JP2019073522A - LRRK2阻害薬としての新規な4−(置換アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン - Google Patents
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Abstract
Description
最近の全ゲノム関連(GWA)遺伝子研究では、LRRK2の、PD、炎症性腸疾患(クローン病)、がん、ハンセン病などの種々のヒト疾患の病因との関連が示唆されている(Lewis,P.A.およびManzoni,C.、Science Signaling 2012、5(207)、pe2)。
または薬学的に許容できるその塩である(式中、R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、N、OおよびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含んでいる4員〜7員ヘテロシクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでいる5員〜6員ヘテロアリールであり、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは、1個〜3個のR6で置換されていてもよく、またはR1およびR2は、これらが結合している窒素と合わせて、N、OおよびSから選択される1個〜2個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1個の二重結合を含んでいてもよい4員〜7員ヘテロシクロアルキル、N、OおよびSから選択される1個〜2個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい6員〜11員ヘテロビシクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1個〜2個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい6員〜12員ヘテロスピロシクロアルキルであり、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、6員〜11員ヘテロビシクロアルキル、または6員〜12員ヘテロスピロシクロアルキルは、1個〜3個のR7で置換されていてもよく、R3は、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでいる5員〜10員ヘテロアリールであり、フェニルおよび5員〜10員ヘテロアリールは、1個〜3個のR9で置換されていてもよく、フェニルは、C5〜C6シクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含んでおり、オキソで置換されていてもよい5員〜6員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、R4およびR5は、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、R6は、出現するごとに、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、またはN、OおよびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含んでいる4員〜7員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、R7は、出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、N、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでいる5員〜6員ヘテロアリールから独立に選択され、または2つのR7は、同じ炭素に結合しているとき、合わせて、オキソになる場合もあり、C1〜C6アルキル、フェニル、および5員〜6員ヘテロアリールは、1個〜3個のR8で置換されていてもよく、R8は、出現するごとに、独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C3アルコキシ、NRaRb、1個〜3個のハロで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、C3〜C7シクロアルキル、シアノで置換されていてもよいフェノキシ、またはN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでおり、1個もしくは2個のハロまたはC1〜C3アルキルで置換されていてもよい5員〜6員ヘテロアリールオキシであり、R9は、出現するごとに、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル−S−、−CO2H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、1個〜3個のハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または1個〜3個のハロもしくはヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシであり、RaおよびRbは、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアルキル、または−C(O)C1〜C6アルキルである)。
であり、これらはそれぞれ、1個〜3個のR7で置換されていてもよい、第一の態様の第2の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
からなる群から選択されるものであり、
R3が、1−メチルピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、2−シアノピリジン−6−イル、3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル、5−シアノ−1−メチルピロール−3−イル、3−メチルピリジン−5−イル、3−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−5−クロロフェニル、2−フルオロ−3−シアノフェニルまたは2−メトキシ−5−フルオロフェニルであり、R4およびR5が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、第一の態様の第1の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
から選択される基であり、
R4およびR5が、それぞれ水素である、第9の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
である、第一の態様の第10の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
その塩である。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
(3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}フェニル)メタノール;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
{3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール;
3−[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
1−(5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−{4−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
[1−(5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]メタノール;
1−{5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル}ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボニトリル;
4−(3,5−cis−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−メトキシ−3−[4−(3−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−メトキシベンゾニトリル;
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−{4−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
N3−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]−N,N−ジメチル−β−アラニンアミド;
3−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(3−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−((3R)−3−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−[4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.5]デカ−7−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
N−{1−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド;
5−(1H−インダゾール−5−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−フルオロフェニル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(1H−インダゾール−4−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(5−メチルピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(7H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(1H−ピロロ[3,2−b]ピリジン−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}フェノール;
4−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}フェノール;
5−(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンズアミド;
3−[4−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(4−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}安息香酸;
3−[4−(メチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3,5−cis−ジメチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−メトキシベンゾニトリル;
4−メトキシ−3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
N,N−ジメチル−5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
3−[4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−((3R)−3−メチルピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−4−フルオロベンゾニトリル;
3−[4−(ジエチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−((3S)−3−メチルピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(3−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
{2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(モルホリン−4−イル)−5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
{2−フルオロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール;
5−(4−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
{3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール;
5−(2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−[3−(メチルスルファニル)フェニル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]イソキノリン;
5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−メチル−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−クロロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−メトキシ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−メトキシ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(チオモルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]モルホリン−2−イル}メタノール;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−{[(6−メチルピリジン−3−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
N,N−ジメチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロプロピル−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(2−{[5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル]メチル}モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(4−オキソピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−{2−[(3−シアノフェノキシ)メチル]モルホリン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
1−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−[4−(2−エチルモルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−(4−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−[4−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−{2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]モルホリン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−5−メトキシベンゾニトリル;
5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−クロロピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(6−メトキシピラジン−2−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
1−[5−(3−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−5−(2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
1−[5−(5−メチルピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
1−[5−(2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
2−フルオロ−3−{4−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−5−(5−メチルピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−メトキシフェニル)−4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−フルオロ−3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−5−(2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−メトキシフェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−フルオロ−3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−フルオロ−3−[4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[2−((5R)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−((5S)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、第一の態様の第1の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[4−(ピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
5−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
5−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および
3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、第一の態様の第1の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
3−[6−(ジフルオロメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(モルホリン−4−イル)−5−[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−メチル−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2(1H)−オン;
5−(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
rel−3−{4−[(3aS,6aS)−ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピロール−5−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
rel−3−{4−[(3aR,6aS)−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピロール−5(3H)−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
rel−3−{4−[(4aR,7aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[b][1,4]オキサジン−4(4aH)−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル]モルホリン−2−カルボニトリル;
3−[4−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]チオフェン−2−カルボニトリル;
5−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−{4−[2(R)−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[2(S)−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
5−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[2−(1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]チオフェン−2−カルボニトリル;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1,5−ジメチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;および
3−{4−[2−(シアノメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、第一の態様の第1の実施形態の化合物または薬学的に許容できるその塩である。
病性うつ病、季節性うつ病、月経前症候群(PMS) 月経前不快気分障害(PDD)、および産後うつ病を含める);精神運動障害;精神障害(統合失調症、統合失調情動障害、統合失調症様、および妄想障害を含める);薬物依存症(麻薬依存症、アルコール中毒、アンフェタミン依存症、コカイン嗜癖、ニコチン依存症、および薬物禁断症候群を含める);摂食障害(食欲不振症、過食症、気晴らし食い障害、多食症、肥満、強迫性摂食障害、および氷食症を含める);性機能不全障害;尿失禁;ニューロン損傷障害(眼損傷、眼の網膜症または黄斑変性、耳鳴、聴覚障害および損失、ならびに脳浮腫を含める);ならびに小児精神障害(注意欠陥障害、注意欠陥/多動性障害、行為障害、および自閉症を含める)を、哺乳動物、好ましくはヒトにおいて治療するための方法であって、前記哺乳動物に、治療有効量の式Iの化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む方法も対象とする。
用語「アルキル」とは、直鎖または分枝鎖の飽和ヒドロカルビル置換基(すなわち、炭化水素から水素の除去によって得られる置換基)、一実施形態では、1個〜6個の炭素原子(すなわち、C1〜C6アルキル)、別の実施形態では、1個〜3個の炭素原子(すなわち、C1〜C3アルキル)を指す。このような置換基の例としては、メチル、エチル、プロピル(n−プロピルおよびイソプロピルを含める)、ブチル(n−ブチル、イソブチル、sec−ブチル、およびtert−ブチルを含める)、ペンチル、イソアミル、ヘキシルなどが挙げられる。
)、くさび形実線(
)、またはくさび形点線(
)を使用して示すことがある。不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用されると、その炭素原子における考えられるすべての立体異性体(たとえば、特定の鏡像異性体、ラセミ混合物など)が含まれることを示す意味になる。不斉の炭素原子への結合を示すのに実線または点線いずれかのくさび形が使用されると、示された立体異性体だけが含まれる意味であることを示す意味になる。式Iの化合物が、2つ以上の不斉炭素原子を含んでいる場合があることも考えられる。こうした化合物において、不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用されると、考えられるすべての立体異性体が含まれる意味であることを示す意味になる。たとえば、別段記載しない限り、式Iの化合物が、鏡像異性体およびジアステレオ異性体として、またはそのラセミ体および混合物として存在しうることになる。式Iの化合物における1つまたは複数の不斉炭素原子への結合を示すのに実線が使用され、同じ化合物中の他の不斉の炭素原子への結合を示すのに実線または点線のくさび形が使用されると、ジアステレオ異性体の混合物が存在することを示す意味になる。
(i)単独またはドーパ脱炭酸酵素阻害薬(たとえば、カルビドパ(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA)、ベンセラジド(MADOPAR)、α−メチルドパ、モノフルオロメチルドパ、ジフルオロメチルドパ、ブロクレシン、またはm−ヒドロキシベンジルヒドラジン)との組合せのレボドパ(またはそのメチルもしくはエチルエステル)、
(ii)抗コリン薬、たとえば、アミトリプチリン(ELAVIL、ENDEP)、ブトリプチリン、メシル酸ベンズトロピン(COGENTIN)、トリヘキシフェニジル(ARTANE)、ジフェンヒドラミン(BENADRYL)、オルフェナドリン(NORFLEX)、ヒヨスチアミン、アトロピン(ATROPEN)、スコポラミン(TRANSDERM−SCOP)、スコポラミンメチルブロミド(PARMINE)、ジシクロベリン(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、トルテロジン(DETROL)、オキシブチニン(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、ペンチエナートブロミド、プロパンテリン(PRO−BANTHINE)、シクリジン、イミプラミン塩酸塩(TOFRANIL)、イミプラミンマレイン酸塩(SURMONTIL)、ロフェプラミン、デシプラミン(NORPRAMIN)、ドキセピン(SINEQUAN、ZONALON)、トリミプラミン(SURMONTIL)、グリコピロレート(ROBINUL)、
(iii)カテコールO−メチル基転移酵素(COMT)阻害薬、たとえば、ニテカポン、トルカポン(TASMAR)、エンタカポン(COMTAN)、トロポロン、
(iv)モノアミン酸化酵素(MAO)阻害薬、たとえば、セレギリン(EMSAM)、セレギリン塩酸塩(l−デプレニル、ELDEPRYL、ZELAPAR)、ジメチルセレギリン、ブロファロミン、フェネルジン(NARDIL)、トラニルシプロミン(PARNATE)、モクロベミド(AURORIX、MANERIX)、ベフロキサトン、サフィナミド、イソカルボキサジド(MARPLAN)、ニアラミド(NIAMID)、ラサギリン(AZILECT)、イプロニアジド(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、イプロクロジド、トロキサトン(HUMORYL、PERENUM)、ビフェメラン、デソキシペガニン、ハルミン(テレパチンまたはバナステリンとしても知られる)、ハルマリン、リネゾリド(ZYVOX、ZYVOXID)、パルギリン(EUDATIN、SUPIRDYL)、
(v)アセチルコリンエステラーゼ阻害薬、たとえば、ドネペジル塩酸塩(ARICEPT(登録商標)、MEMAC)、サリチル酸フィゾスチグミン(ANTILIRIUM(登録商標))、硫酸フィゾスチグミン(ESERINE)、ガンスチグミン、リバスチグミン(EXELON(登録商標))、ラドスチギル、NP−0361、ガランタミン臭化水素酸塩(RAZADYNE(登録商標)、REMINYL(登録商標)、NIVALIN(登録商標))、タクリン(COGNEX(登録商標))、トルセリン、メモクイン、フペルジンA(HUP−A、Neuro−Hitech)、フェンセリン、ビスノルシムセリン(BNCとしても知られる)、INM−176、
