JP2005513026A - 高コレステロール血症、異脂肪血症および他の代謝障害;癌、および他の疾患を治療するn−置換複素環 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2001年11月15日に出願された米国仮特許出願第60/334,794号に対して優先権を主張しており、その出願の開示内容は、その全体が本明細書中で参考として援用されている。本願は、2002年3月8日に出願された米国仮特許出願第60/362,702号に対して優先権を主張しており、その開示内容および記述内容は、全ての目的、特に、アミド基を組み込んだAr1基に可能な構造および本発明のAr1基の合成に使用する前駆体の方法を開示する目的について、その全体が本明細書で参考として援用されている。本願はまた、2002年3月8日に出願された米国仮特許出願第60/362,732号に対して優先権を主張している。米国仮特許出願第60/362,732号の開示内容は、全ての目的、特に、二環式複素環Ar1基に可能な構造および本発明の二環式複素環Ar1基の合成に使用する前駆体の方法を開示する目的について、その全体が本明細書で参考として援用されている。
高カロリーで高脂肪分の食事に加えていつも座っているライフスタイルが原因で、米国および他の先進国において、また、一部の発展途上国においてさえ、肥満、II型糖尿病、異脂肪血症および高コレステロール血症のような代謝障害が劇的に増加している。とりわけ、上記障害または疾患に罹った患者は、動脈硬化および心臓病(これらは、米国における2番目の死因である)を発症する危険がある。食事制限に加えて運動をすることが、上記代謝障害の予防、ある場合には、治療に有効であることが知られているが、これらは、社会全体で見ると、あまり有効ではないことが判明としている。従って、現在では、肥満、II型糖尿病、異脂肪血症および高コレステロール血症のような代謝障害を予防し治療し、それにより、特定の心臓血管病での重大な副作用の発症を防止するには、薬剤による治療が必要であると思われる。種々の代謝障害を治療するために、長年にわたって、多数の薬剤(が開発されているものの、これらの薬剤は、しばしば、副作用があるか、または限られた期間においてのみ有効であるか、または食事制限と組み合わせたときにのみ機能する。
本明細書中にて具体化され広く記述されているように、本発明の目的に従って、本発明は、1局面では、ある種の新規化合物、これらの化合物を含有する組成物、および本発明の化合物および/または組成物を動物および/またはヒトに投与することによって、代謝を調節し癌を治療する方法に関する。
(定義)
本明細書および本明細書で記述した式では、以下の用語をここで定義する。
本発明は、式(I)の化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩を包含する:
「−−−−」は、存在しているか、または存在していない;
Ar1は、置換または非置換アリールラジカルまたは置換または非置換ヘテロアリールラジカルである;
Ar2は、置換または非置換アリールラジカルまたは置換または非置換ヘテロアリールラジカルである;
Aは、置換または非置換架橋基またはラジカルであり、これは、1個〜12個のC、O、Sおよび/またはN原子を含有し、ここで、Nは、さらに、水素、または置換または非置換ラジカル(これは、1個〜12個の炭素原子を含有する)で置換できる;
R1は、水素、置換または非置換アミノラジカル、または置換または非置換有機ラジカルである;
R2は、置換または非置換有機ラジカルである;
Wは、−S−、−O−または−N−R3であり、ここで、R3は、水素、または置換または非置換ラジカル(これは、1個〜12個の炭素原子を含有する)である;そして
Xは、OまたはSである。
1)3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−2−ナフチル、
R200、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210は、別個に、水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、または有機置換基ラジカル(これは、1個〜12個の炭素原子、または1個〜6個の炭素、または1個〜4個の炭素を有する)から選択できる。R200、R201、R202、R203、R204、R205、R206、R207、R208、R209およびR210に適切な有機置換基ラジカルには、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドラジカルが挙げられるが、これらに限定されない。式(305a〜k)のAr1基のある実施形態では、R200は、1個〜12個の炭素原子を有する有機置換基ラジカルであり、そしてR201およびR202は、水素またはハロゲンである。
R200は、水素、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニル、置換アルキニル、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アシルオキシ、アミノ、一置換アミノ、二置換アミノ、アルキルスルホンアミド、置換アルキルスルホンアミド、アリールスルホンアミド、ヘテロアリールスルホンアミド、アルキル尿素、アルキルチオ尿素、アリール尿素、アシル、置換アシル、カルバミン酸アルキル、カルバミン酸アリール、チオカルバミン酸アルキル、置換チオカルバミン酸アルキル、チオカルバミン酸アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール、アルコキシ、置換アルコキシ、ハロアルコキシ、チオアルキル、アルキルスルホキシド、アルキルスルホニル、チオハロアルキル、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミド、置換アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドまたは置換ジアルキルカルボキサミドであり得る。ある実施形態では、R200は、1個〜12個の炭素原子を有する有機置換基ラジカルであり、R201およびR202は、水素またはハロゲンである;そしてR207およびR208は、別個にまたは共に、アルキルまたは置換アルキルである。
Ar1は、アリールラジカルを含み、該アリールラジカルは、少なくとも1個の追加環ラジカルと縮合して、縮合二環式の環ラジカルを形成し、ここで、該追加環ラジカルは、少なくとも2個の置換基ラジカルを有し、該置換基ラジカルは、1個〜4個の炭素原子を有する;
Ar2は、置換または非置換のベンゼン、ナフタレンまたはピリジンラジカルである;
R1は、水素、低級アルキルラジカルである;
R2は、置換または非置換有機ラジカルであり、該有機ラジカルは、1個〜12個の炭素原子を有する;
Wは、−S−、−O−または−N−R3であり、ここで、R3は、水素、または置換もしくは非置換ラジカルであり、該ラジカルは、1個〜12個の炭素原子を含有する;そして
Xは、OまたはSである。
R1は、水素、またはアルキル基もしくは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有する;
R2は、アルキルまたは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有する;
Wは、−S−である;そして
Xは、OまたはSである。
