DE102007040336A1 - Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen - Google Patents

Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen Download PDF

Info

Publication number
DE102007040336A1
DE102007040336A1 DE102007040336A DE102007040336A DE102007040336A1 DE 102007040336 A1 DE102007040336 A1 DE 102007040336A1 DE 102007040336 A DE102007040336 A DE 102007040336A DE 102007040336 A DE102007040336 A DE 102007040336A DE 102007040336 A1 DE102007040336 A1 DE 102007040336A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
methyl
compound
formula
diseases
hydrogen
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE102007040336A
Other languages
English (en)
Inventor
Gisbert Schneider
Dieter Steinhilber
Lutz Franke
Bettina Hofmann
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Goethe Universitaet Frankfurt am Main
Original Assignee
Goethe Universitaet Frankfurt am Main
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Goethe Universitaet Frankfurt am Main filed Critical Goethe Universitaet Frankfurt am Main
Priority to DE102007040336A priority Critical patent/DE102007040336A1/de
Priority to PCT/EP2008/007014 priority patent/WO2009027077A2/de
Publication of DE102007040336A1 publication Critical patent/DE102007040336A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/42—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Abstract

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf trizyklische Thiazolon-Verbindungen und auf Imidazopyridin-Verbindungen als neuartige und effektive Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Einfluß auf den Arachidonsäure-Stoffwechsel. Die Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Leukotrien-vermittelten Erkrankungen, wie Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Haarausfall und weiteren.

Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf trizyklische Thiazolon-Verbindungen und auf Imidazopyridin-Verbindungen als neuartige und effektive Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Einfluß auf den Arachidonsäure-Stoffwechsel. Die Verbindungen sind geeignet zur Behandlung von Erkrankungen, insbesondere von Leukotrien-vermittelten Erkrankungen, wie Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Osteoporose, Haarausfall und weiteren.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Leukotriene (LT) sind bioaktive Lipidmediatoren, die in einer Vielzahl von Entzündungskrankheiten wie Asthma, Psoriasis, Arthritis oder allergische Rhinitis involviert sind [1]. Des Weiteren spielt die vermehrte Bildung und Freisetzung von Leukotrienen in der Pathogenese von Erkrankungen wie Krebs, Osteoarthritis oder Atherosklerose eine Rolle [2].
  • Die 5-Lipoxygenase (5-LO) ist das Enzym, das für die Bildung von Leukotrien A4 (LTA4) aus Arachidonsäure (AA) verantwortlich ist. In Zellen befindet sich die 5-LO im Cytosol oder im löslichen Kompartment des Zellkerns. Nach Stimulierung wandert das Enzym zur Kernmembran und kolokalisiert mit der cytosolischen Phospholipase A2 (cPLA2), dem 5-LO-aktivierenden-Protein (FLAP) und der Leukotrien C4 (LTC4)-Synthase. An der Kernmembran wird die AA mittels der cPLA2 freigesetzt, durch das Helferprotein FLAP 5-LO präsentiert und anschließend zu LT metabolisiert (siehe 1) [3].
  • Die Stimulation von Granulocyten führt zum einen zum Anstieg der intrazellulären Ca2+-Konzentration, zur Bildung von Diacylglycerolen via Phospholipase C und, abhängig vom Stimulus zur Aktivierung der p38-MAP-Kinase und von der extracellular signal-regulated kinase (ERK). Es konnte gezeigt werden, dass die 5-LO ein Substrat für ERK und MAPK-aktivierte Proteinkinase 2/3 (MK-2/3) darstellt [4, 5]. Die MK-2/3 wird wiederum durch p38 phosphoryliert und aktiviert. Der Zusatz von mehrfach ungesättigten Fettsäuren, wie AA oder Ölsäure, verstärkt den Phosphorylierungsgrad der 5-LO [6]. Nach heutigem Kenntnisstand kann die 5-Lipoxygenase entweder durch hohe intrazelluläre Ca2+-Konzentrationen und/oder Phosphorylierung aktiviert werden [7].
  • Aufgrund der pathophysiologischen Eigenschaften der LT ist die Entwicklung von potentiellen Arzneistoffen, welche die 5-LO als Zielstruktur besitzen, von erheblichem Interesse.
  • Zur Behandlung von Leukotrien-vermittelten Erkrankungen gibt es bereits eine Reihe zugelassener Medikamente, z. B. die LT-Rezeptor-Antagonisten Pranlukast, Montelukast, Zafirlukast. Der einzige derzeit auf dem Markt befindliche 5-LO-Inhibitor Zileuton® ist zur Behandlung von Asthma zugelassen, zeigte jedoch wenig therapeutischen Nutzen bei der Behandlung der anderen genannten Erkrankungen. Weitere Kandidaten werden und wurden in klinischen Studien getestet, wobei viele Substanzen im Hinblick auf die klinische Wirksamkeit enttäuschende Ergebnisse lieferten. Einen Grund hierfür kann darin gesehen werden, dass die bekannten Kandidaten hauptsächlich die Ca2+-abhängige Aktivierung des Enzyms inhibieren, wohingegen physiologische Stimuli der 5-LO häufig Ca2+-unabhängig via Phosphorylierung wirken.
  • Ein weiterer neuer therapeutischer Ansatz besteht darin, Substanzen mit „dualer" inhibitorischer Wirkung gegenüber 5-LO und COX (Cyclooxygenase) zu entwickeln, um die Behandlung inflammatorischer Erkrankungen unter Vermeidung von Nebenwirkungen (betreffend den Magen) zu ermöglichen.
  • WO 2007/012464 A1 offenbart beispielsweise Makrolid-Konjugate von Pyrrolizin und Indolizin-Derivaten mit makrozyklischen Antibiotika und deren Derivaten. Die Makrolid-Konjugate sind potente Inhibitorden der 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase and sind daher geeignet zur Behandlung von Erkrankungen des rheumatischen Typs und zur Verhinderung allergisch induzierter Erkrankungen.
  • Die bekannten Inhibitoren der 5-LO lassen sich in drei Gruppen einteilen:
    • – Gruppe 1: Redoxaktive Inhibitoren, wie Cumarine oder Flavonoide, welche jedoch eine niedrige Selektivität gegenüber 5-LO aufweisen und erhebliche Nebenwirkungen mit sich bringen.
    • – Gruppe 2: Chelatoren des Eisenions im aktiven Zentrum, wozu u. a. Zileuton® zählt. Weitere Kandidaten dieser Gruppe befinden sich in klinischer Prüfung.
    • – Gruppe 3: Nicht-redoxaktive Inhibitoren, umfassend eine Reihe von Methoxyalkylthiazol- und Methoxytetrahydropyran-Verbindungen. Tests mit diesen Verbindungen zeigten, dass die inhibitorische Wirkung der Substanzen von der Art des Stimulus (Ca2+ bzw. Phosphorylierung) abhängig ist. Während bei der Ca2+-abhängigen Stimulierung von intakten PMNL (polymorphonuklearen Leukocyten) eine hohe Wirksamkeit gefunden wurde, ist diese unter Bedingungen mit erhöhten Peroxid-Konzentrationen in zellfreien Assays deutlich erniedrigt. Ursprünglich wurden Nonredox-5-LO-Inhibitoren als kompetitive Wirkstoffe entwickelt, die mit der AA um die Bindung an die katalytische Domäne der 5-LO konkurrieren. Vertreter dieser Inhibitoren, wie ZM230487 und L-739,010, zeigen eine potente Hemmung der LT-Biosynthese in verschiedenen Testsystemen, waren aber aus verschiedenen Gründen (Pharmakokinetik etc.) beim Menschen nicht einsetzbar bzw. unwirksam [8].
  • JP 2005-063833 beschreibt trizyklische Thiazolon-Verbindungen als photoelektrische Umwandlungsmaterialien.
  • McMillan et al., 1991 [9, siehe auch 10] offenbaren Methoxyalkylthiazole als enantioselektive 5-LO-Inhibitoren, wie beispielsweise Verbindung ICI211965 (1-[3-(Naphth-2-yl-methoxy)phenyl]-1-(thiazol-2-yl)propy-1-methylether) und das Konformationseingeschränkte chirale Analogon ICI216800 (1-Methoxy-6-(naphth-2-yl-methoxy)-1-(thiazol-2-yl)indan).
  • WO 2006/114263 A1 offenbart Imidazo[1,2-a]-pyridin-Derivate als Inhibitoren der Peptid-Deformylase (PDF), die als Antibiotika geeignet sind.
  • WO 2006/101455 A1 offenbart Imidazo[1,2-a]-pyridin-Derivate als Inhibitoren der Histon-Deacetylase (HDAC), die zur Behandlung von Erkrankungen verwendet werden können, in die Enzyme mit Histon-Deacetylase-Aktivitäten involviert sind.
  • Es besteht somit ein Bedarf im Stand der Technik an 5-Lipoxygenase-Inhibitoren mit neuen Grundstrukturen, die die bereits bekannten Inhibitoren verbessern.
  • Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, 5-Lipoxygenase-Inhibitoren mit neuen Grundstrukturen zur Verfügung zu stellen, die die bereits im Stand der Technik bekannten Inhibitoren der 5-Lipoxygenase verbessern oder als Alternative zu diesen bei der Behandlung von Erkrankungen und/oder zur kosmetischen Behandlung eingesetzt werden können.
  • Die Aufgabe wird erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen von Verbindungen der Formel I zur Behandlung von Erkrankungen gelöst.
  • Verbindungen der Formel I haben erfindungsgemäß ein trizyklisches Grundgerüst mit einer zentralen Thiazolongruppe und bis zu drei Substituenten.
  • Erfindungsgemäß sind Verbindungen der Formel I
    Figure 00040001
    Verbindungen, wobei
    R1 Wasserstoff,
    Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
    Aryl-,
    ein annelierter Aryl-Rest,
    ein Heterozyklus oder
    Halogen
    ist,
    R2 Wasserstoff,
    Hydroxy-,
    Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
    Cycloalkyl-,
    ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest,
    ein annelierter Aryl-Rest oder
    ein Heterozyklus
    ist,
    R3 Wasserstoff,
    Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-,
    Cycloalkyl-,
    ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest,
    ein annelierter Aryl-Rest oder
    ein Heterozyklus
    ist,
    m 0 oder 1 ist und aus CH2, NH oder O ausgewählt ist.
    n Alkyl- oder Alkenyl-Linker ist, bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen ist, der N, S, O oder P als Heteroatome enthalten kann.
  • Bevorzugt sind R1, R2 und R3 nicht jeweils alle Wasserstoff.