(vi)アミロイドβ(またはその断片)、たとえば、HLA DR結合性エピトープ(PADRE(登録商標))と複合化したAβ1−15、ACC−001(Elan/Wyeth)、Affitope、
(vii)アミロイドβ(またはその断片)に対する抗体、たとえば、ポネズマブ、ソラネズマブ、バピネオズマブ(AAB−001としても知られる)、AAB−002(Wyeth/Elan)、ガンテネルマブ、静脈内Ig(GAMMAGARD(登録商標))、LY2062430(ヒト化m266、Lilly)、ならびに国際特許公開第WO04/032868号、WO05/025616号、WO06/036291号、WO06
/069081号、WO06/118959号、米国特許公開第US2003/0073655号、US2004/0192898号、US2005/0048049号、US2005/0019328号、欧州特許公開第EP0994728号および1257584号、および米国特許第5,750,349号で開示されているもの;
(viii)アミロイドを低減または阻害する薬剤(アミロイド産生、蓄積、および線維化を低減するものを含める)、たとえば、エプロジセート、セレコキシブ、ロバスタチン、アナプソス、コロストリニン、ピオグリタゾン、クリオキノール(PBT1としても知られる)、PBT2(Prana Biotechnology)、フルルビプロフェン(ANSAID(登録商標)、FROBEN(登録商標))およびそのR−鏡像異性体タレンフルルビル(FLURIZAN(登録商標))、ニトロフルルビプロフェン、フェノプロフェン(FENOPRON、NALFON(登録商標))、イブプロフェン(ADVIL(登録商標)、MOTRIN(登録商標)、NUROFEN(登録商標))、イブプロフェンリシン塩、メクロフェナム酸、メクロフェナム酸ナトリウム(MECLOMEN(登録商標))、インドメタシン(INDOCIN(登録商標))、ジクロフェナクナトリウム(VOLTAREN(登録商標))、ジクロフェナクカリウム、スリンダク(CLINORIL(登録商標))、スリンダク硫化物、ジフルニサル(DOLOBID(登録商標))、ナプロキセン(NAPROSYN(登録商標))、ナプロキセンナトリウム(ANAPROX(登録商標)、ALEVE(登録商標))、インスリン分解酵素(インスリシンとしても知られる)、イチョウ抽出物EGb−761(ROKAN(登録商標)、TEBONIN(登録商標))、トラミプロセート(CEREBRIL(登録商標)、ALZHEMED(登録商標))、KIACTA(登録商標))、ネプリライシン(中性エンドペプチダーゼ(NEP)としても知られる)、シロイノシトール(シリトールとしても知られる)、アトルバスタチン(LIPITOR(登録商標))、シンバスタチン(ZOCOR(登録商標))、メシル酸イブタモレン、BACE阻害薬、たとえば、LY450139(Lilly)、BMS−782450、GSK−188909;γセクレターゼ修飾薬および阻害薬、たとえば、ELND−007、BMS−708163(アバガセスタット)、DSP8658(Dainippon);RAGE(終末糖化産物の受容体)阻害薬、たとえば、TTP488(Transtech)およびTTP4000(Transtech)や、PTI−777を含めた米国特許第7,285,293号で開示されているもの、
(ix)α−アドレナリン受容体作動薬およびβ−アドレナリン受容体遮断薬(β遮断薬)、抗コリン薬、抗痙攣薬、抗精神病薬、カルシウムチャネル遮断薬、カテコールO−メチル基転移酵素(COMT)阻害薬、中枢神経系刺激薬、副腎皮質ステロイド、ドーパミン受容体作動薬および拮抗薬、ドーパミン再取込み阻害薬、γ−アミノ酪酸(GABA)受容体作動薬、免疫抑制薬、インターフェロン、ムスカリン受容体作動薬、神経保護薬、ニコチン受容体作動薬、ノルエピネフリン(ノルアドレナリン)再取込み阻害薬、キノリン、栄養性因子、
(x)ヒスタミン3(H3)拮抗薬、たとえば、PF−3654746、ならびに米国特許公開第US2005−0043354号、US2005−0267095号、US2005−0256135号、US2008−0096955号、US2007−1079175号、およびUS2008−0176925号、国際特許公開第WO2006/136924号、WO2007/063385号、WO2007/069053号、WO2007/088450号、WO2007/099423号、WO2007/105053号、WO2007/138431号、およびWO2007/088462号、米国特許第7,115,600号で開示されているもの、
(xi)N−メチル−D−アスパラギン酸(NMDA)受容体拮抗薬、たとえば、メマンチン(NAMENDA、AXURA、EBIXA)、アマンタジン(SYMMETREL)、アカンプロセート(CAMPRAL)、ベソンプロジル、ケタミン(KETALAR)、デルセミン、デキサナビノール、デキセファロキサン、デキストロメトルファン、デキストロルファン、トラキソプロジル、CP−283097、ヒマンタン、イダンタドール、イペノキサゾン、L−701252(Merck)、ランシセミン、レボルファノール(DROMORAN)、メサドン、(DOLOPHINE)、ネラメキサン、ペルジンホテル、フェンシクリジン、チアネプチン(STABLON)、ジゾシルピン(MK−801としても知られる)、イボガイン、ボアカンギン、チレタミン、リルゾール(RILUTEK)、アプチガネル(CERESTAT)、ガベスチネル、レマシミド、
(xii)(a)PDE1阻害薬、(b)PDE2阻害薬、(c)PDE3阻害薬、(d)PDE4阻害薬、(e)PDE5阻害薬、(f)PDE9阻害薬(たとえば、PF−04447943、BAY73−6691(Bayer AG)、および米国特許公開第US2003/0195205号、US2004/0220186号、US2006/0111372号、US2006/0106035号、および(2008年5月9日出願の)USSN12/118,062号で開示されているもの)、および(g)PDE10阻害薬、たとえば、2−({4−[1−メチル−4−(ピリジン−4−イル)−1H−ピラゾール−3−イル]フェノキシ}メチル)キノリン(PF−2545920)を始めとする、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害薬、
(xiii)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)1A(5−HT1A)受容体拮抗薬、たとえば、スピペロン、levo−ピンドロール、レコゾタン、
(xiv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)2C(5−HT2c)受容体作動薬、たとえば、バビカセリン、ジクロナピン;セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)4(5−HT4)受容体作動薬/拮抗薬、たとえば、PRX−03140(Epix)およびPF−04995274、
(xv)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)3C(5−HT3c)受容体拮抗薬、たとえば、オンダンセトロン(Zofran)、
(xvi)セロトニン(5−ヒドロキシトリプタミン)6(5−HT6)受容体拮抗薬、たとえば、ミアンセリン(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、メチオテピン(メチテピンとしても知られる)、リタンセリン、SB−271046、SB−742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM−760、PRX−07034(Epix)、
(xvii)セロトニン(5−HT)再取込み阻害薬、たとえば、アラプロクラート、シタロプラム(CELEXA、CIPRAMIL)、エスシタロプラム(LEXAPRO、CIPRALEX)、クロミプラミン(ANAFRANIL)、デュロキセチン(CYMBALTA)、フェモキセチン(MALEXIL)、フェンフルラミン(PONDIMIN)、ノルフェンフルラミン、フルオキセチン(PROZAC)、フルボキサミン(LUVOX)、インダルピン、ミルナシプラン(IXEL)、パロキセチン(PAXIL、SEROXAT)、セルトラリン(ZOLOFT、LUSTRAL)、トラゾドン(DESYREL、MOLIPAXIN)、ベンラファキシン(EFFEXOR)、ジメリジン(NORMUD、ZELMID)、ビシファジン、デスベンラファキシン(PRISTIQ)、ブラソフェンシン、ビラゾドン、カリプラジン、テソフェンシン、
(xviii)グリシン輸送体1阻害薬、たとえば、パリフルチン、ORG−25935、ORG−26041、およびmGluR修飾薬、たとえば、AFQ−059、アマンチジン、
(xix)AMPA型グルタミン酸受容体修飾薬、たとえば、ペランパネル、ミバンパトル、セルランパネル、GSK−729327、N−{(3S,4S)−4−[4−(5−シアノチオフェン−2−イル)フェノキシ]テトラヒドロフラン−3−イル}プロパン−2−スルホンアミド、
(xx)P450阻害薬、たとえば、リトナビル、
(xxi)tau治療ターゲット、たとえば、ダブネチド
など。
式Iの化合物は、以下で述べる方法、ならびに有機化学業界で知られている合成方法、または当業者によく知られている改変および変換によって調製することができる。本明細書で使用する出発材料は、市販品として入手可能であり、または当技術分野で知られている型通りの方法[Compendium of Organic Synthetic Methods、第I〜XII巻(Wiley−Interscience刊)などの標準参考書籍に記載の方法など]によって調製することもできる。好ましい方法としては、限定はしないが、以下に記載のものが挙げられる。
式Iの化合物およびその中間体は、以下の反応スキームおよび付随する解説に従って調製することができる。別段指摘しない限り、反応スキームおよびそれに続く解説におけるR1、R2、R3、R4およびR5は、上文で規定したとおりである。一般に、本発明の化合物は、特に、本明細書に含まれる記述に照らして、化学業界で知られているものと類似した工程を含む工程によって製造することができる。本発明の化合物およびその中間体を製造するためのある特定の工程を、本発明のさらなる特色として提供し、以下の反応スキームによって例示する。他の工程は、実験の部において記載する場合もある。本明細書で提供するスキームおよび実施例(対応する解説を含める)は、例示のためのものに過ぎず、本発明の範囲を限定する意図はない。
以下では、本発明の種々の化合物の合成を例示する。本発明の範囲内にある追加の化合物は、こうした実施例において例示する方法を、単独で使用するか、または当技術分野で一般に知られている技術と組み合わせて使用して、調製することができる。
5−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P1)
ステップ1. 4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)の合成
4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(9.8g、35mmol)のテトラヒドロフラン(250mL)溶液を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(油中60%、1.54g、38.5mmol)で3回に分けて処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌しておいた後、2−(トリメチルシリル)エトキシメチルクロリド(6.4g、38mmol)を滴下し、反応混合物を室温に温め、3時間撹拌した。飽和塩化ナトリウム水溶液(250mL)で反応を失活させ、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:10:1の石油エーテル/酢酸エチル)にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率:8g、20mmol、57%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.69 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.51 (t, J=8Hz, 2H), 0.82(t, J=8Hz, 2H), -0.10 (s, 9H).
シリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P1)の合成
4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)(10.5g、25.6mmol)のn−
ブタノール(300mL)溶液に、モルホリン(2.45g、28.1mmol)および
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.63g、51.3mmol)を加え、反応混
合物を還流温度で18時間加熱し、次いで減圧下で濃縮した。塩酸水溶液(0.1M、1
00mL)を加え、得られる固体を濾過によって収集し、水(20mL)で洗浄し、真空
乾燥して、生成物を黄色の固体として得た。収率:8.0g、17mmol、66%。LCMS m/z 461.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.39 (s, 1H), 7.81 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 3.80-3.86 (m, 4H),3.46-3.53 (m, 6H), 0.77-0.84 (m, 2H), -0.10 (s, 9H).
4−(モルホリン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P2)
5−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P1)(500mg、1.09mmol)および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(543mg、4.24mmol)の1,4−ジオキサン(20mL)溶液に、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(99.7mg、0.109mmol)、トリエチルアミン(439mg、4.34mmol)、および2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos、51.8mg、0.109mmol)を加え、反応混合物を95℃で18時間加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を水(100mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜30%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:415mg、0.901mmol、83%。LCMS m/z 461.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.45 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 3.87-3.93 (m, 4H),3.68-3.74 (m, 4H), 3.49-3.56 (m, 2H), 1.35 (s, 12H), 0.87-0.93 (m, 2H), -0.06(s, 9H).
5−ブロモ−4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P3)
5−ブロモ−4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(6.34g、27.3mmol)のアセトン(70mL)懸濁液に、4−メチルベンゼンスルホニルクロリド(5.21g、27.3mmol)を加えた。水酸化ナトリウム水溶液(水15mL中1.11g、27.8mmol)を加えた後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。次いで混合物を水(125mL)で希釈し、10分間撹拌し、濾過した。固体を集めて水で洗浄して、生成物を固体として得た。収率:8.88g、23.0mmol、84%。LCMS m/z 385.9, 387.9, 389.8 [M+H+]. 1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.84 (s, 1H), 8.42 (s,1H), 8.06 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.46-7.51 (m, 2H), 2.37 (br s, 3H).
7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−(3−メチルピペリジン−1−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P4)
トリエチルアミン(1.3g、13mmol)の1,4−ジオキサン(15mL)溶液に、5−ブロモ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−(3−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C15のラセミ型、実施例7を参照のこと)(1.44g、3.20mmol)を加えた。次いで4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(1.64g、12.8mmol)をゆっくりと加え、窒素を5分間通気することにより、混合物を脱気した。次いで、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニル(XPhos、137mg、0.287mmol)およびトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)(146mg、0.160mmol)を導入し、反応混合物を95℃で18時間加熱した。冷却した後、混合物を綿で濾過し、濾液を真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:0%〜75%のヘプタン中酢酸エチル)にかけると、生成物が固体として得られた。収率:1.25g、2.52mmol、79%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.41 (s, 1H), 8.10 (br d, J=8.4Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 7.30 (br d,J=8.6Hz, 2H), 4.28 (br d, J=13Hz, 1H), 4.18-4.24 (m, 1H), 2.99 (ddd, J=13, 11,4Hz, 1H), 2.70 (dd, J=12.9, 10.9Hz, 1H), 2.40 (s, 3H), 1.77-1.85 (m, 1H),
1.56-1.70 (m, 4H), 1.35 (s, 12H), 0.88 (d, J=6.6Hz, 3H).
5−ヨード−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P5)
実施例7で5−ブロモ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C15)の合成について記載した方法を使用して、4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)を生成物に変換した。収率:7.38g、15.6mmol、80%。LCMS m/z 473.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.42 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.06-4.17 (m, 2H),3.50-3.57 (m, 2H), 2.91 (ddd, J=12.6, 11.5, 3.5Hz, 1H), 2.58 (dd, J=12.6,10.8Hz, 1H), 1.95-2.07 (m, 1H), 1.76-1.95 (m, 3H), 1.11-1.23 (m, 1H), 0.96 (d,J=6.8Hz, 3H), 0.88-0.94 (m, 2H), -0.04 (s, 9H).
4−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P6)
ステップ1. 4−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C2)の合成
4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)(4.1g、10mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.1g、10mmol)、および炭酸カリウム(2.8g、20mmol)を1,4−ジオキサン水溶液に溶かした溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(350mg、0.50mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計3回実施した。還流温度で18時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、水(200mL)で希釈し、酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(500mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:0%〜10%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:2.0g、5.5mmol、55%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.66 (s, 1H), 7.68 (d, J=0.5Hz, 1H), 7.62 (br s, 1H), 7.36 (s, 1H),5.68 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.54-3.59 (m, 2H), 0.91-0.97 (m, 2H), -0.03 (s,9H).
実施例2で3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(2)の合成について記載した方法を使用して、4−クロロ−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C2)を生成物に変換した。この場合では、黄色の固体として得た生成物を、分取HPLCではなく、酢酸エチルからの再結晶によって精製した。収率:1.0g、4.3mmol、2ステップで43%。LCMS m/z 234.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.66 (br s, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.5Hz, 1H), 7.63 (d, J=0.7Hz, 1H), 3.89 (s, 3H).
N,N−ジメチル−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(P7)
5−ヨード−N,N−ジメチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン[C3、4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)から、実施例5で3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(5)の合成について記載した方法に従って調製したもの]を、調製例P2で4−(モルホリン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P2)の合成について記載した方法に従って、生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率:342mg、0.817mmol、69%。LCMS m/z 419.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.37 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 3.49-3.57 (m, 2H), 3.25(s, 6H), 1.36 (s, 12H), 0.86-0.94 (m, 2H), -0.06 (s, 9H).
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1)
ステップ1. 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C4)の合成
5−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P1)(500mg、1.1mmol)および1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(272mg、1.31mmol)をエタノールと水の混合物(4:1、10mL)に溶かした溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(41mg、58μmol)および炭酸カリウム(447mg、3.23mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計3回実施した。次いでそれを100℃で18時間加熱した。真空中で濃縮した後、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:1:1の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製して、生成物を黄色の固体として得た。収率:200mg、0.48mmol、44%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.39 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.57 (s,2H), 3.90 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 6H), 3.20-3.27 (m, 4H), 0.83 (dd, J=8.0,7.9Hz, 2H), -0.09 (s, 9H).
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C4)(200mg、0.48mmol)のトリフルオロ酢酸(5mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メタノール(C5)(先行ステップからの材料、0.48mmol以下)のメタノール(5mL)溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、12より高いpHにした。反応混合物を30分間撹拌し、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(カラム:Agella Venusil ASB C18、5μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリル、溶離液:13%のB)によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。2ステップでの収率:90mg、0.32mmol、67%。LCMS m/z 285.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.96 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 (d,J=2.5Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.53-3.59 (m, 4H), 3.45-3.51 (m, 4H).
