BR112020008512A2

BR112020008512A2 - métodos imunoterapêuticos para tratamento e/ou prevenção do câncer pulmonar

Info

Publication number: BR112020008512A2
Application number: BR112020008512-0A
Authority: BR
Inventors: Herman Jan Tijmen Coelingh Bennink; Nafis Ahmed Rahman
Original assignee: Pantarhei Bioscience B.V.
Priority date: 2017-10-31
Filing date: 2018-10-31
Publication date: 2020-10-06
Also published as: RU2020117746A; CN111511392A; CA3080835A1; EP3703734A1; US20200276291A1; US11819542B2; WO2019086507A1

Abstract

A presente invenção refere-se ao tratamento e diagnóstico de câncer de pulmão e suas metástases. Mais especificamente, a invenção refere-se a tal uso terapêutico de fontes de antígeno que fornecem polipeptídeos imunogênicos compreendendo pelo menos uma porção imunogênica de uma proteína associada a células cancerígenas, que preferencialmente é uma proteína da zona pelúcida (ZP), especialmente uma proteína ZP3 ou o seu domínio extracelular, pela qual a fonte de antígeno induz uma resposta imune celular contra as células de câncer de pulmão. A fonte de antígeno pode ser uma composição proteica compreendendo esse polipeptídeo ZP imunogênico, um ácido nucleico que codifica o polipeptídeo ZP imunogênico ou uma célula que expressa ou apresenta o polipeptídeo ZP imunogênico. Além disso, a invenção refere-se ao uso terapêutico de uma célula T compreendendo um receptor de célula T que se liga a um complexo de peptídeo-MHC, em que o peptídeo é um peptídeo do polipeptídeo ZP imunogênico. A invenção refere-se ainda ao uso terapêutico e/ou diagnóstico de anticorpos que se ligam especificamente ao polipeptídeo ZP imunogênico.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "MÉTODOS IMUNOTERAPÊUTICOS PARA TRATAMENTO E/OU PREVENÇÃO DO CÂNCER PULMONAR” Campo de invenção

[001] A presente invenção refere-se ao tratamento e diagnóstico de câncer de pulmão e suas metástases. Mais especificamente, a invenção refere-se a fontes de antígeno que fornecem pelo menos uma porção imunogênica de uma proteína associada a células cancerígenas, que preferencialmente é uma proteína da zona pelúcida (ZP), especialmente uma proteína ZP3. Tais fontes de antígeno podem ser usadas em vacinas e composições farmacêuticas para tratamento terapêutico e profilático de câncer de pulmão primário e/ou recorrente e suas metástases.

Antecedentes da Invenção

[002] O câncer de pulmão refere-se a cânceres originários de tecido pulmonar, que podem surgir em qualquer parte do pulmão, embora a grande maioria (aproximadamente 90% a 95%) dos cânceres de pulmão seja carcinoma - malignidades que surgem das células epiteliais. Existem dois tipos principais de carcinoma de pulmão, classificados por análise histopatológica em: carcinoma pulmonar de células não pequenas (80,4%) e de células pequenas (16,8%) . Os cânceres também podem surgir da pleura (chamados mesoteliomas) ou raramente de tecidos de suporte dentro dos pulmões, por exemplo, os vasos sanguíneos. As principais causas de qualquer câncer incluem fatores não genéticos, como exposição a agentes cancerígenos (por exemplo, fumaça de tabaco, amianto, arsênico, material particulado), radiação ionizante e infecção viral. Estudos epidemiológicos mostraram que fatores genéticos podem contribuir para o risco de desenvolver câncer de pulmão.

[003] O câncer de pulmão é um dos cânceres mais comuns. Em 2007, o câncer de pulmão representou aproximadamente 15% de todos os diagnósticos de câncer e 28% de todas as mortes por câncer. É o quarto câncer mais diagnosticado em homens e mulheres, mas é a principal causa de morte por câncer a cada ano em homens e mulheres. A maioria dos casos de câncer de pulmão é diagnosticada em estágio avançado, conferindo um mau prognóstico. O câncer de pulmão é altamente letal, com uma taxa de sobrevida em 5 anos de apenas 14% nos Estados Unidos. O tratamento do câncer de pulmão depende do tipo de célula específico do câncer, das metástases e da situação de desempenho do paciente. Os tratamentos comuns incluem (combinações de) cirurgia, quimioterapia (por exemplo, cisplatina, carboplatina, gemcitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposídeo, vinrorelbina, topotecano, irrinotecano), radioterapia, imunoterapia (por exemplo, atezolizumabe, nivolumabe, pembrolizumabe) e “terapias direcionadas” (por exemplo,

gefitinibe, erlotinibe, bevacizumabe). Vários “agentes direcionados” estão nos estágios iniciais de desenvolvimento clínico, como inibidores da ciclo-oxigenase-2, o exisulinde promotor de apoptose, inibidores do proteassoma, bexaroteno e o inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico, cetuximabe.

[004] O carcinona de pulmão de pequenas células é tratado principalmente com radiação e quimioterapia com cisplatina ou etoposídeo, às vezes em combinação com carboplatina, gemcitabina, paclitaxel, vinorelbina, topotecano ou irinotecano. A cirurgia não tem influência demonstrável na sobrevida no carcinoma pulmonar de pequenas células. No câncer de pulmão de pequenas células em estágio extensivo, o celecoxibe pode ser combinado com etoposídeo para obter melhores resultados.

[005] O carcinoma pulmonar de células não pequenas (NSCLC) é qualquer tipo de câncer de pulmão epitelial que não seja o carcinoma pulmonar de células pequenas (SCLC). O NSCLC é responsável por cerca de 85% de todos os cânceres de pulmão. Como uma classe, os NSCLCs são relativamente insensíveis à quimioterapia, em comparação com o SCLC. Quando possível, eles são tratados principalmente por ressecção cirúrgica com intenção curativa, embora a quimioterapia esteja sendo cada vez mais utilizada no pré- operatório (quimioterapia neoadjuvante) e no pós-operatório

(quimioterapia adjuvante). Atualmente, o tratamento de primeira linha do NSCLC envolve cirurgia e quimioterapia com cisplatina ou carboplatina, geralmente em combinação com gencitabina, paclitaxel, docetaxel, etoposídeo ou vinorelbina. A cirurgia geralmente é apenas uma opção no NSCLC limitada a um pulmão, até o estágio IIIA. Se a cirurgia não é mais uma opção, a quimioterapia primária é dada.

[006] Embora as terapias existentes proporcionem algum benefício no manejo do câncer de pulmão, as perspectivas ainda são geralmente ruins e ainda é absolutamente essencial encontrar modalidades de tratamento mais eficazes e menos tóxicas. A identificação de novos alvos terapêuticos para o tratamento do câncer de pulmão é uma etapa crucial na realização desse objetivo.

[007] Os avanços na medicina molecular aumentaram o interesse em antígenos específicos de tumores que poderiam servir como alvos para várias estratégias imunoterapêuticas ou de moléculas pequenas.

[008] Para servir como um alvo adequado para estratégias de câncer imunoterapêuticas, esses antígenos devem ser altamente expressos nos tecidos do câncer e, idealmente, não nos tecidos normais. A expressão em tecidos que são dispensáveis para a vida, no entanto, pode ser aceitável.

[009] O conceito de tratamento de tumores que expressam

ZP por imunização ativa foi descrito na técnica anterior.

Por exemplo, Rahman et al. (A novel treatment strategy for ovarian cancer based on immunization with zone pellucida protein (ZP) 3. FASEB J. janeiro de 2012; 26(1):324 a 333) prova o princípio do tratamento de tumores malignos de ovário em camundongos transgênicos, provocando vacinação humoral e celular contra proteínas ZP3 e células que expressam ZP3, respectivamente.

Além disso, a imunização ativa com proteínas ZP é prática comum em grandes animais silvestres como método de esterilização, o que demonstra sua viabilidade e segurança (ver, por exemplo, Gupta e Minhas, Frontiers In Bioscience, 2017, Scholar, 9, 357 a 374, http://www.bioscience.org/2017/v9s/af/492/2.htm; Mask et al., 2015, Theriogenology; 84(2):261 a 267). Inúmeros estudos foram conduzidos, em que a redução na fertilidade estava associada a títulos de anticorpos (Shresta et al., 2015, Vaccine 33, 133 a 140; Harris et al., 1999, Protein Expr Purif; 16(2): 298 a 307; Martinez e Harris, 2000, 3 Reprod Fertil.; 120(1): 19 a 32). Patologias Ovarianas degenerativas adicionais foram descritas para imunização com ZP3 e ZP4 recombinante, em particular (por exemplo, Govind et al., 2002, Vaccine 21, 78 a 88; Paterson et al., 1998, Am J Reprod Immunol 40, 198 a 209; e Srivastava et al., 2002, Reproduction 123, 847 a 857). Em um estudo da doença autoimune do ovário, os investigadores demonstraram que a ooforite (dano ao tecido ovariano) pode ser induzida em camundongos “provocando uma resposta de células T CD4* específica para ZP3 por vacinação com um polipeptídeo ZP3 de aminoácidos, contendo um epítopo de ligação a MHC classe II (Rhim et al., 1992, J. Clin. Invest. 89, 28 a 35). A expressão da proteína ZP no câncer de pulmão, no entanto, não foi relatada.

[010] É um objetivo da presente invenção proporcionar novas estratégias de imunoterapia para o tratamento de câncer de pulmão e/ou câncer de pulmão recorrente e suas metástases.

Sumário da invenção

[011] Os presentes inventores revelaram surpreendentemente que as proteínas da zona pelúcida (ZP), especialmente a proteína da zona pelúcida 3 (ZP3), são expressas em células de câncer de pulmão e constituem um alvo adequado para estratégias imunoterapêuticas no tratamento de câncer de pulmão e suas metástases, bem como no seu diagnóstico.

[012] A ZP3 é normalmente encontrada em mulheres na chamada “zona pelúcida” que forma uma matriz extracelular em torno do oócito. Essa zona pelúcida induz reação de acrossoma no esperma, determina a especificidade da espécie para fertilização e evita a polispermia em mamíferos. A zona pelúcida contém quatro principais glicoproteínas, ZPl, ZP2, ZP3 e ZP4. Por conveniência, nos referiremos aqui às

“proteínas” da zona pelúcida ou ZP, cujo termo será entendido como incluindo formas glicosiladas e não glicosiladas das proteínas da zona pelúcida, a menos que indicado de outra forma.

[013] A presente invenção reside na constatação de que as células de câncer de pulmão podem exibir expressão significativa de uma proteína ZP, de tal forma que estratégias imunoterapêuticas como, por exemplo, imunização passiva, imunização ativa e terapia direcionada usando imunoconjugados, podem ser aplicadas para resultar em pelo menos um de i) crescimento ou tamanho reduzido de tumores primários, ii) crescimento ou tamanho reduzido de metástases originárias, iii) erradicação de tumores e iv) aumento da sobrevida.

[014] A presente estratégia é igualmente adequada para prevenir as metástases de um câncer de pulmão, bem como para prevenir a recorrência de câncer de pulmão em indivíduos previamente tratados. Portanto, entende-se que os termos “célula de câncer de pulmão” e “célula de câncer de pulmão que expressa ZP” também incluem células derivadas de células de câncer de pulmão, pois podem ocorrer em outras partes do corpo que não os pulmões, por exemplo, como resultado de metástase.

[015] O Exemplo 4 aqui descreve um estudo pré-clínico em camundongos transgênicos HLA-A2 humanizados com tumores que expressam hzP3. A vacinação desses camundongos transgênicos com o polipeptídeo hzP3 (aa 1-383) e com epítopos de células T restritos a hzP3 HLA-A2 induziu células T CD8*. Além disso, não foi observado aumento no tamanho do tumor, enquanto o tamanho do tumor aumentou em camundongos controle tratados com PBS.

[016] A expressão da proteína ZP em células de câncer de pulmão nunca foi estabelecida antes. Portanto, não há indicação na técnica anterior de que as células de câncer de pulmão possam de fato ser direcionadas por imunoterapia baseada em ZP. A presente invenção fornece, portanto, pela primeira vez, métodos de tratamento de câncer de pulmão em um indivíduo, visando a proteína ZP como um antígeno específico de um tumor. Como será entendido pelos técnicos no assunto com base na presente divulgação, essas terapias incluem imunização passiva, imunização ativa, bem como terapias direcionadas usando imunoconjugados.

[017] Esses e outros aspectos da presente invenção serão descritos em mais detalhe doravante no presente documento.

Descrição Detalhada da Invenção

[018] Um primeiro aspecto da presente invenção refere- se a um método para tratamento terapêutico e/ou profilático ou diagnóstico de câncer de pulmão primário e/ou recorrente e de suas metástases em um indivíduo em necessidade do mesmo,

em que o método compreende a administração ao dito indivíduo de pelo menos um dos seguintes:

[019] * uma fonte de um polipeptídeo imunogênico capaz de induzir uma resposta imune celular ou humoral contra uma proteína da zona pelúcida humana (hzZP), de preferência hzP3 ou hzP3 (23-350);

[020] * uma célula T que compreende um receptor de células T que se liga a um complexo de MHC-peptídeo, em que o peptídeo é um peptídeo a partir de uma hzZP, de preferência a partir de hzZP3 ou hzZP3 (23-350);

[021] * um anticorpo ou fragmento do mesmo que se liga especificamente a uma hzZP, de preferência a hzP3 ou hzZP3 (23-350); e

[022] * um construto genético que compreende uma sequência de ácidos nucleicos que codifica o dito polipeptídeo ou anticorpo, em que o construto genético é configurado para ser entregue e expresso em um ser humano.

[023] O termo “câncer de pulmão”, como aqui utilizado, refere-se a cânceres de pulmão primários e/ou recorrentes, bem como a metástases dos mesmos que podem ter se estabelecido em qualquer parte do corpo. De preferência, o presente método é um método para o tratamento de cânceres originários das células epiteliais, cujos cânceres são coletivamente também chamados de carcinomas. Mais particularmente, a invenção refere-se ao tratamento de

NSCLC, que inclui adenocarcinomas, carcinomas de células escamosas e carcinomas de células grandes, bem como suas metástases.

[024] Tipicamente, para os fins da presente invenção, o termo “câncer de pulmão” refere-se a doenças ou condições malignas e pode ser usado de forma intercambiável com outros termos como “tumor pulmonar (maligno)” e “doença neoplásica (maligna)”. Tipicamente, para os fins da presente invenção, o termo “câncer de pulmão” não abrange neoplasia benigna e/ou tumores benignos. No entanto, a presente invenção, em seu sentido mais amplo, também pode abranger o tratamento de indivíduos que sofrem de tais condições benignas, a fim de impedir a progressão ou desenvolvimento de malignidades (câncer de pulmão). O câncer de pulmão pode ser diferenciado usando a classificação American Joint Committee on Cancer TNM (Tumor, Nó, Metástases), da seguinte maneira:

[025] * Estágio T: o tumor é encontrado apenas em um pulmão e não se espalhou para nenhum linfonodo.

[026] * Estágio II: o tumor se espalhou para os linfonodos que estão contidos no interior do pulmão circundante.

[027] * Estágio IIIa: O tumor se espalhou para os linfonodos fora do pulmão, para os da zona traqueal, incluindo a parede do tórax e o diafragma no mesmo lado que o câncer começou.

[028] * Estágio IIIb: O tumor se espalhou para os linfonodos no pulmão oposto ou no pescoço.

[029] * Estágio IV: o tumor se espalhou para outras partes dos pulmões ou distante por todo o corpo.

[030] O sistema de estágios TNM acima não é frequentemente usado para pacientes com SCLC, porque a maioria dos casos tem doença metastática suspeita Ou definitiva no momento do diagnóstico. A sobrevida nesses pacientes geralmente não é afetada por pequenas diferenças na extensão do envolvimento do tumor. Em vez disso, a maioria dos especialistas usa um sistema simples de dois estágios, criado pelo Grupo de Estudos sobre o Câncer de Pulmão da Administração dos Veteranos. Esse sistema define SCLC como sendo de estágio “limitado” ou “extensivo”. O presente método produz taxas de resposta significativas em todos os estágios e a invenção, portanto, em seu sentido mais amplo, refere-se ao tratamento de câncer de pulmão de qualquer um dos estágios acima.

[031] O método de acordo com a invenção pode constituir o tratamento primário ou ser aplicado como terapia adjuvante antes, durante ou após o tratamento de pacientes usando qualquer outro método de tratamento, incluindo, por exemplo:

[032] * cirurgia;

[033] * radioterapia;

[034] * quimioterapia, por exemplo, com o uso de fármacos à base de platina tais como cisplatina e carboplatina; análogos de nucleosídeos, tais como gemcitabina, taxanos, como paclitaxel e docetaxel; inibidores da topoisomerase IL, tais como topotecano e irinotecano; inibidores da topoisomerase 11, tais como etoposídeo; e fármacos antimitóticos como vinorelbina;

[035] * “"terapia-alvo”, por exemplo, o uso de inibidores de EGFR tal como gefitinibe; inibidores de tirosina quinase tais como erlotinibe; inibidores de VEGF- A, como bevacizumabe; inibidores da ciclo-oxigenase- 2; inibidores da qguanosina monofosfato fosfodiesterase cíclica tal como exisulinde; inibidores de proteassoma; agonistas de RXR como bexaroteno; e inibidores de EGFR como cetuximabe;

[036] * uma terapia imunomoduladora, por exemplo, como descrito abaixo; e

[037] * combinações dos mesmos.

