JPH0930959A - 後壁心筋梗塞治療へのサートラリンの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【課題】 後壁心筋梗塞治療用組成物を提供する。 【解決手段】 後壁心筋梗塞治療用組成物は、（１Ｓ−
シス）−４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，
３，４−テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンア
ミン（一般名サートラリンとして知られている）、又は
薬剤学的に許容することのできるその塩を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、（１Ｓ−シス）−
４−（３，４−ジクロロフェニル）−１，２，３，４−
テトラヒドロ−Ｎ−メチル−１−ナフタレンアミン（以
下、本明細書において、一般名「サートラリン」と称す
る）、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を含
む、後壁心筋梗塞治療用組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】サート
ラリンは、実験式Ｃ₁₇Ｈ₁₇ＮＣｌ₂、及び構造式

【化１】 で表され、抗うつ剤、及び食欲抑制剤として公知であ
る。

【０００３】米国特許第４，５３６，５１８号明細書
（１９８５年８月２０日発行）は、サートラリン、及び
式

【化２】 （式中、Ｚは、

【化３】 であり、並びにＲ¹、Ｒ²、Ｗ、Ｘ、及びＹは、前記明細
書に定義されている）で表される関連化合物を開示し、
並びに前記化合物が哺乳類において抗うつ活性及び食欲
抑制活性をイン・ビボで示すことを記載している。

【０００４】米国特許第５，１３０，３３８号明細書
（１９９２年７月１４日発行）は、アルコール、タバ
コ、及びコカインによる依存症を含む薬剤依存症の治療
にサートラリンを使用することを記載している。

【０００５】米国特許第４，９６２，１２８号明細書
（１９９０年１０月９日発行）は、障害、例えば、パニ
ック障害、強迫障害、一般化不安障害、恐怖症、心的外
傷後ストレス障害、及び回避人格障害にサートラリンを
使用することを記載している。

【０００６】米国特許第４，９４０，７３１号明細書
（１９９０年７月１０日発行）は、サートラリンを、早
漏の治療に使用することを記載している。

【０００７】国際特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３２
０号明細書（米国を指定して、１９９５年５月４日に出
願）は、ガン患者の治療にサートラリンを使用すること
を記載している。

【０００８】本発明において、後壁心筋梗塞の治療に用
いることのできるサートラリンの薬剤学的に許容するこ
とのできる塩の例としては、種々の鉱酸及び有機酸（例
えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、リン
酸、酢酸、乳酸、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒
石酸、コハク酸、及びグルコン酸）の酸付加塩を挙げる
ことができる。前記の塩は、１個若しくはそれ以上の別
個の結晶形若しくは多形結晶形、又は無定型の状態で存
在することができる。米国特許第５，２４８，６９９号
明細書（１９９３年９月２８日発行）には、サートラリ
ン塩酸塩の数種の多形結晶が記載されている。

【０００９】サートラリン、薬剤学的に許容することの
できるその塩、及びサートラリン塩酸塩の種々の多形結
晶は、米国特許第４，５３６，５１８号明細書（特には
実施例２）、及び米国特許第５，２４８，６９９号明細
書に記載の方法によって製造することができる。詳細
は、前記の国際特許出願明細書及び米国特許明細書をそ
れぞれ参照されたい。

【００１０】

【課題を解決するための手段】本発明は、サートラリン
又は薬剤学的に許容することのできるその塩を活性成分
として含む、後壁心筋梗塞治療用組成物に関する。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の組成物は、サートラリ
ン、又は薬剤学的に許容することのできるその塩を、約
１２．５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日の量で、後壁心筋
梗塞の患者に投与することを含む、後壁心筋梗塞の治療
方法に用いることができる。

【００１２】本明細書において「治療方法」とは、後壁
心筋梗塞患者における不整脈から生じる死（突然の心臓
死）の危険性を減少する方法、又は前記の後壁心筋梗塞
患者の生活の質を改善させる方法を意味する。

【００１３】本明細書において「不整脈から生じる死の
危険性を減少する」とは、後壁心筋梗塞患者が、心筋梗
塞に続く期間内にサートラリンによる治療を受けなかっ
た場合と比較して、その患者が心筋梗塞に続く期間内の
不整脈によって起こる死を経験する確率若しくは可能性
を臨床的に有意に減少させることを意味する。不整脈か
ら生じる死の危険性を減少するために後壁心筋梗塞患者
にサートラリンを投与する期間は、どの場合でも処方医
師によって決定されることになるが、一般にその期間
は、心筋梗塞が起きた後から始まり、１〜２年後に終わ
る。

