UA59397C2 - Специфічний антагоніст рецептора 5нт2 для лікування розладу дихання уві сні - Google Patents
Специфічний антагоніст рецептора 5нт2 для лікування розладу дихання уві сні Download PDFInfo
- Publication number
- UA59397C2 UA59397C2 UA99126961A UA99126961A UA59397C2 UA 59397 C2 UA59397 C2 UA 59397C2 UA 99126961 A UA99126961 A UA 99126961A UA 99126961 A UA99126961 A UA 99126961A UA 59397 C2 UA59397 C2 UA 59397C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- compound
- oxime
- fluorophenyl
- hydroxyphenyl
- prop
- Prior art date
Links
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 title claims abstract description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 title abstract description 5
- 102000056834 5-HT2 Serotonin Receptors Human genes 0.000 title abstract 2
- 108091005479 5-HT2 receptors Proteins 0.000 title abstract 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims description 12
- 201000002859 sleep apnea Diseases 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 208000001797 obstructive sleep apnea Diseases 0.000 claims description 2
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 14
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 208000008784 apnea Diseases 0.000 description 11
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 108091032151 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 4
- 108010064719 Oxyhemoglobins Proteins 0.000 description 4
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 4
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000037322 slow-wave sleep Effects 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N (6aR,9R)-N-[(2S)-1-hydroxybutan-2-yl]-4,7-dimethyl-6,6a,8,9-tetrahydroindolo[4,3-fg]quinoline-9-carboxamide Chemical compound C1=CC(C=2[C@H](N(C)C[C@@H](C=2)C(=O)N[C@H](CO)CC)C2)=C3C2=CN(C)C3=C1 KPJZHOPZRAFDTN-ZRGWGRIASA-N 0.000 description 2
- 229940127239 5 Hydroxytryptamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102000040125 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 102000014630 G protein-coupled serotonin receptor activity proteins Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000010340 Sleep Deprivation Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 239000003420 antiserotonin agent Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- -1 ethanol Chemical compound 0.000 description 2
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001186 methysergide Drugs 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036385 rapid eye movement (rem) sleep Effects 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N ritanserin Chemical compound CC=1N=C2SC=CN2C(=O)C=1CCN(CC1)CCC1=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 JUQLTPCYUFPYKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950009626 ritanserin Drugs 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N (1S,3R,5R,6R,8R,10R,11R,13R,15R,16R,18R,20R,21R,23R,25R,26R,28R,30R,31S,33R,35R,36R,37S,38R,39S,40R,41S,42R,43S,44R,45S,46R,47S,48R,49S)-5,10,15,20,25,30,35-heptakis(hydroxymethyl)-37,39,40,41,42,43,44,45,46,47,48,49-dodecamethoxy-2,4,7,9,12,14,17,19,22,24,27,29,32,34-tetradecaoxaoctacyclo[31.2.2.23,6.28,11.213,16.218,21.223,26.228,31]nonatetracontane-36,38-diol Chemical compound O([C@@H]([C@H]([C@@H]1OC)OC)O[C@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@@H](O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O[C@@H]3[C@@H](CO)O[C@@H]([C@H]([C@@H]3OC)OC)O3)O[C@@H]2CO)OC)[C@H](CO)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@H]3[C@@H](CO)O1 YZOUYRAONFXZSI-SBHWVFSVSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)N1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 WZFUQSJFWNHZHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010052813 Aerophagia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000003417 Central Sleep Apnea Diseases 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010028604 Myocardial rupture Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010034719 Personality change Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N amoxapine Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2OC2=CC=CC=C2N=C1N1CCNCC1 QWGDMFLQWFTERH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002519 amoxapine Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940082988 antihypertensives serotonin antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 210000002599 gastric fundus Anatomy 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001169 hypoglossal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005417 ketanserin Drugs 0.000 description 1
- FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N ketanserin Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)C1CCN(CCN2C(C3=CC=CC=C3NC2=O)=O)CC1 FPCCSQOGAWCVBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000008035 nerve activity Effects 0.000 description 1
- 206010029446 nocturia Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 210000003105 phrenic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 208000002815 pulmonary hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020685 sleep-wake disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009423 ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/15—Oximes (>C=N—O—); Hydrazines (>N—N<); Hydrazones (>N—N=) ; Imines (C—N=C)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Винахід стосується використання специфічного антагоністу рецептору 5НТ2 для виготовлення лікарських препаратів, придатних для лікування синдрому апное увісні.
