JP2005506290A - 癌および他の増殖性疾患を処置するための複素環式誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、式（１）を有する、癌および他の疾患を処置するために有用な特定の複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関する：ここで、（ａ）ｍは、０または１の整数であり；（ｂ）Ｒ_１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基であり；（ｃ）Ａｒ_３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり；（ｄ）Ａｒ_４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり；（ｅ）Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；（ｆ）−−−−−は、結合の存在または非存在を表し；そして（ｇ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してかまたは一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、ＯまたはＮＨである。

Description

【技術分野】
【０００１】
（関連出願）
本願は、米国仮特許出願６０／２７４，７５１号（２００１年３月７日出願）（この出願の開示は、本明細書中で、その全体が参考として援用される）の優先権を主張する。
【背景技術】
【０００２】
（発明の背景）
固形腫瘍は、世界中で、癌による死亡の主要な原因である。癌を処置する従来の方法は、外科的処置、化学治療剤の投与、および近年の免疫に基づく処置を含み、この免疫に基づく処置は、代表的には、抗体または抗体フラグメントの投与を含む。いくつかの勇気づけられる結果が、この後者について報告されているが、効力のある、延命処置または治療は、殆どの癌についていまだに利用可能ではない。
【０００３】
外科的処置は、癌が初期段階で検出された場合に、すなわち、この癌が主要な器官に侵潤してしまう前に、一般的に、唯一の成功を収めている。今日、利用可能な化学療法処置はまた、殆どの細胞型に対する、その非選択的な殺傷性および／または毒性のために、限定的に有用である。また、多くの腫瘍細胞は、最終的に、化学療法剤に対して耐性になり、従って、新規の薬剤を用いるこのような耐性腫瘍の処置が必要とされる。免疫に基づく処置はまた、抗体を所望の部位（例えば、固形腫瘍）に標的化すること、および投与された抗体に対する宿主免疫反応における困難性を包含する多くの問題の支配下にある。
【０００４】
癌を予防および処置するための低分子の使用が報告されてきた。乳癌および前立腺癌の処置／予防について抗エストロゲンおよび抗アンドロゲンは、それぞれ、核レセプターシグナル伝達経路を介して機能する低分子リガンドのクラスのすばらしい例である。将来性のある低分子抗癌剤の別のクラスは、プロテインキナーゼインヒビターであることは明白である。化合物の両方のクラスは、３００〜６００の分子量の範囲にある複素環式分子である。本発明の化合物に、いくつかの様式で構造的に関係があり、そして特定の癌の処理において潜在的に有用であることが開示された、特定の低分子は、米国特許第０９／６５５，４６０号（２０００年８月３１日出願）において開示された。本発明の化合物に、いくつかの様式で構造的に関係がある、糖尿病の処置において有効である特定の他の低分子は、米国特許第０９／６５２，８１０号（２０００年８月３１日出願）において開示された。上記の米国特許出願の両方の開示は、これらの化学構造の開示、ならびにこれらの化合物の生物学的活性および薬学的組成物としてのこれらの使用のための方法の教示の両方について、本明細書中において、参考として援用される。
【０００５】
本発明は、予想外の強力な抗癌活性をインビトロおよびインビボで示す一連の複素環式化合物に関する。これらの化合物は、哺乳動物における、癌および前癌性状態のような制御されない増殖の疾患の処置において有用である。本発明はまた、哺乳動物、特にヒトにおける、制御されない増殖性疾患の疾患治療におけるこのような化合物を使用する方法、および本明細書中において開示された化合物を含有する薬学的組成物に関する。
【発明の開示】
【課題を解決するための手段】
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、癌または前癌性状態のような制御されない細胞増殖に関連する疾患の処置に有用な特定の置換複素環に関する。
【０００７】
本発明のいくつかの開示された実施形態は、以下の式（Ｉ）の化合物：
【０００８】
【化１５】

または、その薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで：
（ａ）ｍは、整数の０または１であり；
（ｂ）Ｒ_１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基であり；
（ｃ）Ａｒ_３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり；
（ｄ）Ａｒ_４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり；
（ｅ）Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
（ｆ）−−−−−は、存在または非存在の結合を表し；そして
（ｇ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または、共に−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｏ、またはＮＨである；
化合物である。
【０００９】
他の局面において、本発明は、以下の式の化合物：
【００１０】
【化１６】

またはその薬学的に受容可能な塩に関し、
ここで、
（ａ）Ａｒ_３は、以下の式：
【００１１】
【化１７】

を有する芳香族環残基であり、ここで、
（ｉ）Ｒ_１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、または置換アリールの残基であり、そして
（ｉｉ）Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、または共に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ニトリル、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、トリオルガノシリルオキシ（ｔｒｉｏｒｇａｎｏｓｉｌｙｌｏｘｙ）、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、または置換アリールの残基、あるいはＲ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６のうちの２つが、その芳香族環と一緒になって、アルキレン−ジオキシ環を形成し、そして、
（ｂ）Ａｒ_４は、非置換アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり
（ｃ）Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
（ｄ）−−−−−は存在または非存在の結合を表し；
（ｅ）ｍは、整数０または１であり；そして
（ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の式：
【００１２】
【化１８】

の残基を形成する、
化合物。
【００１３】
なお別の局面において、本発明は、以下の式：
【００１４】
【化１９】

の化合物またはその薬学的に受容可能な塩に関し、ここで：
（ａ）Ａｒ_３は、以下の式：
【００１５】
【化２０】

を有する芳香族環残基であり、
ここで、
（ｉ）Ｒ_１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、または置換アリールの残基であり、そして
（ｉｉ）Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６が、独立して、または共に水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ニトリル、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、トリオルガノシリルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、または置換アリールの残基、あるいは、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６のうちの２つは、その芳香族環と一緒にアルキレン−ジオキシ環を形成し；そして
（ｉｉｉ）Ａｒ_３およびＲ_１２は、共に、置換または非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル残基、または置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル残基を形成せず；
（ｂ）Ａｒ_４は、以下の構造：
【００１６】
【化２１】

を有する、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリールの残基であり；
（ｃ）Ｒ_５は水素であり；
（ｄ）−−−−−は存在または非存在の結合を表し；
（ｅ）ｍは整数１であり；そして
（ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の式：
【００１７】
【化２２】

の残基を形成する、
化合物。
【００１８】
本発明のいくつかの他の開示された実施形態は、以下の式（ＩＩ）：
【００１９】
【化２３】

を有する、芳香族環の間に架橋基（ｂｒｉｄｇｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）「Ａ」を有する化合物または薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
（ａ）ｍは整数の０または１であり；
（ｂ）Ｒ_１２は、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基であり；
（ｃ）Ａｒ_３は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基を含み；
（ｄ）Ａは、アルキレン、置換アルキレン、Ｏ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アルキル、Ｎ−置換アルキル、−Ｃ（Ｏ）−、カルボキサミドまたはアルキルカルボキサミドの残基であり、
（ｅ）Ａｒ_４は、アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり；
（ｆ）Ｒ_５は水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
（ｇ）−−−−−は存在または非存在の結合を表し；そして
（ｈ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立して、または共に、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、Ｏ、またはＮ−Ｈ残基であり；
但し、Ｒ_１２およびＡｒ_３は、ともに、３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基であるか、または５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基である場合、Ａｒ_４は、非置換１，４−ベンゼン残基であり、そして、Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、ともに、２，４−チアゾリジンジオン残基を形成し、次いで、Ａは、カルボキサミド残基も、アルキルカルボキサミド残基も、Ｎ−アルキル残基も、または＞Ｃ＝ＣＨ_２残基も含まない、
化合物である。
【００２０】
本発明の他の実施形態は、本明細書中で開示された化合物を合成する方法に関する。
【００２１】
別の局面において、本発明は、哺乳動物および／またはヒトにおける疾患、特に癌を含む細胞増殖の疾患を処置するための本明細書中で開示される化合物の使用に関する。
【００２２】
なお別の局面において、本発明は、１以上の薬学的に受容可能賦形剤との混合剤として本明細書中で開示された化合物を含む、制御されない細胞増殖の疾患および癌の処置のための薬学的組成物に関する。
【００２３】
（詳細な説明）
本発明は、例えば、制御されない増殖の疾患を処置するのに（例えば、癌および前癌状態を処置のための）有用な化合物を提供する。本発明は、本発明の好ましい実施形態の以下の詳細な説明および本明細書中に含まれる実施例ならびに図面、ならびにそれら以前および以後の説明を参照することよって、より容易に理解され得る。本明細書中において使用される用語法は、特定の実施形態を説明する目的のためのみであり、限定であることは意図されないこともまた理解される。
【００２４】
（定義）
本明細書および本明細書中に記載された式において、以下の用語は、これによって、定義される。
【００２５】
化学種の残基は、本明細書中および特許請求の範囲で使用されるように、構造フラグメントまたは構造部位が実際に化学種から得られた否かにかかわらず、化学種の構造フラグメント、あるいは特定の反応スキームにおいて化学種の得られた生成物、またはその後の処方物もしくは化学生成物である部分をいう。従って、ポリエステル中のエチレングリコールとは、エチレングリコールがこのポリエステルの調製の為に使用されているか否かに関わらず、このポリエステル中の１以上の反復単位−ＯＣＨ_２ＣＨ_２Ｏ−をいう。同様に、化学化合物中の、２、４−チアゾリジンジオン残基は、残基がこの化合物を得るために２、４−チアゾリジンジオンを反応させることによって、得られたか否かに関わらず、この化合物の１以上の２，４−チアゾリジンジオンの構造フラグメントまたは部分をいう。
【００２６】
以下のことを留意すべきである：明細書および特許請求の範囲において使用される場合、単数形「ａ」、「ａｎ」および「ｔｈｅ」は、その文脈が明らかに逆の意味を示していない限り、複数の指示対象を包含する。従って、例えば、「芳香族化合物（ａｎ ａｒｏｍａｔｉｃ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」を参照することは、芳香族化合物の混合物を包含する。
【００２７】
しばしば、範囲が、「約（ａｂｏｕｔ）」ある特定値から、かつ／または、「約」別の特定値へと本明細書中で表現される。このような範囲が表現される場合、別の実施形態は、一方の特定の値から、かつ／または、他方の特定の値までを包含する。同様に、先行する「約」を使用することによって、値が近似値として表現される場合、特定値は、別の実施形態をかたちづくることが理解される。これらの範囲の各々の端点は、もう一方の端点に関して、そして、もう一方の端点とは独立しての両方において、重要であることがさらに理解される。
【００２８】
用語「アルキル」は、非環式アルカンから１つの水素を除去すること、および、それに従った、非水素基または残基の置換によって改変された非環式アルカン化合物に構造的に類似する炭化水素基または炭化水素残基を示す。アルキルは、１〜１８の炭素（好ましくは、４〜１４炭素、５〜１３炭素、６〜１０炭素、６〜１８炭素、６〜１４炭素、または６〜１３炭素）を有する、非環式の飽和である直鎖または分枝の炭化水素残基を含む。このようなアルキルラジカルの例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔ−ブチル、アミル、ｔ−アミル、ｎ−ペンテニルなどが挙げられる。低級アルキルは、１〜４つの炭素原子を有する、非環式の飽和である直鎖または分枝鎖の炭化水素残基を含む。
【００２９】
用語「置換アルキル」は、１または２以上のさらなる有機置換基または無機置換基によるさらなる置換である上述の定義に類似のアルキルラジカルを示す。適切な置換基としては、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、モノ置換アミノ、ジ置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール または置換アリールが挙げられるが、これらに限定されない。１を超える置換基が存在する場合、これらの置換基は同一であっても、異なっていてもよい。この有機置換基は、１〜１２の炭素原子、または１〜６の炭素原子、または１〜４の炭素原子を含み得る。．
用語「アルケニル」は、１〜１８炭素、または好ましくは、 ４〜１４の炭素、５〜１３の炭素、または６〜１０の炭素を有し、さらに、炭素−炭素２重結合を含む、アルキルラジカルを示す。アルケニルラジカルの例としては、ビニル、アリル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、４−メチル−ペンテン−２−イル、３−ペンテニル、４−メチル−ペンテン−３−イル、４−ペンテニル、２−ヘキセニル、３−ヘキセニル、４−ヘキセニル、５−ヘキサニル、２ヘプテニル、３−ヘプテニル、４−ヘプテニル、５−ヘプテニル、６−ヘプテニルなどの残基が挙げられるがこれらに限定されない。用語「アルケニル」は、ジエンおよびトリエンならびに他のポリ不飽和化合物を含む。アルケニルラジカルは、Ｅ立体異性体またはＺ立体異性体として、あるいはＥ立体異性体またはＺ立体異性体の混合物として存在し得る。１つより多くの２重結合が存在する場合、例えば、ジエンまたはトリエンような、２重結合の各々は、このアルケニルラジカル中に存在する他の２重結合に関して、独立して、Ｅ立体異性体またはＺ立体異性体あるいはＥ立体異性体またはＺ立体異性体の混合物として存在し得る。
【００３０】
用語「置換アルケニル」は、１、２またはそれ以上のさらなる置換基（この置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられ得る）で置換された、上記定義のアルケニル基を意味する。１より多い置換基が存在する場合、それらの置換基は同じであっても異なってもよい。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００３１】
用語「アルキニル」は、１〜１８個の炭素、または好ましくは４〜１４個の炭素、５〜１３個の炭素、または６〜１０個の炭素を有する、直鎖または分枝鎖を含む基を意味する（例えば、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、３−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−ペンチニル、４−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニル、４−ヘキシニル、５−ヘキシニルなどの残基）。用語「アルキニル」は、ジ−インおよびトリ−インを含む。
【００３２】
用語「置換アルキニル」は、１以上の有機または無機の基（これには、ハロゲン、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシという残基が挙げられ得る）で置換された上記定義のアルキニルを意味する。
【００３３】
用語「シクロアルキル」は、環状アルカンからの１つの水素の除去およびその結果の非水素の基または残基の置換によって改変された、環状アルカン化合物に構造的に類似した炭化水素基または炭化水素残基を意味する。シクロアルキル基または残基は、１〜１８個の炭素、または好ましくは４〜１４個の炭素、５〜１０個の炭素、５〜６個の炭素、５〜１８個の炭素、または５〜１４個の炭素を含む（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペニル（ｃｙｃｌｏｐｅｎｙｌ）、シクロヘキシル、シクロヘプチル、デカヒドロナフチル（ｄｅｃａｈｙｄｒｏｎａｐｔｈｙｌ）、アダマンチルなどの残基）。
【００３４】
用語「置換シクロアルキル」は、１、２またはそれ以上のさらなる有機または無機の基（ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノが挙げられ得るが、これらに限定されない）によってさらに置換された上記定義のシクロアルキルを意味する。シクロアルキルが１より多い置換基で置換される場合、これらの置換基は同じであっても異なってもよい。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００３５】
用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合をさらに含むシクロアルキル基を意味し、これには、シクロプロペニル、１−シクロブテニル、２−シクロブテニル、１−シクロペンテニル、２−シクロペンテニル、３−シクロペンテニル、１−シクロヘキシル、２−シクロヘキシル、３−シクロヘキシルなどの基が挙げられる。
【００３６】
用語「置換シクロアルケニル」は、１、２またはそれ以上のさらなる置換基（これには、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アミノ、一置換アミノまたは二置換アミノが挙げられ得る）によってさらに置換された、上記定義のシクロアルケニル残基を意味する。シクロアルケニルが１より多い基で置換される場合、これらの置換基は同じであっても異なってもよい。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００３７】
用語「アルコキシ」は、本明細書中で使用する場合、酸素に直接結合して、エーテル残基を形成する、上記定義の基アルキルを意味する。例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソ−ブトキシなどが挙げられる。
【００３８】
用語「置換アルコキシ」は、１以上の基、しかし好ましくは１または２つの置換基（これには、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシが挙げられる）によって置換された上記定義のアルコキシ基を意味する。１より多い基が存在する場合、これらの基は、同じであっても異なってもよい。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００３９】
用語「一置換アミノ」は、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中に見出されるのと同じ定義を有する）から選択される１つの基によって置換されたアミノ（−ＮＨ_２）基を意味する。
【００４０】
用語「二置換アミノ」は、アリール、置換アリール、アルキル、置換アルキルまたはアリールアルキル（ここで、これらの用語は、本明細書中に見出されるのと同じ定義を有する）から選択される、２つの基（同じであっても異なってもよい）によって置換されたアミノを意味する。いくつかの例としては、ジメチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
【００４１】
用語「ハロアルキル」は、１以上のハロゲン、好ましくはフッ素によって置換された上記定義のアルキル基を意味する（例えば、トリフルオロメチル、ペンタフルオロエチルなど）。
【００４２】
用語「ハロアルコキシ」は、酸素に直接結合して、ハロゲン化エーテル残基を形成する上記定義のようなハロアルキルを意味し、これには、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシなどが挙げられる。
【００４３】
用語「アシル」は、１〜８個の炭素を含む基を意味する（例えば、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブタノイル、イソ−ブタノイル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなど）。
【００４４】
用語「アシルオキシ」は、酸素に直接結合した、１〜８個の炭素を含む上記定義のアシル基を意味する（例えば、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ、ブタノイルオキシ、イソ−ブタノイルオキシ、ペンタノイル、ベンゾイルオキシなど）。
【００４５】
用語「アリール」は、６〜１８個の炭素、または好ましくは６〜１２個の炭素を含み、その中に少なくとも１つの６員環芳香族「ベンゼン」残基を有する、環基を意味する。このようなアリール基の例としては、フェニルおよびナフチルが挙げられる。用語「置換アリール」は、１以上、または好ましくは、１、２もしくは３つの有機または無機の置換基（これには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式環、置換複素環式環（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義される）が挙げられるが、これらに限定されない）によって置換された上記定義のアリール環基を意味する。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００４６】
用語「ヘテロアリール」は、上記定義のようなアリール環基であって、アリール芳香族環の少なくとも１つの炭素、または好ましくは１、２もしくは３つの炭素が、ヘテロ原子（これには、窒素原子、酸素原子および硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されているものを意味する。ヘテロアリール残基の例としては、ピリジル残基、ビピリジル残基、フラニル残基およびチオフラニル残基が挙げられる。本発明の化学構造において使用され得るヘテロアリール残基のさらなる例としては、以下に示される構造図において例示される残基が挙げられるが、それに限定されない。図によって示される構造において、Ｒは、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、置換アリールなどであり得る。上記「ヘテロアリール」基または「ヘテロアリール」残基は、ヘテロ芳香族環の炭素原子に結合した、アリール基について本明細書中で上記で言及したような、１以上の有機もしくは無機の置換基、または好ましくは１、２または３つのこのような基を有し得ることが理解されるべきである。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００４７】
【化２４】

用語「複素環」は、上記定義のような非芳香族のシクロアルキル残基またはシクロアルケニル残基であって、シクロアルキルまたはシクロアルケニルの環炭素の少なくとも１つ、または好ましくは１、２もしくは３つの環炭素が、ヘテロ原子（これには、窒素原子、酸素原子および硫黄原子が挙げられるが、これらに限定されない）で置換されているものを意味する。複素環式残基の例としては、ピペリジン、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェンなどの残基が挙げられる。
【００４８】
用語「置換複素環」は、１以上、または好ましくは、１、２もしくは３つの有機または無機の置換基（これには、ハロゲン、アルキル、置換アルキル、ヒドロキシル、シクロアルキル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アシルオキシ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオアルキル、チオハロアルキル、アルコキシ、置換アルコキシまたはハロアルコキシ、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、複素環式環、置換複素環式環（ここで、これらの用語は、本明細書中で定義される）が挙げられるが、これらに限定されない）によってさらに置換された、上記定義の複素環式残基を意味する。有機置換基は、１〜１２個の炭素原子、または１〜６個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子を含み得る。
【００４９】
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基またはヨード基をいう。
【００５０】
用語「チオアルキル」は、直鎖または分枝鎖の、１〜８個の炭素を含む硫化物基を意味する。例としては、メチルスルフィド、エチルスルフィド、イソプロピルスルフィドなどが挙げられる。
【００５１】
用語「チオハロアルキル」は、１以上のハロゲンで置換されたチオアルキル基を意味する。例としては、トリフルオロメチルチオ、１，１−ジフルオロエチルチオ、２，２，２−トリフルオロエチルチオなどが挙げられる。
【００５２】
用語「カルボアルコキシ」は、カルボン酸のアルキルエステルをいい、ここで、アルキルは、上記に見出されるものと同じ定義を有する。例としては、カルボメトキシ、カルボエトキシ、カルボイソプロポキシなどが挙げられる。
【００５３】
用語「アルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した単一のアルキル基を意味し、ここで、アルキルは、上記に見出されるものと同じ定義を有する。例としては、Ｎ−メチルカルボキサミド、Ｎ−エチルカルボキサミド、Ｎ−（イソ−プロピル）カルボキサミドなどが挙げられる。用語「置換アルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した、上記定義のような単一の「置換アルキル」基を意味する。
【００５４】
用語「ジアルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した２つのアルキル基またはアリールアルキル基（これらは、同じかまたは異なる）を意味し、ここで、アリールは、上記に見出されるものと同じ定義を有する。ジアルキルカルボキサミドの例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルカルボキサミド、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルカルボキサミドなどが挙げられる。用語「置換ジアルキルカルボキサミド」は、アミドのアミンに結合した２つのアルキル基を意味し、これらの１つまたは両方の基は、上記定義のような「置換アルキル」である。これらの基は、同じであっても異なってもよいことが理解される。例としては、Ｎ，Ｎ−ジベンジルカルボキサミド、Ｎ−ベンジル−Ｎ−メチルカルボキサミドなどが挙げられる。
【００５５】
用語「アルキルアミド」は、アミンまたはモノアルキルアミンに結合したアシル基を意味し、ここで、用語アシルは、上記に見出されるものと同じ定義を有する。「アルキルアミド」の例としては、アセトアミド、プロピオンアミドなどが挙げられる。
【００５６】
用語「アルキレン」は、本明細書中で使用する場合、１〜３６個の炭素原子を含む、二官能性飽和の、分枝または非分枝の炭化水素鎖をいい、これには、例えば、メチレン（−ＣＨ_２−）、エチレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２−）、プロピレン（−ＣＨ_２−ＣＨ_２（ＣＨ_３）−）、２−メチルプロピレン［−ＣＨ_２−ＣＨ（ＣＨ_３）−ＣＨ_２−］、ヘキシレン［−（ＣＨ_２）_６−］などが挙げられるが、これらに限定されない。「低級アルキレン」は、１〜６個、より好ましくは１〜４個の炭素原子のアルキレン基をいう。用語「シクロアルキレン」は、本明細書中で使用する場合、代表的には、５または６員環の環状アルキレン基をいう。
【００５７】
用語「アリールアルキル」は、上記定義のような、置換されていても置換されていなくてもよいアリール基によって置換された、上記定義のようなアルキレンを定義する。「アリールアルキル」の例としては、ベンジル、フェネチレンなどが挙げられる。
【００５８】
（化合物）
本発明のいくつかの開示された実施形態は、以下の式（Ｉ）：
【００５９】
【化２５】