【００１４】「不整脈から生じる死」とは、直接の死因
として不整脈を伴う死を意味する。後壁心筋梗塞患者
が、臨床的抑うつ症、一般化不安障害、パニック障害、
又はその他の不安障害に罹病しているか否かに関わりな
く、サートラリンは、後壁心筋梗塞患者における不整脈
から生じる死の危険性を減少するものと考えられてい
る。本明細書において「不安障害」とは、アメリカン・
サイキアトリック・アソシエイション（Ａｍｅｒｉｃａ
ｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｉｃ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏ
ｎ）から出版された「精神障害の診断及び統計マニュア
ル（Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃ ａｎｄ Ｓｔａｔｉｓｔｉ
ｃａｌ Ｍａｎｕａｌ ｏｆ ＭｅｎｔａｌＤｉｓｏｒ
ｄｅｒｓ）」の中で、不安障害として分類された全ての
障害を意味する。本発明の実施態様の一つは、臨床的抑
うつ症、一般化不安障害、又はその他の不安障害を罹病
していない後壁心筋梗塞患者に、サートラリン又は薬剤
学的に許容することのできるサートラリンの塩約１２．
５ｍｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇ
／日〜約２００ｍｇ／日を投与することを含む、前記の
後壁心筋梗塞患者における、不整脈から生じる死の危険
性を減少する方法に関する。

【００１５】また、本発明者は、サートラリンが後壁心
筋梗塞患者の生活の質を改善することに有用であるもの
と考えている。生活の質は、当業者に認められている、
生活の質の任意の尺度又は基準に従って決定することが
できる。例えば、日常的生活尺度のカッツ活性（Ｋａｔ
ｚ Ａｃｔｉｖｉｔｉｅｓ ｏｆ Ｄａｉｌｙ Ｌｉｖ
ｉｎｇ Ｓｃａｌｅ）［Ｋａｔｚら．，Ｉｎｔ．Ｊ．Ｈ
ｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖ．，６，４９３−５０７（１９７
６）］、及び病気の影響プロフィル（Ｓｉｃｋｎｅｓｓ
Ｉｍｐａｃｔ Ｐｒｏｆｉｌｅ）［Ｂｅｒｇｎｅｒ
ら．，Ｍｅｄ．Ｃａｒｅ，１４，５７−６７（１９７
６）］である。Ｓｕｇａｒｂａｋｅｒら．，Ｓｕｒｇｅ
ｒｙ，９１，１７−２３（１９８２）には、エクストリ
ミティー肉腫（ｅｘｔｒｅｍｉｔｙ ｓａｒｃｏｍａ）
臨床試験における患者の生活の質を評価するための、前
記パラメーター及びその他のパラメーターの使用が記載
されている。詳細については、前記の３文献を参照され
たい。後壁心筋梗塞患者が、臨床的抑うつ症、一般化ヒ
ト不安障害、パニック障害、又はその他の不安障害に罹
病しているか否かに関わりなく、サートラリンは、後壁
心筋梗塞患者の生活の質の向上に有効であると考えられ
る。

【００１６】本発明の実施態様の一つは、臨床的抑うつ
症、一般化不安障害、又はその他の不安障害に罹病して
いない後壁心筋梗塞患者に、サートラリン又は薬剤学的
に許容することのできるサートラリンの塩約１２．５ｍ
ｇ／日〜約３００ｍｇ／日、好ましくは約５０ｍｇ／日
〜約２００ｍｇ／日を投与することを含む、前記の後壁
心筋梗塞患者の生活の質を改善する方法に関する。

【００１７】後壁心筋梗塞患者の治療に用いる場合、サ
ートラリン又は薬剤学的に許容することのできるその塩
を、経口又は非経口のいずれでも投与することができ
る。サートラリン又は薬剤学的に許容することのできる
その塩は、一般に約１２．５〜約３００ｍｇ／日、好ま
しくは約５０〜約２００ｍｇ／日の範囲の投与量で投与
する。しかしながら、投与される対象の状況、又は選択
した個々の経路に従って変化させることは当然である。
サートラリン又は薬剤学的に許容することのできるその
塩を、単独で、又は薬剤学的に許容することのできる担
体と組み合わせるかのいずれかで、前記の経路のいずれ
かにより投与することができ、そして前記の投与は、単
回及び複数回投与のどちらでも行うことができる。