Description
Опис винаходу
Цей винахід стосується нового використання антагоністу специфічного рецептору 5НТ». 2 1--2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0-2-диметиламінеетил)-оксим формули(ї1) і його фармацевтично прийнятні солі описані в ЕР 0 373 998 В1 як антагоністи рецептору 5НТ»: в і сер Ф 70 її не. Ко д-сндго І не
Зокрема, досліджували фармакологічні і біохімічні властивості геміфумарату(17, 75 2Е)-1-(-2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0-(2-диметиламіноетил)-оксиму, відомого під кодовою назвою ЗК 46349 і далі позначеного як сполучення А Сполучення А - це антагоніст специфічного рецептору 5НТ», який не має спорідненості з рецепторами 5НТ 4 , 5НТ.в і 5НТ.р і незначну спорідненість з рецептором 5ЗНТ»грс; при дослідженні на ізольованих тканинах, відсутність активності сполучення А на шлунковому дні щура показує специфічність 5НТ.д в порівнянні з 5НТ в |М. Кіпаїді-Сагтопа еї аї.,). РНагтосої. Ехр; ТНег., 1192, 262. 2, 759 - 768). В дослідах на гризунах показано, що це сполучення попадає головним чином до відділів мозку, які містять рецептор 5НТ». |М. Кіпаїді-Сагтопа ег аї., | Те Зсіепсевз, 1993, 54. 119 - 127).
Дослідження сну показали, що деякі антагоністи рецептору 5НТ 5» такі як рітансерін, амоксапін і ІСІ 169 369, модифікують структуру сну і регулюють або підвищують тривалість повільнохвильового сну |. - І оав,
Гепсерпаїе, 1991, ХМІЇ, 423 - 425). сч
Досліджували основні механізми, за допомогою яких серотонін модулює респіраторну активність, і було знайдено, що серед різних видів рецепторів тільки рецептори 5НТ., і рецептори 5НТо» впливають на (о) респіраторну активність |(К. Мопіеаи еї аї., Ешг. 9У., Рпапгтасої., 1994, 259. 71 - 74).
В тій же роботі, використовуючи сполучення А, автори досліджували іп мйго на препаратах тканини новонароджених щурів, які підтипи рецептору залучені до модуляції респіраторної активності. Вони їм 20 спостерігали, що попереднє введення сполучення А перешкоджає або значно знижує цервікальну тонізуючу активність, спричинену 5-гідрокситриптаміном завдяки активації спінальних рецепторів БНТо; таким же чином /Ф) попереднє введення сполучення А затримує депресорну дію 5-гідрокситриптаміну на активність під'язикового с нерву. Крім того, автори пропонують застосування сполучення А для дослідження іп мімо механізму, який відповідає за обструктивне апное. (22)
Досліджували використання І-триптофану, попередника серотоніну, для лікування респіраторних розладів ю сну, ІН. 5. Зсптіаї; Ви. Еиг. РВпузіораїйоЇ. Кегзріг., 1983, 19. 635 - 629), а також флуоксетину, селективного інгібітору повторного захвату серотоніну (Напгеї! 0. А. Спеві, 1991, 100, 416 - 4211.
В ЕР 449 561 А описано використання (К)-флуоксетину для лікування різних хворобливих станів, включно з синдромом апное у сні. « 20 В статті ІМ. Мовзпіока ей а в 3. РНаптасоЇ. Ехр. ТПпег., 1992, 260. (2), 917 - 924)| наведена -о фармакологічна характеристика апное, індукованого 5-НТ у щурів; доведено, що антогоністи рецептору 5-НТ, с наприклад, кетансерин і метисергід, інгібують апное, індуковане 5-НТ, це свідчить про те, що апное, :з» індуковане 5НТ», опосередковано інгібуванням активності аферентного діафрагмального нерву.
