JP2001520678A

JP2001520678A - 睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への特異的５ｈｔ▲下２▼レセプター拮抗薬の使用

Info

Publication number: JP2001520678A
Application number: JP50337099A
Authority: JP
Inventors: カテリン，フランソワ
Original assignee: Sanofi Synthelabo SA
Current assignee: Sanofi Aventis France
Priority date: 1997-06-26
Filing date: 1998-06-02
Publication date: 2001-10-30
Anticipated expiration: 2018-06-02
Also published as: DE69811248D1; CA2295119A1; AU8024398A; RU2218917C2; ATE232094T1; DE69811248T2; PL190723B1; CN1154485C; UA59397C2; TW580386B; AU728227B2; SK283845B6; HU229058B1; PL337871A1; BR9810337A; JP3503953B2; ID23799A; NZ502495A; SK184599A3; IL133632A0

Abstract

(57)【要約】本発明は、特異的５ＨＴ₂レセプター拮抗薬、１−（２−フルオロフェニル）−３−）４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−２−ジメチルアミノエチル）−オキシム及びその薬学的に許容される塩の睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への特異的５ＨＴ₂レセプター拮抗薬の使用本発明は、特異的５ＨＴ_2Aレセプター拮抗薬の新規な使用に関する。式（Ｉ）の１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル） −プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−２−ジメチルアミノエチル）−オキシム及びその薬学的に許容される塩は、５ＨＴ₂レセプター拮抗薬として欧州特許第０３７３９９８Ｂ１号に記載されている。より詳細には、コード名ＳＲ４６３４９Ｂとして知られ、以下化合物Ａと表す（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−２−ジメチルアミノエチル）−オキシムのヘミフマラートは、薬理学的及び生物学的性質に関して研究されている。化合物Ａは、特異的な５ＨＴ_2Aレセプター拮抗薬であり、５ＨＴ_1A、５ＨＴ_1B及び５ＨＴ_1Dレセプターに対する親和性はなく、わずかに、５ＨＴ_2Cレセプターに対して親和性を有する。単離組織での研究において、ラットの胃底における化合物Ａの活性の欠如は、５ＨＴ_2A対５ＨＴ_2B特異性を示す(M．Rinaldi-Carmonaら、J ．Pharmacol．Exp．Ther.，1992，262，2，759-768)。齧歯動物において、この化合物が、主に５ＨＴ₂レセプターを含有する脳領域に結合するこが示されている(M.Rinaldi-Carmonaら、Life Sciences，1993，54，119-127)。睡眠における研究は、リタンセリン、アモキサピン及びＩＣＩ１６９３６９のようなある５ＨＴ₂レセプター拮抗薬が睡眠の体系を変更し、除波睡眠の時間を調整又は増加させることを示している（G．Loas,L'encephale，1991，XVII，4 23-425）。セロトニンが呼吸活性を調整することによる中枢神経系のメカニズムが研究されており、レセプターの異なる種類のなかで、５ＨＴ₁レセプター及び５ＨＴ₂レセプターのみが呼吸活性における中枢神経系作用を有していることが見出された (R．Monteauら、Eur．J．Pharmacol.，1994，259，71-74)。同じ記事において、これらの著者は、インビトロにおいて、新生子のラットからの組織標本において、化合物Ａの助けにより、レセプターのサブタイプが、呼吸活性の調整に影響を与えたことを研究した。彼らは、化合物Ａでの予備処理が、５−ヒドロキシトリプタミンによって誘発される頸部緊張活性を妨げるか又は著しく減少させ、５ＨＴ₂脊髄レセプターの活性の結果であることを観察した。