[038] O método da invenção é de preferência combinada com uma terapia imunomoduladora. É particularmente preferido que quando o método da invenção compreenda a administração de uma fonte de um polipeptídeo imunogênico capaz de provocar uma resposta imune celular ou humoral contra hZP que esse método seja combinado com uma terapia imunomoduladora. As terapias de imunomodulação que podem ser combinadas com o método da invenção podem ser selecionadas de um ou mais de:

[039] * usar um inibidor de ponto de verificação, como, por exemplo, um anticorpo contra PDl, PDLl, CTLA4, TIM-3 e/ou LAG-3;

[040] * usar um anticorpo de direcionamento selecionado membros da família do receptor de TNF, tais como por exemplo, um anticorpo contra CD40, 4-1BB, CD137, OX-40/CD134 e/ou CD27;

[041] * usar uma citocina imunossupressora, como por exemplo, IL-10, TGF-B e/ou IL-6;

[042] * usar uma citocina yC como, por exemplo, IL-7, IL-15 e IL-21 e/r IL-2, pois essas citocinas têm capacidade para expandir células T que experimentaram antígeno;

[043] * usar um agonista de TLR, como por exemplo, descrito por Kaczanowska et al. (J Leukoc Biol. junho de 2013; 93(6): 847 a 863) e/ou um ligante TLR conforme descrito abaixo;

[044] * usar um agonista de células T natural killer invariantes (iNKT), tais como, por exemplo, um agonista iTNK sintético descrito por Cerundolo et al. (Curr Opin Immunol. 2010; 22 (3): 417 a 424).

[045] A invenção fornece métodos que são adequadamente empregados para o tratamento de câncer de pulmão primário, câncer de pulmão recorrente e suas metástases, que é considerado aqui para constituir “tratamento terapêutico” ou

“tratamento curativo”, bem como para prevenir metástases e/ou recorrência de câncer de pulmão opcionalmente após ou em combinação com outros métodos de tratamento, como descrito anteriormente, que é considerado aqui para constituir “tratamento profilático”.

[046] Para os métodos da invenção, o indivíduo a ser tratado é preferencialmente um ser humano e pode ser um homem ou uma mulher. Quando o indivíduo a ser tratado é uma mulher (pré-menopausa), a eficácia clínica do método pode ser monitorada pelo monitoramento da autoimunidade contra o tecido ovariano. Por exemplo, os níveis de hormônios no sangue podem então ser usados como biomarcadores para eficácia clínica e substituir o desfecho clínico (PFS, OS) para reduzir os prazos de leitura.

[047] A presente invenção é baseada na revelação da expressão de proteínas ZP pela célula cancerosa, que apresenta várias opções para estratégias imunoterapêuticas. No entanto, como tumores diferentes podem ter padrões diferentes ou alterados de expressão gênica, certos cânceres de pulmão que não expressam proteínas ZP em extensão significativa também podem ocorrer, como Será entendido pelo especialista. Por isso, tipicamente, a invenção refere-se ao tratamento de câncer de pulmão ou metástases do mesmo, expressando proteínas ZP, preferencialmente ZP3.

[048] A nomenclatura dos componentes de glicoproteína ZP tem sido bastante inconsistente ao longo dos anos, empregando vários critérios, incluindo o peso molecular aparente, comprimento da sequência proteica e comparação de identidade de sequência, o qual resultou em uma nomenclatura confusa.

Harris et al. [(1994) DNA seq. 96: 829 a 834] propuseram um sistema uniforme de nomenclatura no qual os genes ZP foram nomeados em ordem de comprimento de sua sequência proteica codificada, do maior para o menor.

Como, sob esses critérios, os genes ZP do camundongo caíram na ordem ZP2, depois ZPl e Z2P3, um novo sistema foi introduzido em que ZP2 se tornou ZPA, ZPl se tornou ZPB e ZP3 se tornou ZPC.

Mais recentemente, Hughes et al. [(1999) BBA-Gene Structure and Expression 1447: 303 a 306), entre outros, relataram que o verdadeiro ortólogo humano do gene ZPl de camundongo conhecido não é ZPB, mas que existe um gene ZPl humano distinto.

É agora geralmente aceito que existem quatro famílias distintas de glicoproteínas ZP (humanas) ZPl, ZP2, Z2P3 e ZPB [cf.

Lefievre et al. (2004) Hum.

Reprod. 19:1.580 a 1.586]. A glicoproteína ZPB de acordo com esta nomenclatura é agora também referida como ZP4. Esta nomenclatura é, por exemplo, aplicada nas bases de dados Uniprot/SWISSprot, ensEMBL, BLAST (NCBI), SOURCE, SMART, STRING, PSORT2, CDART, UniGene e SOSUI, todas implementadas no Bioinformatic Harvester

(http://harvester.embl .de) .

[049] De acordo com isso, os termos ZPl, zZP2, ZP3 e zZP4 são aqui empregados para designar as quatro famílias de glicoproteínas ZP, em que ZP2, ZP3 e ZP4 correspondem a ZPA, ZPC e ZPB, respectivamente, de acordo com a nomenclatura proposta por Harris et al. Mais particularmente, os termos hzPl, hzP2, hzZP3 e hzZP4, conforme aqui utilizados, referem- se às proteínas que possuem esqueletos polipeptídicos listados na SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3 e SEQ ID NO. 4, respectivamente, e variantes alélicas dos mesmos.

[050] De acordo com a invenção, a proteína ZP é tipicamente uma proteína ZP3.

[051] As variantes alélicas das sequências de ZP que podem ocorrer na natureza também são englobadas pelos respectivos termos ZP e hzP. As variantes alélicas incluem, em particular, variantes resultantes de polimorfismos de nucleotídeo único (SNPs). Os SNPs podem se enquadrar nas sequências codificantes dos genes, nas regiões não codificantes dos genes ou nas regiões intergênicas entre os genes. Os SNPs dentro de uma sequência de codificação não necessariamente alteram a sequência de aminoácidos da proteína produzida. Um SNP no qual ambas as formas levam à mesma sequência polipeptídica é denominado sinônimo (às vezes chamado de mutação silenciosa) - se uma sequência polipeptídica diferente é produzida, elas não são sinônimas. Para que uma variante seja considerada um SNP, ela deve ocorrer em pelo menos 1% da população. No contexto da presente invenção, “variantes alélicas” também podem incluir variantes de sequência polipeptídica resultantes de mutações (não sinônimas), isto é, variantes polipeptídicas resultantes de mutações pontuais, inserções, deleções, etc., ocorrendo em menos de 1% da população.

[052] Assim, de acordo com a presente invenção, os termos hzPl, hzP2, hzZP3 e hzZP4 incluem proteínas ZP que diferem da SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3 e SEQ ID NO. 4, respectivamente, por pequenas modificações na sequência. Tais modificações incluem, mas não estão limitadas a: alterações em um ou alguns aminoácidos, incluindo deleções (por exemplo, uma versão truncada do peptídeo) inserções e/ou substituições.

[053] Uma “variante alélica” é aqui entendida como tendo pelo menos 90%, preferencialmente pelo menos 95%, mais preferencialmente pelo menos 97%, ainda mais preferencialmente pelo menos 98%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99%, ainda mais preferencialmente pelo menos 99,5% e mais preferencialmente pelo menos 99,9% de identidade de sequência de aminoácidos com qualquer uma das SEQ ID NO. 1, SEQ ID NO. 2, SEQ ID NO. 3 e SEQ ID NO. 4).

[054] Cada uma das proteínas ZP compreende um peptídeo sinal para direcioná-lo para uma via secretora, um domínio de zona e um domínio transmembranar próximo ao terminal carboxila, seguido por uma cauda citoplasmática curta. Em modalidades da invenção que compreendem a administração de um anticorpo ou seu fragmento que se liga especificamente a hZP, os anticorpos ou seus fragmentos são preferencialmente direcionados contra o domínio extracelular de ZP. Nas modalidades da invenção que dizem respeito à imunização ativa, uma fonte de um polipeptídeo imunogênico capaz de provocar uma resposta imune celular contra uma hzP, em princípio qualquer parte da hzZP que compreende um epítopo de célula T restrito a MHC de classe I e/ou MHC de classe II pode ser usada.

[055] A sequência de aminoácidos da proteína nascente hzP3 contém uma proteína de sequência de peptídeo sinal N- terminal (posições de aminoácidos 1 - 22 na SEQ ID NO: 3), um “domínio extracelular ZP” conservado (posições de aminoácidos 23 - 350 em SEQ ID NO: 3) e um pró-peptídeo (posições de aminoácidos 351 - 424 na SEQ ID NO: 3), consistindo em um local de clivagem de consenso de furina (CFCS; posições de aminoácidos 351 - 352 na SEQ ID NO: 3), um emplastro hidrofóbico externo bloqueador de polimerização (EHP) e um domínio transmembranar C-terminal (posições de aminoácidos 353 - 424 na SEQ ID NO: 3). O peptídeo sinal hzP3 é clivado durante a tradução e a clivagem no CFCS separa a proteina do domínio extracelular maduro de hzP3 (consistindo nas posições de aminoácidos 23 - 350 na SEQ ID NO: 3) do EHP, permitindo a incorporação em filamentos de ZP nascentes. Portanto, o esqueleto de aminoácidos do domínio extracelular maduro de hzZP3 possui a sequência de aminoácidos que consiste nas posições de aminoácidos 23 - 350 na SEQ ID NO: 3 de hzZP3. Esse fragmento de domínio extracelular é aqui denominado como hzZP3 (23-350) (SEQ ID NO: 5).

[056] Em uma modalidade preferencial, a presente invenção refere-se a um método para tratamento de câncer de pulmão e suas metástases em um indivíduo por imunização ativa. O método de imunização ativa compreende preferencialmente administrar uma fonte de um polipeptídeo imunogênico capaz de provocar uma resposta imune celular contra uma hZP3 ou contra células que expressam (qualquer parte de) uma hzZP3 e/ou uma resposta imune humoral contra uma hzZP3 ou uma hzP3 (23-350).

[057] A fonte do polipeptídeo imunogênico pode ser uma fonte proteica, um ácido nucleico ou uma combinação dos mesmos. A fonte proteica pode, por exemplo, ser uma composição compreendendo um ou mais peptídeos, polipeptídeos ou proteínas que atuam como imunógenos. Alternativamente, a fonte do polipeptídeo imunogênico pode ser uma molécula de ácido nucleico que codifica um ou mais peptídeos, polipeptídeos ou proteínas imunogênicas, cuja molécula de ácido nucleico, quando administrada ao indivíduo a ser tratado, expressa os peptídeos, polipeptídeos ou proteínas imunogênicas. A molécula de ácido nucleico pode ser um DNA, CDNA, RNA, mRNA, uma variante do mesmo, um fragmento do mesmo ou uma combinação dos mesmos como, por exemplo, descrito nos documentos —“WO2014/165291 e MWO2013/087083. A fonte do polipeptídeo imunogênico pode ainda ser uma célula, preferencialmente uma célula viva, que expressa o polipeptídeo imunogênico ou apresenta um epítopo do polipeptídeo imunogênico. Preferencialmente, a célula é uma bactéria microbiana, mais preferencialmente como, por exemplo, uma Listeria monocytogenes atenuada viva como, por exemplo, descrito em MWO2015/164121. Alternativamente, a fonte celular do polipeptídeo imunogênico da invenção é uma célula dendrítica autóloga ou alogênica que apresenta pelo menos um epítopo do polipeptídeo imunogênico em uma molécula HLA em suas superfícies.

[058] Em uma modalidade preferencial, o polipeptídeo imunogênico compreende uma sequência de aminoácidos contíguos selecionada a partir da sequência de aminoácidos de uma proteína hzZP, cuja sequência de aminoácidos contíguos de preferência compreende pelo menos um dentre um epítopo de célula T restrito a MHC de classe I e um MHC de classe II. Mais preferencialmente, o polipeptídeo imunogênico compreende uma sequência de aminoácidos contíguos selecionada da sequência de aminoácidos da proteína hzP3 (isto é, SEQ ID NO: 3) cuja sequência de aminoácidos contíguos compreende preferencialmente pelo menos um dentre um epítopo de célula T restrito a MHC de classe I e MHC de classe II, por exemplo, selecionado nas Tabelas 2, 3 e 5, respectivamente. Mais preferencialmente, a sequência de aminoácidos contíguos compreende pelo menos um de um epítopo de células T restrito ao MHC de classe I e MHC de classe II com uma classificação de baixa percentagem (ver Moutaftsi et al., Nat Biotechnol. julho de 2006; 24(7): 817 a 819 e Kotturi et al., J. Virol. maio de 2007; 81(10): 4.928 a

4.940). Um epítopo de célula T restrito ao MHC de classe I com uma classificação de baixa percentagem é preferencialmente um epítopo com uma classificação de percentagem que não seja superior a 1,00, 0,80, 0,40, 0,30, 0,20, 0,15, 0,10 ou 0,05 (ver, por exemplo, Tabelas 2 e 5). Um epítopo de célula T restrito ao MHC de classe II com uma classificação de baixa percentagem preferencialmente é um epítopo com uma classificação de percentagem que não seja superior a 2,50, 2,40, 2,05, 2,00, 1,80, 1,60, 1,60, 1,40, 1,20, 1,10, 1,00, 0,90, 0,70, 0,60, 0,50, 0,40, 0,20. 0,15, 0,10, 0,05 ou 0,02. WDe preferência, a sequência de aminoácidos contíguos é selecionada a partir de uma sequência de aminoácidos do grupo de sequências de aminoácidos de fragmentos proteolíticos de hzZP3 que consistem na sequência do peptídeo sinal N-terminal (posições 1 a 22 em SEQ ID NO: 3), a sequência do domínio extracelular maduro (posições 23- 350 na SEQ ID NO: 3, isto é, SEQ ID NO: 5) e a sequência do propeptídeo (posições de aminoácido 351-424 na SEQ ID NO: 3). Exemplos de tais sequências de aminoácidos contíguos são dados na Figura 4 e combinações de tais sequências de aminoácidos contíguas estão listados na Tabela 4.

[059] A sequência de aminoácidos contíguos de uma proteína hzZP(3) como compreendida dentro do polipeptídeo imunogênico, preferencialmente compreende um fragmento (sequência) imunologicamente ativo da proteína hzP (3). O termo “fragmentos imunologicamente ativos do mesmo” será geralmente entendido na técnica como um fragmento de um antígeno da proteína hzZP(3) compreendendo pelo menos um epítopo, o que significa que o polipeptídeo imunogênico compreende pelo menos 4, 5, 6, 7 ou 8 aminoácidos contíguos da sequência do antígeno da proteína hzZP (3). De acordo com a presente invenção, o fragmento compreende pelo menos um peptídeo de ligação ao MHC classe I ou MHC classe II apresentado por essa molécula MHC ao sistema imunológico. Um “fragmento imunologicamente ativo” de acordo com esta invenção compreende pelo menos 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 ou 17 aminoácidos contíguos da sequência do antígeno da proteína ZP ou homólogo ou análogo do mesmo. Embora a maioria dos peptídeos de ligação ao MHC tenha um comprimento de 9 aminoácidos, os peptídeos mais longos podem ser acomodados pelo abaulamento de sua porção central (Guo et al., 1992, Nature; 360 (6402): 364 a 366; Speir et al. al., Immunity; 14(1): 81 a 92), resultando na ligação de peptídeos de comprimento 8 a 15 (Schumacher et al., 1991, Nature; 350 (6320): 703 a 706). Exemplos de peptídeos de ligação ao MHC classe I na sequência de hzZP3 são apresentados nas Tabelas 2 e 5. Os peptídeos que se ligam a proteínas da classe II não têm tamanho restrito (Nelson et al., 1999, Rev Immunogenet; 1(1): 47-59; Yassai et al., 2002, JIJ Immunol; 168 (3): 1281-1285) e podem variar de 11 a 30 aminoácidos (Rammensee 1995, Immunogenetics; 41(4): 178-228 possivelmente até proteínas inteiras.

O motivo de ligação, no entanto, tem cerca de 9 aminoácidos.

O MHC classe II pode acomodar peptídeos muito mais longos que o MHC classe [, devido ao fato de as extremidades do sulco de ligação ao MHC II serem abertas, portanto, um epítopo (ligação ao sulco) pode ser flanqueado por trechos adicionais de aminoácidos em cada extremidade.

Exemplos de peptídeos de ligação ao MHC de classe IT na sequência de hzZP3 são dados na Tabela 3. Ainda mais preferencialmente, o fragmento compreende um epítopo de linfócito T citotóxico (CTL) e um linfócito T auxiliar (HTL). Mais preferencialmente, contudo, o fragmento é um peptídeo que requer processamento por uma célula apresentadora de antígeno, ou seja, o fragmento possui um comprimento de pelo menos cerca de 18 aminoácidos, dos quais 18 aminoácidos não são necessariamente uma sequência contígua do antígeno da proteína hz(3).

[060] O comprimento de uma sequência de aminoácidos contíguos de uma proteína hZP (3) como compreendida dentro do polipeptídeo imunogênico ou o comprimento do próprio polipeptídeo imunogênico, portanto, de preferência é pelo menos de 18, 19, 20, 21, 22, 25, 27, 30, 33 ou 35 aminoácidos e de preferência não mais do que 100, 80, 60, 50, 45, 40, 35, 33 ou 30 aminoácidos. De preferência, o comprimento de uma sequência de aminoácidos contíguos de uma proteína hzP(3), compreendida dentro do polipeptídeo imunogênico, ou o comprimento do próprio polipeptídeo imunogênico, é 19 a 50 ou 19 a 45, mais preferencialmente 25 a 40 aminoácidos, ainda mais preferencialmente 25 a 35 e mais preferencialmente 25 a 30 aminoácidos. Do ponto de vista da capacidade de fabricação, um polipeptídeo imunogênico com um comprimento de cerca de 25 aminoácidos é ideal, enquanto ainda é longo o suficiente para conter vários epítopos e forçar a apresentação por meio de células apresentadoras de antígenos. Exemplos adequados de tais polipeptídeos imunogênicos “compreendendo a sequência de aminoácidos contíguos da proteína hzZP3 e cada um compreendendo um ou mais peptídeos de ligação ao MHC de classe I e/ou MHC de classe II são apresentados na Figura 4.

