EA014311B1 - Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i - Google Patents

Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i Download PDF

Info

Publication number
EA014311B1
EA014311B1 EA200701902A EA200701902A EA014311B1 EA 014311 B1 EA014311 B1 EA 014311B1 EA 200701902 A EA200701902 A EA 200701902A EA 200701902 A EA200701902 A EA 200701902A EA 014311 B1 EA014311 B1 EA 014311B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
ylmethyl
hex
bicyclo
aza
carboxylic acid
Prior art date
Application number
EA200701902A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200701902A1 (ru
Inventor
Стэнтон Фюрст Микарди
Третий Джон Адамс Лоу
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200701902A1 publication Critical patent/EA200701902A1/ru
Publication of EA014311B1 publication Critical patent/EA014311B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

Изобретение относится к ряду замещенных бициклических [3.1.0] гетероариламидов формулы I, где A, Q, X, Y, Z и группы R-Rтакие, как определено в описании изобретения, которые демонстрируют активность как ингибиторы переноса глицина, к их фармацевтически приемлемым солям, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению для повышения когнитивной способности и лечения позитивных и негативных симптомов шизофрении и других психозов у млекопитающих, в том числе людей.

Description

Предшествующий уровень техники
Настоящее изобретение относится к бициклическим [3.1.0] гетероариламидам, к содержащим их фармацевтическим композициям и к их применению в лечении расстройств центральной нервной системы, когнитивных расстройств, шизофрении, деменции и других расстройств у млекопитающих, в том числе людей. Эти соединения проявляют активность как ингибиторы переносчика глицина типа 1.
Шизофрения, прогрессирующее неврологическое заболевание, проявляется на ранних стадиях в виде расстройств мышления, таких как галлюцинации, параноидный бред и аномальные формы мышления, по совокупности известные как позитивные симптомы. Эти легко распознаваемые симптомы дали этому заболеванию историческое название сумасшествие. По мере прогрессирования заболевания более явными становятся негативные симптомы, такие как социальный аутизм и ангедония, и когнитивные симптомы, такие как деменция. Только приблизительно третья часть пациентов с шизофренией может быть с успехом вылечена и возвращена обществу, а остальных, как правило, помещают в специальное лечебное учреждение. Нагрузка на общество этого разрушительного заболевания и урон, который оно наносит членам семей пациентов, страдающих этим заболеванием, делают его одним из самых дорогостоящих из всех заболеваний ЦНС.
Фармакологическое лечение шизофрении традиционно включает блокаду дофаминной системы, которая считается ответственной за позитивные симптомы. Однако такое лечение не учитывает негативные и когнитивные аспекты заболевания. Считается, что другой нейромедиаторной системой, играющей роль в шизофрении, является глутаматная система, основная возбуждающая медиаторная система в головном мозге. Эта гипотеза основывается на наблюдении, что блокада глутаматной системы такими соединениями, как РСР (фенциклидин) (ангельская пыль), может воспроизводить многие симптомы шизофрении, в том числе ее позитивные, негативные и когнитивные аспекты. Если при шизофрении имеется дефицит глутаматергической передачи, усиление глутаматной системы, в частности рецептора ΝΜΌΆ (Νметил-О-аспартат), может быть благоприятным. Несмотря на то что глутамат является основным агонистом рецепторов ΝΜΌΆ, глицин необходим в качестве коагониста для установления тонуса этого рецептора в отношении его ответной реакции на глутамат. Усиление этого тонуса путем увеличения воздействия глицина, возможно, приводит к усилению ΝΜΌΆ-нейротрансмиссии и обеспечивает потенциальную пользу в лечении шизофрении.
Конкретный механизм усиления глицинергического тонуса рецептора ΝΜΌΆ описан не так давно Бергероном с соавторами (Вегдегоп, е1 а1., Ргос. Ναίΐ. Аеаб. 8с1. ϋ8Ά, 95, 15730 (1998)), чья статья включена в данное описание посредством ссылки. Эта группа ученых показала, что специфический и сильнодействующий ингибитор переносчика глицина типа 1 (О1уТ1), ответственного за высвобождение глицина в синапсе по рецептору ΝΜΌΆ, названный ΝΕΡ8 (№[3-(4'-фторфенил)-3-(4'-фенилфенокси)пропил] саркозин) (ШО 97/45115), может усиливать функцию рецепторов ΝΜΌΆ. Например, ΝΕΡ8 увеличивал постсинаптический ток, управляемый рецептором ΝΜΌΆ, причем этот эффект блокировался как специфическим антагонистом ΝΜΌΆ-сайта, так и антагонистом глицинового сайта. Эта работа показывает, что, даже если уровни глицина в головном мозге высокие относительно количества, необходимого для действия в качестве коагониста рецептора ΝΜΌΆ, О1уТ1 эффективно высвобождает глицин в синапсе, и что ингибирование О1уТ1 может усиливать функцию рецептора ΝΜΌΆ. Настоящее изобретение предусматривает ингибиторы О1уТ1 в качестве средства для лечения таких расстройств или состояний, как шизофрения, благодаря усилению ими глутаматергической нейротрансмиссии.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
Υ
Формула I где К! представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тиазолила, пиридила, оксазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, хинолинила, изоксазолила, пирролоимидазолила и тиадиазола, где указанный гетероарил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, -ΝΚ7Κ8, галогена, (С1-С8)алкила, (С3-С10)циклоалкила, (С1-С8)алкокси, (С1-С12)алкоксиалкила, (С1-С8)гидроксиалкила, (С6-С14)арила и бензила;
К2, К3 и А независимо представляют собой Н или (С1-С8)алкил, причем указанный алкил возможно замещен одним или более -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚ7Κ8 или галогеном;
- 1 014311
О представляет собой -(СН2)П-, где η равно 1,2, 3 или 4, или -(СН2)т-О-, где т равно 2, 3 или 4;
Ζ представляет собой (С6-С14арил, (С1-С8)алкил или (С3-С8)циклоалкил;
каждый из К4 и К5 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил, (С6-С14)арил, (С6-С14) арилокси, (С1-С8)алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкил или (С3-С8)циклоалкокси, где К4 и К5 возможно замещены одним или более -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚ7Κ8 или галогеном;
Υ представляет собой -К6, -(СН2)О-К6, -С(Я6)3 или -СН(К6)2, где о равно 1, 2 или 3;
К.6 представляет собой Н, (С6-С14)арил, (С1-С10)алкил, (С3-С10)циклоалкил, (С5-С18)бициклоалкил, (С5-С18)трициклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, -ί.'(=Ο)ΝΚ-Ρ8 или -С(=О)ОК7, где указанные группы Кб возможно могут быть замещены одной или более группами X;
где X представляет собой -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚιιΚι2, -8О2К10, -С(=О)Кю, галоген, циано, (С1-С8) алкил, (С1-Сю)алкоксиалкил, 5-10-членный гетероарил, (С6-С£4)арил, (С6-С£4)арилокси, бензил или (С£С8)гидроксиалкил;
где К7 и К8 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С1-С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)адкоксиадкил; где К7 и К8 возможно могут быть замещены одной или более группами X;
или К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они могут быть присоединены, могут образовывать 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную одной или более группами X;
где К.Ю представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, (С1С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил;
где Иц и К12 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С1-С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-Сю)алкоксиалкил;
или его фармацевтически приемлемым солям, сольватам или пролекарствам.
Подробное описание изобретения
Если не указано иное, используемые в данном описании термины галоген или галогено охватывают Е, С1, Вг и I.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкил охватывает насыщенные одновалентные углеводородные радикалы, имеющие прямые или разветвленные группировки. Примерами алкильных групп являются, без ограничения, метил, этил, н-пропил, изопропил, циклопропилметилен (-СН2-циклопропил) и трет-бутил.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкенил охватывает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь, где алкил такой, как определено выше. Примерами алкенила являются, без ограничения, этенил и пропенил.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкинил охватывает алкильные группировки, имеющие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь, где алкил такой, как определено выше. Примерами алкинильных групп являются, без ограничения, этинил и 2-пропинил.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкокси означает алкил-О-, где алкил такой, как определено выше. Примерами алкокси групп являются, без ограничения, метокси, этокси, пропокси, бутокси, пентокси и аллилокси.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкоксиалкил означает алкил-Оалкил, где алкил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин гидроксиалкил означает алкилОН, где алкил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкенокси означает алкенил-О, где алкенил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин алкинокси означает алкинил-О-, где алкинил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин циклоалкил охватывает неароматические насыщенные циклические алкильные группировки, где алкил такой, как определено выше. Примерами циклоалкила являются, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил и циклогептил.
Бициклоалкильные и трициклоалкильные группы охватывают неароматические насыщенные циклические алкильные группировки, состоящие из двух или трех колец соответственно, где указанные кольца имеют по меньшей мере один общий атом углерода. Бициклоалкильные и трициклоалкильные группы также охватывают циклические группировки, состоящие из двух или трех колец соответственно, где одно кольцо является арилом или гетероарилом и где указанные кольца имеют два общих атома углерода. Для целей настоящего изобретения и если не указано иное, бициклоалкильные группы охватывают группы спиро и конденсированные кольцевые группы. Примерами бициклоалкильных групп являются, без ограничения, бицикло-[3.1.0]-гексил, бицикло-[2.2.1]-гепт-1-ил, норборнил, спиро [4.5] децил, спиро[4.4]нонил, спиро[4.3]октил, спиро[4.2]гептил, индан, тералин (1,2,3,4-тетрагидронафталин) и 6,7,8,9-тетрагидро-5Н-бензоциклогептен. Примером трициклоалкильной группы является адамантанил. В данной области известны другие циклоалкильные, бициклоалкильные и трициклоалкильные группы, и такие группы охвачены приведенными в данном описании определениями терминов циклоалкил, би
- 2 014311 циклоалкил и трициклоалкил. Термины циклоалкенил, бициклоалкенил и трициклоалкенил каждый относится к неароматическим циклоалкильной, бициклоалкильной и трициклоалкильной группировкам, которые определены выше, за исключением того, что каждая из них содержит одну или более углерод-углеродных двойных связей, соединяющих углеродные кольцевые члены (эндоциклическая двойная связь) и/или одну или более углерод-углеродных двойных связей, соединяющих кольцевой атом углерода и смежный некольцевой атом углерода (экзоциклическая двойная связь). Примерами циклоалкенильных групп являются, без ограничения, циклопентенил, циклобутенил и циклогексенил. Не ограничивающим примером бициклоалкенильной группы является норборненил. Циклоалкильные, циклоалкенильные, бициклоалкильные и бициклоалкенильные группы также включают группы, замещенные одной или более группировками оксо. Примерами таких групп с группировками оксо являются оксоциклопентил, оксоциклобутил, оксоциклопентенил и норкамфорил. В данной области техники известны другие циклоалкенильные, бициклоалкенильные и трициклоалкенильные группы, и такие группы охвачены приведенными в данном описании определениями терминов циклоалкенил, бициклоалкенил и трициклоалкенил.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин арил охватывает органический радикал, образованный из ароматического углеводорода в результате удаления одного атома водорода, такой как, например, фенил (Р11). нафтил, инденил, инданил и флуоренил. Арил охватывает конденсированные кольцевые группы, в которых по меньшей мере одно кольцо является ароматическим.
Если не указано иное, используемые в данном описании термины гетероциклил и гетероциклоалкил относятся к неароматическим циклическим группам, содержащим один или более гетероатомов, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, каждый из которых выбран из О, 8 и N. Гетеробициклоалкильные группы охватывают неароматические, состоящие из двух колец циклические группы, где указанные кольца имеют один или два общих атома и где по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом (О, 8 или Ν). Гетеробициклоалкильные группы также включают состоящие из двух колец циклические группы, где одно из указанных колец представляет собой арильное или гетероарильное кольцо, и где указанные кольца имеют один или два общих атома, и где по меньшей мере одно из колец содержит гетероатом (О, 8 или Ν). Для целей настоящего изобретения и если не указано иное, гетеробициклоалкильные группы включают группы спиро и конденсированные кольцевые группы. В одном воплощении каждое кольцо в гетеробициклоалкиле содержит до четырех гетероатомов включительно (то есть от нуля до четырех гетероатомов при условии, что по меньшей мере одно кольцо содержит по меньшей мере один гетероатом). Кроме того, гетероциклические группы по изобретению могут включать кольцевые системы, замещенные одной или более группировками оксо. Примерами неароматических гетероциклических групп являются азиридинил, азетидинил, пирролидинил, пиперидинил, азепинил, пиперазинил, 1,2,3,6-тетрагидропиридинил, оксиранил, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолино, тиоморфолино, тиоксанил, пирролинил, индолинил, 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, диоксанил, 1,3-диоксоланил, пиразолинил, дигидропиранил, дигидротиенил, дигидрофуранил, пиразолидинил, имидазолинил, имидазолидинил, 3-азабицикло [3.1.0]гексанил, 3-азабицикло[4.1.0]гептанил, хинолизинил, хинуклидинил, 1,4-диоксаспиро[4.5]децил, 1,4-диоксаспиро[4.4]нонил, 1,4-диоксаспиро[4.3]октил и 1,4-диоксаспиро[4.2]гептил.
Если не указано иное, используемый в данном описании гетероарил относится к ароматическим группам, содержащим один или более гетероатомов, предпочтительно от одного до четырех гетероатомов, выбранных из О, 8 и Ν. Полициклическая группа, содержащая один или более гетероатомов, где по меньшей мере одно кольцо в этой группе является ароматическим, называется гетероарильной группой. Гетероарильные группы по данному изобретению также могут представлять собой кольцевые системы, замещенные одной или более группировками оксо. Примерами гетероарильных групп являются пиридинил, пиридазинил, имидазолил, пиримидинил, пиразолил, триазолил, пиразинил, хинолил, изохинолил, 1,2,3,4-тетрагидрохинолил, тетразолил, фурил, тиенил, изоксазолил, тиазолил, оксазолил, изотиазолил, пирролил, индолил, бензимидазолил, бензофуранил, циннолинил, индазолил, индолизинил, фталазинил, триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазинил, изоиндолил, 1-оксоизоиндолил, пуринил, оксадиазолил, тиадиазолил, фуразанил, бензофуразанил, бензтиофенил, бензотриазолил, бензтиазолил, бензоксазолил, хиназолинил, хиноксалинил, нафтиридинил, дигидрохинолил, тетрагидрохинолил, дигидроизохинолил, тетрагидроизохинолил, бензофурил, фуропиридинил, пирролопиримидинил и азаиндолил.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин циклоалкокси означает циклоалкил-О-, где циклоалкил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин арилокси означает арил-О-, где арил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин гетероциклоалкокси означает гетероциклоалкил-О-, где гетероциклоалкил такой, как определено выше.
Если не указано иное, используемый в данном описании термин гетероарилокси означает гетероарил-О-, где гетероарил такой, как определено выше.
Если не указано иное, все упомянутые выше группы, происходящие из углеводородов, возможно могут быть замещены одним или более атомами галогена (например -СН2Е, -СНР2, -СЕ3, -Р11С1 и так да
- 3 014311 лее).
Если не указано иное, используемый в данном описании термин один или более заместителей или по меньшей мере один заместитель относится к количеству заместителей от одного до максимального количества, возможного исходя из количества доступных сайтов связывания. (Примеры одного или более заместителей или по меньшей мере одного заместителя включают, без ограничения, от 1 до 10 заместителей, или от 1 до 6 заместителей, или от 1 до 3 заместителей).
Если не указано иное, все упомянутые выше группы, происходящие из углеводородов, могут иметь от приблизительно 1 до приблизительно 20 атомов углерода включительно (например С1-С20алкил, С2С20алкенил, С3-С20циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил, С6-С20арил, 5-20-членный гетероарил и так далее), или от 1 до приблизительно 15 атомов углерода (например С6-С15алкил, С2-С15алкенил, С3С15циклоалкил, 3-15-членный гетероциклоалкил, С6-С15арил, 5-15-членный гетероарил и так далее), или от 1 до приблизительно 12 атомов углерода, или от 1 до приблизительно 8 атомов углерода, или от 1 до приблизительно 6 атомов углерода.
Упомянутые выше группы, как происходящие из перечисленных выше соединений, могут быть Сприсоединенными или Ν-присоединенными там, где это возможно. Например, группа, происходящая из пиррола, может представлять собой пиррол-1-ил (Ν-присоединенный) или пиррол-3-ил (С-присоединенный). Термины, относящиеся к группам, также охватывают все возможные таутомеры.
В одном аспекте изобретения стереохимия такая, как в формуле II или формуле III:
Υ Υ
Формула II Формула III.
В одном аспекте данного изобретения К1 представляет собой имидазолил, возможно замещенный метилом.
В другом аспекте Ζ представляет собой (С6-С14)арил, и каждый из Кд или К5 независимо представляет собой Н, галоген, -СЕ3, -ОСЕ3, (С6-С14)арил или (С6-С14)арилокси.
В еще одном другом аспекте изобретения К2, К3 и А представляют собой водород.
В другом аспекте Υ представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил или -СН2-(С3-С6)циклоалкил; где Υ возможно замещен галогеном, ОН, -8О2К10, -С(=О)К10 или -СН2СН2СЕ3.
В другом аспекте данного изобретения соединение формулы I имеет следующую структуру:
где К2-К5, ^, Ζ, Υ и А такие, как определено выше.
Конкретные воплощения настоящего изобретения показаны ниже в примерах.
Соединения формулы I могут иметь оптические центры и, следовательно, могут существовать в разных энантиомерных и диастереомерных конфигурациях. Настоящее изобретение охватывает все энантиомеры, диастереомеры и другие стереоизомеры таких соединений формулы I, а также рацемические соединения и рацемические смеси и другие смеси их стереоизомеров.
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I включают их соли присоединения кислот и соли с основаниями.
Подходящие соли присоединения кислот образуются с кислотами, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, без ограничения, следующие соли: ацетат, адипат, аспартат, бензоат, безилат, бикарбонат/карбонат, бисульфат/сульфат, борат, камзилат, цитрат, цикламат, эдизилат, эзилат, формиат, фумарат, глюцептат, глюконат, глюкуронат, гексафторфосфат, гибензат, гидрохлорид/хлорид, гидробромид/бромид, гидроиодид/иодид, изетионат, лактат, малат, малеат, малонат, манделаты, мезилат, метил
- 4 014311 сульфат, нафтилат, 2-напсилат, никотинат, нитрат, оротат, оксалат, пальмитат, памоат, фосфат/гидрофосфат/дигидрофосфат, пироглутамат, салицилат, сахарат, стеарат, сукцинат, сульфонат, станнат, тартрат, тозилат, трифторацетат и ксинафоат.
Подходящие соли с основаниями образуются с основаниями, которые образуют нетоксичные соли. Примеры включают, без ограничения, соли алюминия, аргинина, бензатина, кальция, холина, диэтиламина, диоламина, глицина, лизина, магния, меглумина, оламина, калия, натрия, трометамина и цинка.
Кроме того, могут быть образованы гемисоли кислот и оснований, например гемисульфатная и гемикальциевая соли.
Обзор подходящих солей смотри в 81ай1 апб \Устш111. НаибЬоок οί Рйагтасеибса1 8а115: Ргорегйек, 8с1ссбоп. апб и§е (^беу-УСН, 2002).
Фармацевтически приемлемые соли соединений формулы I могут быть получены одним или более чем одним из трех способов:
(1) путем взаимодействия соединения формулы I с желаемой(ым) кислотой или основанием;
(2) путем удаления лабильной по отношению к кислоте или основанию защитной группы из подходящего предшественника соединения формулы I или путем раскрытия кольца подходящего циклического предшественника, например лактона или лактама, с использованием желаемой(ого) кислоты или основания; или (3) путем превращения одной соли соединения формулы I в другую в результате взаимодействия с соответствующей(им) кислотой или основанием либо в результате использования подходящей ионообменной колонки.
Все три взаимодействия обычно проводят в растворе. Полученную соль можно осадить и собрать фильтрованием или можно выделить выпариванием растворителя. Степень ионизации полученной соли может меняться от полностью ионизированной до почти неионизированной.