  • Bevorzugt ist der zyklische Substituent, der den Substituenten R1 trägt, mit R1 zusammen genommen ein Aminoaryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Alkenylcycloalkyl, Heteroalkylcycloalkyl, Heterocycloalkyl, Aralkyl oder Heteroaralkyl.
  • Bevorzugt ist R1 ausgewählt aus Methyl, insbesondere p-Methyl, Wasserstoff und Naphthyl.
  • Bevorzugt ist R2 ausgewählt aus Methoxy, insbesondere p-Methoxy oder o-Methoxy, Methyl, Hydroxy, insbesondere o-Hydroxy. Wasserstoff und 9-Anthrazyl.
  • Bevorzugt ist R3 ausgewählt aus Methoxy, insbesondere m-Methoxy und Wasserstoff.
  • Bevorzugt ist der Linker n ausgewählt aus Methyl oder Prop-1-enyl.
  • Bevorzugt ist das Brückenatom oder die Brückengruppe m 0 (d. h. fehlt) oder ist NH.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind Verbindungen, wobei
    R1 Methyl,
    R2 Methoxy,
    R3 H und
    m 0,
    n Methyl ist,
    oder
    R1 Methyl,
    R2 Hydroxy,
    R3 Methoxy und
    m 0,
    n Methyl ist,
    oder
    R1 Methyl,
    R2 Methoxy,
    R3 Methoxy und
    m 0,
    n Methyl ist,
    oder
    R1 Methyl,
    R2 H,
    R3 H und
    m 0,
    n Prop-1-enyl ist,
    oder
    R1 H,
    R2 Anthrazyl,
    R3 H und
    m 0,
    n Methyl ist.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel I ausgewählt aus
    Figure 00070001
  • Für bevorzugte Verbindungen der Formel I siehe auch Tabelle 1.
  • Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen von Verbindungen der Formel II zur Behandlung von Erkrankungen gelöst.
  • Verbindungen der Formel II haben ein Imidazopyridin-Grundgerüst mit bis zu drei Substituenten.
  • Figure 00080001
  • In den Verbindungen der Formel II sind die Substituenten R1, R2 und/oder R3 erfindungsgemäß insbesondere lipophile Gruppen/Reste.
  • Verbindungen der Formel II sind erfindungsgemäß bevorzugt Verbindungen, wobei
    R1 Wasserstoff,
    Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils C1 bis C6,
    ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest,
    ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest,
    ein Heterozyklus,
    Halogen oder
    eine Aminogruppe
    ist,
    R2 Wasserstoff,
    ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- Rest, bevorzugt jeweils C1 bis C6,
    Cycloalkyl-,
    ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest,
    ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest oder
    ein Heterozyklus
    ist,
    R3 Wasserstoff,
    Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils C1 bis C6,
    Cycloalkyl-,
    ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest,
    ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest,
    ein Heterozyklus oder
    Halogen
    ist.
  • Bevorzugt sind R1, R2 und R3 nicht jeweils alle Wasserstoff.
  • Bevorzugt sind R1, R2 und/oder R3 ausgewählt aus substituierten und unsubstituierten Aryl-Resten, weiter bevorzugt substituierten und unsubstituierten Alkylaryl-Resten.
  • Bevorzugt ist R1 ausgewählt aus Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Dimethylaminophenyl und Thiophenyl.
  • Bevorzugt ist R2 ausgewählt aus Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methylfuranyl.
  • Bevorzugt ist R3 ausgewählt aus Wasserstoff, Methyl, insbesondere 6-Methyl und 7-Methyl, und Chlor, insbesondere 6-Chlor.
  • Bevorzugte Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel II sind Verbindungen, wobei
    R1 Phenyl,
    R2 Isopropyl und
    R3 H ist,
    oder
    R1 Chlorphenyl,
    R2 Isobutyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Methylphenyl,
    R2 Isobutyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Dimethylaminophenyl,
    R2 Isopropyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Methylphenyl,
    R2 Isopropyl und
    R3 Chlor ist,
    oder
    R1 Phenyl,
    R2 Benzyl und
    R3 H ist,
    oder
    R1 Phenyl,
    R2 Isopentyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Phenyl,
    R2 Cyclohexyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Phenyl,
    R2 Cyclohexyl und
    R3 H ist,
    oder
    R1 Thiophenyl,
    R2 Benzyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Methylphenyl,
    R2 Cyclopentyl und
    R3 Methyl ist,
    oder
    R1 Phenyl,
    R2 Methylfuranyl und
    R3 Methyl ist.
  • Insbesondere sind Verbindungen der Formel II ausgewählt aus
    Figure 00110001
  • Für bevorzugte Verbindungen der Formel II siehe auch Tabelle 2.
  • Pharmazeutische Zusammensetzungen
  • Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß durch das zur Verfügung stellen von pharmazeutischen Zusammensetzungen gelöst, die eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen oder deren pharmazeutisch akzeptable Salze und gegebenenfalls akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe umfassen.
  • Bevorzugt umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung eine oder mehrere Verbindungen der Formel I, wie hierin definiert, und/oder eine oder mehrere Verbindungen der Formel II, wie hierin definiert, sowie pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe.
  • Bevorzugterweise haben diese pharmazeutische Zusammensetzungen eine Einheits-Dosierungsform, wie Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulver, Granulat, sterile parenterale Lösungen oder Suspensionen. Weitere Dosierungsformen sind dem Fachmann bekannt.
  • Ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung umfasst eine therapeutisch aktive Menge des Wirkstoffs oder mehrerer Wirkstoffe, d. h. eine therapeutische aktive Menge einer oder mehrerer der erfindungsgemäßen Verbindungen. Ein Fachmann ist in der Lage anhand der zu behandelnden Erkrankung und unter Berücksichtigung des Zustandes des Patienten die therapeutisch aktive Menge zu ermitteln. Ein Arzneimittel oder eine pharmazeutische Zusammensetzung kann geeigneterweise zwischen ungefähr 0,1 und 1000 mg, bevorzugterweise ungefähr 1 bis 500 mg einer erfindungsgemäßen Verbindung beinhalten.
  • Der pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoff kann eine große Vielzahl von Formen in Abhängigkeit von dem gewünschten Weg der Verabreichung (z. B. oral, parenteral) haben. Geeignete Träger und Hilfsstoffe sind im Stand der Technik bekannt und können von einem Fachmann ausgewählt werden. Träger schließen inerte pharmazeutische Arzneistoffträger, wie Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen, ein.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen gemäß der Erfindung sind weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung(en) in einer Menge vorliegt/vorliegen, so daß ein Konzentrationsbereich von bevorzugt 0,001 bis 100 μM, weiter bevorzugt von 0,01 bis 10 μM bei einer Behandlung in vivo vorliegt.
  • Weitere Verwendungen der Verbindungen und Zusammensetzungen
  • Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung von 5-Lipoxygenase-Produkten vermittelten Erkrankungen.
  • Diese Erkrankungen sind ausgewählt aus Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Osteoporose, Osteosklerose, Osteoarthritis, Haarausfall, Atherosklerose, Krebserkrankungen, multipler Sklerose, Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer.
  • Die Entzündungskrankheiten sind ausgewählt aus Asthma, Psoriasis, rheumatische Arthritis, allergischer Rhinitis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
  • Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als Inhibitor des Arachidonsäure-Stoffwechsels.
  • Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung als Inhibitor Arachidonsäure-bindender Enzyme.
  • Bei den Arachidonsäure-bindenden Enzyme handelt es sich um Lipoxygenasen, Cyclooxygenase und Phospholipasen, bevorzugt um 5-Lipoxygenase (5-LO).
  • Verabreichung der Verbindungen und Zusammensetzungen
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen erfolgt bevorzugt lokal oder systemisch.
  • Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen erfolgt weiterhin bevorzugt oral, nasal, subkutan, intrakutan, parenteral, transdermal, topisch, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intraperitoneal oder in Kombinationen davon.