[061] Os termos “homólogos do mesmo”, conforme aqui utilizados, referem-se a polipeptídeos que diferem do polipeptídeo de ocorrência natural por pequenas modificações, mas que mantêm o polipeptídeo básico e a estrutura da cadeia lateral da forma de ocorrência natural.

Tais alterações incluem, mas não estão limitadas a: alterações em uma ou algumas cadeias laterais de aminoácidos; alterações em um ou alguns aminoácidos, incluindo deleções (por exemplo, uma versão truncada do peptídeo) inserções e/ou substituições; alterações na estereoquímica de um ou alguns átomos; e/ou derivatizações menores, incluindo, mas não se limitando a: metilação, glicosilação, fosforilação, acetilação, miristoilação, prenilação, palmitação, amidação e/ou adição de glicosilfosfatidil inositol.

Como aqui utilizado, um homólogo ou análogo tem funcionalidade aprimorada Ou substancialmente semelhante ao polipeptídeo de ocorrência natural.

Tipicamente, quando alinhados de maneira ideal, como pelos programas GAP ou BESTFIT usando parâmetros padrão, um polipeptídeo de ocorrência natural e um homólogo do mesmo compartilham pelo menos uma certa porcentagem de identidade de sequência.

O GAP usa o algoritmo de alinhamento global Needleman e Wunsch para alinhar duas sequências por todo o comprimento, maximizando o número de correspondências e minimizando o número de lacunas.

Geralmente, os parâmetros padrão do GAP são usados, com uma penalidade de criação de gap = 8 e penalidade de extensão de gap = 2. Para proteínas, a matriz de pontuação padrão é Blosum62 (Henikoff & Henikoff, 1992, PNAS 89, 915 a 919). Os alinhamentos e pontuações de sequência para a identidade de sequência percentual podem ser determinados usando programas de computador, como o GCG Wisconsin Package, Versão 10.3, disponível na Accelrys Inc., 9685 Scranton Road, San Diego, CA 292121-3752, EUA. Alternativamente, a porcentagem de similaridade ou identidade pode ser determinada pesquisando em bancos de dados como FASTA, BLAST, etc.

[062] Um homólogo aqui compreendido compreende um polipeptídeo imunogênico possuindo pelo menos 70%, preferencialmente pelo menos 80%, mais preferencialmente pelo menos 90%, ainda mais preferencialmente pelo menos 95%, ainda mais preferencialmente pelo menos 98% e mais preferencialmente pelo menos 99% de identidade de sequência de aminoácidos com os polipeptídeos de ZP de ocorrência natural mencionados acima e ainda é capaz de provocar pelo menos a resposta imune que pode ser obtida desse modo. Um homólogo ou análogo pode neste documento compreender substituições, inserções, deleções, aminoácidos N ou C- terminais adicionais e/ou porções químicas adicionais, como carboidratos, para aumentar a estabilidade, solubilidade e imunogenicidade.

[063] É expressamente incluído na invenção o uso de um polipeptídeo imunogênico que compreende uma sequência de aminoácidos que é um homólogo de uma proteína hzP(3) do tipo selvagem, mas difere disso como resultado de mutações específicas do tumor (que podem ser específico do paciente ou compartilhado) que resultam em sequências de aminoácidos alteradas, ou seja, os chamados neoantígenos.

[064] De acordo com a presente invenção, o polipeptídeo imunogênico que é administrado ao ser humano de acordo com o presente método, pode ser ou compreender uma proteína ou glicoproteína, uma digestão da proteína ou glicoproteína e/ou seus fragmentos, que podem ser numa forma purificada ou pode estar compreendida dentro de uma composição bruta, preferencialmente de origem biológica, como lisados, sonicatos ou fixados de linhas celulares procarióticas ou eucarióticas. Mais preferencialmente, no entanto, o polipeptídeo imunogênico é ou compreende (poli)peptídeos sintetizados quimicamente ou (poli)peptídeos que foram produzidos enzimaticamente in vitro, que podem estar em uma forma purificada ou podem estar compreendidos dentro de uma composição bruta.

[065] O termo "epítopo”, conforme aqui utilizado, refere-se a uma porção de um antígeno, tipicamente definido por um peptídeo curto, capaz de provocar uma resposta imune celular ou humoral quando apresentada em um contexto fisiologicamente relevante in vivo.

Um “epítopo de célula T” refere-se a um peptídeo curto ou uma porção do mesmo que se liga a uma molécula de MHC e é reconhecido por certas células T quando apresentado em certas moléculas de MHC.

O epítopo da célula AT é capaz de induzir uma resposta imune mediada por células via apresentação direta ou indireta nas moléculas de MHC da membrana heterodimérica.

De preferência, no polipeptídeo imunogênico, pelo menos um epítopo restrito ao MHC de classe II e pelo menos um epítopo restrito ao MHC de classe I estão presentes em uma sequência de aminoácidos contíguos da sequência de aminoácidos da proteína hzP(3), pela qual, preferencialmente, os epítopos restritos ao MHC de classe II e pelo menos um epítopo restrito ao MHC de classe I são selecionados das Tabelas 3 e 2 e 5, respectivamente.

Por uma questão de clareza, o peptídeo da invenção compreende preferencialmente pelo menos um epítopo do MHC de classe I e preferencialmente também pelo menos um epítopo do MHC de classe II.

Cada um desses epítopos é apresentável e se ligará à molécula específica de MHC específico presente nas células após ter sido processada como descrito aqui.

Cada epítopo restrito ao MHC pode, portanto, também ser denominado epítopo de ligação ao MHC e/ou apresentável.

De preferência, um local de clivagem proteassomal específico que gera o terminal C desse epítopo está presente exatamente após a sequência de aminoácidos do epítopo, a fim de ser liberado do polipeptídeo imunogênico e apresentado na molécula de MHC de classe I. Os requisitos de comprimento são muito menos rigorosos para os epítopos apresentados no MHC de classe II, portanto, a necessidade de geração enzimática precisa do peptídeo de ligação à classe II é menos absoluta. Resumidamente, as moléculas de MHC ligam preferencialmente resíduos de aminoácidos particulares conhecidos como resíduos “âncora” (K. Falk et al., Nature 351: 290 a 296 (1991)). Essa caracterização permite que os motivos de ligação ao MHC de classe I e II sejam reconhecidos dentro de qualquer sequência peptídica conhecida (ver, por exemplo, Tabelas 2, e3).

[066] No presente contexto, o termo “epítopo restrito ao MHC” é sinônimo de epítopo de célula T. O termo “epítopo restrito ao MHC de classe I”, tal como aqui utilizado, refere-se a sequências de peptídeos reconhecidas por linfócitos T citotóxicos (também chamado células CD8', TCD8 ou CTLs) em associação a MHC de classe I. O termo “epítopo restrito ao MHC de classe II”, como aqui utilizado, refere- se a um peptídeo reconhecido pelas células T auxiliares (também chamadas células CD4*, TCD4 ou HTLs) em associação ao MHC de classe II. Um “epítopo de célula B” é a parte de um antígeno que é capaz de se ligar a um local de ligação ao antígeno de uma imunoglobulina e, portanto, capaz de estimular uma resposta humoral sem apresentação por uma molécula MHC. Tal como aqui explicado antes de o polipeptídeo útil na presente invenção, ou o ácido nucleico que codifica o dito polipeptídeo, compreende pelo menos um epítopo de célula T. O uso de polipeptídeos que também compreendem um epítopo de célula B não é, no entanto, excluído da presente invenção. Os polipeptídeos imunogênicos presentes também podem incluir vários epítopos de célula T e, opcionalmente, um epítopo de célula B. Quando vários epítopos estão presentes em um peptídeo, os epítopos podem ser orientados em tandem ou em uma configuração aninhada ou sobreposta, em que pelo menos um resíduo de aminoácido pode ser compartilhado por dois ou mais epítopos.

[067] O polipeptídeo imunogênico da invenção inclui preferencialmente um ou mais epítopos restritos ao MHC de classe IL. &Como é geralmente conhecido pelo indivíduo versado, um antígeno compreendendo um único epítopo restrito ao MHC será útil apenas para o tratamento de um (pequeno) subconjunto de pacientes que expressam o produto do alelo do MHC que é capaz de se ligar a esse peptídeo específico. Foi calculado que, em humanos, vacinas contendo epítopos de CTL restritos por HLA-Al, -A2, -A3, -A24 e -B7 ofereceriam cobertura a aproximadamente 80% dos indivíduos da maioria das origens étnicas. Portanto, se o presente método for usado para tratar um humano, é particularmente preferencial que o método compreenda a administração de uma composição compreendendo um ou mais polipeptídeos diferentes compreendendo um, mais preferencialmente dois, mais preferencialmente três epítopos ZP, preferencialmente hzP3, nativos de ligação ao MHC classe I, selecionados a partir de epítopos restritos a HLA-Al, HLA-A2, HLA-A3, HLA-A24 e HLA- B7; ou seus homólogos.

[068] De acordo com outra modalidade, o polipeptídeo imunogênico da invenção inclui preferencialmente um ou mais epítopos restritos ao MHC de classe II. Os produtos de alelo MHC de classe II mais frequentemente encontrados em humanos incluem HLA-DRlI, -DR3, -DR4 e -DR7. Por conseguinte, é preferencial que o método compreenda a administração de uma composição compreendendo um ou mais polipeptídeos diferentes, sendo que os ditos um ou mais polipeptídeos diferentes compreendem um, mais preferencialmente dois e mais preferencialmente três epítopos ZP, preferencialmente hzP3, nativos de ligação ao MHC classe II, selecionados a partir de Epítopos restritos a HLA-DR1, HLA-DR3, HLA-DR4 e HLA-DR7; ou seus homólogos.

[069] Em ainda outra modalidade, o método da invenção compreende a administração de uma composição compreendendo um ou mais polipeptídeos, sendo que os ditos um ou mais polipeptídeos compreendem um ou mais epítopos restritos ao MHC de classe I e um ou mais epítopos restritos ao MCH de classe II, como descrito aqui acima e/ou nas Tabelas 2, 5 e 3, respectivamente; ou seus homólogos. Ainda, mais preferencialmente, a dita composição compreende uma quantidade eficaz de um ou mais polipeptídeos diferentes que juntos incluem essencialmente todos os epítopos de ligação ao MHC de classe I e MHC de classe II compreendidos em uma das glicoproteínas ZP nativas, preferencialmente hzZP3; ou homólogos do dito um ou mais polipeptídeos.

[070] Em uma modalidade, o presente método compreende a administração de uma composição compreendendo um ou mais polipeptídeos imunogênicos diferentes. Preferencialmente, os ditos um ou mais polipeptídeos diferentes juntos compreendem pelo menos 50%, mais preferencialmente pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, ainda mais preferencialmente pelo menos 930% e mais preferencialmente pelo menos 95% dos epítopos restritos ao MHC de classe I e ao MHC de classe II compreendidos em uma ZP nativa, preferencialmente hZP3 ou hzZzP3 (23-350) ou homólogos dos ditos um ou mais polipeptídeos.

[071] Em uma modalidade preferencial, o presente método compreende a administração de uma composição compreendendo um ou mais peptídeos imunogênicos selecionados dentre os peptídeos apresentados na Figura 4, por exemplo, os peptídeos imunogênicos que compreendem ou consistem em uma sequência de aminoácidos de uma ou mais das SEQ ID NOs.

66-75. Assim, a composição pode compreender um dos peptídeos imunogênicos que compreende ou consiste em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir das SEQ ID NOs. 66-75. De preferência, no entanto, a composição compreende uma combinação de pelo menos dois dos peptídeos imunogênicos que compreendem ou consistem em uma sequência de aminoácidos selecionada das SEQ ID NOs. 66-75. Especificamente, a composição compreende uma combinação dos peptídeos imunogênicos que compreendem ou consistem em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir das combinações de sequências listadas na Tabela 4 ou a combinação de todas as das SEQ ID NOs. 66-75.

[072] Em uma outra modalidade preferencial, o presente método “compreende a administração de uma composição compreendendo um ou mais peptídeos imunogênicos compreendendo ou consistindo em um epítopo selecionado a partir dos epítopos apresentados na Tabela 5, isto é, SED ID NOs. 76-85. A composição pode assim compreender um dos peptídeos imunogênicos compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos selecionada das SEQ ID NOs. 76-85. De preferência, no entanto, a composição compreende uma combinação de pelo menos dois dos peptídeos imunogênicos compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir das SEQ ID NOs. 76-85. Especificamente, a composição compreende uma combinação dos peptídeos imunogênicos compreendendo ou consistindo em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir das combinações de sequências listadas na Tabela 6, ou a combinação de todas as das SEQ ID NOs. 76-85. Uma composição particularmente preferencial compreende um ou mais ou todos os peptídeos imunogênicos compreendendo ou consistindo na sequência de aminoácidos das SEQ ID NOs. 79, 80, 81, 83 e 84.

[073] Em uma modalidade preferencial, o presente método compreende a administração de uma fonte de um polipeptídeo imunogênico, cujo polipeptídeo compreende pelo menos 50% mais preferencialmente pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, ainda mais preferencialmente pelo menos 90% e mais preferencialmente pelo menos 95% da cadeia principal de aminoácidos de uma ZP nativa, preferencialmente hzP3 ou hzP3 (23-350), glicoproteína; ou um homólogo do dito polipeptídeo.

[074] Em uma modalidade particularmente preferencial, o presente método compreende a administração de uma composição compreendendo uma fonte de um polipeptídeo imunogênico, cujo polipeptídeo compreende 90, 95, 97, 98, 99 ou 100% do esqueleto completo de aminoácidos do domínio extracelular de uma ZP nativa, preferencialmente hzP3 ou hzP3 (23-350) ou um homólogo do dito polipeptídeo. Os presentes polipeptídeos imunogênicos como aqui definidos antes, podem ser glicosilados. Sem querer estar vinculado à teoria, é hipotetizado que, por glicosilação desses polipeptídeos, a imunogenicidade dos mesmos, pelo menos na medida em que induzam uma resposta humoral (resposta das células B), seja aumentada. Portanto, o polipeptídeo imunogênico como aqui definido antes, de preferência é glicosilado, com um teor de carboidratos variando de 10 a 80, 15 a 70 ou 20 a 60% em peso, com base no peso total da glicoproteína ou polipeptídeo glicosilado. Preferencialmente, o dito polipeptídeo imunogênico glicosilado compreende um padrão de glicosilação que é semelhante ao da glicoproteína ZP da zona nativa correspondente de um ser humano.

[075] Em outra modalidade particularmente preferencial, o método compreende administrar uma fonte de um polipeptídeo imunogênico que é uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de uma pluralidade de diferentes fragmentos de polipeptídeo sobrepostos de uma ZP nativa, preferencialmente hzP3 ou hzP3 (23-350), glicoproteína, cujos diferentes fragmentos de polipeptídeo sobrepostos têm entre 18 a 60 aminoácidos de comprimento e que juntos compreendem pelo menos 50%, mais preferencialmente pelo menos 70%, ainda mais preferencialmente pelo menos 80%, ainda mais preferencialmente pelo menos 90% e mais preferencialmente pelo menos 95% do esqueleto completo de aminoácidos da dita ZP nativa ou do domínio extracelular da dita ZP nativa, preferencialmente hzZP3 ou hzP3 (23-350) ou homólogos dos ditos polipeptídeos. Mais preferencialmente, os diferentes polipeptídeos sobrepostos fragmentam 25 a 40 aminoácidos, ainda mais preferencialmente 25 a 35 e mais preferencialmente 25 a 30 aminoácidos de comprimento. Tipicamente, a sequência de aminoácidos que se sobrepõe entre os diferentes fragmentos consecutivos de polipeptídeo de 18 a 60 aminoácidos é de pelo menos 7 aminoácidos, preferencialmente pelo menos 8, mais preferencialmente pelo menos 9 e mais preferencialmente pelo menos 10 aminoácidos.

[076] Os motivos de ligação ao MHC para os alelos mais comuns de classe I e IT do MHC foram descritos. Esses motivos detalham os resíduos de aminoácidos que servem como âncoras de ligação ao MHC para alelos específicos do MHC de classe I e classe II. Algoritmos sofisticados baseados em computador que levam em consideração as âncoras de ligação ao MHC, bem como a sequência de aminoácidos de um peptídeo, são utilizados para prever e quantificar a afinidade de ligação da interação peptídeo/MHC. Assim, a partir da entrada da sequência de aminoácidos conhecida das proteínas da zona pelúcida, esses algoritmos listam todos os potenciais epítopos de células T, cada um com sua pontuação de ligação preditiva correspondente (ver, por exemplo, Tabelas 2, 5 e 3). As ferramentas de bioinformática comumente conhecidas para esses fins incluem, por exemplo, HLA BIND (Parker et al., 1994, J. Immunol. 152: 163), SYFPEITHI (Rammensee et al., 1995, Immunogenetics 41, 178 a 228; Rammensee et al., Landes Bioscience 1997, distribuidor internacional: Springer Verlag GmbH & Co. KG, Heidelberg, Alemanha; http://www.syfpeithi.de/), NetMHC (Buus et al., 2003, Tissue Antigens., 62: 378 a 384; Nielsen et al., 2003, Protein Sci., 12: 1.007 a 1.017; Nielsen et al., 2004, Bioinformatics, 20 (9): 1.388 a 1.397; http://www.cbs.dtu.dk/services/NetMHC/), TEPITOPE 2000 (Sturniolo et al., 1999, Nature Biotechnology 17, 555 a 562; http://www. vaccinome.com/pages/597444/) e os recursos de análise IEDB (atualizados continuamente) - ferramentas de previsão de epítopo de epítopo de célula T: http://tools.iedb.org/main/tcell/.