を有する特定の複素環式化合物またはその薬学的に受容可能な塩、およびそこから誘導した組成物に関し、
ここで：
（ａ）ｍは、整数０または１であり；
（ｂ）Ｒ_１２は、６〜１８個の炭素原子を含む、アルキル残基もしくは置換アルキル残基；または５〜１８個の炭素原子を含む、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、複素環式残基、置換複素環式残基、ヘテロアリール残基、置換ヘテロアリール残基、アリール残基もしくは置換アリール残基であり；
（ｃ）Ａｒ_３は、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基または置換ヘテロアリール残基であり；
（ｄ）Ａｒ_４は、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基または置換ヘテロアリール残基であり；
（ｅ）Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
（ｆ）−−−−−は、存在するかまたは存在しない結合を示し；そして
（ｇ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してかまたは一緒に、−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ（Ｓ）、Ｓ、ＯまたはＮＨである。
【００６０】
Ｗ残基、Ｘ残基、Ｙ残基およびＺ残基を含む複素環式環は、独立してかまたは一緒に、−Ｃ（Ｏ）−残基、Ｃ（Ｓ）残基、Ｓ残基、Ｏ残基またはＮＨ残基を含んで、多数の既知または未知の複素環式環を形成し得る。いくつかの実施形態において、Ｗ残基、Ｘ残基、Ｙ残基およびＺ残基は、２，４−チアゾリジンジオン残基、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン残基、イソキサゾリジンジオン残基、２，４−イミダゾリンジオン残基または２−チオキソ−４−イミダゾリンジオン残基（これらは、以下の構造式：
【００６１】
【化２６】

によって例示され得る）を形成するように選択される。
【００６２】
複素環式残基は、種々の互変異性体形態で同時に存在し得る。例えば、本明細書中に開示される２，４−チアゾリジンジオン含有化合物は、直ぐ下に示されるような互変異性体形態で存在し得る。
【００６３】
【化２７】

互変異性体は、本明細書中に開示される２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン含有化合物、２，４−イミダゾリンジオン含有化合物、２−チオキソ−４−イミダゾリンジオン含有化合物およびイソキサゾリジンジオン含有化合物についてもまた存在し得ることが、当業者に理解される。簡便さのために、全ての互変異性体は、本明細書中で単一の式で示され得るが、全ての互変異性体が本発明の範囲内であることが理解される。
【００６４】
本発明の化学式の整数「ｍ」は、０または１のいずれかであり得る、すなわち、Ｒ_５置換基保有炭素は、存在してもしなくてもよいこともまた、理解されるべきである。ｍが０の場合、Ｒ_５置換基保有炭素は存在せず、そしてＷ基、Ｘ基、Ｙ基およびＺ基を含む複素環式環の炭素は、以下に示されるように、Ａｒ_４基の環原子に直接結合する。
【００６５】
【化２８】

このような構造フラグメントを有する本発明の化合物の１つの例は、
【００６６】
【化２９】

５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオンである。
【００６７】
ｍが１の場合、Ｒ_５置換基保有炭素が存在し、そしてＷ基、Ｘ基、Ｙ基およびＺ基を含む複素環式環の炭素は、メチレン炭素原子またはメチン炭素原子（これら自身は、以下に示されるように、Ａｒ_４基の環原子に直接結合する）に結合する。
【００６８】
【化３０】

Ｒ_５置換基保有炭素が存在する場合、−−−−−は、存在するかまたは存在しないかのいずれかである結合を示す。すなわち、Ｒ_５置換基を保有するメチレン炭素またはメチン炭素と複素環式残基との間に、炭素−炭素単結合または炭素−炭素二重結合のいずれかが存在し得る。炭素−炭素二重結合が存在する場合、以下の構造フラグメントが（例えば）生じ得る：
【００６９】
【化３１】

このような炭素−炭素二重結合を保有する本発明の例示的化合物は、
【００７０】
【化３２】

４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオンである。
【００７１】
このような炭素−炭素二重結合を保有する本発明の別の例示的化合物は、
【００７２】
【化３３】

６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオンである。
【００７３】
−−−−−が存在する場合、Ｅ配置およびＺ配置の両方が、本発明の範囲内である。例えば、式（Ｉ）の２，４−チアゾリジンジオンおよび２−チオキソ−４−チアゾリジンジオンは、それぞれ、以下の構造を有し得る：
【００７４】
【化３４】

適切な炭素−炭素二重結合が存在しない場合、対応する例示的な構造フラグメントは、炭素−炭素単結合を有し、そして炭素−水素結合を有するメチン炭素が生じる：
【００７５】
【化３５】

Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり得る。いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_５は水素である。
【００７６】
Ａｒ_４は、（少なくとも）１つの二価有機芳香族基（これは、（１）Ａｒ_３または架橋「Ａ」基（以下で考察されるような）に結合し得、そして（２）メチレン炭素もしくはメチン炭素の少なくとも１つ、または上記で考察したような、Ｗ残基、Ｘ残基、Ｙ残基およびＺ残基を含む複素環式環にも結合し得る）である。二価のＡｒ_４基は、特定のあるＡｒ_４基について利用可能な、幾何異性体の可能な組み合わせのいずれかで、２つの他の基と結合し得る。多くの実施形態において、本明細書中上記に含まれるこれらの用語の定義を参照することによって理解され得るように、Ａｒ_４は、少なくとも１つの芳香族環（例えば、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基または置換ヘテロアリール残基）を含む。
【００７７】
用語「置換（された）」によって示されるように、Ａｒ_４は、必要に応じて、１つ以上、そして好ましくは１つと４つとの間の有機または無機の置換基を有し得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ａｒ_４は、式：
【００７８】
【化３６】

を有し得る。ここで、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７およびＲ_２８は、独立してかまたは一緒に、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリールであるか；または２つの隣接する基は、芳香族環と一緒になって、必要に応じてＯ残基、Ｓ残基、ＮＨ残基、Ｎ−アルキル残基およびＮ−置換アルキル残基から選択される１つまたは２つのヘテロ原子残基を含む、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニルまたは置換シクロアルケニルを形成する。理論に束縛されることを望まないが、本発明の化合物が、本明細書中の他の箇所で記載されるような特定のレセプタータンパク質の結合ポケットに結合すると考えられ、そしていくつかの場合、この結合ポケットが、限定された物理的大きさであり得ることが理解されるべきである。従って、多くの実施形態において、これに結合するＡｒ_４ならびにＲ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７および／またはＲ_２８の有機置換基または有機置換残基は、３〜１８個の炭素原子、または好ましくは５〜１５の炭素原子、または６〜１２個の炭素原子を一緒に含むように限定された大きさである。
【００７９】
いくつかの実施形態において、Ａｒ_４は、以下に示される構造式および／または幾何配置式の１つを有する環構造を含む、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基、または置換ヘテロアリール残基である：
【００８０】
【化３７】

いくつかの実施形態において、Ａｒ_４は、以下：
（１）以下の式：
【００８１】
【化３８】

のアリール残基または置換アリール残基；あるいは
（２）以下の式：
【００８２】
【化３９】

のヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを含み得、
ここで、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、独立して、または一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルアミド、アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、アルキルウレア、アリールウレア、アルキルカルバメート、アリールカルバメート、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、または置換ジアルキルカルボキサミドである。
【００８３】
それにもかかわらず、他の特定の実施形態において、Ａｒ_４は、以下：
（１）以下の式：
【００８４】
【化４０】

のアリール残基または置換アリール残基；あるいは
（２）以下の式：
【００８５】
【化４１】

のヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールを含まず、
ここで、Ｒ_８、Ｒ_９およびＲ_１０は、上記で定義されたとおりである。
【００８６】
本発明の化合物において、Ａｒ_３は、少なくとも二価の有機芳香族基であり、これは、少なくとも１つのＲ_１２置換基に結合しており、そしてＡｒ_４基または架橋「Ａ」基（以下に議論され、そして示される）のいずれかに結合している。
【００８７】
【化４２】

多くの実施形態において、Ａｒ_３基は、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基、または置換ヘテロアリール残基であり、そしてＲ_１２は、アルキル残基、置換アルキル残基、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、複素環式残基、置換複素環式残基、ヘテロアリール残基、置換ヘテロアリール残基、アリール残基または置換アリール残基である。Ｒ_１２残基および／またはＡｒ_３残基上の他の任意の置換基は、置換基の異性体または幾何配置パターンが、得られる化合物の生物学的活性に影響を与えない限り、Ａｒ_３環残基上の任意の他の置換基に対して、選択された特定のＡｒ_３環残基に対して化学的に安定な、任意の異性体または幾何配置パターンで結合し得る。
【００８８】
Ｒ_１２および／またはＡｒ_３環の他の置換基の数、幾何配置および大きさは、得られる化合物の、一般的には生物学的活性、ならびに具体的には抗癌剤としての活性に予測不可能に強い影響を有し得ることが、見出された。
【００８９】
従って、多くの好ましい実施形態において、Ａｒ_３は、以下の式：
【００９０】
【化４３】

を有する芳香族環残基であり、ここで、Ｒ_１２は、アルキル残基、置換アルキル残基、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、複素環式残基、置換複素環式残基、ヘテロアリール残基、置換ヘテロアリール残基、アリール残基または置換アリール残基である。理論によって束縛されることを望まないが、本発明の化合物は、本明細書中の他の箇所に記載されるような特定のレセプタータンパク質の結合ポケットに結合すると考えられ、そしてこれらの結合ポケットは、いくつかの場合において、限定された物理的大きさであり得ることが、理解されるべきである。従って、多くの実施形態において、Ａｒ_３およびそこに結合する有機置換基または残基は、一緒になって、１０〜２５個の炭素原子、好ましくは、１１〜２０個の炭素原子、または１２〜１９個の炭素原子を含む。
【００９１】
Ａｒ_３に結合したＲ_１２置換基の、Ａｒ_４残基および／または「Ａ」残基に対する「パラ」もしくは「メタ」の関係は、本発明の化合物の抗癌活性に対して有意な影響を有し得る。いくつかの実施形態において、Ａｒ_４置換基に対するＲ_１２置換基の「メタ」の関係は、良好な抗癌活性を与えるために好ましい。
【００９２】
好ましくは、Ａｒ_３およびＲ_１２は、一緒になって、置換または非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基も、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル残基も、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル残基も形成しない。同様に、いくつかの実施形態において、Ｒ_１２は、Ａｒ_３芳香族環およびそこに結合した任意のさらなる置換基と一緒になって、シクロアルキル残基も、置換シクロアルキル残基も、シクロアルケニル残基も、置換シクロアルケニル残基（これらは必要に応じて、Ｏ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１または２のヘテロ原子を含み得る）も形成しない。
【００９３】
Ａｒ_３はまた、必要に応じて、１〜４個の、有機性または無機性の、他のＲ_１３置換基、Ｒ_１４置換基、Ｒ_１５置換基およびＲ_１６置換基を有し得、これらは、化学的に安定な任意の様式で、Ａｒ_３に異性体的または幾何配置的に結合し得る。例えば、いくつかの実施形態において、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５および／またはＲ_１６は、独立して、または一緒になって、水素、アルキル残基、置換アルキル残基、アルケニル残基、置換アルケニル残基、アルキニル残基、置換アルキニル残基、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、複素環式残基、置換複素環式残基、アルコキシ残基、置換アルコキシ残基、ヒドロキシル残基、アシル残基、アミノ残基、一置換アミノ残基、二置換アミノ残基、カルボキシ残基、カルボアルコキシ残基、ニトリル残基、アルキルカルボキサミド残基、置換アルキルカルボキサミド残基、ジアルキルカルボキサミド残基、置換ジアルキルカルボキサミド残基、ハロアルコキシ残基、トリオルガノシリルオキシ残基、ヘテロアリール残基、置換ヘテロアリール残基、アリール残基、または置換アリール残基である。
【００９４】
特定の実施形態において、さらなるＲ_１３置換基、Ｒ_１４置換基、Ｒ_１５置換基およびＲ_１６置換基（１つ以上のアルコキシ残基、置換アルコキシ残基、またはヒドロキシル残基を含む置換基）の少なくとも１つの存在は、特に、以下に示すように、酸素原子がＡｒ_４環に対してパラに、そしてＲ_１２基に対してオルトに配向している場合、化合物の生物学的活性に対して有利であり得る。
【００９５】
【化４４】

さらに、いくつかの実施形態において、以下に示されるような、Ｒ_１２環に隣接する架橋アルキレン−ジオキシ環の存在は、有利である。
【００９６】
【化４５】

ここで、Ｒｂ基は、１〜６個の炭素原子を含む、置換または非置換のアルキレン基である。
【００９７】
Ｒ_１２基および酸素含有置換基を含むＡｒ_３基の例としては、以下に示される、ヒドロキシ、メトキシ、およびメチレンジオキシで置換されたＡｒ_３基が挙げられる：
【００９８】
【化４６】

いくつかの実施形態において、本発明の化合物の生物学的活性は、２つの隣接するＲ_１３置換基、Ｒ_１４置換基、Ｒ_１５置換基および／またはＲ_１６置換基が、アルキレン環または置換アルキレン環によって一緒に結合してＡｒ_３環に結合したアルキレン−ジオキシ環を形成する酸素原子を含む場合に、改善され得る。このような実施形態の例は、以下の構造を含む：
【００９９】
【化４７】

特定の実施形態において、Ａｒ_３は、以下の式：
【０１００】
【化４８】

を有する芳香族環残基であり、ここで、Ｒ_１２ならびにＲ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５および／またはＲ_１６は、上記で定義されるとおりであり、但し、Ｒ_１５は、アルキル残基でも置換アルキル残基でもなく、そしてＲ_１２と一緒になって、環式脂肪族残基または芳香族残基を形成しない。同様に、いくつかの実施形態において、Ｒ_１２およびＲ_１５は、それらに結合したＡｒ_３芳香族環と一緒になって、必要に応じてＯ、Ｓ、ＮＨまたはＮ−アルキルから選択される１個または２個のヘテロ原子を含み得る、シクロアルキル残基も、置換シクロアルキル残基も、シクロアルケニル残基も、置換シクロアルケニル残基も形成しない。
【０１０１】
Ｒ_１２置換基の化学的特性、物理的特性、および構造的特性はまた、本発明の化合物の抗癌活性に関して予測不可能な有意性を有することが見出された。具体的には、理論によって束縛されることを望まないが、比較的嵩高い（すなわち、立体的に込み合った）、非極性のＲ_１２置換基は、得られる複素環式化合物において、予測不可能に高い抗癌活性を生じ得ることが見出された。立体的に込み合った、非極性のＲ_１２置換基を提供するための１つの方法は、Ｒ_１２を、所望の立体的込み合いおよび／または立体的嵩高さを提供するが化合物が所望の結合ポケットからはみ出すほどには置換基が大きくないように選択された数の炭素原子を有するアルキル化合物、置換アルキル化合物、シクロアルキル化合物、置換シクロアルキル化合物、複素環式環化合物または置換複素環式環化合物の形態で提供することである。従って、いくつかの実施形態において、Ｒ_１２基は、４〜２５個の炭素原子を有し得る。好ましくは、Ｒ_１２基は、５〜２０個の炭素原子、または６〜１８個の炭素原子、または６〜１５個の炭素原子、または７〜１５個の炭素原子を有する。
【０１０２】
さらに、立体的嵩高さは、一級炭素原子のみを含む直鎖炭化水素化合物よりむしろ、二級および／または三級の炭素原子を有する分枝鎖として、炭素原子を存在させることによって、Ｒ_１２置換基に提供され得る。従って、いくつかの好ましい実施形態において、Ｒ_１２置換基は、以下の式：
【０１０３】
【化４９】

を有し、ここで、Ｒ_２０、Ｒ_２１、およびＲ_２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式環または置換複素環式環から選択され得る。好ましくは、Ｒ_２０置換基、Ｒ_２１置換基、およびＲ_２２置換基のうちの少なくとも２つは、Ｒ_１２炭素原子に結合した炭素原子を有し、そしてＲ_２０、Ｒ_２１、およびＲ_２２のうちの１つ以下が、水素であり、これによって、少なくとも二級のＲ_１２基を形成する。例えば、Ｒ_２０およびＲ_２１は、両方がアルキル基を形成し得、一方でＲ_２２は、水素である。あるいは、Ｒ_２０およびＲ_２１は、示される炭素原子と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環機環または置換複素環式環を形成し得、一方でＲ_２２は、上記で定義されるような独立した置換基である。別の実施形態において、Ｒ_２０およびＲ_２１は、この炭素原子と一緒になって、アリール環、置換アリール環、ヘテロアリール環、または置換ヘテロアリール環を形成し得、そしてＲ_２２は、非存在である。
【０１０４】
なおより好ましくは、Ｒ_２０、Ｒ_２１、およびＲ_２２のいずれも、水素ではなく、従って、Ｒ_１２は、三級炭素原子および／または三級の基を構成する。それにもかかわらず、多くの実施形態において、Ｒ_１２基は、少なくとも５個または６個の炭素原子を含み、従って、ｔ−ブチル基またはｔ−アミル基のようなブチル基またはペンチル基を含まない。
【０１０５】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ_１２は、フェニル残基、２−ピリジル残基、３−ピリジル残基、４−ピリジル残基、１−アルキルシクロヘキシル残基、またはアダマンチル残基である。
【０１０６】
特定の好ましい実施形態において、Ｒ_１２は、２−ピリジル残基、３−ピリジル残基、４−ピリジル残基、１−メチルシクロヘキシル残基、またはアダマンチル残基である。特定の実施形態において、Ｒ_１２は、ｔ−ブチル残基もフェニル残基も含まない。
【０１０７】
さらに、Ｒ_ａ、Ｒ_ｂ、およびＲ_ｃのうちの１つ以上が、酸素、窒素、硫黄、リンなどのヘテロ原子、またはアルコキシ、一置換もしくは二置換のアミノ基などのヘテロ原子基であり得る。当業者はまた、Ａｒ_３環に結合した二級または三級の炭素原子が、ケイ素、窒素、リン、または類似のヘテロ原子で置換され得ることを認識する。
【０１０８】
嵩高いＲ_１２置換基は、以下の式：
【０１０９】
【化５０】

の置換された基であり得、ここで：
Ｒ_２０、Ｒ_２１、およびＲ_２２は、この環基の任意の位置にあり、そして独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドである。１つの実施形態において、Ｒ_２０、Ｒ_２１、およびＲ_２２は、水素であり、その結果、置換されたシクロアルキルは、以下の式：
【０１１０】
【化５１】

のアダマンチル基である。
【０１１１】
別の実施形態において、嵩高い置換基は、Ｒ_２０がフッ素である、置換されたアダマンチル基である。一例は、以下の式：
【０１１２】
【化５２】

の基である。
【０１１３】
本発明のいくつかの実施形態は、嵩高い置換基が、以下の式：
【０１１４】
【化５３】

の置換された複素環式基である化合物に関し、ここで：
ｍは、０または１であり；
Ｒ_２４、Ｒ_２５、およびＲ_２６は、Ｒ_２７およびＲ_２８、またはＲ_２９およびＲ_３０を有する炭素を除いて、この置換された複素環式基の任意の炭素に結合し得、そして独立して、水素、ハロゲン、アルキル、ヒドロキシ、カルボキシル、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミドであり；
Ｒ_２７およびＲ_２８は、独立して、水素、ハロゲン、またはヒドロキシであるか；あるいはＲ_２７およびＲ_２８は、一緒になって、カルボニル基を形成し；
Ｒ_２９およびＲ_３０は、独立して水素であるか；またはＲ_２９およびＲ_３０は、一緒になって、カルボニル基を形成する。
【０１１５】
１つの実施形態において、嵩高い置換基は、ｍが０であり；Ｒ_２４、Ｒ_２５、およびＲ_２６が水素であり；Ｒ_２７およびＲ_２８がそれぞれ水素であるか、またはＲ_２７およびＲ_２８が一緒になって以下の式：
【０１１６】
【化５４】

のカルボニル基を形成する、置換された複素環式基である。
【０１１７】
１つの実施形態において、嵩高い置換基は、ｍが１であり；Ｒ_２４およびＲ_２５が独立してアルキルであり；Ｒ_２６が水素であり、そしてＲ_２７およびＲ_２８がそれぞれ水素であるか、またはＲ_２７およびＲ_２８が一緒になって以下の式：
【０１１８】
【化５５】