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(2)
ステップ1. 4−クロロ−5−ヨード−6−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C6)の合成
−78℃の4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)(15.0g、36.6mmol)のテトラヒドロフラン(500mL)溶液に、リチウムジイソプロピルアミド(2Mのヘプタン/テトラヒドロフラン/エチルベンゼン溶液、183mL、366mmol)を加え、反応混合物を−20℃で2時間撹拌し、次いで−78℃に冷却し直した。−78℃でヨードメタン(52.1g、367mmol)を加え、反応混合物を−20℃で2時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチル(3×500mL)で抽出した。有機層を合わせて水(100mL)および飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:10:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:10g、24mmol、66%。LCMS m/z 424.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.58 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 3.48-3.54 (m, 2H), 2.60 (s, 3H), 0.88-0.95(m, 2H), -0.05 (s, 9H).
4−クロロ−5−ヨード−6−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C6)(300mg、0.71mmol)および(3−シアノフェニル)ボロン酸(104mg、0.708mmol)を1,2−ジメトキシエタンと水の混合物(5:1、10mL)に溶かした溶液に、炭酸カリウム(193mg、1.40mmol)および[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(17mg、23μmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計3回実施した。還流温度で18時間加熱した後、反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜20%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:140mg、0.351mmol、50%。LCMS m/z 399.2 [M+H+].
3−(4−クロロ−6−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C7)(140mg、0.351mmol)のn−ブタノール(5mL)溶液に、モルホリン(30.6mg、0.351mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(90.9mg、0.703mmol)を加えた。反応混合物を100℃で18時間加熱し、次いで真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体として得た。収率:125mg、0.278mmol、79%。LCMS m/z 450.3 [M+H+].
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C8)(125mg、0.278mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を、室温で2時間撹拌し、次いで真空中で濃縮して、生成物を黄色の固体(125mg)として得た。これをさらに精製することなく次のステップで使用した。LCMS m/z 349.9 [M+H+].
3−[7−(ヒドロキシメチル)−6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C9)(先行ステップより、125mg、0.278mmol以下)のアセトニトリル(5mL)溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、11より高いpHに調整した。混合物を濾過し、真空中で濃縮し、分取HPLC(カラム:Boston Symmetrix ODS−H、5μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリル、勾配:19%〜39%のB)によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率:54mg、0.17mmol、2ステップで61%。LCMS m/z 319.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.17 (br s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.65-7.74 (m,2H), 3.27-3.33 (m, 4H), 2.98-3.06 (m, 4H), 2.36 (s, 3H).
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(3)
ステップ1. 6−[4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(C10)の合成
6−ブロモピリジン−2−カルボニトリル(80mg、0.44mmol)および4−(モルホリン−4−イル)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P2)(241mg、0.523mmol)を1,4−ジオキサン(2.5mL)および水(0.5mL)に溶かした溶液に、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(51mg、44μmol)および炭酸ナトリウム(140mg、1.32mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射のもと120℃で15分間加熱し、次いで水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製すると、生成物が褐色の油状物として得られた。収率:110mg、0.252mmol、57%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.52 (s, 1H), 7.84-7.93 (m, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.59 (dd, J=7.0,1.2Hz, 1H), 5.66 (s, 2H), 3.56-3.65 (m, 6H), 3.34-3.40 (m, 4H), 0.93 (dd,J=8.3, 8.0Hz, 2H), -0.05 (s, 9H).
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(C10)(110mg、0.252mmol)のトリフルオロ酢酸(3mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製することなく次のステップに使用した。
6−[7−(ヒドロキシメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ピリジン−2−カルボニトリル(C11)(先行ステップより、85mg、0.25mmol以下)のアセトニトリル(3mL)溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、12より高いpHにした。室温で30分経過後、反応混合物を濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Gem
ini C18、8μm;移動相A:水中アンモニア、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:10%〜50%のB)によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:15.2mg、49.6μmol、2ステップで20%。LCMS m/z 307.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ8.38 (s, 1H), 8.13 (dd, J=8.1, 7.7Hz, 1H), 7.96 (br d, J=8Hz, 1H),7.89 (br d, J=8Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 3.50-3.55 (m, 4H), 3.19-3.24 (m, 4H).
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(4)
ステップ1. 3−(4−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C12)の合成
4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)(8.2g、20mmol)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(3.2g、22mmol)、および炭酸カリウム(8.3g、60mmol)を1,2−ジメトキシエタンと水の混合物(4:1の比率、250mL)に混ぜた撹拌した混合物に、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(731mg、1.00mmol)を加えた。反応混合物を脱気し、次いで窒素を投入し、この手順を合計3回実施した。反応混合物を還流温度で3時間加熱し、次いで室温に冷却し、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(溶離液:10:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:5.0g、12mmol、60%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ8.75 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00-8.02 (m, 1H), 7.84-7.92 (m, 2H),7.68 (dd, J=7.8, 7.8Hz, 1H), 5.70 (s, 2H), 3.60 (dd, J=8.0, 8.0Hz, 2H), 0.86(dd, J=8.0, 8.0Hz, 2H), -0.08 (s, 9H).
3−(4−クロロ−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C12)(3.8g、9.9mmol)のトリフルオロ酢酸(25mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物(4g、100%を上回る質量回収率)を黄色の油状物として得、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。
3−[4−クロロ−7−(ヒドロキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C13)(先行ステップより4g、9.9mmol以下)のメタノール(100mL)溶液を、固体炭酸カリウムを加えることで、12より高いpHに調整した。真空中で溶媒を除去し、残渣を水(100mL)と混合した。得られる固体を濾過によって単離し、水で洗浄して、生成物を白色の固体として得た。収率:1.3g、5.1mmol、2ステップで52%。LCMS m/z 255.0 [M+H+].
3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C14)(2.5g、9.8mmol)のn−ブタノール(100mL)溶液に、モルホリン(871mg、10mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6g、20mmol)を加え、反応混合物を還流温度で3時間加熱した。真空中で溶媒を除去し、残渣を、シリカゲルでのクロマトグラフィー(溶離液:1:1の酢酸エチル/石油エーテル)を使用して精製した。引き続いて、酢酸エチルおよびtert−ブチルメチルエーテルから再結晶させると、生成物が白色の固体として得られた。収率:770mg、2.52mmol、26%。LCMS m/z 306.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ1
2.34 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.99-8.02 (m, 1H), 7.89 (br d, J=8Hz, 1H), 7.76 (br d, J=7.5Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.68 (dd, J=7.8, 7.8Hz,1H), 3.44-3.50 (m, 4H), 3.11-3.17 (m, 4H).
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(5)
3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C14)(157mg、0.616mmol)、ジメチルアミン(189mg、4.19mmol)、およびトリエチルアミン(182mg、1.80mmol)のn−ブタノール(12mL)中混合物を、マイクロ波照射のもと150℃で25分間加熱した。真空中で濃縮した後、残渣を分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:水中アンモニア、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:25%〜65%のB)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率:72.1mg、0.274mmol、44%。LCMS m/z 263.8 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ12.15 (br s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.93 (br s, 1H), 7.78 (br d,J=7.8Hz, 1H), 7.73 (br d, J=7.8Hz, 1H), 7.62 (br dd, J=8.0, 7.8Hz, 1H), 7.57(br s, 1H), 2.73 (s, 6H).
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル(6)
3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C14)(100mg、0.393mmol)および(2S)−2−メチルモルホリン(54mg、0.53mmol)のn−ブタノール(20mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(152mg、1.18mol)を加え、反応混合物を100℃で18時間加熱した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:水中アンモニア、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:27%〜47%のB)によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:17.5mg、54.8μmol、14%。LCMS m/z 320.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.71 (br s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 7.73-7.89 (m, 2H), 7.51-7.69 (m,2H), 7.28 (s, 1H, 推定; 溶媒ピークにより一部不明確), 3.56-3.77 (m, 3H), 3.39-3.54 (m, 2H), 2.86-2.98 (m, 1H),2.53-2.65 (m, 1H), 0.93-1.03 (m, 3H).
(3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}フェニル)メタノール(7)
ステップ1. 5−ブロモ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C15)の合成
実施例6で3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル(6)の調製について記載した方法に従って、5−ブロモ−4−クロロ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P3)を、(3S)−3−メチルピペリジンの塩酸塩と反応させた。この場合では、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(溶離液:5:1の石油エーテル/酢酸エチル)で実施して、生成物を白色の固体として得た。収率:4.3g、9.6mmol、92%。
5−ブロモ−7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C15)(0.225g、0.501mmol)、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(0.104g、0.684mmol)、炭酸ナトリウム(0.159g、1.50mmol)、およびジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(36mg、51μmol)をアセトニトリル(2mL)および水(2mL)に混ぜた混合物を、15分間のマイクロ波照射のもと150℃に加熱した。反応液を真空中で濃縮して、生成物(0.35g、100%超)を得、これをさらに精製することなくそのまま次のステップで使用した。
先行ステップからの(3−{7−[(4−メチルフェニル)スルホニル]−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}フェニル)メタノール(C16)(0.50mmol未満)の2−プロパノール(20mL)溶液を撹拌したものに、水酸化リチウム一水和物(0.42g、10mmol)および水(3mL)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。真空中で濃縮した後、残渣を分取HPLC(カラム:Waters XBridge;移動相A:0.1%の水中アンモニア;移動相B:アセトニトリル、勾配:44%〜60%のB)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率:130mg、0.403mmol、2ステップで80%。LCMS m/z 323.4 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ8.24 (s, 1H), 7.46 (br s, 1H), 7.35-7.43 (m, 2H), 7.30 (br d, J=6Hz,1H), 7.23 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 3.89 (br d, J=13Hz, 1H), 3.79 (br d, J=12Hz,1H), 2.58-2.69 (m, 1H), 2.27 (dd, J=12.0, 11.0Hz, 1H), 1.62-1.71 (m, 1H),1.30-1.52 (m, 3H), 0.87-1.01 (m, 1H), 0.60 (d, J=6.5Hz, 3H).
4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン ギ酸塩(8)
ステップ1. 1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(C17)の合成
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(10.0g、51.5mmol)のトルエン(200mL)溶液に、3,4−ジヒドロ−2H−ピラン(5.6g、67mmol)およびトリフルオロ酢酸(1.17g、10.3mmol)を加え、反応混合物を2時間90℃に加熱した。室温に冷却した後、反応混合物を酢酸エチル(200mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(100mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:10%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:13.4g、48.2mmol、94%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.94 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.41 (dd, J=9.5, 2.5Hz, 1H), 4.01-4.08(m, 1H), 3.65-3.74 (m, 1H), 1.98-2.18 (m, 3H), 1.6-1.76 (m, 3H), 1.32 (s, 12H).
4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)(2.0g、4.9mmol)、1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(C17)(1.91g、6.87mmol)、リン酸カリウム(4.0g、19mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.10g、87μmol)からなる混合物を、窒素で数回脱気し、マイクロ波合成装置において130℃で1.5時間照射にかけた。反応混合物を酢酸エチル(400mL)と水(60mL)とに分配し、水層を酢酸エチル(200mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:10%〜80%の石油エーテル中酢酸エチル)にかけると、生成物が褐色の油状物として得られた。収率:1.33g、3.06mmol、62%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.67 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 5.68 (s,2H), 5.46 (dd, J=9.4, 2.9Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H), 3.57(dd, J=8.3, 8.0Hz, 2H), 2.04-2.24 (m, 3H), 1.61-1.79 (m, 3H), 0.94 (dd, J=8.3,8.3Hz, 2H), -0.03 (s, 9H).
4−クロロ−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C18)(3.3g、7.6mmol)、モルホリン(0.99g、11mmol)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(6mL、34mmol)のn−ブタノール(15mL)溶液を、マイクロ波合成装置において100℃で30分間照射にかけた。真空中で溶媒を除去した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:10%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製して、生成物を褐色の油状物として得た。収率:2.6g、5.4mmol、71%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ8.50 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.62 (s,2H), 5.44 (dd, J=6.5, 6.0Hz, 1H), 4.08-4.15 (m, 1H), 3.71-3.79 (m, 1H),
3.62-3.67 (m, 4H), 3.58 (dd, J=8.5, 8.0Hz, 2H), 3.33-3.39 (m, 4H), 2.06-2.19
(m, 3H), 1.62-1.79 (m, 3H), 0.93 (dd, J=8.5, 7.5Hz, 2H), -0.04 (s, 9H).
4−(モルホリン−4−イル)−5−[1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)−1H−ピラゾール−4−イル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C19)(4.0g、8.2mmol)のジクロロメタン(20mL)溶液に、塩化水素の1,4−ジオキサン溶液(4M、100mL)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、次いで酢酸エチル(300mL)と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(300mL)の混合物中に注いだ。水層を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:10%〜80%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:2.18g、5.44mmol、66%。LCMS m/z 401.3 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.51 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1H), 5.64 (s, 2H), 3.56-3.66(m, 6H), 3.34-3.40 (m, 4H), 0.91-0.98 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C20)(0.13g、0.32mmol)をトリフルオロ酢酸(10mL)に溶解させ、室温で2時間撹拌した。真空中で溶媒を除去すると、生成物(100mg)が褐色の固体として得られ、これをそれ以上精製せずに次のステップで使用した。LCMS m/z 301.2 [M+H+].
[4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル]メタノール(C21)(先行ステップより、0.10g、0.32mmol以下)のアセトニトリル(10mL)溶液に、炭酸カリウム(0.34g、2.5mmol)を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル(3×20mL)で洗浄した。濾液を合わせて真空中で濃縮し、分取HPLC(カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリル、勾配:0%〜17%のB)によって精製すると、生成物が淡色の固体として得られた。収率:36mg、0.11mmol、2ステップで34%。LCMS m/z 271.2 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3)δ10.72 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.78 (s, 2H), 7.19 (s, 1H),3.60-3.67 (m, 4H), 3.41-3.48 (m, 4H).
3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(9)
ステップ1. 4−クロロ−5−ヨード−2−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C22)の合成
4−クロロ−2−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(400mg、2.4mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、N−ヨードスクシンイミド(537mg、2.39mmol)を加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、次いで亜硫酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮して、生成物を褐色の固体として得た。収率:330mg、1.12mmol、47%。LCMS m/z 293.8 [M+H+].
調製例P1において4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)の合成に使用した方法に従って、4−クロロ−5−ヨード−2−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C22)を生成物に変換した。生成物は、黄色の油状物として得られた。収率:400mg、0.94mmol、84%。LCMS m/z 424.0 [M+H+].
生成物は、4−クロロ−5−ヨード−2−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C23)から、実施例6で3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル(6)の合成について記載した方法に従って調製した。この場合では、精製をシリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)によって実施して、生成物を黄色の油状物として得た。収率:300mg、0.63mmol、67%。LCMS m/z 475.2 [M+H+].