Соединения по изобретению могут существовать в континууме твердых состояний от полностью аморфного до полностью кристаллического. Термин аморфный относится к состоянию, в котором вещество не имеет дальнего порядка на молекулярном уровне, и в зависимости от температуры оно может демонстрировать физические свойства твердого вещества или жидкости. Обычно такие вещества не дают характерных картин дифракции рентгеновских лучей и, демонстрируя свойства твердого вещества, формально описываются скорее как жидкость. При нагревании происходит изменение в свойствах от твердого вещества к жидкости, которое характеризуется изменением состояния, обычно второго порядка (стеклование).
Термин кристаллический относится к твердой фазе, в которой вещество на молекулярном уровне имеет регулярно упорядоченную внутреннюю структуру и дает характерную картину дифракции рентгеновских лучей с определенными пиками. Такие вещества при достаточном нагревании также будут демонстрировать свойства жидкости, но изменение от твердого вещества к жидкости характеризуется фазовым переходом, обычно первого порядка (точка плавления).
Кроме того, соединения по изобретению могут существовать в несольватированной и в сольватированной формах. Термин сольват используется в данном описании для описания молекулярного комплекса, содержащего соединение по изобретению и молекулы одного или более чем одного фармацевтически приемлемого растворителя, например этанола. Термин гидрат используется, когда указанным растворителем является вода.
Одной из принятых в настоящее время систем классификации для органических гидратов является система, которая характеризует гидраты изолированных сайтов, канальные гидраты или гидраты, координированные с ионами металла (смотри К.К Моглк, Ро1утогрЫ§т ίη Рйагтасеибса1 8о11б§ (Еб. Н.С. Вгй1аш, Магсе1 Эеккег, 1995)). Гидратами изолированных сайтов являются гидраты, в которых молекулы воды изолированы от непосредственного контакта с каждой другой молекулой воды лежащими между ними органическими молекулами. В канальных гидратах молекулы воды расположены в каналах решетки, где они соседствуют с другими молекулами воды. В гидратах, координированных с ионами металла, молекулы воды связаны с ионом металла.
Если растворитель или вода связаны прочно, то комплекс будет иметь четко определенную стехиометрию независимо от влажности. Однако если растворитель или вода связаны слабо, как в канальных сольватах и в гигроскопичных соединениях, то содержание воды/растворителя будет зависеть от влажности и условий сушки. В таких случаях нормой будет отсутствие стехиометрии.
Соединения по изобретению также могут существовать в мезоморфном состоянии (мезофаза или жидкий кристалл), когда они подвергаются воздействию в соответствующих условиях. Мезоморфное состояние является промежуточным состоянием между истинным кристаллическим состоянием и истинным жидким состоянием (либо расплавом, либо раствором). Мезоморфизм, возникающий в результате изменения температуры, описывают как термотропный, а мезоморфизм, являющийся результатом добавления второго компонента, такого как вода или другой растворитель, описывают как лиотропный. Соединения, способные образовывать лиотропные мезофазы, описывают как амфифильные, и они состоят из молекул, которые обладают ионной (такой как -СОО-Ыа+, -СОО-К+ или -8О3-Ыа+) или неионной (такой как -Ν-Ν'(ί.Ή3)3) полярной головной группой. Дополнительную информацию смотри в Ν.Η.
- 5 014311
НаЛзйоте апё А. 81иат1, Стуз1а1з апё 1йе Ρο1απζίπ§ М1сгозсоре, 4-е издание (Её^атё Ато1ё, 1970).
Далее все ссылки на соединения формулы I включают ссылки на их соли, сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы и на сольваты, многокомпонентные комплексы и жидкие кристаллы их солей.
Соединения по изобретению включают соединения формулы I, которые определены выше, в том числе все их полиморфы и кристаллические формы, их пролекарства и изомеры (включая оптические, геометрические и таутомерные изомеры), которые определены ниже, и соединения формулы I, меченные изотопами.
Как указано, так называемые пролекарства соединений формулы I также входят в объем изобретения. Так, некоторые производные соединений формулы I, которые сами могут иметь незначительную фармакологическую активность или не иметь никакой активности, могут при введении в или на организм превращаться в соединения формулы I, имеющие желательную активность, например в результате гидролитического расщепления. Такие производные называются пролекарствами. Дополнительную информацию по использованию пролекарств можно найти в Ртоётидз аз Ыоуе1 ОеПуегу 8уз1етз, Уо1. 14, АС8 8утрозшт 8епез (Т. ШдисЫ апё 81е11а) и ВюгеуегаЫе Сатегз ίπ Эгад Пез1дп, Регдатоп Ртезз, 1987 (её. Е. В. Росйе. Атепсап Рйаттасеи11са1 Аззоаайоп).
Пролекарства по изобретению могут быть получены, например, путем замены соответствующих функциональных групп, присутствующих в соединениях формулы I, определенными группировками, известными специалистам в данной области в качестве прогруппировок, как описано, например, в Н. Випёдаагё, Оезщп о! Ргоёгидз (Е1зеу1ет, 1985).
Некоторые примеры пролекарств по изобретению включают без ограничения:
(1) если соединение формулы I содержит функциональную группу карбоновой кислоты (-СООН), то его сложный эфир, например соединение, где атом водорода функциональной группы карбоновой кислоты соединения формулы I заменен (С1-С8)алкилом;
(2) если соединение формулы I содержит спиртовую функциональную группу (-ОН), то его простой эфир, например соединение, где атом водорода спиртовой функциональной группы соединения формулы I заменен (С1-С6)алканоилоксиметилом; и (3) если соединение формулы I содержит функциональную первичную или вторичную аминогруппу (-ΝΗ2 или -ΝΗΒ, где В не представляет собой Н), то его амид, например соединение, где, например, один или оба атома водорода функциональной аминогруппы соединения формулы I заменен/заменены (С1С10)алканоилом.
Дополнительные примеры заменяющих групп в соответствии с изложенными выше примерами и примеры других типов пролекарств могут быть найдены в вышеупомянутых ссылках.
Более того, некоторые соединения формулы I сами могут действовать как пролекарства других соединений формулы I.
В объем изобретения также входят метаболиты соединений формулы I, то есть соединения, которые образуются 1п у1уо после введения лекарственного средства. Некоторые примеры метаболитов по изобретению включают, без ограничения:
(1) если соединение формулы I содержит метальную группу, то его гидроксиметильное производное (-СН3 -СН2ОН);
(2) если соединение формулы I содержит алкоксигруппу, то его гидроксипроизводное (-ОВ -ОН);
(3) если соединение формулы I содержит третичную аминогруппу, то его производное вторичный амин (-ΝΒ1 В2 -ΝΗΒ1 или -ΝΗΒ2 );
(4) если соединение формулы I содержит вторичную аминогруппу, то его производное первичный амин (-ΝΗΒ1 -ΝΗ2);
(5) если соединение формулы I содержит фенильную группировку, то его фенольное производное (Рй -РйОН); и (6) если соединение формулы I содержит амидную группу, то его производное карбоновую кислоту (-ί.ΌΝΗ2 -СООН).
Соединения формулы I, содержащие один или более асимметрических атомов углерода, могут существовать в виде двух или более стереоизомеров. Если соединение формулы I содержит алкенильную или алкениленовую группу, возможны геометрические цис/транс (или Ζ/Е) изомеры. Если структурные изомеры способны к взаимопревращению с низким энергетическим барьером, то может иметь место таутомерная изомерия (таутомерия). Она может принимать форму протонной таутомерии в соединениях формулы I, содержащих, например, группу имино, кето или оксимную группу, или так называемой валентной таутомерии в соединениях, которые содержат ароматическую группировку. Следовательно, одно соединение может демонстрировать более одного типа изомерии.
В объем настоящего изобретения включены все стереоизомеры, геометрические изомеры и таутомерные формы соединений формулы I, в том числе соединения, демонстрирующие более одного типа изомерии, и смеси одного или более чем одного из них. Кроме того, включены соли присоединения кислот или оснований, где противоион является оптически активным, например ё-лактат или /-лизин, либо
- 6 014311 рацемическим, например б1-тартрат или б1-аргинин.
Цис/транс-изомеры могут быть разделены традиционными методами, хорошо известными специалистам в данной области техники, например хроматографией и фракционной кристаллизацией.
Традиционные методики получения/выделения индивидуальных энантиомеров включают хиральный синтез из подходящего оптически чистого предшественника или разделение рацемата (или рацемата соли или производного) с использованием, например, хиральной жидкостной хроматографии высокого давления (ЖХВД).
Альтернативно, рацемат или рацемическую смесь (или рацемический предшественник) могут быть подвергнуты взаимодействию с подходящим оптически активным соединением, например спиртом, или в случае, когда соединение формулы I содержит кислотную или основную группировку, с основанием или кислотой, такими как 1-фенилэтиламин или винная кислота. Полученная диастереомерная смесь может быть разделена хроматографией и/или фракционной кристаллизацией, а один или оба диастереоизомера могут быть превращены в соответствующий(ие) чистый(ые) энантиомер(ы) способами, хорошо известными специалисту.
Хиральные соединения по изобретению (и их хиральные предшественники) могут быть получены в энантитомерно обогащенной форме с использованием хроматографии, обычно ЖХВД, на асимметрической смоле с подвижной фазой, состоящей из углеводорода, обычно гептана или гексана, содержащего 050 об.% изопропанола, обычно 2-20%, и 0-5 об.% алкиламина, обычно 0,1% диэтиламина. Концентрирование элюата позволяет получить обогащенную смесь.
В процессе кристаллизации любого рацемата возможно получение кристаллов двух разных типов. Первый тип представляет собой упомянутое выше рацемическое соединение (истинный рацемат), когда образуется одна однородная форма кристалла, содержащая оба энантиомера в эквимолярных количествах. Второй тип представляет собой рацемическую смесь или конгломерат, когда образуются две формы кристалла в эквимолярных количествах, каждая их которых содержит единственный энантиомер.
Несмотря на то, что обе кристаллические формы, присутствующие в рацемической смеси, имеют идентичные физические свойства, их физические свойства по сравнению с истинным рацематом могут различаться. Рацемические смеси могут быть разделены традиционными методами, известными специалистам в данной области техники (смотри, например, Е. Ь. Е11е1 апб 8. Η. XVПсп 81егеос11епи51гу ой Огдап1с Сотроипбк ^Пеу. 1994)).
Настоящее изобретение охватывает все фармацевтически приемлемые соединения формулы I, меченые изотопом, где один или более чем один атом заменен атомом, имеющим тот же атомный номер, но атомную массу или массовое число, отличающую(ее)ся от атомной массы или массового числа, обычно встречающихся в природе.
Примеры изотопов, подходящих для введения в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, такие как 2Н и 3Н, углерода, такие как 11С, 13С и 14С, хлора, такие как 36С1, фтора, такие как 18Е, йода, такие как 1231 и 1251, азота, такие как 13Ν и 15Ν, кислорода, такие как 15О,17О и 18О, фосфора, такие как 32Р, и серы, такие как 358.
Некоторые соединения формулы I, меченые изотопом, например соединения, в которые введен радиоактивный изотоп, полезны в исследованиях по распределению лекарственного средства и/или субстрата в тканях. Радиоактивные изотопы тритий, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С, особенно полезны для этой цели по причине легкости их введения и обнаружения.
Замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может дать некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из более высокой метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения ίη у1уо или понижение требований по дозировке, и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых случаях.
18 15 13
Замещение излучающими позитроны изотопами, такими как С, Е, О и Ν, может быть полезно в исследованиях с использованием позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) для исследования степени занятости рецепторов субстратом.
В общем случае меченые изотопом соединения формулы I могут быть получены с использованием традиционных методик, известных специалистам в данной области техники, или методов, аналогичных описанным с сопроводительных примерах и подготовительных примерах, с использованием реагента, меченного соответствующим изотопом, вместо ранее применяемого немеченого реагента.
Фармацевтически приемлемые сольваты по изобретению включают сольваты, где растворитель для кристаллизации может быть замещенным изотопом, например Э2О (дейтерированная вода), б6-ацетон, б6-ЭМ8О (диметилсульфоксид).
При получении соединений формулы I по изобретению для специалиста в данной области остается открытой возможность выбора в соответствии с установившейся практикой формы соединения формулы II, которая обеспечивает наилучшую комбинацию свойств для этой цели. Такие свойства включают, без ограничения, точку плавления, растворимость, возможность обработки и получение промежуточной формы и, в результате, легкость, с которой продукт может быть очищен при его выделении.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, бипо
- 7 014311 лярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона, поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно в лечении такого расстройства или состояния.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона, поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
Данное изобретение также относится к способу лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона, поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, включающему введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, ингибирующего перенос глицина количества соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли.
Данное изобретение также относится к фармацевтической композиции для лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения, таких как тяжелое большое депрессивное расстройство; расстройств настроения, ассоциированных с психотическими расстройствами, такими как острый маниакальный синдром или депрессия, ассоциированная с биполярным расстройством, и расстройств настроения, ассоциированных с шизофренией, поведенческими проявлениями умственной отсталости, кондуктивным расстройством и аутистическим расстройством; двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, акинетический-ригидный синдром, двигательные расстройства, ассоциированные с болезнью Паркинсона, поздней дискинезией и другими дискинезиями, вызванными употреблением лекарственных средств и связанными с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств, таких как деменции (в том числе возрастная деменция и сенильная деменция альцгеймеровского типа) и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, содержащей соединение формулы I или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, ингибирующем перенос глицина.
Термин лечение, как он использован в данном описании, относится к реверсированию, ослаблению или торможению прогрессирования заболевания, расстройства или состояния, к которому применяется такой термин, или к одному или более симптомам такого заболевания, состояния или расстройства. Термин лечение, как он использован в данном описании, может относиться также к уменьшению веро
- 8 014311 ятности или частоты появления заболевания, расстройства или состояния у млекопитающего по сравнению с контрольной популяцией, не подвергаемой лечению, или по сравнению в тем же млекопитающим до лечения. Например, термин лечение, как он использован в данном описании, может относиться к предупреждению заболевания, расстройства или состояния, или может включать задержку или предупреждение начала заболевания, расстройства или состояния или задержку или предупреждение симптомов, ассоциированных с заболеванием, расстройством или состоянием. Термин лечение, как он использован в данном описании, может относиться также к ослаблению тяжести заболевания, расстройства или состояния либо симптомов, ассоциированных с таким заболеванием, расстройством или состоянием, до поражения млекопитающего данным заболеванием, расстройством или состоянием. Такое предупреждение или ослабление тяжести заболевания, расстройства или состояния до поражения относится к введению композиции по настоящему изобретению, как она изложена в данном описании, субъекту, который на момент введения не поражен данным заболеванием, расстройством или состоянием. Термин лечение, как он использован в данном описании, может относиться также к предупреждению рецидива заболевания, расстройства или состояния или одного или более симптомов, ассоциированных с таким заболеванием, расстройством или состоянием. Термины лечение и терапевтически, используемые в данном описании, относятся к акту лечения, как определено выше.
Соединения по настоящему изобретению проявляют ингибирующую перенос глицина активность и, следовательно, полезны в лечении целого ряда клинических состояний, которые характеризуются дефицитом глутаматерической нейротрансмиссии у субъектов-млекопитающих, в частности у людей. Такие состояния включают позитивные и негативные симптомы шизофрении и других видов психоза и когнитивные дефициты.
Соединения по данному изобретению можно вводить млекопитающим как пероральным, парентеральным (например, подкожным, внутривенным, внутримышечным, интрастернальным и инфузионным методами), ректальным, интраназальным, так и местным путем. В общем случае эти соединения наиболее желательно вводить людям в дозах в диапазоне от приблизительно 1 мг до приблизительно 2000 мг в сутки, хотя неизбежно будут иметь место вариации в зависимости от массы и состояния субъекта, которого лечат, и выбранного конкретного пути введения. Однако наиболее желательно использовать уровень дозировки в диапазоне от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 20 мг на кг массы тела в сутки. Тем не менее, еще могут иметь место варианты в зависимости от вида животного, которого лечат, и его индивидуальной ответной реакции на указанное лекарственное средство, а также от типа выбранного фармацевтического препарата и от периода и промежутка времени, в течение которого такое введение осуществляют. В некоторых случаях более адекватными могут быть уровни дозировок ниже нижнего предела вышеуказанного диапазона, а в других случаях можно использовать еще большие дозы, не вызывая каких-либо вредных побочных эффектов, при условии, что такие более высокие уровни доз сначала разделяют на несколько небольших доз для введения на протяжении суток.
В одном воплощении соединения по данному изобретению вводят в качестве дополнительного терапевтического агента вместе с известными антипсихотическими средствами, такими как зипразидон (геодон), клозапин, молиндон, локсапин, пимозид, рисперидон, оланзапин, ремоксиприд, сертиндол, амисулприд, кветиапин, прохлорперазин, флуфеназин, трифторперазин, тиоридазин, галоперидол, хлорпромазин, флупентиксол и пипотиазин.
В другом воплощении соединения по настоящему изобретению также можно применять в комбинации с такими агентами ЦНС, как антидепрессанты (например сертралин), лекарственные средства против болезни Паркинсона (например депренил, Ь-допа, реквип, мирапекс, ингибиторы МАОВ (моноаминоксидаза В), такие как селегин и разагилин, ингибиторы сотР (катехол-о-метилтрансфераза), такие как тасмар, А-2 ингибиторы, ингибиторы обратного захвата дофамина, антагонисты ΝΜΌΆ, никотиновые агонисты, дофаминовые агонисты и ингибиторы нейронной синтазы оксида азота), лекарственные средства против болезни Альцгеймера, такие как донепезил, такрин, а25-ингибиторы, ингибиторы СОХ-2 (циклооксигеназа-2), ОЛВЛ(гамма-аминомасляная кислота)-пентеноиды, пропентофиллин или метрифонат, и антипсихотические средства, такие как ингибиторы ΡΌΕ10 (фосфодиэстераза-10), 5НТ2Сагонисты, агонисты альфа-7 никотиновых рецепторов, антагонисты СВ 1 (каннабиноидных) рецепторов и соединения с активностью антагонистов дофаминовых 02-рецепторов.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить сами по себе или в комбинации с фармацевтически приемлемыми носителями или разбавителями любым из указанных выше путей, и такое введение можно проводить в однократной дозе или в многократных дозах. Более конкретно, новые терапевтические агенты по изобретению можно вводить в широком разнообразии различных лекарственных форм, то есть они могут быть объединены с различными фармацевтически приемлемыми инертными носителями в форме таблеток, капсул, пастилок, лепешек, леденцов, порошков, спреев, кремов, бальзамов, суппозиториев, желе, гелей, паст, лосьонов, мазей, водных суспензий, инъекционных растворов, эликсиров, сиропов и тому подобного. Такие носители включают твердые разбавители или наполнители, стерильные водные среды и различные нетоксичные органические растворители и так далее. Более того, в пероральные фармацевтические композиции могут быть добавлены подходящие подсластители и/или корригенты. В общем, терапевтически эффективные соединения по данному изобретению в таких лекар
- 9 014311 ственных формах присутствуют в концентрации в пределах от приблизительно 5,0% до приблизительно 70 мас.%.
Для перорального введения можно использовать таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как микрокристаллическая целлюлоза, цитрат натрия, карбонат кальция, дикальция фосфат и глицин, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал и предпочтительно кукурузный, картофельный или крахмал из тапиоки, альгиновая кислота и некоторые комплексные силикаты, вместе со связывающими веществами для гранулирования, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, часто в целях таблетирования очень полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твердые композиции подобного типа также можно использовать в качестве наполнителей в желатиновых капсулах. Предпочтительные в этом отношении вещества также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, активный ингредиент можно объединять с различными подсластителями или корригентами, красящим веществом или красителями и, если так желательно, с эмульгирующими и/или суспендирующими агентами, а также вместе с таким разбавителями, как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные их комбинации.
