JP2018509135A5

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Publication number: JP2018509135A5
Application number: JP2017518096A
Authority: JP
Filing date: 2015-12-16
Publication date: 2018-09-27
Anticipated expiration: 2035-12-16

Claims

配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００、および配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００と少なくとも８８％相同的なその変異配列の群から選択されるアミノ酸配列を含んでなるペプチドであって、前記変異体は、ＭＨＣと結合し、および／またはＴ細胞の前記変異ペプチドおよびその薬学的に許容可能な塩との交差反応を誘導し、前記ペプチドが完全長ポリペプチドでない、ペプチド。
前記ペプチドが、ヒト主要組織適合性複合体（ＭＨＣ）クラスＩまたはＩＩの分子と結合する能力を有し、前記ペプチドが、ＭＨＣと結合した際にＣＤ４および／またはＣＤ８Ｔ細胞によって認識される能力がある、請求項１に記載のペプチド。
そのアミノ酸配列が、配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００の群に記載の一続きのアミノ酸を含んでなる、請求項１または２に記載のペプチドまたはその変異体。
前記ペプチドまたはその変異体が、好ましくは８〜３０、より好ましくは８〜１６、最も好ましくは８〜１００のアミノ酸の全長を有し、ペプチドが、配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００に記載のアミノ酸配列からなり、またはそれから本質的になる、請求項１〜３のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体。
前記ペプチドが、修飾されおよび／または非ペプチド結合を含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体。
前記ペプチドが、特にＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸を含んでなる、融合タンパク質の一部である、請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体。
請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体をエンコードする核酸であって、任意選択的に異種プロモーター配列と結合する、核酸。
請求項７に記載の核酸を発現する能力がある、発現ベクター。
医療で使用するための、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体、請求項７に記載の核酸、または請求項８に記載の発現ベクター。
請求項１〜６に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸または請求項８に記載の発現ベクターを含んでなり、好ましくは樹状細胞などの抗原提示細胞である、宿主細胞。
請求項１〜６に記載のペプチドを提示しまたは請求項７に記載の核酸を発現する請求項１０に記載の宿主細胞、または請求項８に記載の発現ベクターを培養するステップと、前記ペプチドまたはその変異体を前記宿主細胞またはその培養液から単離するステップとを含んでなる、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体を製造する方法。
Ｔ細胞を、適切な抗原提示細胞の表面または抗原提示細胞を模倣する人工コンストラクトの表面に発現される抗原負荷ヒトクラスＩまたはＩＩＭＨＣ分子に、前記Ｔ細胞を抗原特異的様式で活性化するのに十分な時間にわたり、生体外で接触させるステップを含んでなり、前記抗原が、請求項１〜９のいずれか一項に記載のペプチドである、活性化Ｔリンパ球を製造するインビトロ法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを提示する細胞を選択的に認識する、請求項１２に記載の方法によって製造される活性化Ｔ細胞。