5−ヨード−2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C24)(100mg、0.21mmol)、(3−シアノフェニル)ボロン酸(62mg、0.42mmol)、および炭酸カリウム(100mg、0.72mmol)をエタノールと水の混合物(4:1、5mL)に溶かした溶液に、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(15mg、21μmol)を加えた。反応混合物を脱気し、窒素パージし、この手順を合計3回実施した。反応混合物を90℃で3時間加熱しておいた後、それを冷まし、真空中で濃縮した。分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の石油エーテル/酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:52mg、0.12mmol、57%。LCMS m/z 451.3 [M+H+].
実施例1で5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1)の合成について記載した方法を使用して、3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C25)を生成物に変換した。この場合では、分取HPLC精製は、Phenomenex Gemini C18 カラム、8μm;移動相A:水中アンモニア、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:30%〜50%のBを使用して実施した。生成物は、白色の固体として得られた。収率:17.3mg、54.2μmol、2ステップで45%。LCMS m/z 320.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CD3OD)δ7.91-7.93 (m, 1H), 7.85-7.88 (m, 1H), 7.60-7.69 (m, 2H), 7.38 (s,1H), 3.51-3.55 (m, 4H), 3.24-3.28 (m, 4H), 2.59 (s, 3H).
{3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール(10)
ステップ1. {3−[4−(ジメチルアミノ)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール(C26)の合成
5−ヨード−N,N−ジメチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン(C3)(418mg、1.00mmol)、[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]ボロン酸(228mg、1.50mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(115mg、0.100mmol)、および炭酸セシウム(625mg、1.92mmol)を1,4−ジオキサン(6mL)および水(1.5mL)に溶かした溶液を、窒素パージし、次いでマイクロ波照射のもと120℃で20分間加熱した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。シリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:2%〜17%の石油エーテル中酢酸エチル)にかけると、生成物が褐色の油状物として得られた。収率:369mg、0.926mmol、93%。LCMS m/z 399.0 [M+H+].
{3−[4−(ジメチルアミノ)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]フェニル}メタノール(C26)(397mg、0.996mmol)のトリフルオロ酢酸(10mL)溶液を、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、生成物(400mg)を褐色の油状物として得た。この材料をそのまま次のステップに持ち込んだ。LCMS m/z 395.1 [M+H+].
3−[4−(ジメチルアミノ)−7−(ヒドロキシメチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンジルトリフルオロアセテート(C27)(先行ステップより、400mg、0.996mmol以下)および炭酸カリウム(500mg、3.6mmol)のメタノール(10mL)中混合物を、80℃で30分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で希釈し、ジクロロメタン(3×60mL)で抽出し、有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、真空中で濃縮した。分取HPLC(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:水中アンモニア、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:21%〜33%のB)によって精製すると、生成物が白色の固体として得られた。収率:77.7mg、0.290mmol、2ステップで29%。LCMS m/z 268.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.83 (br s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.50 (br s, 1H), 7.38-7.42 (m, 2H),7.29-7.34 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.84 (s, 6H).
3−[6−(ジフルオロメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(198)
ステップ1. 4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(C28)の合成
ジイソプロピルアミン(2.9g、29mmol)のテトラヒドロフラン(30mL)溶液を−78℃に冷却し、n−ブチルリチウム(2.5M、11.6mL、29mmol)を滴下して処理した。反応混合物を0℃で1時間撹拌し、次いで−78℃に冷却した。4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)(8.0g、20mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下し、−78℃で1時間撹拌を続けた。−78℃の反応混合物に、ギ酸エチル(2.6g、35mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を滴下した後、それを室温に温め、18時間撹拌した。次いでそれを0℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液(20mL)を加えて反応を失活させ、次いで酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜25%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:5.0g、11mmol、55%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ10.11 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 6.05 (s, 2H), 3.55-3.62 (m, 2H), 0.89-0.96 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(C28)(5.0g、11mmol)のアセトニトリル(20mL)溶液に、モルホリン(1.09g、12.5mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.94g、22.7mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で16時間撹拌し、その後それを冷却し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルでのクロマトグラフィー(勾配:0%〜20%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率:4.0g、8.2mmol、74%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ9.99 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.92-3.98 (m, 4H),3.70-3.75 (m, 4H), 3.58-3.65 (m, 2H), 0.91-0.96 (m, 2H), -0.05 (s, 9H).
実施例2で3−(4−クロロ−6−メチル−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C7)の合成について記載した方法を使用して、5−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−6−カルバルデヒド(C29)を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率:1.5g、3.2mmol、78%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ9.75 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 7.77-7.83 (m, 2H), 7.72-7.76 (m, 1H),7.67 (br dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.09 (s, 2H), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.38-3.44 (m, 4H),3.23-3.28 (m, 4H), 0.94-1.01 (m, 2H), -0.03 (s, 9H).
3−[6−ホルミル−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C30)(200mg、0.43mmol)および三フッ化(ジエチルアミノ)硫黄(276mg、1.71mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、40℃で16時間撹拌した。反応混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(10mL)中に注ぎ、ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:1:1の酢酸エチル/石油エーテル)によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率:150mg、0.31mmol、72%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.58 (s, 1H), 7.76 (ddd, J=7.3, 1.6, 1.5Hz, 1H), 7.72-7.74 (m, 1H),7.61-7.70 (m, 2H), 6.74 (t, JHF=52.5Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.65-3.72(m, 2H), 3.34-3.42 (m, 4H), 3.15-3.21 (m, 4H), 0.95-1.02 (m, 2H), -0.02 (s,9H).
3−[6−(ジフルオロメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C31)(10mg、21μmol)のトリフルオロ酢酸(2mL)溶液を、室温で24時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm、溶離液:0.225%のギ酸を含有する22%の水中アセトニトリル)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率:2.0mg、5.6μmol、27%。LCMS m/z 355.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ13.06 (br s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (ddd, J=6.7, 2.1, 1.7Hz, 1H), 7.83-7.85 (m, 1H), 7.69-7.76 (m, 2H), 7.02 (t, JHF=52.5Hz, 1H),3.22-3.30 (m, 4H), 3.03-3.10 (m, 4H).
5−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(199)および5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(200)
ステップ1. 3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(C32)の合成
−78℃の4−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(1.5g、5.4mmol)のテトラヒドロフラン(50mL)溶液に、n−ブチルリチウム(2.5M、6.4mL、16.1mmol)を滴下した。反応混合物を−78℃で2時間撹拌しておいた後、それをジヒドロ−2H−ピラン−3(4H)−オン(1.61g、16.1mmol)で処理し、室温に温め、18時間撹拌した。水(50mL)で反応を失活させ、水層を酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)にかけると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:200mg、0.79mmol、15%。LCMS m/z 254.0 [M+H+].
3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(C32)(200mg、0.79mmol)およびモルホリン(134mg、1.54mol)のn−ブタノール(10mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(305mg、2.36mol)を加え、反応混合物を70℃で2時間加熱した。真空中で濃縮した後、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:9%〜29%のB)にかけると、生成物が白色の固体として得られた。収率:180mg、0.59mmol、75%。LCMS m/z 305.1 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3+ D2O) δ8.73 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 3.92-4.03(m, 4H), 3.74-3.88 (m, 4H), 3.32-3.40 (m, 2H), 3.15-3.24 (m, 2H), 2.07-2.16 (m,1H), 1.88-2.06 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 1H).
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−3−オール(C33)(40mg、0.13mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に、トリエチルシラン(10mL)およびトリフルオロ酢酸(10mL)を10分かけて加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、その後それを真空中で濃縮した。分取逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:Boston Symmetrix ODS−H、5μm;移動相A:0.225%のギ酸を含有する水;移動相B:アセトニトリル、勾配:11%〜31%のB)にかけると、199が白色の固体(収率:11.3mg、39.5μmol、30%)として、200も白色の固体(収率:7.0mg、24μmol、18%)として得られた。
199:LCMS m/z 287.0 [M+H+]. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.97 (br s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.87-5.93 (m, 1H), 4.30-4.36 (m, 2H), 3.68-3.78 (m, 6H), 3.36-3.43 (m, 4H), 2.21-2.29 (m, 2H).
200:LCMS m/z 287.0 [M+H+]. 1HNMR (400MHz, DMSO-d6) δ11.83 (br s, 1H), 8.26(s, 1H), 7.18 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 3.92-3.97 (m, 2H), 3.69-3.76 (m, 4H), 3.40-3.46 (m, 4H), 2.29-2.36 (m, 2H), 1.88-1.96 (m, 2H).
4−(モルホリン−4−イル)−5−[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(201)
ステップ1. 3−[4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C34)の合成
調製例P1で4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)の合成について記載した方法を使用して、3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(4)を生成物に変換した。生成物は、黄色の固体として得られた。収率:0.90g、2.1mmol、70%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ8.55 (s, 1H), 7.86 (br s, 1H), 7.79 (br d, J=7.6Hz, 1H), 7.63 (br d,J=7.6Hz, 1H), 7.57 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 5.67 (s, 2H),3.58-3.64 (m, 2H), 3.52-3.58 (m, 4H), 3.27-3.32 (m, 4H), 0.92-0.98 (m, 2H),
-0.03 (s, 9H).
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル(C34)(436mg、1.00mmol)をエタノール(10mL)および水(5mL)に溶かした撹拌した溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(278mg、4.00mmol)および炭酸ナトリウム(318mg、3.00mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で2時間加熱し、次いで真空中で濃縮し、水(25mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を白色の固体として得た。収率:280mg、0.60mmol、60%。1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ9.67 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.89 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.64 (brd, J=7.8Hz, 1H), 7.53 (br d, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (dd, J=7.6, 7.6Hz, 1H), 5.89(br s, ~1.6H), 5.61 (s, 2H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.39-3.47 (m, 4H), 3.13-3.21(m, 4H), 0.81-0.88 (m, 2H), -0.09 (s, 9H).
0℃のN’−ヒドロキシ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゼンカルボキシミドアミド(C35)(600mg、1.3mmol)のテトラヒドロフラン(25mL)溶液に、オルトギ酸トリエチル(760mg、5.1mol)および三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート(370mg、2.6mol)を加えた。反応混合物を40℃で18時間加熱し、次いで水(50mL)中に注ぎ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。分取逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:アンモニア水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル、勾配:30%〜50%のB)によって精製すると、生成物が黄色の固体として得られた。収率:62mg、0.18mmol、14%。LCMS m/z 349.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ9.77 (s, 1H), 8.40 (s,
1H), 8.24 (br s, 1H), 7.98 (br d, J=7.5Hz,1H), 7.82 (br d, J=7.3Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 3.39-3.45 (m, 4H), 3.13-3.20(m, 4H).
3−{4−[2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル(202)
ステップ1. 4−ベンジル−2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−2−オール(C36)の合成
2−ブロモ−1−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)エタノン(2.50g、12.2mmol)および2−(ベンジルアミノ)エタノール(3.70g、24.5mmol)のアセトニトリル(25mL)溶液を、35℃で18時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)を使用して精製して、生成物を黄色の油状物として得た。収率:1.2g、4.4mmol、36%。1H NMR (400MHz, CDCl3)δ7.27-7.38 (m, 5H), 6.22 (s, 1H), 4.11-4.19 (m, 1H), 3.76-3.84 (m,1H), 3.60 (AB四重線 JAB=13.0Hz, ΔνAB=13.2Hz, 2H), 2.99 (br d, J=11.0Hz,1H), 2.71-2.79 (m, 1H), 2.55 (d, J=11.0Hz, 1H), 2.42 (ddd, J=11.7, 11.5, 3.6Hz,
1H), 2.29 (s, 3H).
4−ベンジル−2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−2−オール(C36)(1.2g、4.4mmol)のジクロロメタン(15mL)溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリル(2.9g、13mmol)およびトリエチルシラン(2.6g、22mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。次いで、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えることで、反応混合物をpH約5〜6に調整した。ジクロロメタン(3×20mL)で抽出した後、有機層を合わせて飽和塩化ナトリウム水溶液(25mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:0%〜50%の石油エーテル中酢酸エチル)によって精製すると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:500mg、1.9mmol、43%。LCMS m/z 258.9 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ7.27-7.37 (m, 5H), 6.07 (s, 1H), 4.75 (dd, J=9.7, 2.3Hz, 1H), 3.96(ddd, J=11.3, 2.8, 2.4Hz, 1H), 3.81 (ddd, J=11.3, 10.8, 2.5Hz, 1H), 3.52-3.61(m, 2H), 3.02 (br d, J=11.4Hz, 1H), 2.68-2.75 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.27-2.37(m, 2H).
4−ベンジル−2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン(C37)(100mg、0.39mmol)のアセトニトリル/水(5:1混合物、6mL)溶液に、硝酸アンモニウムセリウム(IV)(442mg、0.806mmol)を加えた。反応混合物を25℃で4時間撹拌し、次いで真空中で濃縮し、シリカゲルでの分取薄層クロマトグラフィー(溶離液:10:1のジクロロメタン/メタノール)にかけると、生成物が黄色の油状物として得られた。収率:40mg、0.24mmol、62%。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ6.11 (s, 1H), 4.79 (dd, J=10.0, 2.4Hz, 1H), 4.01 (ddd, J=11.8, 2.5, 2.4Hz, 1H), 3.81-3.89 (m, 1H), 3.35 (dd, J=12.7, 2.5Hz, 1H), 2.99-3.07 (m, 3H),2.30 (s, 3H).
2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン(C38)(20mg、0.12mmol)のn−ブタノール(7mL)溶液に、3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C14)(36.2mg、0.142mol)を加え、反応混合物を封管に入れ、マイクロ波反応器において15
0℃で2時間加熱した。溶媒を除去した後、残渣を、分取逆相高速液体クロマトグラフィー(カラム:YMC−Actus Triart C18、5μm;移動相A:0.225%のギ酸を含有する水;移動相B:アセトニトリル、勾配:33%〜53%のB)によって精製して、生成物を白色の固体として得た。収率:0.78mg、2.0μmol、2%。 LCMS m/z 387.0 [M+H+]. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6), 特徴的ピーク:δ12.45 (br s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.00-8.03 (m, 1H), 7.85 (br d, J=8Hz, 1H), 7.76 (br d, J=8Hz, 1H),7.72 (d, J=2.8Hz, 1H), 7.66 (dd, J=8, 8Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 4.58-4.63 (m,1H), 3.71-3.83 (m, 2H), 3.01-3.09 (m, 1H), 2.88-2.97 (m, 1H), 2.20 (s, 3H).