同様に、それは舌下神経の活性における５−ヒドロキトリプタミンの抑制作用を阻害する。さらに、著者は、化合物Ａが、閉塞性無呼吸の原因であるメカニズムのインビボにおける研究に使用され得ることを示唆する。睡眠の呼吸障害におけるＬ−トリプトファン、セロトニンの前駆体の使用（H. S.Schmidt，Bull．Eur．Physiopathol．Respir.，1983，19，625-629）ならびにセロトニン回復の選択的阻害剤であるフルオキセチンの使用（Hanzel D.A.，Che st，1991，100，416-421）が研究されている。欧州特許第４４９５６１Ａ号は、睡眠無呼吸を含む異なる病気状態の治療のための（Ｒ）−フルオキセチンの使用を示している。 M．Yoshikawaらによる記事（J．Pharmacol．Exp．Ther.，1992，260(2)，91 7-924）は、ラットにおける５−ＨＴにより誘発される無呼吸の薬理学的特徴付けに関するもので、それは、ケタンセリン及びメチセルギド（me thysergide）のような５ＴＨ₂レセプター拮抗薬が５−ＨＴによって誘発される無呼吸を阻害することを報告しており、５−ＨＴによって誘発される無呼吸は、求心横隔神経活性の阻害によって媒介されることを示唆している。最近の記事では、S.C．Veaseyら（Am．J．Respirat．Critic．Care Med.，199 6，153，776-786）は、睡眠の呼吸障害の動物モデル：英国のブルドッグにおいて２種のセロトニン拮抗薬の作用を研究した。彼らは、特に５ＨＴ₂レセプターを拮抗するリタンセリン及びメチセルギドが、全身性投与されたとき、上部気道の筋肉拡張活性の著しい減少及び横隔膜の活性のわずかな減少を引き起こし、これらの減少はオキシヘモグロビン脱飽和と同時に起こることを結論づける。著者は、セロトニンは、睡眠無呼吸症候群において影響が与えられるとして知られている上部気道の拡張活性を増加する役割を果たし得ることを示唆する。 D．Roseら（Fundam．Clin．Pharmacol.，1996，10(1)，80）は、除脳した新生子動物（ラット及び猫）において行ったインビボの研究の結果を報告する。猫においては、彼らは、５−ヒドロキシトリプトタミンの高用量の投与は能動的呼気の間隔に関連する持続性中枢神経系無呼吸を引き起こすことを観察した。ラットにおいては、彼らは、新生子ラットのインビトロにおいて観察された結果とは反対に、５−ヒドロキシトリプトタミンの投与後、無呼吸を観察しなかった。呼吸メカニズムにおいて観察された異種間の差ならびにラットにおけるインビボとインビトロの研究の結果の間の差は、睡眠無呼吸における化合物（Ｉ）の起こり得る作用のいかなる指摘も、当業者に与えない。意外にも、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、５ＨＴ_2Aレセプターセロトニン拮抗薬が、睡眠無呼吸症候群の治療に効きめがあることを見出している。このように、本発明は、睡眠無呼吸症候群、特に睡眠閉塞性無呼吸−呼吸低下症候群の治療に有効な医薬の製造への式（Ｉ）の化合物の使用に関する。睡眠無呼吸症候群は、睡眠中に繰り返し発生する無呼吸又は呼吸減少によって定義される。呼吸低下及び無呼吸は、パラ睡眠及び除波睡眠の双方の間に発生する。繰り返し起こる無呼吸は、オキシヘモグロビンの飽和（ＳａＯ₂）の減少を誘発し、目覚めは、睡眠の分断と深い除波睡眠に対応するステージ３及び４の消失を導く。この症候群の臨床上の重大性は、ｉ）肺高血圧、心不全、高血圧、心不整脈、脳血管偶発症候及び心筋梗塞のような心血管合併症に対する罹病性の増加、 ii）日中の過剰傾眠及び二次的に、偶発症候群の危険を包含する。さらに、睡眠の分断及びオキシヘモグロビンの夜行性の脱飽和は、疲労、過敏性、早朝頭痛、記憶障害及び／又は人格障害を引き起こす。最近の疫学的データは、この症候群は、成人人口の２〜４％又はそれ以上に影響しているようであり、特に男性及び肥満の人々に影響していることを示している（New Engl．J．Med.，1993，328(17)，1230-1235）。現在の処方された主な治療は、減量及び手術のほかは、持続陽圧（ｃｐｐ）による換気による機械的な治療である。この最後の治療（ｃｐｐ）の原理は、上部気道の虚脱を抑制する目的で、陽性呼気及び吸気圧の鼻経路による投与に基づく。この治療は、厄介であり、やかましく、拘束し、患者に毎晩鼻マスクをつけることを余儀なくさせ、さらに、乾燥口、くしゃみ、鼻血又は呑気症のような副作用を有する。現在、薬理学的製剤による治療は知られていない（D.W．Hudgel，C hest，1996，109/5，1346-1358）。