В нещодавній статті 5. С. Меазу ей аі). (Ат. у. Кезрігаї Стпйіс Саге Мей. 1996, 153, 776 - 786) 415 досліджували дію двох антагоністів серотоніну на моделі розладу сну тварини - англійського бульдогу. Автори сл прийшли до висновку, що ритансерин і метисергід, які викликають протидію рецепторів 5НТ»о зокрема, коли їх вводять системно, призводять до значного скорочення активності м'яза - розширювача верхніх дихальних се) шляхів і до незначного зменшення активності діафрагми, причому ці зменшення співпадають з десатурацією с оксигемоглобіну. Автори припускають, що серотонін можливо грає роль в підвищенні активності верхніх 5р дихальних шляхів, причетної до синдрому апное у сні. се) О. Козе еї а). у Рипдит. Сіїп. Рпаптосої!., 1996, 10 (1), 80 повідомляють про результати досліджень іп «м мімо, проведених на децереброваних новонароджених тваринах(щурах і котах). Вони спостерігали, що у котів введення великих доз 5-гідрокситриптаміну спричиняє пролонговане центральне апное у сні, пов'язане з періодами активного видиху. У щурах після введення 5-гідрокситриптаміну апное не спостерігали, що вв / буперечить результатам, одержаним іп міго у новонароджених щурів.
Різниця між результатами, одержаними при дослідженні респіраторного механізму тварин різних видів, а (Ф) також різниця між результатами іп мйго та іп мімо в дослідах на щурах не підтверджували можливість дії г сполучення(1) на апное у сні.
Несподівано було виявлено, що сполучення формули(1), зокрема сполучення А, антагоніст серотинінового бо рецептору 5ЗНТ»д, є ефективним при лікуванні синдрому апное у сні.
Таким чином, цей винахід стосується використання сполучення формули(1), для виготовлення лікарських засобів, придатних для лікування синдрому апнсе у сні, зокрема обструктивного синдрому апное у сні з різким зменшенням частоти і глибини дихання.
Синдром апнсе у сні характеризується припиненням(апное) дихання або різким його зменшенням частоти і в5 глибини. Це може статися як у бистрому, так і у повільному сні. Неодноразове припинення спричиняє зменшення насичення оксигемоглобіном(Зай 25) і пробудження, які призводять до фрагментації сну і зникнення стадій З і
4, відповідні глибокому повільному сну. Клінічні наслідки цього синдрому включають: а) підвищення сприйнятливості до серцевосудинних ускладнень, таких як легенева гіпертензія, серцева нестача, підвищений кров'яний тиск, серцева аритмія, інсульт, розрив міокарда; б) надмірна сонливість протягом дня і вторинно, ризик нещасних випадків.
Крім того, фрагментація сну і нічне зменшення насичення оксигемоглобіном призводить до утоми, роздратованості, ранкового головного болю, розладу пам'яті та/або зміни особистості.
Останні епідеміологічні дані показують, що цей синдром уражає від 2 до 495 або більше дорослого населення; особливо уражені чоловіки і люди, які страждають від ожиріння |Мемж/ Епаі. У. Меад., 1993, 328 (17), /0. 1230 - 1235).
У даний час, крім зменшення ваги і хірургічного втручання, основним лікуванням є штучна вентиляція легенів, з застосуванням безперервного позитивного тиску. Принцип цього лікування базується на назальному застосуванні позитивного тиску вдиху і видиху для запобігання колапсу верхніх дихальних шляхів. Це лікування тяжке, супроводжується шумом, воно обмежує пацієнта, оскільки він має кожну ніч носити носову маску; крім /5 того, спостерігають, такі побічні явища як сухість у роті, чхання, кровотечу з носу або аерофагію. На цей час способи лікування фармакологічними засобами не відомі (О. МУ. Ниддеї, Спезі, 1996, 109/5. 1346 - 13581.
У даний час знайдено, що сполучення формули(1), зокрема сполучення формули А, ефективна для лікування синдрому апное у чоловіків.
Дослідження молодих здорових суб'єктів віком від 18 до 35 років показали, що введення дози в 1мг сполучення А подвоює тривалість стадій З і 4 повільного сну; стадії 1 і 2 повільного сну трохи зменшуються, а швидкий сон залишається незмінним.
Дію сполучення А на пацієнтів, які страждають від синдрому апное у сні, визначають подвійним сліпим методом і плацебо.