本明細書中で開示した化合物および中間体を生成するために、当業者により、種々の合成方法が使用できる。例えば、以下で示す前駆体カルボニル化合物を提供するために、有機化学の多くの公知方法が使用できる。
該方法は、以下の工程を包含する:
1)Ar1ラジカルをAr2ラジカルとカップリングして、ビアリールカルボニル含有化合物を得る工程;ここで:該Ar1ラジカルは、以下の構造を有する置換または非置換ラジカルである:
(抗糖尿病化合物)
本明細書中で開示された化合物は、例えば、肥満抑制薬、抗糖尿病分子、脂質代謝および/または炭水化物代謝の変調剤として、機能できる。抗糖尿病活性を有する化合物は、例えば、種々の方法および/またはアッセイ(例えば、それらが3T3 L1細胞で脂肪細胞分化を誘発または阻害する能力を測定すること)により、確認できる。例えば、本明細書中の実施例で記述されているように、これらの機能の生体活性は、その化合物が10μMの濃度で適用したときのロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化および/または脂質蓄積を阻害する能力を測定することにより、確認できる。ある実施形態では、本発明の化合物は、ロジグリタゾンを0.1μMの濃度で適用したとき、少なくとも約25%、または少なくとも約50%で、ロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化および/または脂質蓄積を阻害する。
本明細書中で開示された特定の化合物は、例えば、抗癌分子として機能できる。これは、インビトロにおいて、通例の細胞培養アッセイおよび標的バリデーションを使用して、ヒト癌細胞系の成長に対するそれらの効果を決定することにより、測定できる。1つの活性には、AKT/PKB活性の阻害がある。タンパク質AKT/PKBは、ウイルス発癌遺伝子v−AKTを形質転換する細胞同族体であり、PKAおよびPKCと著しい相同性を有する。3つの哺乳動物AKTイソ型α、βおよびγがあり、これらの全ては、N−末端PHドメイン、中心キナーゼドメイン(これは、活性化ループを備えている)および保存調節セリンホスホリル化部位(C末端に近い)を含有する(Bellacosaら、Oncogene 1993,8,745−754;Testa & Bellacosa、PNAS 2001,98,10983−10985)。今までのところ、哺乳動物細胞において、少なくとも13種のAKT基質が同定されており、それらは、2つの主な種類に入る:
1)アポトーシスの調節因子
2)細胞成長(タンパク質合成、グリコーゲン代謝および細胞周期調節を含めて)。
白血病:CCRF−CEM、HL−60(TB)、K−562、MOLT−4、RPMI−8226およびSR。
a.(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)ボロン酸。
a.3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド。
a.5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジン
2−メトキシピリジン(10.00g、0.09mol)および酢酸ナトリウム(8.27g、0.10mmol)の氷酢酸30mL懸濁液に、その反応温度を50℃未満に維持しつつ、臭素の氷酢酸20mL溶液を加えた。3時間後、H2O(100mL)を加え、得られた溶液を、冷2.5M NaOHで中和した。その懸濁液をエーテル(2×200mL)で抽出し、合わせた有機物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そしてエバポレートした。その粗製物質をシリカゲル(溶離液:ヘキサン〜ヘキサン:酢酸エチル97:3)で精製し、そして蒸留して(34〜36.5℃/0.05mmHg)、無色透明液体として、8.84g(51.3%)の5−ブロモ−2−メトキシ−ピリジンを得た。
a.3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−チアゾリジン−2,4−ジオン。
a.6−ヒドロキシ−ナフタレン−2−カルボン酸エチルエステル。
a.2−ニトロ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロナフタレン。
4−(ジメチルアミノ)−ベンズアルデヒド(10.0g、67.03mmol)のジクロロメタン(250mL)溶液に、ピリジニウムトリブロマイド(21.4g、67.03mmol)を加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を、水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の15%EtOAc)にかけると、14.06gの3−ブロモ−4−(ジメチルアミノ)ベンズアルデヒドを得た(92%)。
上記実施例で列挙した化合物を、化合物の混合物としてではなく、伝統的な様式で合成した。化合物のライブラリを合成する際に使用した構築ブロックを、上記手順と類似の手順を使用して調製した。または関連した置換複素環化合物の類似のライブラリは、当業者に公知の化学反応工程または他の代替化学反応工程により、生成できる。本実施例では、ボロン酸およびベンズアルデヒド臭化物/ヨウ化物/塩化物またはトリフレートは、本発明の化合物の組合せライブラリの合成中に使用した各個のコードに沿って、以下で示す:
ボロン酸:
ボロン酸0.225mmol、アルデヒド(0.150mmol)およびK2CO3(62.2mg、0.450mmol)のトルエン1.0mLおよびエタノール−水(1.2:1)0.5mL溶液を、グローブバッグにて、3回にわたって、アルゴンで脱気し、次いで、室温で、テトラキス(トリフェニルホスフィン)−パラジウム(0)11.8mg(0.010mmol)のトルエン0.5mL溶液で処理した。次いで、その反応物を、激しく振盪または攪拌しつつ、85℃で、アルゴン雰囲気下にて、16時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、無水Na2SO4で乾燥し、そして短シリカゲルカラム(直径1cmおよび長さ3cm)で精製した。このカラムをトルエン2mLおよびヘキサン中の60%EtOAc(3mL)で連続的に溶出した。合わせた溶離液を減圧下にて濃縮して、比較的純粋な所望生成物を得、これを、次の工程で直接使用した。
このスズキ工程から得たカップリング生成物をトルエン1.5mLに溶解し、反応バイアルに、約0.5mLを加えた。この反応バイアルをロダミン−3−酢酸(C1)8.6mg(0.045mmol)で処理し、そして酢酸ピペリジニウム0.005mmolまたは酢酸アンモニウム0.15mmolで処理した。得られた反応混合物を、80℃で、3時間加熱し、そして室温まで冷却して、懸濁液を形成した。冷却すると沈殿した固形物は、典型的には、非常に純度が高い所望生成物であった。比較的に純度が低い油性生成物は、クロマトグラフィーにより、さらに精製できた。
QCで使用した質量スペクトル分析条件:
フローインジェクション分析(FIA)質量スペクトル
期間:1分間
イオン化:含気性(N2)に補助したエレクトロスプレー
極性:負
移動相:メタノール、HPLC等級
流速:300μL/分
注入容量:10μl
QCで使用したHPLC分析条件:
HPLCシステム:Shimazu VPシリーズ
カラム:C−18
移動相:H2O/CH3CN/ギ酸(15%〜100%のCH3CN勾配)
検出器:ELSD
実行時間:3.5〜4.5分間
これらの化合物の捕捉で使用した品質管理データの例は、以下で示す:
