JP2020105190A - Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 - Google Patents
Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020105190A JP2020105190A JP2020035656A JP2020035656A JP2020105190A JP 2020105190 A JP2020105190 A JP 2020105190A JP 2020035656 A JP2020035656 A JP 2020035656A JP 2020035656 A JP2020035656 A JP 2020035656A JP 2020105190 A JP2020105190 A JP 2020105190A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- pharmaceutical composition
- pyrazole
- mmol
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/16—Halogen atoms or nitro radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D231/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6503—Five-membered rings
- C07F9/65031—Five-membered rings having the nitrogen atoms in the positions 1 and 2
Abstract
Description
発明の分野
本発明は、一般的に、新規のPKM2調節因子および種々のがんの処置のためのそれらの使用に関する。
がん細胞の増殖には、細胞内で核酸、タンパク質および脂質の各々を複製するために生合成による充分な構築ブロック(すなわち、バイオマス)の蓄積が必要とされる。腫瘍が大きくなるにつれて、栄養分と酸素の必要量は、新生が不充分な血管の供給能を超えるようになり得る。このような課題に直面するため、がん細胞によって代謝経路が調整されることになり得るはずである。
A.,Eigenbrodt E.,J.Biol.Chem.272(8):4941−52(1997))。
K.O.,Genomics 84(6):1014−20(2004))、選択的スプライシング型でありかつ構成的活性型であるPKM1アイソフォームと比べて腫瘍形成性を増大させることが示されている(Christofk H.R.,Vander Heiden M.G.,Harris M.H.ら,Nature 452(7184):230−33(2008);Goldberg M.S.,Sharp P.A.,J.Exp.Med.209(2):217−24(2012))。また、PKM2の特異的RNAiノックダウンにより、確立された異種移植片腫瘍が退縮することも示されている(Goldberg M.S.,Sharp P.A.,J.Exp.Med.209(2):217−24(2012))。これらの所見は、PKM2の活性化/不活化による解糖流量の制御が腫瘍増殖に重要であることを示す。
J.W.,Cantley L.C.,Cell Cycle 10(22):3812−13(2011))。セリンを増殖培地から無くすとPKM2発現細胞が解糖流量を低下させ(おそらくPKM2の不活化により)、3−ホスホグリセレートなどの解糖中間体が蓄積される。これにより、PKM2発現細胞は、セリン枯渇培地中でPKM1発現細胞よりも有意に大きな度合いで増殖することが可能になる(Ye J.,Mancuso
A.,Tong X.,et al.Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.109(18):6904−09(2012))。セリンは、FBPと同様、PKM2のアロステリック活性化因子である(Eigenbrodt E.,Leib S.,Kramer W.,Friis R.R.,Schoner W.,Biomed.Biochem.Acta.42(11−12):S278−82(1983))。したがって、細胞内セリンレベルが充分に高い場合、PKM2が活性な四量体形態に変換され、解糖流量はラクテートに戻ることが起こり得る。
M.,Ahmad R.,Alam M.,Uchida Y.,Kufe D.,PLoS One 6(11):e28234(2011);Zwerschke W.,Mazurek S.,Massimi P.,Banks L.,Eigenbrodt E.,Jansen−Durr P.,Proc.Nat’l Acad.Sci.U.S.A.96(4):1291−96(1999))、チロシンのリン酸化(Hitosugi T.,Kang S.,Vander Heiden M.G.ら,Sci.Signal 2(97):ra73(2009);Presek P.,Glossmann H.,Eigenbrodt E.ら,Cancer Res.40(5):1733−41(1980);Presek P.,Reinacher M.,Eigenbrodt E.,FEBS Lett.242(1):194−98(1988))、リシンのアセチル化(Lv L.,Li D.,Zhao D.ら,Mol.Cell 42(6):719−30(2011))、システインの酸化(Anastasiou D.,Poulogiannis G.,Asara J.M.ら,Science
334(6060):1278−83(2011))、およびプロリルのヒドロキシル化(Chen N.,Rinner O.,Czernik D.ら,Cell Res.21(6):983−86(2011))によって不活化させる。各場合において、PKM2活性の低下が腫瘍形成性の増大と相関している。最近、四量体化を阻害するPKM2変異もまた腫瘍形成性を増大させることが示された(Gao X.,Wang H.,Yang J.J.,Liu X.,Liu Z.R.,Mol.Cell 45(5):598−609(2012))。このような証拠に鑑み、小分子PKM2活性化因子の知得および開発に対する取り組み(Boxer M.B.,Jiang J.K.,Vander Heiden M.G.ら,J.Med.Chem.53(3):1048−55(2010);Jiang J.K.,Boxer M.B.,Vander Heiden M.G.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.20(11):3387−93(2010);Walsh M.J.,Brimacombe K.R.,Veith H.ら,Bioorg.Med.Chem.Lett.21(21):6322−27(2011))が肉腫、脳、結腸直腸、腎臓、頭頸部、肺、卵巣、膵臓および前立腺がんの処置のための潜在的に有用な抗がん治療薬として重要視されてきている。また、PKM2活性化因子は、上記の状態を処置するために化学療法剤(1種類または複数種)と併用して使用することもできる。
簡単には、本発明は、PKM2調節因子としての活性を有する化合物(その立体異性体、互変異性体 薬学的に許容され得る塩およびプロドラッグを含む)、ならびに種々のがんの処置のためのかかる化合物の使用に関する。特定の実施形態において、該化合物はPKM2の活性化因子である。
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
本発明の実施形態において、例えば以下の項目が提供される。
(項目1)
下記の構造(I)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグであって、ここで、
R1はシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトリルまたはアミノであり、
R2はHまたはハロであり、
R3はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキルであり、
R4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R5およびR6は各々独立して、Hまたはアルキルである、
化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目2)
R4がアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目3)
R4がヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目4)
R4が、下記の構造(A)、(B)または(C)
のうちの一つを有し、ここで、
Hは5員または6員の複素環式の環を表し;
XはO、N、N+−O−またはSであり、
YはCHまたはNであり、
R7およびR8は各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、−O(CH2)mP(=O)(OH)2、アミノ酸エステルであり、
mおよびnは各々独立して、0または1であり、
ここで、すべての結合価が満たされている、
前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目5)
R4が構造(A)を有する、項目4に記載の化合物。
(項目6)
R7およびR8が各々独立して、H、ハロまたはアミノである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
R4が下記の構造
を有する、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目8)
R7がHまたはアミノである、項目7に記載の化合物。
(項目9)
R8がクロロまたはフルオロである、項目7または8に記載の化合物。
(項目10)
R4が、下記の構造
(項目11)
R4が構造(B)を有する、項目4に記載の化合物。
(項目12)
R4が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目11に記載の化合物。
(項目13)
R7およびR8が各々、Hである、項目12に記載の化合物。
(項目14)
R7またはR8はハロまたはアルキルアミノアルキルである、項目12に記載の化合物。
(項目15)
R4が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目16)
R4が構造(C)を有する、項目4に記載の化合物。
(項目17)
R4が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目16に記載の化合物。
(項目18)
R7およびR8が各々、Hである、項目17に記載の化合物。
(項目19)
R7またはR8はハロ、アミノまたはヒドロキシルアルキルである、項目17に記載の化合物。
(項目20)
R4が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目21)