У пацієнтів, які беруть участь у цьому дослідженні, співвідношення випадків припинення(апное) дихання і сч ов різкого зменшення частоти і глибини дихання, складає більше 25, при цьому проявляються такі симптоми, як денна сонливість, підвищений кров'яний тиск, утома, ранковий головний біль, нічна поліурія і таке інше. (8)
Апное характеризується відсутністю дихання принаймні протягом 10 секунд. При різкому зменшенні частоти і глибини дихання, дихання скорочується принаймні на 5095 по відношенню до апное протягом принаймні 10 секунд. Співвідношення припинення(апное) дихання і стану, коли різко зменшується частота і глибина дихання, - М зо Че кількість випадків, які трапляються протягом години. Це співвідношення отримують полісомнографічною реєстрацією параметрів дихання, тиску стравоходу і насичення оксигемоглобіном(ЗаО 52). Ме
Капсулу, яка містить 5мг сполучення А, додають до вечірньої їжі кожний день протягом 14 днів. У пацієнтів с спостерігають значне зменшення кількості випадків припинення(апное) дихання і різкого зменшення частоти і глибини дихання. Ме
Таким чином, ціль цього винаходу - використання сполучення формули(1) для виготовлення лікарських ю засобів, придатних для лікування синдрому апное у сні.
Сполучення формули(1) і його фармацевтично прийнятні солі виготовляють згідно з описом, який подано в
ЕР 0 373 998 В1.
Активний інгредієнт самостійно або в суміші з іншим активним інгредієнтом у складі фармацевтичної « композиції згідно з цим винаходом, придатної для орального, під'язикового, внутрішньовенного, підшкірного, з с місцевого або ректального вживання, можна вводити як в одиничній формі, так і в суміші зі стандартними фармацевтичними носіями. Придатні одиничні форми включають такі оральні форми, як таблетки, капсули, ;» порошки, гранули, а також оральні розчини і суспензії; під'язикові і ротові форми вживання; аерозолі; імпланти; підшкірні; внутрішньом'язові, внутрішньовенні; внутріназальні, а також ректальні форми вживання.
В фармацевтичній композиції згідно з цим винаходом активний інгредієнт як правило виражають у формі с дозованих одиниць. Дозована одиниця для денного вживання містить від 0.05 до 5Омг, краще від 0.1 до 1.Омг, ще краще від 0.5 до 5мг антагоністу рецептору 5НТод. і, Якщо тверда композиція має форму таблетки, до тонко подрібненого або неподрібненого активного оо інгредієнту додають змочувальну речовину, отриману суміш змішують з фармацевтичним носієм, таким як діоксид кремнію, крохмаль, лактоза, стеарат магнію, тальк і таке подібне. Таблетки покривають цукром, різними і, полімерами, або іншими придатними матеріалами, або навіть обробляють так, щоб вони мали пролонговану дію "М і щоб при цьому безперервно вивільнялася зазначена кількість активного інгредієнту.
Виготовлення капсули передбачає перемішування активного інгредієнту або активних інгредієнтів з розчинником і наступним включенням суміші в м'яку або тверду капсулу.
Сироп або еліксир може містити активний інгредієнт або активні інгредієнти, а також підсолодкуючу речовину, краще безкалорійну, антисептики метилпарабен або пропілларабен, а також ароматизатор або
Ф) придатний барвник. ка Порошки або гранули, які диспергуються у воді, можуть містити активний інгредієнт в суміші з диспергаторами або змочувальними речовинами або суспендуючими речовинами, наприклад, бо /полівінілпірролідоном або полівідоном, а також підсолодкуючою речовиною або ароматизаторами.
Для ректального вживання використовують супозиторії з сполучною речовиною, яка плавиться при ректальній температурі, наприклад, масло какао або поліетиленгліколі.
Для парентерального вживання використовують водні суспензії, ізотонічні сольові розчини або стерильні розчини для ін'єкцій, які містять диспергатори та/або фармакологічно прийнятні розчинні речовини, наприклад, 65 пропіленгліколь або бутиленгліколь.