  • Bevorzugt ist die transdermale oder topische Verabreichung, besonders bevorzugt die transdermale Verabreichung.
  • Die transdermale Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen in einer Darreichungsform erfolgt ausgewählt aus der Gruppe umfassend: Spray; Pflaster; Salbe; halbfeste Creme; Flüssigkeit, wie eine Lösung; Feststoff, wie ein Puder; Gel; Emulsion oder Suspension.
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen und Zusammensetzungen werden in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht, bevorzugt in einer Menge von 0,01 mg bis 1 g pro kg Körper bzw. so daß ein Konzentrationsbereich von bevorzugt 0,001 bis 100 μM, weiter bevorzugt von 0,01 bis 10 μM bei einer Behandlung in vivo vorliegt.
  • Der Fachmann bzw. der verabreichende Arzt wird in der Lage sein, die jeweils ausreichende therapeutische Menge zu bestimmen oder zu ermitteln.
  • Kosmetische Behandlung
  • Die Aufgabe wird weiterhin erfindungsgemäß gelöst durch die Verwendung einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel I, wie hierin definiert, oder einer erfindungsgemäßen Verbindung der Formel II, wie hierin definiert, zur kosmetischen Behandlung, insbesondere von Haut.
  • Bevorzugt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen zur allgemeinen kosmetischen Behandlung von entzündlichen Hauterkrankungen verwendet.
  • Dazu können sie in kosmetischen Zusammensetzungen verwendet werden, die geeignete Träger und/oder Hilfsstoffe umfassen. Geeignete Träger und Hilfsstoffe sind im Stand der Technik bekannt und können von einem Fachmann ausgewählt werden. Träger schließen Bindemittel, Suspensionsmittel, Gleitmittel, Geschmacksmittel, Süßstoffe, Konservierungsmittel, Farbstoffe und Beschichtungen, ein.
  • Da ein großer Bedarf an 5-LO-Inhibitoren mit neuen Grundstrukturen besteht, wurden verschiedene kommerzielle Substanzdatenbanken mit computerbasierten Verfahren zunächst virtuell durchmustert und die identifizierten Substanzen anschließend in intakten Granulocyten und S100-Überständen getestet.
  • Als einfaches zelluläres Testsystem bieten sich Granulocyten (PMNL) an, welche mit dem Ca2 +-Ionophor A23187 in Gegenwart von Arachidonsäure stimuliert werden. Die Arachidonsäurezugabe verhindert, dass Substanzen bzw. Verbindungen identifiziert werden, welche durch cPLA2-Hemmung die Biosynthese von Leukotrienen inhibieren. Mit Hilfe dieses Testsystems lassen sich FLAP- und 5-LO-Inhibitoren identifizieren [11]. Die anschließende Testung der Substanzen mit Zellhomogenaten und 100,000 g-Überständen diente der Überprüfung, ob eine direkte 5-LO-Hemmung vorliegt. FLAP-Inhibitoren sind in diesen beiden Testsystemen unwirksam.
  • Es wurden zwei neue molekulare Grundgerüste gefunden, Typ 1 (Verbindungen der Formel I) und Typ 2 (Verbindungen der Formel II), welche signifikante nanomolare Bindung an 5-LO und Inhibition der von 5-LO katalysierten Reaktionen und des Arachidonsäure-Stoffwechsels aufweisen.
  • Tabelle 1 Bevorzugte Substitutionsmuster für Verbindungen der Formel I
    Figure 00160001
  • Figure 00170001
  • Tabelle 2 Bevorzugte Substitutionsmuster für Verbindungen der Formel II
    Figure 00180001
  • Figure 00190001
  • Die vorliegende Erfindung wird in den folgenden Figuren und Beispielen weiter verdeutlicht, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein. Die zitierten Referenzen sind hiermit durch Bezugnahme vollständig aufgenommen.
  • Figuren
  • 1. Regulation der zellulären 5-Lipoxygenase-Aktivität.
  • Darstellung der Regulation der 5-Lipoxygenase-Aktivität in der Zelle, einschließlich des Einflusses von Ca2 +-Konzentration und Phosphorylierung.
  • 2–8. Inhibitorische Aktivität von Verbindungen der Formel I.
  • Gezeigt werden die Ergebnisse der direkten Inhibition von 5-Lipoxygenase (S100) durch Verbindungen der Formel I und die funktionale Aktivität der Verbindungen in einem zellulären Testsystem (PMNL).
  • 9–20. Inhibitorische Aktivität von Verbindungen der Formel II.
  • Gezeigt werden die Ergebnisse der direkten Inhibition von 5-Lipoxygenase (S100) durch Verbindungen der Formel II und die funktionale Aktivität der Verbindungen in einem zellulären Testsystem (PMNL).
  • Beispiele
  • Beispiel 1. Virtuelles Screening nach neuen 5-LO-Inhibitoren
  • Beim virtuellen Screening nach 5-LO Inhibitoren mittels eines Computerverfahrens wurden kommerzielle Substanzdatenbanken mit insgesamt 364.062 organischen Verbindungen durchsucht. Jedes der Moleküle wurde hierzu in eine Vektor-Darstellung der Pharmakophor-Eigenschaften überführt. Es kamen die verschiedenen Varianten des CATS-Algorithmus zum Einsatz [12, 13]. Die in der Datensammlung COBRA 4.6 [14] vorhandenen COX/LOX Dualinhibitoren dienten als Referenzsubstanzen für die durchgeführten Ähnlichkeitssuchen.
  • Als Ähnlichkeitsmetrik diente die Manhattan-Distanz D (Gleichung 1).
    Figure 00210001
    wobei A und B zwei Moleküldeskriptoren darstellen. Je kleiner die Distanz D zwischen einem Anfragemolekül (Referenzsubstanz) A und einem Datenbankmolekül B ist, desto ähnlicher sind deren Pharmakophore.
  • Die mit der Manhattan-Distanz berechneten besten Strukturen aus der virtuellen Hitliste zu jedem Referenzmolekül, und der gemittelten Liste über alle Referenzsubstanzen, wurden zur biologischen Aktivitätsbestimmung ausgewählt.
  • Beispiel 2. Bestimmung der 5-LO-Aktivität in intakten Granulocyten (PMNL)
  • PMNL-Zellen (5 × 106) werden in 1 ml PBS-Glucose (pH 7,4, 1 mg/ml Glucose) resuspendiert. Folgende Konzentrationen der Testsubstanzen wurden verwendet, siehe auch 2–20:
    0,03–10 μM (C03, A07)
    0,1–10 μM (C06, A03, C05, A01, B01, A05, A04, B07, B02)
    1–10 μM (C01, B06)
    1–30 μm A02, C02, B05, B03, B04, A06)
  • Nach Präinkubation mit den Testsubstanzen für 15 min bei RT wird die 5-Lipoxygenase-(5-LO)-Produktbildung durch Zugabe von 2,5 μM Calcium-Ionophor A23187 (Sigma) plus 20 μM Arachidonsäure gestartet. Die Inkubation erfolgt 10 min bei 37°C und wird durch Methanol-Zugabe (1 ml) gestoppt. Nach Zugabe von 30 μl 1 N HCl, 200 ng Prostaglandin B1 (interner Standard) und 500 μl PBS werden die gebildeten 5-LO-Metabolite durch eine Festphasenextraktion an einer RP18-Säule (Clean-Up® Extraction Columns, United Chemical Technologies), die mit je 1 ml Methanol und Wasser vorkonditioniert wurde, aus dem Gemisch isoliert. Nach der Aufgabe der Probe wird die Säule mit 1 ml Wasser und 1 ml 25% Methanol gewaschen und die 5-LO-Metabolite mit 300 μl Methanol extrahiert.
  • Der Extrakt wird mit 120 μl Wasser verdünnt und 100 μl des verdünnten Extrakts werden mittels HPLC untersucht. Die Detektion erfolgt in den ersten 8 Minuten bei 280 nm und bei 235 nm für die weiteren 22 Minuten. Als stationäre Phase wird eine Novapak C-18 Radial Pack-Säule (100 mm 5 mm I. D., 4 μm Partikelgröße, Waters) verwendet, das Fließmittel ist ein Gemisch aus Methanol/Wasser/Trifluoressigsäure (72/28/0,007 V/V), der Fluss beträgt 1,2 ml/min.
  • Die Angabe der 5-LO-Produktbildung erfolgt in ng 5-LO Metabolite pro 106 Zellen und umfasst die Summe aus LTB4, den all-trans-Isomeren des LTB4 (5(S),12(S)-di-hydroxy-6,10-trans-8,14-cis-eicosatetraenoic acid (5(S),12(S)-DiHETE) sowie 5(S)-hydro(pero)xy-6-trans-8,11,14-cis-eicosatetraenoic acid (5-H(p)ETE). Jede Substanz wurde dreimal getestet und Mittelwerte und die Standardabweichung bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in den 2–21 und Tabellen 3 und 4 gezeigt.
  • Beispiel 3. Ermittlung der 5-LO-Aktivität in 100.000 g Zellüberständen (S100)
  • PMNL (7,5 × 106) werden in 1 ml PBS (pH 7,4) mit 1 mM EDTA resuspendiert, 5 min auf Eis gekühlt und nach Zugabe von Soybean-Trypsin-Inhibitor (60 μg/ml), 1 mM Phenylmethylsulphonylfluorid (PMSF), Leupeptin und Lysozym (500 μg/ml) mittels Ultraschall-Sonotrode (3 × 10 Sekunden) homogenisiert. Nach Zentrifugation bei 100.000 × g für 70 min bei 4°C wird das Pellet entfernt und der Überstand (S100) für den 5-LO-Assay verwendet.