方法A
塩化物置換による3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリルへの4−アミノ置換基の導入
適切なアミン(150μmol)を含有するバイアルに、3−(4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル(C14)のジメチルスルホキシド溶液(0.1M、500μL、50μmol)を加えた。フッ化セシウム(23mg、150μmol)を加えた後、反応混合物を100℃で16時間振盪し、次いで、次の系、すなわち、1)カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μm;移動相A:0.1%の水中トリフルオロ酢酸;移動相B:アセトニトリル、2)カラム:Boston Symmetrix ODS−H、5μmまたはPhenomenex Synergi C18、4μmまたはAgella Venusil ASB C18、5μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリルの一方を用いた、適切な勾配を使用する分取HPLCによって精製した。
鈴木反応による5−置換−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
ステップ1.鈴木反応
適切なボロン酸エステルを1,4−ジオキサン水溶液(1:5v/vの水/1,4−ジオキサン)に溶かした溶液(0.3M、400μL、120μmol)を、5−ヨード−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P5)(1:5の水/1,4−ジオキサン中0.25M、400μL、100μmol)と合わせた。溶液を炭酸セシウム(65mg、200μmol)で処理し、窒素を通気することにより脱気した。反応混合物に[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3mg、5μmol)を加え、これを再び窒素で脱気し、次いで150℃で4時間振盪した。Speedvac(登録商標)濃縮装置を使用して溶媒を除去した後、生成物を適切な溶媒系での分取薄層クロマトグラフィーによって精製し、次のステップに送った。
先行ステップからの生成物をトリフルオロ酢酸のジクロロメタン溶液(1:5v/v、2mL)で処理し、反応混合物を30℃で2時間振盪した。Speedvac(登録商標)を使用して濃縮した後、残渣を水酸化アンモニウムのメタノール溶液(1:4v/v、2mL)で処理し、30℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)で溶媒を除去し、生成物を、適切な勾配を使用する分取HPLC(カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μmまたはAgella Venusil ASB C18、5μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリル)によって精製した。
鈴木反応による5−置換−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
ステップ1.鈴木反応
5−ヨード−4−(モルホリン−4−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(P1)の1,4−ジオキサン溶液(0.20M、400μL、80μmol)を、適切なボロン酸の1,4−ジオキサン溶液(0.50M、200μL、100μmol)と合わせた。リン酸カリウムの水溶液(0.80M、200μL、160μmol)を加えた後、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(3mg、5μmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間振盪した。混合物を濾過し、濾液をSpeedvac(登録商標)で濃縮した。残渣をジクロロメタンと飽和炭酸ナトリウム水溶液とに分配し、水層をジクロロメタン(2×1mL)で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、Speedvac(登録商標)を使用して濃縮して粗生成物を得、これをそのまま次のステップで使用した。
先行反応の生成物を濃塩酸のエタノール溶液(1:6v/v、1mL)で処理し、反応混合物を80℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)で溶媒を除去した後、残渣を、次の系、すなわち、1)カラム:Kromasil Eternity−5−C18、5μmまたはBoston Symmetrix ODS−H、5μmまたはPhenomenex Synergi C18、4μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリル、2)カラム:Phenomenex Gemini C18、8μm;移動相A:水酸化アンモニウム水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリルの一方を用いた、適切な勾配を使用する分取HPLCによって精製した。
塩化物置換による7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンへの4−アミノ置換基の導入
適切なアミンのジメチルスルホキシド溶液(0.8M、200μL、160μmol)に、4−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン基体のジメチルスルホキシド溶液(0.5M、200μL、100μmol)を加えた。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(120μL、700μmol)を加え、反応混合物を80℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)を使用して溶媒を除去した後、生成物を、次の系、すなわち、1)カラム:Phenomenex Gemini C18、8μmもしくはAgela Durashell C18、5μm;移動相A:水酸化アンモニウム水溶液、pH10;移動相B:アセトニトリル、または2)カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μmまたはPhenomenex Synergi C18、4μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリルの一方を用いた、適切な勾配を使用する分取HPLCによって精製した。
4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンからの4−アミノ置換された5−置換−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジンの合成
ステップ1.アミン置換反応
適切なアミン(150μmol)に、4−クロロ−5−ヨード−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン(C1)のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.25M、500μL、125μmol)を加えた。トリエチルアミン(35μL、250μmol)を加え、反応混合物を100℃で16時間振盪した。この溶液をそのまま次のステップで使用した。
先行ステップからの生成物溶液(125μmol以下)を適切なボロン酸のN,N−ジメチルホルムアミド溶液(0.25M、500μL、125μmol)と混合した。炭酸セシウムの水溶液(1.25M、200μL、250μmol)を加えた後、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.6mg、2.5μmol)を加え、反応混合物を120℃で4時間振盪した。Speedvac(登録商標)を使用して溶媒を除去すると残渣が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
先行ステップからの生成物(125μmol以下)を、濃塩酸のエタノール溶液(1:6v/v、2mL)で処理し、反応混合物を80℃で16時間振盪した。Speedvac(登録商標)で溶媒を除去した後、残渣を、水酸化アンモニウム(30%水溶液)のメタノール溶液(1:4v/v、2mL)に溶かした。混合物を30℃で16時間振盪し、Speedvac(登録商標)で濃縮し、適切な勾配を使用する分取HPLC(カラム:DIKMA Diamonsil(2)C18、5μmまたはAgella Venusil ASB C18、5μm;移動相A:0.225%の水中ギ酸;移動相B:アセトニトリル)によって精製した。
鈴木反応による5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミンへの5−置換基の導入
ステップ1.鈴木反応
適切なハロゲン化アリールまたはヘテロアリール(100μmol)に、5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−7−{[2−(トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン基体の1,4−ジオキサン溶液(0.1M、1mL、100μmol)を加えた。炭酸セシウムの水溶液(1.0M、200μL、200μmol)を加えた後、[1,1’−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)(1.3mg、2.0μmol)を加え、反応混合物を120℃で4時間振盪した。Speedvac(登録商標)を使用して溶媒を除去すると残渣が得られ、これをそのまま次のステップで使用した。
保護基の除去および精製は、方法Eの最終ステップに記載のとおりに行った。
LRRK2アッセイ
LRRK2キナーゼ活性は、InvitrogenのLantha Screen技術を使用して測定した。InvitrogenのGSTタグ付き切断型LRRK2(カタログ番号PV4874)を、化合物の用量反応液の存在下、LRRKtideとしても知られているエズリン/ラディキシン/モエシン(ERM)を主体とするペプチド基質をフルオレセインで標識したもの(Invitrogenカタログ番号PR8976A)と共にインキュベートした。完了した後、アッセイを中断し、テルビウム標識抗ホスホERM抗体(Invitrogen、カタログ番号PR8975A)で検出した。アッセイは、次のプロトコールに従って実施した。アッセイ緩衝液(2mMのDTTおよび0.01%のBrij35を新たに加えた、50mMのHEEPES、pH7.5、3mMのMgCl2)中に調製した基質の標準溶液(working solution)(233nMのLRRKtide、117μMのATP)3μLを、低用量Greiner 384ウェルプレートに加えた。化合物用量反応液は、化合物を100%DMSOで3.16mMの最高濃度に希釈することにより調製し、DMSO中に11回半対数連続希釈した。100%DMSO用量反応液の分割量(3.5μL)を46.5μLの水と混合し、次いで、この混合物1μLを、384ウェルプレート中の3μLの基質混合物に加えた。4μg/mLの濃度のLRRK2酵素の標準溶液3μLによってキナーゼ反応を開始した。最終反応液濃度は、100nMのLRRKtide、50μMのATP、1.7μg/mLのLRRK2酵素、および最高用量32μMの化合物用量反応液であった。室温で2時間反応を進行させ、次いで7μLの検出緩衝液(20mMのTris pH7.6、0.01%のNP−40、0.02%のNaN3、6mMのEDTA、2nMのテルビウム標識抗ホスホERM)を加えて停止させた。室温で1時間インキュベートした後、Envisionにおいて、340nmの励起波長、520nmおよび495nmの読取り発光でプレートを読み取った。520nmの発光と495nmの発光の比を使用してデータを解析した。
Claims (19)
- 式Iの化合物
または薬学的に許容できるその塩[式中、
R1およびR2は、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアル
キル、N、OおよびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含んでいる4員〜7員ヘ
テロシクロアルキル、またはN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含
んでいる5員〜6員ヘテロアリールであり、C1〜C6アルキル、C3〜C7シクロアル
キル、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、または5員〜6員ヘテロアリールは、1個〜3
個のR6で置換されていてもよく、
またはR1およびR2は、これらが結合している窒素と合わせて、N、OおよびSから選
択される1個〜2個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよく、1個の二重結合を含んでい
てもよい4員〜7員ヘテロシクロアルキル、N、OおよびSから選択される1個〜2個の
追加のヘテロ原子を含んでいてもよい6員〜11員ヘテロビシクロアルキル、またはN、
OおよびSから選択される1個〜2個の追加のヘテロ原子を含んでいてもよい6員〜12
員ヘテロスピロシクロアルキルであり、4員〜7員ヘテロシクロアルキル、6員〜11員
ヘテロビシクロアルキル、または6員〜12員ヘテロスピロシクロアルキルは、1個〜3
個のR7で置換されていてもよく、
R3は、フェニル、またはN、OおよびSから選択される1個〜4個のヘテロ原子を含ん
でいる5員〜10員ヘテロアリールであり、フェニルおよび5員〜10員ヘテロアリール
は、1個〜3個のR9で置換されていてもよく、フェニルは、C5〜C6シクロアルキル
、またはN、OおよびSから選択される1個〜3個のヘテロ原子を含んでおり、オキソで
置換されていてもよい5員〜6員ヘテロシクロアルキルと縮合していてもよく、
R4およびR5は、それぞれ独立に、水素またはC1〜C3アルキルであり、
R6は、出現するごとに、C1〜C3アルキル、C1〜C3アルコキシ、ヒドロキシ、ハ
ロ、−NRaRb、−C(O)NRaRb、またはN、OおよびSから選択される1個〜
3個のヘテロ原子を含んでいる4員〜7員ヘテロシクロアルキルから独立に選択され、
R7は、出現するごとに、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、−NRaRb、−C(O)NRa
Rb、C1〜C6アルキル、C1〜C6アルコキシ、フェニル、N、OおよびSから選択
される1個〜4個のヘテロ原子を含んでいる5員〜6員ヘテロアリールから独立に選択さ
れ、または2つのR7は、同じ炭素に結合しているとき、合わせて、オキソになる場合も
あり、C1〜C6アルキル、フェニル、および5員〜6員ヘテロアリールは、1個〜3個
のR8で置換されていてもよく、
R8は、出現するごとに、独立に、ヒドロキシ、ハロ、シアノ、C1〜C3アルコキシ、
NRaRb、1個〜3個のハロで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、C3〜C7
シクロアルキル、シアノで置換されていてもよいフェノキシ、またはN、OおよびSから
選択される1個〜4個のヘテロ原子を含んでおり、1個もしくは2個のハロまたはC1〜
C3アルキルで置換されていてもよい5員〜6員ヘテロアリールオキシであり、
R9は、出現するごとに、独立に、シアノ、ハロ、ヒドロキシ、C1〜C3アルキル−S
−、−CO2H、−C(O)NH2、−S(O)2NH2、1個〜3個のハロもしくはヒ
ドロキシで置換されていてもよいC1〜C3アルキル、または1個〜3個のハロもしくは
ヒドロキシで置換されていてもよいC1〜C3アルコキシであり、
RaおよびRbは、出現するごとに、それぞれ独立に、水素、C1〜C6アルキル、C3
〜C7シクロアルキル、または−C(O)C1〜C6アルキルである]。 - R4およびR5がそれぞれ水素である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容で
きるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、アゼチジン−1−イル、ピ
ロリジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、モルホリン−4−イル、チオモルホリン−
4−イル、6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル、
であり、これらはそれぞれ、1個〜3個のR7で置換されていてもよい、請求項2に記載
の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、それぞれが、ヒドロキシ、
メチル、または5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イルで置換されていて
もよい、ピペリジン−1−イルもしくはモルホリン−4−イルである、請求項3に記載の
化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルまたは5−メチル−
1,2,4−オキサジアゾール−3−イルで置換されていてもよいモルホリン−4−イル
である、請求項4に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、メチルアミノ、ジメチルア
ミノ、ジエチルアミノ、N−メチルシクロプロピルアミノ、またはピラゾリルアミノであ
り、これらはそれぞれ、1個〜3個のR6で置換されていてもよい、請求項2に記載の化
合物または薬学的に許容できるその塩。 - R3が、1個または2個のR9で置換されているフェニルであり、各R9が、シアノ、フルオロ、クロロ、またはメトキシから独立に選択される、請求項3に記載の化合物また
は薬学的に許容できるその塩。 - R3が、それぞれが1個のR9で置換されていてもよいピラゾリル、イソチアゾリル、もしくはピリジニルであり、R9がシアノまたはメチルである、請求項3に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、
からなる群から選択されるものであり、
R3が、1−メチルピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、2−シアノピ
リジン−6−イル、3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル、5−シアノ−1−メチ
ルピロール−3−イル、3−メチルピリジン−5−イル、3−シアノフェニル、2−フル
オロフェニル、3−フルオロフェニル、2,3−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−5
−クロロフェニル、2−フルオロ−3−シアノフェニルまたは2−メトキシ−5−フルオ
ロフェニルであり、
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、
から選択される基であり、R4およびR5が、それぞれ水素である、請求項9に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、
である、請求項10に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - R3が、3−シアノフェニル、1−メチルピラゾール−4−イル、または5−シアノ−
1−メチルピロール−3−イルである、請求項11に記載の化合物または薬学的に許容で
きるその塩。 - R1およびR2が、これらが結合している窒素と合わせて、ピペリジニルまたは3−ヒ
ドロキシピペリジニルであり、
R3が、1−メチルピラゾール−4−イル、1H−ピラゾール−4−イル、2−シアノピ
リジン−6−イル、3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル、3−メチルピリジン−
5−イル、3−シアノフェニル、2−フルオロフェニル、3−フルオロフェニル、2,3
−ジフルオロフェニル、2−フルオロ−5−クロロフェニル、2−フルオロ−3−シアノ
フェニルまたは2−メトキシ−5−フルオロフェニルであり、
R4およびR5が、それぞれ独立に、水素またはメチルである、請求項1に記載の化合物
または薬学的に許容できるその塩。 - 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベ
ンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
(3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−5−イル}フェニル)メタノール;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
{3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]
フェニル}メタノール;
3−[4−(3,3−ジメチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ベンゾニトリル;
1−(5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン−
3−カルボキサミド;
3−{4−[(3S)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−フェニル−7H−ピロロ[2
,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾ
ール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−フェニル−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
;
[1−(5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)ピペリジン
−4−イル]メタノール;
1−{5−[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−4−イル}ピペリジン−3−カルボニトリル;
1−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル
]ピペリジン−3−カルボニトリル;
4−(3,5−cis−ジメチルピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピ
ラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−メトキシ−3−[4−(3−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−
4−メトキシベンゾニトリル;
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−4−アミン;
3−{4−[4−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(メトキシメチル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(9−メチル−1−オキサ−4,9−ジアザスピロ[5.5]ウンデカ−4−
イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−メトキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
N3−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イ
ル]−N,N−ジメチル−β−アラニンアミド;
3−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[4−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(1H−ピラゾール−3−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[3−(1H−イミダゾール−2−イル)ピペリジン−1−イル]−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[(1−メチルピペリジン−3−イル)アミノ]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(3−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.5]デカ−7−イル)−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−((3R)−3−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−{[2−(モルホリン−4−イル)エチル]アミノ}−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−[4−(2−オキサ−7−アザスピロ[4.5]デカ−7−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
N−{1−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4
−イル]ピペリジン−4−イル}アセトアミド;
5−(1H−インダゾール−5−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−
イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゼンスルホンアミド;
5−(2−フルオロフェニル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(1H−インダゾール−4−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−
イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(6−フルオロ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(3S)−3−メチルピ
ペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(ピリジン−3−イル)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(5−メチルピリジン−3−
イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(7H−ピロロ[2,3−b
]ピリジン−5−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン;
4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−5−(1H−ピロロ[3,2−b
]ピリジン−6−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}フェノール;
4−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンズアミド;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}フェノール;
5−(2−クロロ−5−メチルピリジン−3−イル)−4−[(3S)−3−メチルピペ
リジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンズアミド;
3−[4−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(4−メチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}安息香酸;
3−[4−(メチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベン
ゾニトリル;
3−[4−(3,5−cis−ジメチルピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−5−イル]−4−メトキシベンゾニトリル;
4−メトキシ−3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[(3S)−3−メチルピペリジン−1−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
N,N−ジメチル−5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−
2−フルオロベンゾニトリル;
3−[4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ベンゾニトリル;
3−[4−((3R)−3−メチルピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−
4−フルオロベンゾニトリル;
3−[4−(ジエチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベ
ンゾニトリル;
3−{4−[(2R)−2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−
5−フルオロベンゾニトリル;
3−{4−[2−(1H−ピラゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−((3S)−3−メチルピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4