R3が、下記の構造(D)、(E)または(F)
のうちの一つを有し、ここで、
QはCH2、O、NR13、CF2、またはS(O)wであり、
BはCH2、O、NR14、C(=O)または
であり、
R9、R11およびR13は各々独立して、Hまたはアルキルであり、
R10はH、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシまたはアルキルであり、
R12はH、アミノまたはアルコキシであり、
R14はH、アルキルまたはアルキルスルホンであり、
q、vおよびwは各々独立して、0、1または2であり、
rおよびsは各々独立して、1または2であり、
tは1、2または3であり、
uは0、1、2または3である、
前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目22)
R3が構造(D)を有する、項目21に記載の化合物。
(項目23)
sが1である、項目22に記載の化合物。
(項目24)
sが2である、項目22に記載の化合物。
(項目25)
rが1である、項目23または24のいずれかに記載の化合物。
(項目26)
rが2である、項目23または24のいずれかに記載の化合物。
(項目27)
qが0である、項目23〜26のいずれかに記載の化合物。
(項目28)
qが1である、項目23〜26のいずれかに記載の化合物。
(項目29)
qが2である、項目23〜26のいずれかに記載の化合物。
(項目30)
R3が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目31)
R3が構造(E)を有する、項目21に記載の化合物。
(項目32)
QがCH2である、項目31に記載の化合物。
(項目33)
QがSO2である、項目31に記載の化合物。
(項目34)
QがOである、項目31に記載の化合物。
(項目35)
QがCHF2である、項目31に記載の化合物。
(項目36)
QがNR13である、項目31に記載の化合物。
(項目37)
R13がメチルまたはエチルである、項目35に記載の化合物。
(項目38)
R10およびR11が各々、Hである、項目31〜37のいずれかに記載の化合物。
(項目39)
R10がメチル、フルオロ、ヒドロキシルまたはメトキシである、項目31〜37のいずれかに記載の化合物。
(項目40)
R3が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目41)
R3が構造(F)を有する、項目21に記載の化合物。
(項目42)
BがCH2である、項目41に記載の化合物。
(項目43)
R12がHである、項目41または42のいずれかに記載の化合物。
(項目44)
R12がアルコキシである、項目41または42のいずれかに記載の化合物。
(項目45)
R12がメトキシ、エトキシまたはイソプロポキシである、項目41または42のいずれかに記載の化合物。
(項目46)
R3が、下記の構造
のうちの一つを有する、項目1に記載の化合物。
(項目47)
R3がアルコキシアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目48)
R3がアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目49)
前記アルキルが、ヒドロキシル、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、アルコキシおよびアルキルスルホンから選択される一つまたは複数の置換基で置換されている、項目1に記載の化合物。
(項目50)
R3がヘテロアリールである、項目1に記載の化合物。
(項目51)
R3がシクロアルコキシアルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目52)
R3がアラルキルである、項目1に記載の化合物。
(項目53)
R5およびR6が各々、Hである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目54)
R2がHである、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目55)
R2がFである、項目1〜53のいずれかに記載の化合物。
(項目56)
R1がCF3である、前記項目のいずれかに記載の化合物。
(項目57)
R1がClである、項目1〜55のいずれかに記載の化合物。
(項目58)
R1がBrである、項目1〜55のいずれかに記載の化合物。
(項目59)
R1がシクロプロピルである、項目1〜55のいずれかに記載の化合物。
(項目60)
R1がニトリルである、項目1〜55のいずれかに記載の化合物。
(項目61)
R1がアミノである、項目1〜55のいずれかに記載の化合物。
(項目62)
前記化合物が下記の構造(Ia)
を有し、ここで、
R15はハロであり、
R16はHまたはNH2であり、
wは1または2である、
項目1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目63)
R15がクロロである、項目62に記載の化合物。
(項目64)
R15がフルオロである、項目62に記載の化合物。
(項目65)
R16がHである、項目62〜64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目66)
R16がNH2である、項目62〜64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目67)
wが1である、項目62〜66のいずれか一項に記載の化合物。
(項目68)
wが2である、項目62〜64のいずれか一項に記載の化合物。
(項目69)
前記化合物が下記の構造(Ib)
を有し、ここで、
R17はハロであり、
R18はHまたはNH2であり、
ZはCH2、O、NH、NR19、CHR20またはCF2であり、
R19はアルキルであり、
R20はアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロであり、
xは0、1、2または3である、
項目1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目70)
R17がクロロである、項目69に記載の化合物。
(項目71)
R18がNH2である、項目69または70に記載の化合物。
(項目72)
ZがCHOHである、項目69〜71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目73)
ZがCHOCH3である、項目69〜71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目74)
ZがCHFである、項目69〜71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目75)
ZがOである、項目69〜71のいずれか一項に記載の化合物。
(項目76)
xが1である、項目69〜75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目77)
xが2である、項目69〜75のいずれか一項に記載の化合物。
(項目78)
前記化合物が下記の構造(Ic)
R21およびR22は各々独立して、Hまたはハロであり、
R23はHまたはアルキルであり、
yは1または2である、
項目1に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグ。
(項目79)
R21がクロロである、項目78に記載の化合物。
(項目80)
R21がFである、項目78に記載の化合物。
(項目81)
R22がHである、項目78〜80のいずれか一項に記載の化合物。
(項目82)
R23がメチル、エチルまたはイソプロピルである、項目78〜81のいずれか一項に記載の化合物。
(項目83)
yが1である、項目78〜82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目84)
yが2である、項目78〜82のいずれか一項に記載の化合物。
(項目85)
表1中の化合物から選択される、項目1に記載の化合物。
(項目86)
項目1〜85のいずれか一項に記載の化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
(項目87)
PKM2の活性化を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、前記哺乳動物に有効量の項目1〜85のいずれか一項に記載の化合物または項目86に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目88)
前記PKM2の活性化ががんを処置するためのものである、項目87に記載の方法。
(項目89)
がんの処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、前記哺乳動物に有効量の項目1〜85のいずれか一項に記載の化合物または項目86に記載の組成物を投与することを含む、方法。
(項目90)
前記がんが肺がんである、項目88または89に記載の方法。
以下の説明において、本発明の種々の実施形態の充分な理解をもたらすために特定の具体的かつ詳細な説明を示す。しかしながら、当業者には、本発明がこれらの詳細な説明を伴わずに実施され得ることが理解されよう。
Pergamon Press,1987に示されている。
(i)哺乳動物において、該疾患または状態が発生するのを予防すること(特に、このような哺乳動物が該状態に罹りやすいが、該状態を有するとは未だ診断されていない場合);
(ii)該疾患または状態を抑制すること、すなわち、その発症を止めること;
(iii)該疾患または状態を軽減すること、すなわち、該疾患または状態の後退をもたらすこと;あるいは
(iv)該疾患または状態に起因する症状を軽減すること、すなわち、根源的な疾患または状態に取り組まずに痛みを軽減することを含む。本明細書において使用される場合、用語「疾患」および「状態」は互換的に使用され得るか、あるいは、具体的な疾病または状態が既知の原因因子を有していなくともよく(その結果、病因がまだ解明されていない)、したがって、それはまだ疾患と認識されていないが単に望ましくない状態または症候群とだけ認識されており、臨床医によって多かれ少なかれ具体的な1セットの症状が確認されているという点で異なり得る。
上記のように、本発明の一実施形態において、PKM2調節因子(例えば、活性化因子)としての活性を有する化合物であって、下記の構造(I)
R1はシクロアルキル、ハロアルキル、ハロ、ニトリルまたはアミノであり、
R2はHまたはハロであり、
R3はアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルコキシアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはアラルキルであり、
R4はアリールまたはヘテロアリールであり、
R5およびR6は各々独立して、Hまたはアルキルである)