請求項１３で定義される活性Ｔ細胞の有効数を患者に投与するステップを含んでなる、その標的細胞が、請求項１〜５のいずれか一項に記載のアミノ酸配列を含んでなるポリペプチドを提示する患者において、標的細胞を死滅させる方法。
請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体、好ましくはＭＨＣ分子と結合する請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体を特異的に認識する、可溶性または膜結合抗体。任意選択的に、抗体は、免疫刺激ドメインまたは毒素などのさらなるエフェクター機能を保有する。
がんを治療するためのまたはがん治療薬の製造における、請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項１０に記載の細胞、請求項１３に記載の活性化Ｔリンパ球、または請求項１５に記載の抗体およびその他の結合分子の使用。
前記がんが、最も好ましくは、ＡＰＯＢ、ＦＡＳＮ、ＣＯＰＡ、好ましくはＧＬＵＬ、ＧＰＡＭ、ＰＬＩＮ２，ＳＬＣ１６Ａ１，ＳＬＣ９Ａ３Ｒ１、ＰＣＢＤ１、ＳＥＣ１６Ａ、ＡＫＲ１Ｃ４、ＡＢＣＢ１１、ＨＡＬ、ＣＹＰ２Ｅ１、Ｃ４Ａ、Ｃ４Ｂ、ＡＬＤＨ１Ｌ１、ＣＲＰ、ＡＣＳＬ４、ＥＥＦ２、ＨＬＴＦ、ＦＢＸＯ２２、ＧＡＬＫ１、ＴＭＣＯ１、ＴＭＥＭ３３、ＺＮＦ３１８、ＩＰＯ９、ＡＭＡＣＲ、Ｃ１ＱＴＮＦ３、ＣＹＰ４Ｆ８、ＣＹＰ４Ｆ３、ＣＹＰ４Ｆ１１、ＣＹＰ４Ｆ１２、ＣＹＰ４Ｆ２、ＭＯＣＯＳ、Ａ１ＣＦ、ＣＯＬ１８Ａ１、ＨＰＲ、ＬＢＰ、Ｃ１９ｏｒｆ８０、ＣＦＨＲ５、ＩＴＩＨ４、ＴＭＥＭ１１０、ＬＡＲＰ４、ＬＭＦ２、ＳＬＣ１０Ａ５、ＳＬＣ１６Ａ１１、なおも好ましくはＡＮＫＦＹ１、Ｃ１２ｏｒｆ４４、Ｃ１６ｏｒｆ５８、ＣＰＳＦ１、ＤＣＡＦ８、ＰＥＸ１９、ＤＤＸ１１、ＤＤＸ１２Ｐ、ＤＥＣＲ２、ＮＭＥ４、ＤＥＮＮＤ５Ｂ、ＤＹＭ、ＥＤＣ４、ＥＲＩ３、ＦＡＭ２０Ａ、ＦＮＤＣ３Ａ、ＧＰＲ１０７、ＧＹＧ２、ＨＥＡＴＲ２、ＩＦＴ８１、ＫＣＴＤ３，ＳＨＫＢＰ１、ＫＩＡＡ１３２４Ｌ、ＫＬＨＬ２４、ＭＡＲＣＨ６、ＭＢＴＰＳ２、ＭＩＲ１２７９、ＣＰＳＦ６、ＮＯＣ４Ｌ、ＮＸＦ１、ＰＡＮＫ２、ＰＣＮＸＬ３、ＰＩＰＳＬ、ＰＳＭＤ４、ＰＳＭＤ１４、ＳＬＣ３５Ｂ１、ＴＣＰ１１Ｌ２、ＴＨＮＳＬ２、ＴＨＯＣ２、ＴＯＭＭ５、ＴＲＡＰＰＣ６Ｂ、ＴＲＩＭ５４、ＴＲＩＭ５５、ＴＲＩＭ６３、ＵＧＧＴ２、ＵＲＢ１、ＶＰＳ５４、ＷＩＺ、ＺＮＦ４５、ＲＦＴＮ２、ＳＣＦＤ１、ＳＥＲＩＮＣ５、ＣＣＴ７Ｐ２、ＣＭＡＳ、ＡＮＫＳ１Ａ、Ｃ１７ｏｒｆ７０、ＣＣＴ７、ＣＤＫ５ＲＡＰ２、ＣＬＰＴＭ１、および配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００のペプチドがそれに由来する、別のタンパク質の過剰発現を示す、ＨＣＣ、脳腫瘍、腎がん、膵臓がん、結腸または直腸がんまたは白血病およびその他の腫瘍の群から選択される、請求項１６に記載の使用。
（ａ）請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチド変異体、請求項７に記載の核酸、請求項８に記載の発現ベクター、請求項１０に記載の細胞、請求項１３に記載の活性化Ｔリンパ球、または請求項１５に記載の抗体を含有する医薬組成物を溶液または凍結乾燥形態で含んでなる容器；
（ｂ）任意選択的に、前記凍結乾燥製剤のための希釈剤または再構成溶液を含有する第２の容器；
（ｃ）任意選択的に、配列番号６を除く配列番号１〜配列番号３４６からなる群から選択される少なくとももう１つのペプチド、および
（ｄ）任意選択的に、（ｉ）前記溶液の使用、または（ｉｉ）前記凍結乾燥製剤の再構成および／または使用のための取扱説明書を含んでなるキット。
（ｉｉｉ）緩衝液、（ｉｖ）希釈剤、（Ｖ）フィルター、（ｖｉ）針、または（Ｖ）シリンジの１つまたは複数をさらに含んでなる、請求項１８に記載のキット。
前記ペプチドが配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００からなる群から選択される、請求項１８または１９に記載のキット。