  • Die Proben werden mit den Testsubstanzen in den entsprechenden Konzentrationen, wie in Beispiel 2 angegeben, vorinkubiert. Nach Zugabe von 1 mM ATP werden die Proben 30 Sekunden bei 37°C vorgewärmt und die Reaktion durch Zugabe von 2 mM CaCl2 und 20 μM Arachidonsäure gestartet. Die Inkubation erfolgt 10 min bei 37°C und wird durch Methanol-Zugabe (1 ml) gestoppt. Die anschließende Bestimmung der 5-LO-Produkte wird wie für die intakten Zellen beschrieben (vide supra) durchgeführt (siehe Beispiel 2). Jede Substanz wird dreimal getestet und die Mittelwerte und die Standardabweichung bestimmt.
  • Die Ergebnisse werden in den 2–21 und Tabellen 3 und 4 gezeigt. Tabelle 3 Verbindungen der Formel I und deren experimentell beobachtete Aktivität (direkte Inhibition von 5-LO (S100), und funktionale Aktivität im zellulären Testsystem (PMNL)).
    Verbindung Substitution m Linker, n Aktivität
    R1 R2 R3 intakte PMNL 5-LO (S100)
    C06 p-Methyl p-Methoxy H 0 Methyl n = 1 0.17 μM 0.15 μM
    A03 p-Methyl o-Hydroxy m-Methoxy 0 Methyl n = 1 0.8 μM 1.3 μM
    C05 p-Methyl o-Methoxy m-Methoxy 0 Methyl n = 1 0.35 μM 0.13 μM
    C03 p-Methyl H H 0 Prop-1-enyl n = 3 0.4 μM 0.23 μM
    A01 H 9-Anthrazyl H 0 Methyl n = 1 4.3 μM 0.3 μM
  • Tabelle 4 Verbindungen der Formel II und deren experimentell beobachtete Aktivität (direkte Inhibition von 5-LO (S100), und funktionale Aktivität im zellulären Testsystem (PMNL)).
    Figure 00240001
  • Referenzen
    • 1. Werz, O., Steinhilber, D. (2006) Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors. Pharmacol. Ther. 112, 701-718.
    • 2. Mehrabian, M., Allayee, H. (2003) 5-lipoxygenase and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 14, 447-457.
    • 3. Rådmark, O., Samuelsson, B. (2005) Regulation of 5-lipoxygenase enzyme activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 338, 102-110.
    • 4. Werz, O., Klemm, J., Samuelsson, B., Rådmark, 0. (2000) 5-lipoxygenase is phosphorylated by p38 kinase-dependent MAPKAP kinases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266.
    • 5. Werz, O., Bürkert, E., Fischer, L., Szellas, D., Dishart, D., Samuelsson, B., Rådmark, O., Steinhilber, D. (2002) Extracellular signal-regulated kinases phosphorylate 5-lipoxygenase and stimulate 5-lipoxygenase product formation in leukocytes. FASEB J. 16, 1441-1443.
    • 6. Werz, O., Szellas, D., Steinhilber, D., Rådmark, O. (2002) Arachidonic acid promotes phosphorylation of 5-lipoxygenase at Ser-271 by MAPK-activated protein kinase 2 (MK2). J. Biol. Chem. 277, 14793-14800.
    • 7. Werz, O., Bürkert, E., Rådmark, O., Steinhilber, D. (2002) Activation of 5-lipoxygenase by cell stress is calcium independent in human polymorphonuclear leukocytes. Blood 99, 1044-1052.
    • 8. Werz, O., Steinhilber, D. (2005) Development of 5-lipoxygenase inhibitors – lessons from cellular enzyme regulation. Biochem. Pharmacol. 70, 327-333.
    • 9. McMillan, R. M., Bird, T. G., Crawley, G. C., Edwards, M. P., Girodeau, J. M., Kingston, J. F., Foster, S. J. (1991) Methoxyalkyl thiazoles: a novel series of potent, orally active and enantioselective inhibitors of 5-lipoxygenase. Agents Action. 34(1-2), 110-112.
    • 10. Bird, T. G. C., Bruneau, P., Crawley, P. C., Edwards, M. P., Foster, S. J., Girodeau, J-M., Kingston, J. F. and McMillan, R. M. (1991) (Methoxyalkyl)thiazoles: a new series of potent, selective, and orally active 5-lipoxygenase inhibitors displaying high enantioselectivity. J. Med. Chem. 34(7), 2176-2186.
    • 11. Miller, D. K., Gillard, J. W., Vickers, P. J., Sadowski, S., Léveillé, C., Mancini, J. A., Charleson, P., Dixon, R. A. F., Ford-Hutchinson, A. W., Fortin, R., Gauthier, J. Y., Rodkey, J., Rosen, R., Rouzer, C., Sigal, I. S., Strader, C. D., Evans, J. F. (1990) Identification and isolation of a membrane protein necessary for leukotriene production. Nature 343, 278-281.
    • 12. Schneider, G., Neidhart, W., Giller, T., Schmid, G. (1999) „Scaffold-Hopping" by topological pharmacophore search: A contribution to virtual screening. Angew. Chemie 111, 3068-3070, Angew. Chemie Int. Ed. 38, 2894-2896.
    • 13. Fechner, U., Franke, L., Renner, S., Schneider, P., Schneider, G. (2003) Comparison of correlation vector methods for ligand-based similarity searching. J. Comput. Aided Mol. Des. 17, 687-698.
    • 14. Schneider, P., Schneider, G. (2003) Collection of bioactive reference compounds for focused library design. QSAR Comb. Sci. 22, 713-718.
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - WO 2007/012464 A1 [0008]
    • - JP 2005-063833 [0010]
    • - WO 2006/114263 A1 [0012]
    • - WO 2006/101455 A1 [0013]
  • Zitierte Nicht-Patentliteratur
    • - McMillan et al., 1991 [0011]
    • - Werz, O., Steinhilber, D. (2006) Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors. Pharmacol. Ther. 112, 701-718 [0079]
    • - Mehrabian, M., Allayee, H. (2003) 5-lipoxygenase and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 14, 447-457 [0079]
    • - Rådmark, O., Samuelsson, B. (2005) Regulation of 5-lipoxygenase enzyme activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 338, 102-110 [0079]
    • - Werz, O., Klemm, J., Samuelsson, B., Rådmark, 0. (2000) 5-lipoxygenase is phosphorylated by p38 kinase-dependent MAPKAP kinases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266 [0079]
    • - Werz, O., Bürkert, E., Fischer, L., Szellas, D., Dishart, D., Samuelsson, B., Rådmark, O., Steinhilber, D. (2002) Extracellular signal-regulated kinases phosphorylate 5-lipoxygenase and stimulate 5-lipoxygenase product formation in leukocytes. FASEB J. 16, 1441-1443 [0079]
    • - Werz, O., Szellas, D., Steinhilber, D., Rådmark, O. (2002) Arachidonic acid promotes phosphorylation of 5-lipoxygenase at Ser-271 by MAPK-activated protein kinase 2 (MK2). J. Biol. Chem. 277, 14793-14800 [0079]
    • - Werz, O., Bürkert, E., Rådmark, O., Steinhilber, D. (2002) Activation of 5-lipoxygenase by cell stress is calcium independent in human polymorphonuclear leukocytes. Blood 99, 1044-1052 [0079]
    • - Werz, O., Steinhilber, D. (2005) Development of 5-lipoxygenase inhibitors – lessons from cellular enzyme regulation. Biochem. Pharmacol. 70, 327-333 [0079]
    • - McMillan, R. M., Bird, T. G., Crawley, G. C., Edwards, M. P., Girodeau, J. M., Kingston, J. F., Foster, S. J. (1991) Methoxyalkyl thiazoles: a novel series of potent, orally active and enantioselective inhibitors of 5-lipoxygenase. Agents Action. 34(1-2), 110-112 [0079]
    • - Bird, T. G. C., Bruneau, P., Crawley, P. C., Edwards, M. P., Foster, S. J., Girodeau, J-M., Kingston, J. F. and McMillan, R. M. (1991) (Methoxyalkyl)thiazoles: a new series of potent, selective, and orally active 5-lipoxygenase inhibitors displaying high enantioselectivity. J. Med. Chem. 34(7), 2176-2186 [0079]
    • - Miller, D. K., Gillard, J. W., Vickers, P. J., Sadowski, S., Léveillé, C., Mancini, J. A., Charleson, P., Dixon, R. A. F., Ford-Hutchinson, A. W., Fortin, R., Gauthier, J. Y., Rodkey, J., Rosen, R., Rouzer, C., Sigal, I. S., Strader, C. D., Evans, J. F. (1990) Identification and isolation of a membrane protein necessary for leukotriene production. Nature 343, 278-281 [0079]
    • - Schneider, G., Neidhart, W., Giller, T., Schmid, G. (1999) „Scaffold-Hopping" by topological pharmacophore search: A contribution to virtual screening. Angew. Chemie 111, 3068-3070, Angew. Chemie Int. Ed. 38, 2894-2896 [0079]
    • - Fechner, U., Franke, L., Renner, S., Schneider, P., Schneider, G. (2003) Comparison of correlation vector methods for ligand-based similarity searching. J. Comput. Aided Mol. Des. 17, 687-698 [0079]
    • - Schneider, P., Schneider, G. (2003) Collection of bioactive reference compounds for focused library design. QSAR Comb. Sci. 22, 713-718 [0079]