を有する化合物またはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグを提供する。
Hは5員または6員の複素環式の環を表し、
XはO、N、N+−O−またはSであり、
YはCHまたはNであり、
R7およびR8は各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、−O(CH2)mP(=O)(OH)2、アミノ酸エステルであり、
mおよびnは各々独立して、0または1であり、
ここで、すべての結合価が満たされている)
のうちの一つを有する。
QはCH2、O、NR13、CF2、またはS(O)wであり、
BはCH2、O、NR14、C(=O)または
R9、R11およびR13は各々独立して、Hまたはアルキルであり、
R10はH、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシまたはアルキルであり、
R12はH、アミノまたはアルコキシであり、
R14はH、アルキルまたはアルキルスルホンであり、
q、vおよびwは各々独立して、0、1または2であり、
rおよびsは各々独立して、1または2であり、
tは1、2または3であり、
uは0、1、2または3である)
のうちの一つを有する。
R7およびR8は各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、−O(CH2)mP(=O)(OH)2、アミノ酸エステルであり、
wは1または2である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
R15はハロであり、
R16はHまたはNH2であり、
wは1または2である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
QはCH2、O、NR13、CF2、またはS(O)wであり、
R7およびR8は各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、−O(CH2)mP(=O)(OH)2、アミノ酸エステルであり、
R9、R11およびR13は各々独立して、Hまたはアルキルであり、
R10はH、ヒドロキシル、ハロ、アルコキシまたはアルキルであり、
wは0、1または2であり、
tは1、2または3である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
R17はハロであり、
R18はHまたはNH2であり、
ZはCH2、O、NH、NR19、CHR20またはCF2であり、
R19はアルキルであり、
R20はアルコキシ、ヒドロキシルまたはハロであり、
xは0、1、2または3である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
BはCH2、O、NR14、C(=O)または
R7およびR8は各々独立して、H、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシルアルキル、アミノ、アミノアルキル、アルキルアミノアルキル、ニトリル、ニトロ、−O(CH2)mP(=O)(OH)2、アミノ酸エステルであり、
R12はH、アミノまたはアルコキシであり、
vは0、1または2であり、
uは0、1、2または3である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
R21およびR22は各々独立して、Hまたはハロであり、
R23はHまたはアルキルであり、
yは1または2である)
を有するものまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩、互変異性体もしくはプロドラッグである。
†は、適用可能な場合は塩形態を示す。TFA=トリフルオロ酢酸
2000)参照)に従って合成され得るか、または本明細書に記載のようにして調製され得る。
他の実施形態において、本発明は、本明細書に記載の化合物のいずれかまたはその立体異性体、薬学的に許容され得る塩もしくはプロドラッグおよび薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物に関する。
Practice of Pharmacy,第20版(Philadelphia College of Pharmacy and Science,2000)参照。投与される組成物は、いずれの場合も、本発明の教示に従って対象の疾患または状態を処置するための治療有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を含むものである。
種々の他の実施形態において、本発明は、上記の構造(I)の化合物のいずれかを、がんの処置を必要とする患者(例えば、哺乳動物)に投与することによるがんの処置方法に関する。他の実施形態において、本開示により、哺乳動物に有効量の上記の構造(I)の化合物のいずれかまたは該化合物を含む医薬を投与することを含む、PKM2の活性化を、それを必要とする哺乳動物において行う方法を提供する。例えば、PKM2の活性化は、肺がんなどのがんを処置するためのものであり得る。また、本発明は、後述する種々の他のがんの処置に対して提供される。
M,Skoumbourdis AP,Southall Nら J Med Chem 2010;53:1048−55;Jiang JK,Boxer MB,Vander Heiden MG,Shen M,Skoumbourdis AP,Southall Nら Bioorg Med Chem Lett 2010;20:3387−93;Walsh MJ,Brimacombe KR,Veith H,Bougie JM,Daniel T,Leister Wら Bioorg Med Chem Lett 2011;21:6322−7.)はアロステリック部位に二量体一つに対して1分子の占有で結合した(PDB受託番号:3GQY、3GR4、3H6O、3ME3)。
T,Kang S,Vander Heiden MG,Chung TW,Elf S,Lythgoe Kら Sci Signal 2009;2:ra73)。PKM2のTyr105のリン酸化により、該酵素はFBP活性化に対して非感受性になる。しかしながら、本明細書に記載の化合物の特定の実施形態(例えば、実施例1および244)は、ピルビン酸キナーゼ活性を両細胞系において強力に活性化させる(図3Aおよび表2,実施例245)。これらの結果により、該化合物が細胞膜を有効に透過してPKM2を活性化させることが示された。また、これらの結果により、高レベルのp−Tyr105によって本発明のPKM2活性化因子による活性化はブロックされないことが示され、おそらくこれは、先に記載した相違するアロステリック結合機構に起因する。
実施例1
N−(シクロブチルメチル)−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−シアノ−N−(シクロブチルメチル)−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−アミノ−N−(シクロブチルメチル)−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−ブロモ−N−(シクロブチルメチル)−N−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−トリフルオロメチル−N−(シクロブチルメチル)−N−(1−フェニルエチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N−(シクロブチルメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−トリフルオロメチル−N−(シクロブチルメチル)−N−((2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−シアノ−N−(シクロブチルメチル)−N−((2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−N−((2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
3−ブロモ−N−(シクロブチルメチル)−N−((2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]チアゾール−7−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(アゼチジン−3−イルメチル)−3−ブロモ−N−(2−フルオロ−4−ヒドロキシベンジル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
4−((N−(シクロブチルメチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)メチル)インドリン−1−カルボン酸tert−ブチルの合成
N−(2−フルオロベンジル)−N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
(3−((N−(トランス−4−メトキシシクロヘキシル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)メチル)フェニル)カルバミン酸tert−ブチルの合成
N−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)−N−(2−フルオロベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−(1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−イル)エチル)−N−(2−フルオロベンジル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−クロロベンジル)−N−(2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−クロロベンジル)−N−(2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−クロロベンジル)−N−(2−(1−オキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−クロロベンジル)−N−(2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−アミノ−6−フルオロベンジル)−N−(2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロ−2H−チオピラン−4−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(2−クロロ−3−ニトロベンジル)−N−(2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