のカルボニルを形成する、置換された複素環式基である。
【０１１９】
１つの実施形態において、嵩高い置換基は、ｍが１であり；Ｒ_２４、Ｒ_２５、およびＲ_２６が水素であり；Ｒ_２７およびＲ_２８が水素であるか、またはＲ_２７およびＲ_２８、ならびにＲ_２９およびＲ_３０が一緒になって以下の式：
【０１２０】
【化５６】

のカルボニル基を形成する、置換された複素環式基である。
【０１２１】
図１２は、本発明の化合物のＡｒ_３環の前駆体に結合した、上記式の残基を調製するための方法を開示する。
【０１２２】
本発明のいくつかの他の開示される実施形態は、上記化合物に類似の化合物に関し、ここで、架橋「Ａ」基は、Ａｒ_３基とＡｒ_４基との間に挿入されて、式（ＩＩ）の化合物：
【０１２３】
【化５７】

、またはその薬学的に受容可能な塩を与え、ここで：
（ａ）ｍは、０または１の整数であり；
（ｂ）Ｒ_１２は、アルキル残基、置換アルキル残基、シクロアルキル残基、置換シクロアルキル残基、複素環式残基、置換複素環式残基、ヘテロアリール残基、置換ヘテロアリール残基、アリール残基、または置換アリール残基であり；
（ｃ）Ａｒ_３は、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基、または置換ヘテロアリール残基を含み、
（ｄ）Ａは、アルキレン残基、置換アルキレン残基、Ｏ残基、Ｓ残基、ＮＨ残基、Ｎ−アルキル残基、Ｎ−置換アルキル残基、−Ｃ（Ｏ）−残基、カルボキサミド残基またはアルキルカルボキサミド残基であり、
（ｅ）Ａｒ_４は、アリール残基、置換アリール残基、ヘテロアリール残基、または置換ヘテロアリール残基であり；
（ｆ）Ｒ_５は、水素、アルキルまたは置換アルキルであり；
（ｇ）−−−−−は、存在するかまたは存在しない結合を表し；そして
（ｈ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、独立してかまたは一緒になって、−Ｃ（Ｏ）−残基、Ｃ（Ｓ）残基、Ｓ残基、Ｏ残基、またはＮ−Ｈ残基であり；
但し、Ｒ_１２およびＡｒ_３が、一緒になって、３，５，５，８，８−ペンタメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基または５，５，８，８−テトラメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基であり、Ａｒ_４が、非置換の１，４−ベンゼン残基であり、そしてＷ、Ｘ、ＹおよびＺが、一緒になって、２，４−チアゾリジンジオン残基を形成する場合、Ａは、カルボキサミド残基、アルキルカルボキサミド残基、Ｎ−アルキル残基、または＞Ｃ＝ＣＨ２残基を含まない。
【０１２４】
架橋「Ａ」基（これの構造は、上に記載されている）を除いて、式（ＩＩ）の化合物の他の基および／または残基の構造は、一般に、本明細書中で上記の式（Ｉ）のと類似および／または同程度であり、従って、これらの基および／または残基についての代替の記載は、繰り返さない。
【０１２５】
本明細書中で開示される化合物はまた、薬学的に受容可能な塩を形成するために、この化合物の塩（例えば、カチオンとの塩）を含み得る。本発明の化合物が薬学的に受容可能な塩を形成し得るカチオンとしては、アルカリ金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム）；アルカリ土類金属（例えば、カルシウム）；および三価の金属（例えば、アルミニウム）が挙げられる。カチオンの選択に関する唯一の制約は、このカチオンが毒性を許容できないほど増加してはならないということである。これらの化合物についての上記の互変異性に起因して、一塩、二塩または三塩が、対応するアルカリ金属に依存して可能であり得る。また、本明細書中で開示される１つ以上の化合物は、この化合物内に含まれる窒素（例えば、アミン、アニリン、置換アニリン、ピリジルなど）と酸（例えば、ＨＣｌ、カルボン酸など）との反応により形成される塩を含み得る。従って、互変異性体および窒素と酸との間の反応から形成される塩に関する全ての可能な塩形態が、本発明の範囲内である。
【０１２６】
本発明は、実施例に記載される特定の化合物および以下に記載される化合物、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を提供するが、これらに限定されない。
【０１２７】
４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン；
５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−１−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン；
５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン；
４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジオン；
４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン；
６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；
６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；
５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−１−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；
６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；
６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；
６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン；
５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン；
５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン；および
５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１２８】
本発明は、以下の式の化合物は含まない：
【０１２９】
【化５８】

３−（３，５−ジ−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−４−メトキシ−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン。
【０１３０】
（本発明の化合物の作製）
種々の合成方法が、本明細書中に開示される化合物の生成において用いられ得る。合成方法の代表的なセットは、図５に示される。１つの方法は、例えば、式（ＸＸ）のボロン酸（ｂｏｒｏｎｉｃ ａｃｉｄ）（Ｒ_１４＝Ｈ）と、式（ＸＸＩ）のカルボニル含有アリールブロミド（Ｒ_１５＝Ｂｒ）とをカップリングして、カルビニル基（例えば、ホルミル基）で置換されたビアリール（ＸＸＩＶ）（すなわち、Ｒ_５＝Ｈ）を得る工程を包含する。あるいは、ボロン酸（ＸＸ）をアリールブロミド（ＸＸＶ）（Ｒ_１５＝Ｂｒ）とカップリングして、ビアリール（ＸＸＶＩ）を得ることができ、続いて、これを、当該分野で公知の技術（例えば、Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応もしくはＶｉｌｓｍｅｉｅｒ−Ｈａａｃｋ反応、Ｇａｔｔｅｒｍａｎ反応、Ｄｕｆｆ反応、Ｒｅｉｍｅｒ−Ｔｉｅｍａｎｎ反応または類似の反応）を使用してホルミル化し得る。ビアリール（ＸＸＩＶ）および（ＸＸＶＩ）の形成について記載される反応のようなカップリング反応（例えば、Ｒ_１４がピナコールホウ酸エステル由来のホウ素と一緒になる反応）をまた、ボロン酸エステルを使用して実施し得る（ピナコールエステルの形成：Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７５０８−７５１０，Ｉｓｈｉｙａｍａ，Ｔ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９７，３８，３４４７−３４５０；ピナコールエステルのカップリング：Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，Ｆ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，４０，２１３−２１６，Ｍａｎｉｃｋａｍ，Ｇ．ら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２０００，４４２−４４６；これら４つの引用文献の全ては、本明細書中に参考として援用される）。さらに、Ｒ_１５はまた、Ｉ、Ｃｌまたはトリフレート（ピナコール由来）であり得る。
【０１３１】
ビアリール（ＸＸＶＩ）をまた、例えば、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応（塩酸を使用する）などによりアシル化して、ビアリール（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ_５は、水素ではない）を得ることができる。あるいは、２工程様式において、ビアリール（ＸＸＶＩ）を、最初にハロゲン化工程（例えば、臭素化）を実施して、ビアリール（ＸＸＶＩＩ）を得、続いて、アルキルリチウムを使用するハロゲン−金属交換反応、およびＤＭＦまたは当該分野で公知の等価物との反応を実施することによって、ホルミル化して、ビアリール（ＸＸＩＶ）（ここで、Ｒ_５は、Ｈである）を得る。このビアリール（ＸＸＩＶ）のカルボニル基を、続いて、活性メチレン部分を有する複素環（例えば、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、イソキサゾリンジオン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン）と縮合して、ベンジリデン（ＸＸＶＩＩＩ）を得る。このビアリール（ＸＸＩＶ）のカルボニル基をまた、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、ジイソブチル水素化アルミニウムなどで還元して、ベンジルアルコール（ＸＸＩＸ，Ｒ_２０＝ＯＨ）を得ることができ、これをＨＢｒまたは当該分野で公知の他の方法（例えば、ＰＰｈ_３／ＣＢｒ_４）を用いて、ベンジルブロミド（ＸＸＩＸ、Ｒ_２０＝Ｂｒ）に変換し得るか、または別の脱離基（例えば、メシレートまたはヨウ化物）に変換し得る。ベンジルブロミド（ＸＸＩＸ、Ｒ_２０＝Ｂｒ）または類似の化合物を、２，４−チアゾリジンジオンのアニオンと反応させて、ビアリール［（ＸＸＸ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、およびＺ＝−Ｓ−］を得る。同様に、本明細書中で開示される他の複素環のアニオンを、使用し得る。あるいは、ビアリール［（ＸＸＸ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、およびＺ＝−Ｓ−］を、当該分野で公知の方法（例えば、ＴＨＦ／ピリジン中、Ｐｄ／Ｃ、Ｍｇ／ＭｅＯＨ、ＬｉＢＨ_４の存在下での水素化など）を用いて、ベンジリデン［（ＸＸＶＩＩＩ）、ここで、Ｗ＝−Ｃ（Ｏ）−、Ｘ＝−ＮＨ−、Ｙ＝−Ｃ（Ｏ）−、およびＺ＝−Ｓ−］を還元することにより調製し得る。
【０１３２】
代替の様式において、アリール（ＸＸＩＩ）（例えば、Ｒ_１５＝Ｂｒ）とボロン酸（ＸＸＩＩＩ、Ｒ_１４＝Ｈまたはアルキル）との間のカップリングを行い、上記のビアリール（ＸＸＩＶ）を得ることができる。また、アリール（ＸＸＩＩ）を、ボロン酸（ＸＸＸＩ）とカップリングして、ビアリール（ＸＸＶＩ）を得ることが出来る。上記と同じストラテジーを使用して、ビアリール（ＸＸＶＩ）をビアリール（ＸＸＩＶ）に変換し得る。
【０１３３】
いくつかの実施形態において、本発明は、式（ＸＶ）の化合物を調製するためのプロセスを提供する：
【０１３４】
【化５９】

ここで、
（ａ）Ａｒ_３は、以下の式を有する芳香族環残基であり：
【０１３５】
【化６０】

ここで、
（ｉ）Ｒ_１２は、６〜１８個の炭素原子を含む、アルキル残基もしくは置換アルキル残基；または５〜１８個の炭素原子を含む、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールもしくは置換アリールの残基であり、そして
（ｉｉ）Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立してかまたは一緒に、水素、ヒドロキシルもしくはアミノ残基、または６〜１８個の炭素原子を含むアルキルもしくは置換アルキル；あるいは５〜１８個の炭素原子を含む、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ニトリル、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、トリオルガノシリルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールもしくは置換アリールの残基であり、そして
（ｉｉｉ）Ａｒ_３およびＲ_１２は、一緒になっては、置換もしくは非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基も、置換もしくは非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル残基も、置換もしくは非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル残基も形成せず；
（ｂ）Ａｒ_４は、５〜１８個の炭素原子を含む、非置換アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたはヘテロアリールの残基であり；
（ｃ）Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
（ｆ）−−−−−は、存在するかまたは存在しない結合を表し；
（ｇ）ｍは、０または１の整数であり；そして
（ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の式の残基を形成し：
【０１３６】
【化６１】

この方法は、以下の工程を包含する：
１）第１のアリール残基を第２のアリール残基とカップリングして、ビアリールカルボニル含有化合物を得る工程であって；ここで、この第１のアリール残基は、以下の構造を有する置換または非置換の残基を含み：
【０１３７】
【化６２】

そしてここで、この第２のアリール残基は、カルボニル基を有し、そして以下の構造を有する置換または非置換の残基を含み：
【０１３８】
【化６３】

そしてここで、このビアリールカルボニル含有化合物は、以下の構造を有する置換または非置換の残基を含む、工程：
【０１３９】
【化６４】

ならびに
２）このビアリールカルボニル含有化合物を、以下の構造の活性メチレン化合物と縮合する工程：
【０１４０】
【化６５】

別の実施形態において、本発明は、式（ＸＶ）のベンジリデン（ここで、二重結合が存在する）を還元して、式（ＸＶＩ）のベンジル化合物を形成する工程をさらに包含するプロセスを提供し、ここで、この二重結合は、還元されて、単結合を形成する：
【０１４１】
【化６６】

ベンジリデン化合物をベンジル化合物に還元するために適切な多数の方法（水素化、金属水素化物試薬との反応、または金属還元物の溶解を含む）が、当業者に公知であり、これらの方法を、本発明の方法で用い得る。
【０１４２】
本明細書中で使用される種々の有機基変換を、上記の手順以外の多数の手順により実施し得る。本明細書中に開示される化合物に至る合成工程で使用され得る他の合成手順についての参考文献は、例えば、Ｍａｒｃｈ，Ｊ．，Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第４版、Ｗｅｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（１９９２）；またはＬａｒｏｃｋ，Ｒ．Ｃ．，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，Ａ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｇｒｏｕｐ Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．（１９８９）（この両方は本明細書中に参考として援用される）において見出され得る。
【０１４３】
本発明の一実施形態は、式Ｉの化合物を作製するためのプロセスに関し、このプロセスは、２つの芳香族環をカップリングして、ビアリールを得る工程を包含し、ここで、これらのアリール環の１つは、カルボニル部分（好ましくは、アルデヒド）を含む。次いで、この得られたビアリール生成物を、活性メチレン化合物（例えば、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオン）と縮合して、式（Ｉ）のベンジリデン化合物を得ることができる。ここで、−−−−−は、結合である。任意の工程において、このベンジリデン化合物を還元して、式（Ｉ）のベンジル化合物を得ることができ、ここで、−−−−−は、存在しない。
【０１４４】
２つのアリール環のカップリングをまた、以前にそれぞれ記載されるようにして（Ｓｕｚｕｋｉ，Ｐｕｒｅ ＆ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｃｈｅｍ．，６６：２１３−２２２（１９９４），ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．９５：２４５７−２４８３（１９９５），Ｗａｔａｎａｂｅ，ＭｉｙａｕｒａおよびＳｕｚｕｋｉ，Ｓｙｎｌｅｔｔ．２０７−２１０（１９９２），ＬｉｔｔｋｅおよびＦｕ，Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．編、３７：３３８７−３３８８（１９９８），Ｉｎｄｏｌｅｓｅ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，３８：３５１３−３５１６（１９９７），Ｆｉｒｏｏｚｎｉａ，ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ ４０：２１３−２１６（１９９９）、ならびにＤａｒｓｅｓら、Ｂｕｌｌ．Ｓｏｃ．Ｃｈｉｍ．Ｆｒ．１３３：１０９５−１１０２（１９９６）；これら全ては、アリール環をカップリングする方法の開示について本明細書中に参考として援用される）、アリールボロン酸またはエステルを、ハロゲン化アリール（例えば、ヨウ化アリール、臭化アリールまたは塩化アリール）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラフルオロボレートと共に使用して実施し得る。このカップリング反応に従って、（ＸＸ）および（ＸＸＩ）のような前駆体をまた、使用し得る：
【０１４５】
【化６７】

ここで、Ｒ_１４は、アルキルまたは水素のいずれかであり、そしてＲ_１５は、ハライド（例えば、ヨウ素、臭素または塩素）、トリフレートまたはジアゾニウムテトラヒドロボレートである。あるいは、カップリング基は、例えば、（ＸＸＩＩ）および（ＸＸＩＩＩ）を使用して反転され得、同じカップリング生成物を達成することが理解される：
【０１４６】
【化６８】

ここで、Ｒ_１４およびＲ_１５は、上記と同じ意味を有する。上記の前駆体の調製を、当業者に容易に利用可能な方法によって調製し得る。例えば、ボロン酸エステルを、対応するアリールリチウムの変換、続くトリアルキルボレートでの処理によって、アリールハライドから調製し得る。好ましくは、ボロン酸エステルを、カップリングのために、ボロン酸に加水分解する。
【０１４７】
アリール亜鉛ハライドとアリールハライドまたはトリフレートとの間のカップリング反応をまた、実施し得る。あるいは、このカップリング反応をまた、アリールトリアルキルスズ誘導体およびアリールハライドまたはトリフレートを使用して、実施し得る。これらのカップリング方法は、Ｓｔａｎｆｏｒｔｈ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ５４：２６３−３０３（１９９８）により総説されており、本明細書中に参考として援用される。一般に、特定のカップリング手順の利用は、利用可能な前駆体、化学選択性、位置選択性および立体的考慮に関して選択される。
【０１４８】
ビアリールカルボニル含有誘導体（例えば、図５の化合物（ＸＸＩＶ））と適切な活性メチレン化合物（例えば、２，４−チアゾリジンジオン）との縮合は、当該分野で公知の方法を使用することによって達成され得る。例えば、ＴｉｅｔｚｅおよびＢｅｉｆｕｓｓ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ），２：３４１−３９４，（１９９１）（本明細書中で参考として援用される）により記載されるように、このカップリング反応由来のビアリールカルボニル生成物を、活性メチレン化合物と縮合して、式（Ｉ）のベンジリデン化合物（すなわち、−−−−−は結合である）を得ることができる。以下に示されるように、中間体（この中間体に結合したヒドロキシル基を有する）が、ビアリールカルボニル含有誘導体と活性メチレン化合物との縮合の間に形成され得ることが、当業者により理解される。
【０１４９】
【化６９】