Claims (28)

  1. Verbindung der Formel I
    Figure 00270001
    wobei R1 Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Aryl-, ein annelierter Aryl-Rest, ein Heterozyklus oder Halogen ist, R2 Wasserstoff, Hydroxy-, Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein annelierter Aryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, R3 Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy-, Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein annelierter Aryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, m 0 oder 1 ist und aus CH2, NH und O ausgewählt. n Alkyl- oder Alkenyl-Linker ist, bevorzugt mit 1 bis 4 C-Atomen ist, der N, S, O oder P als Heteroatome enthalten kann, zur Behandlung von Erkrankungen.
  2. Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 ausgewählt ist aus Methyl, insbesondere p-Methyl, Wasserstoff und Naphthyl.
  3. Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R2 ausgewählt ist aus Methoxy, insbesondere p-Methoxy oder o-Methoxy, Methyl, Hydroxy, insbesondere o-Hydroxy. Wasserstoff und 9-Anthrazyl.
  4. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei R3 ausgewählt ist aus Methoxy, insbesondere m-Methoxy und Wasserstoff.
  5. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Linker n Methyl oder Prop-1-enyl ist.
  6. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei R1 Methyl, R2 Methoxy, R3 H und m 0, n Methyl, oder R1 Methyl, R2 Hydroxy, R3 Methoxy und m 0, n Methyl, oder R1 Methyl, R2 Methoxy, R3 Methoxy und m 0, n Methyl, oder R1 Methyl, R2 H, R3 H und m 0, n Prop-1-enyl, oder R1 H, R2 Anthrazyl, R3 H und m 0, n Methyl, ist.
  7. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus
    Figure 00290001
    Figure 00300001
  8. Verbindung der Formel II
    Figure 00300002
    wobei R1 Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils C1 bis C6, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest, ein Heterozyklus, Halogen oder eine Aminogruppe ist, R2 Wasserstoff, ein unverzweigter oder verzweigter Alkyl-, Alkenyl-, Alkoxy- Rest, bevorzugt jeweils C1 bis C6, Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest oder ein Heterozyklus ist, R3 Wasserstoff, Alkyl-, Alkenyl, Alkoxy-Rest, bevorzugt jeweils C1 bis C6, Cycloalkyl-, ein substituierter oder unsubstituierter Aryl-Rest, ein substituierter oder unsubstituierter Alkylaryl-Rest, ein Heterozyklus oder Halogen ist, zur Behandlung von Erkrankungen.
  9. Verbindung gemäß Anspruch 8, wobei R1, R2 und/oder R3 ausgewählt sind aus substituierten und unsubstituierten Aryl-Resten, insbesondere substituierten und unsubstituierten Alkylaryl-Resten.
  10. Verbindung gemäß Anspruch 8 oder 9, wobei R1 ausgewählt ist aus Phenyl, Chlorphenyl, Methylphenyl, Dimethylaminophenyl und Thiophenyl.
  11. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 10, wobei R2 ausgewählt ist aus Isopropyl, Isobutyl, Isopentyl, Benzyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methylfuranyl.
  12. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 11, wobei R3 ausgewählt ist aus Wasserstoff, Methyl, insbesondere 6-Methyl und 7-Methyl, und Chlor, insbesondere 6-Chlor.
  13. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 12, wobei R1 Phenyl, R2 Isopropyl und R3 H, oder R1 Chlorphenyl, R2 Isobutyl und R3 Methyl, oder R1 Methylphenyl, R2 Isobutyl und R3 Methyl, oder R1 Dimethylaminophenyl, R2 Isopropyl und R3 Methyl, oder R1 Methylphenyl, R2 Isopropyl und R3 Chlor, oder R1 Phenyl, R2 Benzyl und R3 H, oder R1 Phenyl, R2 Isopentyl und R3 Methyl, oder R1 Phenyl, R2 Cyclohexyl und R3 Methyl, oder R1 Phenyl, R2 Cyclohexyl und R3 H, oder R1 Thiophenyl, R2 Benzyl und R3 Methyl, oder R1 Methylphenyl, R2 Cyclopentyl und R3 Methyl, oder R1 Phenyl, R2 Methylfuranyl und R3 Methyl ist.
  14. Verbindung gemäß einem der Ansprüche 8 bis 13, wobei die Verbindung ausgewählt ist aus
    Figure 00330001
    Figure 00340001
  15. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine oder mehrere Verbindungen der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 und/oder eine oder mehrere Verbindungen der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 sowie pharmazeutisch akzeptable Träger und/oder Hilfsstoffe.
  16. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 zur Behandlung von 5-Lipoxygenase-Produkten vermittelten Erkrankungen.
  17. Verwendung gemäß Anspruch 16, wobei die Erkrankungen ausgewählt sind aus Entzündungskrankheiten, allergischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, Bluthochdruck, Osteoporose, Osteosklerose, Osteoarthritis, Haarausfall, Atherosklerose, Krebserkrankungen, multipler Sklerose, Morbus Parkinson und Morbus Alzheimer.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 17, wobei die Entzündungskrankheiten ausgewählt sind aus Asthma, Psoriasis, rheumatische Arthritis, allergischer Rhinitis und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen.
  19. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 als Inhibitor des Arachidonsäure-Stoffwechsels.
  20. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 als Inhibitor Arachidonsäure-bindender Enzyme.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 20, wobei Arachidonsäure-bindende Enzyme ausgewählt sind aus Lipoxygenasen, Cyclooxygenase und Phospholipasen.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, wobei das Arachidonsäure-bindende Enzym 5-Lipoxygenase ist.
  23. Verwendung gemäß einem der Ansprüche 16 bis 22, wobei eine Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder eine Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 oder einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 15 lokal oder systemisch verabreicht wird.
  24. Verwendung gemäß Anspruch 23, wobei die Verabreichung oral, nasal, subkutan, intrakutan, parenteral, transdermal, topisch, intravenös, intraarteriell, intramuskulär, intraperitoneal oder in Kombinationen davon erfolgt.
  25. Verwendung gemäß Anspruch 24, wobei die Verabreichung eine transdermale oder topische Verabreichung, bevorzugt transdermale Verabreichung ist.
  26. Verwendung gemäß Anspruch 25, wobei die transdermale Verabreichung in einer Darreichungsform erfolgt ausgewählt aus der Gruppe umfassend Spray; Pflaster; Salbe; halbfeste Creme; Flüssigkeit, wie eine Lösung; Feststoff, wie ein Puder; Gel; Emulsion oder Suspension.
  27. Verwendung einer Verbindung der Formel I nach einem der Ansprüche 1 bis 7 oder einer Verbindung der Formel II nach einem der Ansprüche 8 bis 14 zur kosmetischen Behandlung, insbesondere von Haut.
  28. Verwendung gemäß Anspruch 27, wobei entzündliche Hauterkrankungen kosmetisch behandelt werden.
DE102007040336A 2007-08-27 2007-08-27 Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen Withdrawn DE102007040336A1 (de)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007040336A DE102007040336A1 (de) 2007-08-27 2007-08-27 Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
PCT/EP2008/007014 WO2009027077A2 (de) 2007-08-27 2008-08-27 5-arylalkyliden-2-arylalkyl-thiazol-4-onderivate als inhibitoren der 5-lipoxygenase und deren verwendungen