N−(3−アミノ−2−クロロベンジル)−N−(2−(1,1−ジオキシドテトラヒドロチオフェン−3−イル)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミドの合成
リン酸二水素4−((3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニルの合成
リン酸二水素(4−((3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェノキシ)メチル
(S)−2−アミノ−2−メチルブタン酸4−((3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)メチル)−3−フルオロフェニル
還元的アミノ化およびアミドの形成は、実施例1に記載の方法と同様の方法を用いて行った。
実施例170,N−(2−クロロ−4−フルオロベンジル)−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド。
3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−N−((3−フルオロピリジン−N−オキシド−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド
3−クロロ−N−(シクロブチルメチル)−N−((3−((ジメチルアミノ)メチル)−1H−インドール−4−イル)メチル)−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド。
N−((1H−インドール−4−イル)メチル)−N’−シクロブチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−5−カルボヒドラジド。
N−(2−クロロベンジル)−3−クロロ−N−(2−(ジエチルアミノ)エチル)−4−フルオロ−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド。
ニトロ基を実施例96に示したように還元した。
boc−保護類似体を各実施例で使用した。脱保護は実施例11に記載のようにして行った。
Boc−保護類似体を各実施例で使用した。脱保護は実施例91に記載のようにして行った。
結晶学およびアッセイ
完全長のヒトPKM2酵素をPromab(Richmond,CA)から入手した。試薬はすべて、特に記載のない限り、Sigma(St.Louis,MO)から入手した。細胞系はATCC(Manassas,VA)から入手した。培地はInvitrogen(Grand Island,NY)から入手した。
化合物を2nM PKM2とともに反応バッファー(50mM Tris−HCl,pH8.0,200mM KCl,30mM MgCl2,2mM DTT,5%DMSO)中で、周囲温度にて30分間プレインキュベートした。次いで、ADPおよびPEPを、それぞれ75μMおよび15μMの終濃度まで添加した。30分後、ATPの形成をKinase Glo(Promega,Madison,WI)によって測定し、AC50値をPrism(GraphPad Software,Inc.,La Jolla,CA)を用いて測定した。
††%FBPは、FBP(100%に標準化)と比較したときの最大活性化の程度を示す。
公衆に利用可能なヒトPKM2(hPKM2)発現構築物をStructural Genomics Consortium(SGC)から入手した。His6−hPKM2を、NiNTA親和性捕捉およびHiload Superdex 16/60 S75サイズ排除クロマトグラフィーを用いて精製した。hPKM2を、ハンギングドロップ蒸気拡散を用いて結晶化させた。タンパク質溶液(20mg/ml,25mM Tris/HCl pH7.5,0.1M KCL,5mM MgCl2,10%(v/v)グリセロール)を1:1の比で、0.1M KCl、0.1M酒石酸アンモニウム、25%(w/v)PEG3350を含む貯留液と混合した。結晶を一晩、2mMの実施例244を含む溶液中に浸漬させ、凍結防止し、液体N2中でフラッシュ凍結させた。X線回折データは単一の結晶から100Kで、Beamline−ID29(ESRF)にて収集した。回折データを、XDS AutoPROC(Global Phasing製)およびSCALA(CCP4)(32)を用いて処理した。分子置換をCSEARCHのモデル3H6O(SGC)を用いて行い(33)、最大尤度の精密化は自動精密化プロトコル(34)および手作業精密化プロトコル(Refmac(CCP4)を使用)を混ぜたものを用いて行った。リガンドフィッティングは、Autosolve(33)および手作業再構築を用いて行った。非対称単位の四量体を構成する四つのPKM2単量体および四つの活性化因子リガンドの各々を独立した存在体として精密化した。
A549またはNCI−H1299肺がん細胞を20,000細胞/ウェル(96ウェルプレート)で、さらなるグルタミンもピルベートも無しでMEM培地+10%FBS中にプレーティングした。一晩のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄した後、MEM培地中で4時間のインキュベーションを行った。この細胞に化合物をDMSO中1%終濃度で添加した。30分後、細胞を溶解させ、溶解物のピルビン酸キナーゼ活性をPyruvate Kinase Activity Assay(BioVision,Milpitas,CA)によって測定した。最大速度の値を速度論データから計算し、Prism GraphPad Software(La Jolla,CA)を用いてAC50値を求めた。化合物の洗い流し実験は上記のとおりであったが、実施例244(469nM)との30分間のインキュベーション後、細胞をPBSで洗浄した後、MEM培地を表示した期間、添加し、溶解させ、ピルビン酸キナーゼ活性を測定した。結果を表3の表にまとめ、図6Aおよび6Bにグラフで示す。
HEK−293細胞をFLAG−PKM2(Origene,Rockville,MD)で安定的にトランスフェクトし、RPMI 1640培地中で増殖させた。細胞が6ウェルプレート内で80%コンフルエントになったら、細胞をPBSで洗浄し、その後、ピルベートを含まない最少必須培地(MEM)中で3時間のインキュベーションを行った。化合物をDMSO中1%終濃度で添加した。化合物との3時間のインキュベーション後、細胞を洗浄し、1%Triton X−100バッファー中で溶解させ、FLAG−M2−アガロースビーズ(Sigma,St.Louis,MO)を用いて免疫沈降させた。免疫沈降による溶離タンパク質をSDSゲル電気泳動によって分離した後、抗FLAG
M2抗体(Sigma,St.Louis,MO)を用いてウエスタンブロッティングを行った。FLAG−PKM2と共免疫沈降した内在性PKM2の増加は四量体の形成を示す。図3Bおよび7参照。
細胞を5000細胞/ウェル(96ウェルプレート内)で、非必須アミノ酸なしのBME培地+5%透析血清中に播種した。18時間後、DMSOまたはDMSO中0.1%終濃度の化合物を添加した。72時間後、細胞のバイアビリティをATPliteアッセイによって測定し、Prism GraphPad Software(La Jolla,CA)を用いてEC50値を求めた(図4A)。
雌の胸腺欠損Nu/Nuマウスに、107個のA549−luc−C8細胞を1:1容積でMatrigelとともに右の後部脇腹に1日目に移植した後、生物発光測定および各群への無作為化を行った(図5Aの異種移植片研究ではn=15;図5Bの異種移植片試験ではn=18)。マウスにビヒクル(5%エタノール/7.5%DMSO/25%PEG400/12.5%Cremophor EL/50%D5水)またはビヒクル+化合物のいずれかを50mg/kgの用量で、1日1回、5日連続、2日あけて5週間、腹腔内投与した(1日目に開始)。腫瘍体積をカリパスでの測定によって決定した(移植後、7日目に開始)。31日目における統計学的有意性をスチューデントのt−検定によって決定した。上記実験の体重データを図9に示す。
Claims (20)
- 下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体。 - 下記の構造
を有する化合物の薬学的に許容され得る塩。 - 下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物。 - 下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体および薬学的に許容され得る担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物であって、経口投与のために製剤化される、医薬組成物。 - 疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置するための医薬組成物であって、下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含む、医薬組成物。 - 疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物が下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含み、該医薬組成物が経口投与のために製剤化される、医薬組成物。 - 疾患の処置を必要とする哺乳動物において疾患を処置するための組み合わせ物であって、請求項5または6に記載の医薬組成物およびさらなる活性剤を含むさらなる医薬組成物を含む、組み合わせ物。
- 前記疾患が、バレット食道、乾癬、菌状息肉症、良性前立腺肥大症、糖尿病網膜症、網膜虚血、網膜血管新生、肝硬変、血管新生、心血管疾患、アテローム性動脈硬化、免疫疾患、自己免疫疾患、腎疾患または小児悪性腫瘍である、請求項5または6に記載の医薬組成物または請求項7に記載の組み合わせ物。
- がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置するための医薬組成物であって、下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含む、医薬組成物。 - がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置するための医薬組成物であって、該医薬組成物が下記の構造
を有する化合物またはその薬学的に許容され得る塩もしくは互変異性体を含み、該医薬組成物が経口投与のために製剤化される、医薬組成物。 - がんの処置を必要とする哺乳動物においてがんを処置するための組み合わせ物であって、請求項9または10に記載の医薬組成物およびさらなる活性剤を含むさらなる医薬組成物を含む、組み合わせ物。