ａ）個々の患者からの腫瘍サンプルによって提示される腫瘍関連ペプチド（ＴＵＭＡＰ）を同定するステップと；
ｂ）ａ）で同定されたペプチドを正常組織と比較した腫瘍中の免疫原性および／または過剰提示について予備選別されたペプチド貯蔵庫と比較するステップと；
ｃ）前記患者において同定された腫瘍関連ペプチドと一致する、前記貯蔵庫からの少なくとも１つのペプチドを選択するステップと；ａｎｄ
ｄ）ステップｃ）に基づいて、個別化ワクチンまたは化合物ベースのまたは細胞療法製品を製造するステップと
を含んでなる、個々の患者のための化合物ベースのおよび／または細胞療法のための個別化抗がんワクチンを製造する方法。
前記ＴＵＭＡＰが、
ａ１）前記腫瘍サンプルからの発現データを前記腫瘍サンプルの組織型に相当する正常組織サンプルからの発現データと比較して、前記腫瘍サンプル中で過剰発現または異常発現されるタンパク質を同定するステップと；ａｎｄ
ａ２）前記発現データを前記腫瘍サンプル中のＭＨＣクラスＩ／またはクラスＩＩ分子と結合するＭＨＣリガンドの配列と相関させて、前記腫瘍によって過剰発現されまたは異常に発現されるタンパク質に由来するＭＨＣリガンドを同定するステップと
によって同定される、請求項２１に記載の方法。
前記腫瘍サンプルから単離されたＭＨＣ分子から結合ペプチドを溶出させて、前記溶出したリガンドを配列決定することで、ＭＨＣリガンドの配列が同定される、請求項２１または２２に記載の方法。
前記腫瘍サンプルの組織型に対応する前記正常組織が、前記同一患者から得られる、請求項２１〜２３のいずれか一項に記載の方法。
前記貯蔵庫に包含されるペプチドが、
ａａ．正常組織または組織群と比較して悪性組織で過剰発現される遺伝子を同定するステップを含んでなる、マイクロアレイまたは配列決定ベース発現プロファイリングなどの高度並列法によって、ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を実施するステップと；
ａｂ．ステップａａで検出された、選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、ペプチドを選択するステップと；
ａｃ．健常ドナーまたは前記患者からのヒトＴ細胞を使用する生体外免疫原性アッセイを含んでなる、前記選択されたペプチドによる生体内Ｔ細胞応答の誘導を判定するステップと；または
ｂａ．質量分析法を使用して、前記腫瘍サンプルからＨＬＡリガンドを同定するステップと；
ｂｂ．正常組織または組織群と比較して悪性組織で過剰発現される遺伝子を同定するステップを含んでなる、マイクロアレイまたは配列決定ベース発現プロファイリングなどの高度並列法によって、ゲノム規模メッセンジャーリボ核酸（ｍＲＮＡ）発現解析を実施するステップと；
ｂｃ．前記同定されたＨＬＡリガンドを前記遺伝子発現データと比較するステップと；
ｂｄ．ステップｂｃで検出された、選択的に発現されまたは過剰発現される遺伝子によってコードされる、ペプチドを選択するステップと；
ｂｅ．ステップｂｄから選択されたＴＵＭＡＰを腫瘍組織上で再検出し、健常組織上の検出の欠如またはまれな検出が、ｍＲＮＡレベルにおける過剰発現の関連性を確認するステップと；
ｂｆ．健常ドナーまたは前記患者からのヒトＴ細胞を使用する生体外免疫原性アッセイを含んでなる、前記選択されたペプチドによる生体内Ｔ細胞応答の誘導を判定するステップと
に基づいて同定される、請求項２１〜２４のいずれか一項に記載の方法。
前記貯蔵庫に包含される前記ペプチドの免疫原性が、生体外免疫原性アッセイ、個々のＨＬＡ結合についての患者免疫モニタリング、ＭＨＣ多量体染色、ＥＬＩＳＰＯＴアッセイおよび／または細胞内サイトカイン染色を含んでなる方法によって判定される、請求項２１〜２５のいずれか一項に記載の方法。
前記貯蔵庫が、配列番号６と、配列番号１〜５及び配列番号７〜３４６からなる群から選択される複数のペプチドを含んでなる、請求項２１〜２６のいずれか一項に記載の方法。
前記個々の患者からの正常な対応する組織と比較して前記腫瘍サンプルに特有の少なくとも１つの変異を同定し、ワクチンに包含するために、または細胞療法を作成するために、前記変異と関連があるペプチドを選択するステップをさらに含んでなる、請求項２１〜２７のいずれか一項に記載の方法。