−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ベンゾニトリル;
5−(3−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン;
5−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2,5−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン;
{2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−5−イル]フェニル}メタノール;
5−(2,4−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−(3,5−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
4−(モルホリン−4−イル)−5−フェニル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−クロロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
{2−フルオロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−5−イル]フェニル}メタノール;
5−(4−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
{3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−
イル]フェニル}メタノール;
5−(2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−[3−(メチルスルファニル)フェニル]−4−(モルホリン−4−イル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(ピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]イソキノリン;
5−(5−ブロモピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−クロロ−5−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−メチルフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−
d]ピリミジン;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[4−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モルホリン
−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−メチル−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン
−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−クロロ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−メトキシ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5−クロロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン;
6−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4
−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−メトキシ−5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(チオモルホリン−4−イル)
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾ
ール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(2R)−2−メチルモルホリン−4−イル]−5−(1−メチル−1H−ピラゾ
ール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4
−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
{4−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−4−イル]モルホリン−2−イル}メタノール;
5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(2−{[(6−メチルピリジ
ン−3−イル)オキシ]メチル}モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン;
N,N−ジメチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
N−シクロプロピル−N−メチル−5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン;
3−[4−(3,3−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(3−アミノピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−[4−(2−{[5−(ジフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾール−3−
イル]メチル}モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−
イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(1,3−チアゾール−2−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(4−オキソピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[4−フルオロ−4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル]−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(3−ヒドロキシフェニル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(5−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モ
ルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニト
リル;
3−[4−(3,3−ジフルオロピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−{2−[(3−シアノフェノキシ)メチル]モルホリン−4−イル}−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
1−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル
]ピペリジン−3−カルボキサミド;
3−[4−(2−エチルモルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジ
ン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(ピリミジン−4−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2
,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−{4−[2−(3−シクロプロピル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)モ
ルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニト
リル;
3−(4−{2−[(ジメチルアミノ)メチル]モルホリン−4−イル}−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニトリル;
3−[4−(1H−ピラゾール−4−イルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−(4−{2−[(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)メチル]
モルホリン−4−イル}−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)ベンゾニ
トリル;
3−{4−[3−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)ピペリジン
−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
3−[4−(ジメチルアミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]−
5−メトキシベンゾニトリル;
5−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7
H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−クロロピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン;
5−(6−メトキシピラジン−2−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(1,3−ジメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル
)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[(3S)−3−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[2−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(3R)−3−ヒドロキシピペリジン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
1−[5−(3−フルオロフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イ
ル]ピペリジン−3−オール;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−[2−(5−メチル−1,2,4−
オキサジアゾール−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン;
2−フルオロ−3−[4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−(4−フルオロピペリジン−1−イル)−5−(2−メトキシフェニル)−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−イ
ル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[4−(4,4−ジフルオロピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−5−イル]−2−フルオロベンゾニトリル;
1−[5−(5−メチルピリジン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン
−4−イル]ピペリジン−3−オール;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(4−フルオロピペリジン−1−イ
ル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−[5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
1−[5−(2−メトキシフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イ
ル]ピペリジン−3−オール;
2−フルオロ−3−{4−[2−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イ
ル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベン
ゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−(アゼチジン−1−イル)−5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−5−(5−メチルピリジン−3−
イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾー
ル−3−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−メトキシフェニル)−4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−4−アミン;
2−フルオロ−3−{4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−[(3S)−3−フルオロピロリジン−1−イル]−5−(2−メトキシフェニル)
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−メトキシフェニル)−4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロ−5−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−フルオロ−3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2
,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−[(2S)−2−メチルモルホリン
−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(3−フルオロピペリジン−1−イ
ル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−4−アミン;
2−フルオロ−3−[4−(ピロリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−[(3S)−3−フルオロピロリジ
ン−1−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イ
ル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベン
ゾニトリル;
5−(4−メチル−1,3−チアゾール−2−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(4−メチルピリジン−2−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−N,N−ジメチル−7H−ピロロ[2,
3−d]ピリミジン−4−アミン;
5−(2−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2,6−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
5−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(2−クロロ−3−フルオロ−6−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イ
ル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(4−メトキシピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[2−((5R)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)
モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニ
トリル;
3−{4−[2−((5S)−5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)
モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニ
トリル;
3−{4−[(2S)−2−(メトキシメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−[6−メチル−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ピリジン−2−カルボニトリル;
3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ベンゾニトリル;
3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d
]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
3−[4−(ピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリ
ミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−(2,3−ジフルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[
2,3−d]ピリミジン;
5−(5−クロロ−2−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピ
ロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3−フルオロフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3
−d]ピリミジン;
5−(5−フルオロ−2−メトキシフェニル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−[5−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−4−イル]ピペリジン−3−オール;
5−(5−メチルピリジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ
[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−[4−(3−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−7H−ピロロ[2
,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[(2S)−2−メチルモルホリン−4−イル]−7H−ピロ
ロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イ
ル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベン
ゾニトリル;
5−(3−メチル−1,2−チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;および
3−{4−[2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)モルホリン
−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 3−[6−(ジフルオロメチル)−4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2
,3−d]ピリミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−(5,6−ジヒドロ−2H−ピラン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
5−(3,4−ジヒドロ−2H−ピラン−5−イル)−4−(モルホリン−4−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
4−(モルホリン−4−イル)−5−[3−(1,2,4−オキサジアゾール−3−イル
)フェニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[2−(3−メチル−1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−4−イ
ル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
2−メチル−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]ベンゾニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ピリジン−2(1H)−オン;
5−(イミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−(モルホリン−
4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
rel−3−{4−[(3aS,6aS)−ヘキサヒドロ−5H−フロ[2,3−c]ピ
ロール−5−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリ
ル;
rel−3−{4−[(3aR,6aS)−テトラヒドロ−1H−フロ[3,4−c]ピ
ロール−5(3H)−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベン
ゾニトリル;
rel−3−{4−[(4aR,7aS)−ヘキサヒドロシクロペンタ[b][1,4]
オキサジン−4(4aH)−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル
}ベンゾニトリル;
4−[5−(3−シアノフェニル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル
]モルホリン−2−カルボニトリル;
3−[4−(2,2−ジメチルモルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピ
リミジン−5−イル]ベンゾニトリル;
5−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]チオフェン−2−カルボニトリル;
5−(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−3−イル)−4−(モルホリン−4−イル)
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
2−フルオロ−3−{4−[2(R)−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル
}ベンゾニトリル;
2−フルオロ−3−{4−[2(S)−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−
5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル
}ベンゾニトリル;
6−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]ピリジン−2−カルボキサミド;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−3−イル)
−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
5−(6−メチルイミダゾ[2,1−b][1,3]チアゾール−5−イル)−4−(モ
ルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
3−{4−[2−(1,2−オキサゾール−5−イル)モルホリン−4−イル]−7H−
ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
1−メチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]−1H−イミダゾール−2−カルボニトリル;
4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イ
ル]チオフェン−2−カルボニトリル;
4−(モルホリン−4−イル)−5−(ピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−
7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン;
1,5−ジメチル−4−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]
ピリミジン−5−イル]−1H−ピロール−2−カルボニトリル;
1−メチル−3−[4−(モルホリン−4−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミ
ジン−5−イル]−1H−ピラゾール−5−カルボニトリル;および
3−{4−[2−(シアノメチル)モルホリン−4−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}ベンゾニトリル;
からなる群から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、薬学的に許容できる担体と共に含む医薬組成物。
- その必要のある患者に治療有効量の請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を投与することを含む、患者におけるパーキンソン病を治療する方法。
- パーキンソン病の治療に使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
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WO2014001973A1 (en) * | 2012-06-29 | 2014-01-03 | Pfizer Inc. | NOVEL 4-(SUBSTITUTED-AMINO)-7H-PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINES AS LRRK2 INHIBITORS |
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CN104086553B (zh) * | 2014-06-13 | 2016-04-27 | 南京药石科技股份有限公司 | 一种制备7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺的方法 |
EP3166637B1 (en) | 2014-07-10 | 2020-01-29 | The J. David Gladstone Institutes | Compositions and methods for treating dengue virus infection |
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EP3350178B1 (en) | 2015-09-14 | 2021-10-20 | Pfizer Inc. | Novel imidazo [4,5-c]quinoline and imidazo [4,5-c][1,5]naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors |
FR3041640B1 (fr) * | 2015-09-30 | 2019-05-17 | Les Laboratoires Servier | NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO[2,3-d]PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPRATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
AR107032A1 (es) * | 2015-12-09 | 2018-03-14 | Padlock Therapeutics Inc | Inhibidores bicíclicos de pad4 |
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RU2761626C2 (ru) * | 2017-02-03 | 2021-12-13 | Лео Фарма А/С | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-(7Н-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-5-АЗАСПИРО[2.5]ОКТАН-8-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ В КАЧЕСТВЕ НОВЫХ ИНГИБИТОРОВ JAK-КИНАЗЫ |