[077] Alternativamente, o técnico no assunto poderá determinar experimentalmente os epítopos de ligação a HTL e CTL usando experimentação padrão (Current Protocols in Immunology, Wiley Interscience 2004). Em uma modalidade preferencial, o método compreende administrar uma composição compreendendo uma quantidade eficaz de uma pluralidade de fragmentos de polipeptídeo diferentes com comprimento entre 18 a 100 aminoácidos, de uma ZP nativa, preferencialmente hzZP3 ou hzZP3 (23-350), glicoproteína, em que cada fragmento polipeptídico compreende um ou mais dos ditos epítopos potenciais previstos para MHC I ou MHC II. De preferência,

a sequência de aminoácidos dos ditos epítopos potenciais previstos para o MHC I ou MHC II nos diferentes fragmentos polipeptídicos não se sobrepõe. De preferência, a pluralidade de diferentes fragmentos de polipeptídeo coletivamente compreende pelo menos 50, 70, 80, 90 ou 95% dos possíveis epítopos de MHC I ou MHC II previstos por uma ou mais das ferramentas de bioinformática acima mencionadas.

[078] Em alguns casos, observou-se que o mesmo peptídeo pode se ligar a vários produtos alélicos MHC I ou II (ver, por exemplo, Tabelas 2, 5 e 3). Em uma modalidade, o uso desses peptídeos de ligação ao MHC “promíscuo” no presente método é particularmente preferencial.

[079] O presente método de imunização compreende, de preferência, a administração de uma fonte de fragmentos polipeptídicos ativos imunogênicos, sendo os ditos fragmentos polipeptídicos selecionados a partir de fragmentos de proteínas da zona pelúcida e/ou seus homólogos, conforme aqui definido anteriormente, os ditos fragmentos polipeptídicos compreendendo CTL e/ou HTL epítopos restritos por uma variedade de moléculas de HLA e cujos fragmentos têm entre 18 e 45 aminoácidos de comprimento. Observou-se que peptídeos com um comprimento entre 18 e 45 aminoácidos proporcionam propriedades imunogênicas superiores, como é descrito no documento WO 02/070006. Os peptídeos podem ser vantajosamente sintetizados quimicamente e podem opcionalmente se sobrepor (parcialmente) e/ou também podem ser ligados a outras moléculas, peptídeos ou proteínas. Também pode ser vantajoso adicionar ao terminal amino ou carbóxi das porções químicas do peptídeo Ou aminoácidos adicionais (modificados ou D-) a fim de aumentar a estabilidade e/ou diminuir a biodegradabilidade do peptídeo. Para melhorar as propriedades de imunogenicidade/imunoestimulantes, as porções podem ser ligadas, por exemplo, por lipidação, alongamento e/ou conjugação (veja abaixo). O peptídeo pode, por exemplo, ser alongado pela adição de aminoácidos polarizados Ou carregados, a fim de aumentar sua solubilidade e/ou aumentar sua estabilidade in vivo.

[080] Para fins de imunização os polipeptídeos imunogênicos acima mencionados do invento podem também ser fundidas com proteínas, tais como, mas não limitado a, toxina do tétano/toxoide, toxina da difteria/toxoide ou outras moléculas transportadoras. Os polipeptídeos da invenção também podem ser vantajosamente fundidos com proteínas de choque térmico, como a gp96 endógena recombinante (murina) (GRP94) como veículo para peptídeos imunodominantes, conforme descrito em (referências: Rapp UK e Kaufmann SH, Int Immunol. abril de 2004; 16 (4): 597 a 605; Zugel U, Infect Immun. 2001; 69 (6): 4.164 a 4.167) ou proteínas de fusão com Hsp70 (Triebel et al; WO99/54464). Os polipeptídeos imunogênicos da invenção também podem ser conjugados com moléculas com atividade adjuvante conforme listado abaixo, em particular ligantes/agonistas de TLR como listados abaixo.

[081] Os resíduos de aminoácidos individuais dos presentes (poli)peptídeos imunogênicos da invenção podem ser incorporados no peptídeo por uma ligação peptídica ou uma ligação mimética peptídica. Uma ligação peptídica mimética da invenção inclui modificações na estrutura principal do peptídeo bem conhecidas dos indivíduos versados na técnica. Tais modificações incluem modificações do nitrogênio amida, o carbono a, carbonato de amida, substituição completa da ligação amida, extensões, deleções ou ligações cruzadas da estrutura principal. Ver, em geral, Spatola, Chemistry and Bioquhemistry of Amino Acids Peptides and Proteins, vol. VII (Weinstein ed., 1983). Várias modificações do esqueleto de peptídeo são conhecidas, essas incluem, q [CH2S], y [CHINH], q [CSNH2]], v [NHCO], y [COCH2] ev [(E) ou (2) CH=CH]. A nomenclatura usada acima segue a sugerida por Spatola, acima. Nesse contexto, V indica a ausência de uma ligação amida. A estrutura que substitui o grupo amida é especificada entre colchetes.

[082] Os miméticos de aminoácidos também podem ser incorporados nos polipeptídeos. Um “aminoácido mimético” como aqui utilizado é uma fração diferente de um aminoácido de ocorrência natural que serve de forma conformacional e funcional como um substituto para um aminoácido em um polipeptídeo da presente invenção. Essa porção serve como um substituto para um resíduo de aminoácido se não interferir com a capacidade do peptídeo de provocar uma resposta imune contra os epítopos de células T ZP nativas. Os miméticos de aminoácidos podem incluir aminoácidos não proteicos, como B- 7 V-, d-aminoácidos, B-, y-, ô-aminoácidos (como o ácido piperidina-4-carboxílico), bem como muitos derivados de L- a-aminoácidos. Vários especialistas em aminoácidos adequados são conhecidos do indivíduo versado na técnica, incluindo ciclo-hexilalanina, ácido 3-ciclo-hexilpropiônico, L- adamantil alanina, ácido adamantilacético e similares. Os miméticos peptídicos adequados para peptídeos da presente invenção são discutidos por Morgan e Gainor, (1989) Ann. Repts. Med. Chem. 24: 243 a 252.

[083] De acordo com uma modalidade preferencial, o presente método compreende a administração de uma composição compreendendo um ou mais dos polipeptídeos imunogênicos presentes, como aqui definido acima, e pelo menos um excipiente. Os excipientes são bem conhecidos na técnica da farmácia e podem, por exemplo, ser encontrados em livros didáticos como as ciências farmacêuticas de Remington, Mack Publishing, 1995.

[084] Em outra modalidade preferencial, a fonte do polipeptídeo imunogênico da invenção a ser administrada compreende uma molécula de ácido nucleico que codifica o polipeptídeo imunogênico.

A fonte ou composição compreendendo a molécula de ácido nucleico que codifica o polipeptídeo imunogênico pode compreender um ou mais moléculas de ácido nucleico diferentes que codificam qualquer um dos polipeptídeos imunogênicos, fragmentos de polipeptídeo e/ou peptídeos como aqui definido acima.

Além disso, a molécula de ácido nucleico pode codificar uma parte maior de uma ZP nativa.

A molécula de ácido nucleico pode, por exemplo, codificar um polipeptídeo compreendendo pelo menos 50, 70, 80, 90, 95 ou 100% do esqueleto completo de aminoácidos de um ZP, preferencialmente de hzP3, mais preferencialmente de hzZP3 (23-350) ou um homólogo do dito polipeptídeo.

Preferencialmente, a molécula de ácido nucleico codifica um trecho contíguo de pelo menos 50, 70, 80, 290, 95 ou 99% do esqueleto completo de aminoácidos.

Também é possível que uma molécula de ácido nucleico codifique mais de um (epítopo da célula T) fragmento imunologicamente ativo de sequências de aminoácidos contíguos de uma hzP(3), conforme definido acima, em que nas sequências de aminoácidos codificadas, os diferentes fragmentos imunologicamente ativos podem ser separados por sequências espaçadoras ou vinculadas como contas ("beads") em uma sequência.

[085] A molécula de ácido nucleico que codifica o polipeptídeo imunogênico da invenção pode ser uma molécula de DNA, preferencialmente um construto genético em que a sequência nucleotídica que codifica o polipeptídeo imunogênico (cDNA) está operacionalmente ligada à sequência reguladora de expressão apropriada que garante a expressão funcional do polipeptídeo imunogênico nas células-alvo no indivíduo humano, por exemplo, incluindo pelo menos um promotor forte (por exemplo, viral). Os construtos genéticos para uso como vacinas de DNA, incluindo, por exemplo, plasmídeos ou vetores virais, são inter alia descritos nos documentos WO2014/165291, WO2016/123285 e WO2017/136758. Alternativamente, a molécula de ácido nucleico que codifica o polipeptídeo imunogênico da invenção pode ser uma molécula de RNA, por exemplo, um mRNA, ssSRNA, dsRNA ou combinações dos mesmos. A molécula de RNA pode, por exemplo, ser formulada em uma partícula que compreende a molécula. Modalidades adequadas para vacinas baseadas em RNA são, por exemplo, descritas em WO2013/087083.

[086] As vias de administração para vacinas de ácido nucleico incluem, entre outras, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intradérmica, subcutânea, intravenosa, intra-arterial, intraocular e oral, bem como topicamente, transdérmica, por inalação ou supositório ou para tecido mucoso, tal como por lavagem, para tecido vaginal, retal,

uretral, bucal e sublingual. As vias de administração preferenciais incluem injeção intramuscular intraperitoneal, intradérmica e subcutânea. Os construtos genéticos podem ser administrados por meios que incluem, mas não se limitam a, métodos e dispositivos de eletroporação, seringas tradicionais, dispositivos de injeção sem agulha ou “bombardeamento “de microprojéteis” ("micro projectile bombardment gene guns").

[087] A fonte do polipeptídeo imunogênico da invenção pode ainda ser uma célula viva que expressa e/ou apresenta o polipeptídeo imunogênico. A célula pode ser uma célula imune autóloga ou alogênica, por exemplo, uma célula dendrítica derivada do indivíduo a ser tratado, ou a célula pode ser uma célula microbiana, mais preferencialmente uma bactéria como, por exemplo, uma Listeria monocytogenes atenuada viva. O polipeptídeo imunogênico expresso é preferencialmente um polipeptídeo imunogênico como definido acima. O polipeptídeo imunogênico pode ser expresso como parte de uma proteína de fusão, em que preferencialmente o polipeptídeo imunogênico é fundido a uma proteína que é endógena ao organismo, por exemplo, um fragmento N-terminal de uma proteína LLO ou ActA de L. monocytogenes. As modalidades adequadas para vacinas à base de Listeria são, por exemplo, descritas no documento WO2015/164121. Uma bactéria que expressa o polipeptídeo imunogênico da invenção pode ser administrada por via oral ou parentérica, de preferência por via intravenosa.

[088] Em outra modalidade da invenção, a fonte do polipeptídeo imunogênico da invenção é uma célula dendrítica (DC) autóloga ou alogênica que apresenta pelo menos um epítopo restrito a MHC do polipeptídeo imunogênico em uma molécula HLA em suas superfícies. Tais células dendríticas podem, por exemplo, ser preparadas ex vivo, entrando em contato e/ou carregando DCs do sangue do paciente, por exemplo, DCs isoladas de células mononucleares do paciente/indivíduo, com uma composição compreendendo o polipeptídeo imunogênico da invenção. O polipeptídeo imunogênico em contato com células mononucleares ou DCs é preferencialmente um polipeptídeo imunogênico como definido acima. Pode ser utilizado um produto farmacêutico para facilitar a coleta de DC, como Progenipoietin'" (Monsanto, St. Louis, Mo.) ou GM-CSF/IL-4. Após pulsar as DCs com peptídeos e lavar para remover peptídeos não ligados, as DCs são reinfundidas no paciente. Nesta modalidade, é fornecida uma composição compreendendo DC pulsada por peptídeo que apresenta os epítopos peptídicos pulsados nas moléculas de HLA em suas superfícies. Como alternativa, em vez de usar células autólogas derivadas do indivíduo, DCs alogênicas podem ser usadas derivadas de uma linha celular dendrítica humana precursora e projetadas para fornecer antígenos associados a tumores como, por exemplo, os descritos nos documentos WO2009/019320, WO2014/090795 e WO2014/006058. Os métodos de indução de uma resposta imune empregando DC pulsada com peptídeo ex vivo são bem conhecidos do técnico no assunto.

[089] O presente método para imunização pode ainda compreender a administração, preferencialmente a coadministração, de pelo menos um adjuvante. Os adjuvantes podem compreender qualquer adjuvante conhecido na técnica da vacinação e podem ser selecionados usando livros didáticos como Current Protocols in Immunology, Wiley Interscience,

2004.

[090] Os adjuvantes aqui pretendem incluir qualquer substância ou composto que, quando usado em combinação com um antígeno para imunizar um humano ou um animal, estimule o sistema imunológico, provocando, melhorando ou facilitando a resposta imune contra o antígeno, preferencialmente sem gerando uma resposta imune específica ao próprio adjuvante. Os adjuvantes preferidos aumentam a resposta imune contra um determinado antígeno em pelo menos um fator de 1,5, 2, 2,5, 5, 10 ou 20, em comparação com a resposta imune gerada contra o antígeno nas mesmas condições, mas na ausência do adjuvante. Testes para determinar o aumento médio estatístico da resposta imune contra um determinado antígeno produzido por um adjuvante em um grupo de animais ou humanos em um grupo de controle correspondente estão disponíveis na técnica. O adjuvante é de preferência capaz de aumentar a resposta imune contra, pelo menos, dois antígenos diferentes. O adjuvante da invenção será usualmente um composto que é estranho ao ser humano, excluindo assim compostos imunoestimuladores endógenos ao ser humano, como por exemplo, interleucinas, interferons e outros hormônios.

[091] Um número de adjuvantes é bem conhecido por um técnico no assunto. Os adjuvantes adequados incluem, por exemplo, fator estimulador de colônias de granulócitos e macrófagos (GM-CSF), adjuvante incompleto de Freund (IFA), Montanide= ISA-51, Montanide"ISA 720 (adjuvantes produzidos por Seppic, França), alfa-galactosilceramida, alumínio, alumínio fosfato, hidróxido de alumínio, N-acetil-muramil- L-treonil-D-isoglutamina (thr-MDP), N-acetil-nor-muramil-L- alanil-D-isoglutamina (CGP 11637, dito como nor-MDP), N- acetilmuramil-L-alanil-D-isoglutaminil-L-alanina-2-(1”7-2"- dipalmitoil-sn-glicero-3-hidroxi-fosforiloxi)-etilamina (CGP 19835A, dito como MTP-PE), DDA (brometo de 2 dimetildioctadecilamônio), poliIC, Poli-A-poli-U, RIBI", GERBU"", Pam3"”", Carbopol”*", Specol”"", Titerma”", toxoide tetânico, toxoide tetânico, toxoide difteria, proteínas da membrana "externa meningocócica, proteína da difteria CRM... Os adjuvantes preferenciais compreendem um ligando que é reconhecido por um receptor do tipo Toll (TLR) presente nas células apresentadoras de antígeno. Vários ligantes reconhecidos por TLRs são conhecidos na técnica e incluem, por exemplo, lipopeptídeos (ver, por exemplo, WO 04/110486), lipopolissacarídeos, peptidoglicanos, ácidos lipoteicóicos, lipoarabinomananos, lipoproteínas (de micoplasma ou espiroquetas), RNA de fita dupla (poli I:C), poli ICLC (Hiltonol*, produzido por Oncovir, Inc., EUA), DNA não metilado, flagelina, oligonucleotídeos contendo CcpG, Pam3CysSK4 e imidazoquinolinas, bem como derivados desses ligantes com modificações químicas. 0O uso de poli I:C é particularmente preferencial.

[092] Para aplicações terapêuticas, os presentes polipeptídeos imunogênicos, sequências de ácidos nucleicos que os codificam, células que os expressam ou os apresentam ou as presentes composições compreendendo esses polipeptídeos, sequências de ácidos nucleicos ou células são administrados a um paciente que sofre de câncer de pulmão e possivelmente metástases do mesmo ou a um paciente que recebeu outros métodos de tratamento de câncer de pulmão, descritos aqui anteriormente, em uma quantidade suficiente para induzir uma resposta autoimune primária direcionada contra glicoproteínas ZP nativas e células de tecido que expressam proteínas ZP. /Uma quantidade suficiente para realizar isso é definida como uma dose “terapeuticamente” ou

“profilaticamente eficaz”. Tais dosagens eficazes dependerão de uma variedade de fatores, incluindo a condição e o estado geral de saúde do paciente. Assim, os regimes posológicos podem ser determinados e ajustados por pessoal médico treinado para fornecer o melhor efeito terapêutico ou profilático.

[093] No presente método a um ou mais polipeptídeos imunogênicos são tipicamente administrados a uma dosagem de cerca de 1, 2, 5, 10, 20, 50, 100, 200, 500 ou 1.000 ug por polipeptídeo imunogênico ou molécula de ácido nucleico ou mais pelo menos uma vez. Preferencialmente, a administração da dosagem é repetida uma, duas, três ou mais vezes em intervalos de 2, 3 ou 4 semanas.