前記少なくとも１つの変異が、全ゲノム配列決定によって同定される、請求項２８に記載の方法。
ＨＬＡリガンドと反応性である、可溶性または膜結合Ｔ細胞受容体であって、前記リガンドが配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００からなる群から選択されるアミノ酸配列と少なくとも７５％の同一性を有する、Ｔ細胞受容体。
前記アミノ酸配列が、配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００と少なくとも８８％と同一である、請求項３０に記載のＴ細胞受容体。
前記アミノ酸配列が、配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００のいずれかからなる、請求項３０または３１に記載のＴ細胞受容体。
前記Ｔ細胞受容体が可溶性分子として提供され、任意選択的に、免疫刺激ドメインまたは毒素などのさらなるエフェクター機能を保有する、請求項３０〜３２のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体。
請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴＣＲをエンコードする核酸であって、任意選択的に異種プロモーター配列と結合する、核酸。
請求項３４に記載の核酸を発現する能力がある、発現ベクター。
請求項３４に記載の核酸、または請求項１５に記載の抗体をコードする核酸、または請求項３５に記載の発現ベクターを含んでなる、好ましくはＴ細胞またはＮＫ細胞である、宿主細胞。
請求項３６に記載の宿主細胞を培養し、前記Ｔ細胞受容体を前記宿主細胞および／またはその培養液から単離するステップを含んでなる、請求項３０〜３３のいずれか一項に記載のＴ細胞受容体を製造する方法。
ａ）配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００からなる群から選択される、ペプチド；
ｂ）ａ）に記載のペプチドおよび／またはペプチド−ＭＨＣ複合体と反応性のＴ細胞受容体；
ｃ）ａ）に記載のペプチドと、ＨＬＡ−ＤＲ抗原関連不変鎖（Ｉｉ）のＮ末端アミノ酸１〜８０とを含んでなる融合タンパク質；
ｄ）ａ）〜ｃ）のいずれかをコードする核酸、または前記核酸を含んでなる発現ベクター；
ｅ）ｄ）の発現ベクターを含んでなる宿主細胞；
ｆ）抗原特異的様式でＴ細胞を活性化するのに十分な時間にわたり、Ｔ細胞を適切な抗原提示細胞の表面に発現されるａ）に記載のペプチドと生体外で接触させるステップを含んでなる方法、ならびに自己または他の患者にこれらの活性化Ｔ細胞を移入する方法によって得られる、活性化Ｔリンパ球；
ｇ）ａ）に記載のペプチドおよび／またはペプチド−ＭＨＣ複合体、および／またはａ）に記載のペプチドを提示する細胞と反応性であり、例えば免疫活性化ドメインまたは毒素との融合によって潜在的に修飾される、抗体または可溶性Ｔ細胞受容体；
ｈ）配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００からなる群から選択されるペプチドおよび／または配列番号６、配列番号１〜配列番号５、配列番号７〜配列番号３００からなる群から選択されるペプチドとＭＨＣ分子の複合体を認識する、アプタマー；
ｉ）ａ）〜ｈ）のいずれかに記載のコンジュゲートされまたは標識されたペプチドまたはスキャフォールド、および薬学的に許容可能な担体；および任意選択的に、薬学的に許容可能な賦形剤および／または安定剤
からなる群から選択される、少なくとも１つの活性成分を含んでなる医薬組成物。
請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体、好ましくはＭＨＣ分子と結合する請求項１〜５のいずれか一項に記載のペプチドまたはその変異体を特異的に認識する、アプタマー。
配列番号６、１、２、７、２２５、２２８、３０１、３０３、および３１２から選択される少なくとも１つのペプチド、好ましくは全てのペプチドを含んでなる、請求項３８に記載の医薬組成物。