本明細書中に記載される様式で調製された化合物は、脂質代謝についてスクリーニングされ得る(例えば、実施例12に示されるような高コレステロールアテローム発生性食餌で維持したSprague Dawleyラットにおける脂質代謝、またはインビトロアッセイ(例えば、実施例14に示されるPPARγアゴニストロシグリタゾン(BRL49653)により誘導される脂肪細胞の分化を阻害する化合物の能力、または実施例13に示されるような、脂質または炭水化物の取り込み、合成、もしくは代謝を調節する核レセプターを阻害する化合物の能力を測定するためのアッセイにおいて)か、または化合物は、上記の全てを用いてスクリーニングされ得る。化合物はまた、抗癌性(例えば、実施例16に示されるようなAKT活性の阻害、または実施例15に示されるような化合物の存在下で処理された癌細胞株における細胞増殖の阻害)についてスクリーニングされ得る。
(方法)
(動物および飼育)
6週齢の雄Sprague Dawleyラット(HSD,Harlan)を、12時間−12時間固定の明暗サイクル下で飼育し、そして無制限の高コレステロール、アテローム発生性の食餌(#C13002,Research Diets,NJ)で維持した。
高コレステロール食で6日間維持した後、これらの動物の尾静脈から採血し(100〜200μLの全血)、総コレステロールの血清レベルを二連で測定した(Infinity Cholesterol Kit;Sigma,St.Louis,MO)。これらの初期測定に基づいて、動物を、ほぼ同じ平均血清コレステロールレベルを有する群に分類した。分類した後、これらの動物を1ケージあたり3匹で収容し、そして無制限の高コレステロール食で維持した。
処置群(n=6/群):
1)高コレステロール食コントロール(ゴマ油)
2)化合物7(20mg/kg;一日一回)
化合物7をゴマ油に混合し、3mL/kg/投薬の容量で動物に投与した。化合物7を5日間連続で毎日、経口栄養補給により投与した。
化合物7の効果をモニターするために、経口処置の開始5日後に、動物の尾静脈から採血した。血清コレステロールを二連で測定した。その血液を室温で維持して凝固させ、その後、血清を分離し、総コレステロール(図1を参照のこと)、高密度リポタンパク質コレステロール(図2を参照のこと)、および低密度リポタンパク質コレステロールレベル(図3を参照のこと)についてアッセイした。化合物7は、同じアテローム発生性食で維持したコントロール動物と比較して、総血清コレステロールを有意に減少させた(ANOVA、Fisherの最小有意差試験、p≦0.01)。同様に、化合物7は、コントロールと比較して、LDLコレステロールレベルを減少させた(ANOVA、Fisherの最小有意差試験、p≦0.01)。化合物7は、コントロールと比較して、HDLコレステロールレベルを増加させた(ANOVA、Fisherの最小有意差試験、p≦0.01)。
トランス活性化アッセイのようなインビトロスクリーニングは、脂質または炭水化物の取り込み、合成、または代謝を調節する核レセプターを阻害する化合物の能力を測定するために使用され得る。本明細書中に記載されるアッセイにおいて、以下の核レセプターの活性化を阻害し得る化合物が同定され得る:LXR、PPARα、PPARγ、およびFXR。この活性は、脂質障害(例えば、高コレステロール血症および肥満)を処置するのに有用であり得る。
成長培養培地:10%ウシ胎仔血清(FCS)を補充したDulbecco’s modified Eagle’s medium(DMEM)
手順:CV−1細胞を、48ウェルプレート培養プレートに、10,000細胞/ウェルの密度で、トランスフェクションの24時間前にプレーティングした。トランスフェクションの1〜3時間前に、細胞に新鮮な培地を供給した。改良したリン酸カルシウム沈降手順を、一過的なトランスフェクションのために使用した(Pfahl,Mら,1990,Methods in Enzymology 189:256)。
レポーター:TK−(MH100)4−LUC(UAS−Luc)
レセプター:Gal4キメラを用いた。Gal4は、酵母Gal4 DNA結合ドメインのC末端に融合された種々のレセプターのリガンド結合ドメインを含んだ。
BBS緩衝液:50mM N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸、250mM NaCl、1.5mM Na2HPO4、pH6.95
図12にプロットした結果は、T0901317誘導LXR活性化およびBRL49653誘導PPARγ活性化に対する化合物8および7の阻害活性を示す。図12に実証されるように、化合物8は、PPARγについてのBRL49653の活性化活性をアンタゴナイズのみする能力を有し、一方、化合物7は、LXRおよびPPARγの両方の活性化をアンタゴナイズする能力を有する。化合物8および化合物7は、用量依存的な様式でこれらのレセプターをアンタゴナイズし、10μMで阻害値約80〜90%に達した。
マウス前脂肪細胞株3T3−L1は、脂肪細胞の分化を研究するために、広く使用されている。分化剤を用いて刺激した場合、前脂肪細胞は、代表的に、1回の細胞周期増幅を受け、次いでこれらは、増殖停止し、そしてその形態を劇的に変えて、インビトロにおける脂肪生成を密接に反映する様式で、脂質を充填されたより丸い細胞になる。この周知の分化プロセスにおいて、ペルオキシソーム前駆体活性化レセプターγ(PPARγ)およびレチノイドXレセプター(RXR)が、重要な役割を果たす。PPARγは、RXRとの必須のヘテロダイマーとして、標的遺伝子のプロモーター領域における特異的応答性配列に結合する。PPARγ/RXRヘテロダイマーの特定の場合において、両方のレセプターは、その特異的リガンドを介して活性化され得る。このような活性化の結果として、脂肪細胞特異的遺伝子は、スイッチオンされ(turn on)(C/EBPmaP2、LPL、アジプシン(adipsin)など)、そして脂肪細胞の分化が起こる。脂質の蓄積は、脂肪細胞分化の終点であるので、目的の化合物を用いる処置の際に細胞中に蓄積された脂質の定量は、この化合物が脂肪細胞分化を引き起こす能力を示す。より重要なことに、この化合物の効力も同様に、蓄積された脂質の総量に基づいて見積もられ得る。試験される化合物の各々についてのアッセイの終わりに測定される脂質の量は、本明細書中で、0.1μMの化合物73の量(これは100%とみなされる)と比較される(図11Aを参照のこと)。
増殖培地(GM):DMEダルベッコ改変イーグル培地(4500mg/Lグルコース:4mM L−グルタミン;10U/ml Pen−G;10μg/mlおよび100% ウシ血清(CS)を含有する)。
細胞を、増殖培地中の96ウェル組織培養プレートに、3,000細胞/ウェルで播種した。
材料および方法:
本発明の化合物を、以下のヒト癌細胞株についての抗癌薬候補としてスクリーニング下:
1種の肺癌細胞株(A549);
1種の乳癌細胞株(MDA−MB−468);
1種の前立腺癌細胞株(PC−3);
1種の膵臓癌細胞株(Bx−PC3)。
全ての細胞株を、American Type Culture Collection(ATCC)から購入した。
A549細胞およびMDA−MB−468を、DMEダルベッコ改変イーグル培地(4500mg/Lグルコース:4mM L−グルタミン;10U/ml Pen−Gmcg/mlおよび100% ウシ胎仔血清(FCS)を含有する)中で増殖させた。