Для парентерального введения можно использовать растворы соединения по настоящему изобретению либо в кунжутном или кокосовом масле, либо в водном пропиленгликоле. При необходимости водные растворы должны быть соответственно забуферены (предпочтительно рН более 8), а жидкий разбавитель сначала сделан изотоническим. Такие водные растворы подходят для внутривенных инъекций. Масляные растворы подходят для внутрисуставных, внутримышечных и подкожных инъекций. Приготовление всех этих растворов в стерильных условиях без труда может быть выполнено по стандартным фармацевтическим методикам, хорошо известным специалистам в данной области. Кроме того, соединения по настоящему изобретению также можно вводить местно при лечении воспалительных состояний кожи, и это может быть сделано предпочтительно с помощью кремов, желе, гелей, паст, мазей и тому подобного в соответствии с обычной фармацевтической практикой.
Соединения по настоящему изобретению анализировали, используя анализ связывания С1уТ1 с радиоактивным лигандом, который описан ниже.
Подготовка тестируемого соединения: соединения растворяют в ΌΜ8Ο, при необходимости обрабатывают ультразвуком, разбавляют до концентрации 0,2 мМ в ΌΜ8Ο и затем разбавляют деионизованной водой до концентрации 10 мкМ.
Подготовка ткани: переносчик С1уТ1с экспрессируют в клетках НЕК (почки человеческого эмбриона), замороженный клеточный осадок взвешивают и обрабатывают политроном, используя 1 г клеточного осадка в 30 мл буфера для анализа (50 мМ Трис-основание, 120 мМ №1С1 и 5 мМ КС1, рН подведен до 7,4 с использованием 6н. НС1). Смесь центрифугируют при 40000 д в течение 10 мин, супернатант декантируют и осадок ресуспендируют в соотношении 1 мг влажной массы на 25 мкл буфера для анализа.
Анализ: инкубацию в данном анализе проводят в течение 60 мин при комнатной температуре в 96луночных планшетах (2 мл пропиленовые, Весктап), которые интенсивно встряхивают после добавления препарата ткани. В каждую лунку добавляют по 25 мкл раствора тестируемого лекарственного средства или контроля, 200 мкл 0,7 нМ [3Η]-ΝΡΤ8 (Ьо^е, 1ойи А.; Эго/йа, 8икап Е.; Икйег, КаГйеппе; 81г1ск, Сйпкйпе; ЬеЬе1, Еоггаше; Зсйпийк СйпкГорйег; НШег, Эоппа; ΖηΜί, КаГЫееп 8. [ Η]-(Κ)-ΝΡΤ8, а гайюйдапй Гог 1Не Гуре 1 д1усше ГгапкрогГег. Вюогдашс & Мейюша1 Сйетшйу Ьейегк (2003), 13(7), 1291-1292) и 25 мкл ткани. Содержимое планшетов фильтруют, используя клеточный харвестер Вгапйе1 Се11 с СР/Вфильтрами, фильтры промывают буфером для анализа (3 х 1,5 мл), сушат на открытом воздухе и просчитывают на ЬКВ ВеГа Р1а1е счетчике на следующий день.
Было обнаружено, что соединения по изобретению, проанализированные этим методом анализа, обладают значительной активностью ингибирования обратного захвата глицина в синаптосомах, демонстрируя более чем 20% ингибирование при 1 мкМ.
Соединения формулы I могут быть получены способами, описанными ниже, вместе со способами синтеза, известными в области органической химии, или модификациями и изменениями, которые известны специалисту обычной квалификации в данной области техники. Предпочтительные способы включают, без ограничения, описанные ниже способы.
В процессе осуществления любой из приведенных ниже последовательностей синтеза может быть необходимо и/или желательно защитить чувствительные или реакционноспособные группы на любой из участвующих молекул. Этого можно достичь с помощью традиционных защитных групп, например описанных в Т. Сгеепе, Рго1ес1Ае Сгоирк ш Огдашс СйетЕйу, 1ойп \Уйеу & 8опк, 1981; и Т. Сгеепе апй Р. С. М. ^иГк, Рго1ес1Ае Сгоирк т Огдашс СйетЕйу, 1ойп \Уйеу & 8опк, 1991, которые включены в данное описание ссылкой.
Соединения формулы I или их фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно приведенным далее реакционным Схемам Ι-У, которые обсуждаются в данном описании ниже. Если не указано иное, А, О, Υ, Ζ и КГ-К.5 такие, как определено выше. Выделение и очистку продуктов выполняют стандартными способами, известными специалисту-химику.
- 10 014311
Приведенные ниже схемы представляют собой типичные примеры способов получения соединений формулы I.
Схема I иллюстрирует способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, Υ представляет собой водород, а О, Ζ и К1-К8 такие, как определено выше.
Согласно схеме I соединение формулы (I) |8уп1,еИ, 1996, 1097] может быть обработано (ВОС)2О (ВОС обозначает трет-бутилоксикарбонил) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в растворителях, таких как СН2С12, с получением целевого карбамата формулы (II). Окислением первичного спирта в условиях Сверна (8шегп) с использованием ΌΜ8Ο и оксалилхлорида в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин (ТЕА) или диизопропилэтиламин (ΌΖΕΆ), в растворителях, таких как СН2С12 или 1,2-дихлорэтан (ЭСЕ), при температуре в диапазоне от -78°С до комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, получают соответствующий альдегид (не изображен). Другие подходящие реагенты-оксилители для этого превращения включают ΤΡΑΡ/ΝΜΟ (перрутенат тетрапропиламмония/4-метилморфолина Ν-оксид) или РСС (хлорхромат пиридиния).
Обработка альдегида соответственно замещенным аминным реагентом формулы (III) и подходящим восстановителем, таким как №ВН4, в растворителе, таком как МеОН, при температуре в диапазоне от -5°С до комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, приводит к получению целевого амина формулы (IV). Другие подходящие восстановители для этой реакции включают NаСNΒΗз или ΝαΙ 1В(ОАс)3 в растворителях, таких как МеОН, СН2С12 или ОСЕ. Другие подходящие условия для этого превращения включают обработку соответствующего альдегида аминным реагентом (III) в СН2С12 или ОСЕ в присутствии молекулярных сит 4А и основания, такого как ТЕА, при комнатной температуре с последующей обработкой ΝαΒΙ 14 или NаΗΒ(ΟΑс)з.
Схема I
Соединения формулы (VII) могут быть получены путем обработки амина формулы (IV) соответственно замещенным хлоридным реагентом формулы (V) в присутствии подходящего основания, такого как ОША, пиридин или ТЕА, в растворителях, таких как ОСЕ или СН2С12, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с получением соответствующих амидных соединений формулы (VII). Альтернативно, соединения формулы (VII) могут быть получены путем обработки аминов формулы (IV) карбоновыми кислотами формулы (VI) и подходящим реагентом сочетания, таким как НОВТ (1гидроксибензотриазол), НВТИ, ОСС (дициклогексилкарбодиимид), ЕОС'Т (1-[3-(диметиламино)пропил]3-этилкарбодиимид) и так далее, с получением соответствующих амидов формулы (VII). Наконец, соединения формулы (VIII) могут быть получены путем обработки карбамата формулы (VII) ТЕА (трифторуксусной кислотой) или НС1 в растворителях, таких как Е1ОАе, диоксан, СН2С12 или ОСЕ, при температуре в диапазоне от 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с получением соответствующего амина формулы (VIII).
Схема II иллюстрирует способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, а Υ, О, Ζ и К1-К6 такие, как описано выше.
Согласно приведенной ниже Схеме II соединения формулы (IX) могут быть получены путем обра
- 11 014311 ботки амина формулы (VIII) соответственно замещенным альдегидом или кетоном и восстановителем, таким как ЫаНВ(ОАс)3, в растворителях, таких как СН2С12 или ΌΟΕ, при температуре в диапазоне от 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с получением соответствующего амина формулы (IX). Другие подходящие условия этого способа включают обработку амина формулы (VIII) альдегидом в толуоле при приблизительно температуре дефлегмации с последующей обработкой ЫаВН4 в растворителях, таких как МеОН, с образованием соответствующего амина формулы (IX). Обработка амина формулы (VIII) альдегидом и ЫаСЯВН3 в растворителе, таком как МеОН, также приводит к получению соответствующего амина формулы (IX).
Схема II
Схема III иллюстрирует альтернативный способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, а Υ, О, Ζ и В4-К5 такие, как описано выше. К9 представляет собой циклоалкил, -(СН2)0-К6, -СН(К6) или -С(К6)2.
Согласно приведенной ниже схеме III соединения формулы (VIII) могут быть обработаны эпоксидным реагентом формулы (X) в присутствии подходящего основания, такого как триэтиламин, в растворителях, таких как метанол или этанол, при температуре в диапазоне от комнатной температуры до приблизительно температуры дефлегмации, предпочтительно при приблизительно температуре дефлегмации, с получением соединений формулы (IX).
Схема III
Приведенная ниже схема IV иллюстрирует альтернативный способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, а Υ, Ο, Ζ и Е|-Е5 такие, как опи сано выше.
Согласно приведенной ниже схеме IV соединения формулы (XIII) могут быть обработаны подходящим основанием, таким как ЫаН или КН, и соответственно замещенным алкилирующим агентом формулы (XI), где I. представляет собой подходящую уходящую группу, такую как С1, Вг, I, ΘΜδ, ΘΤδ, в растворителях, таких как ТНЕ (тетрагидрофуран) или эфир, при температуре в диапазоне от 0°С до приблизительно комнатной температуры, предпочтительно при приблизительно комнатной температуре, с образованием соответствующих соединений формулы (IX).
Схема IV
Приведенная ниже схема V иллюстрирует альтернативный способ получения соединений, имеющих основную структуру формулы I, где А представляет собой водород, а Υ, Ο, Ζ и Е|-Е8 такие, как описано выше.
- 12 014311
Согласно приведенной ниже схеме V соединения формулы (VIII) могут быть обработаны соответственно замещенным производным сложного альфа-бромэфира формулы (X), такого как альфабромбензилацетат, в присутствии основания, такого как карбонат калия, подходящей соли аммония, такой как хлорид тетраэтиламмония, и подходящего растворителя, такого как диметилформамид (ΏΜΡ), при комнатной температуре, с получением желаемого соединения формулы (XI). Соединение формулы (XI) может быть обработано подходящим палладиевым катализатором, таким как гидроксид палладия, в растворителях, таких как метанол или этанол, с получением соединений формулы (XII). Наконец, соединения формулы (XIV) могут быть получены путем обработки кислоты формулы (XII) первичными или вторичными аминами формулы (XIII) в присутствии подходящих агентов сочетания, таких как Обензотриазол-1-ил-Х,Х,Х',Х'-тетраметилуронийгексафторфосфат (ΗΒΤϋ), и триэтиламина с образованием желаемых соединений формулы (XIV).
Схема V
н
Η
Вг
К2СО3, ОМР
Εί4ΝΟ1 о
Р<ОН)2/С н2, сн3он (ΜΙ) (ХШ)
(XIV) о
Приведенные ниже примеры и подготовительные примеры иллюстрируют настоящее изобретение. Должно быть понятно, однако, что данное изобретение в том виде, как оно полностью описано здесь и как оно изложено в формуле изобретения, не ограничивается подробностями приведенных ниже примеров.
Примеры
Подготовительный пример 1. трет-Бутиловый эфир 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3карбоновой кислоты.
К раствору (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-ил)метанол-НС1 (11,8 г; 78,7 ммоль) в 350 мл безводного СН2С12 при комнатной температуре добавляли Εί3Ν (32,9 мл; 236 ммоль), а затем порциями добавляли (ВОС)2О (18,9 г; 86,6 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь промывали насыщенным NаΗСΟ3, водой, рассолом и сушили над безводным Мд804. Смесь фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного вещества, которое очищали флэш-хроматографией с использованием 10% МеОН/СН2С12. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали с получением трет-бутилового эфира 6-гидроксиметил-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (15,6 г). 400 МГц 1Н-ЯМР (СОС13) δ 3.4-3.6 (т, 4Н), 3.2-3.7 (т, 2Н), 1.72 (Ьгз, 1Н), 1.4-1.4 (т, 10Н), 0.9-0.9 (т, 1Н); М8 (масс-спектрометрия) (М+1) 213,2.
Подготовительный пример 2. трет-Бутиловый эфир 6-формил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору оксалилхлорида (7,8 мл; 89,5 ммоль) в 370 мл безводного СН2С12 при
-78°С в атмосфере азота по каплям добавляли ΏΜ80 (13,8 мл; 193,9 ммоль). Через 10 мин добавляли трет-бутиловый эфир 6-гидроксиметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (15,9 г; 74,5 ммоль) в 72 мл безводного СН2С12. После перемешивания смеси в течение 30 минут добавляли триэтиламин (52,0 мл; 372,9 ммоль), и смесь оставляли медленно нагреваться до 0°С в течение 1 ч. Смесь концентрировали, полученное твердое вещество переносили в насыщенный ΝαΙ 1С03 и ЕЮЛс, слои разделяли, и водный слой экстрагировали ЕЮЛс. Объединенные органические слои промывали рассолом, сушили, фильтровали и концентрировали с количественным получением неочищенного трет-бутилового эфира 6-формил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (15,8 г), который использовали на следующей стадии без очистки. 400 МГц 1Н-ЯМР (СОС13) δ 9.4 (ά, I = 4.1 Гц, 1Н), 3.6 (бб, 1= 11.2 Гц, 37.8
Подготовительный пример 3. трет-Бутиловый эфир 6-[(3-трифторметоксибензиламино)метил]-3азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
- 13 014311
К перемешиваемому раствору полученного выше альдегида (1,0 г; 4,7 ммоль) в 9,5 мл МеОН добавляли 3-трифторметокси-бензиламин (0,7 мл; 4,7 ммоль).
Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Затем добавляли боргидрид натрия (0,4 г; 9,5 ммоль), и реакционную смесь перемешивали в течение следующих 24 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, полученное вещество переносили в 1н. ΝαΟΗ и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 1,8 г целевого амина, который использовали без очистки.
трет-Бутиловый эфир 6-[(3-трифторметокси-бензиламино)метил]-3-азабицикло [3.1.0]гексан-3карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СБС13) δ 7.3 (ΐ, 1= 7.8 Гц, 1Н), 7.2 (т, 1Н), 7.2 (8, 1Н), 7.1-7.0 (т, 1Н), 3.8 (8, 2Н), 3.5 (66, 1= 39.4 Гц, 10.8 Гц, 2Н), 3.8 (ΐ, 1= 10.8 Гц, 2Н), 2.5 (άΐ, 1 = 6.0 Гц, 25.7 Гц, 2Н), 1.40 (8, 9Н), 1.3 (т, 2Н), 0.8-0.7 (т, 1Н); М8 (М+1) 387,3.
Приведенные ниже соединения были получены по методике, описанной в подготовительном примере 3.
трет-Бутиловый эфир 6- [(3 -трифторметил-бензиламино)метил]-3 -азабицикло [3.1.0] гексан-3карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) δ 7.5 (8, 1Н), 7.5-7.2 (т, 3Н), 3.8 (8, 2Н), 3.5 (66, 1 = 37.7 Гц, 10.8 Гц, 2Н),
3.2 (т, 2Н), 2.5 (6ΐ, 1= 17.0 Гц, 5.4 Гц, 2Н), 1.4 (8, 9Н), 1.3-1.2 (т, 2Н), 0.8-0.7 (т, 1Н); М8 (М+1) 371,3.
трет-Бутиловый эфир 6-[(3-хлорбензиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СПС13) δ 7.3 (8, 1Н), 7.2-7.1 (т, 3Н), 3.8 (8, 2Н), 3.5 (66, 1 = 37.3 Гц, 10.8 Гц, 2Н), 3.3-3.3 (т, 2Н), 2.6-2.5 (т, 2Н), 1.4 (т, 9Н), 1.3 (т, 2Н), 0.8-0.7 (т, 1Н); М8 (М+1) 337,2.
трет-Бутиловый эфир 6-[(4-фтор-3 -трифторметилбензиламино)метил]-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3 карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СБС13) δ 7.6-7.5 (т, 1Н), 7.5-7.4 (т, 1Н), 7.2 (8, 1Н), 3.8 (8, 1Н), 3.6-3.5 (т, 4Н), 2.5-2.5 (т, 2Н), 1.4 (8, 9Н), 1.3-1.2 (т, 2Н), 0.8-0.7 (т, 1Н); М8 (М+1) 389,3.
трет-Бутиловый эфир 6-[(3-хлор-4-фторбензиламино)метил]-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) δ 7.3-7.4 (т, 1Н), 7.0-7.2 (т, 2Н), 3.7 (3, 2Н), 3.4-3.6 (т, 2Н), 3.3-3.4 (т, 2Н), 2.4-2.6 (т, 2Н), 1.4 (т, 9Н), 1.3 (т, 2Н), 0.8 (т, 1Н).
Подготовительный пример 4.
трет-Бутиловый эфир 6-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил)амино]метил}-3-азабидикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору полученного выше трет-бутилового эфира 6-[(3-трифторметоксибензиламино)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (5,9 г; 15,4 ммоль) в 192 мл ΟΠ^Ν при комнатной температуре в атмосфере Ν2 добавляли ΌΙΕΆ (8,0 мл; 46,1 ммоль) и 1-метил-1Нимидазол-4-карбонилхлорид НС1 (5,6 г; 30,7 ммоль). Через 24 ч реакцию гасили Н2О, экстрагировали ΕΐΟΆο. Органический слой затем промывали 10% раствором лимонной кислоты, Н2О, NаΠСΟ3 и рассолом. Объединенные экстракты сушили над безводным Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 6,7 г трет-бутилового эфира 6-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)(3трифторметоксибензил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты. 400 МГц 1НЯМР (СОС13) δ 7.8 (6, 1= 1.2 Гц, 1Н), 7.3-7.1 (т, 5Н), 5.4 (8, 1Н), 4.8-4.7 (т, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.7 (8, 1Н),
3.7 (8, 3Н), 3.4-3.2 (т, 3Н), 1.4 (8, 9Н), 1.3 (т, 2Н), 0.8 (т, 1Н); М8 (М+1) 495,3.
Приведенные ниже соединения были получены с использованием методики, описанной в подготовительном примере 4.
трет-Бутиловый эфир 6-{ [(1 -метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметилбензил)амино]метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) δ 7.6-7.2 (т, 6Н), 5.4 (8, 1Н), 4.9-4.8 (т, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.4-
3.2 (т, 7Н), 1.4 (8, 9Н), 0.8 (т, 1Н); ЬСМ8 (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия) (М+0) 479,1.
трет-Бутиловый эфир 6-{ [(3-хлорбензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)амино]метил)-3азабицикло [3.1.0] гексан-3-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) δ 7.6 (8, 1Н), 7.4 (8, 1Н), 7.2-7.1 (т, 4Н), 5.4 (6, 1Н), 4.8-4.7 (т, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.8 (8, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.5-3.4 (т, 2Н), 3.3-3.2 (т, 2Н), 1.4 (8, 9Н), 1.4-1.3 (т, 2Н), 0.8 (т, 1Н); М8 (М+1) 445,3.
трет-Бутиловый эфир 6-{[(4-фтор-3-трифторметилбензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СОС13) δ 7.6 (8, 1Н), 7.5 (т, 2Н), 7.3 (т, 1Н), 7.1 (ΐ, 1= 9.5 Гц, 1Н), 5.4 (8, 1Н), 4.8-
4.7 (т, 1Н), 4.2 (т, 1Н), 3.9-3.8 (т, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.5 (т, 1Н), 3.4-3.2 (т, 4Н), 1.4 (т, 2Н), 1.4 (8, 9Н), 0.8 (т, 1Н); М8 (М+1) 497,3.
трет-Бутиловый эфир 6-{ [(3-хлор-4-фторбензил)-(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)амино]метил}- 14 014311
3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты.
400 МГц 1Н-ЯМР (СБС13) δ 7.6 (к, 1Н), 7.3-7.4 (т, 2Н), 7.1-7.2 (т, 1Н), 7.0-7.1 (1, 1= 8.7 Гц, 1Н), 5.35.4 (т, 1Н), 4.6-4.8 (т, 1Н), 4.1-4.2 (т, 1Н), 3.7 (т, 3Н), 3.2-3.5 (т, 5Н), 1.3-1.4 (т, 11Н), 0.8 (т, 1Н); М§ (М+1) 463,0.
