JP2011502141A - 抗癌剤としての4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
を開発し、発売した。これは、ゲフィチニブの恩恵を受けているか過去に恩恵を受け、白金を用いた化学療法およびドセタキセル化学療法の両方が失敗した後に、局所的に進行しているかまたは転移性の非小細胞肺癌患者の継続的治療のために単剤療法として処方される。商標名はIressaである。
を開発し、発売した。現在は、非小細胞肺癌(NSCLC)および膵臓癌疾患の標準的な治療として利用されている。その活性は、標準的な細胞毒性抗生物質抗癌剤と組み合わせた場合に増強することが期待される。商標名はTarcevaである。
本発明は、式Iの置換された4‐(テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン誘導体:
に関するものであり、
式中、
nは1、2、または3であり、
Wは単結合、‐O‐、‐S‐、‐COR6、‐NH‐、‐SO‐、SO2‐、‐NR6CO‐、‐CONR6‐、‐SO2NR7‐、‐NR7SO2‐、または‐NR8‐(式中、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、水素、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、C2‐C5アルケニル、C2‐C5アルキニルを表す)より選択され、
または、R1はそれぞれR9であり、R9は独立して分岐C1‐C6アルキル、分岐C2‐C6アルケニル、または分岐C2‐C6アルキニルより選択され;
または、R1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、アジドからなる群より選択され;
または、R1はそれぞれ独立して、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、R3置換アリール、R3置換ヘテロシクリル、アリールC1‐C6アルコキシ、C3‐C6シクロアルコキシ、(C1‐C6)アルカノイルオキシ、R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ C1‐C6アルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ‐ヘテロシクリルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐縮合-ヘテロシクリルオキシ、N‐モノ(C1‐C6)アルキルアミノ、N,N‐ジ(C1‐C6)アルキルアミノ、ホルムアミド、アミド、アセトアミド、C1‐C6‐アルコキシアミノ、ヒドラジノ、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでR3は、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、およびアラルキルより選択され;R5は、独立して水素またはR4であり;かつここで、R4は、C1-C4アルキルであり;
または、R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トルフルオロメチル、アジドで置換されたR9より選択され;ここで、R9は、R4、‐OR5、‐NR5R5、‐C(O)R6、‐NHOR4、‐OC(O)R5、P、および‐QR4からなる群より選択され;R6はR3、‐OR5、または‐NR5R5であり;Pは、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、4‐R3‐ピペラジン‐1‐イル、イミダゾール‐1‐イル、4‐ピリドン‐1‐イル、‐(C1‐C4アルキレン)(CO2H)、フェノキシ、フェニル、フェニルスルホニル、C2‐C4アルケニル、および‐(C1‐C4アルキレン)C(O)NR5R5より選択され;かつQはS、SO、またはSO2であり;
または、R1はそれぞれ独立して、フタルイミド‐(C1‐C4)‐アルキルスホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、3‐フェニルウレイド、2‐オキソピロリジン‐1‐イル、2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル、およびR4‐(C2‐C4)-アルカノイルアミノより選択され、かつここで前記‐NHSO2 R4、フタルイミド‐(C1-C4)‐アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、3‐フェニルウレイド、2‐オキソピロリジン‐1‐イル、2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル、およびR4‐(C2‐C4)‐アルカノイルアミノR1基は、独立して、ハロ、C1-C4アルキル、シアノ、メタンスルホニル、およびC1-C4アルコキシより選択される、一つまたは二つの置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、またはC1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、(C1‐C6)カルボニルオキシアルキル、R4‐アリール、(R11)mで置換されたR4‐アリールからなる群より選択され、ここで、m=1、2、または3であり、かつR11は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、またはR3(上記定義と同じ)、R4‐縮合アリール、(R10)mで置換されたR4‐縮合アリール、R4‐ヘテロシクリル、(R11)mで置換されたR4‐ヘテロシクリル、R4‐縮合ヘテロシクリル、(R11)mで置換されたR4‐縮合ヘテロシクリル、R4‐C1‐C6アルキルオキシ、(R11)mで置換されたR4‐C1‐C6アルキルオキシ、R4‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、(R11)mで置換されたR4‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、(R11)mで置換されたC1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ‐ヘテロ‐シクリルオキシ、(R11)mで置換されたC1‐C6アルコキシ‐ヘテロシクリルオキシ、C1‐C6アルコキシ縮合ヘテロシクリルオキシ、(R11)mで置換されたC1‐C6アルコキシ縮合ヘテロシクリルオキシ、N‐モノ(C1‐C6)アルキルアミノ、(R11)mで置換されたN‐モノ(C1‐C6)アルキルアミノ、N,N‐ジ(C1‐C6)アルキルアミノ、(R11)mで置換されたN,N‐ジ(C1‐C6)アルキルアミノ、ホルムアミド、アミド、アセトアミド、C1‐C6アルコキシアミノ、ヒドラジノ、トリフルオロメトキシ、C2‐C6アルケニル、(R11)mで置換されたC2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、(R11)mで置換されたC2‐C6アルキニルからなる群より選択される。