- 前記がんが、充実性腫瘍を含む、請求項9または10に記載の医薬組成物または請求項11に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、肺がん、骨がん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部のがん、子宮がん、卵巣がん、結腸直腸がん、肛門領域のがん、胃がん、結腸がん、乳がん、女性生殖器腫瘍、肝細胞がん、食道のがん、小腸のがん、内分泌系のがん、甲状腺のがん、膵臓のがん、副甲状腺のがん、副腎のがん、軟組織の肉腫、尿道のがん、陰茎のがん、前立腺がん、幼年期の充実性腫瘍、膀胱のがん、腎臓もしくは尿管のがん、中枢神経系の新生物、脊髄腫瘍、髄芽腫、脳幹グリオーマ、新生物皮膚疾患または下垂体腺種である、請求項9、10もしくは12のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項11もしくは12に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、非小細胞肺がん、燕麦細胞がん、***性皮膚線維肉腫、皮膚または眼内黒色腫、子宮肉腫、卵管の癌腫、子宮内膜の癌腫、子宮頸部の癌腫、膣の癌腫、外陰部の癌腫、ホルモン不応性前立腺がん、腎細胞癌または腎盂の癌腫である、請求項10、12もしくは13のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項11〜13のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、肺がんである、請求項9、10もしくは12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項11〜14のいずれか一項に記載の組み合わせ物。
- 前記肺がんが、非小細胞肺がんである、請求項15に記載の医薬組成物または組み合わせ物。
- 前記がんが、膀胱がんまたは前立腺がんである、請求項9、10もしくは12〜14のいずれか一項に記載の医薬組成物または請求項11〜14に記載の組み合わせ物。
- 前記がんが、血液学的悪性腫瘍である、請求項9もしくは10に記載の医薬組成物または請求項11に記載の組み合わせ物。
- 前記血液学的悪性腫瘍が、ホジキン病、慢性白血病、急性白血病、過好酸球増加症、リンパ球性リンパ腫または原発性中枢神経系リンパ腫である、請求項18に記載の医薬組成物または組み合わせ物。
- 前記血液学的悪性腫瘍が、急性骨髄性白血病である、請求項18に記載の医薬組成物または組み合わせ物。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201261714659P | 2012-10-16 | 2012-10-16 | |
US61/714,659 | 2012-10-16 | ||
US201361875855P | 2013-09-10 | 2013-09-10 | |
US61/875,855 | 2013-09-10 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018186629A Division JP2019023209A (ja) | 2012-10-16 | 2018-10-01 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020105190A true JP2020105190A (ja) | 2020-07-09 |
JP2020105190A5 JP2020105190A5 (ja) | 2020-08-20 |
Family
ID=50488890
Family Applications (7)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015537799A Active JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2013-10-16 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2017203963A Active JP6526767B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-10-20 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2018186629A Withdrawn JP2019023209A (ja) | 2012-10-16 | 2018-10-01 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2020035657A Withdrawn JP2020097631A (ja) | 2012-10-16 | 2020-03-03 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2020035656A Withdrawn JP2020105190A (ja) | 2012-10-16 | 2020-03-03 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2021120679A Active JP7128331B2 (ja) | 2012-10-16 | 2021-07-21 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2021129580A Pending JP2021181467A (ja) | 2012-10-16 | 2021-08-06 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
Family Applications Before (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015537799A Active JP6243918B2 (ja) | 2012-10-16 | 2013-10-16 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2017203963A Active JP6526767B2 (ja) | 2012-10-16 | 2017-10-20 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2018186629A Withdrawn JP2019023209A (ja) | 2012-10-16 | 2018-10-01 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2020035657A Withdrawn JP2020097631A (ja) | 2012-10-16 | 2020-03-03 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021120679A Active JP7128331B2 (ja) | 2012-10-16 | 2021-07-21 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
JP2021129580A Pending JP2021181467A (ja) | 2012-10-16 | 2021-08-06 | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US9394257B2 (ja) |
EP (1) | EP2909181B1 (ja) |
JP (7) | JP6243918B2 (ja) |
DK (1) | DK2909181T3 (ja) |
ES (1) | ES2644758T3 (ja) |
WO (1) | WO2014062838A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2014062838A2 (en) * | 2012-10-16 | 2014-04-24 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
ES2747768T3 (es) | 2017-03-20 | 2020-03-11 | Forma Therapeutics Inc | Composiciones de pirrolopirrol como activadores de quinasa de piruvato (PKR) |
WO2019075367A1 (en) | 2017-10-13 | 2019-04-18 | Tolero Pharmaceuticals, Inc. | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER |
CN113226356A (zh) | 2018-09-19 | 2021-08-06 | 福马治疗股份有限公司 | 活化丙酮酸激酶r |
US20200129485A1 (en) | 2018-09-19 | 2020-04-30 | Forma Therapeutics, Inc. | Treating sickle cell disease with a pyruvate kinase r activating compound |
WO2020198067A1 (en) * | 2019-03-22 | 2020-10-01 | Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. | Pkm2 modulators and methods for their use |
AU2020245437A1 (en) | 2019-03-22 | 2021-09-30 | Sumitomo Pharma Oncology, Inc. | Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same |
Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06263738A (ja) * | 1992-09-29 | 1994-09-20 | Ministero Dell Univ E Della Ric Scient & Tecnol | 殺虫および殺ダニ活性を示す新規なピラゾールカルボキサミド |
JP2002363164A (ja) * | 2001-04-06 | 2002-12-18 | Mitsubishi Chemicals Corp | ピラゾールカルボキサミド類、その中間体およびこれを有効成分とする有害生物防除剤 |
JP2004512277A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-04-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2012505247A (ja) * | 2008-10-09 | 2012-03-01 | アメリカ合衆国 | ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 |
WO2012083246A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Novel n- (4- (azetidine - 1 - carbonyl) phenyl) - (hetero - ) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators |
JP2012522847A (ja) * | 2009-04-06 | 2012-09-27 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピルビン酸キナーゼm2調節剤、治療組成物および関連する使用方法 |
JP2015536325A (ja) * | 2012-10-16 | 2015-12-21 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
Family Cites Families (78)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2779780A (en) | 1955-03-01 | 1957-01-29 | Du Pont | 1, 4-diamino-2, 3-dicyano-1, 4-bis (substituted mercapto) butadienes and their preparation |
GB8827305D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | British Bio Technology | Compounds |
JP2861087B2 (ja) * | 1989-08-08 | 1999-02-24 | 三菱化学株式会社 | N―アシル‐5‐ピラゾールカルボキサミド類およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
US5587458A (en) | 1991-10-07 | 1996-12-24 | Aronex Pharmaceuticals, Inc. | Anti-erbB-2 antibodies, combinations thereof, and therapeutic and diagnostic uses thereof |
ATE503496T1 (de) | 1992-02-06 | 2011-04-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Biosynthetisches bindeprotein für tumormarker |
US6177401B1 (en) | 1992-11-13 | 2001-01-23 | Max-Planck-Gesellschaft Zur Forderung Der Wissenschaften | Use of organic compounds for the inhibition of Flk-1 mediated vasculogenesis and angiogenesis |
US5455258A (en) | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
EP0647450A1 (en) | 1993-09-09 | 1995-04-12 | BEHRINGWERKE Aktiengesellschaft | Improved prodrugs for enzyme mediated activation |
IL112248A0 (en) | 1994-01-25 | 1995-03-30 | Warner Lambert Co | Tricyclic heteroaromatic compounds and pharmaceutical compositions containing them |
US5863949A (en) | 1995-03-08 | 1999-01-26 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
WO1996033172A1 (en) | 1995-04-20 | 1996-10-24 | Pfizer Inc. | Arylsulfonyl hydroxamic acid derivatives as mmp and tnf inhibitors |
US5747498A (en) | 1996-05-28 | 1998-05-05 | Pfizer Inc. | Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines |
US5880141A (en) | 1995-06-07 | 1999-03-09 | Sugen, Inc. | Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease |
GB9520822D0 (en) | 1995-10-11 | 1995-12-13 | Wellcome Found | Therapeutically active compounds |
EP0780386B1 (en) | 1995-12-20 | 2002-10-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Matrix metalloprotease inhibitors |
DE19600097C1 (de) | 1996-01-03 | 1997-07-31 | Siemens Ag | Verfahren und Vorrichtung zur Bestimmung einer Flüssigkeitshöhe mit Hilfe von Ultraschallimpulsen |
DE69709319T2 (de) | 1996-03-05 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | 4-anilinochinazolin derivate |
EP0818442A3 (en) | 1996-07-12 | 1998-12-30 | Pfizer Inc. | Cyclic sulphone derivatives as inhibitors of metalloproteinases and of the production of tumour necrosis factor |
AU3766897A (en) | 1996-07-13 | 1998-02-09 | Glaxo Group Limited | Fused heterocyclic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
HRP970371A2 (en) | 1996-07-13 | 1998-08-31 | Kathryn Jane Smith | Heterocyclic compounds |
US6207669B1 (en) | 1996-07-13 | 2001-03-27 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic heteroaromatic compounds as protein tyrosine kinase inhibitors |
EA199900036A1 (ru) | 1996-07-18 | 1999-06-24 | Пфайзер Инк | Ингибиторы металлопротеаз матрикса на основе фосфинатов, фармацевтическая композиция, способ лечения |
US6153609A (en) | 1996-08-23 | 2000-11-28 | Pfizer Inc | Arylsulfonylamino hydroxamic acid derivatives |
ID18494A (id) | 1996-10-02 | 1998-04-16 | Novartis Ag | Turunan pirazola leburan dan proses pembuatannya |
PT950059E (pt) | 1997-01-06 | 2004-10-29 | Pfizer | Derivados de sulfona ciclicos |
TR199901849T2 (xx) | 1997-02-03 | 2000-02-21 | Pfizer Products Inc. | Arils�lfonilamino hidroksamik asit t�revleri. |
WO1998034915A1 (en) | 1997-02-07 | 1998-08-13 | Pfizer Inc. | N-hydroxy-beta-sulfonyl-propionamide derivatives and their use as inhibitors of matrix metalloproteinases |
PL334997A1 (en) | 1997-02-11 | 2000-03-27 | Pfizer | Derivatives or arylosulphonyl-hydroxamic acid |
ATE292623T1 (de) | 1997-05-07 | 2005-04-15 | Sugen Inc | 2-indolinonderivate als modulatoren der proteinkinase-ativität |
WO1998054093A1 (en) | 1997-05-30 | 1998-12-03 | Merck & Co., Inc. | Novel angiogenesis inhibitors |
ATE263147T1 (de) | 1997-08-08 | 2004-04-15 | Pfizer Prod Inc | Derivate von aryloxyarylsulfonylamino hydroxyaminsäuren |
AU8816298A (en) | 1997-08-22 | 1999-03-16 | Zeneca Limited | Oxindolylquinazoline derivatives as angiogenesis inhibitors |
EP1017682A4 (en) | 1997-09-26 | 2000-11-08 | Merck & Co Inc | NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS |
AU9454198A (en) | 1997-11-11 | 1999-05-31 | Pfizer Products Inc. | Thienopyrimidine and thienopyridine derivatives useful as anticancer agents |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
GB9800575D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9800569D0 (en) | 1998-01-12 | 1998-03-11 | Glaxo Group Ltd | Heterocyclic compounds |
GB9801690D0 (en) | 1998-01-27 | 1998-03-25 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
PA8469501A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Hidroxamidas del acido (4-arilsulfonilamino)-tetrahidropiran-4-carboxilico |
PA8469401A1 (es) | 1998-04-10 | 2000-05-24 | Pfizer Prod Inc | Derivados biciclicos del acido hidroxamico |
US6395734B1 (en) | 1998-05-29 | 2002-05-28 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
UA60365C2 (uk) | 1998-06-04 | 2003-10-15 | Пфайзер Продактс Інк. | Похідні ізотіазолу, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція та спосіб лікування гіперпроліферативного захворювання у ссавця |
EP1004578B1 (en) | 1998-11-05 | 2004-02-25 | Pfizer Products Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
JP2002532415A (ja) | 1998-12-16 | 2002-10-02 | ワーナー−ランバート・カンパニー | Mek阻害剤による関節炎の治療 |
UA71945C2 (en) | 1999-01-27 | 2005-01-17 | Pfizer Prod Inc | Substituted bicyclic derivatives being used as anticancer agents |
GB9912961D0 (en) | 1999-06-03 | 1999-08-04 | Pfizer Ltd | Metalloprotease inhibitors |
JP2001172261A (ja) * | 1999-12-20 | 2001-06-26 | Mitsubishi Chemicals Corp | ピラゾールカルボン酸アミド類、およびこれを有効成分とする殺虫、殺ダニ剤 |
EP1255752B1 (en) | 2000-02-15 | 2007-08-08 | Sugen, Inc. | Pyrrole substituted 2-indolinone protein kinase inhibitors |
CZ303815B6 (cs) | 2000-07-19 | 2013-05-15 | Warner-Lambert Company | Derivát O-substituovaného esteru 4-jodfenylaminobenzhydroxamové kyseliny a farmaceutický prípravek s jeho obsahem |
US6660731B2 (en) | 2000-09-15 | 2003-12-09 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors |
US6995162B2 (en) | 2001-01-12 | 2006-02-07 | Amgen Inc. | Substituted alkylamine derivatives and methods of use |
CN1511142A (zh) * | 2001-04-06 | 2004-07-07 | 日本农药株式会社 | 吡唑酰胺衍生物及用于制备该衍生物的中间体、以该衍生物为活性成分的有害生物防治剂 |
ES2555307T3 (es) | 2002-03-08 | 2015-12-30 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Compuestos macrocíclicos útiles como agentes farmacéuticos |
DOP2003000613A (es) | 2002-03-13 | 2003-09-30 | Array Biopharma Inc | Derivados de bencimidazol n3 alquilado como inhibidores de mek (n3 alkylated benzimidazole derivatives as mek inhibitors) |
CA2514733A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
US20070060589A1 (en) | 2004-12-21 | 2007-03-15 | Purandare Ashok V | Inhibitors of protein arginine methyl transferases |
EA014311B1 (ru) | 2005-04-08 | 2010-10-29 | Пфайзер Продактс Инк. | Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i |
KR20080012304A (ko) * | 2005-05-23 | 2008-02-11 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 피라졸 화합물 및 이들 피라졸 화합물을 포함하여이루어지는 당뇨병 치료약 |
AU2006272837B2 (en) | 2005-07-21 | 2012-08-23 | Ardea Biosciences, Inc. | N-(arylamino)-sulfonamide inhibitors of MEK |
JO2660B1 (en) | 2006-01-20 | 2012-06-17 | نوفارتيس ايه جي | Pi-3 inhibitors and methods of use |
WO2009025781A1 (en) | 2007-08-16 | 2009-02-26 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Activators of pyruvate kinase m2 and methods of treating disease |
WO2009028280A1 (ja) * | 2007-08-29 | 2009-03-05 | Mitsui Chemicals, Inc. | ピラゾールカルボン酸誘導体及びその製造方法、並びに殺菌剤 |
MX338504B (es) | 2007-09-12 | 2016-04-20 | Genentech Inc | Combinaciones de compuestos inhibidores de fosfoinosituro 3-cinasa y agentes quimioterapeuticos, y metodos de uso. |
US8354528B2 (en) | 2007-10-25 | 2013-01-15 | Genentech, Inc. | Process for making thienopyrimidine compounds |
WO2010056585A2 (en) * | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Heteroaryl diamide compounds useful as mmp-13 inhibitors |
US20110263647A1 (en) | 2009-01-15 | 2011-10-27 | Amgen Inc. | Fluoroisoquinoline substituted thiazole compounds and methods of use |
ES2619557T3 (es) | 2009-05-04 | 2017-06-26 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Activadores de PKM2 para uso en el tratamiento del cáncer |
US8349832B2 (en) | 2009-09-02 | 2013-01-08 | Canthera Therapeutics | Compounds and compositions for treating cancer |
WO2011069298A1 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Novel cyclopropane indolinone derivatives |
TWI444194B (zh) | 2010-09-30 | 2014-07-11 | Univ Nat Yang Ming | 抗癌萃取物及化合物 |
WO2012056319A1 (en) | 2010-10-27 | 2012-05-03 | Dynamix Pharmaceuticals Ltd. | Sulfonamides for the modulation of pkm2 |
US9328077B2 (en) | 2010-12-21 | 2016-05-03 | Agios Pharmaceuticals, Inc | Bicyclic PKM2 activators |
TWI549947B (zh) | 2010-12-29 | 2016-09-21 | 阿吉歐斯製藥公司 | 治療化合物及組成物 |
EP2497775A1 (en) | 2011-03-11 | 2012-09-12 | Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg | Ferrocene-based compounds and their use as ROS regulating prodrugs |
US20120302609A1 (en) * | 2011-05-25 | 2012-11-29 | Dynamix Pharmaceuticals Ltd. | Pyrazolines for the Modulation of PKM2 |
WO2013005157A1 (en) | 2011-07-05 | 2013-01-10 | Lupin Limited | Sulfone derivatives and their use as pkm2 modulators for the treatment of cancer |
JP6362610B2 (ja) | 2012-11-08 | 2018-07-25 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 治療用化合物及び組成物並びにpkm2調節剤としてのそれらの使用 |