ここに、式（Ｉ）の化合物、特に化合物Ａは、ヒトにおける睡眠無呼吸症候群の治療に有効であることが見出された。若年健常被験者（１８〜３５歳）において、化合物Ａの投与が、１ｍｇの用量で、ステージ３及び４の除波睡眠の間隔の倍増を引き起こすことが観察され、ステージ１及び２の除波睡眠がわずかに減少し、パラ睡眠は変化しないことが観察されている。睡眠無呼吸に苦しむ患者における化合物Ａの効果は、二重盲検対プラセボで行った臨床研究において測定される。この研究に参加した患者は、２５より大きい無呼吸−呼吸低下指数を有し、さらに昼行性傾眠、高血圧、疲労、早朝頭痛、夜間頻尿症等のような症状を示す。無呼吸は、少なくとも１０秒間の鼻頬側空気フラックスの欠如と定義される。呼吸低下は、少なくとも１０秒間の鼻頬側空気フラックスの少なくとも５０％までの減少と定義される。無呼吸−呼吸低下指数（ＡＨＩ）は、時間あたりに起こる無呼吸及び呼吸減少の回数である。この指数は、換気出力、食道圧及びオキシヘモグラビン飽和（ＳａＯ₂）も測定するポリソムノグラフィー（polysomnograp hic）記録によって得られる。化合物Ａの５ｍｇ含有カプセルは、１４日間、毎日、毎食投与される。被験者において、無呼吸−呼吸低下指数の著しい低下が観察される。このように、本発明の目的は、睡眠無呼吸症候群の治療におけて有効な医薬の製造への式（Ｉ）の化合物の使用である。式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、欧州特許第３７３９９８Ｂ１号に述べられた記載にしたがって製造される。経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、局所又は直腸内投与用の本発明の医薬組成物において、有効成分単独又は他の有効成分と組み合わせて、投与の単位形態で、標準の薬学的な賦形剤の添加において、動物及びヒトに投与し得る。適当な投与の単位形態は、錠剤、カプセル、散剤、顆粒剤及び経口用水溶液又は懸濁液のような経口投与用の形態、舌下又はバッカルの投与形態、エアロゾル、移植、皮下、筋肉内、鼻内の投与形態、直腸の投与形態を包含する。本発明の医薬組成物において、有効成分は、通常、用量単位で処方される。用量単位は、１日投与用の用量単位あたり、５ＨＴ_2Aレセプター拮抗薬０．０５〜５０ｍｇ、有利には０．１から１０ｍｇ、好ましくは０．５〜５ｍｇである。固体の組成物が錠剤の形態で製造されるとき、微粉化された又はされていない有効成分に、湿潤剤を添加することが可能であり、全体を、シリカ、でんぷん、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、タルク等のような医薬賦形剤と混合される。錠剤は、糖、種々のポリマー又は他の適当な材料で被覆することができ、あるいは、それらは活性を維持または遅延させるように、また所定量の有効成分を連続的に放出するように処理することができる。カプセルの製造は、有効成分又は有効成分類を希釈剤と混合し、得られる混合物をソフトまたはハードゼラチンカプセルに入れることにより得られる。シロップまたはエリキシルの形態の製剤は、有効成分又は有効成分類を甘味料、好ましくは無カロリー甘味料、防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベンならびに着香料および適当な着色料と共に含むことができる。水に分散し得る散剤または顆粒剤は、有効成分を、分散剤もしくは湿潤剤、あるいはポリビニルピロリドン又はポリビドンのような懸濁化剤、ならびに甘味剤または矯味剤との混合物中に含むことができる。直腸用製剤として、使用は、カカオバター又はポリエチレングリコールのような、直腸の温度で溶解する結合剤とともに製造される坐薬によってなされる。非経口用製剤として、使用は、例えば、プロピレングリコール又はブチレングリコールのような分散剤及び／又は医薬的に混合しても作用しない可溶化剤を含有する水性懸濁剤、等張整理食塩水又は滅菌及び注射水溶液によってなされる。このように、静脈経路によって注射し得る水溶液の製造のために、助溶媒、エタノールのようなアルコール、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコールのようなグリコール、ポリソルベート８０のような親水性界面活性剤を使用してもよい。筋肉内経路によって注射し得る、注射可能な油性溶液の製造のために、有効成分は、トリグリセライド又はグリセロールエステルによって可溶化してもよい。経皮製剤として、多層形態におけるパッチ又は有効成分がアルコール性溶液で存在するレザバーで使用することができる。