[094] De acordo com uma modalidade preferencial, os regimes de dosagem típicas compreendem a administração de uma dosagem de 1 a 1.000 ug por peptídeo por imunização, mais preferencialmente 10 a 500uHW9 por peptídeo por imunização, ainda mais preferencialmente 5 a 150 u4ug por peptídeo por imunização, pelo menos uma vez. Preferencialmente, a administração da dosagem é repetida uma, duas, três ou mais vezes em intervalos de 2, 3 ou 4 semanas. De acordo com uma modalidade preferencial, a 150 ug por peptídeo por imunização são administrados e repetidos dentro de 2 a 3 semanas para uma ou mais vezes por tratamento.

[095] O presente método compreende preferencialmente a administração dos presentes polipeptídeos e composições imunogênicas compreendendo-os por meio da via parenteral ou oral, preferencialmente via parenteral. As vias de administração preferenciais incluem, mas não estão limitadas a, intratumoral, intramuscular, intranasal, intraperitoneal, intradérmica, subcutânea, intravenosa, intra- arterial, intraocular e oral, bem como topicamente, transdérmica, por inalação ou supositório ou tecido mucoso, como por lavagem ao tecido vaginal, retal, uretral, bucal e sublingual. As vias de administração preferidas incluem injeção intramuscular, intraperitoneal, intradérmica e subcutânea. Em outra modalidade, a administração é realizada em um local anatômico que drena para uma bacia linfonodal. Em outra modalidade, a administração é realizada em várias bacias linfonodais.

[096] É particularmente preferencial uma combinação de uma administração intradérmica e subcutânea de um medicamento de acordo com a invenção. As DC na epiderme são claramente diferentes das DC na derme e na subcutânea. A imunização intracutânea (intradérmica) causará o processamento de antígenos e a ativação das DC epidérmicas (células de Langerhans positivas para Langerina) que, por meio de sua rede dendrítica, estão em contato próximo com os queratinócitos. Isso também ativará otimamente as vias inflamatórias nas interações entre a célula de Langerhans e os queratinócitos, seguidos pelo tráfego de células de Langerhans carregadas e ativadas por antígeno para os linfonodos que drenam a pele. A administração subcutânea ativará outros subconjuntos de CD que também serão carregados com antígeno e viajarão independentemente para os linfonodos que drenam a pele. É concebível que a utilização de um medicamento que pode ser administrado por via intradérmica e subcutânea pode levar a uma estimulação sinérgica de células T nesses nós de drenagem pelos diferentes subconjuntos de DC.

[097] Um medicamento de acordo com a invenção tem uma outra vantagem, que por administração intradérmica de baixas quantidades de um medicamento, de um modo preferencial, um peptídeo como anteriormente aqui definido, um efeito imunogênico pode ainda ser alcançado. A quantidade de cada peptídeo utilizado varia preferencialmente entre 0,3 e 1.000 vg, mais preferencialmente entre 1 e 500 ug, ainda mais preferencialmente entre 5 e 150 ug. Outro aspecto da invenção refere-se a uma preparação farmacêutica compreendendo como ingrediente ativo a presente fonte de um polipeptídeo, como aqui definido anteriormente. Mais particularmente, a preparação farmacêutica compreende como ingrediente ativo um ou mais dos polipeptídeos imunogênicos mencionados acima, selecionados a partir do grupo de proteínas ZP, seus homólogos e fragmentos das referidas proteínas ZP e seus homólogos, ou, alternativamente, um vetor de terapia genética conforme definido acima.

[098] De acordo com uma primeira modalidade, é fornecida uma preparação farmacêutica compreendendo um ou mais dos polipeptídeos imunogênicos da invenção. A concentração do dito polipeptídeo na composição farmacêutica pode variar amplamente, isto é, de menos de cerca de 0,1% em peso, sendo geralmente de pelo menos cerca de 1% em peso a até 20% em peso ou mais.

[099] A composição preferencialmente compreende pelo menos um veículo farmaceuticamente aceitável para além do ingrediente ativo. O veículo farmacêutico pode ser qualquer substância não tóxica compatível adequada para entregar os polipeptídeos imunogênicos ou vetores de terapia genética ao paciente. Para polipeptídeos, água estéril, álcool, gorduras, ceras e sólidos inertes podem ser usados como veículo. Adjuvantes, agentes tamponantes, agentes dispersantes e similares farmaceuticamente aceitáveis também podem ser incorporados nas composições farmacêuticas.

[0100] De acordo com uma modalidade particularmente preferencial, a presente composição farmacêutica compreende um adjuvante, como definido em mais detalhes aqui antes. Os adjuvantes para incorporação na presente composição são preferencialmente selecionados do grupo de ligantes que são reconhecidos por um receptor tipo Toll (TLR) presente nas células apresentadoras de antígenos, incluindo lipopeptídeos (ver, por exemplo, WO 04/110486), lipopolissacarídeos, peptidoglicanos, ácidos lipoteicóicos, lipoarabinomananos, lipoproteínas (de micoplasma ou espiroquetas), RNA de fita dupla (poli I: C), DNA não metilado, flagelina, DNA contendo CpG, Pami3cysSK4 e imidazoquinolinas, bem como derivados desses ligantes com modificações químicas. WO indivíduo versado na técnica será capaz de determinar as quantidades exatas de qualquer um desses adjuvantes a serem incorporados nas presentes preparações farmacêuticas, a fim de torná-las suficientemente imunogênicas. De acordo com outra modalidade preferencial, a presente preparação farmacêutica pode compreender um ou mais ingredientes adicionais que são utilizados para aumentar a imunidade a CTL, como explicado aqui anteriormente.

[0101] A formulação dos medicamentos da invenção, por exemplo, composição compreendendo uma fonte do polipeptídeo imunogênico, formas de administração e uso de excipientes farmaceuticamente aceitáveis, são conhecidas e usuais na técnica e, por exemplo, descritas em “Remington: The Science and Practice of Pharmacy” (Ed. Allen, L.V. 22º edição, 2012, www.pharmpress.com).

[0102] Os polipeptídeos imunogênicos, os ácidos nucleicos que os codificam ou as células que os expressam para utilização na presente invenção podem ser preparados utilizando técnicas recombinantes, como descrito em Ausubel et al., “Current Protocols in Molecular Biology”, Greene Publishing e Wiley. - Interscience, New York (1987) e em Sambrook e Russell (2001) “Molecular Cloning: A Laboratory Manual” (3º edição), Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Nova York; ambos os quais são incorporados aqui por referência na sua totalidade. Ver também Kunkel (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. 82:488 (descrevendo a mutagênese sítio-dirigida) e Roberts et al. (1987) Nature 328: 731 a 734 ou Wells, JA, et al. (1985 Gene 34:315 (descrevendo a mutagênese em cassete). No entanto, mais preferencialmente, os polipeptídeos imunogênicos da invenção ou os ácidos nucleicos que os codificam são preparados por síntese química. A síntese química de peptídeos ou ácidos nucleicos é prática rotineira e vários métodos adequados são conhecidos do indivíduo versado. A síntese química de peptídeos ou ácidos nucleicos também supera os problemas associados à produção recombinante, que é mais difícil de padronizar e requer medidas extensivas de purificação e controle de qualidade.

[0103] Em ainda outro aspecto, a invenção refere-se a uma célula T que compreende um receptor de células T que se liga a um complexo de MHC-peptídeo, em que o peptídeo é preferencialmente um peptídeo compreendendo ou consistindo em um epítopo restrito ao MHC de classe I e MHC de classe II compreendido em uma ZP nativa, preferencialmente hzZP3 ou hzP3 (23-350), ou um homólogo dos ditos um ou mais polipeptídeos.

Essa célula T pode, por exemplo, ser obtida em um método que compreende o contato de uma célula T com uma célula apresentadora de antígeno que expressa um polinucleotídeo que codifica um polipeptídeo imunogênico da invenção e/ou o contato de uma célula T com uma célula apresentadora de antígeno carregada com um polipeptídeo imunogênico da invenção; e, opcionalmente, cultivar a dita célula T.

A célula apresentadora de antígeno (APC), de preferência é uma célula dendrítica (DC). A célula T é preferencialmente uma célula T citotóxica CD8*' ou uma célula auxiliar T CD4*. A introdução de um polinucleotídeo que codifica o polipeptídeo imunogênico no APC ou DC pode ser realizada usando qualquer método conhecido do indivíduo versado na técnica, de preferência um polinucleotídeo de acordo com a invenção é introduzido na APC ou DC usando a transfecção.

De preferência, o polinucleotídeo que codifica o polipeptídeo imunogênico é fornecido com sequências de controle apropriadas ou pode estar compreendido em um vetor de expressão apropriado.

O contato de uma célula T com um polipeptídeo imunogênico da invenção pode ser realizado por qualquer método conhecido pelo indivíduo versado na técnica.

De preferência, o polipeptídeo imunogênico ou um epítopo compreendido no polipeptídeo imunogênico é apresentado à célula T citotóxica CD8' ou célula auxiliar T CD4* por uma molécula MHC de classe I ou MHC de classe II na superfície de uma APC, preferencialmente uma DC.

O indivíduo versado na técnica sabe como carregar uma APC ou DC com um peptídeo.

A cultura da referida célula T pode ser realizada utilizando qualquer método conhecido pelo indivíduo versado na técnica.

A manutenção de uma célula T sob condições para manter a célula viva também deve ser interpretada como cultura.

De preferência, a célula T de acordo com este aspecto da invenção é colocada em contato com um polipeptídeo imunogênico de acordo com a invenção, conforme definido no primeiro aspecto da invenção.

Os métodos ex vivo para obter e ativar células T específicas de antígeno tumoral são descritos em mais detalhes, por exemplo, no documento WO2017/173321. Neste aspecto, a invenção também se refere a uma composição compreendendo uma célula T (ativada) de acordo com a invenção, bem como a métodos das invenções para tratamento terapêutico e/ou profilático de câncer de pulmão e/ou metástases, compreendendo a administração ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma célula T específica de tumor (ativada) descrita aqui, ou produzida por um método aqui descrito (ver, por exemplo, Exemplos 4). Em modalidades, a administração compreende a administração de cerca de 10º a 10*?, de cerca de 10º a 10** ou de cerca de 10º a 10º das células T específicas do tumor (ativadas). A célula T ou a sua composição é preferencialmente administrada por administração intravenosa, intraperitoneal, intratumoral, intradérmica ou subcutânea. Em outra modalidade, a célula T ou composição com ela é administrada em um local anatômico que drena para uma bacia linfonodal. Em outra modalidade, a administração é realizada em várias bacias linfonodais.

[0104] Um aspecto adicional da invenção refere-se a um método para tratamento ou diagnóstico de câncer de pulmão e suas metástases em um indivíduo, através da administração de um anticorpo ou fragmento do mesmo que se liga especificamente a um epítopo da proteína da zona pelúcida humana (hzZP), de preferência a um anticorpo ou seu fragmento se liga especificamente a um epítopo de hzP3 ou hzP3 (23- 350).

[0105] Um anticorpo “que liga” um antígeno de interesse, por exemplo, um antígeno da proteína hZzZP associado ao tumor ou seu epítopo, é aquele que liga o antígeno com afinidade suficiente para que o anticorpo seja útil como agente terapêutico no direcionamento de uma célula ou tecido que expressa o antígeno e não reage significativamente com outras proteínas. Em tais modalidades, a extensão da ligação do anticorpo a uma proteína “não-alvo” será menor que cerca de 10% da ligação do anticorpo à sua proteína-alvo específica, conforme determinado por análise de classificação de células ativadas por fluorescência (FACS) ou radioimuncoensaio (RIA). No que diz respeito à ligação de um anticorpo a uma molécula-alvo, o termo “ligação específica” ou “liga-se especificamente a” ou é “específico para” um polipeptídeo específico ou um epítopo em um alvo polipeptídico específico significa a ligação que é mensurável diferente de uma interação inespecífica.

A ligação específica pode ser medida, por exemplo, determinando a ligação de uma molécula em comparação com a ligação de uma molécula de controle, que geralmente é uma molécula de estrutura semelhante que não possui atividade de ligação.

Por exemplo, a ligação específica pode ser determinada pela competição com uma molécula de controle que é semelhante ao alvo, por exemplo, um excesso de alvo não marcado.

Neste caso, a ligação específica é indicada se a ligação do alvo marcado a uma sonda for inibida competitivamente pelo excesso de alvo não marcado.

O termo “ligação específica” ou “liga-se especificamente a” ou é “específico para” um polipeptídeo particular ou um epítopo em um polipeptídeo-alvo particular, tal como aqui utilizado pode ser exibido, por exemplo, por uma molécula possuindo um Ka para o alvo (que pode ser determinado como descrito abaixo) de pelo menos cerca de 10º M, alternativamente pelo menos cerca de 10º M, alternativamente pelo menos cerca de 107º M, alternativamente pelo menos cerca de 107 M, alternativamente pelo menos cerca de 107º M, alternativamente pelo menos cerca de 10º M, alternativamente pelo menos cerca de 107º M, alternativamente pelo menos cerca de 10" M, alternativamente pelo menos cerca de 10? M ou superior. Em uma modalidade, o termo “ligação específica” refere-se à ligação em que uma molécula se liga a um polipeptídeo ou epítopo específico em um polipeptídeo específico sem se ligar substancialmente a qualquer outro polipeptídeo ou epítopo do polipeptídeo.

[0106] Um “KW” ou “valor Kas” pode ser medido usando ensaios de plasma de superfície de ressonância utilizando um BIAcCore"-2000 ou um BIAcCore"-3000 (BIAcCore, Inc., Piscataway, NJ) a 25 “ºC com chips de antígeno CM5 imobilizados em — 10 a 50 unidades de resposta (RU). Resumidamente, os chips de biossensor de dextrano carboximetilado (CM5, BIACcore Inc.) são ativados com cloridrato de N-etil-N' -(3-dimetilaminopropil)-carbodiimida (EDC) e N-hidroxissuccinimida (NHS) de acordo com as instruções do fornecedor. O antígeno é diluído com 10 mM de acetato de sódio, pH 4,8, em 5 pg/ml (-0,2 pM) antes da injeção a uma taxa de fluxo de 5 ul/minuto para atingir aproximadamente 10 unidades de resposta (RU) de proteína acoplada. Após a injeção do antígeno, a etanolamina 1 M é injetada para bloquear os grupos que não reagiram.

Para medições cinéticas, injeções em série de duas vezes do anticorpo ou Fab (0,78 nM a 500 nM) são injetadas em PBS com 0,05% de Tween 20 (PBST) a 25 ºC a uma taxa de fluxo de aproximadamente 25 pl/min.

As taxas de associação (Kkon) e as taxas de dissociação (Kkorr) são calculadas usando um modelo simples de ligação individual de Langmuir (BIAcCore Evaluation Software versão 3.2), ajustando simultaneamente o sensor de associação e dissociação.

A constante de dissociação de equilíbrio (Ka) é calculada como a razão Kon/Kerr.

Ver, por exemplo, Chen, Y., et al., (1999) J.

Mol Biol 293:865 a 881. Se a taxa de excedência exceder 10º M" *? 8! pelo ensaio de ressonância plasmônica de superfície acima, então a taxa de excreção pode ser determinada usando uma técnica de resfriamento fluorescente que mede o aumento ou diminuição da intensidade de emissão de fluorescência (excitação = 295 nm; emissão = 340 nm, passagem de banda de 16 nm) a 25 ºC de um anticorpo antiantígeno 20 nM (forma Fab) em PBS, pH 7,2, na presença de concentrações crescentes de antígeno, conforme medido em um espectrômetro, como um espectrofômetro equipado com fluxo de parada (Aviv Instruments) ou um espectrofotômetro SLM-Aminco da série 8000 (ThermoSpectronic) com uma cubeta vermelha.

Uma “taxa on” ou “taxa de associação” ou “taxa associativa” ou “kon” de acordo com esta invenção também pode ser determinada com a mesma técnica de ressonância plasmônica de superfície descrita acima usando um BIAcore"-2000 ou um BIAcCcore"-3000 (BIAcore, Inc., Piscataway, NJ) como descrito acima.

[0107] O termo “anticorpo”, conforme usado aqui, é utilizado em um sentido amplo e refere-se a qualquer tipo de molécula de imunoglobulina, incluindo anticorpos policlonais, anticorpos monoclonais, incluindo anticorpos monoclonais murinos, humanos, humanos adaptados, humanizados e quiméricos, fragmentos de anticorpos, anticorpos biespecíficos ou multiespecíficos, anticorpos diméricos, tetraméricos ou multiméricos e anticorpos de cadeia única.

[0108] Uma modalidade da invenção refere-se a um método de tratamento para tratamento de câncer de pulmão e suas metástases em um indivíduo, sendo que o dito método compreende administrar ao dito indivíduo uma composição compreendendo um anticorpo anti-ZP, preferencialmente um anticorpo anti-hzP3 ou anti-hzP3 (23-350), em que o anticorpo induz a morte de células de câncer de pulmão por citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpo (ADCC), fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP), citotoxicidade dependente complementar (CDC) ou apoptose. Como é geralmente entendido por aqueles versados na técnica, essas funções efetoras de anticorpos podem ser mediadas pela porção Fc do anticorpo, por exemplo, pela ligação de um domínio (ou domínios) efetor de Fc a um receptor Fc em uma célula imune com atividade fagocítica ou lítica ou pela ligação de um domínio efetor de Fc aos componentes do sistema de complemento. Tipicamente, o efeito (ou efeitos) mediado pelas células de ligação a Fc ou componentes do complemento acaba por resultar na inibição e/ou esgotamento das células-alvo, isto é, células que expressam ZP. Os isotipos de IgG humana IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4 exibem capacidade diferencial para funções efetoras. A ADCC pode ser mediada por IgGl e IgG3, a ADCP pode ser mediada por IgGl, IgG2, IgG3 e IgG4 e a CDC pode ser mediada por IgGl e IgG3. Nos métodos aqui descritos, o anticorpo anti-hzP3 ou anti-hzP3 (23-350) é preferencialmente um anticorpo IgGl, IgG2, IgG3 ou IgG4.