式Iの化合物およびその薬学的に許容される塩は、化学的に関連する化合物に適用できることが知られている任意の方法によって調製されてもよい。一般的に活性化合物は、前身である置換された4H‐キナゾリン‐4‐オンに由来する、適切な置換された4‐ハロキナゾリン化合物より産生されてもよい。本発明の活性化合物は、下記の合成スキームIに従って調製される。
R1、R2、R3、およびWは上記定義のとおりである。
ここで、Xはハロゲンまたはスルホニル脱離基である。
ここで、Yはハロゲンまたはスルホニル脱離基である。
式中、R4およびR5は上記定義のとおりであり、Yはアシル、ベンジル、ベンゾイル、シリル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アラルキルスルホニル、等の適した保護基であり;Zはハロまたは適したスルホン含有脱離基である。
i)6,7‐ジメトキシキナゾリン誘導体
ii)6,7‐ジエトキシキナゾリン誘導体
iii)6,7‐ジ‐n‐プロポキシキナゾリン誘導体
iv)式VIIIから式XIの6,7‐ジエトキシ置換4‐(テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン誘導体
v)式XIIから式XVの6,7‐ジ‐n‐プロポキシ置換4‐(テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン誘導体
MTT増殖アッセイ
1983年にMosmannにより初めて記述されたMTT[3‐(4,5‐ジメチルチアゾール‐2‐イル)‐2,5‐ジフェニルテトラゾリウムブロミド]アッセイは、生細胞由来ミトコンドリア脱水素酵素の能力、即ち淡黄色のMTTのテトラゾリウム環を切断することにより、おおむね細胞膜不透過性の濃青色のホルマザン結晶を形成し、その結果それが健康な細胞内に蓄積されることに基づくものである。界面活性剤を添加して細胞を溶解させると、その結果、結晶は遊離され溶解する。生存細胞数は、作り出されたホルマザン生成物のレベルに正比例する。次に、色は簡単な比色分析アッセイを用いて定量できる。このアッセイは、A549およびH1299細胞内で、0〜1000ng/mlの濃度のエルロチニブおよびその誘導体を用いて行われた。プロトコールは、ATCCおよび製造者の使用説明書(カタログ番号30-1010K)に基づくものであった。
MTT増殖アッセイより決定された理想的な薬剤の濃度を用いて、適切な培養液中で1×106個のA549またはH1299細胞を72時間にわたって処理し、次にその細胞可溶化物を抽出し、還元条件下の10%SDS-PAGEゲルで分画した。ゲルを前処理したナイロン膜(Bio-Rad)にブロットし、EGFR、PI3K、およびAKTを免疫プローブした。
様々な濃度(MTTアッセイにより決定)のNRC化合物存在下における、A549またはH1299細胞のインビトロ浸潤性を、改良型Boydenチャンバーアッセイを用いて評価した。これらの化合物で細胞を48時間処理した。1×106個の細胞を600μlの0.2%BSA添加無血清培地に懸濁し、マトリゲル(0.7mg/ml)を塗布したトランスウェルチャンバー(Corning Costar Fischer Scientific、カタログ番号07-200-158、ペンシルバニア州、ピッツバーグ)の上側に設置した。チャンバーの下側を200μlの血清培地で満たし、24時間細胞を遊走させた。培養後細胞を固定し、Hema-3で染色し、上述と同様に定量した(Mohanam, et al. 1993)。遊走した細胞を浸潤率として定量した。
エルロチニブおよびその誘導体の抗血管新生特性を決定するために、理想的な濃度の薬剤を使用し、上記の通りA549細胞を72時間にわたって処理し、その後、完全培地を無血清培地に交換し、12時間培養した。この無血清培地を馴化培地と呼び、これを標準プロトコールに従って80%コンフルエントの状態に増殖したHMEC細胞の血管新生誘導に用いた。
上記と同様に、MTT増殖アッセイより決定された理想的な薬剤の濃度を用いて、適切な培養液中で1×106個のA549またはH1299細胞を72時間にわたって処理し、その後、ウエスタンブロットを行った。A549細胞を用いた場合、上記化合物は用量依存的なEGFR発現量の低下を引き起こした。H1299細胞も、上記化合物で処理した場合、同様のEGFR発現量の低下を見せたが、A459細胞と比較して反応が弱かった。
マトリゲル浸潤を、材料と方法に記載のとおり実施した。A549細胞を用いた場合、対照化合物であるエルロチニブは、100から800ng/mlの濃度依存的に、浸潤性を低下させた。上記化合物は、エルロチニブと同様の浸潤の遅延を、1/10の濃度(10〜80ng/ml)で引き起こした。H1299細胞を用いた場合も同様の浸潤遅延パターンが観察された。
上記化合物のヌードマウスにおける皮下肺腫瘍に対する効果
2×106個のA549細胞をヌードマウスの右後肢、脇腹に移植した。腫瘍が認められたら(>2mm)、エルロチニブおよび上記化合物をエルロチニブの1/10の用量で、マウスに経口治療または経腹膜的治療を施した。文献検索の結果、100mg/kgのエルロチニブがベースライン用量として特定されていた。上記の化合物は、エルロチニブと同様の腫瘍増殖の遅延を1/10の濃度(10〜80ng/ml)で引き起こした。
1.上記新規化合物は、ゲフィチニブやエルロチニブ等の非小細胞肺癌の既存の標準的治療法よりも優れ、肺癌治療において潜在的に有用である。
2.上記新規化合物は、膵臓癌など、その他の領域においても作用し、膵臓癌治療において潜在的に有用である。
3.上記新規化合物は、咽喉癌、口腔癌など、その他の領域においても作用し、咽喉癌および口腔癌の治療において潜在的に有用である。
実施例1:
1a)4‐クロロ‐6,7‐ジメトキシ‐キナゾリンの調製
攪拌機、温度計ソケット、および二面還流冷却器を取り付けた2.0Lの四口丸底フラスコに、720.0g(6.05mol)の塩化チオニルと50.0g(0.243mol)の6,7‐ジメトキシ‐3H‐キナゾリン‐4‐オンを入れた。反応物の温度を還流温度(78〜80℃)まで上昇させた。還流温度で20.0mlのジメチルホルムアミドをゆっくりと加えた。攪拌しながら、全体の温度を還流温度に7〜8時間保持した。減圧下、70℃未満で、塩化チオニルを完全に留去した。窒素雰囲気下、全体の温度を40℃から45℃まで冷まし、攪拌しながら1000.0mlのヘキサンを加えた。全体の温度を40℃から45℃に30〜45分間保持した。全体の温度を25〜30℃に冷ました。窒素雰囲気下、全体の温度を45〜60分間、25〜30℃に保持した。窒素雰囲気下、固体を濾過した。固体は250.0mlのヘキサンで洗浄した。化合物は、乾燥減量が0.50%w/w以下となるまで、30〜35℃で、五酸化リンが入った真空トレイ乾燥機内で乾燥させた。黄色生成物を52.50g(理論による収率96.33%)を得た。
融解範囲 214-220℃
HPLC純度 96.5%
スペクトルデータ