Пример 1. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты. К полученному выше трет-бутиловому эфиру 6-{[(1-метил1Н-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметокси-бензил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (7,74 г; 15,65 ммоль) добавляли 5 мл насыщенного НС1 в ЕЮАс при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Смесь концентрировали при пониженном давлении с получением 6,63 г гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (С1СО1)) δ 9.0 (к, 1Н), 8.2 (Ьгк, 1Н), 7.5-7.2 (т, 4Н), 5.0 (Ьгк, 2Н), 4.0-3.9 (т, 4Н), 3.6-3.4 (т, 2Н), 3.3 (т, 3Н), 1.8 (Ьгк, 2Н), 1.32 (Ьгк, 1Н); М§ (М+1) 395,3.
Приведенные ниже соединения были получены с использованием методики, описанной в примере 1.
Пример 2. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (С1);О1)) δ 9.0 (к, 1Н), 8.2 (Ьгк, 1Н), 7.6 (т, 4Н), 5.0 (Ьгк, 2Н), 4.0-3.9 (т, 4Н), 3.6 (т, 2Н), 3.3-3.2 (т, 3Н), 1.8 (Ьгк, 2Н), 1.2 (Ьгк, 1Н).
Пример 3. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлорбензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (С1);О1)) δ 9.0 (к, 1Н), 8.2 (Ьгк, 1Н), 7.3-7.2 (т, 4Н), 5.0 (Ьгк, 2Н), 4.0-3.9 (т, 4Н), 3.56 (т, 2Н), 3.3 (т, 3Н), 1.8 (Ьгк, 2Н), 1.2 (Ьгк, 1Н); М§ (М+1) 345,1.
Пример 4. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-трифторметил-бензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (С1СО1)) δ 9.0 (к, 1Н), 8.2 (Ьгк, 1Н), 7.6 (т, 2Н), 7.4 (к, 1Н), 4.9 (Ьгк, 2Н), 4.0 (т, 4Н), 3.6-3.4 (т, 2Н), 3.3 (к, 3Н), 1.8 (Ьгк, 2Н), 1.4 (Ьгк, 1Н).
Пример 5. Гидрохлорид (3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлор-4-фторбензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (С1);О1)) δ 9.1 (к, 1Н), 8.3 (Ьгк, 1Н), 7.5 (т, 1Н), 7.2-7.4 (т, 2Н), 4.8-5.2 (т, 4Н), 3.9-4.1 (т, 3Н), 3.5-3.6 (т, 2Н), 3.2-3.3 (т, 2Н), 1.8 (т, 3Н), 1.4 (т, 1Н); М§ (М+1) 363,0.
Пример 6. (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-изопропоксибензил)амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (С1);О1)) δ 19.44, 21.26, 21.78, 35.94, 49.72, 60.37, 72.27, 116.33, 120.59, 124.55,
126.54, 137.30, 146.35, 151.91, 154.35, 158.89, 171.74.
Пример 7. (3-Азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-циклопентилокси-4-фтор-бензил)-амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (С1);О1)) δ 19.45, 21.75, 23.71, 32.55, 33.25, 35.80, 49.64, 51.77, 60.36, 79.18, 81.06, 112.50, 116.16, 118.73, 120.05, 124.59, 126.51, 132.29, 133.54, 137.25, 146.44,152.76 (б, 1 =248), 158.77, 171.74.
Пример 8. (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2-диметилпропокси)-4-фторбензил]амид 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (С1СО1)) δ 19.41, 21.74, 25.73, 31.79, 35.80, 49.68, 51.74, 79.03, 112.49, 114.60, 115.85, 120.02, 124.53, 126.51, 137.21, 148.05, 152.20 (б, 1 =245), 158.85.
Пример 9. (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-циклогексилокси-4-фторбензил)амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (С1);О1)) δ 19.46, 21.73, 23.31, 25.49, 31.62, 35.79, 41.04, 49.56, 51.63, 52.51, 77.23, 116.52, 120.63, 124.59, 126.51, 129.48, 137.21, 151.02, 153.21 (б, 1 =245), 158.68.
Пример 10. (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил)бензил] амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц !Н-ЯМР (СПС13) δ 7.5 (к, 1Н), 7.2-7.4 (т, 5Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 3.9-4.1 (т, 2Н), 3.6 (к, 3Н), 3.3 (т, 1Н), 2.6-3.0 (т, 4Н), 1.2-1.3 (т, 2Н), 0.8-0.9 (т, 1Н); 100 МГц 13С-ЯМР (С1);О1)) δ 17.70, 19.01, 21.63, 23.35, 28.55, 33.72, 47.53, 48.24, 49.23, 50.19, 51.74, 54.19 (Ь, 1 = 29), 118.92, 121.71, 124.54,
126.54, 126.78, 127.34, 128.55, 129.40, 136.85, 138.26, 139.96,164.28; М§ (М+1) 461.
Пример 11. (3-Азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифторэтил)бензил]амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц 'ΙΙ-ЯМР (СПС13) δ 7.5 (к, 1Н), 7.1-7.3 (т, 5Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 3.9 (Ьгк, 1Н), 3.6 (т, 3Н), 3.2-3.3 (т, 3Н), 2.7-2.8 (т, 3Н), 2.1-2.2 (т, 1Н), 1.4 (т, 2Н), 0.7-0.8 (т, 1Н); 100 МГц 13С-ЯМР (С1);О1)) δ 3.13, 17.34, 18.69, 23.82, 33.75, 40.26 (ф 1 =30), 47.64, 48.89, 49.54, 51.82, 53.66, 121.81, 124.57, 126.43, 127.33, 128.97, 129.42, 130.08, 130.46, 136.85, 138.46, 139.31, 164.29; М§ (М+1) 393,0.
Пример 12. (3-Циклопропилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)
- 15 014311 амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
К перемешиваемому раствору полученного выше гидрохлорида (3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,8 г; 1,9 ммоль) в 18,5 мл ЭСЕ при комнатной температуре добавляли циклопропанкарбальдегид (0,1 мл; 1,6 ммоль) и NаΗΒ(ΟΑс)з (0,8 г; 3,7 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч, гасили добавлением насыщенного №1НСО3, и экстрагировали СН2С12. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§04, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением неочищенного соединения, которое очищали флэш-хроматографией, используя 530% МеОН/СН2С12. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали с получением 0,5 г (3циклопропилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты. 400 МГц Ή-ЯМР (СЭСЕ,) δ 7.5 (8, 1Н), 7.3 (т, 2Н), 7.2-7.0 (т, 3Н), 5.5 (Ьг8, 1Н), 4.8 (Ьгз, 1Н), 4.0 (Ьгз, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.3 (Ьгз, 3Н), 3.0 (т, 2Н), 2.2 (т, 4Н), 1.5 (Ьгз, 1Н), 1.3 (т, 2Н), 0.8 (т, 1Н), 0.4 (т, 2Н), 0.0 (т,2Н); М§ (М+1) 449,3.
Общая методика получения соединений формулы IX восстановительным алкилированием.
К перемешиваемому раствору 1,0 экв. соединения формулы (VIII) в 1,2-дихлорэтане (0,1 М) при комнатной температуре добавляли соответственно замещенный альдегидный или кетоновый реагент (1,0-1,5 экв.) и триацетоксиборгидрид натрия (2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре до 24 ч включительно. Затем смесь гасили добавлением насыщенного раствора бикарбоната натрия и экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили над безводным Мд§О4 и концентрировали при пониженном давлении. При необходимости полученное неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией, используя 4% МеОН/СН2С12. Содержащие продукт фракции собирали и концентрировали с получением целевого третичного амина с выходом 70-95%.
Приведенные ниже соединения были получены методике, описанной выше в примере 12, начиная с соответствующего исходного амина формулы (VIII) и соответствующего альдегидного или кетонового реагента.
Кроме того, фармацевтически приемлемые соли перечисленных ниже соединений могут быть получены следующим образом. К перемешиваемому раствору соединения общей формулы (IX) (полученного как описано выше в примере 1 и примере 12; 1,0 экв.) в подходящем растворителе, таком как этилацетат, диоксан, диэтиловый эфир, метилэтилкетон, метиленхлорид/метанол (1:1) или метанол (0,1 М), при комнатной температуре добавляли одной порцией соответствующую кислоту, такую как соляная кислота, лимонная кислота, трифторуксусная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота или бензолсульфоновая кислота (2-3 экв.). Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение времени до 18 ч включительно, затем концентрировали при пониженном давлении с получением целевой соли.
Пример 13. (3-Циклопентилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.5 (т, 1Н), 7.3-7.0 (т, 5Н), 5.5 (Ьгз, 1Н), 4.8 (Ьг8, 1Н), 4.0 (Ьгз, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.3 (Ьг8, 1Н), 2.9-2.8 (т, 2Н), 2.19 (т, 4Н), 1.8 (Ьг8, 1Н), 1.6-1.1 (т, 10Н); М§ (М+1) 477,3.
Пример 14. (3-Трифторметоксибензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6илметил]амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.5 (8, 1Н), 7.5-7.0 (т, 9Н), 5.5 (Ьг8, 1Н), 4.8 (Ьг8, 1Н), 4.0 (Ьг8, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.5-3.4 (т, 2Н), 3.3 (т, 1Н), 2.8-2.7 (т, 2Н), 2.2 (Ьг8, 2Н), 1.4 (Ьг8, 1Н), 1.2 (Ьг8, 2Н); М§ (М+1) 569,5.
Пример 15. (3-Хлорбензил)-(3-циклопропилметил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметиламид 1-метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СОС13) δ 7.5 (т, 1Н), 7.3-7.2 (т, 5Н), 5.4 (Ьг8, 1Н), 4.8 (Ьг8, 1Н), 4.0 (Ьг8, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.3 (Ьг8, 1Н), 3.0 (Ьг8, 1Н), 2.2 (Ьг8, 4Н), 1.7 (Ьг8, 2Н), 1.4 (Ьг8, 1Н), 1.3 (Ьг8, 1Н), 0.4 (т, 2Н), 0.0 (т, 2Н); М§ (М+1) 399,3.
Пример 16. (3-Хлорбензил)-(3-циклопентилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амид 1-метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.6 (т, 1Н), 7.3-7.2 (т, 5Н), 5.4 (Ьг8, 1Н), 4.8 (Ьг8, 1Н), 3.9 (Ьг8, 1Н), 3.7 (Ьг8, 3Н), 3.3 (т, 1Н), 2.9 (т, 2Н), 2.2 (т, 3Н), 1.9-1.1 (т, 13Н); М§ (М+1) 427,4.
Пример 17. (3-Хлорбензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.6 (б, 1Н), 7.5-7.1 (т, 9Н), 5.4 (Ьг8, 1Н), 4.8 (Ьг8, 1Н), 4.0 (Ьг8, 1Н), 3.7 (8, 3Н), 3.5 (Ьг8, 2Н), 3.3 (б, 1Н), 2.8 (т, 2Н), 2.2 (т, 2Н), 1.40 (Ьг8, 1Н), 1.2 (Ьг8, 2Н); М§ (М+1) 519,4.
Пример 18. (3-Циклопропилметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил) амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.6-7.4 (т, 6Н), 5.4 (Ьг8, 1Н), 4.8 (Ьг8, 1Н), 3.9-3.7 (т, 5Н), 3.0 (т, 2Н), 2.9 (т, 2Н), 2.4 (Ьг8, 2Н), 1.8 (т, 2Н), 1.4 (т, 2Н), 0.7 (т, 2Н), 0.4-0.3 (т,2Н); М§ (М+1) 433,3.
Пример 19. (3-Этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-трифторметилбензил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
- 16 014311
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.5-7.6 (т, 3Н), 7.3 (к, 1Н), 7.1 (1, 1= 9.3, 1Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.7 (к, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.2-3.0 (т, 4Н), 1.0-1.7 (т, 8Н).
Пример 20. (4-Фтор-3-трифторметилбензил)-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.5-7.6 (т, 3Н), 7.3 (к, 1Н), 7.1 (1, 1= 9.3, 1Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.6-3.7 (т, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.8-3.1 (Ьгк, 2Н), 2.3 (Ьгк, 5Н), 1.2-1.4 (т, 3Н).
Пример 21. (3-Хлорбензил)-(3-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СПС13) δ 7.5 (т, 1Н), 7.1-7.3 (т, 5Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.7 (т, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 3.0 (Ьгк, 2Н), 2.1-2.4 (т, 4Н), 1.2-1.4 (т, 3Н), 0.9-1.0 (т,3Н).
Пример 22. Гидрохлорид (3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СО3ОЭ) δ 7.6 (т, 2Н), 7.1-7.4 (т, 4Н), 5.3 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 3.8 (Ьгк, 1Н), 3.7 (Ьгк, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.8 (Ьгк, 2Н), 2.3-2.5 (т, 4Н), 1.3 (Ьгк, 3Н), 1.0 (т, 3Н).
Пример 23. (3-Метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СПС13) δ 7.5 (т, 1Н), 7.1-7.3 (т, 5Н), 5.5 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.7 (Ьгк, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.9 (Ьгк, 2Н), 2.2 (Ьгк, 5Н), 1.3-1.4 (т, 3Н).
Пример 24. (3-Этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СПС13) δ 7.6 (т, 1Н), 7.3-7.5 (т, 5Н), 5.5 (Ьгк, 1Н), 4.9 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.6-
3.7 (т, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 3.0 (Ьгк, 2Н), 2.0-2.4 (т, 4Н), 1.2-1.5 (т, 3Н), 1.0 (Ьгк, 3Н).
Пример 25. (3-Метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СПС13) δ 7.3-7.6 (т, 6Н), 5.5 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.6-3.7 (т, 3Н),
3.3 (Ьгк, 1Н), 3.0 (т, 2Н), 2.3 (т, 5Н), 1.3-1.7 (т, 3Н).
Пример 26. (3,5-Дихлорбензил)-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СВС13) δ 7.6 (т, 1Н), 7.3 (Ьгк, 1Н), 7.1-7.2 (т, 3Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.7 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.7 (Ьгк, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.9 (Ьгк, 2Н), 2.3 (Ьгк, 5Н), 1.2-1.4 (т, 3Н).
Пример 27. Гидрохлорид (3,5-дихлор-бензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 9.0 (к, 1Н), 8.3 (Ьгк, 1Н), 7.3-7.4 (т, 3Н), 4.8 (Ьгк, 2Н), 4.0-4.1 (т, 4Н), 3.5-3.6 (т, 5Н), 3.1-3.2 (т, 2Н), 1.8 (т, 3Н), 1.2-1.3 (т, 3Н).
Пример 28. (3-Хлор-4-фторбензил)-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СВС13) δ 7.52 (к, 1Н), 7.28 (т, 2Н), 7.11 (т, 1Н), 7.00 (1, 1= 8, 1Н), 4.67 и 5.355 (т, 2Н), 3.65 (к, 3Н), 3.24 и 3.925 (т, 2Н), 2.86 (т, 2Н), 2.19 (к, 5Н), 1.36 (т, 1Н), 1.26 (т, 2Н); Μ8 (Μ+1)
377,1. 100 МГц 13С-ЯМР (СПС13, 5): 18.375, 19.616, 22.763, 33.791, 41.499, 47.025, 48.355, 49.522, 50.112, 57.133, 116.5785 (б, 1= 21), 120.929, 126.724, 127.576, 129.789, 135.7, 136.742, 138.432, 157.325 (б, 1=248), 164.039.
Пример 29. (3-Хлор-4-фторбензил)-(3-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (С1);О1)) δ 9.0 (к, 1Н), 8.2-8.3 (т, 1Н), 7.5 (к, 1Н), 7.3 (т, 2Н), 4.8 (Ьгк, 2Н), 3.8-4.0 (т, 4Н), 3.4-3.6 (т, 4Н), 3.1-3.3 (т, 2Н), 1.6-1.8 (т, 3Н), 1.3 (т, 3Н).
Пример 30. (3-Хлорбензил)-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СВС13) δ 7.6 (к, 1Н), 7.2-7.3 (т, 5Н), 5.4 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.0 (Ьгк, 1Н), 3.7 (к, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 3.0 (Ьгк, 2Н), 2.2-2.3 (т, 5Н), 1.3-1.5 (т, 3Н).
Пример 31. (3-Азетидин-3-ил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 15.45, 19.4, 21.79, 33.88, 42.10, 47.56, 50.31, 50.75, 53.10, 119.33, 119.67, 120.23, 121.89, 126.22, 128.62, 129.09, 130.10, 137.13, 137.75, 141.29, 149.63, 164.38.
Пример 32. (2,4-Дихлорбензил)-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СВС13) δ 7.6 (Ьгк, 1Н), 7.2 (т, 3Н), 7.1 (т, 1Н), 5.5 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.1 (Ьгк, 1Н), 3.7 (Ьгк, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.9 (Ьгк, 2Н), 2.2 (т, 5Н), 1.3-1.4 (т, 3Н); Μ8 (Μ+1) 393,0.
Пример 33. (2,4-Дихлорбензил)-(3-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГд Ή-ЯМР (СПС13) δ 7.6 (Ьгк, 1Н), 7.2-7.4 (т, 3Н), 7.1 (т, 1Н), 5.5 (Ьгк, 1Н), 4.8 (Ьгк, 1Н), 4.1 (Ьгк, 1Н), 3.6-3.7 (т, 3Н), 3.3 (Ьгк, 1Н), 2.9-3.0 (т, 2Н), 2.4 (т, 2Н), 2.2 (т, 2Н), 1.3-1.4 (т, 3Н), 0.9-1.0 (т,
- 17 014311
3Н); М8 (М+1) 407,0.
Пример 34. (3,4-Дихлор-бензил)-(3-метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц 1Н-ЯМР (СБС13) δ 7.6 (т, 1Н), 7.3-7.4 (т, 3Н), 7.1 (Ьгз, 1Н), 5.4 (Ьгз, 1Н), 4.7 (Ьгз, 1Н), 4.0 (Ьгз, 1Н), 3.6 (Ьгз, 3Н), 3.3 (Ьгз, 1Н), 3.0 (Ьгз, 2Н), 2.2-2.3 (т, 5Н), 1.2-1.4 (т,3Н).
Пример 35. (3,4-Дихлорбензил)-(3-этил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц 1Н-ЯМР (СПС13) δ 7.6 (§, 1Н), 7.3-7.4 (т, 3Н), 7.1 (Ьгз, 1Н), 5.4 (Ьгз, 1Н), 4.7 (Ьгз, 1Н), 4.0 (Ьгз, 1Н), 3.7 (з, 3Н), 3.3 (Ьгз, 1Н), 3.0 (Ьгз, 2Н), 2.2-2.4 (т, 4Н), 1.2-1.4 (т, 3Н), 1.0 (Ьгз, 3Н).
Пример 36. [3-(1-Метансульфонилазетидин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (СБС13) δ 18.42, 19.70, 21.98, 33.84, 35.62, 47.70, 49.72, 50.69, 51.21, 54.75, 112.50,
119.55, 120.30, 125.98, 126.72, 129.95, 136.82, 138.39, 149.61, 164.17.
Пример 37. (3-Азетидин-3-ил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-трифторметилбензил) амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (СБС13) δ 18.30, 19.62, 22.02, 22.09, 33.78, 47.55, 48.73, 49.93, 50.67, 51.28, 51.57, 53.06, 53.45, 56.49, 57.66, 117.01 (б, ί= 21), 121.40, 124.11, 126.28, 126.32, 126.74, 133.23, 135.19, 136.85, 138.12, 158.93 (б, 1= 255), 164.02; М8 (М+1) 452,2.
Пример 38. (3-Азетидин-3-ил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлор-4-фторбензил)амид 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 18.29, 19.56, 21.99, 33.83, 47.44, 48.52, 49.69, 50.31, 50.58, 51.29, 51.52, 56.37, 116.59 (б, 1 = 21), 126.62, 127.44, 129.75, 135.85, 136.90, 138.08, 157.29 (б, 1= 245), 164.10; М8 (М+1)
418,2.