[0109] Nos métodos aqui descritos, o anticorpo anti- hzP3 ou anti-hzP3 (23-350) induz o extermínio in vitro e/ou in vivo de células de câncer do pulmão que expressam a proteina ZP3 por citotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC). Nos métodos aqui descritos, o anticorpo anti-hzP3 ou anti-hzP3 (23-350) induz a morte in vitro e/ou in vivo de células de câncer de pulmão que expressam a proteína ZP por citotoxicidade dependente de complemento (CDC). Nos métodos aqui descritos, o anticorpo anti-hzP3 ou anti-hzP3 (23-350) induz a morte in vitro e/ou in vivo de células de câncer de pulmão que expressam a proteína ZP3 por fagocitose celular dependente de anticorpo (ADCP).

[0110] Nos métodos aqui descritos, o anticorpo anti- hzP3 ou anti-hzZP3 (23-350) induz a morte in vitro e/ou in vivo de células de câncer de pulmão que expressam a proteína ZP3 por apoptose.

[0111] Nos métodos aqui descritos, o anticorpo anti-zP pode ligar a ZP humana a uma gama de afinidades (Kr). Em uma modalidade de acordo com a invenção, o anticorpo anti-ZP se liga à ZP com elevada afinidade, por exemplo, com um Kp igual ou inferior a cerca de 10 7M, tal como, mas não limitado a, 1 a 9,9 (ou qualquer faixa ou valor, como 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9) x 10%, 10º, 107%, 107%, 1072, 1073, 107%, 10º 1º ou qualquer faixa ou valor na mesma, tal como determinado por ressonância de plasma de superfície ou pelo método Kinexa, como praticado por aqueles versados na técnica. Uma afinidade exemplificadora é igual ou inferior a 1x10º M. Outra afinidade exemplificadora é igual ou inferior a 1x10" ?M.

[0112] Os anticorpos preferenciais para utilização na presente invenção são anticorpos monoclonais. Anticorpos (monoclonais) adequados podem ser gerados, rastreados e produzidos por métodos bem conhecidos na técnica e, por exemplo, descritos em livros didáticos como “Antibodies: A Laboratory Manual, Segunda edição, Editado por EA

Greenfield, 2014, Cold Spring Harbor Laboratory Press. Mais especificamente, Ranking et al. (1998, Development 125,

2.415 a 2.424) descrevem a geração de um anticorpo monoclonal H3.1 contra um peptídeo C-terminal do domínio extracelular hzZP3 compreendendo os aminoácidos 335-350 da SEQ ID NO: 3. Mais preferencialmente, anticorpos para uso na presente invenção são humanizados, ou ainda mais preferencialmente, anticorpos monoclonais humanos, como podem ser obtidos por métodos bem conhecidos na técnica, tais como, por exemplo, descritos respectivamente em Olimpieri et al. (Bioinformatics. 2015; 31(3): 434-435) e Sheehan e Marasco (Microbiol Spectr. 2015; 3(1): AID-0028-2014) e referência citada no mesmo.

[0113] Qualquer anticorpo que se ligue a um domínio extracelular de uma proteína ZP, como o domínio extracelular de hzZP3, ou seja, hzP3 (23-350), cuja proteína extracelular possui a sequência de aminoácidos de SEQ ID NO: 5, pode ser usado para a presente invenção. Exemplos de anticorpos adequados que podem ser utilizados para a presente invenção incluem, por exemplo, anticorpos que têm a capacidade de bloquear a ligação de um ou mais dos anticorpos de referência que são conhecidos por se ligarem a hzZP3 (23-350). Um desses anticorpos de referência que são conhecidos por se ligarem especificamente a hzZP3 (23-350) é o anticorpo H3.1 descrito por Ranking et al. (1998, supra), para o qual o hibridoma é obtido na ATCC sob o número de acesso: ATCC CRL-2569.

[0114] Assim, um anticorpo preferencial para uso na presente invenção tem a capacidade de bloquear a ligação de pelo menos um anticorpo que é conhecido por se ligar especificamente a uma ZP, preferencialmente a hZP3, mais preferencialmente a hzP3 (23-350) ou um homólogo do dito polipeptídeo. Mais preferencialmente, o anticorpo tem a capacidade de bloquear a ligação do anticorpo H3.1 com o número de acesso: ATCC CRL-2569. A capacidade de um anticorpo anti-ZP para bloquear a ligação de um anticorpo de referência é aqui definida como a capacidade de reduzir a ligação do anticorpo de referência a uma molécula-alvo adequada compreendendo sequências de aminoácidos de ZP, hzZP3 ou hzZP3 (23-350) em pelo menos 10, 20, 50, 75, 90, 95, 99, 99,9 ou 99,99% quando a molécula-alvo foi ligada primeiro pelo anticorpo anti-ZP ou vice-versa (ou seja, ligação do anticorpo anti-zZP é reduzida quando a molécula-alvo é ligada primeiro pelo anticorpo de referência). A capacidade de bloquear cruzadamente pode, em princípio, ser determinada usando qualquer tipo de imunoensaio, preferencialmente um imunoensaio competitivo, incluindo, por exemplo, ELISA, radioimunoensaio direto ou indireto em fase sólida (RIA), imunoensaio enzimático direto ou indireto em fase sólida (EIA), ensaio de competição em sanduíche (ver Stahli et al., Methods in Enzymology 9: 242 a 253 (1983)); biotina-avidina

EIA direta em fase sólida (ver Kirkland et al., J. Immunol. 137: 3.614 a 3.619 (1986)); ensaio marcado diretamente em fase sólida, ensaio sanduíche marcado em fase sólida (ver “Antibodies, A Laboratory Manual”, Segunda edição, 2014; supra); RIA de marcador direto de fase sólida usando marcador I* (ver Morel et al., Molec. Immunol. 25(1): 7 a 15 (1988) ) ; biotinavidina EIA direta em fase sólida (Cheung et al., Virology 176: 546 a 552 (1990)); e RIA marcado diretamente (Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32: 77 a 82 (1990)). Tipicamente, esse ensaio envolve o uso de uma molécula-alvo purificada ligada a uma superfície sólida, um anticorpo de teste não marcado e um anticorpo de referência marcado. A inibição competitiva é medida através da determinação da quantidade de marcador ligado à superfície sólida na presença da proteína de ligação ao antígeno de teste. Geralmente, o anticorpo em teste está presente em excesso.

[0115] Nos métodos da invenção descritos neste documento, o anticorpo anti-ZP pode ser proporcionado em composições farmacêuticas adequadas compreendendo o anticorpo anti-zP e um veículo farmaceuticamente aceitável. Veículos e formulações adequados, inclusive outras proteínas humanas, por exemplo, albumina sérica humana, são descritos, por exemplo, em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21? Edição, Troy, DB ed., Lipincott

Williams e Wilkins, Philadelphia, Pa. 2006, Parte 5, Pharmaceutical Manufacturing, páginas 691 a 1.092, ver especialmente páginas 958 a 989.

[0116] O modo de administração do anticorpo anti-ZP nos métodos da invenção aqui descritos pode ser por qualquer rota adequada, como administração parenteral, por exemplo, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa ou subcutânea, pulmonar, transmucosa (oral, intranasal), intravaginal ou retal) ou outros meios apreciados pelo perito na técnica, bem conhecidos na técnica. O anticorpo anti-ZP nos métodos da invenção aqui descritos pode ser administrado a um paciente por qualquer via adequada, por exemplo, por via parenteral por infusão intravenosa (iv) ou injeção de bolus, por via intramuscular ou subcutânea ou intraperitoneal.

[0117] Nos métodos da invenção, o anticorpo anti-ZP é administrado numa quantidade terapeuticamente eficaz. O termo “quantidade terapeuticamente eficaz” refere-se a uma quantidade eficaz, em dosagens e por períodos de tempo necessários, para alcançar um resultado terapêutico desejado. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar de acordo com fatores como o estado da doença, idade, sexo e peso do indivíduo, e a capacidade de um terapêutico ou uma combinação de terapêuticos para provocar uma resposta desejada no indivíduo. Indicadores exemplares de uma terapêutica eficaz ou combinação de terapêuticas incluem, por exemplo, melhor bem-estar do paciente, redução de uma carga tumoral, crescimento interrompido ou retardado de um tumor e/ou ausência de metástase de células cancerígenas em outros locais do corpo.

[0118] A dose administrada a um indivíduo que sofre de câncer de pulmão é suficiente para aliviar ou pelo menos interromper parcialmente a doença que está sendo tratada (“quantidade terapeuticamente eficaz”) e pode às vezes ser de 0,005 mg a cerca de 100 mg/kg, por exemplo, cerca de 0,05 mg a cerca de 30 mg/kg ou cerca de 5 mg a cerca de 25 mg/kg, ou cerca de 4 mg/kg, cerca de 8 mg/kg, cerca de 16 mg/kg ou cerca de 24 mg/kg, ou por exemplo cerca de 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 ou 10 mg/kg, mas pode ser ainda mais alto, por exemplo, cerca de 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 30 , 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 100 mg/kg.

[0119] A presente invenção também se refere a um método para tratamento de câncer de pulmão e suas metástases em um indivíduo por terapia direcionada, tipicamente administrando uma composição compreendendo um anticorpo ou fragmento do mesmo capaz de se ligar imunoespecificamente a um epítopo da Zona Pelúcida humana (hzZP), preferencialmente um anticorpo ou seu fragmento capaz de se ligar imunoespecificamente a um epítopo da proteína da zona pelúcida 3 humana (hzZP3), em que o anticorpo ou fragmento faz parte de um imunoconjugado,

como uma imunotoxina, um conjugado anticorpo-fármaco ou um anticorpo carregando radioisótopo.

[0120] O termo “imunoconjugado” refere-se a conjugados nos quais um anticorpo ou seu fragmento está quimicamente ligado a outra molécula. Quando a molécula ligada ao anticorpo ou seu fragmento é uma toxina, o imunoconjugado é conhecido como imunotoxina. Quando a molécula ligada ao anticorpo ou seu fragmento é um fármaco (citotóxico), o imunoconjugado é frequentemente dito como “conjugado anticorpo-fármaco”. O uso de imunoconjugados para a entrega local de agentes citotóxicos ou citostáticos, isto é, fármacos para matar ou inibir células tumorais no tratamento de câncer, pode permitir a entrega direcionada da fração do fármaco aos tumores e seu acúmulo intracelular, onde a administração sistêmica desses fármacos não conjugados os agentes podem resultar em níveis inaceitáveis de toxicidade para as células normais, bem como as células tumorais que procuram ser eliminadas. A eficácia máxima com toxicidade mínima é procurada por meio disso. Os esforços para projetar e refinar conjugados de anticorpos se concentraram na seletividade de anticorpos monoclonais (mAbs), bem como nas propriedades de ligação e liberação de fármacos.

[0121] Em algumas modalidades, um radioisótopo pode ser ligado ao anticorpo, o imunoconjugado resultante é frequentemente dito como imunorradioisótopo.

[0122] Como será compreendido pelos técnicos no assunto, a porção de anticorpo anti-ZP pode ser um anticorpo anti-zP ter qualquer ou todas as características aqui descritas antes em relação à modalidade de imunização passiva. Os imunoconjugados também podem compreender um anticorpo ou fragmento do mesmo que é meramente capaz de se ligar imunoespecificamente a um epítopo da proteína da zona pelúcida humana (hzZP), preferencialmente um anticorpo ou fragmento do mesmo capaz de se ligar imunoespecificamente a um epítopo da proteína da zona pelúcida 3 humana (hZP3), sem induzir qualquer mecanismo efetor.

[0123] A presente invenção contempla adicionalmente os imunoconjugados compreendendo um anticorpo ou um fragmento do mesmo conjugado com um isótopo radioativo, ou radionuclídeo, ou com ou porção (capaz de) contendo esse radionuclídeo. O indivíduo versado na técnica perceberá que existem numerosos radionuclídeos que podem ser acoplados a anticorpos específicos de tumores por técnicas conhecidas e entregues a um local para danificar especificamente células e tecidos tumorais. Por exemplo, os reagentes adequados para uso incluem IL, 11, !"“UIn, 1MLu, %ºY, 2? VBi, 2 Ac e "Tc. Entre os radionuclídeos, o ítrio-90 (*Y) pode ser particularmente adequado para a radioimunoterapia, uma vez que o ítrio-90 (*Y) oferece vantagens sobre o iodo-131

(191), pois fornece maior energia beta (2,3 MeV versus 0,61 MeV) para o tumor e tem um comprimento de caminho de 5 a 10 mm, resultando na capacidade aprimorada de matar células- alvo e vizinhas, uma vantagem particularmente em tumores volumosos ou pouco vascularizados.

[0124] Em uma modalidade adicional, a invenção refere- se a um método para diagnóstico e/ou prognóstico de um câncer de pulmão e/ou metástases do mesmo e/ou uma recorrência do mesmo em um indivíduo humano. O método é preferencialmente aplicado ao diagnóstico e/ou prognóstico de câncer de pulmão de células não pequenas e/ou metástases do mesmo e/ou uma recorrência do mesmo. O método para diagnóstico e/ou prognóstico compreende, de preferência, a administração de um anticorpo ou fragmento do mesmo que se ligue especificamente a um epítopo de uma hzZP, preferencialmente a uma hzZP3 ou hzP3 (23-350), como descrito acima. O anticorpo do seu fragmento é preferencialmente conjugado com um agente de imagem ou um agente detectável, preferencialmente o agente é um agente de imagem in vivo. Exemplos não limitativos de tais agentes incluem enzimas, radiomarcadores, haptenos, marcadores fluorescentes, moléculas fosforescentes, moléculas quimioluminescentes, cromóforos, moléculas luminescentes, moléculas de fotoafinidade, partículas ou ligantes coloridos, como biotina, íons paramagnéticos, isótopos radioativos, fluorocromos,

substâncias detectáveis por RMN e agentes de imagem de raios X (ver, por exemplo, US20170240637 Al).

[0125] A frase “imageamento in vivo”, tal como aqui utilizado refere-se a métodos para detectar a presença de um anticorpo marcado de forma detectável da invenção no mamífero vivo como um todo. As proteínas opticamente detectáveis, como anticorpos fluorescentes e anticorpos conjugados com luciferases, podem ser detectadas por imageamento in vivo. O imageamento in vivo pode ser usado para fornecer imagens em 2D e 3D de um mamífero. Anticorpos radiomarcados, por exemplo, podem ser administrados a um indivíduo e o indivíduo é fotografado com uma câmera gama. Câmeras de dispositivos acoplados à carga, CMOS ou tomógrafos 3D podem ser usados para realizar imagens in vivo. Os métodos de imagiologia in vivo utilizando tomografia computadorizada, ressonância magnética, ultrassonografia, tomografia por emissão de pósitrons, tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) e similares são bem conhecidos na técnica. As informações de muitos métodos de imageamento in vivo, como as descritas acima, podem fornecer informações sobre células cancerígenas no indivíduo.

[0126] Nos métodos de diagnóstico e/ou prognóstico, um anticorpo marcado de forma detectável da invenção pode ser usado para determinar se um indivíduo tem um câncer de pulmão e/ou metástases e/ou uma recorrência do mesmo, que é mais ou menos passível a uma terapia aqui descrita, bem como monitorar o progresso do tratamento e/ou resposta à terapia em um indivíduo. Também pode ser usado para avaliar o curso de outras terapias (combinadas). Assim, os métodos de diagnóstico/prognóstico podem informar a seleção da terapia e do regime de tratamento por um clínico.

[0127] Nesse documento e em suas reivindicações, O verbo “compreender” e suas conjugações é usado em seu sentido não limitativo para significar que itens após a palavra são incluídos, mas itens não mencionados especificamente não são excluídos. Além disso, a referência a um elemento pelo artigo indefinido “um” ou “uma” não exclui a possibilidade de mais de um elemento estar presente, a menos que o contexto exija claramente que exista um e apenas um dos elementos. O artigo indefinido “um” ou “uma” normalmente significa “pelo menos um”.

[0128] A invenção é ainda ilustrada nos exemplos seguintes, os quais não se destinam a limitar o âmbito da invenção em qualquer forma.

Descrição das Figuras

[0129] Figura 1: Expressão de ZP3 em cânceres de pulmão de células de carcinoma escamosas de três pacientes diferentes. Cada faixa horizontal representa os resultados de um único paciente. Da esquerda para a direita, respectivamente, histopatologia da hematoxilina Eosina (HE x 5); hibridação in situ da expressão de mRNA de ZP3 (escopo de RNA x 40); e expressão da proteína ZP3 por imuno- histoquímica (IHX x 20). A expressão abundante de zZP3 é detectada exclusivamente em células de carcinoma escamoso (SCC; setas) e nenhuma expressão de ZP3 pode ser observada em células estromais (S) ou células saudáveis.