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007040336A DE102007040336A1 (de) 2007-08-27 2007-08-27 Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE102007040336A1 true DE102007040336A1 (de) 2009-03-05

Family

ID=40298809

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE102007040336A Withdrawn DE102007040336A1 (de) 2007-08-27 2007-08-27 Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen

Country Status (2)

Country Link
DE (1) DE102007040336A1 (de)
WO (1) WO2009027077A2 (de)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103140488A (zh) * 2010-08-03 2013-06-05 加利福尼亚大学董事会 缓和组织损伤和坏死的化合物和组合物

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2480547A4 (de) * 2009-09-23 2013-02-20 Panmira Pharmaceuticals Llc Indolizinhemmer aus 5-lipoxygenase
EP2480548A4 (de) * 2009-09-23 2013-02-20 Panmira Pharmaceuticals Llc Indolizinhemmer aus 5-lipoxygenase
KR20140093610A (ko) * 2011-04-21 2014-07-28 재단법인 한국파스퇴르연구소 소염 화합물
US9540366B2 (en) 2012-07-31 2017-01-10 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Ring-fused heterocyclic compound
CN108689960B (zh) * 2018-06-07 2022-03-04 济南大学 5-苯亚甲基-2-苯基噻唑酮类化合物及其制备和应用

Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20030022914A1 (en) * 1999-10-08 2003-01-30 Gruenenthal Gmbh . Tert.-butyl-(7-menthyl-imidazol [1,2-A] pyridin-3-yl)-amine derivatives
US20040137472A1 (en) * 2002-09-27 2004-07-15 Ryszard Kole Methods and compositions for modification of splicing of pre-mRNA
WO2005007141A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Proteologics, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors and methods related thereto
JP2005063833A (ja) 2003-08-13 2005-03-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd 光電変換材料、半導体電極並びにそれを用いた光電変換素子
WO2005082363A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Thiazolone compounds for treatment of cancer
WO2006101455A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2006114263A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Novartis Ag Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as peptide deformylase (pdf) inhibitors
WO2007012464A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
WO2007067711A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
WO2007103754A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2539504B2 (ja) * 1987-03-11 1996-10-02 鐘淵化学工業株式会社 ヒドロキシスチレン誘導体
EP1386126A1 (de) * 2001-05-07 2004-02-04 Flir Systems AB In der hand gehaltene infrarotkamera
WO2005016227A2 (en) * 2003-08-14 2005-02-24 Insight Biopharmaceuticals Ltd. Methods and pharmaceutical compositions for modulating heparanase activation and uses thereof
DE102004021716A1 (de) * 2004-04-30 2005-12-01 Grünenthal GmbH Substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen und Arzneimittel enthaltend substituierte Imidazo[1,2-a]pyridin-Verbindungen
DE102005024012A1 (de) * 2005-05-20 2006-11-23 Grünenthal GmbH Verwendung von 2,5-disubstituierten Thiazol-4-on-Derivaten in Arzneimitteln
US7592461B2 (en) * 2005-12-21 2009-09-22 Bristol-Myers Squibb Company Indane modulators of glucocorticoid receptor, AP-1, and/or NF-κB activity and use thereof

Patent Citations (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030022914A1 (en) * 1999-10-08 2003-01-30 Gruenenthal Gmbh . Tert.-butyl-(7-menthyl-imidazol [1,2-A] pyridin-3-yl)-amine derivatives
DE10050663A1 (de) * 2000-10-13 2002-04-18 Gruenenthal Gmbh Verwendung von substituierten Imidazo[1,2-a]pyridin-, -pyrimidin- und pyrazin-3-yl-amin-Derivaten zur Herstellung von Medikamenten zur NOS-Inhibierung
US20040137472A1 (en) * 2002-09-27 2004-07-15 Ryszard Kole Methods and compositions for modification of splicing of pre-mRNA
WO2005007141A2 (en) * 2003-07-11 2005-01-27 Proteologics, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors and methods related thereto
JP2005063833A (ja) 2003-08-13 2005-03-10 Mitsubishi Paper Mills Ltd 光電変換材料、半導体電極並びにそれを用いた光電変換素子
WO2005082363A1 (en) * 2004-02-20 2005-09-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Thiazolone compounds for treatment of cancer
WO2006101455A1 (en) 2005-03-21 2006-09-28 S*Bio Pte Ltd Imidazo[1,2-a]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
WO2006114263A1 (en) 2005-04-25 2006-11-02 Novartis Ag Imidazo [1, 2-a] pyridine derivatives useful as peptide deformylase (pdf) inhibitors
WO2007012464A1 (en) 2005-07-26 2007-02-01 Merckle Gmbh Macrolide conjugates of pyrrolizine and indolizine compounds as inhibitors of 5-lipooxygenase and cyclooxygenase
WO2007067711A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 Amphora Discovery Corporation Certain chemical entities, compositions, and methods for modulating trpv1
WO2007103754A2 (en) * 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors

Non-Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Bird, T. G. C., Bruneau, P., Crawley, P. C., Edwards, M. P., Foster, S. J., Girodeau, J-M., Kingston, J. F. and McMillan, R. M. (1991) (Methoxyalkyl)thiazoles: a new series of potent, selective, and orally active 5-lipoxygenase inhibitors displaying high enantioselectivity. J. Med. Chem. 34(7), 2176-2186
Fechner, U., Franke, L., Renner, S., Schneider, P., Schneider, G. (2003) Comparison of correlation vector methods for ligand-based similarity searching. J. Comput. Aided Mol. Des. 17, 687-698
McMillan et al., 1991
McMillan, R. M., Bird, T. G., Crawley, G. C., Edwards, M. P., Girodeau, J. M., Kingston, J. F., Foster, S. J. (1991) Methoxyalkyl thiazoles: a novel series of potent, orally active and enantioselective inhibitors of 5-lipoxygenase. Agents Action. 34(1-2), 110-112
Mehrabian, M., Allayee, H. (2003) 5-lipoxygenase and atherosclerosis. Curr Opin Lipidol 14, 447-457
Miller, D. K., Gillard, J. W., Vickers, P. J., Sadowski, S., Léveillé, C., Mancini, J. A., Charleson, P., Dixon, R. A. F., Ford-Hutchinson, A. W., Fortin, R., Gauthier, J. Y., Rodkey, J., Rosen, R., Rouzer, C., Sigal, I. S., Strader, C. D., Evans, J. F. (1990) Identification and isolation of a membrane protein necessary for leukotriene production. Nature 343, 278-281
Rådmark, O., Samuelsson, B. (2005) Regulation of 5-lipoxygenase enzyme activity. Biochem. Biophys. Res. Commun. 338, 102-110
Schneider, G., Neidhart, W., Giller, T., Schmid, G. (1999) "Scaffold-Hopping" by topological pharmacophore search: A contribution to virtual screening. Angew. Chemie 111, 3068-3070, Angew. Chemie Int. Ed. 38, 2894-2896
Schneider, P., Schneider, G. (2003) Collection of bioactive reference compounds for focused library design. QSAR Comb. Sci. 22, 713-718
Werz, O., Bürkert, E., Fischer, L., Szellas, D., Dishart, D., Samuelsson, B., Rådmark, O., Steinhilber, D. (2002) Extracellular signal-regulated kinases phosphorylate 5-lipoxygenase and stimulate 5-lipoxygenase product formation in leukocytes. FASEB J. 16, 1441-1443
Werz, O., Bürkert, E., Rådmark, O., Steinhilber, D. (2002) Activation of 5-lipoxygenase by cell stress is calcium independent in human polymorphonuclear leukocytes. Blood 99, 1044-1052
Werz, O., Klemm, J., Samuelsson, B., Rådmark, 0. (2000) 5-lipoxygenase is phosphorylated by p38 kinase-dependent MAPKAP kinases. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97, 5261-5266
Werz, O., Steinhilber, D. (2005) Development of 5-lipoxygenase inhibitors - lessons from cellular enzyme regulation. Biochem. Pharmacol. 70, 327-333
Werz, O., Steinhilber, D. (2006) Therapeutic options for 5-lipoxygenase inhibitors. Pharmacol. Ther. 112, 701-718
Werz, O., Szellas, D., Steinhilber, D., Rådmark, O. (2002) Arachidonic acid promotes phosphorylation of 5-lipoxygenase at Ser-271 by MAPK-activated protein kinase 2 (MK2). J. Biol. Chem. 277, 14793-14800

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103140488A (zh) * 2010-08-03 2013-06-05 加利福尼亚大学董事会 缓和组织损伤和坏死的化合物和组合物
EP2601191A2 (de) * 2010-08-03 2013-06-12 The Regents of the University of California Verbindungen und zusammensetzungen zur milderung von gewebeschäden und letalität
EP2601191A4 (de) * 2010-08-03 2013-07-31 Univ California Verbindungen und zusammensetzungen zur milderung von gewebeschäden und letalität
US9045474B2 (en) 2010-08-03 2015-06-02 The Regents Of The University Of California Compounds and compositions for mitigating tissue damage and lethality

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009027077A8 (de) 2009-04-30
WO2009027077A3 (de) 2009-09-24
WO2009027077A2 (de) 2009-03-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2724053C2 (ru) Фармацевтические составы для местного применения для лечения связанных с воспалением состояний
TWI592155B (zh) 神經變性疾病之治療、記憶力強化的引生以及用於爲此篩選化合物的分析法
DE69725293T2 (de) N-(2 oxoacetyl oder sulphonyl)-pyrrolidine/piperidine-2-carbonsäurederivate mit verbesserter multi-drug resistenz aktivität
RU2106864C1 (ru) Средство для лечения болезни альцгеймера
DE102007040336A1 (de) Neue Inhibitoren der 5-Lipoxygenase und deren Verwendungen
DE102008027331A1 (de) Verwendung von Indol-3-carbonsäureestern zur Hemmung der mikrosomalen Prostaglandin E2 Synthase
DE102008015432A1 (de) Verwendung von Pirinixinsäure-Derivaten zur Hemmung der Prostaglandin E2 Synthese
KR20150088302A (ko) 피부염 치료법
JP2021073257A (ja) 疼痛の治療
JP2021152077A (ja) テトラヒドロ−ｎ，ｎ−ジメチル−２，２−ジフェニル−３−フランメタンアミン（ａｎａｖｅｘ２−７３）のエナンチオマーならびにシグマ１レセプターにより調節されるアルツハイマー型および他の傷害の処置におけるその使用
DE112012004878T5 (de) Heterocyclische Dihydro-Fünfring-Ketonderivate als DHODH-Inhibitor und ihre Verwendung
DE69629618T2 (de) Behandlung von motorischen Fehlfunktionen
DE212016000151U1 (de) Zusammensetzung mit Mangostanrindenextrakt zur Behandlung von Hautkrankheiten
CN114007692A (zh) 治疗癫痫的方法和组合物
CN105916522A (zh) 用于治疗神经变性疾病的新方法
DE60318567T2 (de) Piperazinbenzothiazole als wirkstoffe in der behandlung von ischämien und krankheiten des zns-systems
US20110118317A1 (en) Use of epothilones in the treatment of neuronal connectivity defects such as schizophrenia and autism
WO2004111061A1 (en) ACYLATED AND NON-ACYLATED IMIDAZO[2,1-b]-1,3,4,-THIADIAZOLE-2-SULFONAMIDES, AND USES THEREOF
JP2023500707A (ja) 炎症を特徴とする皮膚科状態の治療に使用するためのｉｒａｋ４阻害剤を含む局所用組成物
RU2672569C2 (ru) Новое производное оксима хромона и его использование в качестве аллостерического модулятора метаботропных рецепторов глутамата
DE60133273T2 (de) Inhibitoren von peptid deformylase
JP2002515050A (ja) ヘテロ環式チオエステルのｎ−結合尿素およびカルバメート
DE102010042833B4 (de) Neue Halogenalkoxychinazoline, deren Herstellung und Verwendung
US10301318B2 (en) Neuroactive compounds and methods of using the same
DE3723248A1 (de) Verwendung von thiosulfinsaeurederivaten zur behandlung von entzuendungserkrankungen

Legal Events

Date Code Title Description
OP8 Request for examination as to paragraph 44 patent law
8125 Change of the main classification

Ipc: C07D 277/34 AFI20070827BHDE

R119 Application deemed withdrawn, or ip right lapsed, due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20120301