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、および冷却器を取り付けた10.0Lの四口丸底フラスコに、6.50Lのトリメチルアミンのトルエン溶液を入れた。全体の温度を15〜20℃まで冷却した。15〜20℃で攪拌しながら、50.0g(0.22mol)の4‐クロロ‐6,7‐ジメトキシ‐キナゾリンを加えた。15〜20℃で60〜90分間全体を攪拌した。不溶性の化合物を濾過し、濾液を10.0L四口丸底フラスコに回収した。フラスコに栓をした。溶液を25〜35℃で7日間攪拌せずに保存した。固体を濾過し、その固体を窒素雰囲気下100.0mlのトルエンで洗浄した。化合物は、乾燥減量が1.0%w/w以下となるまで、30〜35℃で、五酸化リンが入った真空トレイ乾燥機内で乾燥させた。淡黄色生成物を38.80g(理論による収率61.45%)を得た。
融解範囲 218-224℃
HPLC純度 94.8%
スペクトルデータ
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、冷却器、およびディーン-スターク装置を備えた3.0Lの四口丸底フラスコに、1800.0mlのトルエンおよび37.0g(0.13mol)の6,7‐ジメトキシ‐4‐キナゾリニル)‐トリメチルアンモニウムクロリドを入れた。共沸条件下、全体の温度を還流温度まで上昇させた。理論量の水が分離するまで、全体の温度を還流温度に保持した。水の分離が完了した後、400.0mlのトルエンを蒸留した。全体の温度を95〜100℃まで冷ました。95〜100℃で46.0g(0.78mol)のアセトアミドを加えた。全体の温度を95〜100℃に20〜30分間保持した。19.80g(0.40mol)のシアン化ナトリウムを95〜100℃で加えた。全体の温度を95〜100℃に20〜30分間保持した。共沸条件下、反応物の温度を還流温度まで上昇させた。共沸により水の分離が完了するまで、全体の温度を還流温度に保持した。水の分離が完了した後、全体の温度を95〜100℃まで冷ました。窒素雰囲気下、全体の温度を90〜95℃に6〜7時間保持した。全体の温度を25〜30℃まで冷ました。200.0mlのDM水を加えた。全体を20〜30分攪拌し、15〜20分間にわたって沈殿させた。上部の有機層を分離し、別に取っておいた。水層は、抽出用フラスコに加えた。化合物を3×300mlのトルエンで抽出した。全有機層を合わせて、三角フラスコに入れた。50gの硫酸ナトリウムにて有機層を乾燥させた。10.0gの活性炭素を加えた。全体の温度を50〜55℃に上昇させた。全体の温度を50〜55℃に30〜45分間保持した。hyflowベッドに通して硫酸ナトリウムおよび炭素を濾過し、250.0mlのトルエンで硫酸ナトリウムおよび炭素を洗浄した。濾液をフラスコに入れ、全体の温度が65℃を超えない高真空下で、トルエンを完全に留去した。全体の温度を25〜30℃に冷ました。100.0mlのイソプロピルエーテルを加えた。全体を25〜30℃で45〜60分間攪拌した。固体を濾過し、その固体を25.0mlのイソプロピルエーテルで洗浄した。化合物を50〜55℃で乾燥させた。淡黄色生成物を22.40g(理論による収率79.85%)得た。
融解範囲 218.1℃-219.2℃
HPLC純度 96.5%
スペクトルデータ
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、および冷却器を取り付けた1.0Lの四口丸底フラスコに、窒素雰囲気下、400.0mlのジメチルホルムアミドおよび20.0g(0.09mol)の4‐シアノ‐6,7‐ジメトキシ‐キナゾリンを入れた。6.80g(0.10mol)のアジ化ナトリウムおよび5.50g(0.10mol)の塩化アンモニウムを25〜35℃で加えた。全体を25〜35℃で15〜20分間攪拌した。全体を25〜35℃で15〜20分間攪拌した。反応物の温度を110〜115℃まで上昇させた。全体の温度を110〜115℃に8〜9時間保持した。無機固体を110〜115℃で濾過し、濾液を三角フラスコ中に回収した。濾液を25〜30℃まで冷ました。攪拌機、温度計ソケット、および添加フラスコを取り付けた5.0Lの四口丸底フラスコに、4000.0mlの酢酸エチルを入れた。反応物のジメチルホルムアミド溶液を酢酸エチル溶液に攪拌しながら加えた。全体の温度を25〜30℃に60〜90分間保持した。全体の温度を0〜5℃まで冷却した。全体の温度を0〜5℃に150〜180分間保持した。固体を濾過し、その固体を100.0mlの酢酸エチルで洗浄した。化合物を真空下25〜30℃で乾燥させた。生成物を14.20g(理論による収率59.16%)得た。
融解範囲 207.2℃
HPLC純度 98.6%
スペクトルデータ
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、冷却器、および添加フラスコを取り付けた500mlの四口丸底フラスコに、穏やかな窒素雰囲気下、150.0mlのN,N‐ジメチルアセトアミドおよび10.0g(0.038mol)の6,7‐ジメトキシ‐4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリンを入れた。6.0g(0.06mol)のトリエチルアミンを25〜30℃で加えた。全体を25〜30℃で15〜20分間攪拌した。反応物の温度を50〜55℃まで上昇させた。全体の温度を50〜55℃に15〜20分間保持した。3‐ニトロベンジルクロリド溶液{4.50g(0.026mol)の3‐ニトロベンジルクロリドを37.50mlのN,N‐ジメチルアセトアミドに溶解}を50〜55℃で、30〜45分間にわたり、ゆっくりと加えた。全体の温度を50〜55℃に15〜20分間保持した。全体の温度を80〜85℃に昇温させた。7〜8時間、全体の温度を80〜85℃に保持した。全体の温度を25〜30℃まで冷ました。攪拌機、温度計ソケット、冷却器、および添加フラスコを取り付けた3.0Lの四口丸底フラスコに、25〜30℃で、1875.0mlのメタノールを入れた。反応物のジメチルアセトアミド溶液を、攪拌しながら、25〜30℃で、60〜90分間にわたりメタノール溶液に加えた。全体の温度を25〜30℃に60〜90分間保持した。全体の温度を0〜5℃に冷却した。全体の温度を0〜5℃に150〜180分間保持した。固体を濾過し、その固体を50.0mlのメタノールで洗浄した。化合物を25〜30℃で乾燥させた。11.80g(理論による収率77.6%)の乾燥した化合物Iを得た。
融解範囲 221.2℃‐222.2℃
HPLC純度 97.24%
スペクトルデータ
2. 6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐(3‐アミノベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン(化合物V)の調製