このような中間体のヒドロキシル基は、しばしば、縮合反応の間に（水として）脱離して、所望のベンジリデン化合物を形成する。それにもかかわらず、この反応の条件は、ヒドロキシル含有中間体の単離またはさらなる使用のために改変され得、そしてこのような実施形態は、本発明の範囲内である。上記の反応は、化合物（ＸＸＩＶ）と活性メチレン化合物との間の反応についての縮合中間体の形成を示すが、類似の中間体が、図６に示されるような化合物（ＸＬＶ）と（ＸＬＩＩ）との縮合のための方法の範囲内であることが理解される。この縮合に有効な触媒は、遊離塩基または有機酸（例えば、酢酸）とのアミン塩のいずれかとしての、アンモニア、１級アミン、２級アミンおよび３級アミンから選択され得る。触媒の例としては、ピロリジン、ピペリジン、ピリジン、ジエチルアミンおよびそれらの酢酸塩が挙げられる。無機触媒もまた、この縮合のために使用され得る。無機触媒としては、四塩化チタンおよび三級塩基（例えば、ピリジン）；および不活性溶媒系中の酸化マグネシウムまたは酸化亜鉛が挙げられるが、これらに限定されない。このタイプの縮合は、非常に溶媒依存性であり得、特定の触媒を含む最適な溶媒を同定するために、慣用的な実験が必要であり得ることが理解され、好ましい溶媒としては、エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサンもしくはトルエン、またはそれらの混合物が挙げられる。
【０１５０】
本発明の活性メチレン化合物は、２，４−チアゾリジンジオン、２−チオキソ−４−チアゾリジノン、２，４−イミダゾリジンジオンまたは２−チオキソ−４−イミダゾリジンジオンであり得る。所望の場合、得られるベンジリデン（例えば、図５、化合物（ＸＸＶＩＩＩ））を還元して、式（Ｉ）の化合物（ここで、−−−−−は存在しない）（例えば、図５、化合物（ＸＸＸ））を得ることができる。
【０１５１】
さらに、種々の方法が、本明細書中で開示される化合物（ここで、ｎ＝１）の生成に用いられ得、代表的な例は図６に示される。化合物（ＸＬ）の構造を、当該分野で公知の方法によって調製し得る。酸（Ｒ_３０＝Ｈ）またはエステル（Ｒ_３０＝アリール、アルキルまたは置換アルキル）を還元して、対応するベンジルアルコール（ＸＬＩ）にし、続いて酸化してアルデヒド（ＸＬＩＩ）にし得る。あるいは、エステル（ＸＬ）（Ｒ_３０＝アルキルまたは置換アルキル）を、選択的還元（例えば、ＤＩＢＡＬ）を介して、アルデヒドに直接還元し得る。アルデヒド（ＸＬＩＩ）を、金属試薬（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬）と反応させて、ベンジルアルコール（ＸＬＩＶ）を得ることができ、これを続いて、酸化（例えば、Ｓｗｅｒｎ酸化、ＮＣＳを用いるＣｏｒｅｙ酸化、またはＨｕｄｌｉｃｋｙ，Ｍ，Ｏｘｉｄａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＡＣＳ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ １８６（１９９０）（本明細書中で参考として援用される）に記載される別の適切な手順）により、ケトン（ＸＬＶ）に変換し得る。上記と類似の様式で、化合物（ＸＬＩＩ）または化合物（ＸＬＶ）を、複素環の活性メチレンと縮合して、化合物（ＸＬＶＩ）を得ることができる。還元アナログ（ＸＬＶＩＩ）を、ベンジルアルコール（ＸＬＩ）から誘導されるかまたは化合物（ＸＬＶＩ）からの還元により誘導されるかのいずれかのベンジルハライドを使用して、上記のプロセスと類似の様式で調製し得る。
【０１５２】
さらに、種々の方法が、本明細書中で開示される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物および式（ＩＩ）の化合物）の生成に使用され得、代表的な例は、図１０に示される。例えば、化合物（ＸＬＩＩ）または（ＸＸＩＶ）を使用し、当該分野で公知の方法を使用して、カルボニルをシアノヒドリンに変換し得る。このような方法としては、アセトンシアノヒドリン、ＴＭＳ−ＣＮ／ＺｎＩ_２（ＴＭＳエーテルの加水分解が続く）などの使用が挙げられる。得られるシアノヒドリンのアルコールを、溶媒の存在下または非存在下で、塩化チオニル、臭化チオニルなどを使用して、ハライド（ここで、Ｖ＝ＣｌまたはＢｒ）に変換し得る。式（ＸＸＩＶ（ｃ））の化合物への変換を、（ＸＬＩＩａ）または（ＸＸＩＶｂ）とチオウレアとの反応、続く加水分解によって調製し得る。
【０１５３】
本発明の別の局面は、図７に示されるような、式（ＩＩ）の化合物の一連の合成経路である。例えば、Ａ＝アルキレンである場合、一つの方法としては、Ｗｉｔｔｉｇ反応（Ｍａｅｒｃｋｅｒ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １９６５，１４，２７０−４９０）、Ｈｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ（Ｗａｄｓｗｏｒｔｈ，Ｏｒｇ．Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ １９７７，２５，７３−２５３）など（これらの文献は、本明細書中で参考として援用されている）の使用が挙げられる。ホスホニウム塩、ホスホネートなどから生成される、Ｗｉｔｔｉｇ反応またはＨｏｒｎｅｒ−Ｅｍｍｏｎｓ反応のいずれかにおいて見出されるようなリンイリドは、アルデヒドまたはケトン（例えば、アリール（ＸＬＶＩＩＩ）またはアリール（ＸＬＩＸ（ここで、Ｒ_５０は、Ｈまたはアルキルである）））と反応させて、ジアリールアルキレン（Ｌａ）または（Ｌｂ）を生じ得る。このイリドの形成は、ホスホニウム塩（例えば、ホスホニウム塩（ＬＩ））、ホスホネート（例えば、ホスホネート（ＬＩＩ）など）を、塩基（例えば、アルキルリチウム（例えば、ｎ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウムなど）、金属水素化物（例えば、水素化カリウム、水素化ナトリウムなど）、または適切な強度の当該分野で公知の塩基）と処理することによって、もたらされ得る。ホスホニウム塩（ＬＩ）は、ベンジルハライド（例えば、ブロミド）、および３置換ホスフィン（例えば、トリフェニルホスフィン）から調製され得る。あるいは、ホスホニウム塩（ＬＩ）は、ベンジルアルコール（ＬＩＩＩ）および３置換ホスフィン−ヒドロハライド（例えば、トリフェニルホスフィン−ヒドロクロリドまたはトリフェニルホスフィンヒドロブロミド）から調製され得る。ホスホネート（ＬＩＩ）は、ベンジルハライド（ＬＩＶ）（例えば、ブロミド）から、Ａｒｂｕｚｏｖ反応（Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ−Ａｒｂｕｚｏｖ転位，Ｐｅｔｒｏｖら、Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９８３，５２，１０３０−１０３５（本明細書中で参考として援用されている））を介して、調製され得る。ジアリールアルキレン（ＬａまたはＬｂ）は、続いて、本明細書中に記載される方法を利用して、式（ＩＩ）の化合物に変換され得る。
【０１５４】
式（ＩＩ）の化合物（例えば、Ａ＝酸素の場合）の別の一連の合成経路が、本発明に含まれる。例えば、図８に示されるように、式（ＩＩ）の化合物（Ａ＝酸素の場合）は、Ｕｌｌｍａｎｎエーテル合成（Ｍｏｒｏｚら、Ｒｕｓｓ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖｉｅｗｓ １９７４，４３，６９７−６８９）、アリールハライド（Ａｒａｎｙｏｓら，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，４３６９−４３７８）もしくはホウ素酸（Ｅｖａｎｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，２９３７−２９４０，Ｃｈａｎら，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ，１９９８，３９，２９３３−２９３６，Ｊｕｎｇ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９９，６４，２９７６−２９７７）のいずれかを用いる、フェノールの金属促進アリール化を介したエーテル合成、電子欠乏アリール環へのフェノキシドの付加（Ｐａｒａｄｉｓｉ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４巻，４２３−４５０，Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−Ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９１）などの反応（これらの文献は、本明細書中で参考として援用されている）の使用によって、調製され得る。これらの方法は、ジアリールエーテル（ＬＶ）の合成のための例を示す。Ｕｌｌｍａｎｎエーテル合成の場合、フェノール（ＬＶＩ）を、金属銅または銅塩（例えば、ＣｕＣｌ_２、ＣｕＩ、ＣｕＢｒ、ＣｕＣｌ、ＣｕＣＯ_３など）の存在下で、アリールハライド（ＬＶＩＩ）、ハライド＝ヨウ化物、臭化物または塩化物と連結されて、ジアリールエーテル（ＬＶ）を得ることができる。同様に、パラジウムを使用して、フェノール（ＬＶＩＩＩａ）とアリール−Ｒ_５３（ＬＶＩＶａ（ここで、Ｒ_５３＝Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆ））との間のカップリングを触媒し得る。パラジウム触媒を含むリガンドは、電子リッチ、バルキーなアリールジアルキルホスフィン（例えば、Ａｒａｎｙｏｓら、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９９９，１２１，４３６９−４３７８に記載されるようなもの）であり得る。この型のカップリングは、カルボニル官能基またはカルボニル官能基に変換され得る官能基を含むほとんどの基に適用し得る。例えば、これらのカップリング条件を使用して、４−クロロベンゾニトリルが、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２、２−（ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ）ビフェニル（２−（ｄｉ−ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌｐｈｏｐｈｉｎｏ）ｂｉｐｈｅｎｙｌ）（この活性触媒は、インサイチュで生成される）およびＫ_３ＰＯ_４の存在下で、３−イソプロピル−フェノールとカップリングされ、４−（３’−イソプロピルフェノキシ）ベンゾニトリルを９１％の収率で得る。引き続いて、このニトリルは、当該分野で公知の還元剤（例えば、ＤＩＢＡＬ）を使用してアルデヒドに変換され得るか；またはこのニトリルは、当該分野で公知の方法（例えば、Ｇｒｉｇｎａｒｄ試薬を用いた処理および引き続く加水分解）を使用して、ケトンに変換され得る。この変換において、特定の塩（例えば、Ｃｕ（Ｉ）塩）をまた使用して、ニトリルのケトンへの変換を容易にし得る（Ｗｅｉｂｅｒｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８７，５２，３９０１）。フェノール（ＬＶＩＩＩｂ）を、アリール−Ｒ_５３（ＬＶＩＶｂ）（ここで、Ｒ_５３＝Ｉ、Ｂｒ、ＣｌまたはＯＴｆ）とカップリングして、ジアリールエーテル（ＬＶ）が得られる得ることに注目すべきである。ジアリールエーテル（ＶＬ）の調製のためのなお別の方法において、Ｃｕ（ＯＡｃ）_２を使用して、フェノール（ＬＶＩＩＩ）およびアリールホウ素酸（ＬＶ）にカップリングして、ジアリールエーテル（ＬＶ）が得られ得る。この方法はまた、多くの異なる基（カルボニル官能基またはカルボニル基に変換し得る基を含む）（例として、本明細書中で参考として援用される基）に適応し得る。なお別の方法において、ジアリールエーテル（ＬＶ）は、フェニルオキシドイオンを電子欠乏アリール環に付加することによって調製され得る。例えば、ジメチルホルムアミド中のＫ_２ＣＯ_３の存在下、１１０℃で、４−イソプロピルフェノールおよび４−フルオロ−ベンゾニトリルから、４−（４−イソプロピル−フェノキシ）−ベンゾニトリルが、収率９５％で得られる。上記のように、ニトリルは、アルデヒドまたはいくつかの他のカルボニル基に変換され得る。従って、フェノール（ＬＸＩ）のアニオンとアリール−ハライド（ＬＸＩＩ）をカップリングして、ジアリールエーテル（ＬＸＩＩＩ）が得られ得る。
【０１５５】
適切なフェノール（ＬＶＩまたはＬＶＩＩＩ）および対応する置換アリール［すなわち、アリール−ハライド（ＬＶＩＩまたはＬＶＩＶ）またはアリールホウ素酸（ＬＸ）］を選択することによって、所望のジアリールエーテル（ＬＶ）が得られ得る。ジアリールエーテル（ＬＶ）は、引き続いて、Ａが酸素である場合に本明細書中に記載される方法を利用して、式（ＩＩ）の化合物に変換され得る。
【０１５６】
本発明の別の局面は、図９に示されるように、Ａ＝ＮＨまたはＮ−アルキルの場合の、式（ＩＩ）の化合物の合成経路である。例として、方法は、アリールブロミド、アリールクロリド、またはアリールトリフレートのパラジウム触媒よるアミノ化（ＷｏｌｆｅおよびＢｕｃｈｗａｌｄ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１４４−１１５７，Ｗｏｌｆら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２０００，６５，１１５８−１１７４）、アリールブロミドのアミノ化のためのアレン−クロムパラジウム複合体化（Ｋａｍｉｄａｗａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，８４０７〜８４１０）、電子欠乏アリール環へのアニリンの付加（Ｐａｒａｄｉｓｉ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第４版，４２３−４５０，Ｔｒｏｓｔ，Ｅｄｉｔｏｒ−Ｉｎ−Ｃｈｉｅｆ，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ １９９１）などの反応（これらの参考文献は、本明細書中で参考として援用されている）が挙げられる。アニリン（ＬＸＶ，Ｒ_５４＝Ｈまたはアルキル）とアリール（ＬＸＶＩ）は、パラジウム触媒を用いてカップリングされ、ジアリールアミン（ＬＸＶＩＩ）が得られる。アニリン（ＬＸＶ）は、当該分野で公知の方法から調製を生じ得る。例えば、アリールニトロ化合物は、水素付加条件、安息香酸のＣｕｒｔｉｕｓ再転位、または（ＣＨ_３）_３ＳｉＮ_３およびトリフリック酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｃｉｄ）を使用する直接的なアミノ化を使用して還元され得る。一置換アニリン（Ｒ_５４＝アルキル）は、当該分野で公知の方法（例えば、還元アルキル化）によって調製され得る。アニリン（ＬＸＶＩＩＩ）とアリール（ＬＸＩＸ）がカップリングされて、同時にジアリールアミン（ＬＸＶＩＩ）が得られ得ることが理解される。
【０１５７】
本発明の別の局面は、図９に示されるように、Ａｉｓ（Ｃ＝Ｏ）である場合の式（ＩＩ）の合成経路である。例として、方法は、アリールホウ素酸とアリールハライド（例えば、ヨードまたはブロモ）のカルボニル化による架橋（Ｉｓｈｉｙａｍａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９３，３４，７５９５−７５９８，Ｉｓｈｉｙａｍａら，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３，４７２６−４７３１，Ｃｏｂｂら，Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９８，４１，５０５５−５０６９）、酸塩化物とアリールホウ素酸のパラジウム触媒による架橋（ＨａｄｄａｃｈおよびＭｃＣａｒｔｈｙ，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅｒｓ １９９９，４０，３１０９−３１１２）、Ｆｒｉｅｄｅｌ−Ｃｒａｆｔｓアシル化反応など（これらの参考文献は、本明細書中で参考として援用されている）が挙げられる。ジアリールケトン（ＬＸＸ）は、アリール−ハライド（ＬＸＸＩ、ここで、ハライド＝Ｉ、ＢｒまたはＯＴｆである）、およびアリールホウ素酸（ＬＸＸＩＩ）を、一酸化炭素の雰囲気下のパラジウム触媒の存在下で使用して調製され得る。あるいは、アリール−ハライド（ＬＸＸＩＶ、ここで、ハライド＝Ｉ、ＢｒまたはＯＴｆである）およびアリールホウ素酸（ＬＸＸＩＩＩ）を使用して、ジアリールケトン（ＬＸＸ）を調製し得る。
【０１５８】
本発明の別の局面は、図（９）に示されるように、Ａ＝カルボキシアミドまたはアルキルカルボキシアミドである場合の式（ＩＩ）の合成経路である。アミド（ＬＸＸＶ、ここで、Ｒ_５５は、Ｈまたはアルキルである）は、適切な塩基（例えば、ピリジン、ＴＥＡ、メチルモルホリン、ＤＩＰＥＡ）の存在下で酸塩化物（ＬＸＸＶＩ）およびアニリン（ＬＸＸＶＩＩ）を使用して調製され得る。あるいは、アミド（ＬＸＸＸ、ここで、Ｒ_５５は、Ｈまたはアルキルである）は、適切な塩基の存在下で、酸塩化物（ＬＸＸＩＸ）およびアニリン（ＬＸＸＶＩＩＩ）を使用して調製され得る。
【０１５９】
複素環式アダマンチル誘導体を含む化合物の調製のために適切な中間体を調製するための一連の方法は、図１２に示される。フェニルアセトニトリルを、アルコール性溶媒中、塩基（例えば、トリトンＢ）の存在下で、アクリロニトリルとともに使用して、ジエステル（ＸＸＸＸＩＶ）が得られ得る。環化を、キシレン中での塩基（一つの特に良好な塩基は、ＮａＨである）の使用を介して行い、シクロヘキサノン（ＸＸＸＸＶ）が得られ得、続いて、酸促進脱カルボニル化によって、新しいシクロヘキサノン（ＸＸＸＸＶＩ）が得られる。このシクロヘキサノンは、例えば、１，３−ジオキソランとして保護され、そしてニトリルが、ＴＨＦ中の水素化リチウムアルミニウムを用いてアミン（ＸＸＸＸＶＩＩ）に還元される。アザアダマンタノン（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）が、Ｂｌａｃｋ（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，１９８１，８２９−８３０）に記載されるのと同様の様式の二重のＭａｎｎｉｃｈ反応を介して、アミン（ＸＸＸＸＶＩＩ）から調製され得る。アザアダマンタノン（ＸＸＸＸＶＩＩＩ）のカルボニルは、引き続いて、当該分野で公知の方法（例えば、ヒドラジン／ＫＯＨ／トリグリム（ｔｒｉｇｌｙｍｅ）など）を介して還元され得る、アザアダマンタン（ＸＸＸＸＩＸ）が得られる。
【０１６０】
（組成物の使用）
本明細書に開示される化合物は、相対的に低い分子量によって特徴付けられ、そしてヒト腫瘍細胞株を接種された無胸腺ヌードマウスのような、代表的な動物モデル中の疾患を処置するために用いられ得る。さらに、本発明の化合物は、単独または賦形剤の存在下のいずれかで、経口投薬の後の血中レベルにより示されるように、経口生体利用可能性を示した。経口生体利用可能性は、自己投与、および他の投与の手段よりもコストが減るという利点とともに、慢性疾患における使用のための経口投薬を可能にする。本明細書に記載の化合物は、ヒトを含む哺乳物における、制御されない増殖の癌または前癌疾患および／またはその他の疾患状態を、効果的に予防するか、軽減するか、またはそうでなければ処置するために用いられ得る。
【０１６１】
本発明の化合物の生物学的活性はまた、異なるヒト腫瘍細胞株のパネルを利用して測定され得る。上記に列挙されたポリアリール化合物の抗腫瘍活性を試験するために用いられる、１つ以上の公知の腫瘍細胞株が利用され得ることは当該分野で周知であり、例えば、以下がある；
−白血病について：ＣＣＲＦ−ＣＥＭ、ＨＬ−６０（ＴＢ）、Ｋ−５６２、ＭＯＬＴ−４、ＲＰＭＩ−８２２６、およびＳＲ。
−肺癌：Ａ５４９／ＡＴＣＣ、ＥＫＶＸ、ＨＯＰ−６２、ＨＯＰ−９２、ＮＣＩ−Ｈ２２６、ＮＣＩ−Ｈ２３、ＮＣＩ−Ｈ３２２Ｍ、ＮＣＩ−Ｈ４６０、ＮＣＩ−Ｈ２９２およびＮＣＩ−Ｈ５２２。
−結腸癌：ＣＯＬＯ２０５、ＨＣＣ−２９９８、ＨＣＴ−１１６、ＨＣＴ−１５、ＨＴ−２９、ＫＭ−１２、ＬＳ１７４ＴおよびＳＷ−６２０。
−ＣＮＳ癌：ＳＦ−２６８、ＳＦ−２９５、ＳＦ−５３９、ＳＮＢ−１９、ＳＮＢ−７５、およびＵ−２５１。
−黒色腫：ＬＯＸ−ＩＭＶＩ、ＭＡＬＭＥ−３Ｍ、Ｍ−１４、ＳＫ−ＭＥＬ−２、ＳＫ−ＭＥＬ−２８、ＳＫ−ＭＥＬ−５、ＵＡＣＣ−２５７、およびＵＡＣＣ−６２。
−卵巣癌：ＩＧＲ−ＯＶＩ、ＯＶＣＡＲ−３、ＯＶＣＡＲ−４、ＯＶＣＡＲ−５、ＯＶＣＡＲ−８、およびＳＫ−ＯＶ−３。
−腎臓癌：７８６−０、Ａ−４９８、ＡＣＨＮ、ＣＡＫＩ−１、ＲＸＦ−３９３、ＲＸＦ−６３１、ＳＮ１２Ｃ、ＴＫ−１０、およびＵ０−３１。
−前立腺癌：ＰＣ−３、ＬＮＣａＰおよびＤＵ−１４５。
−膵臓癌：ＢｘＰＣ−３、ＣＣＤ−１３Ｌｕ、ＬＳ１８０、ＭＩＡ ＰＡＣＡ２、ＰＡＮＣ−１、ＡｓＰＣ−１、ＳＵ．８６．８６、ＣＦＰＡＣ−１、ＨＰＡＦ−ＩＩ、ＨＰＡＣ、ＳＷ１９９０、ＭＰａｎｃ−９６、Ｐａｎｃ１０．０５、Ｐａｎｃ０３．２７、Ｐａｎｃ０６．０３、Ｐａｎｃ０８．１３、Ｐａｎｃ０２．０３、Ｐａｎｃ０２．１３。
−乳癌：ＭＣＦ７、ＭＣＦ７／ＡＤＲ−ＲＥＳ、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１／ＡＴＣＣ、ＨＳ５７８Ｔ、ＭＤＡ−ＭＢ−４３５、ＭＤＡ−Ｎ、ＢＴ−５４９、ＭＤＡ−ＭＢ−４６８、ＭＤＡ−ＭＢ−２３１およびＴ−４７Ｄ。
【０１６２】
この抗癌活性スクリーニングアッセイは、個々の化合物の一般的細胞障害性に関するデータを提供する。特に、このタイプのアッセイは、白血病腫瘍細胞株のようなより速く増殖する腫瘍細胞と比較して、ゆっくり増殖する腫瘍に対して増大した細胞障害性活性を有する化合物を同定することに有用である。このような化合物の同定は重要である。なぜなら、先に同定された抗腫瘍剤は、よりゆっくり増殖する腫瘍に対して低い細胞障害性活性を有するからである。
【０１６３】
本明細書に記載の本発明の化合物の抗癌活性は、３−（４，５−ジメチルチアゾール−２−イル）−２，５−ジフェニルテトラゾリウムブロミド（「ＭＴＴ」）を用いたミクロ培養アッセイを用いるインビトロアッセイで試験されている。このアッセイは、結果が（数ヶ月に対して）一週間以内に得られるという点で、インビボアッセイに対し利点を有している。このアッセイは、９６マイクロタイターウェルプレート中で実施され得る。このＭＭＴアッセイは、薬物に６日間曝した後、生存腫瘍細胞のミトコンドリア中のデヒドロゲナーゼにより生成されるダークブルーのホルマザン（ｆｏｒｍａｚａｎ）の生成に基づく［Ｍ．Ｃ．Ａｌｌｅｙ、Ｄ．Ａ．Ｓｃｕｄｉｅｒｏ、Ａ．Ｍｏｎｋｓ、Ｍ．Ｌ．Ｈｕｒｓｅｙ、Ｍ．Ｊ．Ｃｚｅｒｗｉｎｓｋｉ、Ｄ．Ｌ．Ｆｉｎｅ、Ｂ．Ｊ．Ａｂｂｏｕｔ、Ｊ．Ｇ．Ｍａｙｏ、Ｒ．Ｈ．ＳｈｏｅｍａｋｅｒおよびＭ．Ｒ．Ｂｏｙｄ、Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．、４８、５８９．１９８８］。従って、生存細胞のみが染色され、そして５９５ｎｍで測定され得る。抗癌活性は、コントロール／非処理腫瘍細胞に比較した、規定された用量の化合物の存在下における腫瘍細胞増殖のパーセントとして報告され得る。
【０１６４】
本発明の化合物は、ヒト疾患と関連するか、または代表である、インビトロとインビボ両方の、多くの生物学的アッセイにおける潜在的化合物であることが見出されている。
【０１６５】
本明細書に開示の化合物は、１つまたは複数のいずれかにより、そして哺乳動物疾患（特にヒトに関連するような疾患）の処置のためにその化合物の薬学的組成物で用いられ得る。本明細書に開示の化合物およびその組成物は、種々の方法によって投与されることができ、例えば、非制御増殖疾患などに関する疾患の処置のための経口、経腸、非経口、局所、経鼻、経膣、眼科的（ｏｐｔｈａｌｉｎｉｃａｌｌｙ）、舌下または吸入によることを含む。
【０１６６】
当該分野で公知の投与の経路および用量は、本明細書に参考として援用される、Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、第５巻、Ｈａｎｓｃｈ、Ｃ．Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ、１９９０に見出され得る。これら組成物はまた、非制御増殖の疾患におけるレギュレータとして用いられる。この組成物は、多嚢胞性腎臓疾患および癌（例えば、癌腫、リンパ腫、白血病、および肉腫）の処置に有用であり得る。癌の代表的であるが非限定的なリストは、リンパ腫、ホジキン病、骨髄性白血病、膀胱癌、脳癌、頭部および頚部癌、腎臓癌、小細胞肺癌および非小細胞肺癌のような肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／神経膠芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、頚部癌腫、乳癌、および上皮癌である。本明細書に開示の化合物は、変形性関節症、慢性関節リウマチ、クローン病、肺線維症、および炎症性大腸炎のような炎症性疾患の処置に用いられ得る。本明細書に開示の化合物はまた、頚部悪液質および肛門悪液質、他の悪液質、重篤な悪液質、過形成、異型過形成、および新形成のような前癌状態の処置に用いられ得る。
【０１６７】
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数いずれかの純粋化学物質として投与され得るが、薬学的組成物として活性成分を提示することが好ましい。従って、本発明の別の実施形態は、１つ以上の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩を、その１つ以上の薬学的に受容可能なキャリアと、そして必要に応じてその他の治療成分および／または予防成分と共に含む薬学的組成物の使用である。これらのキャリアは、上記組成物のその他の成分と適合している意味で「受容可能」でなければならず、そしてそのレシピエントに過度に有害ではない。
【０１６８】
薬学的組成物は、経口、経腸、（筋肉内、皮下および静脈内を含む）非経口、局所、経鼻、膣、眼科的、舌下または吸入による投与に適切な組成物を含む。これらの組成物は、適切であれば、別個の単位投薬量形態で便利に存在し得、そして製薬学の分野で周知の方法のいずれかにより調製され得る。このような方法は、活性化合物を、液体キャリア、固体マトリックス、半固体キャリア、微細に分割された固体キャリアまたはそれらの組合せと会合させる工程、そして次いで、必要であれば、生成物を、所望の送達系に整形する工程を包含する。
【０１６９】
経口投与に適切な薬学的組成物は、各々が所定量の活性成分を含む、ハードまたはソフトゼラチンカプセル、カシェ剤または錠剤のような別個の単位用量形態として；粉末としてまたは顆粒として；溶液、懸濁液として、またはエマルジョンとして提示され得る。この活性成分はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとして提示され得る。経口投与のための錠剤およびカプセルは、結合剤、充填剤、滑沢剤、崩壊剤、または湿潤剤のような従来の賦形剤を含み得る。錠剤は、当該分野で周知の方法、例えば、腸溶コーティングを用いてコーティングされ得る。
【０１７０】
経口液体調製物は、例えば、水性懸濁物または油性懸濁物、溶液、エマルジョン、シロップまたはエリキシル剤の形態であり得るか、または使用前に水もしくは他の適切なビヒクルとの構成のための乾燥産物として提示され得る。このような液体調製物は、懸濁剤、乳化剤、非水性ビヒクル（これは食用油を含み得る）、または１つ以上の保存剤のような従来の添加物を含み得る。
【０１７１】
上記化合物はまた、（例えば、注射（例えば、ボーラス注射または連続注射）による）非経口投与のために処方され得、そしてアンプル、予備充填シリンジ、小ボーラス注入容器中の単位用量形態で、または複数用量容器中に添加された保存剤とともに提示され得る。これら化合物は、油性ビヒクルまたは水性ビヒクル中の懸濁物、溶液、またはエマルジョンのような形態をとり得、そして懸濁剤、安定化剤および／または分散剤のような処方剤を含み得る。あるいは、活性成分は、使用前の適切なビヒクル（例えば、滅菌した、発熱物質を含まない水）との構成のために、滅菌固体の無菌単離によるか、または溶液からの凍結乾燥により得られる粉末形態であり得る。
【０１７２】
表皮への局所投与には、これら化合物は、軟膏、クリームまたはローションとして、または経皮パッチの活性成分として処方され得る。適切な経皮送達系は、例えば、Ｆｉｓｈｅｒら（本明細書に参考として援用される米国特許第４，７８８，６０３号）またはＢａｗａｓら（米国特許第４，９３１，２７９号、同第４，６６８，５０４号および同第４，７１３，２２４号；すべては本明細書中で参考として援用される）に開示されている。軟膏およびクリームは、例えば、適切な濃厚剤および／またはゲル化剤の添加とともに、水性ベースまたは油性ベースで処方され得る。ローションは、水性ベースまたは油性ベースで処方され得、そして一般に、１つ以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁剤、濃厚剤、または着色剤をもまた含む。活性成分はまた、例えば、本明細書に参考として援用される、米国特許第４，１４０，１２２号、第４３８３，５２９号、または第４，０５１，８４２号に開示されるような、イオン泳動（ｉｏｎｔｏｐｈｏｒｅｓｉｓ）により送達され得る。
【０１７３】
口における局所投与に適切な組成物は、フレーバーベース（通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカント）中に活性成分を含むトローチ剤（ｌｏｚｅｎｇｅ）；ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアのような不活性ベース中に活性成分を含む錠剤（ｐａｓｔｉｌｌｅ）；粘膜付着ゲル、および適切な液体キャリア中に活性成分を含むマウスウォッシュのような、単位用量形態を含む。
【０１７４】
所望であれば、上記に記載の組成物は、採用された活性成分の持続放出を提供するように適合され得る（例えば、その組成物と、例えば、天然ゲル、合成ポリマーゲルまたはそれらの混合物を含む、特定の親水性ポリマーマトリックスとの組合せによる）。
【０１７５】
本発明による薬学的組成物はまた、香料、着色剤、抗微生物剤、または保存剤のようなその他のアジュバントを含み得る。
【０１７６】
処置における使用のために必要な、上記化合物、またはその活性な塩もしくは誘導体の量は、選択される特定の塩とともにのみならず、投与の経路、処置される症状の性質、および患者の年令および状態とともに変動し、そして最終的には、担当内科医または臨床医の決定による。
【０１７７】
一般に、当業者は、ヒト腫瘍細胞株を接種した無胸腺ヌードマウスのようなモデル生物で得られたインビボデータを、ヒトのような別の哺乳動物に外挿する方法を理解している。これらの外挿は、単に２つの生物の体重に基づくのではなく、むしろ、代謝における差異、薬理学的送達、および投与の経路における差異を取り込む。これらのタイプの考慮に基づき、適切な用量は、代替の実施形態で、代表的には、約０．５〜約１０ｍｇ／ｋｇ／日、または約１〜約２０ｍｇ／ｋｇ体重／日、または約５〜約５０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。
【０１７８】
所望の用量は、簡便には、単回用量または適切な間隔で、例えば、１日あたり２、３、４またはそれ以上のサブ用量として投与される分割された用量で提示され得る。当業者により、必要に応じてこのサブ用量は、それ自身、例えば、多くの別個に緩く間隔をあけた投与にさらに分割され得る。
【０１７９】
当業者は、これらの代表的な範囲外の投薬および投薬形態が試験され得、そして適切であれば、本発明の方法で使用され得ることを認識する。
【０１８０】
（その他の活性薬剤との組合せ）
本発明の別の局面によれば、前述の化合物に加え、さらなる治療剤を含む、癌の処置に有用な重要な薬学的組成物が提供される。このような薬剤は、化学療法剤、アブレーションまたはその他の治療ホルモン、抗新生物剤、癌に対して有用なモノクローナル抗体および血管形成インヒビターであり得る。以下の論議は、この局面におけるいくつかの薬剤を強調し、それらは、例示であって限定ではない。広範な種々のその他の有効な薬剤もまた、用いられ得る。
【０１８１】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得るホルモンには、ジエチルスチルベストロール（ＤＥＳ）、ロイプロリド、フルタミド、シプロテロンアセテート、ケトコナゾールおよびアミノグルテチミドがある。
【０１８２】
本発明の化合物と組み合わせて用いられ得る抗新生物剤および抗癌剤には、５−フルオロウラシル、ビンブラスチンサルフェート、エストラムスチンホスフェート、スラミンおよびストロンチウム−８９がある。本発明と組み合わせ、および本発明の範囲内で有用なその他の化学療法剤は、ブセレリン、クロロトラニセン、クロミックホスフェート、シスプラチン、シクロホスファミド、デキサメタゾン、ドキソルビシン、エストラジオール、エストラジオールバレレート、エストロゲン結合体およびエストロゲンエステル体、エストロン、エチニルエストラジオール、フロキシウリジン、ゴセレリン、ヒドロキシウレア、メルファラン、メトトレキセート、マイトマイシンおよびプレドニソンがある。
【０１８３】
本発明を、その特定の実施形態と組合せて記載してきたが、それはさらなる改変が可能であることが理解され、そして本願は、一般に、本発明の原理に従い、そして本開示からのそのような逸脱を含んで、本発明が関連する技術分野内の公知または慣用の実施内に入るように、そして本明細書に先に提示され必須の特徴に付与されるように、そして添付の請求項の範囲に従うように、本発明の任意の改変、使用、または適合をカバーすることが意図される。
【０１８４】
以下の実施例は、本発明を例示するために提供され、そしていかなる様式においても包括的であることは意図されない。
【実施例】
【０１８５】
（実施例１：４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、これは、本明細書中において以後、「化合物１」と呼ばれ得る）
【０１８６】
【化７０】