[0130] Figura 2: Expressão de ZP3 em cânceres de pulmão de células de adenocarcinoma de três pacientes diferentes. Cada faixa horizontal representa os resultados de um único paciente. WDa esquerda para a direita, respectivamente, histopatologia da hematoxilina Eosina (HE x 5); hibridação in situ da expressão de mRNA de ZP3 (escopo de RNA x 40); e expressão da proteína ZP3 por imuno- histoquímica (IHX x 20). A expressão abundante de ZP3 é detectada exclusivamente em células de adenocarcinoma (ACC; setas) e nenhuma expressão de ZP3 pode ser vista em células estromais (S) ou células saudáveis.

[0131] Figura 3: expressão em células de ovário ZP3 (linha de cima) e no baço (linha de baixo) como controles positivos e negativos, respectivamente. Da esquerda para a direita, respectivamente, histopatologia da hematoxilina eosina (HE x 5); hibridação in situ da expressão de mRNA de ZP3 (escopo de RNA x 40); e expressão da proteína ZP3 por imuno-histoquímica (IHC x 20). O mRNA de ZP3 abundante é detectado nos oócitos e a proteína ZP3 é detectada no ZP ao redor dos oócitos humanos, bem como no citoplasma dos oócitos. Nenhuma expressão de RNAm ou proteína ZP3 é detectada no baço.

[0132] Figura 4: Sequências peptídicas hzP3 selecionadas. Caixas e ovais incluem ligantes MHC de classe I e II previstos, conforme indicado nas Tabelas 2 e 5 e 3, respectivamente. Asteriscos indicam potenciais locais de glicosilação ligados a N, e os colchetes acima das sequências marcam as regiões com um agrupamento de glicanos ligados a O.

[0133] Figura 5: Cronograma para administração de células tumorais de melanoma B16-HLA-A2 hzP3 positivas e uma mistura peptídica hzZP3 (compreendendo os peptídeos 4, 5, 6, 8 e 9 na Tabela 5) ou proteína rhzP3! **? a camundongos transgênicos HLA-A2. No dia O (DO), uma injeção de tumor com 10º células/camundongo foi administrada por via subcutânea (sc). Depois disso, a injeção primária foi administrada 7 a dias (D7-10) e uma injeção de reforço no dia 14 ao dia 17 (D14-17). O tamanho do tumor foi monitorado após o tratamento. No dia 30 a 35, os camundongos foram sacrificados para determinar as respostas CD8' específicas da hzP3 (ELISpot).

[0134] Figura 6: Tamanho do tumor (em mm?) como uma função dos dias após o desafio do tumor em camundongos de controle que recebem PBS e em camundongos após imunizações

2 sc com a proteína rhzP3!**? ou a combinação dos peptídeos hzP3 (compreendendo os peptídeos 4, 5, 6, 8 e 9 na Tabela 5).

[0135] Figura 7: Resposta de célula T CD8', tal como determinado pelo interferon-y (IFNg) ELISpot como medido contra os peptídeos (todos os 5 ou peptídeos 4, 5, 6, 8 ou 9 individualmente) após imunização com a mistura do 5 peptídeos hzP3 (peptídeo), ou após imunização com a proteína rhzP3!-?*º zP3 (prot).

Exemplos Exemplo 1

[0136] A expressão de ZP3 em tecido de câncer do pulmão humano é determinado utilizando imuno-histoquímica (IHC). As micromatrizes de tecidos (TMAs) de tecidos de câncer de pulmão provenientes de diferentes pacientes foram obtidas de um instituto de patologia na Holanda.

[0137] As determinações imuno-histoquímicas foram feitas com anticorpos monoclonais ZP3 humanos H3.1 em duas concentrações diferentes; 1,0 po/ml e 0,1 vug/ml.

[0138] As seções de oócitos contendo ovário humano foram utilizadas como controles positivos de tecido. Além disso, uma amostra de tecido do baço foi usada como controle negativo.

[0139] O seguinte protocolo IHC foi usado para todas as amostras:

Dia 1

[0140] 1. Desparafinização e hidratação:

[0141] a) Xileno - 3 x 3 min,

[0142] b) Abs. EtoH - 2 x 3 min,

[0143] c) EtOH a 96% - 2 x 3 min,

[0144] d) EtOH a 70% - 2 x 3 min

[0145] e) dH20 - 1 x 10 min,

[0146] 2. Recuperação de antígeno:

[0147] a) tampão de ácido cítrico 10 mM com Tween 20 a 0,05% (pH 6,0) no recuperador por 2,5 h

[0148] b) arrefecer

[0149] 3. Seções de lavagem em Tris-salino tamponado (TBS) com 0,05% de Tween 20 (TBST) 3 vezes durante 5 minutos cada.

[0150] 4. Seções de incubação em 3% de H2O (diluído em TBS) durante 15 minutos para arrefecer a atividade endógena de peroxidase à temperatura ambiente (TA), no escuro.

[0151] 5. Seções de lavagem em TBST (TBS com 0,05% de Tween 20) 2 vezes durante 5 minutos cada.

[0152] 6. Seções de incubação em 1 mg/ml de solução de boro-hidreto de sódio (diluído em TBS) durante 15 minutos para arrefecer grupos aldeídos livres (TA, no escuro, mais importantes para a coloração IF, colocalização de Z2P3).

[0153] 7. Seções de lavagem em TPBS (TBS com 0,05% de Tween 20) 3 vezes durante 5 minutos cada.

[0154] 8. Seções de incubação em solução de bloqueio - 3% de BSA em TBST (1 h; TA; câmara umidificada).

[0155] 9. Seções de incubação com anticorpo primário contra hzZP3 (1,0, 0,125 ou 0,1 pg/ml) diluídas em solução de bloqueio (3% de BSA em TBST) durante a noite na câmara umidificada na sala fria.

Dia 2

[0156] 10. Seções de lavagem em TBST 3 vezes durante 5 minutos cada.

[0157] 11. Seções de incubação com polímero DAKO anticamundongo 30 min (EnVision nº 4001).

[0158] 12. Seções de lavagem em TBST 3 vezes durante 5 minutos cada.

[0159] 13. Seções de incubação com Sistema de Cromogênio (DAKO, 1 gota de 1 ml de tampão nº K3468) - 10 minutos, parar a reação por meio de imersão de lâminas em recipiente com água da torneira.

[0160] 14. Seções de incubação em água da torneira durante 2 min.

[0161] 15. Rinsar as lâminas com ddHO antes de coloração de contraste.

[0162] 16. Seções de coloração de contraste em hematoxilina - 20 a 30 s.

[0163] 17. Seções de incubação em água da torneira para remover o excesso de hematoxilina.

[0164] 18. Seções de desidratação:

[0165] a. EtOH a 70% - 2 x 3 min

[0166] b. EtOH a 96% - 2 x 3 min

[0167] c. Abs. EtoH - 2 x 3 min

[0168] d. Xileno - 3 x 3 min

[0169] 19. Montagem com Pertex.

[0170] Nos controles positivos, os anticorpos detectam proteínas no ZP ao redor do oócito humano. As proteínas ZP3 também estão presentes no citoplasma de oócitos. Nenhuma coloração positiva é detectada em seções das amostras de tecido de câncer de pulmão quando o anticorpo primário é omitido. Não se observa coloração positiva, com o anticorpo monoclonal ZP, no baço e no tecido hepático.

[0171] Nas amostras de câncer de pulmão (TMAS), a presença do ZP3 é confirmada por áreas de coloração positiva para o ZP3, com intensidades variando entre as amostras obtidas de diferentes pacientes (ver resultados dos TMAs de câncer de células escamosas na Tabela 1). Tais tumores com coloração positiva para a expressão de ZP3 podem ser tratados por imunização com antígenos de ZP3 de acordo com a presente invenção.

Tabela 1. Câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) - [CO amet sm ant

Concentração de Concentração de anticorpo ZP3 anticorpo ZP3 (1,0 pg/ml) (0,1 pg/ml)

RM piso | pm | o 10% 14% pontuação o a mt a a em pe e e o 65% 16 73% (> 1 a 2) Fr Exemplo 2

[0172] A expressão de ZP3 no tecido de câncer de pulmão humano é determinada usando IHC (câncer de células escamosas, n=10 e adenocarcinoma de pulmão, n=10) e hibridação in situ de escopo de RNA (câncer de células escamosas, n = 4 e adenocarcinoma de pulmão, n=4). Amostras de tecidos de diferentes pacientes foram obtidas de um instituto de patologia na Polônia.

[0173] As determinações imuno-histoquímicas foram feitas com anticorpos monoclonais ZP3 humanos em duas concentrações diferentes. O mesmo protocolo IHC foi seguido como descrito no Exemplo 1.

[0174] Utilizaram-se seções do ovário humano como controle positivo do tecido. Além disso, uma amostra de tecido do baço foi usada como controle negativo.

[0175] A hibridação in situ de ovário humano embebido em parafina e formalina (FFPE) e amostras de câncer foram feitas com o kit de detecção RNAscope FFPE 2.0 HD Brown [Advanced Cell Diagnostics (ACD), Hayward, Califórnia, EUA, CAT nº 310033] de acordo com o protocolo do fabricante.

Desparafinização de Seções FFPE

[0176] 1. Em uma capela de exaustão, encher dois pratos de agente de compensação com -200 ml de xileno fresco e 2 com 200 ml de fresco de 100% de etanol.

[0177] 2. Colocar as lâminas no primeiro prato de agente de limpeza que contém o xileno e incubar durante 5 min à TA. Agitar as lâminas levantando ocasionalmente o porta-lâminas para cima e para baixo no prato do agente de limpeza.

[0178] 3. Remover o porta-lâminas do primeiro prato contendo xileno e colocar imediatamente no segundo prato do agente de limpeza contendo xileno na capela de exaustão e repetir a incubação.

[0179] 4. Remover o porta-lâminas do segundo prato contendo xileno e imediatamente colocar no prato de coloração contendo 100% de etanol. Incubar as lâminas em etanol 100%

por 1 min em temperatura ambiente com agitação.

[0180] 5. Repetir a etapa 4 com etanol fresco a 100%.

[0181] 6. Remover as lâminas do porta-lâmina e colocá- las em papel absorvente com a seção voltada para cima. Secar a ar por 5 min em temperatura ambiente.

Equilibrar o Equipamento

[0182] 1. Ligar o forno HybEZ" e ajustar a temperatura para 40 ºC.

[0183] 2. Colocar um papel umidificador na bandeja de controle de umidade e umedecer completamente com água destilada.

[0184] 3. Inserir a bandeja coberta no forno e fechar a porta do forno. Aquecer a bandeja por 30 minutos a 40 ºC antes de usar.

Preparar o Pré-tratamento 2 1X

[0185] Preparar 700 ml de pré-tratamento 2 1X fresco por adição de 630 ml de água destilada em uma garrafa (70 ml) com solução de pré-tratamento 2 10X em um béquer de 1 l. Misturar bem. Colocar o béquer contendo pré-tratamento 2 1X na placa quente. Cobrir o béquer com papel alumínio e ligar a placa quente por 10 a 15 min. Quando o pré-tratamento 2 1X atinge a ebulição, girar o botão da placa de aquecimento para 100 a 104 “ºC para manter a ebulição uniforme.

Pré-tratamento 1 e 2

[0186] 1. Aplicar pré-tratamento para cobrir toda a seção e incubar durante 10 min à TA.

[0187] 2. Remover a solução do pré-tratamento 1 de uma lâmina de cada vez, batendo a lâmina em papel absorvente e/ou passando rapidamente. Inserir imediatamente a lâmina em um porta-lâmina submerso em uma placa de coloração cheia de água destilada.

[0188] 3. Lavar as lâminas duas vezes na água destilada.

[0189] 4. Aplicar o pré-tratamento 2. Verificar se a solução do pré-tratamento 2 1X está em ebulição suave. Com um par de pinças, mergulhar muito lentamente o porta-lâmina que contém as lâminas na solução de pré-tratamento 2 1X fervente. Cobrir o béquer com papel alumínio e ferver as lâminas por 15 min. Após o término do tempo de pré- tratamento, usar a pinça para transferir imediatamente o porta-lâmina quente do pré-tratamento 2 1X para o prato de coloração que contém água destilada. Não deixar as lâminas esfriarem no pré-tratamento 2.

[0190] 5. Lavar as lâminas duas vezes em água destilada.

[0191] 6. Lavar as lâminas em etanol fresco 100% movendo o porta-lâmina para cima e para baixo de 3 a 5 vezes. Secar as lâminas ao ar. Criar uma barreira hidrofóbica usando a caneta de barreira hidrofóbica.

[0192] 7. Colocar as lâminas secas no porta-lâmina e adicionar o pré-tratamento 3 para cobrir totalmente cada seção. Remover a bandeja de controle de umidade HybEZ"" do forno HybEZ"" e colocar o porta-lâmina HybEZ"" na bandeja. Fechar a tampa e inserir a bandeja novamente no forno.

[0193] 8. Incubar as lâminas a 40 “ºC durante 30 min.

[0194] 9. Remover a bandeja de controle de umidade HybEZ"" do forno.

[0195] 10. Lavar as lâminas duas vezes com água destilada.

[0196] 11. Adicionar uma sonda apropriada para cobrir totalmente cada seção. Sonda ZP3 humana (Cat. nº 442631), sondas de controle positivo para transcritos de baixa abundância Mm-Polr-2a, nº 312471) e sonda de controle negativo (DapB, ACD-310043). Colocar o porta-lâmina HybE2Z"" na bandeja de controle de umidade HybEZ"", cobrir com a tampa e inserir no forno por 2 horas a 40 ºC.

[0197] 12. Remover a bandeja de controle HybEZ "”º do forno e remova o rack deslizante HybEZ ".

[0198] 13. Lavar as lâminas em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente. Agite os slides, movendo o rack para cima e para baixo no prato.

[0199] 14. Repetir a etapa 13 com um tampão de lavagem 1X fresco.

[0200] 15. Incubar as lâminas com Amp um cobrir inteiramente cada seco durante 30 min a 40 º C

[0201] 16. Lavar as lâminas duas vezes em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente com agitação ocasional.

[0202] 17. Incubar as lâminas com Amp 2 cobrir inteiramente cada seco durante 15 min a 40 “ºC

[0203] 18. Lavar as lâminas duas vezes em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente com agitação ocasional.

[0204] 19. Incubar as lâminas com Amp 3, cobrindo inteiramente cada seção durante 30 min a 40 “C.

[0205] 20. Lavar as lâminas duas vezes em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente com agitação ocasional.

[0206] 21. Incubar as lâminas com Amp 4, cobrindo inteiramente cada seção durante 15 min a 40 “ºC.

[0207] 22. Lavar as lâminas duas vezes em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente com agitação ocasional.

[0208] 23. Incubar as lâminas com Amp 5, cobrindo inteiramente cada seção durante 30 minutos à temperatura ambiente.

[0209] 24. Lavar as lâminas duas vezes em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente com agitação ocasional.

[0210] 25. Incubar as lâminas com Amp 6, cobrindo inteiramente cada seção durante 15 minutos à temperatura ambiente.

[0211] 26. Lavar as lâminas duas vezes em 1X tampão de lavagem durante 2 min à temperatura ambiente com agitação ocasional.

[0212] 27. Misturar volumes iguais de marrom À e marrom B (substrato DAB) em um tubo de tamanho apropriado, distribuindo o mesmo número de gotas (2 gotas de cada reagente total de 4) para cada solução. Pipetar o DAB para cada seção de tecido. Certifique-se de que as seções estejam cobertas e incube por 10 minutos em temperatura ambiente.

[0213] 28. Lavar as lâminas em água destilada, movendo o porta-lânina para cima e para baixo de 3 a 5 vezes. Substituir por água destilada fresca.

[0214] 29. Realizar a coloração contrastante das lâminas em solução de coloração de hematoxilina 50% durante 2 minutos à temperatura ambiente.

[0215] 30. Lavar as lâminas em água destilada, movendo o porta-lânina para cima e para baixo de 3 a 5 vezes. Continuar repetindo com água destilada fresca até que as lâminas estejam limpas, enquanto as seções permanecem roxas.

[0216] 31. Substituir a água destilada na placa de coloração por 0,02% de água amoniacal. Mover o porta-lâmina para cima e para baixo 2 a 3 vezes. A seção deve ficar azul. Substituir a água de amônia por água destilada. Lavar as lâminas de 3 a 5 vezes.

[0217] 32. Desidratar as lâminas (70% de etanol durante 2 min, 100% de etanol a 70% durante 2 minutos, em xileno, durante 5 min).

[0218] 33. Montar as amostras com Pertex.

[0219] Nos controles positivos, os anticorpos detectam proteínas na ZP ao redor do oócito humano, bem como no citoplasma do oócito (Figura 3, linha superior IHC x 20). Nenhuma coloração positiva é detectada em seções das amostras de tecido de câncer de pulmão quando o anticorpo primário é omitido (não mostrado). Não se observa coloração positiva, com o anticorpo monoclonal ZP, no tecido do baço (Figura 3, linha inferior IHC x 20).

[0220] Nas amostras de câncer de pulmão, nos subtipos de células escamosas (Figura 1) e adenocarcinomas (Figura 2), a presença do ZP3 é confirmada por áreas do tecido com coloração positiva para o ZP3, tanto pelo IHC quanto pelo escopo do RNA, com intensidades variando entre as amostras obtidas de diferentes pacientes. Tumores como estes, que apresentam coloração positiva para a expressão de ZP3, podem ser tratados por imunização com antígenos de ZP3 de acordo com a presente invenção.

Exemplo 3

[0221] A sequência de hzZP3 foi analisada para epítopos de célula T citotóxicas (CTL) restritos a HLA de classe IL e epítopos de auxiliar T restritos a HLA de classe II utilizando algoritmos que preveem ligação peptídica a HLA de classe I e II.