実験手順:1.0Lのケトル式水素化装置に、25〜30℃で、400.0mlのジメチルホルムアミドおよび10.0g(0.025mol)の6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐(3‐ニトロベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリンの懸濁液を入れた。窒素雰囲気下、5.0gの5%パラジウム炭素(水分含有量50%)を加えた。水素添加は、35〜40psiで振動させながら、25〜30℃で実施した。水素ガスの取り込みが停止するまで水素ガスの圧力(35〜40psi)を保持した。窒素雰囲気下、hyflowベッドに通して触媒を濾過した。窒素雰囲気下、触媒を50.0mlのジメチルホルムアミドで洗浄した。一口丸底フラスコに濾液を回収し、ジメチルホルムアミドを高真空下、60℃未満で、完全に留去した。全体の温度を25〜30℃に冷まし、真空を解除し、50.0mlのヘキサンを加え、全体を25〜30℃で45〜60分間攪拌した。固体を濾過し、25.0mlのヘキサンで洗浄した。化合物を25〜30℃で乾燥させた。8.40gの粗生成物を得た。粗生成物は、カラムクロマトグラフィーにより精製し、移動相として酢酸エチルおよびヘキサンの混合物を使用したシリカカラムを利用した。5.20g(理論による収率56.3%)の生成物を得、そのHPLC純度は99.3%であった。
スペクトルデータ
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、および冷却器を取り付けた500mlの四口丸底フラスコに、25〜30℃で200.0mlの塩化メチレンおよび5.0g(0.013mol)の6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐(3‐アミノベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリンを入れた。全体を15分間攪拌した。完全に溶解した後、6.0gのIPA HClを加えた。全体を1時間攪拌した。残存する全体の体積が30.0mlとなるように塩化メチレンを留去した。200mlのヘキサンを加えた。全体を1時間攪拌した。固体を濾過し、その固体を30.0mlのヘキサンで洗浄した。化合物を55〜60℃で乾燥させた。淡黄色の乾燥した化合物4.80g(理論による収率87.2%)を得た。融解範囲:234.8‐236.3℃。生成物の純度:HPLCより99.5%。
スペクトルデータ
6,7‐ジメトキシ‐4‐[1‐(1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イルメチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル]キナゾリン(式VI)の調製
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、冷却器、および添加フラスコを取り付けた250mlの四口丸底フラスコに、穏やかな窒素雰囲気下、50.0mlのN,N‐ジメチルアセトアミドおよび5.0g(0.019mol)の6,7‐ジメトキシ‐4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリンを入れた。3.80g(0.038mol)のトリエチルアミンを25〜30℃で加えた。全体を25〜30℃で15〜20分間攪拌した。反応物の温度を50〜55℃まで上昇させた。全体の温度を50〜55℃に15〜20分間保持した。2‐クロロメチル‐1‐メチルイミダゾール溶液[2.50g(0.019mol)の2‐クロロメチル‐1‐メチルイミダゾールを25.0mlのN,N‐ジメチルアセトアミドに溶解]を50〜55℃で、30〜45分間にわたり、ゆっくりと加えた。全体の温度を50〜55℃に15〜20分間保持した。全体の温度を80〜85℃に昇温させた。全体の温度を80〜85℃に7〜8時間保持した。N,N‐ジメチルアセトアミドを減圧下で完全に留去した。粗生成物は、ヘキサンと酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物として2.40g(理論による収率35.2%)を得た。
スペクトルデータ 質量:353[M+1]、352.0[M]
6,7‐ジメトキシ‐4‐[1‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル]キナゾリンの調製
実験手順:攪拌機、温度計ソケット、冷却器、および添加フラスコを取り付けた250mlの四口丸底フラスコに、穏やかな窒素雰囲気下、50.0mlのN,N‐ジメチルアセトアミドおよび5.0g(0.019mol)の6,7‐ジメトキシ‐4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリンを入れた。3.80g(0.038mol)のトリエチルアミンを25〜30℃で加えた。全体を15〜20分間25〜30℃で攪拌した。反応物の温度を50〜55℃まで上昇させた。全体の温度を50〜55℃に15〜20分間保持した。2‐クロロメチルピリジン塩酸塩溶液[3.20g(0.019mol)の2‐クロロメチルピリジン塩酸塩を25.0mlのN,N‐ジメチルアセトアミドに溶解]を50〜55℃で、30〜45分間にわたり、ゆっくりと加えた。全体の温度を50〜55℃に15〜20分間保持した。全体の温度を80〜85℃に昇温させた。全体の温度を80〜85℃に7〜8時間保持した。N,N‐ジメチルアセトアミドを減圧下で完全に留去した。粗生成物は、ヘキサンと酢酸エチルを使用してカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な化合物として1.90g(理論による収率28.0%)を得た。
スペクトルデータ:質量:350[M+1]、349.0[M]
類似する化合物である、キナゾリン化合物VIIIからXIの3,4‐ジエトキシ誘導体およびその中間体VIIIaからVIIIdは、実施例1aから1dおよびIVからVIIに記載の手順に従って調整される。
類似する化合物である、キナゾリン化合物XIIからXVの3,4‐ジプロポキシ誘導体およびその中間体XIIaからXIIdは、実施例1aから1dおよびIVからVIIに記載の手順に従って調整される。
Claims (17)
- 式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体:
式中、
nは1、2、または3であり;
Wは単結合、‐O‐、‐S‐、‐COR6、‐NH‐、‐SO‐、SO2‐、‐NR6CO‐、‐CONR6‐、‐SO2NR7‐、‐NR7SO2‐、または‐NR8‐(式中、R6、R7、およびR8はそれぞれ独立して、水素、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、C2‐C5アルケニル、C2‐C5アルキニルを表す)より選択され;
または、R1はそれぞれR9であり、R9は独立して分岐C1‐C6アルキル、分岐C2‐C6アルケニル、または分岐C2‐C6アルキニルより選択され;
または、R1はそれぞれ独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、アジドからなる群より選択され;