トルエン（１０ｍＬ）、ピペリジン（１０μＬ）、酢酸（１０μＬ）、４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒド（０．４００ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．１３０ｇ、１．１１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、一晩、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして得られた結晶性化合物を濾過し、トルエンおよびエタノールで洗浄した。黄色の固体を、高減圧下で乾燥させて、０．３９０ｇ（７６％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点３０８°（分解））を得た。
【０１８７】
【化７１】

中間体４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドを、以下のように調製した：
ａ．４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（５０ｍＬ）および水（２．５ｍＬ）中の３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン（２．００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（１．０７ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８６ｇ、１３．４２ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３４ｇ、０．２９８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下で一晩加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）で精製して、１．８２ｇの４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドを得た（８５％）。
【０１８８】
【化７２】

ｂ．３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン
ＣＨ_２Ｃｌ_２（５０ｍＬ）中の３，４−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン（５．００ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）および１−アダマンタノール（３．７９ｇ、２４．８７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、硫酸（２．０ｍＬ）を室温で添加した。３日間攪拌した後、得られた混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、水で洗浄した。水層をＣＨ_２Ｃｌ_２を用いて抽出し、そして合わせた有機物を連続的に水、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。この混合物を、濾過し、エバポレートし、そして残渣をシリカゲル（ヘキサン）上で精製して、４．４１ｇの３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン（５３％）を白色固体（融点１３５．５〜１３６．０℃）として得た。
【０１８９】
（実施例２：４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、これは、本明細書中において以後、「化合物２」と呼ばれ得る）
【０１９０】
【化７３】

トルエン（１００ｍＬ）、ピペリジン（１００μＬ）、酢酸（１００μＬ）、４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒド（１．５０ｇ、４．１６ｍｍｏｌ、実施例１ａを参照のこと）および２−チオキソ−４−チアゾリジノン（０．５５４ｇ、４．１６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、一晩、加熱還流した。２０分以内に、オレンジ−黄色固体を形成した。Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋトラップを装着し、そして４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして得られた結晶性化合物を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。黄色の固体を、高減圧下で乾燥させて、１．５０ｇ（７６％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点３３７．５〜３３８．５°（分解））を得た。
【０１９１】
【化７４】

（実施例３：６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、これは、本明細書中において以後、「化合物３」と呼ばれ得る）
【０１９２】
【化７５】

トルエン（１０ｍＬ）、ピペリジン（１０μＬ）、酢酸（１０μＬ）、６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．４００ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．１１４ｇ、０．９７４ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、一晩、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして得られた結晶性化合物を濾過し、トルエンおよびエタノールで洗浄した。黄色の固体を、高減圧下で乾燥させて、０．３４４ｇ（６９％）の６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（融点３０４〜３０６°（分解））を得た。
【０１９３】
【化７６】

中間体６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドを、以下のように調製した：
ａ．６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（４０ｍＬ）および水（４ｍＬ）中の３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−フェニルボロン酸（１．２０ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（０．８９ｇ、３．８１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．１８ｇ、８．５７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２２ｇ、０．１９０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下で一晩加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル：ＣＨ_２Ｃｌ_２（１：１、２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２、３：２〜２：３）で精製して、１．２７ｇの６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドを得た（８１％）。
【０１９４】
【化７７】

ｂ．３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−フェニルボロン酸
−７５℃に冷却された、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−ブロモベンゼン（１ｂを参照のこと、２．００ｇ、５．９７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、ｎ−ＢｕＬｉ（３．６ｍＬ、２．５Ｍ、８．９５ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた懸濁液を１５分間攪拌し、そしてトリイソプロピルボレート（４．１ｍＬ、３．３７ｇ、１７．９０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して滴下した。この混合物を０℃に温め、そして１．０Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）をゆっくり添加し、そして室温に温めた。９０分後、この混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で希釈し、そして層を分離し、そして水層を酢酸エチルで１度抽出し、そして２つの有機層を合わせた。得られた有機層を水（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍｌ）で洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。この混合物を濾過し、エバポレートして、そして残渣をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁液を濾過し、そして白色固体を高減圧下で乾燥して、１．３５ｇの３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシ−１−フェニルボロン酸（７５％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ１．７３（ｓ，６Ｈ）；１．９９（ｓ，９Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．２７（ｓ，１Ｈ）；７．８７（２，２Ｈ）。
【０１９５】
ｃ．６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ナフチルメチルアルコール（６．７１ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムクロロクロメート（６．７１ｇ、３１．１３ｍｍｏｌ）を１度に全て添加した。この混合物は、３０分かけて、視覚的に、オレンジ−赤色から黒色になり、そして１５０ｍＬのエーテルを添加した。この黒色の混合物を、シリカゲルカラムに通し、そしてエーテルで溶出した。溶媒をエバポレートし、そして固体をさらにシリカゲル（ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２ １：１）で精製して、６．２５ｇの６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（９４％）を白色固体として得た。
【０１９６】
【化７８】

ｄ．６−ブロモ−２−ナフチルメチルアルコール
２００ｍＬトルエン中のエチル６−ブロモ−２−ナフトエート（７．９０ｇ、２８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃でアルゴン雰囲気下で、ＤＩＢＡＬ（８４．９ｍＬ、トルエン中１．０Ｍ、８４．９１ｍｍｏｌ）を、移動針を介して、２０分かけて添加した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルでクエンチし、そして得られた混合物を室温に温めさせた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１．０Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートして、７．５１ｇの６−ブロモ−２−ナフチルメチルアルコールを白色固体として得、そして酸化工程（工程ｃ）においてさらなる精製なしで使用した。
【０１９７】
【化７９】

ｅ．エチル６−ブロモ−２−ナフトエート
アセトニトリル（２００ｍＬ）中の６−ブロモ−２−ナフトエ酸（６．１８ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）、ヨードエタン（１９．７ｍＬ、３８．３９ｇ、２４６．１ｍｍｏｌ）およびＣｓ_２ＣＯ_３（１２．０３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の混合物を大気下で一晩加熱還流した。得られた混合物を濾過し、そしてエバポレートした。固体を酢酸エチルに溶解し、そして水（４×）、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。この混合物を濾過し、そしてエバポレートして、６．６８ｇのエチル６−ブロモ−２−ナフトエート（９７％）を固体して得た。
【０１９８】
【化８０】

（実施例４：４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、これは、本明細書中において以後、「化合物４」と呼ばれ得る）
【０１９９】
【化８１】

トルエン（１０ｍＬ）、ピペリジン（１０μＬ）、酢酸（１０μＬ）、４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒド（０．１６４ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．０５７８ｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、一晩、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして得られた結晶性化合物を濾過し、エタノールで洗浄した。黄色の固体を、高減圧下で乾燥させて、０．１２５ｇ（５９％）の４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点２２７〜２２８℃（分解））を得た。
【０２００】
【化８２】

中間体４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドを、以下のように調製した：
ａ．４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（１５ｍＬ）および水（１．５ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン−スルホネート（０．３１５ｇ、０．８６４ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．１３６ｇ、０．９０７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５８ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。
【０２０１】
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５０ｇ、０．０４３２ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下で一晩加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル、８５：１５）で精製して、０．１９２ｇの４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンズアルデヒドを得た（６７％）。
【０２０２】
【化８３】

ｂ．３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン−スルホネート
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍｌ）およびピリジン（０．２５３ｇ、０．９７８ｍＬ、３．１９ｍｍｏｌ）中の３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェノール（０．５２ｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、無水トリフルオロメタンスルホン酸（ｔｒｉｆｌｉｃ ａｎｈｙｄｒｉｄｅ）（０．９０１ｇ、３．１９ｍｍｏｌ、０．５４ｍＬ）を、アルゴン雰囲気下で滴下した。一晩攪拌後、得られた混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして水、ブラインで洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）した。この混合物を、濾過し、エバポレートし、そして残渣を高減圧下で乾燥させて、０．６５２ｇの３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニルトリフルオロメタン−スルホネートを暗色の油状物として得た（８１％）。
【０２０３】
【化８４】

ｃ．３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェノール
ＣＨ_２Ｃｌ_２（２５ｍＬ）中の３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（０．８５０ｇ、３．３２ｍｍｏｌ）、ｍ−クロロ過安息香酸（１．４３１ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、一晩加熱還流した。得られたオレンジ色の混合物を、エバポレートし、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）および２．５Ｍ ＮａＯＨ（６ｍＬ）中に溶解し、そして４５分間攪拌した。暗色の混合物を酢酸エチルで希釈し、そして１．０Ｎ ＨＣｌで酸性化した。層を分離し、そして有機物を、水、０．５Ｍ ＮａＨＣＯ_３、水、ブラインで連続的に洗浄し、そして乾燥（ＭｇＳＯ_４）させた。この混合物を、濾過し、エバポレートし、そして残渣をシリカゲル（ヘキサン：酢酸エチル ４：１）で精製して、０．５５ｇの３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェノール（６８％）を、黄褐色の固体として得た。
【０２０４】
【化８５】

ｄ．３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド
１，２−ジメトキシエタン（７０ｍＬ）および水（３．５ｍＬ）中の３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（２．５１ｇ、１０．９７ｍｍｏｌ）、２−メトキシフェニルボロン酸（２．００ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（３．４１ｇ、２４．６８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．６３ｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下で一晩加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、そして水（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：エーテル、９：１）で精製して、０．９１０ｇの３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒドを白色の固体として得た（３２％）。
【０２０５】
【化８６】

ｅ．３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド
ＤＭＦ（１４５ｍＬ）中の３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（１０．５０ｇ、４８．３８ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、無水ＫＦ（１４．０２ｇ、２４１．９ｍｍｏｌ、高減圧／Ｐ_２Ｏ_５下で２４時間乾燥した）を添加した。１５分後、ＣＨ_２Ｂｒ_２を全て１度に添加し、そして得られた混合物を１００〜１０５℃で４時間加熱した。この混合物を減圧下でエバポレートし、そして残渣をエーテルおよび水にとった。層を分離し、そして水層をエーテル（３×）で洗浄した。合わせたエーテル層を、水（２×）、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、この混合物を減圧下で濃縮して、８．４２ｇの３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシベンズアルデヒド（７６％）を茶がかった固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ６．１６（ｓ，２Ｈ）；７．２６（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；９．７７（ｓ，１Ｈ）。
【０２０６】
ｆ．３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド
ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の３−ブロモ−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−ベンズアルデヒド（１５．２０ｇ、６５．８ｍｍｏｌ）、ＡｌＣｌ_３（９．６５ｇ、７２．４ｍｍｏｌ）の激しく攪拌した懸濁液に、０℃で、水分を排除して、ピリジン（２２．９０ｇ、２９０ｍｍｏｌ、２３．４ｍＬ）を添加し、３２℃未満の温度を維持した。得られた透明な暗色溶液を２４時間加熱還流して、室温に冷却した。この混合物を１Ｎ ＨＣｌおよび氷のスラリーに注いだ。ＣＨ_２Ｃｌ_２層を除去し、そして水性懸濁液を、透明になるまで、エーテルで抽出した。合わせたエーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして約２００ｍＬの容積までエバポレートし、そして０℃まで２時間冷却した。得られた懸濁液を、濾過によって収集し、そして高減圧下で乾燥して、１０．１２ｇの３−ブロモ−４，５−ジヒドロキシベンズアルデヒド（７１％）を黄褐色固体として得た。^１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ；ＣＤＣｌ_３）：δ７．１８（ｓ，１Ｈ）；７．３７（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）；８，４８（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．４０（ｂｒｓ，１Ｈ）；９．５６（ｓ，１Ｈ）。
【０２０７】
（実施例５：４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、これは、本明細書中において以後、「化合物５」と呼ばれ得る）
【０２０８】
【化８７】

トルエン（６ｍＬ）、ピペリジン（１０μＬ）、酢酸（１０μＬ）、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンズアルデヒド（０．３３７ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．１１４ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、一晩、加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、そして得られた結晶性化合物を濾過し、トルエンおよびエタノールで洗浄した。黄色の固体を、高減圧下で乾燥させて、０．３７５ｇ（８７％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点３０４〜３０６℃）を得た。
【０２０９】
【化８８】

中間体４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンズアルデヒドを以下のように調製した：
１０．５ｍＬのＤＭＥおよび１．５ｍＬの水中の、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシ−１−ブロモベンゼン（１．０００ｇ、３．１１ｍｍｏｌ、Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９９３〜５００６に記載される様式と同じ様式で調製される）、４−ホルミルフェニルボロン酸（０．５５９ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．７１９ｇ、１２．４４ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１８５ｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、アルゴン下で一晩加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈し、そして水（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）を用いて連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル、９５：５）で精製して、０．３７２ｇの４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンズアルデヒドを得た（３４％）。
【０２１０】
【化８９】

（実施例６：４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、これは、本明細書中において以後、「化合物６」と呼ばれ得る）
【０２１１】
【化９０】

トルエン（６ｍＬ）、ピペリジン（９μＬ）、酢酸（８μＬ）、４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンズアルデヒド（０．３０３ｇ、０．８７ｍｍｏｌ、実施例５を参照のこと）および２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン（０．１１６ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、加熱還流した。４８時間後、反応混合物を室温に冷却し、そして得られた結晶性化合物を濾過し、エタノールで洗浄した。黄色の固体を、高減圧下で乾燥させて、０．２９３ｇ（７２％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン（融点３１３〜３１７°）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ；ＤＭＳＯ−ｄ_６）：１．７３（ｓ，６Ｈ）；［２．０４（ｓ）、２．０８（ｓ）、９Ｈ］、３．８４（ｓ，３Ｈ）、７．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）、７．４６（ｓ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．５６（ｄｄ，Ｊ_１＝８．７Ｈｚ，Ｊ_２＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６３（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、７．６５（ｓ，１Ｈ）、７．７９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１３．６−１４．０（ｂｒｓ，１Ｈ）。
【０２１２】
（実施例７：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、これは、本明細書中において以後、「化合物７」と呼ばれ得る）
【０２１３】
【化９１】