このアッセイを、Standaert,Mary L.ら,Biol.Chem.1999,274,25308−25316;およびM.J.ら,J.Biol.Chem.1998,273,33922−33928に記載されるアプローチと類似のアプローチを使用して実施した。このアッセイを、精製組換えHisタグ化AKT1/PKBα酵素(Usptateカタログ番号14−276から購入)を使用して、製造者の指示書に従って実施した。このアッセイは、精製Hisタグ化AKT1/PKBαにおけるホスホトランスフェラーゼ活性を測定することである。この精製酵素を使用して、[γ−32P]−ATPのγホスフェートを特異的基質のAKT/GSKペプチド[RPRAATA](アップステートカタログ番号12−340)に転移させる。次いで、このホスホリル化基質を、P81ホスホセルロース紙を使用して、広範に洗浄しながら、残りの[γ−32P]ATPから分離し、続いてシンチレーションカウンターによって定量する。このアッセイは、30分までインキュベーション時間に対して線形であり、そして全ATPの20%までの取込みに対して線形である。この酵素アッセイは、迅速であり、簡便であり、かつAKT/PKBに対して特異的である。
実施例17:本発明のラクタム化合物(例えば、以下で図示する3−メチル−5−[3−(1,4,4,6−テトラメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−4−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−チアゾリジン−2,4−ジオンであって、ここで、R2は、メチル基である)は、以下で説明するようにして、調製できる。
a.3−(1,4,4,6−テトラメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド。
3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(20g、74.0mmol)のトルエン(200mL)溶液に、エチレングリコール(82.6mL、1.48mol)およびp−トルエンスルホン酸一水和物(0.84g、4.44mmol)を加えた。その反応混合物を、還流状態で、一晩加熱し、ディーン−スタークトラップを使用して、水を除去した。その溶液を室温まで冷却し、炭酸カリウム水溶液(10%)に注ぎ、そして酢酸エチルで抽出した。その有機層を水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した(MgSO4)。その残留物をシリカゲル(溶離液:ヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製して、15.4gの2−(3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ)−1,3−ジオキソランを得た(66%)。
DMSO(150mL)のKOH(14.06g、0.250mol)の混合物を、0℃で、10分間攪拌した。7−ブロモ−4,4,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(33.59g、0.125mol)を慎重に加え、続いて、直ちに、ヨウ化メチル(39mL、0.625mol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、30分間保持し、次いで、ゆっくりと室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、35.74gの7−ブロモ−1,4,4,6−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(99%)を得、さらに精製することなく、スズキカップリングで使用した(工程a)。
3−メチル−ブト−2−エノン酸(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−アミド(70.0g、261mmol)の溶液に、90℃で、アルゴン下にて、激しく攪拌しつつ、1.5時間にわたって、塩化アルミニウム(52.3g、391mmol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、110〜120℃で、2時間攪拌した。この反応混合物を室温まで冷却し、そして氷水を慎重に加えた。この溶液をジクロロメタンで抽出し、その有機物を2N HCl、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をジクロロメタン/ヘキサンから結晶化して、46gの7−ブロモ−4,4,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを得た。その母液を、さらに、シリカゲル(ヘキサン中の20%酢酸エチル)でクロマトグラフィーにかけて、さらに6.2gの生成物(75%)を得た。
3−ブロモ−4−メチルアニリン(50g、0.269mol)、10%NaOH(270mL)およびジクロロメタン(160mL)の二相混合物に、2時間にわたって、ジクロロメタン(95mL)中の3,3−ジメチルアクリロイルクロライド(36mL、0.322mol)を滴下した。その溶液を、室温で、48時間攪拌し、次いで、水(100mL)で希釈した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出した。有機層を合わせ、そして水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その白色固形物をヘキサンで倍散し、そして集めて、70g(97%)の3−メチル−ブト−2−エノン酸(3−ブロモ−4−メチル−フェニル)−アミドを得た。
2−ブロモ−4−ニトロトルエン(50g、0.231mol)の酢酸エチル(330mL)およびエタノール(150mL)溶液に、塩化スズ(II)二水和物(208g、0.924mol)を少しずつ加えた。その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。この溶液を、次いで、pH=7になるまで炭酸カリウムで処理し、そしてセリットで濾過した。その濾液を水、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、42.71g(100%)の3−ブロモ−4−メチルアニリンを得た。
5−[3−(1−エチル−4,4,6−トリメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンジリデン]−3−メチル−チアゾリジン−2,4−ジオンを、R2がメチルである場合に以下で示すように、特定のラクタム官能性を含むアルデヒド中間体として3−(1−エチル−4,4,6−トリメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを使用して、実施例1と類似の様式で、調製できる。
a.3−(1−エチル−4,4,6−トリメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン(80mL)、エタノール(16mL)および水(12mL)中の3−ホルミル−6−トリフルオロメトキシ−1−フェニルボロン酸(実施例1b)(8.2g、34.84mmol)、7−ブロモ−1−エチル−4,4,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(8.6g、29.03mmol)および炭酸カリウム(8g、58.06mmol)の混合物に、30分間にわたって、アルゴンで脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(1.34g、0.04mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、アルゴン下にて、48時間加熱した。その溶液を室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水およびブラインで連続的に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲル(ヘキサン中の30%酢酸エチル)で精製して、6.66gの3−(1−エチル−4,4,6−トリメチル−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを得た(57%)。
