JP2019506838A5

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Publication number: JP2019506838A5
Application number: JP2018519334A
Authority: JP
Filing date: 2016-12-05
Publication date: 2020-01-30
Anticipated expiration: 2036-12-05

Claims

配列番号３２および配列番号３２と少なくとも８８％相同的なそれらの変異配列、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６、および配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６と少なくとも８８％相同的なそれらの変異配列からなる群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドおよびその薬学的に許容可能な塩であって；前記変異型が、主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）分子と結合し、および／またはＴ細胞を前記変異型ペプチドと交差反応させ；前記ペプチドが完全長ポリペプチドでない、ペプチド。
ＭＨＣクラスＩまたはＩＩ分子に結合する能力を有し、前記ＭＨＣに結合すると、ＣＤ４および／またはＣＤ８Ｔ細胞によって認識されることができるようになる、請求項１に記載のペプチド。
そのアミノ酸配列が、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６のいずれか１つに記載の一続きのアミノ酸を含んでなる、請求項１または２に記載のペプチドまたはその変異型。
請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型であって、前記ペプチドまたはその変異型が、８〜１００個、若しくは８〜３０個、若しくは８〜１６個のアミノ酸の全長を有し、前記ペプチドが、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６のいずれかに記載のアミノ酸配列、若しくは配列番号２、２４、３２、３９、６４、７２、１０６、１４９、２５１、３０５、および３０６のアミノ酸配列からなるか、またはそれから本質的になる、ペプチドまたはその変異型。
前記ペプチドが、修飾され、および／または非ペプチド結合を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型。
前記ペプチドが、ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなる融合タンパク質の一部である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型をエンコードする核酸であって、任意選択的に異種プロモーター配列と結合する、核酸。
請求項７に記載の核酸を発現する能力がある、発現ベクター。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸または請求項８に記載の発現ベクターを含んでなる、組換え宿主細胞、または、樹状細胞などの抗原提示細胞である、組換え宿主細胞。
医療において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、または請求項９に記載の宿主細胞。
請求項１〜６に記載のペプチドを提示し、または請求項７に記載の核酸を発現し、または請求項８に記載の発現ベクターを含んでなる、請求項９に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記ペプチドまたはその変異型を前記宿主細胞またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型を製造する方法。
Ｔ細胞を、適切な抗原提示細胞の表面に、または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩＭＨＣ分子に、前記Ｔ細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドである、活性化Ｔリンパ球を製造するインビトロ法。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを提示する細胞を選択的に認識する、請求項１２に記載の方法によって製造される活性化Ｔリンパ球。
請求項１３で定義される活性化Ｔリンパ球の有効数を患者に投与する標的細胞死滅剤であって、その標的細胞が、請求項１〜６のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを提示する患者のものである標的細胞死滅剤。
ＭＨＣ分子と結合すると、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型を特異的に認識する、または、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型を特異的に認識する、可溶性若しくは膜結合抗体、または、抗体。
がんの診断および／または治療において使用用の、またはがんに対する薬剤の製造において使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項９に記載の細胞、請求項１３に記載の活性化Ｔリンパ球または請求項１５に記載の抗体を含む剤。
がんが、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号配列番号２８９、配列番号３０５、または配列番号３０６のペプチドがそれに由来するタンパク質の過剰発現を示す、神経膠芽腫（ＧＢ）、乳がん（ＢＲＣＡ）、結腸直腸がん（ＣＲＣ）、腎細胞がん（ＲＣＣ）、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、肝細胞がん（ＨＣＣ）、非小細胞および小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ、ＳＣＬＣ）、非ホジキンリンパ腫（ＮＨＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、卵巣がん（ＯＣ）、膵臓がん（ＰＣ）、前立腺がん（ＰＣＡ）、胃食道接合部のがんを含む食道がん（ＯＳＣＡＲ）、胆嚢がんおよび胆管がん（ＧＢＣ、ＣＣＣ）、黒色腫（ＭＥＬ）、胃がん（ＧＣ）、膀胱がん（ＵＢＣ）、および子宮がん（ＵＥＣ）およびその他の腫瘍の群から選択される、請求項１６に記載の剤。
（ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項１０に記載の細胞、請求項１３に記載の活性化Ｔリンパ球、または請求項１５に記載の抗体を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；
（ｂ）任意選択的に、前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
（ｃ）任意選択的に、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号３０２、配列番号３０５、および配列番号３０６からなる群から選択される、少なくとももう１つのペプチド、および
（ｄ）任意選択的に、（ｉ）溶液の使用、または（ｉｉ）凍結乾燥製剤の再構成および／また使用のための取扱説明書
を含んでなるキット。
（ｉｉｉ）緩衝液、（ｉｖ）希釈剤、（ｖ）フィルター、（ｖｉ）針、または（ｖ）シリンジの１つまたは複数をさらに含んでなる、請求項１８に記載のキット。
前記ペプチドが、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載のキット。
ａ）前記個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；
ｂ）ａ）で同定された前記ペプチドを、正常組織との比較で腫瘍における免疫原性および／または過剰提示について予備選別されたペプチド貯蔵庫と比較するステップと；
ｃ）少なくとも１つのペプチドを、前記患者において同定されたＴＵＭＡＰと一致する前記貯蔵庫から選択するステップと；
ｄ）ステップｃ）に基づいて、個別化ワクチンまたは化合物ベースのまたは細胞療法を製造および／または処方するステップと
を含んでなる、個々の患者のための化合物ベースのおよび／または細胞療法のための個別化抗がんワクチンを製造する方法。