トルエン（１８０ｍＬ）、ピペリジン（０．６０ｍＬ）、酢酸（０．６３ｍＬ）、４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンズアルデヒド（６．０８ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（２．１４ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、１２時間、加熱還流した。得られた懸濁液を熱濾過し、そして固体を、２１０ｍＬのＨ_２Ｏ／ＥｔＯＨ（６：１）中で、室温で攪拌した。３０分後、この固体を濾過し、高減圧下で乾燥させて、５．６ｇ（７１％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点３０７〜３０８．５℃）を得た。
【０２１４】
【化９２】

中間体４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンズアルデヒドを以下のように調製した：
ａ．４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンズアルデヒド
２００ｍＬのＴＨＦ：イソプロパノール（１：１）中の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンズアルデヒド（６．８８ｇ、１８．３０ｍｍｏｌ）の溶液に、３０ｍＬの６Ｎ ＨＣｌを室温で添加した。２０時間後、３０ｍＬの１２Ｎ ＨＣｌを添加した。５７時間後、開始物質は、依然として存在し、６０ｍＬのさらなる１２Ｎ ＨＣｌを添加し、そして１６時間攪拌した。得られた混合物を水で希釈し、そしてエーテル（２×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を水（１５０ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートして、６．００ｇ（９９％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンズアルデヒドを固体として得た。
【０２１５】
【化９３】

ｂ．４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンズアルデヒド
３００ｍＬのトルエン：ＥｔＯＨ（４：１）および水（１５ｍＬ）中の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシブロモベンゼン（８．４８ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、４−ホルミルフェニルボロン酸（３．９９ｇ、２６．５７ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０．０２ｇ、７２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．７９ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１４時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインを用いて連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：エーテル、９５：５）で精製して、７．０１ｇの４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンズアルデヒドを固体して得た（７８％）。
【０２１６】
【化９４】

ｃ．３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシブロモベンゼン
０℃に冷却したＤＭＦ（９０ｍＬ）中の２−（１−アダマンチル）−４−ブロモフェノール（１０．００ｇ、３２．５７ｍｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下でＮａＨ（１．０８ｇ、鉱油中８０％、３５．８３ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を室温まで温めさせ、引き続いて３０分間攪拌した。得られた混合物を０℃に冷却し、そしてクロロメチルメチルエーテル（２．７２ｍＬ、３５．８３ｍｍｏｌ）を滴下した。室温で、１４時間後、反応混合物を氷水に注ぎ、そしてＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をシリカゲル（ヘキサン；酢酸エチル ９９：１〜９７：３）で精製して、８．６ｇ（７６％）の３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシブロモベンゼンを得た。
【０２１７】
【化９５】

ｄ．２−（１−アダマンチル）−４−ブロモフェノール
１００ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−ブロモフェノール（３４．６０ｇ、２００ｍｍｏｌ）および１−アダマンタノール（３０．４５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の混合物に、室温で、１０〜１５分間にわたって、濃Ｈ_２ＳＯ_４（１１ｍＬ）を滴下した。１．５時間後、濃懸濁液を生じ、そして反応を合計２４時間続けさせた。懸濁液を氷水に注意深く注ぎ、そして固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。得られた層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ_４）し、そして濾過した。溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体をシリカゲル（ヘキサン；酢酸エチル ８５：１５）で精製して、不純な画分を、ヘキサンから再結晶化によってさらに精製して、そして２つのロットを合わせて、４５．２ｇ（７４％）の２−（１−アダマンチル）−４−ブロモフェノールを得た
【０２１８】
【化９６】

（実施例８：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物８」として言及し得る））
【０２１９】
【化９７】

トルエン（１５０ｍＬ）、ピペリジン（０．４８ｍＬ）、酢酸（０．５１ｍＬ）、６−［３−（ｌ−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（５．８４ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（１．７３ｇ、１４．７５ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、１８時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、３０ｍＬのＥｔＯＨ中において室温で撹拌した。３０分後、その固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、５．３ｇ（７１％）の６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（融点２８６〜２８７℃）を得た。
【０２２０】
【化９８】

中間体である６−［３−（ｌ−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドを、以下のようにして調製した：
７５ｍＬのトルエンおよび水（４ｍＬ）中にある６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（１．１７ｇ，４．９８ｍｍｏｌ，実施例３ｃを参照のこと）、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルボロン酸（１．５７ｇ，５．４８ｍｍｏｌ，実施例３ｂに記載された様式と類似の様式で調製された）および炭酸カリウム（１．５５ｇ，１１．２０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．５７５ｇ，０．５０ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１８時間還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２，３：２〜１：１）で精製して、１．６ｇの６−［３−（ｌ−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（８２％）を固体として得た。
【０２２１】
【化９９】

（実施例９：６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物９」として言及し得る））
【０２２２】
【化１００】

アルゴン下にて−７８℃で４．０ｍＬの無水ＴＨＦ中にある２，４−チアゾリジンジオン（０．０９４ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中で、２．５Ｍの０．５８ｍＬ）を添加した。２０分後、この反応混合物を３０分間にわたって０℃まで暖め、次いで、−７８℃に冷却した。この混合物に、３ｍＬの無水ＴＨＦ中にある６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルヨージド（０．１７７ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）を添加し、そして、−７８℃にて３０分間撹拌した。この反応混合物を、室温まで暖めた。１４時間後、この反応混合物を水で希釈し、そしてＥｔＯＡｃ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機物を、水（１００ｍＬ）、飽和ＮＨ_４Ｃｌ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ ４：１）で精製して、０．０９７ｇの６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（５６％）（融点２５１〜２５３℃）を得た。
【０２２３】
【化１０１】

中間体である６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルヨージドを、以下のようにして調製した：
（ａ．６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルヨージド）
０℃で７ｍＬの無水ＴＨＦにある６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルアルコール（０．３６５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３６６ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（０．０９５ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）の溶液に、４ｍＬの無水ＴＨＦ中にあるＩ_２（０．３０３ｇ，１．１９ｍｍｏｌ）の溶液を、滴下して添加した。３０分後、この混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、そしてチオ硫酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００〜９５：５）で精製して、０．２１０ｇの６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルヨージド（４５％）を得た。
【０２２４】
【化１０２】

（ｂ．６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルアルコール）
アルゴン雰囲気下で−７８℃にて１５ｍＬのトルエン中にある６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．５００ｇ，１．２６ｍｍｏｌ，実施例９を参照のこと）の溶液に、針での滴下を介して、ＤＩＢＡＬ（２．５ｍＬ，１．０Ｍ（トルエン中），３．７９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルでクエンチし、そして得られた混合物をＲＴまで暖めた。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして１．０Ｎ ＨＣｌ、水およびブラインで洗浄した。有機物を、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、０．４５０ｇの６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルアルコール（９０％）（融点１６９〜１７１℃）を得た。
【０２２５】
【化１０３】

（実施例１０：４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１０」として言及し得る））
【０２２６】
【化１０４】

トルエン１０ｍＬ、ピペリジン０．０４ｍＬ、酢酸０．０４ｍＬ、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−２−ベンズアルデヒド（０．３６４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．１１４ｇ，０．９７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、２０時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、３０ｍＬのＥｔＯＨ中において室温で撹拌した。２０分後、その固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．２８０ｇ（６１％）の４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点２５３〜２５４．５℃）を得た。
【０２２７】
【化１０５】

中間体である６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−２−ベンズアルデヒドを以下のようにして調製した：
３００ｍＬのトルエン：エタノール（４：１）および水（１５ｍＬ）中にある４−ホルミルフェニルボロン酸（３．９９ｇ，２６．５７ｍｍｏｌ）、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニルボロン酸（８．４８ｇ，２４．１６ｍｍｏｌ，実施例３ｂに記載された様式と類似の様式で調製された）および炭酸カリウム（１０．０２ｇ，７２．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．２７９ｇ，２．４１ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１４時間還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９５：５）で精製して、７．０１ｇの６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−２−ベンズアルデヒド（７８％）を固体として得た。
【０２２８】
【化１０６】

（実施例１１：６−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１１」として言及し得る））
【０２２９】
【化１０７】

トルエン（１０ｍＬ）、ピペリジン（０．０４ｍＬ）、酢酸（０．０４ｍＬ）、６−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンズアルデヒド（０．４７３ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．１２５ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、２３時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、３０ｍＬのＥｔＯＨ中において室温で撹拌した。２０分後、その固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．４００ｇ（７０％）の６−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（融点２７７〜２７８℃）を得た。
【０２３０】
【化１０８】

中間体である６−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンズアルデヒドを以下のようにして調製した：
６０ｍＬのトルエン：メタノール（４：１）および水（２ｍＬ）中にある４−ホルミルフェニルボロン酸（０．３０１ｇ，２．００ｍｍｏｌ）、３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）ブロモベンゼン（０．７６８ｇ，１．８２ｍｍｏｌ、Ｃｈａｒｐｅｎｔｉｅｒ，Ｂ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９５，３８，４９９３−５００６に記載されたのと類似の様式で調製された）および炭酸カリウム（０．７５７ｇ，５．４７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４２２ｇ，０．３６ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１９時間還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９７：３）で精製して、０．５００ｇの４−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンズアルデヒド（７８％）を固体として得た。
【０２３１】
【化１０９】

（実施例１２：６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１２」として言及し得る））
【０２３２】
【化１１０】

トルエン（２．５ｍＬ）、ピペリジン（０．００３ｍＬ）、酢酸（０．００４ｍＬ）、６−［３−フェニル−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．１２４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．０４３ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴン雰囲気下において、２０時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、ＥｔＯＨ中において室温で撹拌した。３時間後、その固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．０２３ｇ（１４％）の６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（融点２２１〜２２４℃）を得た。
【０２３３】
【化１１１】

中間体である６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒドを以下のようにして調製した：
（ａ．６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒド）
１０ｍＬのトルエン：エタノール（４：１）および水（１ｍＬ）中にある３−フェニル−４−メトキシフェニルボロン酸（０．４６５ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（０．４００ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５４１ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１７時間還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１）で精製して、０．５０ｇの６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒド（８６％）を固体として得た。
【０２３４】
【化１１２】

（ｂ．３−フェニル−４−メトキシフェニルボロン酸）
アルゴン雰囲気下で−７５℃に冷却したＴＨＦ（２４０ｍＬ）中にある２−フェニル−４−ブロモアニソール（２６．００ｇ，０．０９８８ｍｏｌ）の混合物に、温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（６８ｍＬ，１．６Ｍ，０．１０９ｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、そしてトリイソプロピルボレート（３４．２ｍＬ，２７．８７ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を、１時間にわたって０℃まで暖め、そして１．０Ｎ ＨＣｌ（１９０ｍＬ）をゆっくりと添加し、そして一晩ＲＴまで暖めた。この混合物を、エーテルで希釈し、そして層分離させ、水層をエーテル（３×）で抽出し、そして有機層を合わせた。得られた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして（Ｍｇ_２ＳＯ_４）で乾燥させた。この混合物を濾過し、エバポレートし、そして得られた赤褐色の残渣を一晩凝固させた。この固体を収集し、そしてヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、１７．２９ｇの３−フェニル−４−メトキシフェニルボロン酸（７７％）を得た。
【０２３５】
【化１１３】

（ｃ．２−フェニル−４−ブロモアニソール）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中にある２−フェニルアニソール（１８．２７ｇ，０．０９９ｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（３４．８８ｇ，０．１０９ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈し、そして層を分離し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（３×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその溶媒をエバポレートして、赤褐色の油状物として２−フェニル−４−ブロモアニソール（２６．０５ｇ，１００％）を得た。^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）：δ３．７５（ｓ，３Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝８．７ Ｈｚ，１Ｈ），７．２８−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ）。
【０２３６】
（ｄ．２−フェニルアニソール）
２３５ｍＬの無水アセトン中にある２−フェニルフェノール（２０．００ｇ，０．１１７ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３２．４８ｇ，０．２３５ｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下でＲＴにて５分間にわたって、シリンジを通してジメチルスルフェート（１５．５６ｇ，０．１２３ｍｏｌ）のニート溶液を滴下して添加した。得られた高粘性の懸濁液を、ＲＴで一晩撹拌し、そして１００ｍＬのＥｔＯＨを添加した。１時間後、この混合物をエーテルおよび水で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、そして高真空下で乾燥させて、２−フェニルアニソール（１８．８５ｇ，８７％収率）を得た。
【０２３７】
【化１１４】

（実施例１３：６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（これを、本明細書中以降では、「化合物１３」として言及し得る））
【０２３８】
【化１１５】

トルエン（２．５ｍＬ）、ピペリジン（０．００３ｍＬ）、酢酸（０．００４ｍＬ）、６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−２−ナフトアルデヒド（０．１２４ｇ，０．３７ｍｍｏｌ）および２−チオキソ−４−チアゾリジノン（０．０４９ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、２０．５時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、ＥｔＯＨ中において室温で撹拌した。２時間後、その固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．１１７ｇ（７０％）の６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（融点２６６〜２６９℃）を得た。
【０２３９】
【化１１６】

（実施例１４：６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１４」として言及し得る））
【０２４０】
【化１１７】

トルエン（２．５ｍＬ）、ピペリジン（０．００３ｍＬ）、酢酸（０．００３ｍＬ）、６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．１２４ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．０３６ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、１６．５時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、ＥｔＯＨ中において室温で撹拌した。３時間後、その固体を濾過し、そして高真空下で乾燥させて、０．０３７ｇ（２８％）の６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（融点２７４〜２７６℃）を得た。
【０２４１】
【化１１８】

中間体である６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドを以下のようにして調製した：
（ａ．６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド）
１０ｍＬのトルエン：エタノール（４：１）および水（１ｍＬ）中にある３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニルボロン酸（０．４２４ｇ，２．０４ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（０．４００ｇ，１．７０ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．５４１ｇ，５．１０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、アルゴンで脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０５９ｇ，０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、そしてこの混合物を、１７時間還流下で加熱した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１）で精製して、０．５０ｇの６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（７６％）を固体として得た。
【０２４２】
【化１１９】

（ｂ．３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニルボロン酸）
アルゴン雰囲気下で−７５℃に冷却したＴＨＦ（２３８ｍＬ）中にある２−（ｔ−ブチル）−４−ブロモアニソール（２３．０７ｇ，０．０９４９ｍｏｌ）の混合物に、温度を−７０℃未満に維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（６５．３ｍＬ，１．６Ｍ，０．１０４４ｍｏｌ）を滴下して添加した。得られた懸濁液を３０分間撹拌し、そしてトリイソプロピルボレート（３４．２ｍＬ，２７．８７ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を滴下して添加した。この混合物を、一晩ＲＴまで暖めた。得られた混合物を０℃まで冷却し、そして１．０Ｎ ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加した。ＲＴまで暖めた後、この混合物を、エーテルで希釈し、そして層分離させ、水層をエーテル（３×）で抽出し、そして有機層を合わせた。得られた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして（Ｍｇ_２ＳＯ_４）で乾燥させた。この混合物を濾過し、エバポレートし、そして得られた黄色の残渣を一晩凝固させた。この固体を収集し、そしてヘキサンで洗浄し、そして高真空下で乾燥させて、１２．６８ｇの３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニルボロン酸（６４％）を得た。
【０２４３】
【化１２０】

（ｃ．２−（ｔ−ブチル）−４−ブロモアニソール）
ＣＨ_２Ｃｌ_２（３５０ｍＬ）中にある２−（ｔ−ブチル）アニソール（１６．３８ｇ，０．０９９７ｍｏｌ）の溶液に、ピリジニウムトリブロミド（３５．０９ｇ，０．１１０ｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、ＲＴで一晩撹拌した。この混合物を、ＣＨ_２Ｃｌ_２およびＨ_２Ｏで希釈し、そして層を分離し、水層を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２×）で抽出した。合わせた有機層を、Ｈ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。この混合物を濾過し、そしてその溶媒をエバポレートして、油状物として２−（ｔ−ブチル）−４−ブロモアニソール（２３．１６ｇ，９５％）を得た。
【０２４４】
【化１２１】

（ｄ．２−（ｔ−ブチル）アニソール）
２６０ｍＬの無水アセトン中にある２−ｔ−ブチルフェノール（２０．００ｇ，０．１３３ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３６．８０ｇ，０．２６６ｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン下でＲＴにて５分間にわたって、シリンジを通してジメチルスルフェート（１７．６３ｇ，０．１４０ｍｏｌ）のニート溶液を滴下して添加した。得られた高粘性の懸濁液を、ＲＴで一晩撹拌し、そして１００ｍＬのＥｔＯＨを添加した。１時間後、この混合物をエーテルおよび水で希釈した。水層を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、水、ブラインで洗浄し、そしてＭｇＳＯ_４で乾燥させた。濾過後、溶媒を除去し、そして高真空下で乾燥させて、２−ｔ−ブチルアニソール（１６．９９ｇ，７８％収率）を得た。
【０２４５】
【化１２２】

（実施例１５：６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（これを、本明細書中以降では、「化合物１５」として言及し得る））
【０２４６】
【化１２３】

トルエン（２．５ｍＬ）、ピペリジン（０．００３ｍＬ）、酢酸（０．００３ｍＬ）、６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．１００ｇ，０．３１ｍｍｏｌ）および２−チオキソ−４−チアゾリジノン（０．０４１ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下において、１６．５時間還流下で加熱した。得られた懸濁液を濾過し、そしてその固体を、ＥｔＯＨおよびＨ_２Ｏで洗浄した。その固体を高真空下で乾燥させて、０．０７６ｇ（５６％）の６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（融点２８１〜２８４℃）を得た。
【０２４７】
【化１２４】

（実施例１６：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１６」として言及し得る））
【０２４８】
【化１２５】

アルゴン雰囲気下にて−７８℃で無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（１５ｍＬ）中にある６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（０．４５５ｇ，０．９２ｍｍｏｌ，実施例８を参照のこと）の黄色懸濁液に、ボロントリヨージド（２．１６ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。冷却浴を取り除き、そしてこの反応混合物を６時間撹拌し、その後、さらなるボロントリヨージド（２．１６ｇ，５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。室温での撹拌を４４時間継続し、その後、この反応混合物を氷水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出し、シリカゲル（溶出剤として、７：３のヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製して、０．２２５ｇ（５２％）の６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（融点２７０．５〜２７２．０℃）を得た。
【０２４９】
【化１２６】

（実施例１７：５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−１−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１７」として言及し得る））
【０２５０】
【化１２７】

５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１−ナフトアルデヒドを使用して、本明細書に記載されたのと類似した様式で調製された（例えば、実施例１を参照のこと）；融点２９４〜２９５℃。
【０２５１】
【化１２８】

中間体である５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１−ナフトアルデヒドは、３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニルボロン酸（実施例８を参照のこと）および５−ブロモ−１−ナフトアルデヒドを使用して、本明細書に記載されたのと類似した様式で調製された。
【０２５２】
（５−ブロモ−１−ナフトアルデヒド）
１−ナフトアルデヒド（１０ｇ，６４．０２ｍｍｏｌ）を含有する、コンデンサーに取り付けられたフラスコに、無水クロロホルム（１５ｍＬ）中にある臭素（３．３ｍＬ，６３．８３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応混合物を、３．５時間にわたって還流下で加熱してＲＴにし、そして濾過した。この濾液を、水、ブラインで洗浄し、そして（ＭｇＳＯ_４）で乾燥させた。エバポレーション後、粗製生成物を、シリカゲル（溶出剤：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９８：２）で精製して、５．５ｇ（２７％）の６−ブロモ−１−ナフトアルデヒドを得た。
【０２５３】
（実施例１８：５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−１−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（これを、本明細書中以降では、「化合物１８」として言及し得る））
【０２５４】
【化１２９】

５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−１−ナフトアルデヒドを使用して、本明細書に記載されたのと類似した様式で調製された（例えば、実施例２を参照のこと）；融点３２２〜３２４℃。
【０２５５】
【化１３０】

（実施例１９：６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（これを、本明細書中以降では、「化合物１９」として言及し得る））
【０２５６】
【化１３１】

６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−２−ナフトアルデヒドを使用して、本明細書に記載されたのと類似した様式で調製された（例えば、実施例１を参照のこと）；融点２４３〜２４４℃。
【０２５７】
【化１３２】

中間体である６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−２−ナフトアルデヒドを以下のようにして調製した：
（ａ．６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−２−ナフトアルデヒド）
５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフル（ｄｉｈｙｄｒｏｂｅｎｚｏｆｕｒ）−５−イルボロン酸および６−ブロモ−２ナフトアルデヒド（実施例４ｃを参照のこと）を使用して、実施例１ｂに記載されたのと類似した様式で調製された。８７％収率。
【０２５８】
【化１３３】

（ｂ．５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフル−５−イルボロン酸）
本明細書中に記載されるのと同様の手順を使用して（実施例３ｂを参照のこと）、３，３−ジメチル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロベンゾフラン（Ｓｐｒｕｃｅ，Ｌ．らＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８７、３０、１４７４−１４８２によって記載されるのと同様の様式で調製される）を使用して、８８％の収率で調製した。
【０２５９】
【化１３４】

（実施例２０：６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（本明細書中以下、「化合物２０」と呼ばれ得る））
【０２６０】
【化１３５】

本明細書中に記載されるのと同様の手順で、５−［３−（ｌ−アダマンチル）−４メトキシフェニル］−１−ナフトアルデヒドを使用して、調製した（例えば、実施例２を参照のこと）。
【０２６１】
（実施例２１：６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２１」と呼ばれ得る））
【０２６２】
【化１３６】