DMSO(40mL)中の粉末化水酸化カリウム(3.35g、59.67mmol)の混合物を、0℃で、10分間攪拌した。7−ブロモ−4,4,6−トリメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オン(実施例1e)(8.0g、29.83mmol)を慎重に加え、続いて、直ちに、ヨウ化エチル(12mL、149.17mmol)を加えた。その反応混合物を、0℃で、30分間保持し、次いで、ゆっくりと室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。この反応混合物を水に注ぎ、そしてジクロロメタンで抽出し、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、8.8gの7−ブロモ−1,4,4,6−テトラメチル−3,4−ジヒドロ−1H−キノリン−2−オンを得、さらに精製することなく、スズキカップリング(工程a)で使用した。
1,4,6−トリメチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン(0.66g、3.2mmol)の酢酸(40mL)溶液に、臭素(0.52g、3.2mmol)を加え、その溶液を、50℃で、一晩攪拌した。
6−メチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオン(5.3g、30mmol)のTHF(150mL)溶液に、0℃で、アルゴン下にて、水素化ナトリウム(3.68g、鉱油中で80%、120mmol)を加え、続いて、ヨウ化メチル(7.5mL、120mmol)を加えた。その溶液を、0℃で、3時間攪拌し、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物を0℃まで冷却し、そして1N HClで酸性化した。この溶液をジクロロメタンで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の10〜25%のアセトニトリル)にかけて、1.1gの1,4,6−トリメチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオンを得た(18%)。
3,4−ジアミノトルエン(24.4g、0.2mmol)を2N HCl(300mL)に溶解し、シュウ酸二水和物(27.7g、0.22mmol)を加え、その混合物を、還流状態で、3.5時間加熱した。この反応混合物を室温まで冷却し、濾過し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させて、34gの6−メチル−1,4−ジヒドロ−キノキサリン−2,3−ジオンを得た(96%)。
3−ホルミル−6−トリフルオロメトキシ−1−フェニルボロン酸(実施例1b)およびトリフルオロ−メタンスルホン酸1−ベンジル−3,3,5−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルエステルを使用して、実施例1aと類似の様式で、中間体3−(1−ベンジル−3,3,5−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒドを調製した。収率27%。
1−ベンジル−6−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.85g、6.60mmol)の無水ジクロロメタン(30mL)溶液に、アルゴン下にて、0℃で、ピリジン(0.64mL、7.92mmol)をゆっくりと加え、続いて、無水トリフリック酸(1.33mL、7.92mmol)を加えた。その反応物を室温まで温め、そして一晩攪拌した。その混合物を、水、1N HCl、水、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで連続的に洗浄した。その有機抽出物をMgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、2.6gのトリフルオロ−メタンスルホン酸1−ベンジル−3,3,5−トリメチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−イルエステルを得た(収率95%)。
1−ベンジル−6−メトキシ−3,3,5−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オン(1.52g、5.15mmol)の無水ジクロロメタン(50mL)溶液に、アルゴン下にて、−78℃で、BBr3(0.87mL、9.27mmol)をゆっくりと加えた。その反応物を−20℃まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。水を加えて層分離した。その水層をNaHCO3で中和し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を、NaHCO3水溶液、水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、1−ベンジル−6−ヒドロキシ−3,3,5−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た(収率93%)。
N−ベンジル−N−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−イソブチルアミド(4.35g、11.56mmol)の1,4−ジオキサン(115mL)溶液に、ナトリウム第三級ブトキシド(1.66g、17.34mmol)を加えた。その混合物を、アルゴン下にて、30分間脱気し、次いで、酢酸パラジウム(II)(130mg、0.58mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(162mg、0.58mmol)を加え、この混合物を、一晩還流した。塩化アンモニア飽和水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)にかけて、1.94gの1−ベンジル−6−メトキシ−3,3,5−トリメチル−1,3−ジヒドロ−インドール−2−オンを得た(収率57%)。
DMSO(25mL)中の粉末化KOH(1.3g、23.13mmol)の混合物を、0℃で、5分間攪拌した。N−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−イソブチルアミド(3.30g、11.56mmol)を慎重に加え、続いて、直ちに、臭化ベンジル(2.75mL、23.13mmol)を加え、その反応物を、室温で、48時間攪拌した。水を加え、その混合物を酢酸エチルで抽出した。その有機抽出物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)にかけて、4.3gのN−ベンジル−N−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−イソブチルアミドを得た(収率99%)。