Пример 39. (4-Фтор-3 -трифторметилбензил-[3-(1 -метилазетидин-3-ил)-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6илметил]амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 18.40, 19.65, 22.15, 33.84, 46.09, 47.66, 48.95, 50.70, 51.82, 52.97, 61.05, 116.92, 117.12, 126.33, 126.90, 133.29, 136.79; М8 (М+1) 466,2.
Пример 40. (3 -Хлор-4-фторбензил)-[3 -(1-метилазетидин-3-ил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 18.43, 22.11, 33.85, 45.95, 47.55, 49.71, 50.61, 51.84, 52.89, 61.00, 74.97, 116.50, 116.71, 126.82, 127.71, 129.93, 136.85; М8 (М+1) 464,2.
Пример 41. (3-Азетидин-3-ил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амид 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 21.84, 22.02, 25.90, 33.88, 47.17, 50.31, 50.79, 51.53, 52.50, 53.19, 57.37, 124.36, 126.69, 129.14, 131.04, 136.84, 161.09, 164.25; М8 (М+1) 434,1.
Пример 42. [3-(1-Метилазетидин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметилбензил) амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 18.41, 19.72, 22.14, 33.83, 45.86, 47.75, 49.23, 49.90, 51.33, 51.79, 52.82, 60.96, 124.05, 124.40, 126.74, 129.07, 131.01, 136.82, 164.17; М8 (М+1) 448,4.
Пример 43. (3-Хлорбензил)-[3-(1-метилазетидин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амид 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
100 МГц 13С-ЯМР (ϋϋα3) δ 18.43, 19.66, 22.12, 33.82, 46.02, 47.59, 48.97, 51.12, 51.82, 52.89, 61.06, 126.03, 126.67, 127.35, 127.67, 129.86, 134.50, 136.81, 138.55, 164.08; М8 (М+1) 414,2.
Пример 44. (3-Метил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифторэтил)бензил]амид 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СВС13) δ 7.5 (з, 1Н), 7.1-7.3 (т, 5Н), 5.4 (Ьгз, 1Н), 4.8 (Ьгз, 1Н), 3.9 (Ьгз, 1Н), 3.6 (з, 3Н), 3.2-3.3 (т, 3Н), 2.9 (Ьгз, 2Н), 2.2 (т, 5Н), 1.4 (т, 1Н), 1.2-1.3 (т, 2Н); 100 МГц 13С-ЯМР (СПС13) δ 18.47, 19.64, 22.73, 33.74, 40.31 (ц, ί = 29), 41.50, 46.87, 48.76, 49.22, 50.87, 57.17, 121.87, 124.59, 126.38, 127.34, 128.96, 129.40, 130.45, 136.73, 138.60, 139.32, 164.20; М8 (М+1) 407,1.
Пример 45. (3 -Метил-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[3 -(2,2,2-трифтор-1 -трифторметилэтил) бензил]амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СВС13) δ 7.5 (з, 1Н), 7.2-7.4 (т, 5Н), 5.4 (Ьгз, 1Н), 4.8 (Ьгз, 1Н), 3.9-4.0 (т, 2Н), 3.6 (з, 3Н), 3.3 (Ьгз, 1Н), 2.8 (т, 2Н), 2.2 (т, 5Н), 1.4 (т, 1Н), 1.2 (т, 2Н); 100 МГц 13С-ЯМР (СПС13) δ 18.44, 19.62, 22.76, 33.72, 41.43, 47.09, 48.85, 49.50, 50.88, 54.37 (И, ί= 29), 57.09, 118.94, 121.71, 124.51, 126.48, 126.70, 127.33, 128.26, 129.39, 136.73, 138.51, 139.70, 164.22; М8 (М+1) 475,1.
Пример 46. [3-(1-Гидроксициклогексилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
Эпоксид метиленциклогексана добавляли в 15 мл круглодонную колбу в атмосфере азота, затем этанол (3,3 мл), триэтиламин (0,097 мл; 0,696 ммоль) и гидрохлорид (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(3-трифторметокси-бензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (0,100 г; 0,232 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 60°С, затем кипятили с обратным холодильником в течение 4,5
- 18 014311 ч и затем охлаждали до комнатной температуры. Затем реакцию гасили насыщенным раствором бикарбоната натрия и дважды экстрагировали метиленхлоридом. Объединенные органические слои сушили (Мд8О4), фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 0,087 г [3-(1-гидроксициклогексилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты. 400 МГц Ή-ЯМР (СОС13) δ 7.6 (8, 1Η), 7.0-7.3 (т, 5Н), 5.4 (Ьгз, 1Н), 4.8 (Ьгз, 1Η), 4.0 (Ьг8, 1Η), 3.7 (8, 3Η), 3.3 (Ьг8, 1Η), 2.9-3.0 (т, 2Η), 2.4-2.5 (т, 2Η), 2.3 (т, 2Η), 1.2-1.8 (т, 13Η); МА (молекулярная масса) (М+1) 507,1.
Примеры других соединений, полученных по методике, описанной выше в Примере 46, включают следующие.
Пример 47. (3 -[2-(2-Хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-3-азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амид 1-метил-Ш-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.6 (б, й = 1.24 Гц, 1Η), 7.1-7.4 (т, 9Η), 5.5 (Ьг8, 1Η), 4.8 (Ьг8, 1Η), 4.5 (Ьг8, 1Η), 4.0 (Ьг8, 1Η), 3.7 (8, 3Η), 3.3 (Ьг8, 1Η), 2.8-3.2 (т, 2Η), 2.1-2.6 (т, 4Η), 1.2-1.6 (т, 3Η); МА (М+1)
549,3.
Пример 48. [3-(1-Гидроксициклопентилметил)-3 -азабицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты.
400 МГц Ή-ЯМР (СБС13) δ 7.6 (б, й = 1.7 Гц, 1Н), 7.3 (ΐ, й= 7.9 Гц, 2Н), 7.1-7.2 (т, 2Η), 7.1 (б, й= 8.3 Гц, 1Η), 5.5 (Ьг8, 1Η), 4.8 (Ьг8, 1Η), 4.0 (Ьг8, 1Η), 3.7 (8, 3Η), 3.3 (Ьг8, 2Η), 3.0 (т, 2Η), 2.4-2.5 (т, 4Η), 1.7-
1.8 (т, 2Η), 1.4-1.6 (т, 6Η), 1.3-1.4 (т, 3Η); МА (М+1) 493,3.
Подготовительный пример 5. Бензил-2-(6-((N-(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1Η-имидазол-4карбоксамидо)метил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил)ацетат.
К перемешиваемому раствору полученного выше трет-бутилового эфира 6-{[(1-метил-1Нимидазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил)амино]метил}-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбоновой кислоты (2,63 г; 5,63 ммоль) в 30 мл ОМЕ добавляли карбонат калия (3,89 г; 28,2 ммоль) и хлорид тетраэтиламмония (150 мг), затем бензил-2-бромацетат (0,88 мл; 5,63 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч и гасили водой. Смесь разбавляли этилацетатом, слои разделяли, и водный слой три раза экстрагировали этилацетатом. Объединенные органические слои сушили над безводным сульфатом натрия, фильтровали и концентрировали с получением 2,8 г неочищенного вещества. Это неочищенное вещество очищали флэш-хроматографией с получением 2,7 г бензил-2(6-((№(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0] гексан-3-ил)ацетата; М8 (М+1) 543,3.
Поготовительный пример 6. 2-(6-((№(3-(Трифторметокси)бензил)-1-метил-1Н-имидазол-4карбоксамидо)метил)-3 -азабицикло [3.1.0]гексан-3-ил)уксусная кислота.
В склянку Парра с бензил-2-(6-((№(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3-ил)ацетатом (2,7 г; 5,07 ммоль) в 80 мл СН3ОН добавляли 300 мг гидроксида палладия на углероде (20%). Смесь гидрировали при давлении Н2 40 фунт/кв.дюйм (275,8 кПа) при комнатной температуре в течение 1 ч. Смесь фильтровали через целит, набивку целита промывали СН3ОН, и полученный раствор концентрировали с получением 2,3 г 2-(6-((Ν-(3(трифторметокси)бензил)-1-метил-Ш-имид азол-4-карбоксамидо)метил)-3-азабицикло[3.1.0]гексан-3ил)уксусной кислоты в виде желтого твердого вещества; 400 МГц Ή-ЯМР (СЭСЕ,) δ 7.54 (8, 1Η), 7.237.33 (т, 3Н), 7.15 (8, 1Η), 7.05 (б, й= 7.9 Гц, 1Η), 5.4 (Ьг8, 2Η), 4.81 (Ьг8, 1Η), 3.96 (Ьг8, 1Η), 3.68 (8, 3Η), 3.49 (8, 2Η), 3.28 (Ьг8, 1Η), 3.12 (Ьг8, 2Η), 1.76 (Ьг8, 1Η), 1.66 (Ьг8, 2Η); М8 (М+1) 452,1.
Общая методика для амидных сочетаний
Раствор полученной выше 2-(6-((№(3-(трифторметокси)бензил)-1-метил-1Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гексан-3-ил)уксусной кислоты (1,0 экв.) в растворе 1,2-дихлорэтан/ триэтиламин/диметилформамид добавляли к амину (1,9 экв.), затем добавляли ΗΒΤϋ (2,1 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, гасили добавлением 1н. NаОΗ и экстрагировали дихлорметаном. Объединенные органические слои сушили и концентрировали с получением неочищенного амида, который далее очищали флэш-хроматографией или ЖХВД.
Альтернативно, амиды могли быть получены по методике параллельного синтеза библиотек, которая описана ниже.
Во флаконы на две драхмы загружают амины (0,075 ммоль; 1,875 экв.). 2-(6-((Ν-(3(Трифторметокси)бензил)-1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоксамидо)метил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гексан-3 ил)уксусную кислоту переносят в ЭСЕ/ТЕА/ЭМЕ (500/14/100) и добавляют в виде непрозрачной суспензии (0,04 ммоль; 18,1 мг; 1,0 экв. на 0,614 мл ОСЕ/ТЕА/ОМЕ, 1,0 экв. ΌΕΑ). Добавляют ΗΒΤϋ (31,3 мг; 0,0825 ммоль; 2,06 экв.), растворенный в 0,2 мл ОМЕ. Встряхивают при комнатной температуре в течение ночи. Отбирают образцы-аликвоты для БС.7М8 анализа. Добавляют 1,5 мл 1н. NаОΗ и 2,5 мл ЭСМ. Встряхивают и пермешивают на вортексе и удаляют органический слой, и наносят на 8СХ 8РЕ (6 мл, 1 г, 8Шсус1е Ьгапб). Повторяют экстракцию 2 раза. Элюируют 8СХ 8РЕ, используя 5 мл ЭСМ. затем 5 мл МеОН. Переводят в тарированные виалы для сбора и элюируют 1 н. ТЕА в МеОН (7,5 мл). Высушивают. Взвешивают и получают соль ТЕА (15/485 ТЕА/ОСМ). Высушивают. Очищают методом ЖХВД/М8.
- 19 014311
Другие репрезентативные примеры соединений, полученных согласно методикам и примерам, описанным выше, включают:______________________________________________________
Пример
Данные массспектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой ШРАС (3 - Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)(3,4-дихлор-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3фтор-5-трифторметил-бензил)-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3 - Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
Данные массспектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой Н’РАС (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)(2,3-дихлор-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3 - Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)(2,4-дихлор-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4фтор-3-трифторметил-бензил)-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(2фтор-5-трифторметил-бензил)-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3фенил-пропил)-амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3-Ааза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4фенокси-бензил)-амид 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)бифенил-4-илметил-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4фенил-бутил)-амид 1 -метил-1 Н-имидазол4-карбоновой кислоты
- 20 014311
Пример вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
63 391,15 392,45 (3-Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид пиридин-2 карбоновой кислоты
64 386,21 387,43 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)бифенил-3 -илметил-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
65 393,15 394,37 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4фтор-3-трифторметил-бензил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты
66 393,15 394,39 (3-Аза-бицикло[3.1.О]гекс-6-илметил)-(5фтор-2-трифторметил-бензил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты
67 381,11 381,67 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметил-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
68 393,15 394,44 (3 - Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(2фтор-5-трифторметил-бензил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты
69 393,15 394,4 (3-Аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3фтор-5-трифторметил-бензил)-амид пиридин-2-карбоновой кислоты
70 397,11 398,37 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
71 381,11 382,36 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2трифторметил-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
72 397,11 398,38 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
Пример Μλν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
73 358,16 359,41 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[2(4-хлор-фенил)-этил] -амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
74 392,18 393,47 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[2(3-трифторметил-фенил)-этил]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
75 349,11 350,44 (3-Аза-бицикло[3.1,0]гекс-6-илметил)- (2,4-дифтор-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
76 358,16 359,4 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[2(3-хлор-фенил)-этил]-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
77 450,22 451,16 (3-Изобутил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил- Ш-имидазол-4-карбоновой кислоты
78 464,24 465,18 [3-(2,2-Диметил-пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил- Ш-имидазол-4-карбоновой кислоты
79 478,22 479,23 [3-(Тетрагидро-фуран-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
80 474,2 475,4 [3-( 1 Н-Имидазол-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 21 014311
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
81 464,24 465,20 [3-(2-Метил-бутил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
82 474,2 475,19 [3-(ЗН-Имидазол-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
83 464,24 465,20 [3 -(3 -Метил-бутил)- 3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
84 478,26 479,26 [3 -(2-Этил-бутил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
85 475,18 476,20 (З-Изоксазол-З -илметил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
86 478,26 479,28 [3 -(2-Метил-пентил)-3 -азабицикло^ . 1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
87 Пример 88 89 90 91 92 93 488.21 МУ¥ вычисл. 492,27 490.26 487.22 478.26 498.22 492.27 489.24 Данные массспектрометрии (М + 1) 493,30 491,28 488.25 479,27 499.25 493,30 [3 -(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-и лметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС [3-(2-Этил-3 -метил-бутил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты (З-Циклогексилметил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3 -(1 -Метил-1 Н-пирро л-2-илметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3 -(3,3 - Диметил-бутил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3-(4-Метил-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3 -Г ептил-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
94 488,21 489,24 [3-( 1 -Метил-1 Н-имидазол-2-илметил)-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил- 1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 22 014311
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
95 498,22 499,24 [3 -(2-Метил-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
96 500,24 501,26 (3-Бицикло[2.2.1 ]гепт-5-ен-2-илметил-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
97 488,21 489,23 [3 -(5 -Метил-ЗН-имидазо л-4-илметил)-3 аза-бицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
98 512,24 513,24 [3-(2,4-Диметил-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
99 498,22 499,25 [3-(3-Метил-бензил)-3-аза- бицикло[ 3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
100 502,23 503,25 [3-( 1,5-Диметил-1 Н-пиразол-4-илметил)-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
101 509,2 510,21 [3 -(4-Циано-бензил)- 3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
102 508,23 509,24 Этилового эфира 2-метил-3-(6-{[(1-метил1 Н-имидазо л-4-карбонил)-(3 трифторметокси-бензил)-амино] -метил} 3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пропионовой кислоты
103 498,22 499,24 (3-Фенетил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
104 502,23 503,25. [3 -(2 -Этил-ЗН-имид азол-4-и лметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил- 1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
105 512,24 513,25 [3-(4-Этил-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
106 501,2 502,21 [3 -(6-Оксо-1,6-дигидро-пиридин-2илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил]-(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
107 502,23 503,24 [3-(2,5-Диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
108 512,24 513,25 [3-(2-и-Толил-этил)-3-аза- бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 23 014311
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М+1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
109 516,25 517,25 [3-(2-Этил-5-метил-ЗН-имидазол-4илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
НО 514,22 515,22 [3 -(4-Метокси-бензил)-3 -азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
111 506,29 507,31 [3 -(2-Этил-гексил)-3 -азабицикло [3.1 .0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
112 516,25 517,25 [3-( 1 -Этил-З-метил-1 Н-пиразол-4илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
ИЗ 518,21 519,21 [3-(5-Метоксиметил-фуран-2-илметил)-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
114 512,24 513,24 [3-(3-Фенил-пропил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
115 516,21 517,21 [3 -(3 -Фтор-4-метил-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
116 518,17 519,21 [3 -(4-Хлор-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
117 516,25 517,26 [3 -(1 -Эти л-5 -метил-1 Н-пиразол-4илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
118 520,19 521,19 [3-(2,5-Дифтор-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил] -(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
119 522,18 523,18 [3-(4-Хлор-1 -метил- 1Н-пиразо л-3илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илмети л] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
120 519,16 520,17 [3 -(2-Хлор-пиридин-З -илметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
121 524,21 525,22 [3-( 1 Н-Бензимидазол-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
122 520,19 521,19 [3-(3,5 - Дифтор-бензил)-3 -азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 24 014311
Пример Μλν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
[3-(1Н-Индол-2-илметил)-3-аза-
123 523,22 524,22 бицикло [3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3-(2-Хлор-тиазол-5-илметил)-3-аза-
124 525,12 526,13 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты [3-(2,3 - Дифтор-бензил)-3 -аза-
125 520,19 521,19 бицикло [3 Л. 0] гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3 -(1 Н-Инд о л-5 -илметил )-3 -аза-
126 523,22 524,22 бицикло[3.1 ,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты (3 -Трифторметокси-бензил)- [3-(3,5,5тримети л-гексил)-3 -аза-
127 520,3 521,30 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой
кислоты
[3-(2,4-Дифтор-бензил)-3-аза-
128 520,19 521,20 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3 -(4-Изопропил-бензил)-3 -аза-
129 526,26 527,25 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
(3-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-аза-
130 528,2 529,20 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
[3 -(1 -Пиридин-2-ил-1 Н-пиррол-2и лметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-
131 550,23 551,24 илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой
кислоты
(З-Нафталин-2-илметил-З-аза-
132 534,22 535,23 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
(3-Бензо[ 1,3]диоксол-4-илметил-3-аза-
133 528,2 529,20 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
[3-( 1 -Пиримидин-2-ил-1 Н-пиррол-2илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-
134 551,23 552,24 илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбонов ой
кислоты
(З-Нафталин-1 -илметил-3-аза-
135 534,22 535,23 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
{3-[3-(5-Метил-фуран-2-ил)-бутил]-3-аза-
136 530,25 531,26 бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 25 014311
номенклатурой ШРАС кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты
Данные массспектрометрии
Данные массспектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС [3-(6,6-Диметил-бицикло[3.1.1 1гепт-2-ен2-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.01 гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои [3 -(3 -Фенил-бутил)-3 -азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты (З-Бифенил-4-илметил-З-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты (3 -Трифторметокси-бензил)- [3 -(3 трифторметокси-бензил )-3 -азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил] -амид 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой (3 -Бензтиазо л-2-илметил-З -азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты [3 -(4-Дифторметокси-бензил)-3 -азабицикло [3 .1.01 гекс-6-илметил] -(3 трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты (3 -Трифторметокси-бензил)- [3 -(4трифторметил-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил ]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой [3 -(б-Фенокси-пиридин-З-илметил)-З -азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил 1-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты [3-(4-Фенокси-бензил)-3-азабицикло|3.1,01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты (3 -Трифторметокси-бензил)- [3-(2трифторметокси-бензил)-3-азаоицикло ГЗ. 1.0] гекс-6-илметил] -амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои [3-(4-Фтор-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил|-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3 -Циклопропилметил-3 -азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил)-(4-фтор-3грифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновои кислоты (3 -Циклопентилметил-3 -азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил)-(4-фтор-3трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновои кислоты (4-Фтор-3-трифторметил-бензил)-[3-(4трифторметокси-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил |-амид 1метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои
- 26 014311
Пример Μλ¥ вымпел. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
151 508,25 509,2 (4-Фтор-З -трифторметил-бензил)- [3 -(1 гидрокси-циклогексилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имид азо л-4-карбоновой кислоты
152 578,23 579,2 (4-Фтор-З -трифторметил-бензил)- [3 -(4фенокси-бензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс6-илметил] -амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4карбоновой кислоты
153 501,17 502,3 (3-Фенетил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты
154 451,15 452,3 (3 -Циклопропилметил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
155 479,19 480,3 (3 -Циклопентилметил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
156 521,12 521,89 [3 -(4-Хлор-бензил)-3 -азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
157 505,14 506,3 [3-(4-Фтор-бензил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
Пример МУ¥ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
158 523,24 524,4 (3 - {[Этил-(2-гидрокси-этил)-карбамоил] метил } -3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
159 521,26 522,4 {3 - [(в/иор-Бутил-метил-карбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил } -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
160 531,22 531,8 {3- [(1 -Метил-1 Н-пиразол-3 -илкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
161 491,21 492,4 (3 -Циклопропилкарбамоилметил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
162 434,19 435,1 (З-Циклопропилметил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
163 380,15 381,1 (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
164 505,23 506,41 {3-[(Циклопропилметил-карбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил} -(3 -трифтормето кси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 27 014311
номенклатурой ПЗРАС кислоты кислоты кислоты
Данные массснектрометрии
Данные массспектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой 1ГГРАС (З-Фенилкарбамоилметил-З-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты ί 3 -Циклопентилкарбамоилметил-3 -азабициклоГЗ. 1.0|гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты {3 - [(2-Г идрокси-пропилкарбамоил )метил ]-3-аза-бицикло[3.1.01гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой {3-[( 1 Η-Имид азол-2-илкарбамоил)-метил]3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1 Н-имидазо л-4-карбоновои кислоты [3-(Изопропилкарбамоил-метил)-3-азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил]-(3грифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3-[(2,2-Диметил-пропилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои
13-(лшет-Бутилкарбамоил-метил)-3-азабицикло[3.1.0 |гекс-6-илметил |-(3трифторметокси-бензил )-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты (3 -Циклобутилкарбамоилметил-3 -азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты {3 - [ (2-Метокси-этилкарбамоил)-метил1 -3 аза-бицикло[3.1.01гекс-6-илметил }-(3трифторметокси-бензильамид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты {3-[(2-Метокси-1 -метил-этилкарбамоил)метил I -3 -аза-бицикло [3.1.0 |гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой [3 -(Пиридин-3 -илкарбамоилметил)-3 -азабицикло [3.1 .0]гекс-6-илметил1-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты (3- {[Метил-(3-метил-пиридин-2-илметил)карбамоил] -метил} -3 -азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты {3-[(2-Г идрокси-1,1 -диметилэтилкарбамоил)-метил]-3-азабицикло[3.1,01гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты [3-(Пиридин-2-илкарбамоилметил)-3-азаоицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты
- 28 014311
Пример ΜΛν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
179 531,22 532,39 {3 -[(2-Метил-2Н-пиразол-3 -илкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
180 533,19 534,36 {3-[(2,2,2-Трифтор-этилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
181 531,21 532,38 (3 - {[(Фуран-2-илметил)-карбамоил] метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(3 -трифторметокси-б ензил)амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты
182 479,21 480,4 (3 -Диметилкарбамоилметил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
183 532,22 533,39 {3 - [(1 -Метил-1 Η- [ 1,2,4]триазол-3 илкарбамоил)-метил] -3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
184 533,26 534,44 (3 -Циклогекси лкарбамоилметил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил- 1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пример МХУ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
185 505,23 506,41 [3-(2-Оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
186 519,25 520,42 {3-[2-(2-Метил-пирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил } -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
187 519,25 520,43 [3-(2-Оксо-2-пиперидин-1 -ил-этил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
188 519,25 520,42 {3-[(Циклопропилметил-метилкарбамоил)-метил] -3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
189 521,22 522,4 [3-(2-Морфолин-4-ил-2-оксо-этил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
190 521,22 522,4 {3-[2-(3-Г идрокси-пирролидин-1 -ил)-2оксо-этил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 29 014311
Пример
Μ\ν вычисл.