トルエン（２．５ｍＬ），ピペリジン（０．００３ｍＬ），酢酸（０．００３ｍＬ），６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．１００ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（０．０３３ｍｇ，０．２８ｍｍｏｌ）のトルエン溶液を、アルゴン雰囲気下で１５時間加熱還流した。この得られた懸濁液を濾過し、この固体をＥｔＯＨ中で室温で攪拌した。１時間後、この固体を濾過し、高真空下で乾燥させ、０．０４８ｇ（３７％）の６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（ｍｐ２６８−２７１℃）を得た。
【０２６３】
【化１３７】

この中間体６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドは、以下のように調製した：
ａ．６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド
１０ｍＬのトルエン：エタノール（４：１）および水（１ｍＬ）中の３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニルボロン酸（０．３１５ｇ，１．２７ｍｍｏｌ），６−ブロモ−２−ナフトアルデヒド（０．２５０ｇ，１．０６ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（０．３３７ｇ，３．１８ｍｍｏｌ）の混合物を、アルゴンを用いて３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．０３５ｇ，０．０３ｍｍｏｌ）加え、そしてこの混合物を１７時間加熱還流した。この溶液を、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで継続して洗浄し，無水硫酸マグネシウムで乾燥し，濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，９：１）で精製し、０．２８ｇの６−［３−（ｌ−メチルシクロ−ヘキシル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（７５％）を固体として得た。
【０２６４】
【化１３８】

ｂ．３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニルボロン酸。
【０２６５】
−７５℃に冷却したＴＨＦ（１２１ｍＬ）中の２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ブロモアニソール（１３．６６ｇ，０．０４８２ｍｏｌ）の混合物に、アルゴン雰囲気下で、−７０℃未満に温度を維持しながら、ｎ−ＢｕＬｉ（３３．２ｍＬ，１．６Ｍ，０．０５３ｍｏｌ）を滴下した。この得られた懸濁液を３０分間攪拌し、トリイソプロピルボレート（３４．２ｍＬ，２７．８７ｇ，０．１４８ｍｏｌ）を滴下した。この混合物を一晩室温まで温めた。
この得られた混合物を、０℃まで冷却し、１．０Ｎ ＨＯ（１５０ｍＬ）をゆっくり添加した。室温まで温めた後、この混合物をエーテルで希釈し、この層を分離し、水層をエーテルで３回抽出し、有機層を合わせた。この得られた有機層を水，ブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｍｇ_２ＳＯ_４）。この混合物を濾過し、エバポレートし、そして得られた黄色の油状物をシリカゲル（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２：ＭｅＯＨ，１００〜９２：２）で精製し、白色固体として、３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニルボロン酸（７．７２ｇ，６４％）を得た。
【０２６６】
【化１３９】

ｃ．２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ブロモアニソール。
【０２６７】
２００ｍＬの無水アセトン中の２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ブロモフェノール（２９．６８ｇ，０．１１０ｍｏｌ）およびＫ_２ＣＯ_３（３０．４８ｇ，０．２２１ｍｏｌ）の懸濁液に、ジメチルサルフェート（１３．９１ｇ，０．１１０ｍｏｌ）のニート溶液を、シリンジを介して、室温で５分間滴下した。この得られた濃厚懸濁液を、室温で一晩攪拌し、１００ｍＬのＥｔＯＨを加えた。１時間後、この混合物をエーテルおよび水で希釈した。この水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水，ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で乾燥した。濾過後、溶媒を除去し、残渣を減圧下で蒸留した（１３０−１３２℃（０．７ｍｍ／Ｈｇ））。不純物の画分を合わせ、シリカゲル（ヘキサン）でさらに精製し、油状物として、総量の２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ブロモアニソール（１３．６６ｇ，４４％）を得た。
【０２６８】
【化１４０】

ｄ．２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ブロモフェノール。
【０２６９】
ＣＨ_２Ｃ１_２（１．０Ｌ）およびＨ_２ＳＯ_４（４４ｍＬ）中の１−メチルシクロヘキサノール（１００．００ｇ，０．８７６ｍｏｌ）および４−ブロモフェノール（１０１．０１ｇ，０．５８４ｍｏｌ）の混合物を、４日間加熱還流した。この混合物を室温まで冷却した。この反応溶液を分液漏斗に注ぎ、水，０．５Ｎ ＮａＨＣＯ_３（中和するまで），ブラインで洗浄し、そして乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。この混合物を濾過し、エバポレートし、そして残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＣＨ_２Ｃｌ_２，４：１）で精製し、油状物として、総量の２−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ブロモアニソール（２９．７０ｇ，１３％）を得た。
【０２７０】
【化１４１】

【０２７１】
【化１４２】

（実施例２２：６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（本明細書中以下、「化合物２２」と呼ばれ得る））
トルエン（２．５ｍＬ），ピペリジン（０．００２ｍＬ），酢酸（０．００２ｍＬ），６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．０７５ｇ，０．２１ｍｍｏｌ）および２−チオキソ−４−チアゾリジノン（０．０２８ｍｇ，０．２１ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。この混合物をトルエン（５ｍＬ）で希釈し、１０分後、混合物を熱濾過した。この得られた固体を、ＥｔＯＨ中で１時間攪拌し、濾過し、そしてこの固体を高真空下で乾燥し、０．０３９ｇ（３９％）の６−［３（１−メチル−シクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（ｍｐ２８８−２９１℃）を得た。
【０２７２】
【化１４３】

（実施例２３：５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２３」と呼ばれ得る））
【０２７３】
【化１４４】

無水ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の２−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−クロロ−アセトニトリル（０．７４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、チオ尿素（０．０８２ｍｇ，１．０８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下で加えた。この反応混合物を、３時間加熱還流した後、冷却し、３ＮＨＣＩ（１０ｍＬ）を加えた。これを１８時間還流した後、冷却し、水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水，ブラインで洗浄し、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，７：３）で精製し、０．２８５ｍｇ（８０％）の５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン（ｍｐ２０５−２０７℃）を得た。
【０２７４】
【化１４５】

中間体２−［６−（３−［ｌ−アダマンチル］−４−メトキシキフェニルｌ）−２−ナフチル］−２−クロロ−アセトニトリルを以下のように調製した：
ａ．２−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−ヒドロキシ−アセトニトリル。
【０２７５】
無水ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．４ｇ，１．０１ｍｍｏｌ）およびＺｎＩ_２（０．０７ｍｇ，０．０２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、アルゴン雰囲気下で０〜５℃で攪拌しながら、トリメチルシリルシアニド（０．１６ｍＬ，１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。この反応混合物を、０〜５℃で１．０時間攪拌した後、室温まで温め、２６時間攪拌した。これを水に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。溶媒の除去後、残渣を１，３−ジオキソラン（１０ｍＬ）および２Ｎ ＨＣｌに加えた。室温で１．５時間攪拌した後、これを水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し、水，ブラインで洗浄し、そしてヘキサン／ＣＨ_２Ｃ１_２から再結晶し、２−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−ヒドロキシ−アセトニトリル０．３４０ｍｇ（８０％）を橙色粉末として得た。
【０２７６】
【化１４６】

ｂ．２−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−クロロ−アセトニトリル。
【０２７７】
無水クロロホルム（１０ｍＬ）中の２−［６−（３−［ｌ−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−ヒドロキシ−アセトニトリル（０．３１４ｍｇ，０．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＳＯＣｌ_２（０．１７ｍＬ，２．２３ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（３滴）を加えた。この反応混合物を４０分間加熱還流した後、冷却し、水、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、２−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−２−ナフチル］−２−クロロ−アセトニトリルを得、これをさらなる精製なしで使用した。
【０２７８】
（実施例２４：５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２４」と呼ばれ得る））
【０２７９】
【化１４７】

−７８℃に冷却した１０ｍＬの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン（０．１３０ｇ，０．２７ｍｍｏｌ）に、アルゴン下で、ボロントリブロミド（０．３１ｍＬ，３．２３ｍｍｏｌ）を加えた。この冷却浴を取り外し、反応混合物を室温で１８時間攪拌した。得られた混合物を、注意深く、氷に注ぎ、ＣＨ_２Ｃｌ_２（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を水，ブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥した。この混合物を濾過し、エバポレートし、そしてこの残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，３：２）で精製し、５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］２，４−チアゾリジンジオンを固体（０．０９０ｇ，７２％収率）；ｍｐ３１２−３１４．５℃として得た。
【０２８０】
【化１４８】

（実施例２５：６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２５」と呼ばれ得る））
【０２８１】
【化１４９】

トルエン（８ｍＬ），ピペリジン（０．００８ｍＬ），酢酸（０．００９ｍＬ）および６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（０．３０４ｇ，０．８６ｍｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（１０１ｍｇ，０．８６ｍｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で１６時間加熱還流した。得られた懸濁液を濾過し、固体を室温でＥｔＯＨ中で攪拌した。１時間後、この固体を濾過し、高真空下で乾燥し、７８．０ｍｇの６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを得た（ｍｐ２９８−３００℃）。
【０２８２】
【化１５０】

中間体６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドを以下のように調製した：
ａ．６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド。
【０２８３】
８０ｍＬのトルエン：エタノール（４：１）および水（８ｍＬ）中の３−ピリジルボロン酸（０．８３ｇ，６．７５ｍｍｏｌ），６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（２．００ｇ，５．６３ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７９０ｇ，１６．８９ｍｍｏｌ）の脱気した混合物に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．３２４ｇ，０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。この得られた混合物を１７時間加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をシリカゲル（溶出液：ヘキサン：ＥｔＯＡｃ，１：１）で精製し、１．３６ｇの６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレン−ジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド（６８％）を固体として得た。
【０２８４】
【化１５１】

ｂ．６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒド。
【０２８５】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（４６０ｍＬ）中の６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イルメチルアルコール（１６．８０，４７．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＣＣ（１１．１５ｇ，５１．７３ｍｍｏｌ）を全て一度に加えた。この混合物を室温で１時間攪拌し、２００ｍＬの無水エーテルを加えた。得られた暗懸濁液を、シリカのショートカラムに通し、エーテルで洗浄した。溶媒をエバポレートし、固体を高真空下で乾燥し、１５．３２ｇ（９１．７％）の６−［３−ブロモ−４，５−メチレン−ジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドを得た。
【０２８６】
【化１５２】

ｃ．６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルアルコール。
【０２８７】
３０８ｍＬトルエン中のエチル６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエート（１８．３２ｇ，４５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、−７８℃で、アルゴン雰囲気下で、ＤＩＢＡＬ（９２ｍＬ，トルエン中１．５Ｍ，１３７．７ｍｍｏｌ）を滴下した。１時間後、この反応混合物を酢酸エチルでクエンチし、反応混合物を室温まで温めた。この混合物を酢酸エチルで希釈し、５％ＮＨ_４Ｃｌ、水およびブラインで洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。この残渣をショートシリカゲルカラム（溶出液：ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、１６．４０ｇの６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチルアルコール（１００％）を得た。．
【０２８８】
【化１５３】

ｄ．エチル６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエート。
【０２８９】
ＣＨ_２Ｃｌ_２（９００ｍＬ）中のエチル６−［４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエート（１９．６１ｇ，５６．５０ｍｍｏｌ、３，４メチレンジオキシフェニルボロン酸および６−カルボエトキシナフチル−２トリフルオロメタンスルホネートのＳｕｚｕｋｉカップリングを介して同様の様式で調製した、収率８４％）に、ピリジニウムトリブロミド（１９．９１ｇ，６２．２６ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた混合物を一晩攪拌した。２４時間後、さらなる量のピリジニウムトリブロミド（９．０５ｇ，２８．３ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を一晩攪拌した。この混合物をＨ_２Ｏ、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後、溶媒を除去し、シリカゲル（ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製し、エチル６−［３−ブロモ−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトエート（１００％）を白色固体として得た。
【０２９０】
【化１５４】

（実施例２６：６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２６」と呼ばれ得る））
【０２９１】
【化１５５】

実施例２５に記載されるのと同様の様式で、６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドおよび２，４−チアゾリジンジオンを使用して、調製した（ｍｐ３０４−３０７℃）
【０２９２】
【化１５６】

中間体６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−２−ナフトアルデヒドは、実施例２５（ａ）に記載されるのと同様の様式で調製した。
【０２９３】
（実施例２７：６−［３−（１−アダマンチル）−３，４−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イルメチル−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２７」と呼ばれ得る））
【０２９４】
【化１５７】

３．０ｍＬＴＨＦおよび０．５８ｍＬピリジン中の６−［３−（ｌ−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（０．３７７ｇ，０．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、０．７９ｍＬのＬｉＢＨ_４（１．５８ｍｍｏｌ）を加えた。出発物質が消費されるまで、得られた橙色溶液を加熱還流した。この混合物を０℃まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、そしてＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。この有機層を合わせ、水，ブラインで洗浄し、乾燥した（ＭｇＳＯ_４）。濾過した後、この混合物をエバポレートし、粗生成物をシリカゲル，（１：１，ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、黄色固体，０．１１１ｇ（収率２９％）；ｍｐ１９１−１９５℃を得た。
【０２９５】
【化１５８】

（実施例２８：６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２８」と呼ばれ得る））
【０２９６】
【化１５９】

実施例２７に記載されるのと同様の様式で、６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを使用して調製した。
【０２９７】
（実施例２９：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物２９」と呼ばれ得る））
【０２９８】
【化１６０】

実施例２４に記載されるのと同様の様式で、６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを使用して調製した。ｍｐ２９９−３０２℃，［Ｍ−Ｈ］⁻＝４８０，予想値４８０。
【０２９９】
【化１６１】

（実施例３０：６−［３−（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物３０」と呼ばれ得る））
【０３００】
【化１６２】

実施例２４に記載されるのと同様の様式で、６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを使用して調製した。ｍｐ２７６〜２７８℃。
【０３０１】
【化１６３】

（実施例３１：６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下、「化合物３１」と呼ばれ得る））
【０３０２】
【化１６４】

実施例２７に記載されたものと同様の様式で、６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオンを使用して調製した。
【０３０３】
（実施例３２：６−［３−（１−アダマンチル）−３，４−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン（本明細書中以下、「化合物３２」と呼ばれ得る））
【０３０４】
【化１６５】

実施例２７に記載されたものと同様の様式で、６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン（この化合物は、本明細書中に記載したものと同様の様式で調製した）を使用して調製した。ｍｐ１５１−１５５℃。
【０３０５】
【化１６６】

（実施例３３：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下、「化合物３３」と呼ばれ得る））
【０３０６】
【化１６７】

トルエン（４２５ｍＬ）、ピペリジン（０．５４５ｍＬ，０．１０ｅｑ）、酢酸（０．３１６ｍＬ，０．１ｅｑ）、６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１８．３７５ｇ，０．０５５１ｍｏｌ）および２，４−チアゾリジンジオン（６．４５５ｇ，０．０５５１ｍｏｌ）の溶液を、アルゴン雰囲気下で、一晩加熱還流した。この反応混合物を熱濾過し、得られた固体をＥｔＯＨ（１Ｌ）に１．５時間懸濁した。黄色固体を濾過を介して収集し、高真空下で乾燥し、１５．５５９ｇ（６５％）の６−［３（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン，ｍｐ３１５−３１８℃を得た。
【０３０７】
【化１６８】

中間体６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルボキシアルデヒドを、以下のように調製した：
ａ．６−［３−（ｌ−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド．
０℃に冷却した３３０ｍＬの乾燥ＴＨＦ中の６−［３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシフェニル］ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（２４．６７３ｇ，０．０５１１ｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０Ｍ溶液を６０．６ｍＬ滴下した。滴下完了から１０分後、暗赤色溶液をＥｔＯＡｃと１Ｍ ＨＣＩとの間で分配した。この混合物を分離し、有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そしてエバポレートした。得られた固体を高真空下で乾燥し、６−［３−（ｌ−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１００％）を得た。
【０３０８】
【化１６９】

ｂ．６−［３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシフェニル］−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド
７５０ｍＬのトルエン：ＥｔＯＨ（４：１）および７５ｍＬの水中の６−ブロモピリジン−３−カルボキシアルデヒド（１５．００ｇ，０．０８０６ｍｏｌ）、３−アダマンタン−１−イル−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシフェニルボロン酸（３７．３９ｇ，０．０９６７７ｍｍｏｌ）および炭酸ナトリウム（１．７１９ｇ，１２．４４ｍｍｏｌ）の混合物をアルゴンで３０分間脱気した。テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３３５ｇ，０．００２０２ｍｍｏｌ，０．０２５当量）を加え、この混合物をアルゴン下で一晩加熱還流した。この溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、水およびブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。残渣を、シリカゲル（溶出液：ヘキサン：酢酸エチル，９：１）で精製し、２４．６８９ｇの６−［３−（１−アダマンチル）−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシフェニル］−ピリジン−３−カルボキシアルデヒド（６８％）を得た。
【０３０９】
【化１７０】

（ｃ．３−アダマンタン−１−イル−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシフェニルボロン酸）
ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の３−アダマンタン−１−イル−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシブロモベンゼン（１００．０ｇ、０．２３７ｍｏｌ）溶液を、−７８℃まで冷やしたＴＨＦ（１．１Ｌ）中のｎ−ＢｕＬｉ（１４２．４ｍＬ、２．５Ｍ、０．３５６ｍｍｏｌ、１．５当量）溶液に、アルゴン雰囲気下で、３０分にわたり滴下して加えた。−７８℃で１時間の攪拌後、トリイソプロピルボラート（１３３．９ｇ、０．７１２ｍｏｌ、１６４ｍＬ、３．０当量）を３０分にわたり滴下して加え、そして冷却槽を除去した。この混合物を４５分間攪拌し（内部温度＜０℃）、２００ｍＬの飽和ＮＨ_４Ｃｌを加え、そしてこの混合物を一晩攪拌した。この混合物を、酢酸エチルで希釈し、そして層を分離し、水層を１回酢酸エチルで抽出し、そして２つの有機層を合わせた。得られた有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した（Ｍｇ_２ＳＯ_４）。この混合物を濾過し、エバポレートし、そしてその残渣をヘキサン中で攪拌した。得られた白色懸濁物を濾過し、そして白色固体を高真空下で乾燥し、５４．７ｇの３−アダマンタン−１−イル−４−ｔ−ブチル−ジメチル−シラニルオキシ−フェニルボロン酸（５９％）を生じた。さらなる物質を、シリカゲルクロマトグラフィーを用いてヘキサン濾液から獲得し得る。
【０３１０】
【化１７１】

（ｄ．３−アダマンタン−１−イル−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシブロモベンゼン）
電動攪拌機の付いた２．０Ｌの三つ口フラスコを２−アダマンタン−１−イル−４−ブロモフェノール（１０２．８ｇ、０．３３４ｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＡＰ（３．６７ｇ、０．０３０１ｍｏｌ）、無水ＤＭＦ（１．０Ｌ）およびトリエチルアミン（７６．１ｇ、０．７５３ｍｏｌ、１．２５当量）で満たした。攪拌を開始し、そして得られた溶液に、室温で、ｔ−ブチル−ジメチルシリルクロライド（９９．８ｇ、０．６６２ｍｍｏｌ、１．１０当量）を加えた。得られた混合物を一晩攪拌し、水中に注ぎ、そしてジエチルエーテルで抽出した（２回）。合わせた有機物を連続的に水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その残渣をシリカゲル（ヘキサン）で精製し、１７９ｇ（７０％）の３−アダマンタン−１−イル−４−ｔ−ブチルジメチルシラニルオキシブロモベンゼンを白色粉末として生じた。
【０３１１】
【化１７２】

（ｅ．２−アダマンタン−１−イル−４−ブロモフェノール）
電動攪拌機の付いた２．０Ｌの三つ口フラスコを、室温で、１．０Ｌの無水ＣＨ_２Ｃｌ_２中の４−ブロモフェノール（３４０．８ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）および１−アダマンタノール（３００．０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）で満たした。攪拌を開始し、一度全ての試薬を可溶化し、次いで濃Ｈ_２ＳＯ_４（１０５ｍＬ、１９３．２ｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）を１５〜３０分間にわたり滴下して加えた。約１時間後、懸濁液が生じ、そしてこの反応を合計２４時間続けた。この懸濁液を、慎重に氷水に注ぎ、固体ＮａＨＣＯ_３で中和した。生じた層を分離し、そして水層をＣＨ_２Ｃｌ_２（２回）で抽出した。合わせた有機物を、ブラインで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、そして濾過した。この溶媒を減圧下で除去し、そして得られた固体を最小量のヘキサンに懸濁した。室温で１時間攪拌後、固形物を濾過によって回収し、減圧下で乾燥し、４９５．０ｇ（７７％）の２−アダマンタン−１−イル−４−ブロモフェノールを白色固体として生じた。
【０３１２】
【化１７３】

（実施例３４：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−フルオロ−フェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物３４」と言われ得る））
【０３１３】
【化１７４】

（実施例３５：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−ヒドロキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物３５」と言われ得る））
【０３１４】
【化１７５】

（実施例３６：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−６−メチル−フェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物３６」と言われ得る））
【０３１５】
【化１７６】

（実施例３７：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−フルオロ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物３７」と言われ得る））
【０３１６】
【化１７７】

（実施例３８：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物３８」と言われ得る））
【０３１７】
【化１７８】

（実施例３９：４−［３−（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物３９」と言われ得る））
【０３１８】
【化１７９】

（実施例４０：６−［３−（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物４０」と言われ得る））
【０３１９】
【化１８０】

（実施例４１：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−フルオロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４１」と言われ得る））
【０３２０】
【化１８１】

（実施例４２：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−６−フルオロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４２」と言われ得る））
【０３２１】
【化１８２】

