糖一水化物             99.132mg

改性玉米淀粉                         25mg

无水硅胶                             0.11mg

硬脂酸镁                             0.64mg

制成0号不透明白色胶囊，

制成后                               125mg。

实施例2：含1.0mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的胶囊。

化合物A                              1.18mg

结晶的、优质乳糖一水化物             451.42mg

改性玉米淀粉                         114mg

无水硅胶                             0.5mg

硬脂酸镁                             2.9mg

制成0号，不透明白色胶囊，制成后      570mg。

实施例3：含5mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的胶囊。

化合物A                                    5.9mg

结晶的、优质乳糖一水化物                   446.7mg

改性玉米淀粉                               114mg

无水硅胶                                   0.5mg

硬脂酸镁                                   2.9mg   

制成0号不透明白色胶囊，制成后              570mg。

实施例4：含10mg(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的胶囊。

化合物A                                        11.8mg

结晶的、优质乳糖一水化物                       440.8mg

改性玉米淀粉                                   114mg

无水硅胶                                       0.5mg

硬脂酸镁                                       2.9mg 

制成0号不透明白色胶囊，

制成后                                         570mg。

Claims (4)

1.1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟或其药学可接受的盐在制备用于治疗睡眠窒息综合症的药物中的应用。

2.(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的半富马酸盐的按照权利要求1所述的应用。

3.1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟或其药学可接受的盐在制备用于治疗阻塞性睡眠窒息综合症的药物中的应用。

4.(1Z，2E)-1-(2-氟苯基)-3-(4-羟苯基)-丙-2-烯-1-酮-O-(2-二甲基氨基乙基)-肟的半富马酸盐的按照权利要求3所述的应用。