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CN111671757A (zh) * | 2020-07-16 | 2020-09-18 | 福建医科大学附属协和医院 | 3-[4-(4-吗啉基)-7h-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]苯甲腈制药用途 |
KR20230091871A (ko) * | 2020-10-20 | 2023-06-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Pd-1 축 결합 길항제 및 lrrk2 억제제의 병용 요법 |
JP2023549294A (ja) * | 2020-10-26 | 2023-11-22 | ニューロン23, インコーポレイテッド | 野生型lrrk2に関連するパーキンソン病の処置および診断方法 |
AU2022268420A1 (en) * | 2021-05-05 | 2023-12-21 | Kare Chemical Technologies Inc. | Catalytic tryptamine processes and precursors |
WO2023039368A1 (en) * | 2021-09-07 | 2023-03-16 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods for treating neurogenerative diseases |
WO2023055731A1 (en) * | 2021-09-28 | 2023-04-06 | Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute | Inhibitors of serine/threonine protein kinase stk3 or stk4 and uses thereof |
TW202330549A (zh) | 2021-10-27 | 2023-08-01 | 丹麥商H 朗德貝克公司 | Lrrk2抑制劑 |
WO2023076404A1 (en) | 2021-10-27 | 2023-05-04 | Aria Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating systemic lupus erythematosus |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000506537A (ja) * | 1996-03-15 | 2000-05-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規なN―7―ヘテロサイクリル―ピロロ[2,3―d]ピリミジンおよびこれらの使用 |
JP2002518393A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物 |
JP2002518394A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
WO2003000187A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
WO2005067546A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
WO2008075007A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Cancer Research Technology Limited | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents |
JP2010523712A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | スーパージェン, インコーポレイテッド | 癌または過剰増殖の治療に有用なaxlキナーゼ阻害剤 |
JP2011526931A (ja) * | 2008-07-03 | 2011-10-20 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Cdkモジュレーター |
JP6189948B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-08-30 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規な4−(置換アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン |
Family Cites Families (175)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL73534A (en) | 1983-11-18 | 1990-12-23 | Riker Laboratories Inc | 1h-imidazo(4,5-c)quinoline-4-amines,their preparation and pharmaceutical compositions containing certain such compounds |
JP2890448B2 (ja) | 1988-04-26 | 1999-05-17 | 日産化学工業株式会社 | ピラゾロピリジン系メバロノラクトン類 |
US5658889A (en) | 1989-01-24 | 1997-08-19 | Gensia Pharmaceuticals, Inc. | Method and compounds for aica riboside delivery and for lowering blood glucose |
CA2011504C (en) | 1989-03-07 | 1998-06-02 | Kenji Ohmori | Imidazoquinolone derivatives |
US5763597A (en) | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5646128A (en) | 1989-09-15 | 1997-07-08 | Gensia, Inc. | Methods for treating adenosine kinase related conditions |
US5674998A (en) | 1989-09-15 | 1997-10-07 | Gensia Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5763596A (en) | 1989-09-15 | 1998-06-09 | Metabasis Therapeutics, Inc. | C-4' modified adenosine kinase inhibitors |
US5721356A (en) * | 1989-09-15 | 1998-02-24 | Gensia, Inc. | Orally active adenosine kinase inhibitors |
US5795977A (en) | 1989-09-15 | 1998-08-18 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
US5726302A (en) | 1989-09-15 | 1998-03-10 | Gensia Inc. | Water soluble adenosine kinase inhibitors |
US5864033A (en) | 1989-09-15 | 1999-01-26 | Metabasis Therapeutics, Inc. | Adenosine kinase inhibitors |
JPH03271289A (ja) | 1990-03-16 | 1991-12-03 | Nissan Chem Ind Ltd | ピラゾロピリジン誘導体の製造法及びジヒドロピラゾロピリジン誘導体 |
US5389640A (en) | 1991-03-01 | 1995-02-14 | Minnesota Mining And Manufacturing Company | 1-substituted, 2-substituted 1H-imidazo[4,5-c]quinolin-4-amines |
JP3130342B2 (ja) | 1991-10-04 | 2001-01-31 | 日産化学工業株式会社 | 動脈硬化性血管内膜肥厚抑制薬 |
JP3271289B2 (ja) | 1992-02-28 | 2002-04-02 | スズキ株式会社 | 4サイクルエンジンのバルブ駆動装置 |
US5502187A (en) | 1992-04-03 | 1996-03-26 | The Upjohn Company | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
CA2130937A1 (en) | 1992-04-03 | 1993-10-14 | Gordon L. Bundy | Pharmaceutically active bicyclic-heterocyclic amines |
WO1995011898A1 (en) | 1992-05-12 | 1995-05-04 | Nissan Chemical Industries Ltd. | Condensed pyridine type mevalonolactone intermediate and process for its production |
JPH05310700A (ja) | 1992-05-12 | 1993-11-22 | Sagami Chem Res Center | 縮合ピリジン系メバロノラクトン中間体及びその製法 |
JPH0641114A (ja) | 1992-05-25 | 1994-02-15 | Nissan Chem Ind Ltd | 新規メバロノラクトン類とその製法 |
JPH06116239A (ja) | 1992-10-05 | 1994-04-26 | Nissan Chem Ind Ltd | 7−置換−3,5−ジヒドロキシヘプタ−6−イン酸類 |
KR950703537A (ko) | 1992-10-16 | 1995-09-20 | 시모무라 도오루 | 피리미딘 유도체(pyrimidine derivative) |
US5750349A (en) | 1993-01-25 | 1998-05-12 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Antibodies to β-amyloids or their derivatives and use thereof |
WO1994018215A1 (en) | 1993-02-03 | 1994-08-18 | Gensia, Inc. | Adenosine kinase inhibitors comprising lyxofuranosyl derivatives |
DE4304455A1 (de) | 1993-02-15 | 1994-08-18 | Bayer Ag | Heterocyclisch substituierte Phenyl-cyclohexan-carbonsäurederivate |
JP3119758B2 (ja) | 1993-02-24 | 2000-12-25 | 日清製粉株式会社 | 7−アザインドール誘導体及びこれを有効成分とする抗潰瘍薬 |
JP3350739B2 (ja) | 1993-06-10 | 2002-11-25 | コニカ株式会社 | 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の現像処理方法 |
CN1102644A (zh) | 1993-11-11 | 1995-05-17 | 财团法人相模中央化学研究所 | 缩合吡啶型甲羟戊酸内酯中间体及其制备方法 |
JPH07281365A (ja) | 1994-04-07 | 1995-10-27 | Konica Corp | 写真感光材料の処理方法 |
ATE159257T1 (de) | 1994-05-03 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Pyrrolopyrimidinderivate mit antiproliferativer wirkung |
JP3448724B2 (ja) | 1995-11-29 | 2003-09-22 | コニカ株式会社 | ハロゲン化銀写真感光材料用現像剤及びその処理方法 |
GB9604361D0 (en) | 1996-02-29 | 1996-05-01 | Pharmacia Spa | 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors |
JPH10213887A (ja) | 1996-11-26 | 1998-08-11 | Konica Corp | 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
IL129825A0 (en) * | 1996-11-27 | 2000-02-29 | Pfizer | Fused bicyclic pyrimidine derivatives |
EP0846981A1 (en) | 1996-12-03 | 1998-06-10 | Konica Corporation | Method for processing black-and-white silver halide photographic light-sensitive material |
JP3543249B2 (ja) | 1996-12-18 | 2004-07-14 | コニカミノルタホールディングス株式会社 | 黒白ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法 |
ATE402717T1 (de) | 1997-04-09 | 2008-08-15 | Intellect Neurosciences Inc | Für die termini des beta-amyloids spezifische, rekombinante antikörper, dafür kodierende dna und verfahren zu ihrer verwendung |
US8173127B2 (en) | 1997-04-09 | 2012-05-08 | Intellect Neurosciences, Inc. | Specific antibodies to amyloid beta peptide, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
US6743427B1 (en) | 1997-12-02 | 2004-06-01 | Neuralab Limited | Prevention and treatment of amyloidogenic disease |
TWI239847B (en) | 1997-12-02 | 2005-09-21 | Elan Pharm Inc | N-terminal fragment of Abeta peptide and an adjuvant for preventing and treating amyloidogenic disease |
YU25500A (sh) | 1999-05-11 | 2003-08-29 | Pfizer Products Inc. | Postupak za sintezu analoga nukleozida |
US6309811B2 (en) | 1999-07-21 | 2001-10-30 | Eastman Kodak Company | Color photographic element containing nitrogen heterocycle derivative and inhibitor releasing coupler |
KR100767146B1 (ko) | 2000-02-24 | 2007-10-15 | 워싱톤 유니버시티 | Aβ 펩티드를 격리시키는 인간화 항체 |
JP2001302515A (ja) | 2000-04-18 | 2001-10-31 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | ポリ(adp−リボース)ポリメラーゼ阻害剤 |
AU2001264313A1 (en) | 2000-06-20 | 2002-01-02 | Japan Tobacco Inc. | Pyrazolopyridine compounds and use thereof as drugs |
CA2427661C (en) | 2000-11-03 | 2013-05-28 | Proteotech, Inc. | Methods of isolating amyloid-inhibiting compounds and use of compounds isolated from uncaria tomentosa and related plants |
ATE368658T1 (de) | 2000-12-22 | 2007-08-15 | Wyeth Corp | Hetorocyclindazole und -azaindazole verbindungen als 5-hydroxytryptamine-6 liganden |
GB0111186D0 (en) | 2001-05-08 | 2001-06-27 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP2005503789A (ja) | 2001-08-17 | 2005-02-10 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | 抗Aβ抗体 |
US20030195205A1 (en) | 2001-11-02 | 2003-10-16 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating cardiovascular disorders |
AU2002339230A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Decode Genetics Ehf. | A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease |
US7186716B2 (en) | 2002-08-12 | 2007-03-06 | Sugen, Inc. | 3-Pyrrol-pyridopyrazoles and 3-pyrrolyl-indazoles as novel kinase inhibitors |
SE0202463D0 (sv) | 2002-08-14 | 2002-08-14 | Astrazeneca Ab | Novel compounds |
DE10238723A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-11 | Bayer Ag | Phenyl-substituierte Pyrazolyprimidine |
DE10238724A1 (de) | 2002-08-23 | 2004-03-04 | Bayer Ag | Alkyl-substituierte Pyrazolpyrimidine |
PL377769A1 (pl) | 2002-10-09 | 2006-02-20 | Rinat Neuroscience Corp. | Sposób leczenia choroby Alzheimera z zastosowaniem przeciwciał skierowanych przeciw peptydowi beta amyloidu i ich kompozycje |
DE10259382A1 (de) | 2002-12-18 | 2004-07-01 | Abbott Gmbh & Co. Kg | 3-Substituierte 3,4-Dihydro-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-on-Derivate, ihre Herstellung und Verwendung |
US20040220186A1 (en) | 2003-04-30 | 2004-11-04 | Pfizer Inc. | PDE9 inhibitors for treating type 2 diabetes,metabolic syndrome, and cardiovascular disease |
WO2004110996A1 (en) | 2003-06-19 | 2004-12-23 | Pfizer Products Inc. | Nk1 antagonist |
WO2005025616A1 (ja) | 2003-09-09 | 2005-03-24 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 抗体の用途 |
WO2005044181A2 (en) | 2003-09-09 | 2005-05-19 | Temple University-Of The Commonwealth System Of Higher Education | Protection of tissues and cells from cytotoxic effects of ionizing radiation by abl inhibitors |
WO2005062795A2 (en) | 2003-12-19 | 2005-07-14 | Plexxikon, Inc. | Compounds and methods for development of ret modulators |
CA2555071A1 (en) | 2004-02-02 | 2005-09-01 | Pfizer Products Inc. | Histamine-3 receptor modulators |
CN1960969B (zh) | 2004-04-01 | 2012-03-28 | 伊莱利利公司 | 组胺h3受体药物、其制备方法及治疗用途 |
JP5019612B2 (ja) | 2004-04-02 | 2012-09-05 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | Rockの阻害剤として有用なアザインドールおよび他のプロテインキナーゼ |
US7456164B2 (en) | 2004-05-07 | 2008-11-25 | Pfizer, Inc | 3- or 4-monosubtituted phenol and thiophenol derivatives useful as H3 ligands |
EP1595881A1 (en) | 2004-05-12 | 2005-11-16 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivates useful as histamine H3 receptor ligands |
JP4069159B2 (ja) | 2004-05-25 | 2008-04-02 | ファイザー・プロダクツ・インク | テトラアザベンゾ[e]アズレン誘導体及びそれらのアナログ |
EP1773880A4 (en) | 2004-06-08 | 2009-09-09 | Novartis Vaccines & Diagnostic | ENV POLYPEPTIDE COMPLEXES AND METHOD FOR THEIR USE |
CA2572314A1 (en) | 2004-06-29 | 2006-01-12 | Christopher N. Farthing | Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines that modulate ack1 and lck activity |
CA2575663C (en) | 2004-07-30 | 2013-04-23 | Rinat Neuroscience Corp. | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
US7906528B2 (en) | 2004-10-05 | 2011-03-15 | Novartis International Pharmaceutical Ltd. | Pyrrolo-pyridine, pyrrolo-pyrimidine and related heterocyclic compounds |
US8029986B2 (en) | 2004-10-21 | 2011-10-04 | Helmholtz Zentrum Muenchen Deutsches Forschungszentrum fuer Gesundheit und Umwelt(GmbH) | KASPP (LRRK2) gene, its production and use for the detection and treatment of neurodegenerative disorders |
US7511056B2 (en) | 2004-11-10 | 2009-03-31 | Eli Lilly And Company | TGF-β inhibitors |
DE102004054634A1 (de) | 2004-11-12 | 2006-05-18 | Schwarz Pharma Ag | Azaindolcarboxamide |
EP1827493A4 (en) | 2004-12-22 | 2009-09-30 | Univ St Louis | USE OF ANTI-ABETA ANTIBODIES FOR TREATING TRAUMATIC BRAIN INJURY |
JP2008531568A (ja) | 2005-02-23 | 2008-08-14 | コーリー ファーマシューティカル グループ,インコーポレイテッド | ヒドロキシアルキルで置換されたイミダゾナフチリジン |
MY148086A (en) | 2005-04-29 | 2013-02-28 | Rinat Neuroscience Corp | Antibodies directed against amyloid-beta peptide and methods using same |
CA2607499C (en) | 2005-06-22 | 2010-11-30 | Pfizer Products Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
US8158673B2 (en) | 2005-10-27 | 2012-04-17 | Pfizer Inc. | Histamine-3 receptor antagonists |
WO2007052124A1 (en) | 2005-11-04 | 2007-05-10 | Pfizer Limited | Tetrahydronaphthyridine derivative |
WO2007063385A2 (en) | 2005-12-01 | 2007-06-07 | Pfizer Products Inc. | Spirocyclic amine histamine-3 receptor antagonists |
WO2007069053A1 (en) | 2005-12-14 | 2007-06-21 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazole antagonists of the h-3 receptor |
JP2009521504A (ja) | 2005-12-22 | 2009-06-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | Akt活性阻害剤 |
WO2007076348A2 (en) | 2005-12-23 | 2007-07-05 | Smithkline Beecham Corporation | Azaindole inhibitors of aurora kinases |
WO2007088450A2 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Chromane antagonist of the h-3 receptor |
WO2007088462A1 (en) | 2006-02-01 | 2007-08-09 | Pfizer Products Inc. | Spirochromane antagonists of the h-3 receptor |
WO2007099423A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-07 | Pfizer Products Inc. | 1-pyrrolidine indane derivatives as histamine-3 receptor antagonists |
WO2007105053A2 (en) | 2006-03-13 | 2007-09-20 | Pfizer Products Inc. | Tetralines antagonists of the h-3 receptor |