Таким чином, для виготовлення водного розчину для внутрішньовенних ін'єкцій використовують сорозчинник,
наприклад спирт, такий як етанол, гліколь, такий як поліетиленглікюоль або пропіленгліколь, а також гідрофільну поверхнево-активну речовину, таку як полісорбат 80. Для виготовлення масляного розчину для внутрішньом'язових ін'єкцій активний інгредієнт можна розчинити тригліцеридом або гліцеролестером.
Для підшкірного вживання використовують багатошарові пластирі або такі, до яких додається активний інгредієнт у формі спиртового розчину.
Активний інгредієнт може бути в формі мікрокапсул, як варіант з одним або більше носіїв або добавок.
Активний інгредієнт може бути в формі комплексного сполучення з циклодекстрином, наприклад, а-, Б- або д-циклодекстрином, 2-гідроксипропілом-б-циклодекстрином або метил-б-циклодекстрином. 70 Серед форм з пролонгованою дією для лікування хронічних захворювань можливо використання імплантів.
Імпланти виготовляють у формі масляних суспензій мікросфер у ізотопному середовищі.
Згідно з цим винаходом кращими є оральні форми вживання.
Приклад 1
Капсула, яка містить 0.1мг((17, 2Е)-1-(2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1- он-0--2-диметиламіноетил)-оксиму.
Сполучення А 0.118мг
Кристалізований ультратонкоподрібнений моногідрат лактози 99.132мМг
Модифікований кукурудзяний крохмаль 25Мг
Безводний колоїдний діоксид кремнію 011мг
Стеарат магнію О.б4мг
Для непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 125мг.
Приклад 2
Капсула, яка містить 1.О0мг(12, 2Е)-1-(-2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1- сч он-0--2-диметиламіноетил)-оксиму. Го)
Сполучення А 1.18мг
Кристалізований ультратонкоподрібнений моногідрат лактози 451.42мМг
Модифікований кукурудзяний крохмаль 114мг -
Безводний колоїдний діоксид кремнію О.Бмг (є)
Стеарат магнію 2.9мг со
Для непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 57Омг. Ге»!
Приклад З
Капсула, яка містить 5мг((17, 2Е)-1-(2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он- юю 0-(2-диметиламіноетил)-оксиму.
Сполучення А 5.9мМг «
Кристалізований ультратонколодрібнений моногідрат лактози 446.7мМг
Модифікований кукурудзяний крохмаль 114мг т с Безводний колоїдний діоксид кремнію О.Бмг
Із» Стеарат магнію 2.9мг
Для непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 57Омг.
Приклад 4 1 Капсула, яка містить 10мг(17, 2Е)-1-(2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он- с 0-(2-диметиламіноетил)-оксиму.
ОО Сполучення А 11.вмг
Кристалізований ультратонкоподрібнений моногідрат лактози 440.8мг шо Модифікований кукурудзяний крохмаль 114мг "і Безводний колоїдний діоксид кремнію О.Бмг
Стеарат магнію 2.9мг
Для непрозорої білої капсули, розміром 0, максимально 57Омг. о
Claims (4)
- Формула винаходу іме) во 1.Використання 1-(2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0--2-диметиламіноетил)-оксиму або однієї з його фармацевтично прийнятних солей для виготовлення лікарських препаратів, придатних для лікування синдрому апное увісні.
- 2. Використання за п.17, яке відрізняється тим, що сполукою є геміфумарат (17, 2Е)-1-(2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0-(2-диметиламіноетил)-оксиму. 65
- 3. Використання за п.1, яке відрізняється тим, що 1--2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0-(2-диметиламіноетил)-оксим або одну з його фармацевтично прийнятних солей використовують для виготовлення лікарських препаратів, придатних для лікування синдрому апное увісні і різкого зменшення частоти і глибини дихання.