Данные массспектрометрии (М + 1)
191
521
522,4
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС {3-[2-(3-Г идрокси-пирролидин-1 -ил)-2оксо-этил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой
кислоты {3-[2-(3-Г идрокси-пирролидин-1 -ил)-2оксо-этил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты {3-[(Этил-изопропил-карбамоил)-метил]3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты {3 - [(Карбамоилметил-метил-карбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты {3-[2-(3-Метил-пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты {3-[2-(4-Метил-пиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
197 523,19 524,36 [3-(2-Оксо-2-тиазолидин-3-ил-этил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
198 535,24 536,41 { 3-[2-(3-Г гидроксиметил-пирролидин-1 ил)-2-оксо-этил]-3-аза-бицикло[3. 1.0]гекс6-илметил } -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
199 535,24 536,42 {3-(2-(2-Г идроксиметил-пирролидин-1 ил)-2-оксо-этил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс6-илметил } -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
200 535,24 536,41 {3-[2-(3-Г идрокси-пиперидин-1 -ил)-2оксо-этил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
201 537,2 537,91 [3-(2-Оксо-2-тиоморфолин-4-ил-этил)-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
202 549,26 549,98 {3 - [2-(2,6-Диметил-морфолин-4-ил)-2оксо-этил]-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 30 014311
Пример Μλ¥ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой П/РАС
203 561,2 561,9 {3- [(Метил-тиофен-2-илметилкарбамоил)-метил ] -3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил} -(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
204 545,22 545,94 {3 - ((Фуран-2-илметил-метил-карбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4-карбоновой кислоты
205 555,25 555,98 {3 - [(Бензил-метил-карбамоил)-метил] -3 аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил} -(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
206 553,23 553,93 {3-(2-(1,3 - Дигидро-изоиндол-2-ил)-2-оксоэтил] -3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6илметил } -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
207 541,21 541,91 {3-(2-(3,4-Дифтор-пирролидин-1 -ил)-2оксо-этил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6и лметил} -(3 -трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
208 547,2 547,89 (3- {(Метил-(2,2,2-трифтор-этил)карбамоил] -метил } -3 -азабицикло(3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пример ΜΧΥ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой 1ПРАС
209 561,2 561,91 {3 -[(Метил-тиофен-3 -илметилкарбамоил)-метил ] -3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
210 569,26 569,99 {3-[(Метил-фенетил-карбамоил)-метил]-3аза-бицикло(3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
211 570,26 570,95 (3- {[Метил-( 1 -пиридин-4-ил-этил)карбамоил]-метил} -3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
212 581,26 582,01 {3-(2-Оксо-2-(3-фенил-пирролидин-1 -ил)этил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил}-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
213 571,21 571,92 (3- {[(2-Метансульфонил-этил)-метилкарбамоил]-метил} -3-азабицикло(3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
214 582,26 582,99 {3-[2-Оксо-2-(2-пиридин-4-илпирро лидин-1 -ил)-этил]-3-азабицикло [3.1.0] гекс- 6-илметил} -(3 трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
- 31 014311
номенклатурой ГОРАС кислоты кислоты
Данные массспектрометрии (4-Фтор-3-трифторметил-бензил)-[3-(6фенокси-пиридин-3-илметил)-3-азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил1-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои (4-Фтор-3-трифторметил-бензил)-[3-(2гидрокси-индан-2-илметил)-3-азаоициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой [3-(3-Метил-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил 1-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты |3-(2-Фтор-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензильамид тиазол-4карбоновои кислоты [3-(4-Метокси-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты (3 -Циклогексилметил-3 -азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(3-Фтор-бензил)-3-азаоициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил|-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
[3 -(4-Фенокси-бензил)-3 -аза-
оициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты [3-(2-Фенил-пропил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил 1-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты
Г 3 -(4-Циано-бензил)-3 -азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты (З-Бифенил-4-илметил-З-азабициклоГЗ. 1.0 |гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(3-Циано-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1,0]гекс-6-илметил1-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты (3-Трифторметокси-бензил)-[3-(4трифторметил-бензил)-3 -азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-амид тиазол-4-карбоновои кислоты
- 32 014311
Данные массспектрометрии
Данные массспектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой ШРАС [ 3 -(5 -Метоксиметил-фуран-2-илметил)-3 аза-бицикло[3.1.01гекс-6-илметил1-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты [3-(6-Оксо-1,6-дигидро-пиридин-2илметил)-3-аза-бицикло| 3.1.0 |гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты [3-(1 -Этил-3-метил-1 Н-пиразол-4илметил)-3-аза-бицикло [3.1.01гекс-6илметил]-(3-трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновои кислоты [3-(1-Метил-1Н-пиррол-2-илметил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты (3-Трифторметокси-бензил)-[3-(2трифторметокси-бензил)-3 -азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил 1-амид тиазол-4-карбоновои кислоты бициклоГЗ. 1.0 ]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
ГЗ-(1,5-Диметил-1 Н-пиразол-4-илметил)-3аза-бициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил1-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС [3-(3,5-Диметил-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил1-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3 -(3 -X лор-бензил)-3 -азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты [3 -(2,4-Диметил-бензил)-3 -азаоициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты (3 -Трифторметокси-бензил)- ГЗ -(3 τρиφτορмеτοκси-бензил)-3-азабицикло! 3.1.01гекс-6-илметил 1-амид тиазол-4-карбоновои кислоты [3 -(4-Этил-бензил)-3 -азабицикло! 3 . 1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты (3 -Трифторметокси-бензил)- [3 -(4трифторметокси-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1. 01 гекс-6-илметил 1-амид тиазол-4-карбоновои кислоты [ 3 -(1 -Метил-1 Н-имид азол-2-илметил)-3 аза-бициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты карбоновои кислоты
- 33 014311
Пример ΜΛΥ вычисл. Данные массспектрометрии (М+1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
243 477,14 477,85 [3 -(1 Н-Имидазо л-4-и лметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
244 476,15 476,95 [3-(1Н-Пиррол-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
245 515,19 516,10 [3 -(3 -Фенил-пропил)- 3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
246 491,16 492,00 [3-(1 -Метил-1 Н-пиразол-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
247 519,16 520,18 [3 -(4-Фтор-З -метил-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
248 491,16 491,84 [3 -(5 -Мети л-ЗН-имид азол-4-илметил)-3 аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
249 477,13 477,90 (3 -Фуран-2-ил метил-3 -аза- бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
Данные массспектрометрии
Пример
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
Бутилового эфира (6-{[(тиазол-4карбонил)-(З-трифторметокси-бензил)амино]-метил}-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-3ил)-уксусной кислоты [3-(3-Фтор-4-метил-бензил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(2-Этил-ЗН-имидазол-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(2-Этил-5-метил-ЗН-имидазол-4илметил)-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты [3-(Тетрагидро-фуран-2-илметил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(2-и-Толил-этил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-( 1 -Этил-5-метил-1 Н-пиразол-4илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты
- 34 014311
спектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой ШРАС [ 3 -(4-Этокси-бензил)-3 -азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновои кислоты [3-(4-Изопропил-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(4-Метил-бензил)-3-азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты (З-Нафталин-2-илметил-З-азабицикло! 3.1,0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты (3 -Бензо [ 1,3] диоксол-4-илметил-З-азабициклоГЗ. 1,0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3 -(2,3 -Дифтор-бензил)-3 -азабициклоГЗ. 1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты [3-(2,5-Дифтор-бензил)-3-азабицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3 трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4-
Пример МУУ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
257 522,11 522,87 [3 -(2-Хлор-пиридин-З -илметил)-3 -азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
258 478,13 479,04 (3 -Изоксазо л-З-илметил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
259 526,17 527,01 [3 -(1 Н-Индол-3 -илметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
260 511,18 511,90 Этилового эфира 2-метил-3-(6-{[(тиазол-4карбонил)-(З-трифторметокси-бензил)амино] -метил } -3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-3 ил)-пропионовой кислоты
261 491,16 492,00 [3 -(5 -Метил-2Н-пиразол-3 -илметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты .
262 559,21 560,09 [3-(4-Бутокси-бензил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
263 531,14 532,01 (3-Бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты |
Данные масскарбоновой кислоты
- 35 014311
Пример МУУ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
271 538,17 539,06 (3 -Хинолин-7-илметил-3 -азабицикло^. 1 .0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
272 531,18 531,94 [3 -(4-Метокси-З -метил-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
273 523,14 524,02 [3-(2,4-Дифтор-бензил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
274 533,2 533,96 {3 - [3 -(5 -Метил-фуран-2-ил)-бутил] -3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил} -(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
275 554,17 554,90 [3-(1 -Пиримидин-2-ил-1 Н-пиррол-2илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты
276 523,14 524,09 [3-(3,5 -Дифтор-бензил)-3 -азабицикло^. 1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
277 553,15 554,09 [3 -(4-Дифторметокси-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ПЗРАС
278 538,17 539,05 (3 -Хинолин-8-илметил-3-азабицикло^. 1 .0]гекс-6-илметил)-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
279 533,21 534,02 [3-(2-Бутил-1Н-имидазол-4-илметил)-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
280 526,17 526,93 [3-(1Н-Индол-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
281 530,14 530,96 [3-(3-Циано-4-фтор-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
282 526,17 526,90 [3-( 1Н-Индол-5-илметил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
283 535,16 536,09 [3-(2-Фтор-4-метокси-бензил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
284 527,16 527,99 [3-( 1 Н-Бензимидазол-2-илметил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
- 36 014311
Пример МХУ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
285 528,07 528,79 [3-(2-Хлор-тиазол-5-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид тиазол-4карбоновой кислоты
286 525,12 526,02 [3 -(4-Хлор-1 -метил-1 Н-пиразол-3 илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -(3 -трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты
287 540,23 541,2 [3-(2-Гидрокси-индан-2-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
288 456,23 457,2/459,2 (3 -Хлор-бензил)- [3 -(1 -гидроксициклогексилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
289 490,21 491,3/493,3 (3-Хлор^бензил)-[3-(2-гидрокси-индан-2илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4карбоновой кислоты
290 490,26 491,1 [3-( 1 -Г идрокси-циклогексилметил)-3-азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил]-(3трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
291 476,24 477,2 [3-( 1 -Г идрокси-циклопентилметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
Пример МУУ вычисл. Данные массспектрометрии (М+1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
292 460,24 461,1 (З-Циклопентилметил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметил-бензил)-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
293 370,27 371,2 Циклогексилметил-(3-циклопропилметил3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
294 466,22 467,0 [3 -(2-Г идрокси-2-метил-пропил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
295 490,18 491,0 (3 -Трифторметокси-бензил)-[3 -(3,3,3трифтор-пропил)-3 -аза- бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
296 462,22 463,1 (3-Циклопентил-3-аза-бицикло[3.1.0]гексб-илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
297 448,21 449,0 (3-Циклобутил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
298 440,23 442,1 [3 -(4-Хлор-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]циклогексилметил-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
- 37 014311
кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
Данные массспектрометрии
Данные массспектрометрии (3-Этил-3-аза-бицикло [3.1.0 ]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 4,5 -дихлор-изотиазол-3 -карбоновой (З-Этил-З-аза-бициклоГЗ. 1.01гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5-пропил-изоксазол-З-карбоновои (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5 -этил-изоксазо л- 3 -карбоновой (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид хинолин-2-карбоновой кислоты (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид пиридин-2-карбоновой кислоты (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.01гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5-метил-изоксазол-З-карбоновой (3-Этил-3-аза-бицикло [3. 1.0]гекс-6илметил )-( 3 -трифторметокси-бензил)амид хинолин-4-карбоновои кислоты (З-Этил-З-аза-бициклоГЗ. 1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5-циклопропил-2Н-пиразол-3карбоновои кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3циклогексилокси-4-фтор-бензил)-амид тиазол-4-карбоновои кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)(3,5-дихлор-бензил)-амид 1 -метил- 1Нимидазол-4-карбоновои кислоты (3-Изопропил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой (3 - Аза-бицикло ГЗ. 1.0]гекс-6-илметил)-(4фтор-3-изопропокси-бензил)-амид тиазол4-карбоновой кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3циклопентилокси-4-фтор-бензил)-амид тиазол-4-карбоновои кислоты (3-Аза-бицикло[3.1.01гекс-6-илметил)-[3(2,2-диметил-пропокси)-4-фтор-бензил1амид тиазол-4-карбоновои кислоты
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС [3 -(2-Г идрокси-циклопентил )-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3 трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3-Этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1,5-диметил-1 Н-пиразол-3 карбоновой кислоты
13-Этил-3-аза-бицикло|3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5 -метил-изоксазо л-3 -карбоновой
- 38 014311
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
316 436,21 437,26 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1,5-диметил-1Н-пиразол-3карбоновой кислоты
317 450,22 451,26 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 2-этил-5-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты
318 422,19 423,21 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 4-метил-1 Н-имидазол-2-карбоновой кислоты
319 451,21 452,23 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5 -пропил-изоксазо л-3 -карбоновой кислоты
320 450,22 451,24 (3-Этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5-изопропил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты
321 422,19 423,21 (3-Этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-пиразол-3 -карбоновой кислоты
322 450,22 451,24 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5-этил-2-метил-2Н-пиразол-3карбоновой кислоты
Пример Μ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
323 467,19 468,21 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 2-изопропил-тиазол-4-карбоновой кислоты
324 422,19 423,21 (3-Этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
325 425,14 426,18 (3-Этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид тиазол-4-карбоновой кислоты
326 453,14 454,16 (3-Этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 5-хлор-пиридин-2-карбоновой кислоты
327 386,23 386,81 Пентил- [3 -(3,3,3 -трифтор-пропил)-3 -азабицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
328 386,23 386,94 (2-Метил-бутил)- [3 -(3,3,3 -трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1,0]гекс-6илмети л] -амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты
329 400,24 401,20 (2-Этил-бути л)- [3 -(3,3,3 -трифтор-пропил)3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
330 370,2 371,13 Циклопропилметил-[3 -(3,3,3 -трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4карбоновой кислоты
- 39 014311
Данные массспектрометрии
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
Г ептил- [3 -(3,3,3 -трифтор-пропил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Бутил- [3 -(3,3,3 -трифтор-пропил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Цик логексилметил- [3 -(3,3,3 -трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил] -амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты [3 -(4-Хлор-бензил)-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(2-метилбутил)-амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты (3 -Циклопентил-пропил)- [3 -(3,3,3 трифтор-пропил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
[3-(4-Хлор-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-пентиламид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Бутил-[3-(4-хлор-бензил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
Пример ΛΙ\ν вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
338 398,19 399,14 [3-(4-Хлор-бензил)-3-азабицикло [3.1 .0]гекс-6-илметил]циклопропилметил-амид 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты
339 428,23 429,28 [3-(4-Хлор-бензил)-3-аза- бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(2-этилбутил)-амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4карбоновой кислоты
340 440,16 441,1 (3-Хлор-бензил)-[3-(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил]-амид 1 -метил-1 Н-имидазо л-4карбоновой кислоты
341 428,2 429,1 (3-Хлор-бензил)-[3-(тетрагидро-пиран-4ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
342 492,18 493,1 (4-Фтор-3-трифторметил-бензил)-[3-(3,3,3трифтор-пропил)-3-аза- бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
343 508,23 509,2 [3-(4-Гидрокси-тетрагидро-пиран-4илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6илметил]-(3-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имид азол-4-карб оновой кислоты
344 458,21 459,2 (3 -Хлор-бензил)- [ 3 -(4-гидрокситетрагидро-пиран-4-илметил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-амид 1 метил-1 Н-имидазо л-4-карбоновой кислоты
- 40 014311
кислоты кислоты кислоты кислоты кислоты
Данные массспектрометрии
Данные массспектрометрии
Циклогексилметил-(3 -метил-3 -азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил)-амид 1метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои
Циклогексилметил-(3-этил-3-азабицикло! 3.1.0 |гекс-6-илметил)-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-М-(1 метил-1 Н-имидазол-4-илметил)-бензамид бициклоГЗ. 1.0 |гекс-6-илметил)-Х-( 1 метил-1 Н-имидазол-4-илметил)-3 трифторметил-бензамид (3-Метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2а]имидазол-2-карбоновои кислоты (З-Хлор-бензил)-(З-пропил-З-азаоициклоГЗ .1.0] гекс-6-илметил)-амид 1 -(4трифторметил-фенил)-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты (З-Хлор-бензил)-(З-пропил-З-азабициклоГЗ. 1.0 |гекс-6-илметил)-амид 1 бутил- 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты (3 -Хлор-бензил)- [3 -(3,3,3 -трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1,01гекс-6илметил I-амид 1 -изопропил-1 Н-имидазол4-карбоновои кислоты (З-Хлор-бензил)-(З-пропил-З-азабициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил)-амид 1-12(4-трифторметокси-фенил)-этил]-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты (З-Хлор-бензил)-(З-пропил-З-азабициклоГЗ. 1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 пропил- 1Н-имидазол-4-карбоновои
Название в соответствии с номенклатурой ШРАС (3-Хлор-бензил)-!3-(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.01гекс-6илметил] -амид 1 -пропил-1 Н-имидазол-4карбоновои кислоты (3-Хлор-бензил)-[3-(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.01гекс-6илметил1-амид 1 -(4-трифторметоксифенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой
Название в соответствии с номенклатурой ГОРАС
13-(Тетрагидро-пиран-4-ил)-3-азабицикло[3.1.01гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновои кислоты (4-Фтор-З -трифторметил-бензил)- [3 (тетрагидро-пиран-4-ил)-3-азаоициклоГЗ. 1.01гекс-6-илметил1-амид 1 метил-1 Н-имидазол-4-карбоновои
- 41 014311
Пример МХУ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
359 546,2 547,33 (З-Хлор-бензил)-(З-пропил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 -(4трифторметокси-бензил)-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты
360 532,19 533,34 (3 -Хлор-бензил)-(3 -пропил-3 -азабицикло[3.1,0]гекс-6-илметил)-амид 1 -(4трифторметокси-фенил)-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты
361 414,22 415,33 (3-Хлор-бензил)-(3-пропил-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
362 414,22 415,33 (3 -Хлор-бензи л)-(3 -эти л-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 бутил-Ш-имидазол-4-карбоновой кислоты
363 468,15 469,27 (3 -Хлор-бензил)-(3 -этил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 -(3хлор-фенил)-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
364 400,2 401,31 (3 -Хлор-бензи л)-(3 -этил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 пропил- 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
365 400,2 401,31 (З-Хлор-бензил)-(З -этил-3 -азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 изопропил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
366 518,17 519,29 (З-Хлор-бензил)-(З-этил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-амид 1 -(4трифторметокси-фенил)-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты
Пример МХУ вычисл. Данные массспектрометрии (М + 1) Название в соответствии с номенклатурой ШРАС
367 472,18 473,1 (3-Пиразин-2-ил-3-аза-бицикло[3.1,0]гексб-илметил)-(З-трифторметокси-бензил)амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты
368 510,2 511,2 [3-(1Н-Бензимидазол-2-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метил- Ш-имидазол-4-карбоновой кислоты
369 463,22 464,2 [3-( 1 -Метил-азетидин-3-ил)-3-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметокси-бензил)-амид 1 -метилШ-имидазол-4-карбоновой кислоты
370 399,18 400,2 (З-Азетидин-З-ил-З-азабицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлорбензил)-амид 1 -метил-1 Н-имидазол-4карбоновой кислоты
371 362,83 363,1 Х-(3-Хлор-4-фторбензил)->1-((3-метил-3аза-бицикло [3.1.0] гексан-6-ил)метил)-1Нимидазол-4-карбоксамид
Точки плавления получены с использованием микроустановки ВисЫ для определения точек плавления и не корректированы. Спектры поглощения инфракрасного излучения (ПК) измерены на инфракрасном спектрометре 8Ышаб/и (ПК-470). Спектры ХН и 13С ядерного магнитного резонанса (ЯМР) измерены в СЭС13 на ЯМР-спектрометре Уапап (ипйу, 400 МГц для ХН, 100 МГц для 13С), если не указано иное, и положения пиков выражены в миллионных долях (м.д.) по нисходящей от тетраметилсилана (δ). Формы пиков обозначены следующим образом: 8, синглет; б, дублет; ΐ, триплет; ш, мультиплет; Ьг, широкий.