CA2645214A1 (en) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Cellzome Ag | Methods for the identification of lrrk2 interacting molecules and for the purification of lrrk2 |
WO2007124096A2 (en) | 2006-04-21 | 2007-11-01 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Lrrk2 regulaton of neuronal process morphology |
GB0610317D0 (en) | 2006-05-24 | 2006-07-05 | Medical Res Council | Antiparasitic compounds and compositions |
WO2007138431A2 (en) | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Pfizer Products Inc. | Azabicyclic ether histamine-3 antagonists |
JP2009541336A (ja) | 2006-06-20 | 2009-11-26 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | アルツハイマー病の進行に関するバイオマーカー |
US8466163B2 (en) | 2006-12-11 | 2013-06-18 | Bionomics Limited | Furo[2,3-d]pyrimidines and related compounds and methods for treating disease states by inhibiting tubulin polymerization |
PL2124933T3 (pl) | 2007-01-22 | 2013-02-28 | Pfizer Prod Inc | Sól tosylanowa związku terapeutycznego i jej kompozycje farmaceutyczne |
WO2008091799A2 (en) | 2007-01-22 | 2008-07-31 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Cell-based methods for identifying inhibitors of parkinson's disease-associated lrrk2 mutants |
FR2912744B1 (fr) | 2007-02-16 | 2012-09-07 | Centre Nat Rech Scient | Composes pyrrolo°2,3-b!pyridine,composes azaindoles utiles dans la synthese de ces composes pyrrolo°2,3-b!pyridine, leurs procedes de fabrication et leurs utilisations. |
GB0706709D0 (en) | 2007-04-05 | 2007-05-16 | Medical Res Council | Methods |
ME00954B (me) | 2007-05-11 | 2012-06-20 | Pfizer | Aminoheterociklični spojevi |
CL2008001540A1 (es) | 2007-05-29 | 2009-05-22 | Sgx Pharmaceuticals Inc | Compuestos derivados de pirrolopiridinas y pirazolopiridinas; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento del cancer. |
DE102007028515A1 (de) | 2007-06-21 | 2008-12-24 | Merck Patent Gmbh | 6-(Pyrrolopyridinyl)-pyrimidinyl-2-amin-derivate |
WO2009000319A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Schulz Hans M | Handeingabegerät |
WO2009005730A1 (en) | 2007-06-27 | 2009-01-08 | Cornell University | Transgenic animal models of parkinson's disease |
WO2009030270A1 (en) | 2007-09-03 | 2009-03-12 | Novartis Ag | Dihydroindole derivatives useful in parkinson's disease |
AU2008297814A1 (en) | 2007-09-14 | 2009-03-19 | Sanofi-Aventis | 3-Methyl-2- ( (2S) -2- (4- (3-Methyl-1, 2, 4-Oxadiazol-5-YL) phenyl) morpholino) -6- (pyrimidin-4-yl) Pyrimidin-4 (3H) -one as tau protein kinase inhibitor |
US20090118276A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Wyeth | Thienopyrimidines, thienopyridines, and pyrrolopyrimidines as b-raf inhibitors |
CA2707554C (en) | 2007-12-05 | 2015-06-30 | Gerd Dannhardt | Use of 3-(indolyl)-or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives in leukemia management |
WO2009127642A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Cellzome Limited | Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases |
CA2723185A1 (en) | 2008-04-22 | 2009-10-29 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of protein kinases |
JP5502072B2 (ja) | 2008-04-30 | 2014-05-28 | ナショナル ヘルス リサーチ インスティテューツ | オーロラキナーゼ阻害剤としての縮合二環式ピリミジン化合物 |
DE102008025751A1 (de) | 2008-05-29 | 2009-12-03 | Merck Patent Gmbh | 4-(1H-Pyrrolo[2,3-b]pyridin-3-yl)-pyridin-2-ylamin-derivate |
AR072008A1 (es) | 2008-06-13 | 2010-07-28 | Merck & Co Inc | Compuestos heterobiciclicos como agentes de inhibicion de quinasa p38 |
DE102008031517A1 (de) | 2008-07-03 | 2010-01-07 | Merck Patent Gmbh | Pyrrolopyridinyl-pyrimidin-2-yl-amin-derivate |
DE102008038221A1 (de) | 2008-08-18 | 2010-02-25 | Merck Patent Gmbh | 7-Azaindolderivate |
FR2935712A1 (fr) | 2008-09-05 | 2010-03-12 | Ct Hospitalier Regional Univer | Methode de detection de l'expression differentielle d'un ensemble de marqueurs moleculaires associee a la maladie de parkinson |
GB2463656B (en) | 2008-09-18 | 2010-10-13 | Medical Res Council | Substrate of LRRK2 and methods of assessing LRRK2 activity |
EP2346508B1 (en) | 2008-09-26 | 2016-08-24 | Intellikine, LLC | Heterocyclic kinase inhibitors |
US20100175140A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-07-08 | The Johns Hopkins University | Leucine-rich repeat kinase (LRRK2) drosophila model for parkinson's disease: wildtype1 (WT1) and G2019S mutant flies |
WO2010080712A2 (en) | 2009-01-06 | 2010-07-15 | Dana Farber Cancer Institute | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
EP2210887A1 (en) | 2009-01-14 | 2010-07-28 | Isdin, S.A. | Bis resorcinyl triazine derivatives as protecting agents against UV radiation |
WO2010085799A2 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-29 | Tautatis, Inc. | Compositions and method for the treatment of parkinson's disease |
KR20100092909A (ko) | 2009-02-13 | 2010-08-23 | 주식회사 엘지생명과학 | 잔틴 옥시다제 저해제로서 효과적인 신규 화합물, 그 제조방법 및 그를 함유하는 약제학적 조성물 |
MX2011009807A (es) * | 2009-03-19 | 2011-09-29 | Medical Res Council Technology | Compuestos. |
TW201040191A (en) | 2009-03-27 | 2010-11-16 | Abbott Gmbh & Co Kg | Heterocyclic compounds and their use as glycogen synthase kinase-3 inhibitors |
KR20100116765A (ko) | 2009-04-23 | 2010-11-02 | 인제대학교 산학협력단 | 파킨슨병 치료제 스크리닝 방법 |
DE102009019962A1 (de) | 2009-05-05 | 2010-11-11 | Merck Patent Gmbh | 3-([1,2,3]Triazol-4-yl)-pyrrolo[2,3-b]pyridinderivate |
KR101705158B1 (ko) | 2009-05-05 | 2017-02-09 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | Egfr 억제제 및 질환 치료방법 |
US20120083476A1 (en) | 2009-06-05 | 2012-04-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Heteroaryl-substituted spirocyclic diamine urea modulators of fatty acid amide hydrolase |
SG179120A1 (en) | 2009-09-29 | 2012-05-30 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
FR2951172B1 (fr) | 2009-10-13 | 2014-09-26 | Pf Medicament | Derives pyrazolopyridines en tant qu'agent anticancereux |
WO2011053861A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Genosco | Kinase inhibitors |
KR20110049217A (ko) | 2009-11-04 | 2011-05-12 | 다우어드밴스드디스플레이머티리얼 유한회사 | 신규한 유기 발광 화합물 및 이를 채용하고 있는 유기 전계 발광 소자 |
WO2011057204A2 (en) * | 2009-11-06 | 2011-05-12 | The Johns Hopkins University | Lrrk2-mediated neuronal toxicity |
KR101663637B1 (ko) | 2009-11-13 | 2016-10-07 | 제노스코 | 키나아제 억제제 |
EP2338486A1 (en) | 2009-12-18 | 2011-06-29 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | 3-(indolyl)- or 3-(azaindolyl)-4-arylmaleimide derivatives for use in the treatment of colon and gastric adenocarcinoma |
CA2986631C (en) | 2009-12-21 | 2020-06-02 | Samumed, Llc | 1h-pyrazolo[3,4-.beta.]pyridines and thereapeutic uses thereof |
WO2011106168A1 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Dcam Pharma Inc | Purine compounds for treating autoimmune and demyelinating diseases |
US8367349B2 (en) | 2010-04-19 | 2013-02-05 | Medical Research Council | Methods for identifying modulators of LRRK2 |
US20130040933A1 (en) | 2010-04-27 | 2013-02-14 | Brandon Cash | Azaindoles as janus kinase inhibitors |
GB201008134D0 (en) * | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
WO2011144622A1 (en) | 2010-05-17 | 2011-11-24 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 1h - imidazo [4, 5 - c] quinolines |
US9303322B2 (en) | 2010-05-24 | 2016-04-05 | Integran Technologies Inc. | Metallic articles with hydrophobic surfaces |
WO2011149827A1 (en) | 2010-05-24 | 2011-12-01 | Glaxosmithkline Llc | Compounds and methods |
PT2576541T (pt) | 2010-06-04 | 2016-07-08 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2 |
KR101208198B1 (ko) | 2010-08-27 | 2012-12-04 | 인제대학교 산학협력단 | Lrrk2 인산화효소 억제 활성을 갖는 화합물을 유효성분으로 함유하는 파킨슨병 치료 또는 예방용 약학조성물 |
US9365551B2 (en) | 2010-09-02 | 2016-06-14 | Glaxo Group Limited | 2-(benzyloxy) benzamides as LRRK2 kinase inhibitors |
WO2012034526A1 (en) | 2010-09-16 | 2012-03-22 | Hutchison Medipharma Limited | Fused heteroaryls and their uses |
GB201015949D0 (en) | 2010-09-22 | 2010-11-03 | Medical Res Council Technology | Compounds |
JP5310700B2 (ja) | 2010-10-27 | 2013-10-09 | パナソニック株式会社 | Ledパッケージ製造システムおよびledパッケージ製造システムにおける樹脂塗布方法 |
WO2012058193A1 (en) | 2010-10-29 | 2012-05-03 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
KR101566091B1 (ko) | 2010-11-10 | 2015-11-04 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체 |
BR112013013457A2 (pt) | 2010-11-30 | 2017-07-11 | Genentech Inc | métodos para identificar um paciente ou sujeito, para prever a sensibilidade de um sujeito, para identificar sujeitos que têm doença de parkinson e para determinar a resposta do sujeito à terapia e ensaio para seleção de compostos e composições |
US20130338106A1 (en) | 2011-02-28 | 2013-12-19 | John A. McCauley | Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity |
US9493452B2 (en) | 2011-03-24 | 2016-11-15 | Southern Methodist University | Compounds and derivatives of 2H-pyrido (3,2-b)(1, 4) oxazin 3)4H)-ones as raf kinase and LRRK2 inhibitors |
GB201105137D0 (en) | 2011-03-28 | 2011-05-11 | Isis Innovation | Therapeutic molecules for use in the suppression of Parkinson's disease |
US8791112B2 (en) | 2011-03-30 | 2014-07-29 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 5-(pyrazin-2-yl)-1H-pyrazolo [3, 4-B] pyridine and pyrazolo [3, 4-B] pyridine derivatives as protein kinase inhibitors |
KR101649610B1 (ko) | 2011-04-21 | 2016-08-19 | 오리제니스 게엠베하 | 키나아제 억제제로서의 헤테로사이클릭 화합물 |
WO2012143144A1 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Origenis Gmbh | Pyrazolo [4, 3-d] pyrimidines useful as kinase inhibitors |
EP2710041A4 (en) | 2011-05-18 | 2014-11-05 | Parkinson S Inst | ASSAY FOR DETERMINING LRRK2 ACTIVITY IN MORBUS PARKINSON |
CA2837199A1 (en) | 2011-05-23 | 2012-11-29 | Elan Pharmaceuticals, Inc. | Cinnoline compounds as inhibitor of lrrk2 kinase activity |
WO2012178015A2 (en) | 2011-06-24 | 2012-12-27 | Zenobia Therapeutics, Inc. | Lrrk2 inhibitors |
WO2013007768A1 (en) | 2011-07-13 | 2013-01-17 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors |
US9096609B2 (en) | 2011-09-30 | 2015-08-04 | Ipsen Pharma S.A.S. | Macrocyclic LRRK2 kinase inhibitors |
GB201204985D0 (en) | 2012-03-21 | 2012-05-02 | Genentech Inc | Compounds |
EP2844660B1 (en) | 2012-05-02 | 2017-11-01 | Southern Research Institute | Triazolopyridazine compounds, use as inhibitors of the kinase lrrk2, and methods for preparation thereof |
KR102091894B1 (ko) | 2012-05-03 | 2020-03-20 | 제넨테크, 인크. | Lrrk2 조절제로서의 피라졸 아미노피리미딘 유도체 |
WO2014060113A1 (en) | 2012-10-19 | 2014-04-24 | Origenis Gmbh | Novel kinase inhibitors |
US9260426B2 (en) | 2012-12-14 | 2016-02-16 | Arrien Pharmaceuticals Llc | Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors |
JP6116239B2 (ja) | 2012-12-28 | 2017-04-19 | キヤノン株式会社 | 被検体情報取得装置および被検体情報取得方法 |
JP6041114B2 (ja) | 2013-03-21 | 2016-12-07 | ▲華▼▲為▼▲終▼端有限公司 | データ送信方法、基地局、及びユーザ装置 |
WO2015022664A1 (en) | 2013-08-14 | 2015-02-19 | Novartis Ag | Compounds and compositions as inhibitors of mek |
US9695171B2 (en) | 2013-12-17 | 2017-07-04 | Pfizer Inc. | 3,4-disubstituted-1 H-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7H-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as LRRK2 inhibitors |
US11497586B2 (en) | 2014-03-21 | 2022-11-15 | Align Technology, Inc. | Segmented orthodontic appliance with elastics |
-
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2015
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2017
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-
2018
- 2018-12-26 JP JP2018242032A patent/JP2019073522A/ja active Pending
Patent Citations (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2000506537A (ja) * | 1996-03-15 | 2000-05-30 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 新規なN―7―ヘテロサイクリル―ピロロ[2,3―d]ピリミジンおよびこれらの使用 |
JP2002518393A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2.3−d]ピリミジン化合物 |
JP2002518394A (ja) * | 1998-06-19 | 2002-06-25 | ファイザー・プロダクツ・インク | ピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物 |
WO2003000187A2 (en) * | 2001-06-21 | 2003-01-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel pyrazolo-and pyrrolo-pyrimidines and uses thereof |
WO2005067546A2 (en) * | 2004-01-13 | 2005-07-28 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases |
WO2008075007A1 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Cancer Research Technology Limited | Morpholino-substituted bicycloheteroaryl compounds and their use as anti cancer agents |
JP2010523712A (ja) * | 2007-04-13 | 2010-07-15 | スーパージェン, インコーポレイテッド | 癌または過剰増殖の治療に有用なaxlキナーゼ阻害剤 |
JP2011526931A (ja) * | 2008-07-03 | 2011-10-20 | エグゼリクシス, インコーポレイテッド | Cdkモジュレーター |
JP6189948B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2017-08-30 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規な4−(置換アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン |
JP6462795B2 (ja) * | 2012-06-29 | 2019-01-30 | ファイザー・インク | LRRK2阻害薬としての新規な4−(置換アミノ)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BOOKSER, B. C. ET AL., JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 48, JPN6018007755, 2005, pages 7808 - 7820, ISSN: 0004296841 * |
E.C. TAYLOR: "SYNTHESIS OF 4-AMINO-5-CYANOPYRROLO[2,3-D]PYRIMIDINE, THE AGLYCONE OF TOYOCAMYCIN", JOURNAL OF THE AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. V86 N5, JPN5015007678, 1 May 1964 (1964-05-01), pages 951 - 952, ISSN: 0004296839 * |
JORGENSEN, A. ET AL., LIEBIGS ANNALEN DER CHEMIE, JPN6018007757, 1985, pages 142 - 148, ISSN: 0004296842 * |
WIDLER, L. ET AL., BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. 11, JPN6018007753, 2001, pages 849 - 852, ISSN: 0004296840 * |
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