前記ＴＵＭＡＰが、
ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に対応する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプルにおいて過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質を同定するステップと；
ａ２）前記発現データを、前記腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩ／またはクラスＩＩ分子と結合しているＭＨＣリガンドの配列と相関させて、前記腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップと
によって同定される、請求項２１に記載の方法。
結合ペプチドを前記腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から溶出させて、前記溶出したリガンドを配列決定することで、ＭＨＣリガンドの配列が同定される、請求項２１または２２に記載の方法。
前記腫瘍サンプルの組織型に対応する前記正常組織が、前記同一患者から得られる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドが、
ａａ．正常組織または組織群と比較して悪性組織で過剰発現される遺伝子を同定するステップを含んでなる、マイクロアレイまたは配列決定ベース発現プロファイリングなどの高度並列法によって、ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を実施するステップと；
ａｂ．ステップａａで検出された、選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、ペプチドを選択するステップと；
ａｃ．健常ドナーまたは前記患者からのヒトＴ細胞を使用した生体外免疫原性アッセイを含んでなる、前記選択されたペプチドによる生体内Ｔ細胞応答の誘導を判定するステップ；または
ｂａ．ＨＬＡリガンドを前記腫瘍サンプルから質量分析を使用して同定するステップと；
ｂｂ．正常組織または組織群と比較して悪性組織で過剰発現される遺伝子を同定するステップを含んでなる、マイクロアレイまたは配列決定ベース発現プロファイリングなどの高度並列法によって、ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を実施するステップと；
ｂｃ．前記同定されたＨＬＡリガンドを前記遺伝子発現データと比較するステップと；
ｂｄ．ステップｂｃで検出された、選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、ペプチドを選択するステップと；
ｂｅ．ステップｂｄから選択されたＴＵＭＡＰを腫瘍組織上で再検出し、健常組織上の検出欠如または希な検出が、ｍＲＮＡレベルにおける過剰発現の関連性を裏付けるステップと；
ｂｆ．健常ドナーまたは前記患者からのヒトＴ細胞を使用した生体外免疫原性アッセイを含んでなる、前記選択されたペプチドによる生体内Ｔ細胞応答の誘導を判定するステップと
に基づいて同定される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドの免疫原性が、生体外免疫原性アッセイ、個々のＨＬＡ結合についての患者免疫モニタリング、ＭＨＣ多量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイおよび／または細胞内サイトカイン染色を含んでなる方法によって判定される、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
前記貯蔵庫が、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号３０２、配列番号３０５、および配列番号３０６からなる群より選択される複数のペプチドを含んでなる、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定するステップと、前記ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異に関連があるペプチドを選択するステップとをさらに含んでなる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つの変異が、全ゲノム配列決定によって同定される、請求項２８に記載の方法。
可溶性若しくは膜結合性であるＴ細胞レセプターまたは、ＨＬＡリガンドと反応するＴ細胞レセプターであって、前記リガンドが、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６からなる群より選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を有する、Ｔ細胞レセプター。
前記アミノ酸配列が、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６と少なくとも８８％同一である、請求項３０に記載のＴ細胞受容体。
前記アミノ酸配列が、配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６のいずれかからなる、請求項３０または３１に記載のＴ細胞受容体
前記Ｔ細胞受容体が可溶性分子として提供され、任意選択的に、免疫刺激ドメインまたは毒素などのさらなるエフェクター機能を保有する、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体。
請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴＣＲをエンコードする核酸であって、任意選択的に異種プロモーター配列と結合する、核酸。
請求項３４に記載の核酸を発現できる、発現ベクター。
請求項３４に記載の核酸、または請求項１５に記載の抗体をコードする核酸、または請求項３５に記載の発現ベクターを含んでなる、Ｔ細胞若しくはＮＫ細胞、または、宿主細胞。
請求項３６に記載の宿主細胞を培養するステップと、前記Ｔ細胞受容体を前記宿主細胞および／またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体を製造する方法。
ａ）配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６群から選択されるペプチド；
ｂ）ａ）に記載のペプチドおよび／またはペプチドＭＨＣ複合体と反応性のＴ細胞受容体；
ｃ）ａ）に記載のペプチドと、ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端のアミノ酸１〜８０とを含んでなる融合タンパク質；
ｄ）ａ）〜ｃ）のいずれかをコードする核酸、または前記核酸を含んでなる発現ベクター；
ｅ）ｄ）の発現ベクターを含んでなる宿主細胞；
ｆ）Ｔ細胞を、抗原特異的様式でＴ細胞を活性化するのに十分な時間にわたり、適切な抗原提示細胞の表面に発現されるａ）に記載のペプチドと生体外で接触させるステップを含んでなる方法、ならびにこれらの活性化Ｔ細胞を自己または他の患者に移入する方法によって得られる、活性化Ｔリンパ球；
ｇ）ａ）に記載のペプチドおよび／またはペプチド−ＭＨＣ複合体および／またはａ）に記載のペプチドを提示する細胞と反応性である、または、免疫活性化ドメイン若しくは毒素との融合によって潜在的に修飾される、抗体、または可溶性Ｔ細胞受容体；
ｈ）配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６からなる群から選択されるペプチドおよび／または配列番号３２、または、配列番号１〜配列番号３１、配列番号３３〜配列番号２８９、配列番号３０５、および配列番号３０６からなる群から選択されるペプチドとＭＨＣ分子の複合体を認識するアプタマー；
ｉ）ａ）〜ｈ）のいずれかに記載のコンジュゲートされまたは標識されたペプチドまたはスキャフォールド
からなる群から選択される、少なくとも１つの活性成分と、薬学的に許容できる担体、および任意選択的に、薬学的に許容可能な賦形剤および／または安定剤とを含んでなる医薬組成物。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド若しくはその変異型、または、ＭＨＣ分子と結合している請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異型を特異的に認識する、アプタマー。