または、R1はそれぞれ独立して、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、R3置換アリール、R3置換ヘテロシクリル、アリールC1‐C6アルコキシ、C3‐C6シクロアルコキシ、(C1‐C6)アルカノイルオキシ、R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシC1‐C6アルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ‐ヘテロシクリルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐縮合ヘテロシクリルオキシ、N‐モノ(C1‐C6)アルキルアミノ、N,N‐ジ(C1‐C6)アルキルアミノ、ホルムアミド、アミド、アセトアミド、C1‐C6‐アルコキシアミノ、ヒドラジノ、トリフルオロメトキシ、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロシクリル、縮合アリール、縮合ヘテロアリール、および縮合ヘテロシクリルからなる群より選択され;ここでR3は、C1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、アリール、およびアラルキルより選択され;R5は、独立して水素またはR4であり;かつ、ここで、R4は、C1-C4アルキルであり;
または、R1はそれぞれ独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トルフルオロメチル、アジドで置換されたR9より選択され;ここで、R9は、R4、‐OR5、‐NR5R5、‐C(O)R6、‐NHOR4、‐OC(O)R5、P、および‐QR4からなる群より選択され;R6はR3、‐OR5、または‐NR5R5であり;Pは、ピペリジノ、モルホリノ、ピロリジノ、4‐R3‐ピペラジン‐1‐イル、イミダゾール‐1‐イル、4‐ピリドン‐1‐イル、‐(C1‐C4アルキレン)(CO2H)、フェノキシ、フェニル、フェニルスルホニル、C2‐C4アルケニル、および‐(C1‐C4アルキレン)C(O)NR5R5より選択され;かつ、QはS、SO、またはSO2であり;
または、R1はそれぞれ独立して、フタルイミド‐(C1‐C4)‐アルキルスホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、3‐フェニルウレイド、2‐オキソピロリジン‐1‐イル、2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル、およびR4‐(C2‐C4)-アルカノイルアミノより選択され、かつここで前記‐NHSO2 R4、フタルイミド‐(C1-C4)‐アルキルスルホニルアミノ、ベンズアミド、ベンゼンスルホニルアミノ、3‐フェニルウレイド、2‐オキソピロリジン‐1‐イル、2,5‐ジオキソピロリジン‐1‐イル、およびR4‐(C2‐C4)‐アルカノイルアミノR1基は、独立して、ハロ、C1-C4アルキル、シアノ、メタンスルホニル、およびC1-C4アルコキシより選択される、一つまたは二つの置換基で置換されていてもよく;
R2は、水素、またはC1‐C6アルキル、C3‐C6シクロアルキル、(C1‐C6)カルボニルオキシアルキル、R4‐アリール、(R11)mで置換されたR4‐アリールからなる群より選択され、ここで、m=1、2、または3であり、かつR11は独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ヒドロキシルアミノ、カルボキシ、ニトロ、グアニジノ、ウレイド、シアノ、トリフルオロメチル、アジド、またはR3(上記定義と同じ)、R4‐縮合アリール、(R10)mで置換されたR4‐縮合アリール、R4‐ヘテロシクリル、(R11)mで置換されたR4‐ヘテロシクリル、R4‐縮合ヘテロシクリル、(R11)mで置換されたR4‐縮合ヘテロシクリル、R4‐C1‐C6アルキルオキシ、(R11)mで置換されたR4‐C1‐C6アルキルオキシ、R4‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、(R11)mで置換されたR4‐C3‐C6シクロアルキルオキシ、C1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、(R11)mで置換されたC1‐C6アルコキシ‐R5‐アリールオキシ、C1‐C6アルコキシ‐ヘテロ‐シクリルオキシ、(R11)mで置換されたC1‐C6アルコキシ‐ヘテロシクリルオキシ、C1‐C6アルコキシ縮合ヘテロシクリルオキシ、(R11)mで置換されたC1‐C6アルコキシ縮合ヘテロシクリルオキシ、N‐モノ(C1‐C6)アルキルアミノ、(R11)mで置換されたN‐モノ(C1‐C6)アルキルアミノ、N,N‐ジ(C1‐C6)アルキルアミノ、(R11)mで置換されたN,N‐ジ(C1‐C6)アルキルアミノ、ホルムアミド、アミド、アセトアミド、C1‐C6アルコキシアミノ、ヒドラジノ、トリフルオロメトキシ、C2‐C6アルケニル、(R11)mで置換されたC2‐C6アルケニル、C2‐C6アルキニル、(R11)mで置換されたC2‐C6アルキニルからなる群より選択される。 - 下記より選択される、請求項1記載の式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体:
a)6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐(3‐ニトロベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
b)3‐((5‐(6,7‐ジメトキシキナゾリン‐4‐イル)‐1H‐テトラゾール‐1‐イル)メチル)アニリン
c)6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐((1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)メチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
d)6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
e)6,7‐ジエトキシ‐4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
f)6,7‐ジエトキシ‐4‐(1‐(3‐ニトロベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
g)3‐((5‐(6,7‐ジエトキシキナゾリン‐4‐イル)‐1H‐テトラゾール‐1‐イル)メチル)アニリン
h)6,7‐ジエトキシ‐4‐(1‐((1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)メチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
i)6,7‐ジエトキシ‐4‐(1‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
j)6,7‐ジプロポキシ‐4‐(1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
k)6,7‐ジ‐n‐プロポキシ‐4‐(1‐(3‐ニトロベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン
l)3‐((5‐(6,7‐ジ‐n‐プロポキシキナゾリン‐4‐イル)‐1H‐テトラゾール‐1‐イル)メチル)アニリン
m)4‐(1‐((1‐メチル‐1H‐イミダゾール‐2‐イル)メチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)6,7‐ジ‐n‐プロポキシキナゾリン
n)6,7‐ジ‐n‐プロポキシ‐4‐(1‐(ピリジン‐2‐イルメチル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン。 - 請求項1記載の式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体、またはその塩:
式中、n、W、R1、およびR2は上記定義のとおり、
を調製する方法であって、
(a)式Aの化合物:
式中、n、W、およびR1は上記定義のとおり、
を、ハロゲン化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化ホスホリル等のハロゲン化剤で処理することにより式Bの4‐ハロ置換キナゾリン誘導体:
式中、n、W、R1、およびXは上記定義のとおり、
を得る段階;
(b)式Bの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン等の適した溶媒中、トリアルキルアミン(NR3)にて処理することにより、式Cの置換された四級キナゾリニル‐4‐トリアルキルアミンハロゲン化物塩:
式中、n、W、R1、R3、およびXは上記定義のとおり
を得る段階;
(c)式Cの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、直鎖または分岐C1‐C6アルケン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、等の適した溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化トリアルキルシリル、等のシアン化剤にて処理することにより、式Dの置換された4‐アミノキナゾリン:
式中、n、W、R1は上記定義のとおり、
を得る段階;
(d)式Dの化合物を、アジ化ナトリウム、トリアルキルシリルアジド、等のアジ化剤で処理することにより、式Eの化合物:
式中、n、W、R1は上記定義のとおり、
を得る段階;
(e)式Eの化合物を、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、金属水素化物、金属アルコキシド、テトラアルキルグアニジン、アルキルリチウム、LDA、等の塩基を用いて、式Fのアルキル化剤:
式中、YおよびR2は上記定義のとおり、
で処理することにより、式GおよびG1の化合物:
式中、n、W、R1、およびR2は上記定義のとおり、
の混合物を得る段階;
(f)式Gおよびその異性体G1の化合物混合物を、適した溶媒から再結晶化、または調整用クロマトグラフィーにより精製し、式Gの必要とされる化合物:
を得る段階、
を含む方法。 - 請求項3記載の式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体の中間体である、式Bの化合物:
a)4‐クロロ‐6,7‐ジエトキシ‐キナゾリン
b)4‐クロロ‐6,7‐ジプロポキシ‐キナゾリン。 - 請求項3記載の式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体の中間体である、式Cの化合物:
a)6,7‐ジメトキシ‐4‐キナゾリニル‐トリメチルアンモニウムクロリド
b)6,7‐ジエトキシ‐4‐キナゾリニル‐トリメチルアンモニウムクロリド
c)6,7‐ジプロポキシ‐4‐キナゾリニル‐トリメチルアンモニウムクロリド。 - 請求項3記載の式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体の中間体である、式Dの化合物:
a)4‐シアノ‐6,7‐ジエトキシ‐キナゾリン
b)4‐シアノ‐6,7‐ジプロポキシ‐キナゾリン。 - 式Dの化合物、請求項6記載の式Iの4‐(テトラゾール‐5‐イル)‐キナゾリン誘導体の中間体、またはその塩を調製する方法であって、
(a)式Aの化合物を、ハロゲン化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化ホスホリル等のハロゲン化剤で処理することにより式Bの4‐ハロ置換キナゾリン誘導体を得る段階であって、
式中、R1およびnは上記定義のとおりである、段階;
(b)式Bの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン等の適した溶媒中、R3が直鎖または分岐C1‐C6アルキル鎖であるトリアルキルアミン(NR3)にて処理することにより、置換された四級キナゾリニル‐4‐トリアルキルアミンハロゲン化物塩を得る段階
;
(c)式Cの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、等の適した溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化トリアルキルシリル、等のシアン化剤にて処理することにより、式Dの置換された4‐アミノキナゾリンを得る段階であって、
式中、R1およびnは上記定義のとおりである、段階;
(d)式Dの化合物を、アジ化ナトリウム、トリアルキルシリルアジド、等のアジ化剤で処理することにより、式Eの化合物を得る段階であって、
式中、R1およびnは上記定義のとおりである、段階、
を含む方法。 - 請求項1記載の式IVの6,7‐ジメトキシ‐4‐(1‐(3‐ニトロベンジル)‐1H‐テトラゾール‐5‐イル)キナゾリン、またはその塩:
を調製する方法であって、
(a)6,7‐ジメトキシ‐4H‐キナゾロン:
を、ハロゲン化チオニル、三ハロゲン化リン、五ハロゲン化リン、三ハロゲン化ホスホリル等のハロゲン化剤で処理することにより式IVaの4‐ハロ置換キナゾリン誘導体:
を得る段階;
(b)式IVaの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、または直鎖または分岐C1‐C6アルケン等の適した溶媒中、トリアルキルアミン(NR3)にて処理することにより、式IVbの置換された四級キナゾリニル‐4‐トリアルキルアミンハロゲン化物塩:
を得る段階;
(c)式IVbの化合物を、トルエン、キシレン、シクロヘキサン、直鎖または分岐C1‐C6アルケン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、ホルムアミド、等の適した溶媒中、シアン化ナトリウム、シアン化カリウム、シアン化銅、シアン化トリアルキルシリル、等のシアン化剤にて処理することにより、式IVCの置換された4‐アミノキナゾリン:
を得る段階;
(d)式IVCの化合物を、アジ化ナトリウム、トリアルキルシリルアジド、等のアジ化剤で処理することにより、式IVdの化合物:
を得る段階;および
(e)式IVdの化合物を、アルカリ金属炭酸塩、水酸化物、金属水素化物、金属アルコキシド、テトラアルキルグアニジン、アルキルリチウム、LDA、等の塩基を用いて、3‐ニトロベンジルクロライドで処理することにより、1H‐テトラゾリルおよび2‐Hテトラゾリル異性体の混合物を得、これを精製して式IVの化合物:
を得る段階、
を含む方法。 - 哺乳動物における過剰増殖性疾患を処置するための薬学的組成物であって、治療効果のある量の請求項1記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む薬学的組成物。
- 哺乳動物における過剰増殖性疾患を処置する方法であって、治療効果のある量の請求項1記載の化合物を該哺乳動物に投与する段階を含む方法。
- 前記過剰増殖性疾患が癌である、請求項12記載の方法。
- 前記癌が肺、扁平上皮細胞、膀胱、胃、膵臓、乳、頭部、頸部、食道、脳、婦人科、または甲状腺の癌である、請求項13記載の方法。
- 前記過剰増殖性疾患が非癌性である、請求項12記載の方法。
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Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993007124A1 (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-15 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound |
WO2002088107A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
JP2005526714A (ja) * | 2002-01-17 | 2005-09-08 | ニューロジェン・コーポレーション | カプサイシンのモジュレーターとしての置換キナゾリン−4−イルアミン類縁体 |
WO2007022241A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Schering Corporation | Novel high affinity quinoline-based kinase ligands |
Family Cites Families (42)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3800039A (en) * | 1970-10-21 | 1974-03-26 | Mead Johnson & Co | Antithrombogenic process employing substituted 6,7-dialkoxyquinazolines |
JPH078851B2 (ja) | 1985-07-29 | 1995-02-01 | 鐘淵化学工業株式会社 | 3−フエニルチオメチルスチレン誘導体 |
DE3874257T2 (de) | 1987-03-11 | 1993-02-11 | Kanegafuchi Chemical Ind | Hydroxystyren-derivate. |
AU632992B2 (en) | 1987-12-24 | 1993-01-21 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Pharmaceutical compositions comprising benzylidene- and cinnamylidene-malononitrile derivatives for the inhibition of proliferative processes in mammalian cells, certain such novel compounds and their preparation |
DE3917982A1 (de) | 1989-06-02 | 1990-12-06 | Behringwerke Ag | Verwendung von xylanpolyhydrogensulfaten zur therapie von zellproliferations-bedingten erkrankungen |
CA2102780C (en) | 1991-05-10 | 2007-01-09 | Alfred P. Spada | Bis mono-and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit egf and/or pdgf receptor tyrosine kinase |
NZ243082A (en) | 1991-06-28 | 1995-02-24 | Ici Plc | 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof |
GB9300059D0 (en) | 1992-01-20 | 1993-03-03 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9323290D0 (en) | 1992-12-10 | 1994-01-05 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9314893D0 (en) | 1993-07-19 | 1993-09-01 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9510757D0 (en) | 1994-09-19 | 1995-07-19 | Wellcome Found | Therapeuticaly active compounds |
TW321649B (ja) | 1994-11-12 | 1997-12-01 | Zeneca Ltd | |
GB9424233D0 (en) | 1994-11-30 | 1995-01-18 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
EP2163546B1 (en) | 1995-03-30 | 2016-06-01 | Pfizer Products Inc. | Quinazoline derivatives |
EP0824525B1 (en) | 1995-04-27 | 2001-06-13 | AstraZeneca AB | Quinazoline derivatives |
GB9508538D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508565D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quiazoline derivative |
GB9508537D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