- 4. Використання за п.3, яке відрізняється тим, що сполукою є геміфумарат (17, 2Е)-1-(2-флуорофеніл)-3-(4-гідроксифеніл)-проп-2-ен-1-он-0-(2-диметиламіноетил)-оксиму. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) ча (22) со (22) ІС в) -с . и? 1 се) (95) о 50 що Ф) іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9707998A FR2765107B1 (fr) | 1997-06-26 | 1997-06-26 | Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil |
| PCT/FR1998/001100 WO1999000119A1 (fr) | 1997-06-26 | 1998-06-02 | Utilisation d'un antagoniste specifique des recepteurs 5ht2 pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement du syndrome d'apnee du sommeil |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA59397C2 true UA59397C2 (uk) | 2003-09-15 |
Family
ID=9508467
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99126961A UA59397C2 (uk) | 1997-06-26 | 1998-02-06 | Специфічний антагоніст рецептора 5нт2 для лікування розладу дихання уві сні |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6143792A (uk) |
| EP (1) | EP1014960B1 (uk) |
| JP (1) | JP3503953B2 (uk) |
| KR (1) | KR20010014186A (uk) |
| CN (1) | CN1154485C (uk) |
| AT (1) | ATE232094T1 (uk) |
| AU (1) | AU728227B2 (uk) |
| BG (1) | BG104038A (uk) |
| BR (1) | BR9810337A (uk) |
| CA (1) | CA2295119C (uk) |
| CZ (1) | CZ291935B6 (uk) |
| DE (1) | DE69811248T2 (uk) |
| EE (1) | EE9900595A (uk) |
| ES (1) | ES2191942T3 (uk) |
| FR (1) | FR2765107B1 (uk) |
| HK (1) | HK1028351A1 (uk) |
| HU (1) | HU229058B1 (uk) |
| ID (1) | ID23799A (uk) |
| IL (1) | IL133632A (uk) |
| IS (1) | IS2356B (uk) |
| NO (1) | NO325520B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ502495A (uk) |
| PL (1) | PL190723B1 (uk) |
| RU (1) | RU2218917C2 (uk) |
| SK (1) | SK283845B6 (uk) |
| TR (1) | TR199903197T2 (uk) |
| TW (1) | TW580386B (uk) |
| UA (1) | UA59397C2 (uk) |
| WO (1) | WO1999000119A1 (uk) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6331536B1 (en) | 1998-02-27 | 2001-12-18 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| US20060241164A1 (en) * | 1998-02-27 | 2006-10-26 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinoi | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| US7160898B2 (en) * | 2001-12-14 | 2007-01-09 | Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Pharmacological treatment for sleep apnea |
| FR2787328A1 (fr) * | 1998-12-22 | 2000-06-23 | Sanofi Sa | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs 5ht2a pour la preparation de medicaments utiles dans le traitement des ronflements et du syndrome de haute resistance ou de resistance des voies aeriennes superieures |
| US6548082B1 (en) * | 1999-03-01 | 2003-04-15 | Sepracor Inc. | Methods for treating apnea and apnea disorders using optically pure R(+) ondansetron |
| FR2804604B1 (fr) * | 2000-02-09 | 2005-05-27 | Sanofi Synthelabo | Utilisation d'un antagoniste des recepteurs aux cannabinoides centraux pour la preparation de medicaments utiles pour faciliter l'arret de la consommation de tabac |
| DE60311822T2 (de) * | 2002-07-19 | 2007-12-06 | Biovitrum Ab | Neue piperazinyl-pyrazinon-derivate zur behandlung von 5-ht2a rezeptor-bedingten erkrankungen |
| KR20070087678A (ko) | 2004-12-20 | 2007-08-28 | 컬리지움 파마슈티칼, 인코포레이티드 | 수면 장애용 약제 조성물 |
| EP2186511A1 (en) * | 2008-11-13 | 2010-05-19 | Sanofi-Aventis | Method of treating sleep disorders using eplivanserin |
| JP2012508792A (ja) * | 2008-11-13 | 2012-04-12 | サノフイ | エプリバンセリンを使用して睡眠障害を治療する方法 |
| EP2266554A1 (en) * | 2009-05-26 | 2010-12-29 | Sanofi-Aventis | Method of treating sleep disorders using eplivanserin |
| WO2010079241A1 (es) | 2009-01-12 | 2010-07-15 | Fundacion Hospital Nacional De Paraplejicos Para La Investigacion Y La Integracion | Uso de antagonistas y/o agonistas inversos de los receptores cb1 para la preparación de medicamentos que incrementen la excitabilidad de las motoneuronas |
| EP2255807A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-01 | Sanofi-Aventis | Method of treating sleep disorders using the combination of eplivanserin and zolpidem |
| EP2255726A1 (en) | 2009-05-26 | 2010-12-01 | Sanofi-Aventis | Spectral profile of SWS enhancing drugs |