[0222] As previsões de ligação do MHC classe I foram realizadas usando o servidor NetCTLpan do Centro de Análise de Sequência Biológica (CBS), Universidade Técnica da Dinamarca (http://www.cbs.dtu.dk/services/NetCTLpan/) (Xu et al., 2012, Clin Dev Immunol; 12: 831010).

[0223] As previsões de ligação ao MHCC de classe II foram feitas usando a ferramenta de consenso de recurso de análise IEDB (http://tools.immuneepitope.org/main/html/tcell tools.h tml) (Stranzl et al., 2010, Immunogenetics, 62: 357 a 368; Wang et al., 2008, PLoS Comput Biol. 4(4): el000048). Essa ferramenta emprega diferentes métodos para prever epítopos do MHC Classe II, incluindo uma abordagem de consenso que combina os métodos de biblioteca de alinhamento NN, alinhamento SMM e combinatória. Uma classificação de baixa porcentagem é igual a bons ligantes.

[0224] Os alelos submetidos foram os que pertencem aos supertipos de HLA de classe I e II (Wang et al., 2010, BMC Bioinformatics 11:568; Sidney et al., 2008, BMC Immunol.;

9:1. doi:10.1186/1471-2172-9-1). As moléculas de MHC são extremamente polimórficas, mas, apesar desse polimorfismo, as moléculas de HLA classe IT podem ser agrupadas em grupos, designados como supertipos, representando conjuntos de moléculas que compartilham grande parte da especificidade de ligação ao peptídeo sobreposta (Wang et al., 2010 BMC Bioinformatics. 11: 568). Da mesma forma, sete supertipos diferentes (DR principal, DR4, DRB3, DO principal, DQ7, DP principal e DP2) foram definidos para o HLA de classe II (Greenbaum et al., 2011, Immunogenetics.; 63(6): 325 -35).

[0225] A sequência do peptídeo hzZP3 foi submetida sem o peptídeo sinal e o domínio transmembranar, ou seja, de aa 23 a aa 387. Os resultados da análise estão contidos na Tabela 2 e 5 (ligantes do MHC de classe I) e na Tabela 3 (MHC de classe II ligantes).

[0226] Os ligantes MHC de classe I e classe II apresentados na Tabela 2 e 3 respectivamente, servem como um guia para a concepção de peptídeos imunogênicos da invenção, por exemplo, uma composição que compreende um ou mais polipeptídeos, em que o dito um ou mais polipeptídeos compreendem um ou mais epítopos restritos ao MHC de classe I selecionados na Tabela 2 e/ou um ou mais epítopos restritos ao MCH de classe II selecionados na Tabela 3.

[0227] Uma série de peptídeos de hzZP3 que cobrem as sequências de hzP3 para uso em um ambiente clínico está contida na Figura 4. Sequências de ligantes previstas para as classes I e IT do MHC das Tabelas 2 e 3, bem como possíveis locais de glicosilação, foram levados em consideração para definir os peptídeos, cada um dos quais contém um número de ligantes MHC de classe I e II previstos com uma baixa percentagem, para induzir uma boa resposta imune. Esses fragmentos de peptídeo hzP3 incluem hzP3º*º "** (SEQ ID NO: 66), hzpP376- 1º! (SEQ ID NO: 67), hzP3º*!!! (SEQ ID NO: 68), hzP3"% 1º? (SEQ ID NO: 69), hzZP3!%5-??? (SEQ ID NO: 70), hzp3?2º 26 (SEQ ID NO: 71), hzp32?º/!-2ºº (SEQ ID NO: 72), hzP3?º* 3!” (SEQ ID NO: 73), hzpP33?!-29? (SEQ ID NO: 74) e hzp3?5º-2º3? (SEQ ID NO: 75). As combinações desses fragmentos de peptídeo para composição de composição compreendendo combinações de pelo menos dois dos fragmentos de peptídeo estão listadas na Tabela 4.

Tabela 2: Ligantes previstos para MHC de classe [L contidos na proteína hzZP3 P. mo fis Tunes O To aa* ligantes Classificação) NO: O a [o o st SC CSS | O o a

86-94 TEDVVRFEV HLA-B * 40:01 (0,40) 11 104- 112|/QVTDDALVY 12 * 26:01 (0,40) o e ua E É 157-165 |WLPFRTTVE 19 08:01; HLA-B * 15:01 (0,80) NM a AA

255-263 |[RPGPDTLQOF HLA-B * 07:02 (0,30) 29 mo mens ea [2 HLA-A * 02:01 (0,80); HLA-A * 263-271 |FTVDVFHFA 31 26:01 (0,80) 271- 279 /ANDSRNMIY * HLA-A * 01:01 (0,30) 32 O forense RO 278-286 |IYITCHLKV HLA-A * 24:02 (0,20) em smart — qo SANA o [ese bas [ORA 334-342 |ROPHVMSQW HLA-A * 24:02 (0,80) O seven — qo SA *Posição é a de aa na proteína hzP3 completa.

ILigante contém o local de glicosilação ligado a N (posições 125, 147 e 272, respectivamente). Tabela 3: Ligantes previstos para MHC de classe II contidos na proteína hzP3. Alelo HLA (classificação|/SEQ ID aa* Sequência central percentil)* NO: DOAl * 01:02/DOB * 06:02 48-56 EATLMVMVS 39 (0,14)

DRB5 * 01:01 (0,88); DRB1 51-59 —|LMVMVSKDL 40 * 15:01 (2,37) o e o EC A 5 O DPAl * 01:03/DPBl * 02:01 109-117 |ALVYSTFLL (0,01); DPAl * 02:01/DPB1|47 * 01:01 (0,12) DPAl * 0O1/DPBl * 04:01 110-118|LVYSTFLLH (0,01); DPAl * 0301/DPB1|48 * 04:02 (0,04) DPAl * 01:03/DPBl * 02:01 159-167 |PFRTTVFSE (0,58); HLA-DPAI —* 02:|53 01/DPB1 * 01:01 (0,69)

DPAl * 01/DPBl * 04:01 160-168 |FRTTVFSEE 54 (0,35) 171-179|/** TFSLRLMEE 55 (1,05) DRB3 * 01:01 (0,35); DRB3 270-278 |FANDSNRMI 1 * 02:02 (1,37); DRB1 * 03: 01 (1,77) DRB1l * 11:01 (1,16); DPAl 278-286 | IYITCHLKV * 03:01/DPBl * 04:02|61 (1,53) *Posição é a de aa na proteína hzP3 completa.

SA classificação do percentil é dada entre parênteses após o alelo HLA correspondente; apenas ligantes com percentis

>2,5 foram considerados. t local de glicosilação ligado a N na posição anterior 125. 1 ligante contém o local de glicosilação ligado ao N (posição 272).

Exemplo 4

[0228] Com software de predição in silico, os epítopos de célula T restritos a HLA-A2 potenciais da proteína rhzP3 foram identificados. O software utilizado foi o software de previsão NETMHCPAN 3.0 in silico.

Tabela 5: Epítopos de Célula T Restritos a HLA-A2 da Proteína rhzP3.

Afinidade % de SEQ ID Posição| Peptídeo (nM) Classificação NO rs ee ea | a | ur ps estes se | eee | | ja eee Des | eso ' Sm eee | re | zo | e ro a jean res as eo Ro eee | ee | ae | e o ss a

[0229] Um estudo in vivo de eficácia pré-clínica foi realizado para avaliar a resposta imune e a resposta antitumoral, após a imunização com o polipeptídeo rhzP3 (aa 1-383 com His-tag) e 5 epítopos de ZP3 diferentes. Os epítopos de hzZP3 foram selecionados com base nas respostas das células T CD8: observadas durante as experiências de imunogenicidade realizadas anteriormente com o polipeptídeo rhzP3 (aa 1-383) e com conjuntos de peptídeos que compreendem epítopos de hzZP3, conforme indicado (consulte a Tabela 5) combinados com diferentes adjuvantes (dados não mostrados). Os peptídeos foram sintetizados por Pepscan (Holanda) com uma pureza >96%.

[0230] Nessa experiência em um cenário terapêutico, camundongos transgênicos HLA-A2 com um tumor que expressa zZP3 foram tratados com a proteína rhzZP3, pool de peptídeos hzZP3 ou PBS como controle.

[0231] Foi utilizado um modelo camundongos transgênicos HLA-A2 para esse estudo. Para configurar o modelo do tumor, a linhagem celular de melanoma transgênico Bl6-HLA-A2 foi transfectada com rhzZP3 (ver exemplo em Tran et al., Clin Cancer Res, 2016; 22 (16): 4.133 a 4.144).

[0232] Três grupos de camundongos transgênicos HLA-A2 fêmeas (n = 6) com tumores que expressam ZP3 foram tratados com:

[0233] 1. PBS;

[0234] 2. Pool de 5 peptídeos hzP3 (5 peptídeos dominantes anteriormente identificados em camundongos HLA- A2/DR1, incluindo os epítopos identificados como 4, 5, 6, 8 e 9 na Tabela 5; 0,5 nmol por peptídeo) mais GM-CSF/CpG como adjuvante (20 ug de GM-CSF e 50 ug de CpG); e,

[0235] 3. Proteína rhzP3 (100 ug, sc) mais GM-CSF/CpG como adjuvante (20 ug de GM-CSF e 50 ug de CpG).

[0236] No dia O (DO), uma injeção de tumor com 10º células/camundongo (sc) foi dada. Depois disso, a injeção primária foi administrada 7 a 10 dias (D7-10) e uma injeção de reforço no dia 14 ao dia 17 (D14-17). O tamanho do tumor foi monitorado após o tratamento. No dia 30 a 35, os camundongos foram sacrificados para determinar a resposta TCD8' específica de 2ZP3 (ELISpot). Ver o cronograma na Figura 5.

[0237] Após a administração de PBS, o tamanho do tumor fez aumentar enquanto que, após 2 imunizações S.C. com qualquer uma das proteínas rhzZP3 ou a combinação dos 5 peptídeos hzZP3 não se observou nenhum crescimento do tumor (ver Figura 6).

[0238] Além disso, como mostrado na Figura 7, uma forte resposta de células T CD8:(IFNg) foi medida contra os peptídeos após a imunização com os 5 peptídeos hzP3. Também após a imunização com a proteína ZP3, foi observada uma resposta TCD8 (ver Figura 7).

Tabela 4. Combinações de sequências de aminoácidos da Figura 4, a serem incorporadas em peptídeos imunogênicos para composição de uma composição de peptídeos longos sintéticos de acordo com a invenção. As várias combinações são separadas por ponto e vírgula.

Combinação de 2 peptídeos SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 3 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 75; SEQ ID

NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID

NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 4 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID

NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID

NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 5 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID

NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID

NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 6 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID

NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID

NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID

NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID

NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID

NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID

NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID

NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 7 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID

NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID

NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID

NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID

NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID

NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 8 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID

NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID

NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID

NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID

NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75;

Combinação de 9 peptídeos

SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID

NO. 66, SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 66, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; SEQ ID NO. 67, SEQ ID NO. 68, SEQ ID NO. 69, SEQ ID NO. 70, SEQ ID NO. 71, SEQ ID NO. 72, SEQ ID NO. 73, SEQ ID NO. 74, SEQ ID NO. 75; Tabela 6. Combinações de sequências de aminoácidos da Tabela 5, a serem incorporadas em peptídeos imunogênicos para a composição de uma composição de peptídeos longos sintéticos de acordo com a invenção. As várias combinações são separadas por ponto e vírgula.

Combinação de 2 peptídeos SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 3 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID

NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID No. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID

NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID

NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 4 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 83; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 5 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID

NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 6 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID

NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID

NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID No. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID

NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID

NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID

NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID

NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID

NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 7 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID

NO. 80, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID No. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID

NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID

NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID

NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID

NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID

NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID No. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 8 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID

NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 80, SEQ ID

NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID

NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Combinação de 9 peptídeos

SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID

NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 76, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85; SEQ ID NO. 77, SEQ ID NO. 78, SEQ ID NO. 79, SEQ ID NO. 80, SEQ ID NO. 81, SEQ ID NO. 82, SEQ ID NO. 83, SEQ ID NO. 84, SEQ ID NO. 85;

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de que compreende: a) uma fonte de um polipeptídeo imunogênico que compreende pelo menos um de um epítopo restrito a MHC de classe I e MHC de classe II a partir da sequência de aminoácidos de uma proteína da zona pelúcida humana (hzZP); b) uma célula T que compreende um receptor de célula T que se liga a um complexo de MHC-peptídeo, em que o peptídeo é um peptídeo da sequência de aminoácidos de uma hZP; Ou, c) um anticorpo ou fragmento do mesmo que se liga especificamente à hzP; para uso em um método para tratamento terapêutico e/ou profilático, ou para diagnóstico de câncer de pulmão e/ou metástases do — mesmo em um ser humano, em que preferencialmente, a proteína hzP é uma proteína da zona pelúcida humana 3 (hzZP3).

2. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a fonte de um polipeptídeo imunogênico é uma composição que compreende: a) um ou mais peptídeos imunogênicos que compreendem ou consistem em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir das SEQ ID NOs. 66-75; e/ou b) um ou mais peptídeos imunogênicos que compreendem ou consistem em uma sequência de aminoácidos selecionada a partir das SEQ ID NOs. 76-85.

3. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, caracterizada pelo fato de que o método de tratamento é um método de prevenção de metástases e/ou recorrência de câncer de pulmão, em que, preferencialmente, o câncer de pulmão é um câncer de pulmão de células não pequenas.

4. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizada pelo fato de que o método de tratamento é combinado com terapia imunomoduladora, cirurgia, radioterapia, quimioterapia, terapia direcionada ou uma combinação das mesmas.

5. Composição farmacêutica para um uso, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a terapia imunomoduladora compreende os usos de pelo menos um de um inibidor de ponto de verificação, um anticorpo direcionado a um membro da família de receptores de TNF, uma citocina imunossupressora, uma citocina yC, um agonista de TLR e um agonista das células iNKT.

6. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que a fonte do polipeptídeo imunogênico compreende pelo menos um dentre: a) uma composição proteica compreendendo pelo menos um polipeptídeo imunogênico conforme definido na reivindicação 1; b) uma molécula de ácido nucleico que codifica uma sequência de aminoácidos do dito polipeptídeo imunogênico; c) uma célula que expressa o dito —“polipeptídeo imunogênico; e, d) uma célula apresentadora de antígeno que apresenta um complexo de peptídeo-MHC, em que o peptídeo é um peptídeo da sequência de aminoácidos de uma hZzP.

7. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que: a) a composição proteica compreende pelo menos um polipeptídeo imunogênico compreendendo uma sequência de aminoácidos —“contíguos de pelo menos 18 aminoácidos selecionados a partir da sequência de aminoácidos de uma hzP e em que à sequência de aminoácidos contíguos compreende pelo menos um dentre um MHC de classe I e um epítopo de células T restrito ao MHC de classe II; b) a molécula de ácido nucleico é: i) uma molécula de DNA que é um construto de expressão para a expressão do dito polipeptídeo imunogênico em uma célula humana; ou, ii) uma molécula de RNA que é capaz de ser traduzida no dito polipeptídeo imunogênico em uma célula humana; c) a célula é uma célula microbiana, de preferência uma célula Listeria; e, d) a célula apresentadora de antígeno é uma célula dendrítica autóloga ou alogênica que é carregada ex vivo com um polipeptídeo imunogênico conforme definido na reivindicação 1.

8. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que a composição proteica compreende mais de um polipeptídeo imunogênico diferente, cada um compreendendo uma sequência de aminoácidos contíguos de pelo menos 18 aminoácidos selecionados a partir da sequência de aminoácidos de uma hzP e tendo um comprimento na faixa de 18 a 100 aminoácidos, de preferência um comprimento na faixa de 18 a 60 aminoácidos.

9. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizada pelo fato de que a hzP é uma hzP3 (23-350).

10. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizada pelo fato de que a fonte de um ou mais peptídeos imunogênicos coletivamente compreende pelo menos um dentre: a) pelo menos 50, 70, 80, 90 ou 95% da sequência completa de aminoácidos de uma hzP3 ou hzP3 (23-350); e, b) pelo menos 50, 70, 80, 90 ou 95% dos potenciais epítopos do MHC I e/ou MHC II previstos por uma ferramenta de bioinformática de algoritmos baseados em computador.

11. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizada pelo fato de que o método compreende ainda a administração, preferencialmente a coadministração, de pelo menos um adjuvante.

12. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 11, caracterizada pelo fato de que o método de tratamento compreende a administração de uma quantidade eficaz da composição, em que a composição é administrada por pelo menos um dos componentes intratumorais, intramusculares, intraperitoneais, intradérmicos, administração subcutânea, transdérmica e administração em um local anatômico que drena para pelo menos uma bacia linfonodal.

13. Composição farmacêutica para uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizada pelo fato de que o anticorpo ou fragmento do mesmo é um anticorpo monoclonal humanizado ou humano ou fragmento do mesmo que se liga especificamente a hzZP3 (23 a 350).

14. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o anticorpo ou fragmento do mesmo é conjugado com pelo menos um dentre um agente citotóxico, um agente citostático, um radionuclídeo, uma fração contendo radionuclídeo, um agente detectável e um agente de imageamento, de preferência um agente de imageamento in vivo.

15. Composição farmacêutica para uso, de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o radionuclídeo é selecionado do grupo que consiste em !*I, 1237, NiTn, Lu, 2ºy, 2!9Bj, 225ACÇ e MTC,