【００１８】より具体的には、サートラリン及び薬剤学
的に許容することのできるその塩を、種々の広範な形態
で投与することができ、例えば各種の薬剤学的に許容す
ることのできる不活性担体と併用して錠剤、カプセル、
薬用ドロップ、トローチ、硬質キャンディー、粉末剤、
噴霧剤、水性懸濁液、注射液、エリキシル、シロップ等
の形態とすることができる。これらの担体には、固体希
釈剤又は充填剤、無菌水性媒体、及び各種の非毒性有機
溶媒等が含まれる。また、前記の目的のために普通に使
用される種々の薬剤により、前記経口投与用の医薬製剤
に適当に甘味及び／又は香味を付与することもできる。
一般に、後壁心筋梗塞患者の治療に用いる場合、サート
ラリン又は薬剤学的に許容することのできるその塩は、
前記の投与形態において、全組成物当たり約０．５重量
％から約９０重量％の濃度範囲（例えば、所望の投与単
位を提供するのに充分な量）で存在する。

【００１９】経口投与目的の場合には、種々の賦形剤、
例えば、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、及び燐
酸カルシウムを含んだ錠剤を、崩壊剤、例えば、澱粉、
好ましくはじゃがいも又はタピオカの澱粉、アルギン
酸、及び或る種のケイ酸錯塩、及び結合剤、例えば、ポ
リビニルピロリドン、蔗糖、ゼラチン、及びアラビアゴ
ムと共に使用することができる。また、滑沢剤、例え
ば、ステアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウ
ム、及びタルクも錠剤形成に非常に有効であることがし
ばしばである。同種の固体組成物を、軟質及び硬質充填
ゼラチンカプセルの充填剤として使用することもでき
る。好適な充填剤として、ラクトース又は乳糖及び、高
分子量のポリエチレングリコールを挙げることができ
る。経口投与用として水性懸濁液及び／又はエリキシル
が望ましい場合には、サートラリン又は薬剤学的に許容
することのできるその塩を、各種の甘味料又は香料、着
色料又は染料、及び所望であれば乳化剤及び／又は懸濁
化剤と組み合わせ、希釈剤、例えば、水、エタノール、
プロピレングリコール、グリセリン、及び種々の同様な
組み合わせと共に用いることができる。

【００２０】非経口投与目的の場合には、ゴマ油若しく
は落花生油、又は水性プロピレングリコール若しくは
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミン中のサートラリン又は薬
剤学的に許容することのできるその塩の溶液、及び前記
の水溶性無毒無機及び有機酸付加塩の無菌水溶液を使用
することができる。前記水溶液は、必要に応じて適当に
緩衝することが好ましく、そして充分な塩溶液又はグル
コースで等張化した希釈液であるが好ましい。これら特
定の水溶液は、静脈注射、筋肉内注射、皮下注射、及び
腹腔内注射の目的に特に適している。これに関連して、
使用する無菌水性媒質は、全て当業者に周知の標準的技
術により、容易に得ることができる。

【００２１】現在、サートラリンは、シナプス前部の終
末へのセロトニン取り込みに関して、もっとも強力で特
異的な阻害剤である。ラットにおける線条体へのセロト
ニン取り込みを阻害するサートラリンの強さは、それぞ
れ、ノルズメリジン（ｎｏｒｚｕｍｅｌｉｄｉｎｅ）
［ズメリジン（ｚｕｍｅｌｉｄｉｎｅ）の活性代謝物
質］の強さの約８倍であり、フルオキセチン（ｆｌｕｏ
ｘｅｔｉｎｅ）及びフルボキサミン（ｆｌｕｖｏｘａｍ
ｉｎｅ）の強さの５〜１０倍である。

【００２２】前記証拠が、シナプトソーム調製物におけ
るサートラリンのイン・ビトロ効果に関するものであ
り、セロトニン系におけるサートラリンの効果を示す証
拠も報告されている［Ｋｏｅ ＢＫ ｅｔ ａｌ．，
Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２２６，
３，６８６−７００，１９８３及びＨｅｙｍ Ｊ ｅｔ
ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ４９
（８．Ｓｕｐｐｌ）４０−４５，１９８８］。サートラ
リンは、他のセロトニン取り込み阻害剤の１０倍以下の
強さを有し、更には、従来、観察された５−ヒドロキシ
トリプトファン（５−ＨＴＰ）の各々の挙動的効果を高
める強さは、デシプラミン（ｄｅｓｉｐｒａｍｉｎｅ）
の１０〜５０倍である。

【００２３】血小板も、ニューロンのセロトニン取り込
みの阻害を研究するテストモデルとして使用されてき
た。健康な男性ボランティアにおける血小板セロトニン
取り込みの阻害の平均値に対するサートラリン５０〜２
００ｍｇ／日及びプラシーボの効果を表１に示す。表１
において、血小板セロトニン取り込みの阻害の平均値の
単位は、ｐｍｏｌ［¹⁴Ｃ−５ＨＴ／１０⁹血小板／分］
である。

【表１】

【００２４】健康な男性ボランティアへ５０〜２００ｍ
ｇ／日の量のサートラリンを経口投与すると、投与量依
存的に、血小板セロトニン取り込みを阻害する。セロト
ニン親和性定数の平均値に対するサートラリン５０〜２
００ｍｇ／日及びプラシーボの効果を表２に示す。表２
において、セロトニン親和性定数の平均値の単位は、μ
ｍｏｌである。

【表２】 また、セロトニン取り込みの最大速度（Ｖ_max）の平均
値に対するサートラリン５０〜２００ｍｇ／日及びプラ
シーボの効果を表３に示す。表３において、セロトニン
取り込みの最大速度の平均値の単位は、ｐｍｏｌ［¹⁴Ｃ
−５ＨＴ／１０⁹血小板／分］である。

【表３】

【００２５】セロトニンの親和性定数（Ｋ_m）も、明ら
かに投与量依存的に増加する。従って、セロトニン取り
込みの最大速度（Ｖ_max）における一貫した効果がみら
れないにもかかわらず、高投与量（１５０及び２００ｍ
ｇ）は、低投与量（５０及び１００ｍｇ）よりも高い効
果を有する。これらの結果は、サートラリンが血小板セ
ロトニン取り込みの強力な阻害剤であるとの概念と一致
する。

【００２６】ノルエピネフリン サートラリンは、シナプス後部のβ−アドレナリン作動
性受容体をダウンレギュレートする。ほとんどの活性抗
うつ薬に一般的な、このダウンレギュレーション効果
は、フルオキセチンでは起こらない。 セロトニン サートラリンは、セロトニン作動性ニューロン発射を、
フルオキセチンが引き起こす程度よりも、１０倍程度、
抑制する。サートラリンは、セロトニンの取り込み部位
に相当することができる特異的な［³Ｈ］−シアノイミ
プラミン（ｃｙａｎｏｉｍｉｐｒａｍｉｎｅ）結合部位
への結合に関して、高い親和性を示す（Ｋｉ値＝１．７
±０．６５ｎｍｏｌ／ｌ）。同様に、サートラリンは、
［³Ｈ］−パロキセチン（ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ）結合
（ＩＣ₅₀＝３ｎｍｏｌ）を阻害するので、ニューロンの
セロトニン取り込み部位に関して、高親和性であること
が確認される。

【００２７】更に、イン・ビトロ結合の研究により、サ
ートラリンは、ムスカリン、セロトニン₁、セロトニ
ン₂、ドーパミン₂、α₁、α₂、又はβ−アドレナリン作
動性受容体と、意味のある結合親和性を有さないことが
示される。

【００２８】

【実施例】

実施例１ 典型的な乾燥固体状医薬組成物の調製は、以下に示した
重量比に従って、以下の材料を配合することによって実
施する。 シス−（１Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンアミン塩酸塩：５０ クエン酸ナトリウム：２５ アルギン酸：１０ ポリビニルピロリドン：１０ ステアリン酸マグネシウム：５ 乾燥組成物を充分に配合した後に得られた混合物から錠
剤をパンチ（打錠）する。各錠剤の大きさは、それぞれ
がサートラリン塩酸塩１００ｍｇを含有しているように
する。同様の方法で、適当な量のナフタレンアミン塩を
それぞれ用いて、それぞれサートラリン塩酸塩５ｍｇ、
１０ｍｇ、２５ｍｇ、及び５０ｍｇを含有する錠剤を調
製する。

【００２９】実施例２ 別の典型的な乾燥固体状医薬組成物の調製は、以下に示
した重量比に従って、以下の材料を組合せることによっ
て実施する。 シス−（１Ｓ）−Ｎ−メチル−４−（３，４−ジクロロ
フェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−ナフ
タレンアミン塩酸塩：５０ 炭酸カルシウム：２０ ポリエチレングリコール（平均分子量４０００）：３０ 次に、こうして調製された乾燥固形状混合物を充分に攪
拌して、全ての点において完全に均一である粉末状生成
物を得る。続いて、いずれのカプセルにも活性成分５０
ｍｇが入るように、どの場合にも充分な量の材料を用い
て、本発明の医薬組成物を含有する軟質弾性及び硬質充
填ゼラチンカプセルを製造する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 サートラリン又は薬剤学的に許容するこ
   とのできるその塩を活性成分として含む、後壁心筋梗塞
   治療用組成物。
2. 【請求項２】 臨床的抑うつ症、一般化不安障害、パニ
   ック障害、及びその他の不安障害に罹病していない後壁
   心筋梗塞ヒト患者治療用の、請求項１に記載の組成物。