有効成分は、任意に１又はそれ以上の賦形剤、添加剤とともにマイクロカプセル又はマイクロスフェアの形態に処方されてもよい。有効成分は、また、シクロデキストリン、例えば、ａ−、ｂ−又はｇ−シクロデキストリン、２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン又はメチル− ｂ−シクロデキストリンとの複合体の形態で存在していてもよい。慢性治療の場合に有効である遅延放出形態のなかで、移植で使用することが可能である。これらの後者は、油性懸濁剤の形態又は等張媒体中のマイクロスフェアの懸濁剤の形態で調製してもよい。本発明によれば、経口の投与形態を例示する。実施例１：（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−オキシム０．１ｍｇ含有カプセル化合物Ａ０．１１８ｍｇ結晶化、特級ラクトースモノヒドラート９９．１３２ｍｇ改質トウモロコシデンプン２５ｍｇ無水コロイドシリカ０．１１ｍｇステアリン酸マグネシウム０．６４ｍｇ不透明白色カプセル、サイズ０、最終１２５ｍｇ。実施例２：（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−オキシム１．０ｍｇ含有カプセル化合物Ａ１．１８ｍｇ結晶化、特級ラクトースモノヒドラート４５１．４２ｍｇ改質トウモロコシデンプン１１４ｍｇ無水コロイドシリカ０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．９ｍｇ不透明白色カプセル、サイズ０、最終５７０ｍｇ。実施例３：（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−オキシム５ｍｇ含有カプセル化合物Ａ５．９ｍｇ結晶化、特級ラクトースモノヒドラート４４６．７ｍｇ改質トウモロコシデンプン１１４ｍｇ無水コロイドシリカ０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．９ｍｇ不透明白色カプセル、サイズ０、最終５７０ｍｇ。実施例４：（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４− ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）−オキシム１０ｍｇ含有カプセル化合物Ａ１１．８ｍｇ結晶化、特級ラクトースモノヒドラート４４０．８ｍｇ改質トウモロコシデンプン１１４ｍｇ無水コロイドシリカ０．５ｍｇステアリン酸マグネシウム２．９ｍｇ不透明白色カプセル、サイズ０、最終５７０ｍｇ。

【手続補正書】【提出日】平成１２年５月３１日（２０００．５．３１）【補正内容】請求の範囲１．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシム又はその薬学的に許容される塩の睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬組成物。２．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシムのヘミフマラートの請求項１に記載の医薬組成物。３．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシム又はその薬学的に許容される塩の睡眠閉塞性無呼吸−呼吸低下症候群の治療に有効な医薬組成物。４．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシムのヘミフマラートの請求項３に記載の医薬組成物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】１．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシム又はその薬学的に許容される塩の睡眠無呼吸症候群の治療に有効な医薬の製造への用途。２．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシムのヘミフマラートの請求項１に記載の用途。３．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシム又はその薬学的に許容される塩の睡眠閉塞性無呼吸−呼吸低下症候群の治療に有効な医薬の製造への用途。４．（１Ｚ，２Ｅ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（４−ヒドロキシフェニル）−プロプ−２−エン−１−オン−Ｏ−（２−ジメチルアミノエチル）− オキシムのヘミフマラートの請求項３に記載の用途。