（実施例４３：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−クロロ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物４３」と言われ得る））
【０３２２】
【化１８３】

（実施例４４：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物４４」と言われ得る））
【０３２３】
【化１８４】

（実施例４５：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−メトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４５」と言われ得る））
【０３２４】
【化１８５】

（実施例４６：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４６」と言われ得る））
【０３２５】
【化１８６】

（実施例４７：６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物４７」と言われ得る））
【０３２６】
【化１８７】

（実施例４８：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−クロロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４８」と言われ得る））
【０３２７】
【化１８８】

（実施例４８：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−メチルベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４８」と言われ得る））
【０３２８】
【化１８９】

（実施例４９：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−エトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物４９」と言われ得る））
【０３２９】
【化１９０】

（実施例５０：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−ニトロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物５０」と言われ得る））
【０３３０】
【化１９１】

（実施例５１：４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−フェニル］−５−アミノベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン（本明細書中以下「化合物５１」と言われ得る））
【０３３１】
【化１９２】

（実施例５２：｛１−［６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物５２」と言われ得る））
【０３３２】
【化１９３】

（実施例５３：６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−ニトロ−フェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物５３」と言われ得る））
【０３３３】
【化１９４】

（実施例５４：（Ｚ）−｛１−［６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物５４」と言われ得る））
【０３３４】
【化１９５】

（実施例５５：（Ｅ）−｛１−［６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシ−フェニル）−ピリジン−３−イル］−エチリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン（本明細書中以下「化合物５５」と言われ得る））
【０３３５】
【化１９６】

（実施例５６：癌薬物候補のインビトロスクリーニング）
（材料および方法：）
ヒト細胞株を、強力な抗癌薬物候補についてスクリーニングした：
・１つの乳癌細胞株、Ｔ−４７Ｄ
・１つの前立腺癌細胞株（ＰＣ−３）
・１つの肺癌細胞株（Ａ５４９）。
全ての細胞株を、Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ（ＡＴＣＣ）から入手した。
【０３３６】
（培養条件：）
Ａ５４９細胞を、４５００ｍｇ／Ｌのグルコース；４ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌの培地および１０％のウシ胎仔血清（ＦＣＳ）を含むＤＭＥ ダルベッコ改変イーグル培地中で増殖させた。
【０３３７】
ＰＣ−３細胞およびＴ−４７Ｄ細胞を、２ｍＭのＬ−グルタミン；１０Ｕ／ｍｌのＰｅｎ−Ｇ；１０ｍｃｇ／ｍｌのストレプトマイシンおよび１０％のＦＣＳを含むＲＰＭＩ培地１６４０中で増殖させた。Ｔ−４７Ｄ細胞については、１０μｇ／ｍＬのインスリンを培養培地に加えた。
【０３３８】
細胞を、６％のＣＯ_２で３７℃で維持した。
【０３３９】
（細胞密度：）
Ｔ−４７Ｄ細胞を、高血清条件および低血清条件について、４，０００細胞／ウェルで播き；ＰＣ−３細胞およびＡ５４９細胞を、それぞれ、０．５％および１０％のＦＣＳについて、１，５００細胞／ウェルおよび１，０００細胞／ウェルで播いた。
【０３４０】
処理開始前日に、上記に示される培地中に、細胞を９６ウェル形式の組織培養プレートに播いた。
【０３４１】
（処理：）
各処理前に培地を交換し、そして特定の実験に依存して１０％または０．５％のいずれかのＦＣＳを含む新鮮な培地を加えた。
【０３４２】
異なる化合物を、以下の６種類の濃度で試験した：１×１０^−９、１×１０^−８、５×１０^−８、１×１０^−７、５×１０^−７、１×１０^−６。
【０３４３】
ＤＭＳＯをビヒクルコントロールとして用い、そして最終濃度０．１％を決して超えなかった。
【０３４４】
１日おきで合計５日間、処置を繰り返した。
【０３４５】
終点で、生存細胞の割合を、標準比色定量アッセイ（ＭＴＴベース）を用いて測定した。
【０３４６】
（ＭＴＴアッセイ：）
このアッセイは、活性ミトコンドリア中のデヒドロゲナーゼ活性による、黄色のテトラゾリウム塩ＭＴＴの紫色のホルマザンクリスタルへの切断に基づく。従って、この変換は、インタクト／機能的なミトコンドリアを有する生細胞においてのみ起こり得る。形成されたホルマザンクリスタルを可溶化し、そして得られた着色溶液を、走査型マルチウェル分光光度計を用いて定量化する。
【０３４７】
（手順：）
１０μｌの５ｍｇ／ｍｌ ＭＴＴ色素を各ウェルに加える。細胞を６％ ＣＯ_２で３７℃でさらに４時間インキュベートする。次いで、１００μｌ／ウェルの可溶化溶液（１０％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）および１０ｍＭのＨＣｌからなる）を加えて反応を停止する。
【０３４８】
（結果：）
図１、図２および図３を参照のこと。
【０３４９】
（実施例５７：非小細胞肺癌の処置についての薬物候補のインビボ試験）
（方法：）
インビトロ評価後、ヒト癌に対して有望な化合物をインビボ動物モデルにおいて試験した。ヒト腫瘍細胞株由来の細胞を接種した、免疫抑制された胸腺欠損ヌードマウスを用いて、選択された抗癌化合物のインビボ効力を試験した。試験された化合物としては、ＭＸ７００１（１００ｍｇ／Ｋｇ）、ＭＸ７００３（１５０ｍｇ／Ｋｇ）、およびＭＸ７０１５（５０ｍｇ／Ｋｇ）が挙げられる。これらの化合物をごま油（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ３５４７）に異なる濃度で懸濁し、１週間に３回の腹腔内注射により投与される、５ｍｌ／ｋｇの最終処置容量を提供した。
【０３５０】
動物：成体、オス、胸腺欠損（Ｎｕｄｅ−ｎｕ／ｎｕ；Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）マウス、４〜５週齢を、標準の条件下で収容した（ＯＰＲＲ／ＮＩＨ認可施設）。
【０３５１】
細胞：ヒト非小細胞肺癌細胞（Ａ５４９）を、１０％のウシ胎仔血清を補充した培養培地中で、５％のＣＯ_２を含む湿潤雰囲気において、３７℃で増殖した。
【０３５２】
動物手順：指数関数的に増殖するＡ５４９細胞を回収し、そしてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。動物の右脇腹に、滅菌した、ＰＢＳ中の５０％マトリゲルに懸濁した３００万個の細胞を皮下接種した。接種１週間後、平均腫瘍容量が約３０ｍｍ^３である場合、その動物を、同平均腫瘍容量を有する同サイズの処置群に分けた。腫瘍を、週に２回で５週間、カリパスを用いて測定した。腫瘍容量を、腫瘍の長さ、幅、および幅／２の積を計算することによって測定した。長さおよび幅は、腫瘍の最大直径および最小直径を示す。
【０３５３】
（結果：）
投与された用量全てが明白な毒性指標を示さず、十分に許容であった。試験された化合物は、効力は変化したものの、化合物全てが、コントロールと比較して腫瘍の進行を遅らせた。非小細胞肺癌細胞株Ａ５４９についての結果を、図４に示す。
【０３５４】
（実施例５８：膵臓癌に対する薬物候補のインビボ試験）
（方法：）
インビトロ評価後、ヒト膵臓癌に対して有望な化合物をインビボ動物モデルにおいて試験した。ヒト腫瘍細胞株由来の細胞を接種した、免疫抑制された胸腺欠損ヌードマウスを用いて、選択された抗癌化合物のインビボ効力を試験した。化合物３３をごま油（Ｓｉｇｍａ番号Ｓ３５４７）に懸濁し、そして１日１回５ｍｌ／ｋｇの容量で、２０ｍｇ／ｋｇで投与した。
【０３５５】
動物：成体、オス、胸腺欠損（Ｎｕｄｅ−ｎｕ／ｎｕ；Ｈａｒｌａｎ Ｓｐｒａｇｕｅ Ｄａｗｌｅｙ）マウス、４〜５週齢を、標準の条件下で収容した（ＯＰＲＲ／ＮＩＨ認可施設）。
【０３５６】
細胞：ヒト膵臓癌細胞（ＢｘＰＣ−３）を、１０％のウシ胎仔血清を補充した培養培地中で、５％のＣＯ_２を含む湿潤雰囲気において、３７℃で増殖した。
【０３５７】
動物手順：指数関数的に増殖するＢｘＰＣ−３細胞を回収し、そしてリン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）で３回洗浄した。動物の右脇腹に、滅菌した、ＰＢＳ中の５０％マトリゲルに懸濁した３００万個の細胞を皮下接種した。接種１週間後、平均腫瘍容量が約３０ｍｍ^３である場合、その動物を、同平均腫瘍容量を有する同サイズの処置群に分けた。腫瘍を、週に１回で４〜５週間、カリパスを用いて測定した。腫瘍容量を、腫瘍の長さ、幅、および幅／２の積を計算することによって測定した。長さおよび幅は、腫瘍の最大直径および最小直径を示す。
【０３５８】
（結果：）
投与された用量全てが明白な毒性指標を示さず、十分に許容であった。試験された化合物は、効力は変化したものの、化合物全てが、コントロールと比較して腫瘍の進行を遅らせた。膵臓癌細胞株ＢＸＰＣ−３についての結果を、図１１に示す。
【０３５９】
種々の改変および変化が、本発明の範囲および精神から逸脱することなく本発明においてなされ得ることは、当業者に明らかである。本発明の他の実施形態は、明細書および本明細書中に開示される本発明の実施の考慮から、当業者に明らかである。明細書および実施例がただ例示的なものであるとみなされ、本発明の真の範囲および精神が上記の特許請求の範囲に示されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【０３６０】
【図１】図１は、本発明の化合物を用いた乳癌細胞（Ｔ４７Ｄ）の処置を示す。
【図２】図２は、本発明の化合物を用いた前立腺癌細胞（ＰＣ−３）の処置を示す。
【図３】図３は、本発明の化合物を用いた肺癌細胞（Ａ５４９）の処置を示す。
【図４】図４は、本発明の化合物を用いた非小細胞肺癌（Ａ５４９）の処置を示す。
【図５】図５は、本明細書中に開示される特定のカップリングしたビアリール化合物の合成のための方法の例を示す。
【図６】図６は、本明細書中で開示された特定の複素環式化合物の合成のための方法の例を示す。
【図７】図７は、本明細書中で開示された特定の架橋したビアリール化合物の合成のための方法の例を示す。
【図８】図８は、本明細書中で開示された特定の架橋したビアリール化合物の合成のための方法の例を示す。
【図９】図９は、本発明の開示された特定の架橋したビアリール化合物の合成のための方法の例を示す。
【図１０】図１０は、本発明の特定の複素環式化合物の合成方法の例を示す。
【図１１】図１１は、本発明の化合物を用いた膵臓癌細胞（ＢｘＰＣ−３）の処置を示す。
【図１２】図１２は、複素環式アダマンチル誘導体を含む複素環式化合物の調製のために適切な中間体を調製する方法を示す。
【図１３】図１３は、本発明の化合物を用いた膵臓癌細胞（ＢｘＰＣ−３）の処置を示す。
【図１４】図１４は、本発明の化合物を用いた膵臓癌細胞（ＰＡＮＣ−１）の処置を示す。
【図１５】図１５は、本発明の化合物を用いた膵臓癌細胞（Ａｓ−ＰＣＩ）の処置を示す。
【図１６】図１６は、本発明の化合物を用いた膵臓癌細胞（ＭＩＡ−ＰＡＣＡ２）の処置を示す。
【図１７】図１７は、本発明の化合物を用いた結腸癌細胞（ＬＳ Ｉ ７４Ｔ）の処置を示す。

Claims (43)

1. 以下の式の化合物：
   

   

   、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
   （ａ）Ａｒ_３は、以下の式：
   

   

   を有する芳香族環残基であり、ここで、
   （ｉ）Ｒ_１２は、６〜１８個の炭素原子を含む、アルキル残基または置換アルキル残基；あるいは５〜１８個の炭素原子を含む、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基であり、そして、
   （ｉｉ）Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、ヒドロキシル、アミノ残基；６〜１８個の炭素原子を含む、アルキル残基または置換アルキル残基；あるいは５〜１８個の炭素原子を含む、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ニトリル、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、トリオルガノシリルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基から選択されるか、あるいは、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６のうちの２つが一緒になって、アルキレン−ジオキシ置換基の環を形成し；そして、
   （ｉｉｉ）Ａｒ_３およびＲ_１２は一緒になって、置換または非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基も、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル残基も、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル残基も形成せず；
   （ｂ）Ａｒ_４は、５〜１８個の炭素原子を含む、非置換アリール、置換アリール、ヘテロアリールまたは置換ヘテロアリールの残基であり；
   （ｃ）Ｒ_５は、水素、ヒドロキシ、アルキルまたは置換アルキルであり；
   （ｄ）−−−−−は、結合の存在または非存在を表し；
   （ｅ）ｍは、０または１の整数であり；そして、
   （ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の式：
   

   

   の残基を形成する、
   化合物。
2. 請求項１に記載の化合物であって、Ａｒ_３が、以下の式：
   

   

   を有する芳香族環残基である、化合物。
3. 請求項１に記載の化合物であって、Ａｒ_３が、以下の式：
   

   

   を有する芳香族環残基であり、ここで、Ｒ_１３はアルコキシ残基、置換アルコキシ残基、またはヒドロキシル残基であるか、あるいはＲ_１３およびＲ_１４は一緒になって、アルキレン−ジオキシ置換基の環を形成する、化合物。
4. −−−−−が結合の存在を表す、請求項１に記載の化合物。
5. −−−−−が結合の非存在を表す、請求項１に記載の化合物。
6. ｍ＝１である、請求項１に記載の化合物。
7. Ｒ_１２がシクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環残基または置換複素環残基である、請求項６に記載の化合物。
8. Ｒ_１２がヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基である、請求項６に記載の化合物。
9. 請求項６に記載の化合物であって、ここでＲ_１２は、以下の式：
   

   

   を有し、かつ６〜１８個の炭素原子を含有し、ここで、Ｒ_２０、Ｒ_２１およびＲ_２２は、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換アルキル、複素環または置換複素環であるか；あるいはＲ_２０およびＲ_２１は一緒になって、複素環式環または置換複素環式環を形成する、化合物。
10. Ｒ_２０およびＲ_２１が一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環式環または置換複素環式環を形成する、請求項９に記載の化合物。
11. Ｒ_２０、Ｒ_２１およびＲ_２２の１つ以下が水素である、請求項９に記載の化合物。
12. Ｒ_２０、Ｒ_２１およびＲ_２２が水素ではない、請求項９に記載の化合物。
13. Ｒ_１２がフェニル、２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−アルキルシクロヘキシル、またはアダマンチルの残基である、請求項１に記載の化合物。
14. Ｒ_１２が２−ピリジル、３−ピリジル、４−ピリジル、１−メチルシクロヘキシル、またはアダマンチルの残基である、請求項１に記載の化合物。
15. Ｒ_５が水素である、請求項１に記載の化合物。
16. 請求項１に記載の化合物であって、Ａｒ_４が、以下の式：
    

    

    を有し、ここで、Ｒ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７およびＲ_２８は、独立してかまたは一緒になって、水素、アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、ヒドロキシル、アシル、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリール、置換アリールであるか；あるいは、２つの隣接するＲ_２５、Ｒ_２６、Ｒ_２７またはＲ_２８基は、前記芳香族環と一緒になって、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、またはＯ、Ｓ、ＮＨ、Ｎ−アリキルおよびＮ−置換アルキルの残基から選択される１個もしくは２個のヘテロ芳香族残基を必要に応じて含む置換シクロアルケニルを形成する、
    化合物。
17. Ａｒ_４が、以下の構造：
    

    

    を含む、置換アリール残基または非置換アリール残基である、請求項１に記載の化合物。
18. Ａｒ_４が、以下の構造：
    

    

    を含む、置換アリール残基または非置換アリール残基である、請求項１に記載の化合物。
19. Ａｒ_４が、以下の構造：
    

    

    を含む、置換ヘテロアリール残基または非置換ヘテロアリール残基である、請求項１に記載の化合物。
20. 以下の式を有する化合物：
    

    

    、またはその薬学的に受容可能な塩であって、ここで：
    （ａ）Ａｒ_３は、以下の式：
    

    

    を有する芳香族環残基であり、ここで、
    （ｉ）Ｒ_１２は、６〜１８個の炭素原子を含む、アルキル残基または置換アルキル残基；あるいは５〜１８個の炭素原子を含む、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基であり、そして、
    （ｉｉ）Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６は、独立して、水素、ヒドロキシル、またはアミノ残基；あるいは６〜１８個の炭素原子を含む、アルキル残基または置換アルキル残基、あるいは５〜１８個の炭素原子を含む、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、複素環、置換複素環、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、ニトリル、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミド、置換ジアルキルカルボキサミド、ハロアルコキシ、トリオルガノシリルオキシ、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アリールまたは置換アリールの残基から選択されるか；あるいは、Ｒ_１３、Ｒ_１４、Ｒ_１５およびＲ_１６のうちの２つが一緒になって、アルキレン−ジオキシ置換基の環を形成し；そして、
    （ｉｉｉ）Ａｒ_３およびＲ_１２は一緒になって、置換または非置換の５，６，７，８−テトラヒドロ−２−ナフチル残基も、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−６−キノリニル残基も、置換または非置換の１，２，３，４−テトラヒドロ−７−キノキサリニル残基も形成せず；
    （ｂ）Ａｒ_４は、置換アリール、非置換アリール、ヘテロアリール、または５〜１８個の炭素原子を含みかつ以下の構造：
    

    

    を含む、置換ヘテロアリール残基であり；
    （ｃ）Ｒ_５は、水素であり；
    （ｄ）−−−−−は、結合の存在または非存在を表わし；
    （ｅ）ｍは、整数１であり；そして、
    （ｆ）Ｗ、Ｘ、ＹおよびＺは、以下の式：
    

    

    の残基を形成する、
    化合物。
21. 以下の式を有する化合物、またはその薬学的に受容可能な塩：
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（２−メトキシフェニル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシメトキシフェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−（ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）フェニル］−ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン、
    ５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−１−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン、
    ５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（３−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（４−ピリジル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（ｔ−ブチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ベンジリデン−２−チオキソ−４−チアゾリジンジオン、
    ６−（３−フェニル−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ６−［３−（ｔ−ブチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ５−［３−（１−アダマンチル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−１−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ６−［５−（３，３−ジメチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−メトキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチレン−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４，５−メチレンジオキシフェニル］−ナフタレン−２−イル−メチル−２−チオキソ−４−チアゾリジノン、
    ５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−メトキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン、
    ５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン、または、
    ５−［６−（３−［１−アダマンチル］−４−ヒドロキシフェニル）−ナフタレン−２−イル］−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−ヒドロキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−６−メチルフェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−フルオロフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−クロロフェニル］ベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−フルオロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−６−フルオロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−クロロフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−メトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−トリフルオロメトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ６−［３−（１−メチルシクロヘキシル）−４−ヒドロキシフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−クロロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−メチルベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−エトキシベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−ニトロベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ４−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−５−アミノベンジリデン−２，４−チアゾリジンジオン、
    ｛１−［６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシフェニル）−ピリジン−３−イル］−エチル｝−チアゾリジン−２，４−ジオン、
    ６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシ−５−ニトロフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオン、または、
    １−［６−（３−アダマンタン−１−イル−４−ヒドロキシフェニル）−ピリジン−３−イル］−エチリデン｝−チアゾリジン−２，４−ジオン。
22. 式６−［３−（１−アダマンチル）−４−ヒドロキシフェニル］−ピリジン−３−イルメチレン］−チアゾリジン−２，４−ジオンの化合物、またはその薬学的に受容可能な塩。
23. 哺乳動物における１つ以上の疾患を処置するのに適切な、請求項１に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
24. 前記疾患が、制御不能な細胞増殖の疾患である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
25. 前記疾患が癌である、請求項２３に記載の薬学的組成物。
26. 前記癌が、癌腫、リンパ腫、白血病または肉腫である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
27. 前記癌が、ホジキン病、骨髄性白血病、多発性嚢胞腎疾患、膀胱癌、脳の癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／神経膠芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、乳癌、上皮癌、および白血病である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
28. 前記癌が乳癌である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
29. 前記癌が前立腺癌である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
30. 前記癌が結腸癌である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
31. 前記癌が肺癌である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
32. 前記癌が膵臓癌である、請求項２５に記載の薬学的組成物。
33. 前記哺乳動物がヒトである、請求項２５に記載の薬学的組成物。
34. 制御不能な細胞増殖の疾患を処置する方法であって、該方法は、制御不能な細胞増殖の疾患を有すると診断された哺乳動物に、請求項１に記載の化合物を投与する工程を包含する、方法。
35. 前記哺乳動物がヒトである、請求項３４に記載の方法。
36. 前記制御不能な細胞増殖の疾患が、癌である、請求項３５に記載の方法。
37. 前記癌が、癌腫、リンパ腫、白血病または肉腫である、請求項３６に記載の方法。
38. 前記癌が、ホジキン病、骨髄性白血病、多発性嚢胞腎疾患、膀胱癌、脳の癌、頭頸部癌、腎臓癌、肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫／神経膠芽細胞腫、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、乳癌、上皮癌、および白血病である、請求項３６に記載の方法。
39. 前記癌が乳癌である、請求項３６に記載の方法。
40. 前記癌が前立腺癌である、請求項３６に記載の方法。
41. 前記癌が結腸癌である、請求項３６に記載の方法。
42. 前記癌が肺癌である、請求項３６に記載の方法。
43. 前記癌が膵臓癌である、請求項３６に記載の方法。

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