2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−アニリン(5.6g、25.96mmol)、10%KOH(27mL)およびジクロロメタン(30mL)の二相混合物に、ジクロロメタン(10mL)中の塩化イソブチリル(3mL、28.55mmol)を滴下した。その反応混合物を、室温で、48時間攪拌した。層分離した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて、7.38gのN−(2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−フェニル)−イソブチルアミドを得た(収率99%)。
3−メトキシ−4−メチル−アニリン(8.19g、59.71mmol)のジクロロメタン(200mL)溶液に、三臭化テトラブチルアンモニウム(28.79g、59.71mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、2.5時間攪拌した。NaHCO3水溶液を加え、そして層分離した。その水層を、さらに、ジクロロメタンで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の20%酢酸エチル)にかけて、11.05gの2−ブロモ−5−メトキシ−4−メチル−アニリンを得た(収率85%)。
酢酸エチル(200mL)およびエタノール(70mL)の混合物中の2−メチル−5−ニトロアニソール(11.56g、69.2mmol)の溶液に、塩化スズ(II)二水和物(109g、0.483mol)を少しずつ加え、その混合物を、室温で、一晩攪拌した。この反応混合物をK2CO3水溶液で塩基化し、そしてセリットで濾過した。層分離した。その水層を、さらに、酢酸エチルで抽出し、合わせた有機物を、水およびブラインで連続的に洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、そして蒸発させて、8.02gの3−メトキシ−4−メチル−アニリンを得た(収率86%)。
a.3−(5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−イル)−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド
トルエン(39mL)、エタノール(7.5mL)および水(2.5mL)中の3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシ−ベンズアルデヒド(4.24g、15.75mmol)、5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−ボロン酸(4.3g、17.33mmol)および炭酸カリウム(4.35g、31.5mmol)の混合物を、15分間にわたって、アルゴンで脱気した。
THF(50mL)(これは、アルゴン雰囲気下にて、−78℃まで冷却した)中の7−ブロモ−5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(9.9g、34.96mmol)の混合物に、n−BuLi(25.17mL、2.5M、62.93mmol)を滴下した。その反応混合物を5分間攪拌し、そしてホウ酸トリイソプロピル(24.2mL、104.87mmol)を滴下した。この混合物を、−50℃で、2時間攪拌し、次いで、室温まで温め、そして室温で、一晩攪拌した。その反応混合物に、1.0N HCl(100mL)をゆっくりと加えた。1時間後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、そして層分離した。その有機層を、さらに、水、ブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン中の0〜20%酢酸エチル)にかけて、4.3gの5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−7−ボロン酸を得た(46%)。
5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(1.59g、7.78mmol)のジクロロメタン(40mL)溶液に、三臭化ピリジン(2.49g、7.78mmol)を加え、その反応混合物を、室温で、一晩攪拌した。その溶液を、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル(ヘキサン中の0%〜2%酢酸エチル)で精製して、1.51gの7−ブロモ−5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランを得た(68%)。
1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−プロパン−1−オール(1.97g、8.93mmol)の無水ジクロロメタン(40mL)***液(0℃)に、トリメチルシラン(2.85mL、17.86mmol)を加えた。10分後、トリフルオロ酢酸を加え、その反応混合物を、0℃で、30分間攪拌した。この反応混合物に水を注ぎ、そして層分離した。その有機層を、さらに、水、NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル(ヘキサン中の0%〜5%酢酸エチル)で精製して、1.6gの5−イソブチル−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランを得た(87%)。
5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン(2.03g、8.93mmol)の無水THF(10mL)溶液に、−78℃で、アルゴン下にて、n−BuLi(ヘキサン中で1.6M、13.4mmol、8.38mL)を滴下した。その混合物を5分間攪拌し、次いで、イソブチルアルデヒド(1.22mL、8.38mmol)を加え、この混合物を室温までゆっくりと温め、そして室温で、一晩攪拌した。塩化アンモニウム水溶液を加え、その溶液を酢酸エチルで抽出し、その有機抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル(ヘキサン中の0%〜20%酢酸エチル)で精製して、1.97gの1−(3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−イル)−2−メチル−プロパン−1−オールを得た(100%)。
4−ブロモ−2−(2−クロロ−1,1−ジメチル−エチル)−1−メトキシ−ベンゼン(65g、0.234mol)、ピリジン塩酸塩(121.8g、1.054mol)およびキノリン(110.67mL、0.936mol)の混合物を、164℃−167℃で、アルゴン下にて、5時間還流した。室温まで冷却した後、その反応混合物を氷冷6N HClで処理し、そしてエーテルで2回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル(ヘキサン中の10%酢酸エチル)で精製して、52gの5−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフランを得た(98%)。
4−ブロモアニソール(14.6mL、0.117mol)に、アルゴン下にて、硫酸(2mL、0.033mol)を滴下した。その混合物を40〜43℃(温水浴)まで温め、そして2時間にわたって、4個の均等部分で、3−クロロ−2−メチルプロペンを滴下した。40〜43℃で2時間後、その溶液をジクロロメタンで希釈し、そして水、NaHCO3飽和水溶液、水およびブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をヘキサンから結晶化して、14.1gの4−ブロモ−(2−クロロ−1,1−ジメチル−エチル)−1−メトキシ−ベンゼンを得た。その母液を、シリカゲル(ヘキサン中の10%酢酸エチル)でさらに精製して、4.8gの追加生成物を得た。収率58%。
a.7−[5−ホルミル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸ジメチルアミド
7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸ジメチルアミド(437mg、1.46mmol)のジオキサン(4mL)溶液に、アルゴン下にて、トリエチルアミン(0.82mL、5.86mmol)、Pd(OAc)2(16mg、0.07mmol)、2−(ジシクロヘキシルホスフィノ)ジフェニル(103mg、0.29mmol)およびピナコールボラン(0.64mL、4.40mmol)を滴下した。その混合物を、80℃で、アルゴン下にて、2時間加熱し、次いで、室温まで冷却した。水(0.5mL)を滴下し、次いで、Ba(OH)2・8H2O(1.38g、4.40mmol)に続いて、3−ブロモ−4−トリフルオロメトキシベンズアルデヒド(473mg、1.76mmol)(これは、ジオキサン(1.2mL)に溶解した)を滴下した。この混合物を4時間還流し、次いで、室温まで冷却し、酢酸エチルで希釈し、そしてセライトで濾過した。その溶液を、さらに、水およびブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。その残渣をシリカゲル(ジクロロメタン中の5%メタノール)で精製して、264mgの7−[5−ホルミル−2−トリフルオロメトキシ−フェニル]−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸ジメチルアミド(これは、1H NMRにより決定されるように、50%の3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸ジメチルアミドを含有する)を得、これを、次の工程で使用した。
7−ブロモ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−ベンゾフラン−5−カルボン酸(実施例3b)およびジメチルアミン塩酸塩を使用して、実施例3aと類似の様式で、調製した。収率45%。
Claims (50)
- 次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
a)「−−−−」は、存在しているか、または存在せず;
b)Ar1は、6個〜25個の炭素原子を有し、そして次式を有し:
c)Ar2は、4個〜20個の炭素原子およびアリール環またはヘテロアリール環を含み;そして
d)R1は、水素、または置換または非置換有機基であって、該置換または非置換有機基は、1個〜4個の炭素原子を含み;
e)R2は、置換または非置換有機基であって、該置換または非置換有機基は、1個〜12個の炭素原子を含み;
f)Wは、−S−、−O−または−N−R3であり、ここで、R3は、水素、置換または非置換基であって、該置換または非置換基は、1個〜12個の炭素原子を含み;そして
g)Xは、OまたはSである、
化合物。 - R2が、アルキルまたは置換アルキル基である、請求項1に記載の化合物。
- R2が、−CH2CO2H基である、請求項1に記載の化合物。
- 「−−−−」が、存在している、請求項1に記載の化合物。
- R7が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R8が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- R1が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−S−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−O−または−S−である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−S−であり、そしてXが、−O−である、請求項1に記載の化合物。
- Wが、−S−であり、そしてXが、−S−である、請求項1に記載の化合物。
- R5およびR6が、該芳香環と一緒になって、シクロアルキル環または置換シクロアルキル環を形成し、該シクロアルキル環または置換シクロアルキル環が、1個〜4個の置換基を有し、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、1個〜4個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 前記シクロアルキル環または置換シクロアルキル環が、1個、2個または3個のヘテロ原子またはヘテロ原子基を含み、該ヘテロ原子またはヘテロ原子基が、O、S、SO、SO2およびNを包み得、ここで、Nが、必要に応じて、さらに、水素、アルキルまたは置換アルキル基で置換されており、該置換アルキル基が、1個〜10個の炭素原子を含む、請求項13に記載の化合物。
- R5およびR6が、該芳香環と一緒になって、シクロアルケニル環または置換シクロアルケニル環を形成し、該シクロアルケニル環または置換シクロアルケニル環が、1個〜4個の置換基を有し、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、1個〜4個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Ar2が、アリール環であり、該アリール環が、必要に応じて、1個、2個または3個の置換基で置換されており、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、1個〜4個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- Ar2が、ヘテロアリール環であり、該ヘテロアリール環が、必要に応じて、1個、2個または3個の置換基で置換されており、該置換基が、独立して、無機基および有機基から選択され、該無機基が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシル、アミノから選択され、そして該有機基が、1個〜4個の炭素原子を含有し、そして独立して、アルキル、置換アルキル、アシルオキシ、アルコキシ、置換アルコキシ、アシル、一置換アミノ、二置換アミノ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルカルボキサミドまたはジアルキルカルボキサミド基から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 白血病、肺癌、結腸癌、CNS癌、黒色腫、卵巣癌、腎臓癌、前立腺癌、乳癌または膵癌に対して、約10μMの濃度で、ヒト腫瘍細胞株培養物に適用する場合、該腫瘍細胞の細胞増殖を50%以上阻害するのに有効である、請求項1に記載の化合物。
- 約10μMの濃度で適用する場合、0.1μMの濃度で適用したロジグリタゾンにより誘発される脂肪細胞の分化を、少なくとも25%阻害するのに有効である、請求項1に記載の化合物。
- 次式を有する化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって:
a)「−−−−」は、存在しているか、または存在せず;
b)Ar1は、次式を有し:
d)R1は、水素、またはアルキルまたは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有し;
e)R2は、アルキルまたは置換アルキル基であり、該アルキルまたは置換アルキル基は、1個〜4個の炭素原子を有する;
f)Wは、−S−である;そして
g)Xは、OまたはSである、
化合物。 - 「−−−−」が、存在している、請求項28に記載の化合物、
- R1が、水素である、請求項28に記載の化合物。
- 以下として存在している、化合物またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
{5−[4−メトキシ−3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[4−トリフルオロメトキシ−3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[6−メトキシ−5−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ピリジン−3−イルメチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;
3−エチル−5−[4−トリフルオロメトキシ−3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン;
3−メチル−{5−[4−トリフルオロメトキシ−3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−2−チオキソ−チアゾリジン−4−オン;
5−[4−メトキシ−3−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−3−(2−ピリジン−2−イル−エチル)−チアゾリジン−2、4−ジオン;
{5−[6−(3−ジメチルアミノ−5、5、8、8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ナフタレン−2−イル−メチレン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[5−フェニル−3−メトキシ−2−(3−メトキシ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[3−メトキシ−2−(3,5,5,8,8−ペンタメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;
{5−[4−ジメチルアミノ−3−(3−ジメチルアミノ−5,5,8,8−テトラメチル−5,6,7,8−テトラヒドロ−ナフタレン−2−イル)−ベンジリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸;または
{5−[(3−t−ブチル−4−メトキシフェニル)−6−エトキシ−ベンジリデン]−4−オキソ−2−チオキソ−チアゾリジン−3−イル}−酢酸。 - 哺乳動物に投与するための薬学的組成物であって、1種以上の薬学的に受容可能なキャリア、および肥満を処置し、脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞の分化を調節するのに有効な量の1種以上の請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 脂質代謝、炭水化物代謝、脂質および炭水化物代謝、または脂肪細胞の分化を調節する方法であって、このような調節を必要とすると診断された哺乳動物に、請求項33に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 高コレステロール血症を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、請求項33に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、血清コレステロールレベルを少なくとも約5%低下させるのに有効な量で、適用される、請求項35に記載の方法。
- 異脂肪血症を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、トリグリセリドレベルを低下させるのに有効な量で、請求項33に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、トリグリセリドレベルを少なくとも5%低下させるのに有効な量で、適用される、請求項37に記載の方法。
- 2型糖尿病を処置する方法であって、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、該哺乳動物の血糖値を低下させるのに有効な量で、請求項33に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記化合物が、血糖値を少なくとも5%低下させるのに有効な量で、適用される、請求項39に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項34に記載の方法。
- 哺乳動物における非制御細胞増殖疾患を処置するための薬学的組成物であって、1種以上の薬学的に受容可能なキャリアおよび1種以上の請求項1に記載の化合物を含有する、薬学的組成物。
- 非制御細胞増殖疾患を処置する方法であって、非制御細胞増殖疾患に罹患していると診断された哺乳動物に、該非制御細胞増殖疾患を処置するのに有効な量で、請求項42に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 前記非制御細胞増殖疾患が、癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記非制御細胞増殖疾患が、癌腫、リンパ腫、白血病または肉腫である、請求項43に記載の方法。
- 前記非制御細胞増殖疾患が、ホジキン病、ミエロイド白血病、多発性嚢胞腎、膀胱癌、脳腫瘍、頭部および頸部の癌、腎臓癌、肺癌、骨髄腫、神経芽細胞腫/グリア芽細胞腫、卵巣癌、膵癌、前立腺癌、皮膚癌、肝臓癌、黒色腫、結腸癌、子宮頸癌、乳癌、上皮癌および白血病である、請求項43に記載の方法。
- 前記非制御細胞増殖疾患が、乳癌である、請求項43に記載の方法。
- 前記哺乳動物が、ヒトである、請求項43に記載の方法。
- 哺乳動物における肥満を処置する方法であって、該方法は、このような処置が必要と診断された哺乳動物に、請求項33に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含し、ここで、該薬学的組成物は、糖尿病性db/dbマウスまたはob/obマウスの体重増加を低下または阻止するのに有効な量で、投与される、
方法。 - 前記化合物が、体重増加を阻止するか少なくとも約5%低下させるのに有効な量で、適用される、請求項49に記載の方法。
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