GB9508535D0 (en) | 1995-04-27 | 1995-06-14 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivative |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
GB9514265D0 (en) | 1995-07-13 | 1995-09-13 | Wellcome Found | Hetrocyclic compounds |
AR004010A1 (es) | 1995-10-11 | 1998-09-30 | Glaxo Group Ltd | Compuestos heterociclicos |
US6184225B1 (en) | 1996-02-13 | 2001-02-06 | Zeneca Limited | Quinazoline derivatives as VEGF inhibitors |
GB9603095D0 (en) | 1996-02-14 | 1996-04-10 | Zeneca Ltd | Quinazoline derivatives |
BR9708640B1 (pt) | 1996-04-12 | 2013-06-11 | inibidores irreversÍveis de tirosina-cinases e composiÇço farmacÊutica compreendendo os mesmo. | |
AU3766897A (en) | 1996-07-13 | 1998-02-09 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
US6207669B1 (en) | 1996-07-13 | 2001-03-27 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
GB9718972D0 (en) | 1996-09-25 | 1997-11-12 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
CA2384291A1 (en) | 1999-09-21 | 2001-03-29 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives and their use as pharmaceuticals |
GB0002040D0 (en) | 2000-01-28 | 2000-03-22 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
UA73993C2 (uk) | 2000-06-06 | 2005-10-17 | Астразенека Аб | Хіназолінові похідні для лікування пухлин та фармацевтична композиція |
DE10042059A1 (de) | 2000-08-26 | 2002-03-07 | Boehringer Ingelheim Pharma | Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung |
CN100343238C (zh) | 2001-11-03 | 2007-10-17 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 用作抗肿瘤药物的喹唑啉衍生物 |
GB0126433D0 (en) | 2001-11-03 | 2002-01-02 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US6924285B2 (en) | 2002-03-30 | 2005-08-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. | Bicyclic heterocyclic compounds, pharmaceutical compositions containing these compounds, their use and process for preparing them |
EP1567506A4 (en) | 2002-11-20 | 2007-06-20 | Array Biopharma Inc | CYANOGUANIDINES AND CYANOAMIDINES AS INHIBITORS OF ERBB2 AND EGFR |
GB0309009D0 (en) | 2003-04-22 | 2003-05-28 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
GB0326459D0 (en) | 2003-11-13 | 2003-12-17 | Astrazeneca Ab | Quinazoline derivatives |
PL2049502T3 (pl) * | 2006-07-28 | 2012-06-29 | Novartis Ag | 2,4-Podstawione chinazoliny jako inhibitory kinazy lipidowej |
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-
2010
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1993007124A1 (en) * | 1991-09-30 | 1993-04-15 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous heterocyclic compound |
WO2002088107A1 (en) * | 2001-04-26 | 2002-11-07 | Eisai Co., Ltd. | Nitrogenous fused-ring compound having pyrazolyl group as substituent and medicinal composition thereof |
JP2005526714A (ja) * | 2002-01-17 | 2005-09-08 | ニューロジェン・コーポレーション | カプサイシンのモジュレーターとしての置換キナゾリン−4−イルアミン類縁体 |
WO2007022241A2 (en) * | 2005-08-17 | 2007-02-22 | Schering Corporation | Novel high affinity quinoline-based kinase ligands |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
JPN6013021304; Helvetica Chimica Acta Vol.61(5), 1978, p.1755-1764 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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