| EP2269600A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-05 | Sanofi-Aventis | Treatment of sleep disorders using eplivanserin in COPD patients |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2639942B1 (fr) * | 1988-12-02 | 1991-03-29 | Sanofi Sa | Ethers oximes de propenone, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| CA2039102A1 (en) * | 1990-03-29 | 1991-09-30 | David W. Robertson | Compounds affecting serotonin receptors |
| EP0517984A1 (en) * | 1991-06-11 | 1992-12-16 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Derivatives of amide analogs of certain methano bridged quinolizines |
-
1997
- 1997-06-26 FR FR9707998A patent/FR2765107B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-02-06 UA UA99126961A patent/UA59397C2/uk unknown
- 1998-06-02 DE DE69811248T patent/DE69811248T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 BR BR9810337-7A patent/BR9810337A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 TR TR1999/03197T patent/TR199903197T2/xx unknown
- 1998-06-02 ES ES98928407T patent/ES2191942T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 CZ CZ19994695A patent/CZ291935B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 NZ NZ502495A patent/NZ502495A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 CN CNB988077329A patent/CN1154485C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 EE EEP199900595A patent/EE9900595A/xx unknown
- 1998-06-02 PL PL98337871A patent/PL190723B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 AT AT98928407T patent/ATE232094T1/de active
- 1998-06-02 HU HU0002170A patent/HU229058B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 RU RU2000100362/14A patent/RU2218917C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 US US09/446,484 patent/US6143792A/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-06-02 KR KR19997012261A patent/KR20010014186A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-06-02 CA CA002295119A patent/CA2295119C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 IL IL13363298A patent/IL133632A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 WO PCT/FR1998/001100 patent/WO1999000119A1/fr active IP Right Grant
- 1998-06-02 ID IDW991677A patent/ID23799A/id unknown
- 1998-06-02 JP JP50337099A patent/JP3503953B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-06-02 AU AU80243/98A patent/AU728227B2/en not_active Ceased
- 1998-06-02 SK SK1845-99A patent/SK283845B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-06-02 EP EP98928407A patent/EP1014960B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-23 TW TW087119387A patent/TW580386B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-12-21 IS IS5316A patent/IS2356B/is unknown
- 1999-12-22 BG BG104038A patent/BG104038A/xx unknown
- 1999-12-23 NO NO19996442A patent/NO325520B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-12-07 HK HK00107872A patent/HK1028351A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA59397C2 (uk) | Специфічний антагоніст рецептора 5нт2 для лікування розладу дихання уві сні | |
| JP2000507544A (ja) | 痛みの治療方法 | |
| JP2020517719A (ja) | 睡眠時無呼吸を治療する方法及び組成物 | |
| US20070123571A1 (en) | Use of a compound in the treatment of sleep disorders | |
| EP0923370B1 (en) | Acetyl choline esterase inhibitors for treating and diagnosing sleep disordered breathing | |
| US6008222A (en) | Method for oral administration of buspirone and nefazodone | |
| KR100682291B1 (ko) | 수면 무호흡증 치료용 약제학적 조성물 | |
| JP2007508239A (ja) | 早漏の治療 | |
| JPH08507774A (ja) | 手術後の悪心および嘔吐の治療のためのグラニセトロンの使用 | |
| UA76254C2 (en) | Use of desoxypeganine for treating clinical depression | |
| Gobeaux et al. | Midazolam and flumazenil in ophthalmology | |
| US6576670B1 (en) | Use of a 5HT2A and 5HT2A/C receptor antagonist for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways | |
| WO1997044045A1 (en) | Malatonin in combination with analgesics | |
| MXPA99012044A (en) | Use of a specific antagonist of 5ht2 | |
| RU2372915C2 (ru) | Применение трипролидина в обеспечении бодрости при пробуждении | |
| MXPA01006464A (en) | Use of a 5ht2a and 5ht2a/c receptor antagonist for preparing medicines for treating snoring and high resistance syndrome of upper anatomical airways | |
| JP2022546134A (ja) | 自閉症スペクトル障害の治療における使用のためのバフィデムスタット | |
| KR20030087069A (ko) | 유착 형성을 억제하는 방법 |