- 42 014311
Объем описанного и заявленного изобретения не ограничивается конкретными воплощениями, раскрытыми в данном описании, поскольку эти воплощения предназначены служить иллюстрацией нескольких аспектов данного изобретения.
Любые эквивалентные воплощения входят в объем данного изобретения. В действительности, различные модификации изобретения, помимо модификаций, показанных и изложенных в данном описании, станут очевидными для специалистов в данной области из приведенного выше описания. Такие модификации также входят в объем прилагаемой формулы изобретения.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    I где К1 представляет собой гетероарил, выбранный из группы, состоящей из имидазолила, тиазолила, пиридила, оксазолила, пиразолила, триазолила, оксадиазолила, хинолинила, изоксазолила, пирролоимидазолила и тиадиазола, где указанный гетероарил возможно замещен одним или более заместителями, выбранными из -ОН, -ΝΚ7Κ8, галогена, (С1-С8)алкила, (Сз-С10)циклоалкила, (С 1-С8)алкокси, (СгС12)алкоксиалкила, (С1-С8)гидроксиалкила, (С6-С14)арила и бензила;
    К2, К3 и А независимо представляют собой Н или (С1-С8)алкил, причем указанный алкил возможно замещен одним или более -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚ7Κ8 или галогеном;
    Р представляет собой -(СН2)П-, где η равно 1, 2, 3 или 4, или -(СН2)т-О-, где т равно 2, 3 или 4;
    Ζ представляет собой (С6-С14)арил, (С1-С8)алкил или (С3-С8)циклоалкил;
    каждый из Кд и К5 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил, (С6-С14)арил, (С6-С14) арилокси, (С1-С8)алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкил или (С3-С8)циклоалкокси, где К4 и К5 возможно замещены одним или более -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚ7Κ8 или галогеном;
    Υ представляет собой -К6, -(СН2)О-К6, -С(К6)3 или -СН(К6)2, где о равно 1, 2 или 3;
    К6 представляет собой Н, (С6-С14)арил, (С1-С10)алкил, (С3-С10)циклоалкил, (С5-С18)бициклоалкил, (С5-С18)трициклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, -С(=О^К7К8 или -С(=О)ОК7, где указанные группы К6 возможно могут быть замещены одной или более группами X;
    где X представляет собой -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚ11Κ12, -8О2К10, -С(=О)К10, галоген, циано, (С1-С8) алкил, (С1-С10)алкоксиалкил, 5-10-членный гетероарил, (С6-С14)арил, (С6-С14)арилокси, бензил или (С1С8)гидроксиалкил;
    где К7 и К8 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С1-С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил; где К7 и К8 возможно могут быть замещены одной или более группами X;
    или К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они могут быть присоединены, могут образовывать 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную одной или более группами X;
    где К10 представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, (С1С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил;
    где К11 и К12 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С1-С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил;
    или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сложные эфиры, простые эфиры или амиды.
  2. 2. Соединение по п.1, стереохимия которого такая, как в формуле II или формуле III
    Υ Υ
    - 43 014311
  3. 3. Соединение по п.1, где Ζ представляет собой (С6-С14)арил и каждый из Кд или К5 независимо представляет собой Н, галоген, -СГ3, -ОСГ3, (С6-С14)арил или (С6-С14)арилокси.
  4. 4. Соединение по п.1, где К2, К3 и А представляют собой водород.
  5. 5. Соединение по п.1, где Υ представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, 3-6-членный гетероциклоалкил или -СН2-(С3-С6)циклоалкил; где Υ возможно замещен галогеном, ОН, -8О2Кщ, -С(=О)К10 или -СН2СН2СГ3.
  6. 6. Соединение по п.3, где К! представляет собой имидазолил.
  7. 7. Соединение, имеющее следующую формулу:
    где К2, К3 и А независимо представляют собой Н или (С1-С8)алкил, возможно замещенный одним или более -ОН, (С1-С8)алкокси, -ΝΚ7Κ8 или галогеном;
    () представляет собой -(СН2)п-, где п равно 1, 2, 3 или 4, или -(СН2)т-О-, где т равно 2, 3 или 4;
    Ζ представляет собой (С6-С14)арил, (С1-С8)алкил или (С3-С8)циклоалкил;
    каждый из Кд и К5 независимо представляет собой Н, галоген, (С1-С8)алкил, (С6-С14)арил, (С6-С14) арилокси, (С1-С8)алкокси, 3-10-членный гетероциклоалкил или (С3-С8)циклоалкокси; где Кд и К5 возможно замещены одним или более -ОН, (С1-С8)алкоксн, -ХК-1К или галогеном;
    Υ представляет собой -Кб, -(СН2)о-Кб, -С(К6)3 или -СН(Кз)2, где о равно 1, 2 или 3;
    Кб представляет собой Н, (С6-С14)арил, (С1-Сю)алкил, (С3-Сю)циклоалкил, (С5-С18)бициклоалкил, (С5-С18)трициклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, 5-10-членный гетероарил, -С(=О)ИК7К8 или -С(=О)ОК7, где указанный К6 возможно может быть замещен одной или более группами X;
    где X представляет собой -ОН, (С1-С8)алкокси, -ХКцК12, -8О2Кщ, -С(=О)К10, галоген, циано, (С1-С8) алкил, (С1-С1о)алкоксиалкил, 5-10-членный гетероарил, (С6-С14)арил, (С6-С14)арилокси, бензил или (С1С8)гидроксиалкил;
    где К7 и К8 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С1-С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил; где К7 и К8 возможно могут быть замещены одной или более группами X;
    или К7 и К8 вместе с атомом азота, к которому они могут быть присоединены, могут образовывать 3-10-членную гетероциклоалкильную группу, возможно замещенную одной или более группами X;
    где К10 представляет собой (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 3-10-членный гетероциклоалкил, (С1С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил;
    где Кп и К12 независимо представляют собой Н, (С1-С8)алкил, (С3-С8)циклоалкил, 5-10-членный гетероциклоалкил, (С1-С8)гидроксиалкил, 5-10-членный гетероарил или (С1-С10)алкоксиалкил;
    или его фармацевтически приемлемые соли, сольваты или сложные эфиры, простые эфиры или амиды.
  8. 8. Соединение по п.7, где Ζ представляет собой (Сб-С14)арил и каждый из Кд или К5 независимо представляют собой Н, галоген, -СГ3, -ОСГ3, (С6-С14)арил или (С6-С14)арилокси.
  9. 9. Соединение по п.7, где К2, К3 и А представляют собой водород.
  10. 10. Соединение по п.7, где Υ представляет собой (С1-С6)алкил, (С3-С6)циклоалкил, 3-20-членный гетероциклоалкил или -СН2-(С3-С6)циклоалкил; где Υ возможно замещен галогеном, ОН, -8О2К10, -С(=О)Кю или СН2СН2СЕ3.
  11. 11. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлорбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-трифторметилбензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлор-4-фторбензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    - 44 014311
    1-ме1-ме1-метил-1Н-имиметил-1Н-ими1-метил1-метил-1Н1-метил-1Н1-метил-1Н-имидазол-4(3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -изопропоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-циклопентилокси-4-фторбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2-диметилпропокси)-4-фторбензил]амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-циклогексилокси-4-фторбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[3 -(2,2,2-трифтор-1 -трифторметилэтил)бензил] амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[3 -(2,2,2-трифторэтил)бензил]амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3-циклопропилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопентилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -циклопропилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил)амида дазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -циклопентилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида дазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(4-трифторметоксибензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопропилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-трифторметилбензил)амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-(3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-этил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -метил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3 -метил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметилбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3,5-дихлорбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3,5-дихлорбензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлор-4-фторбензил)-(3 -метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -хлор-4-фторбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (2,4-дихлорбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (2,4-дихлорбензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3,1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3,4-дихлорбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3,4-дихлорбензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    [3 -(1-метансульфонилазетидин-3-ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    1-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-4- 45 014311 (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлор-4-фторбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3 -трифторметилбензил)-[3-( 1 -метилазетидин-3-ил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлор-4-фторбензил)-[3 -(1-метилазетидин-3-ил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метилазетидин-3 -ил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3 -трифторметилбензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(1-метилазетидин-3 -ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифторэтил)бензил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил)бензил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-гидроксициклогексилметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-гидроксициклопентилметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3,4-дихлорбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3,4-дихлорбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(2-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-фтор-5-трифторметилбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1,0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2,3-дихлорбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2,4-дихлорбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(2-трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амида
    4-карбоновой кислоты; (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-фенилпропил)амида кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-феноксибензил)амида кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-бифенил-4-илметиламида
    1-метил-1Н-имидазол1-метил-1Н-имидазол1-метил-1Н-имидазол1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой
    1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой
    1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фенилбутил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой ки слоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида пиридин-2-карбоновой ки слоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)бифенил-3-илметиламида 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
    - 46 014311 (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(5-фтор-2-трифторметилбензил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2-фтор-5-трифторметилбензил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-фтор-5-трифторметилбензил)амида пиридин-2-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2-трифторметилбензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[2-(4-хлорфенил)этил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[2-(3-трифторметилфенил)этил]амида 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(2,4-дифторбензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[2-(3-хлорфенил)этил]амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -изобутил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2,2-диметилпропил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(тетрагидрофуран-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(тетрагидрофуран-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1Н-имидазол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1Н-имидазол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-метилбутил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3-метилбутил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этилбутил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -изоксазол-3 -илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-метилпентил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-3 -метилбутил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклогексилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метил-1Н-пиррол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3,3-диметилбутил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-метилбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -гептил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-метилбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил- 47 014311
    1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -бицикло [2.2.1] гепт-5-ен-2-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2,4-диметилбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-метилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-цианобензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    этилового эфира 2-метил-3-(6-{[(1-метил-1Н-имидазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил) амино]метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пропионовой кислоты;
    (3 -фенетил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-этилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2,5-диметил-2Н-пиразол-3-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-п-толилэтил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-метоксибензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-этилгексил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(5-метоксиметилфуран-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-фенилпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-фтор-4-метилбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-хлорбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2,5-дифторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-3 -илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-хлорпиридин-3-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3,5-дифторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1Н-индол-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 - 48 014311 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-хлортиазол-5-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида
    1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2,3-дифторбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1Н-индол-5-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(3,5,5-триметилгексил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2,4-дифторбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-изопропилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-бензо[1,3]диоксол-5-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-пиридин-2-ил-1Н-пиррол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-нафталин-2-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-бензо[1,3]диоксол-4-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-пиримидин-2-ил-1Н-пиррол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-нафталин-1-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[3-(5-метилфуран-2-ил)бутил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил }-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(6,6-диметилбицикло[3.1.1]гепт-2-ен-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -бензтиазол-2-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-дифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(4-трифторметилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-бифенил-4-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(3-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-фенилбутил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(6-феноксипиридин-3 -илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-феноксибензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(2-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-фторбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопропилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопентилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил] амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3 -трифторметилбензил)-[3-( 1 -гидроксициклогексилметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3-(4-феноксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -фенетил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопропилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол- 49 014311
    4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопентилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-хлорбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3 -(4-фторбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3-{[этил-(2-гидроксиэтил)карбамоил]метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(втор-бутилметилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(1 -метил-1Н-пиразол-3 -илкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил}-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопропилкарбамоилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопропилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(циклопропилметилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(трет-бутилкарбамоилметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклобутилкарбамоилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2-метоксиэтилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2-метокси-1-метилэтилкарбамоил)метил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопентилкарбамоилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2-гидроксипропилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -фенилкарбамоилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(1Н-имидазол-2-илкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(изопропилкарбамоилметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2,2-диметилпропилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(пиридин-3 -илкарбамоилметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-{[метил-(3-метилпиридин-2-илметил)карбамоил]метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2-гидрокси-1,1-диметилэтилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(пиридин-2-илкарбамоилметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2-метил-2Н-пиразол-3 -илкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил}-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(2,2,2-трифторэтилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-{[(фуран-2-илметил)карбамоил]метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -диметилкарбамоилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(1-метил-1Н-[1,2,4]триазол-3-илкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклогексилкарбамоилметил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-оксо-2-пирролидин-1-ил-этил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)
    - 50 014311 амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(2-метилпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-оксо-2-пиперидин-1-ил-этил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(циклопропилметилметилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил }-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-морфолин-4-ил-2-оксоэтил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3-гидроксипирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(этилизопропилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил }-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(карбамоилметилметилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3-метилпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(4-метилпиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-оксо-2-тиазолидин-3-ил-этил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(2-гидроксиметилпирролидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3-гидроксипиперидин-1 -ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-оксо-2-тиоморфолин-4-ил-этил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(2,6-диметилморфолин-4-ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(метилтиофен-2-илметилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(фуран-2-илметилметилкарбамоил)метил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(бензилметилкарбамоил)метил]-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил}-(3 -трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(1,3-дигидроизоиндол-2-ил)-2-оксоэтил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(3,4-дифторпирролидин-1-ил)-2-оксоэтил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-{[метил-(2,2,2-трифторэтил)карбамоил]метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(метилтиофен-3 -илметилкарбамоил)метил]-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил }-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[(метилфенетилкарбамоил)метил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-{[метил-(1-пиридин-4-ил-этил)карбамоил]метил}-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-оксо-2-(3-фенилпирролидин-1-ил)этил]-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил}-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-{[(2-метансульфонилэтил)метилкарбамоил]метил}-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-оксо-2-(2-пиридин-4-ил-пирролидин-1-ил)этил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3-(6-феноксипиридин-3-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6- 51 014311 илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-метилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3 -(2-фторбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3 -(4-метоксибензил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил)амида тиазол4-карбоновой кислоты;
    (3-циклогексилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3-фторбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3-(2-метилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3 -(4-феноксибензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил)амида тиазол4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-фенилпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3-(4-цианобензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -бифенил-4-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3-цианобензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(4-трифторметилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3,5-диметилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-хлорбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3-(2,4-диметилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(3-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-этилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метил-1Н-имидазол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(5-метоксиметилфуран-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(6-оксо-1,6-дигидропиридин-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-этил-3 -метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метил-1Н-пиррол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(2-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-фуран-3-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3 -(1,5-диметил-1Н-пиразол-4-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1Н-пиррол-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(3-фенилпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3-(1-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-фтор-3-метилбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида
    - 52 014311 тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -фуран-2-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    бутилового эфира (6-{ [(тиазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил)амино]метил}-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-3-ил)уксусной кислоты;
    [3-(3-фтор-4-метилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-этил-5-метил-3Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(тетрагидрофуран-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-п-толилэтил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3 -(1-этил-5-метил-1Н-пиразол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-хлорпиридин-3-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-изоксазол-3-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1Н-индол-3-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    этилового эфира 2-метил-3-(6-{ [(тиазол-4-карбонил)-(3-трифторметоксибензил)амино]метил}-3аза-бицикло[3.1.0]гекс-3-ил)пропионовой кислоты;
    [3-(5-метил-2Н-пиразол-3-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-бутоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол4-карбоновой кислоты;