US9447054B2 (en) | 2014-01-15 | 2016-09-20 | Korea Institute Of Radiological & Medical Sciences | Anticancer supplement agent including benzo[D]oxazol derivative as effective ingredient |
-
2013
- 2013-10-16 WO PCT/US2013/065296 patent/WO2014062838A2/en active Application Filing
- 2013-10-16 EP EP13847643.7A patent/EP2909181B1/en active Active
- 2013-10-16 ES ES13847643.7T patent/ES2644758T3/es active Active
- 2013-10-16 US US14/435,976 patent/US9394257B2/en active Active
- 2013-10-16 JP JP2015537799A patent/JP6243918B2/ja active Active
- 2013-10-16 DK DK13847643.7T patent/DK2909181T3/da active
-
2016
- 2016-06-15 US US15/183,581 patent/US10207996B2/en active Active
-
2017
- 2017-10-20 JP JP2017203963A patent/JP6526767B2/ja active Active
-
2018
- 2018-10-01 JP JP2018186629A patent/JP2019023209A/ja not_active Withdrawn
- 2018-12-19 US US16/226,599 patent/US10472328B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-26 US US16/584,912 patent/US10766865B2/en active Active
-
2020
- 2020-03-03 JP JP2020035657A patent/JP2020097631A/ja not_active Withdrawn
- 2020-03-03 JP JP2020035656A patent/JP2020105190A/ja not_active Withdrawn
- 2020-07-15 US US16/930,254 patent/US20210002233A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-07-21 JP JP2021120679A patent/JP7128331B2/ja active Active
- 2021-08-06 JP JP2021129580A patent/JP2021181467A/ja active Pending
Patent Citations (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH06263738A (ja) * | 1992-09-29 | 1994-09-20 | Ministero Dell Univ E Della Ric Scient & Tecnol | 殺虫および殺ダニ活性を示す新規なピラゾールカルボキサミド |
JP2004512277A (ja) * | 2000-09-15 | 2004-04-22 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | プロテインキナーゼインヒビターとして有用なピラゾール化合物 |
JP2002363164A (ja) * | 2001-04-06 | 2002-12-18 | Mitsubishi Chemicals Corp | ピラゾールカルボキサミド類、その中間体およびこれを有効成分とする有害生物防除剤 |
JP2012505247A (ja) * | 2008-10-09 | 2012-03-01 | アメリカ合衆国 | ヒトピルビン酸キナーゼ活性化剤 |
JP2012522847A (ja) * | 2009-04-06 | 2012-09-27 | アジオス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | ピルビン酸キナーゼm2調節剤、治療組成物および関連する使用方法 |
WO2012083246A1 (en) * | 2010-12-17 | 2012-06-21 | Agios Pharmaceuticals, Inc. | Novel n- (4- (azetidine - 1 - carbonyl) phenyl) - (hetero - ) arylsulfonamide derivatives as pyruvate kinase m2 (pmk2) modulators |
JP2015536325A (ja) * | 2012-10-16 | 2015-12-21 | トレロ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20170015631A1 (en) | 2017-01-19 |
US20210002233A1 (en) | 2021-01-07 |
US10472328B2 (en) | 2019-11-12 |
JP2021181467A (ja) | 2021-11-25 |
JP6243918B2 (ja) | 2017-12-06 |
JP2019023209A (ja) | 2019-02-14 |
US20150344436A1 (en) | 2015-12-03 |
US10207996B2 (en) | 2019-02-19 |
ES2644758T3 (es) | 2017-11-30 |
JP6526767B2 (ja) | 2019-06-05 |
US20190119219A1 (en) | 2019-04-25 |
EP2909181B1 (en) | 2017-08-09 |
JP2021176878A (ja) | 2021-11-11 |
EP2909181A4 (en) | 2016-03-23 |
US20200109120A1 (en) | 2020-04-09 |
US10766865B2 (en) | 2020-09-08 |
JP7128331B2 (ja) | 2022-08-30 |
WO2014062838A2 (en) | 2014-04-24 |
EP2909181A2 (en) | 2015-08-26 |
WO2014062838A3 (en) | 2014-10-16 |
JP2020097631A (ja) | 2020-06-25 |
JP2015536325A (ja) | 2015-12-21 |
US9394257B2 (en) | 2016-07-19 |
DK2909181T3 (da) | 2017-11-20 |
JP2018009036A (ja) | 2018-01-18 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7128331B2 (ja) | Pkm2調節因子およびそれらの使用方法 | |
JP6703586B2 (ja) | Jak2およびalk2阻害剤およびその使用方法 | |
JP2022168089A (ja) | がんの処置のための併用療法 | |
JP2022505835A (ja) | 腫瘍転移を阻害するためのg12c変異体krasタンパク質の阻害剤としての2-(2-アクリロイル-2,6-ジアザスピロ[3.4]オクタン-6-イル)-6-(1h-インダゾール-4-イル)-ベンゾニトリル誘導体および関連化合物 | |
TW202115065A (zh) | Kras突變蛋白抑制劑 | |
BR112012004453A2 (pt) | Composto inibidor de proteína quinase, sua composição farmacêutica e seu uso | |
KR20150002730A (ko) | 인간 히스톤 메틸트랜스퍼라제 ezh2 억제제의 염 형태 | |
HRP20050560A2 (en) | Pyrrolopyrimidine derivatives | |
CN106414446A (zh) | 基于稠合嘧啶的异羟肟酸盐衍生物 | |
CN107531615A (zh) | 茚基化合物、药物组合物及其医药用途 | |
NO342001B1 (no) | C-kit kinase inhibitor for anvendelse i terapeutisk behandling av gastrointestinal stromaltumor eller mastocytose. | |
US20220162200A1 (en) | Pkm2 modulators and methods for their use | |
WO2023056443A1 (en) | Binders of cereblon and methods of use thereof | |
WO2019075367A1 (en) | PKM2 ACTIVATORS IN COMBINATION WITH OXYGEN REACTIVE SPECIES FOR THE TREATMENT OF CANCER | |
WO2018053240A1 (en) | Peptidomimetics and methods of using the same | |
US20230226196A1 (en) | Compounds for targeted degradation of interleukin-2-inducible t-cell kinase and methods of use | |
TW200538104A (en) | Phenyl derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200303 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200629 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A712 Effective date: 20201002 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A132 Effective date: 20210226 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210524 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20210810 |