    (3 -бензо [1,3] диоксол-5-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-этоксибензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    [3-(4-изопропилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-метилбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3-нафталин-2-илметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -бензо [1,3] диоксол-4-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2,3-дифторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2,5-дифторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хинолин-7-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-метокси-3 -метилбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2,4-дифторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[3-(5-метилфуран-2-ил)бутил]-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил }-(3-трифторметоксибензил) амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-пиримидин-2-ил-1Н-пиррол-2-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3,5-дифторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-дифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хинолин-8-илметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида тиа- 53 014311 зол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-бутил-1Н-имидазол-4-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1Н-индол-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(3-циано-4-фторбензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1Н-индол-5-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-фтор-4-метоксибензил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1Н-бензимидазол-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-хлортиазол-5-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-хлор-1 -метил-1Н-пиразол-3 -илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(1-гидроксициклогексилметил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-хлорбензил)-[3-(2-гидроксииндан-2-илметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-гидроксициклогексилметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметилбензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-гидроксициклопентилметил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметилбензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопентилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    циклогексилметил-(3-циклопропилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(2-гидрокси-2-метилпропил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3 -трифторметоксибензил) амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -трифторметоксибензил)-[3-(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопентил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклобутил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-хлорбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]циклогексилметиламида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(2-гидроксициклопентил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида
    1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1,5-диметил-1Нпиразол-3-карбоновой кислоты;
    (3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 5-метилизоксазол-3карбоновой кислоты;
    (3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 4,5-дихлоризотиазол3-карбоновой кислоты;
    (3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 5-пропилизоксазол-3карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -изопропоксибензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -циклопентилокси-4-фторбензил)амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2-диметилпропокси)-4-фторбензил]амида тиазол-4карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-циклогексилокси-4-фторбензил)амида тиазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3,5-дихлорбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -изопропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Н- 54 014311
    5 -метилизоксазол-3 хинолин-2пиридин-2имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида пиразол-3-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида пиразол-3-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида пиразол-3-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида имидазол-2-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида пиразол-3-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида
    3- карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида пиразол-3-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида
    4- карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида карбоновой кислоты;
    пентил-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (2-метилбутил)-[3-(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (2-этилбутил)-[3-(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    циклопропилметил- [3-(3,3,3 -трифторпропил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] амида 1 -метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    гептил-[3-(3,3,3 -трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] амида 1 -метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    бутил-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    циклогексилметил-[3-(3,3,3 -трифторпропил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-хлорбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(2-метилбутил)амида 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3 -циклопентилпропил)-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(4-хлорбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]пентиламида карбоновой кислоты;
    бутил-[3-(4-хлорбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида карбоновой кислоты;
    [3-(4-хлорбензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]циклопропилметиламида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-хлорбензил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(2-этилбутил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 -метил-1Н5 -этилизоксазол-3 хинолин-45 -циклопропил-2Н1,5-диметил-1Н2 -этил-5 -метил-2Н 4-метил-1Н5 -пропилизоксазол-3 5-изопропил-2Н1 -метил-1Н-пиразол5 -этил-2 -метил-2Н 2-изопропил-тиазол1-метил-1Нтиазол-4-карбоновой
    5-хлорпиридин-21-метил-1Н1-метил-1Н1 -метил-1Н-имидазол-41 -метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н- 55 014311 имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(тетрагидропиран-4-ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(4-гидрокситетрагидропиран-4-илметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(тетрагидропиран-4-ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3-(тетрагидропиран-4-ил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил] амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    циклогексилметил-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    циклогексилметил-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    2- хлор-№(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-№(1 -метил-1Н-имидазол-4-илметил)-3трифторметилбензамида;
    (3 -метил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 6,7-дигидро-5Нпирроло [1,2-а]имидазол-2-карбоновой кислоты;
    3- хлор-№(3-этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-№( 1-метил-1Н-имидазол-4-илметил)бенза-
    1-пропил-1Н1-(41-изопропилмида;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида трифторметоксифенил)-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(3,3,3-трифторпропил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-[2-(4-трифторметоксифенил) этил] - 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -пропил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -пиразин-2-ил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1Н-бензимидазол-2-ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3-трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метилазетидин-3 -ил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлорбензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-
    4-карбоновой кислоты;
    N-(3 -хлор-4-фторбензил)-№((3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гексан-6-ил)метил)-1Н-имидазол-4
    1-пропил-1Н-имидазол-41 -(4-трифторметилфенил)-1Н1 -бутил-1Н-имидазол-41 -(4-трифторметоксибензил)1 -(4-трифторметоксифенил)1 -изопропил-1Н-имидазол-41 -бутил-1Н-имидазол-41-(3 -хлорфенил)-1Н-имидазол-41 -пропил-1Н-имидазол-41 -изопропил-1Н-имидазол-41 -(4-трифторметоксифенил)-1Н- 56 014311 карбоксамида;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  12. 12. Соединение по п.7, выбранное из гидрохлорида (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -хлорбензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлор-4-фторбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -изопропоксибензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-циклопентилокси-4-фторбензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2-диметилпропокси)-4-фторбензил]амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -циклогексилокси-4-фторбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[3 -(2,2,2-трифтор-1 -трифторметилэтил)бензил] амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-[3 -(2,2,2-трифторэтил)бензил]амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -циклопропилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопентилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-трифторметоксибензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида
    1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -циклопропилметил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -циклопентилметил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-хлорбензил)-[3-(4-трифторметоксибензил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1-метил1 Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-циклопропилметил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1-метил1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3-трифторметилбензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3-этил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -метил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметоксибензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3 -метил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3 -трифторметилбензил)амида 1-метил-1Н-имидазол4-карбоновой кислоты;
    (3,5-дихлорбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    гидрохлорида (3,5-дихлорбензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлор-4-фторбензил)-(3 -метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -хлор-4-фторбензил)-(3 -этил-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-(3 -метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида 1 -метил-1Н-имидазол-4- 57 014311
    1-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н-имидазол-41-метил-1Н1-метил-1Нкарбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (2,4-дихлорбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (2,4-дихлорбензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3,4-дихлорбензил)-(3-метил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    (3,4-дихлорбензил)-(3-этил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)амида карбоновой кислоты;
    [3-(1-метансульфонилазетидин-3-ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил] -(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(4-фтор-3 -трифторметилбензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-хлор-4-фторбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    (4-фтор-3-трифторметилбензил)-[3-(1-метилазетидин-3-ил)-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6илметил]амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлор-4-фторбензил)-[3 -(1-метилазетидин-3-ил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -азетидин-3-ил-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил)-(3-трифторметилбензил)амида 1 -метил-1Нимидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-метилазетидин-3 -ил)-3-аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3 -трифторметилбензил)амида 1 метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3 -хлорбензил)-[3 -(1-метилазетидин-3 -ил)-3-аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифторэтил)бензил]амида имидазол-4-карбоновой кислоты;
    (3-метил-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил)-[3-(2,2,2-трифтор-1-трифторметилэтил)бензил]амида
    1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3-(1-гидроксициклогексилметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0] гекс-6-илметил] -(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    {3-[2-(2-хлорфенил)-2-гидрокси-этил]-3-аза-бицикло[3.1.0]гекс-6-илметил}-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    [3 -(1-гидроксициклопентилметил)-3 -аза-бицикло [3.1.0]гекс-6-илметил]-(3трифторметоксибензил)амида 1-метил-1Н-имидазол-4-карбоновой кислоты;
    и их фармацевтически приемлемых солей.
  13. 13. Фармацевтическая композиция для лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения; поведенческих проявлений умственной отсталости, кондуктивного расстройства и аутистического расстройства; двигательных расстройств, ассоциированных с синдромом Туретта, акинетического ригидного синдрома, двигательных расстройств, ассоциированных с болезнью Паркинсона, поздней дискинезии и других дискинезий, вызванных употреблением лекарственных средств и связанных с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств и расстройств памяти, у млекопитающего, содержащая соединение формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемую соль в количестве, которое эффективно для лечения такого расстройства или состояния.
  14. 14. Фармацевтическая композиция для лечения расстройств центральной нервной системы, когнитивных расстройств, шизофрении, деменции и других расстройств у млекопитающего, содержащая соединение формулы I по п.1 и по меньшей мере одно антипсихотическое средство, выбранное из группы, состоящей из зипразидона (геодон), клозапина, молиндона, локсапина, пимозида, рисперидона, оланзапина, ремоксиприда, сертиндола, амисулприда, кветиапина, прохлорперазина, флуфеназина, трифторперазина, тиоридазина, галоперидола, хлорпромазина, флупентиксола и пипотиазина.
  15. 15. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения; поведенческих проявлений умственной отсталости, кондуктивного расстройства и аутистического расстройства; двигательных расстройств, ассоциированных с синдромом Туретта, акинетическогоригидного синдрома, двигательных расстройств, ассоциированных с болезнью Паркинсона, поздней дискинезии и других дискинезий, вызванных употреблением лекарственных средств и связанных с нейроде
    - 58 014311 генерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I по п.1 или его фармацевтически приемлемой соли в количестве, которое эффективно для лечения такого состояния или расстройства.
  16. 16. Способ лечения расстройства или состояния, выбранного из психоза, шизофрении, кондуктивного расстройства, дезорганизованного расстройства поведения, биполярного расстройства, психотических эпизодов тревоги, тревоги, ассоциированной с психозом, психотических расстройств настроения; поведенческих проявлений умственной отсталости, кондуктивного расстройства и аутистического расстройства; двигательных расстройств, ассоциированных с синдромом Туретта, акинетическогоригидного синдрома, двигательных расстройств, ассоциированных с болезнью Паркинсона, поздней дискинезии и других дискинезий, вызванных употреблением лекарственных средств и связанных с нейродегенерацией; синдрома дефицита внимания с гиперактивностью; когнитивных расстройств и расстройств памяти, у млекопитающего, в том числе человека, включающий введение млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, определенного количества соединения формулы I по п.1 и по меньшей мере одного антипсихотического средства, выбранного из группы, состоящей из зипразидона (геодон), клозапина, молиндона, локсапина, пимозида, рисперидона, оланзапина, ремоксиприда, сертиндола, амисулприда, кветиапина, прохлорперазина, флуфеназина, трифторперазина, тиоридазина, галоперидола, хлорпромазина, флупентиксола и пипотиазина.
    4^8) Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200701902A 2005-04-08 2006-03-27 Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i EA014311B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66947205P 2005-04-08 2005-04-08
PCT/IB2006/000947 WO2006106425A1 (en) 2005-04-08 2006-03-27 Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200701902A1 EA200701902A1 (ru) 2008-04-28
EA014311B1 true EA014311B1 (ru) 2010-10-29

Family

ID=36649611

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200701902A EA014311B1 (ru) 2005-04-08 2006-03-27 Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i

Country Status (31)

Country Link
US (2) US20060229455A1 (ru)
EP (1) EP1869019B1 (ru)
JP (1) JP4193949B2 (ru)
KR (1) KR100969402B1 (ru)
CN (1) CN101189228A (ru)
AP (1) AP2007004198A0 (ru)
AR (1) AR056307A1 (ru)
AU (1) AU2006231917B2 (ru)
BR (1) BRPI0608148A2 (ru)
CA (1) CA2603939C (ru)
CR (1) CR9493A (ru)
DK (1) DK1869019T3 (ru)
DO (1) DOP2006000078A (ru)
EA (1) EA014311B1 (ru)
ES (1) ES2520015T3 (ru)
GE (1) GEP20105053B (ru)
GT (1) GT200600136A (ru)
HN (1) HN2006013804A (ru)
IL (1) IL186409A (ru)
MA (1) MA29672B1 (ru)
MX (1) MX2007012463A (ru)
NL (1) NL1031539C2 (ru)
NO (1) NO339422B1 (ru)
NZ (1) NZ563238A (ru)
PE (1) PE20061400A1 (ru)
TN (1) TNSN07380A1 (ru)
TW (1) TW200719890A (ru)
UA (1) UA88518C2 (ru)
UY (1) UY29456A1 (ru)
WO (1) WO2006106425A1 (ru)
ZA (1) ZA200708481B (ru)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008065500A2 (en) * 2006-11-30 2008-06-05 Pfizer Products Inc. Heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors
WO2009131958A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising triazine derivatives
US8207205B2 (en) 2008-04-21 2012-06-26 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives
WO2009131947A2 (en) * 2008-04-21 2009-10-29 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine derivatives
FR2932479A1 (fr) * 2008-06-13 2009-12-18 Servier Lab Nouveaux derives azabicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
EP2344470B1 (en) * 2008-09-02 2013-11-06 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
JP2012503005A (ja) * 2008-09-19 2012-02-02 インスティテュート フォア ワンワールド ヘルス イミダゾール誘導体およびトリアゾール誘導体を含む、化合物、組成物ならびに方法。
US8642772B2 (en) * 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
JPWO2010107115A1 (ja) * 2009-03-19 2012-09-20 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
US8343976B2 (en) 2009-04-20 2013-01-01 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives
US20100267706A1 (en) * 2009-04-20 2010-10-21 Institute For Oneworld Health Compounds, Compositions and Methods Comprising Pyridazine Derivatives
US8232315B2 (en) 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
TW201116516A (en) * 2009-07-15 2011-05-16 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Glycine transporter inhibitors
US8927602B2 (en) 2009-11-06 2015-01-06 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
AU2010316106B2 (en) 2009-11-06 2015-10-22 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating attention-deficit/hyperactivity disorder
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
US20120035156A1 (en) * 2010-08-09 2012-02-09 Daniela Alberati Combination of glyt1 compound with antipsychotics
JP2013249257A (ja) * 2010-09-16 2013-12-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害物質
WO2012036278A1 (ja) 2010-09-17 2012-03-22 大正製薬株式会社 グリシントランスポーター阻害物質
JP2013249258A (ja) * 2010-09-17 2013-12-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd グリシントランスポーター阻害物質
JP2013542929A (ja) 2010-09-28 2013-11-28 パナセア バイオテック リミテッド 新規ビシクロ環化合物
WO2014062838A2 (en) * 2012-10-16 2014-04-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Pkm2 modulators and methods for their use
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
EP3134406A1 (en) 2014-04-24 2017-03-01 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd Substituted 2,4,5,6-tetrahydropyrrolo[3,4-c]pyrazole and 4,5,6,7-tetrahydro-2h-pyrazolo [4,3-c]pyridine compounds as glyt1 inhibitors
TWI601712B (zh) 2014-11-05 2017-10-11 達特神經科學（開曼）有限責任公司 作為ｇｌｙｔ１抑制劑之經取代之氮雜環丁基化合物
CN112118838A (zh) 2017-12-05 2020-12-22 赛诺维信制药公司 非外消旋混合物及其用途
MX2020005517A (es) 2017-12-05 2020-11-09 Sunovion Pharmaceuticals Inc Formas cristalinas y metodos de produccion de las mismas.
AU2020245437A1 (en) 2019-03-22 2021-09-30 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising PKM2 modulators and methods of treatment using the same
CA3142351A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
EP3976192A1 (en) 2019-05-31 2022-04-06 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
JP2022535893A (ja) 2019-06-04 2022-08-10 サノビオン ファーマシューティカルズ インク 放出調節製剤およびその使用
KR20220125326A (ko) * 2020-01-09 2022-09-14 디스크 메디슨, 인크. 적혈구형성 프로토포르피린증, x-연계된 프로토포르피린증, 또는 선천성 적혈구 조혈포르피린증을 글리신 운반 억제제로 치료하는 방법

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089411A1 (fr) * 2002-04-19 2003-10-30 Sanofi-Aventis Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TR200002570T2 (tr) 1998-03-06 2000-12-21 Janssen Pharmaceutica N.V. Glisin naklini önleyiciler
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
EP1442018A1 (en) 2001-10-31 2004-08-04 Morphochem Aktiengesellschaft Für Kombinatorische Chemie Novel anticancer compounds
US7160888B2 (en) * 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
AU2005247943A1 (en) 2004-05-23 2005-12-08 Gerard M. Housey Theramutein modulators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003089411A1 (fr) * 2002-04-19 2003-10-30 Sanofi-Aventis Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2005037216A2 (en) * 2003-10-14 2005-04-28 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] derivatives as glycine transporter inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP2008534671A (ja) 2008-08-28
UY29456A1 (es) 2006-11-30
GEP20105053B (en) 2010-07-26
ZA200708481B (en) 2010-05-26
ES2520015T3 (es) 2014-11-11
KR100969402B1 (ko) 2010-07-14
IL186409A0 (en) 2008-01-20
CA2603939A1 (en) 2006-10-12
CA2603939C (en) 2013-08-27
DK1869019T3 (da) 2014-10-06
EA200701902A1 (ru) 2008-04-28
MA29672B1 (fr) 2008-08-01
BRPI0608148A2 (pt) 2009-11-10
US8124639B2 (en) 2012-02-28
EP1869019B1 (en) 2014-08-27
NO339422B1 (no) 2016-12-12
DOP2006000078A (es) 2006-10-15
MX2007012463A (es) 2007-11-07
PE20061400A1 (es) 2007-01-15
GT200600136A (es) 2006-11-07
HN2006013804A (es) 2009-10-30
WO2006106425A1 (en) 2006-10-12
UA88518C2 (ru) 2009-10-26
AU2006231917B2 (en) 2011-07-28
NL1031539C2 (nl) 2007-04-10
KR20070120582A (ko) 2007-12-24
TNSN07380A1 (fr) 2009-03-17
NZ563238A (en) 2011-01-28
IL186409A (en) 2012-07-31
CR9493A (es) 2007-12-04
TW200719890A (en) 2007-06-01
AP2007004198A0 (en) 2007-10-31
AR056307A1 (es) 2007-10-03
NO20074993L (no) 2007-11-02
EP1869019A1 (en) 2007-12-26
JP4193949B2 (ja) 2008-12-10
US20100324020A1 (en) 2010-12-23
AU2006231917A1 (en) 2006-10-12
NL1031539A1 (nl) 2006-10-10
CN101189228A (zh) 2008-05-28
US20060229455A1 (en) 2006-10-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA014311B1 (ru) Бициклические [3.1.0] гетероариламиды в качестве ингибиторов переноса глицина типа i
AU2005225635B2 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders
JP4942654B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体薬剤、製剤及び治療的使用
TWI386403B (zh) 用於治療肥胖及其它中樞神經系統（ｃｎｓ）病症之吡唑化物
EA038164B1 (ru) 3-замещенные пропановые кислоты в качестве ингибиторов интегрина v
JPH04506222A (ja) Ｎ−置換複素環誘導体およびその製法
EA010887B1 (ru) Тетрагидроиндазольные модуляторы каннабиноидов
HRP20030668A2 (en) Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonits
KR20140124398A (ko) 오렉신 수용체 길항제로서 치환된 프롤린 / 피페리딘
EA009903B1 (ru) Бициклические [3.1.0] производные в качестве ингибиторов переносчиков глицина
WO2004041161A2 (en) Tetrahydropyranyl cyclopentyl benzylamide modulators of chemokine receptor activity
AU2015317022B2 (en) Triazole compounds as T-type calcium channel blockers
CN105189508B (zh) 作为janus激酶抑制剂的环烷基腈吡唑并吡啶酮
MX2011003533A (es) Compuestos novedosos como bloqueadores del canal de calcio.
KR20230026418A (ko) 아릴설포닐 유도체 및 무스카린성 아세틸콜린 수용체 m5 억제제로서의 이의 용도
TW201345904A (zh) 新穎之１位經取代吲唑衍生物
JP5057982B2 (ja) ヒスタミンｈ３受容体阻害剤、製造及び治療的使用
KR20210024531A (ko) Trk 수용체의 조절제로서의 4-치환된 페닐-1,3,5-트리아진 유도체
AU2006293619A1 (en) Imidazole compounds for the treatment of neurological disorders
CA2061812A1 (en) Substituted cyclic sulphamide derivatives
US20080207704A1 (en) Heteroaryl-imidazole derivatives as cannabinoid cb1 receptor antagonists
US20080207705A1 (en) Heteroaryl-Imidazole Derivatives as Cannabinoid CB1 Receptor Antagonists
WO2023081857A1 (en) Condensed pyridazine amine derivatives treating sca3
KR20220052934A (ko) 치환 1,3-페닐 헤테로아릴 유도체 및 질환 치료에서의 이의 용도
MXPA06009686A (en) Imidazole compounds for the treatment of neurodegenerative disorders

Legal Events

Date Code Title Description
TK4A Corrections in published eurasian patents
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU