TW201414736A - 作爲LRRK2抑制劑之新穎4-(經取代胺基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶類 - Google Patents
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Abstract
本發明提供新穎的式I之4,5-二取代-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶衍生物及其藥學上可接受之鹽類□其中R1、R2、R3、R4及R5係如說明書中所界定者。本發明亦係關於包含式I化合物之藥學組成物及該化合物用於治療與LRRK2相關的疾病(例如:包括帕金森病或阿滋海默症之神經退化性疾病、癌症、克隆氏病(Crohn’s disease)、或痲瘋)之用途。
Description
本發明關於富含白胺酸重複序列激酶2(LRRK2)之小分子抑制劑。本發明亦關於藉由投予該小分子LRRK2抑制劑來抑制哺乳動物(包括人)LRRK2之方法。本發明亦關於以該LRRK2抑制劑治療哺乳動物(包括人)帕金森病(PD)及其他神經退化性和/或神經失調。更特定言之,本發明關於4-(經取代胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶化合物可用於治療神經退化性和/或神經失調,例如PD、阿滋海默症(AD)及其他LRRK2相關失調。
LRRK2係一種ROCO蛋白質家族中的286kDa的活性蛋白質激酶,具有複合多重結構域結構,且其與MAP激酶激酶激酶(MAPKKK)具有結構同源性。LRRK2經顯示於活體外會磷酸化膜突蛋白(moeisin)(於Thr558處)、埃茲蛋白(ezrin)及根蛋白(radixin)。LRRK2
經發現可見於腦部各種區域以及心、肺、脾及腎之中。經確認構成LRRK2蛋白的獨立結構域包括類錨蛋白(ankyrin-like)(稱為ANK)結構域、富含白胺酸重複序列(稱為LRR)結構域、Ras(腎素-血管收縮素系統)複體(稱為ROC)結構域、ROC的C端(稱為COR)結構域、激酶(稱為激酶)結構域、及C端WD40結構域。ROC結構域與鳥苷三磷酸(GTP)結合,且COR結構域可為ROC結構域的GTP酶活性之調控者。
LRRK2具有多重結構域,且同時具有活性激酶及鳥苷三磷酸酶(GTP酶)活性,LRRK2在多重細胞運轉中顯然扮演了複雜的角色。舉例而言,LRRK2與免疫系統中NFAT抑制有關,且與下列者具有關聯:囊泡運送、前突觸恆定性、哺乳動物雷帕黴素作用標的(mTOR)訊息傳遞、在乳突樣腎細胞癌及甲狀腺癌中透過受體酪胺酸激酶MET之訊息傳遞、細胞骨架的動態、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)路徑、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、Wnt路徑及自噬作用(autophagy)。近期的全基因組相關性(GWA)遺傳研究已顯示LRRK2涉及例如PD、發炎性腸病(克隆氏病(Crohn’s disease))、癌症及痲瘋的各種人類疾病之疾病發生(Lewis,P.A.and Manzoni,C.Science Signaling 2012,5(207),pe2)。
帕金森病是較常見的年齡相關神經退化性失調,其起因於漸進性喪失製造多巴胺神經元,且80歲以上族群有高達4%受此影響。PD特徵在於運動性及非運動性症狀兩
者,例如靜止時震顫、僵硬、運動不能、及姿勢不穩定,還有非運動性症狀,例如認知、睡眠及嗅覺障礙。全基因組相關性研究已將LRRK2與PD建立關聯,且許多在LRRK2中具有點突變的病患呈現的症狀與自發性PD的症狀幾無二致。超過20種LRRK2突變係相關於體染色體顯性遺傳的帕金森症,且R1441C、R1441G、R1441H、Y1699C、G2019S、I2020T及N1437H誤義突變被認為具致病性。業經顯示,在基因轉殖小鼠的微膠質細胞中,LRRK2的R1441G突變會增加發炎前細胞介素之釋放(較高量的TNF-α、IL-1β、IL-12、及較低量的IL-10),且因此可導致對神經元的直接毒性(Gillardon,F.et al.Neuroscience 2012,208,41-48)。在神經發炎的小鼠模式中,在微膠質細胞中觀察到LRRK2的誘發,且以小分子LRRK2抑制劑(LRRK2-IN-1或紓癌特(sunitinib))或LRRK2剔除來抑制LRRK2激酶活性,導致TNF-α分泌及一氧化氮合成酶(iNOS)誘發的減少(Moehle,M.et al.J.Neurosci.2012,32(5),1602-1611)。G2019S為最常見的LRRK2突變,帶有LRRK2突變的PD病患中,占了超過85%。此種存在於LRRK2激酶結構域中的突變,會導致LRRK2激酶活性增強。在人腦中,LRRK2表現量最高區域與受PD影響的腦部區域相同,且LRRK2可見於路易氏體(Lewy Bodies)(PD特徵)中。近期的研究顯示,針對LRRK2的強效、具選擇性、可滲透腦部的激酶抑制劑,可為針對PD的藥物治療。
痴呆由多種廣泛的特殊病理過程所造成。最常見造成痴呆的病理過程為AD、大腦類澱粉蛋白血管病(CM)及經普里昂蛋白(prion)調介之疾病(參見例如Haan et al.,Clin.Neurol.Neurosurg.1990,92(4):305-310;Glenner et al.,J.Neurol.Sci.1989,94:1-28)。AD係一種漸進的神經退化失調,其特徵在於記憶障礙及認知功能失常。AD影響近半數年齡超過85歲的人們,在美國族群為最快速成長的部分。據此,預期在2050年時,美國的AD病患數會從約4百萬增至約1千4百萬。LRRK2突變與類AD病理學有關,這暗示AD及PD兩者的神經退化路徑可能有部分重疊(Zimprach,A.et al.Neuron 2004,44,601-607)。此外,在某些族群中,LRRK2的R1628P變異(COR結構域)與AD發生率增加有關,這或許是起因於細胞凋亡及細胞死亡的增加(Zhao,Y.et al.;Neurobiology of Aging 2011,32,1990-1993)。
經報導,在帶有LRRK2的G2019S突變的帕金森病病患,某些非皮膚癌(例如腎癌、乳癌、肺癌、及攝護腺癌,還有急性骨髓性白血病(AML))的發生率高。由於G2019S突變與LRRK2激酶活性增加相關,因此抑制此活性可用於治療癌症,例如腎癌、乳癌、肺癌、攝護腺癌、及血癌。
發炎性腸病(IBD)或克隆氏病(CD)係一種複雜的疾病,咸信是起因於對小腸腸道內微生物叢的不適當免疫反應。全基因組相關性研究於最近證明LRRK2為克隆氏
病的主要易感基因,特別WD40結構域中的M2397T多態性(Liu,Z.et al.Nat.Immunol.2011,12,1063-1070)。在最近的研究中發現,相較於野生型相對者,LRRK2缺陷小鼠對於聚葡糖硫酸鈉所誘發之結腸炎較為敏感,代表LRRK2在IBD的發病中扮演一角色(Liu,Z.and Lenardo,M.;Cell Research 2012,1-3)。
具有LRRK2抑制活性的非選擇性及選擇性小分子化合物兩類,例如細直孢菌素(staurosporine)、紓癌特(sunitinib)、LRRK2-IN-1、CZC-25146、TAE684及WO 2011/141756、WO 2012/028629及WO 2012/058193中均已描述。宜提供化合物,其為LRRK2的強效且具選擇性的抑制劑,並具有有利的藥物動力學數據,以及穿過血腦屏障的能力。因此,本發明係關於具有LRRK2抑制活性的新穎4-(經取代胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶化合物、及這些化合物於治療與LRRK2相關的疾病(例如神經退化性疾病,包括PD)之用途。
本發明第一態樣的第一具體實施態樣係式I之化合物
或其藥學上可接受之鹽類,其中R1及R2各獨立為氫;
C1-C6烷基;C3-C7環烷基;四至七員雜環烷基,其含有一至三個選自N、O及S的雜原子;或五至六員雜芳基,其含有一至四個選自N、O及S之雜原子,其中該C1-C6烷基、C3-C7環烷基、四至七員雜環烷基、或五至六員雜芳基係隨意經一至三個R6所取代;或R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為四至七員雜環烷基,其隨意含有一至二個選自N、O及S之額外雜原子且隨意含有一個雙鍵;六至十一員雜雙環烷基,其隨意含有一至二個選自N、O及S之額外雜原子;或六至十二員雜螺環烷基,其隨意含有一至二個選自N、O及S之額外雜原子;且其中該四至七員雜環烷基、六至十一員雜雙環烷基、或六至十二員雜螺環烷基係隨意經一至三個R7所取代;R3係苯基或五至十員雜芳基,其含有一至四個選自N、O及S之雜原子;其中該苯基及五至十員雜芳基係隨意經一至三個R9所取代,且其中該苯基係隨意與下列者稠合:C5-C6環烷基、或五至六員雜環烷基,其含有一至三個選自N、O及S之雜原子,且其隨意經側氧基所取代;R4及R5各獨立為氫或C1-C3烷基;R6於各次出現時係獨立選自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基、鹵基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、或四至七員雜環烷基,其含有一至三個選自N、O及S之雜原子;R7於各次出現時係獨立選自鹵基、羥基、氰基、-NRaRb、-C(O)NRaRb、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、苯基、含有一至四個選自N、O及S之雜原子的五至六員雜芳基、或二個R7當接附於相同的碳且合併在一起時可為側氧基;其中該
C1-C6烷基、苯基及五至六員雜芳基係隨意經一至三個R8所取代;R8於各次出現時係獨立為羥基、鹵基、氰基、C1-C3烷氧基、NRaRb、C1-C3烷基,其隨意經一至三個下列者所取代:鹵基;C3-C7環烷基;隨意經氰基所取代之苯氧基;或五至六員雜芳氧基,其含有一至四個選自N、O及S之雜原子,且其係隨意經一或二個鹵基或C1-C3烷基所取代;R9於各次出現時係獨立為氰基、鹵基、羥基、C1-C3烷基-S-、-CO2H、-C(O)NH2、-S(O)2NH2、隨意經一至三個鹵基或羥基所取代之C1-C3烷基、或隨意經一至三個鹵基或羥基所取代之C1-C3烷氧基;以及Ra及Rb於各次出現時係獨立為氫、C1-C6烷基、C3-C7環烷基、或-C(O)C1-C6烷基。
本發明第一態樣的第二具體實施態樣係該第一態樣的第一具體實施態樣之化合物,其中R4及R5各係氫;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第三具體實施態樣係該第一態樣的第二具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為吖呾-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福林-4-基、硫代嗎福林-4-基、6-噁-3-吖-雙環〔3.1.1〕庚-3-基,
其各係隨意經一至三個R7所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第四具體實施態樣係該第一態樣的第三具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為哌啶-1-基或嗎福林-4-基;其各隨意經羥基、甲基、或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第五具體實施態樣係該第一態樣的第四具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為嗎福林-4-基,其各隨意經甲基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第六具體實施態樣係該第一態樣的第二具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基環丙胺基、或吡唑基胺基;其各係隨意經一至三個R6所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第七具體實施態樣係該第一態樣的第三具體實施態樣之化合物,其中R3係苯基,其經一或二個R9所取代;且各R9係獨立選自氰基、氟、氯、或甲氧基;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第八具體實施態樣係該第一態樣的第三具體實施態樣之化合物,其中R3係吡唑基、異噻唑基、或吡啶基,其各隨意經一個R9所取代;且R9係氰基或甲基;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第九具體實施態樣係該第一態樣的第一具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為選自由下列所組成的群組:
R3係1-甲基吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基吡啶-6-基、3-甲基-1,2-噻唑-5-基、5-氰基-1-甲基吡咯-3-基、3-甲基吡啶-5-基、3-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-3-氰基苯基、或2-甲氧基-5-氟苯基;且R4及R5各獨立為氫或甲基;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十具體實施態樣係該第一態樣的
第九具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為選自如下列之群組:
且R4及R5各係氫;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十一具體實施態樣係該第一態樣的第十具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為
或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十二具體實施態樣係該第一態樣的第十一具體實施態樣之化合物,其中R3係3-氰基苯基、1-甲基吡唑-4-基、或5-氰基-1-甲基吡咯-3-基;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十三具體實施態樣係該第一態樣的第一具體實施態樣之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為哌啶基或3-羥基哌啶基;R3係1-甲基吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基吡啶-6-基、3-甲基-1,2-噻唑-5-基、3-甲基吡啶-5-基、3-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-3-氰基苯
基、或2-甲氧基-5-氟苯基;且R4及R5各獨立為氫或甲基;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十四具體實施態樣係該第一態樣的第一具體實施態樣之化合物,其係選自由下列所組成的群組:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;6-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲腈;3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;(3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯基)甲醇;4-(嗎福林-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔2-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;{3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯
基}甲醇;3-〔4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;1-(5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺;3-{4-〔(3S)-3-羥基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-苯基-4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;〔1-(5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基)哌啶-4-基〕甲醇;1-{5-〔3-(羥基甲基)苯基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基}哌啶-3-甲腈;1-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-甲腈;4-(3,5-順-二甲基哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;
4-甲氧基-3-〔4-(3-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕-5-甲氧基苯甲腈;5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;3-{4-〔4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(9-甲基-1-噁-4,9-二吖螺〔5.5〕十一-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;N 3-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺;3-〔4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;
3-{4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(1H-吡唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔3-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔(1-甲基哌啶-3-基)胺基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(3-側氧基-2,7-二吖螺〔4.5〕癸-7-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-((3R)-3-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-(4-{〔2-(嗎福林-4-基)乙基〕胺基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-〔4-(2-噁-7-吖螺〔4.5〕癸-7-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;N-{1-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-4-基}乙醯胺;5-(1H-吲唑-5-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯磺醯胺;
5-(2-氟苯基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(1H-吲唑-4-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(5-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(7H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;6-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(1H-吡咯并〔3,2-b〕吡啶-6-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯酚;4-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲醯胺;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯酚;
5-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲醯胺;3-〔4-(3-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(4-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲酸;3-〔4-(甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(3,5-順-二甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-4-甲氧基苯甲腈;4-甲氧基-3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;N,N-二甲基-5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-2-基〕-5-氟苯甲腈;3-〔4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-((3R)-3-甲基吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-
d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕-5-氟苯甲腈;3-〔4-(二乙胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2R)-2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-5-氟苯甲腈;3-{4-〔2-(1H-吡唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-((3S)-3-甲基吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;2-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2R)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-(4-氟哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(3-氯苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕
嘧啶;5-(2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,5-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,3-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氯-2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{2-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;5-(2,4-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3,5-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-(嗎福林-4-基)-5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氯苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;
5-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{2-氟-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;5-(4-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;5-(2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-〔3-(甲硫基)苯基〕-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-(嗎福林-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕異喹啉;5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氯-5-甲基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-甲基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;
5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔4-(4-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-甲基-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(6-噁-3-吖雙環〔3.1.1〕庚-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-氯-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-甲氧基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯〔2,3-d〕嘧啶;6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-甲氧基-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(硫代嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;
1-〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(2R)-2-甲基嗎福林-4-基〕-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-(3-氟哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{4-〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕嗎福林-2-基}甲醇;5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-{〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕甲基}嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;N,N-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;N-環丙基-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;3-〔4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(3-胺基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(2-{〔5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基〕甲基}嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;
3-{4-〔2-(1,3-噻唑-2-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(4-側氧基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(3-羥基苯基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-(4-{2-〔(3-氰基苯氧基)甲基〕嗎福林-4-基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-〔4-(3-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;1-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-甲醯胺;3-〔4-(2-乙基嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(嘧啶-4-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;
3-(4-{2-〔(二甲胺基)甲基〕嗎福林-4-基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-〔4-(1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-(4-{2-〔(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基〕嗎福林-4-基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-{4-〔3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-5-甲氧基苯甲腈;5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氯吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-〔2-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;
3-{4-〔(3R)-3-羥基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;1-〔5-(3-氟苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-〔4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-(4-氟哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔4-(4,4-di氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-2-氟苯甲腈;1-〔5-(5-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1-〔5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;1-〔5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;2-氟-3-{4-〔2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;
2-氟-3-{4-〔2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-(四氫吖唉-1-基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-5-(5-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-甲氧基苯基)-4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;2-氟-3-{4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-甲氧基苯基)-4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;2-氟-3-〔4-(3-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;
5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(3-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;2-氟-3-〔4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;5-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;
5-(2,6-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔2-((5R)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-((5S)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十五具體實施態樣係該第一態樣的第一具體實施態樣之化合物,其係選自由下列所組成的群組:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;6-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲腈;
3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-(嗎福林-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;2-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,3-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氯-2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1-〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;5-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;
2-氟-3-〔4-(3-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;2-氟-3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;5-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;及3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第一態樣的第十六具體實施態樣係該第一態樣的第一具體實施態樣之化合物,其係選自由下列所組成的群組:3-〔6-(二氟甲基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-(嗎福林-4-基)-5-〔3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;
2-甲基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2(1H)-酮;5-(咪唑并〔2,1-b〕〔1,3〕噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;re1-3-{4-〔(3aS,6aS)-六氫-5H-呋喃并〔2,3-c〕吡咯-5-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;rel-3-{4-〔(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并〔3,4-c〕吡咯-5(3H)-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;rel-3-{4-〔(4aR,7aS)-六氫環戊〔b〕〔1,4〕噁嗪-4(4aH)-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕嗎福林-2-甲腈;3-〔4-(2,2-二甲基嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕噻吩-2-甲腈;5-(咪唑并〔1,2-b〕嗒嗪-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-{4-〔2(R)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔2(S)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;
6-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲醯胺;4-(嗎福林-4-基)-5-(吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1-甲基-4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-吡咯-2-甲腈;5-(6-甲基咪唑并〔2,1-b〕〔1,3〕噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔2-(1,2-噁唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;1-甲基-4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-咪唑-2-甲腈;4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕噻吩-2-甲腈;4-(嗎福林-4-基)-5-(吡唑并〔1,5-a〕吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1,5-二甲基-4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-吡咯-2-甲腈;1-甲基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-吡唑-5-甲腈;及3-{4-〔2-(氰基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;或其藥學上可接受之鹽類。
本發明第二態樣的第一具體實施態樣係一種藥學組成
物,其包含治療有效量的如本發明第一態樣的第一至十六具體實施態樣中任一化合物或其藥學上可接受之鹽類,以及藥學上可接受之載體。
本發明第三態樣的第一具體實施態樣係治療帕金森病病患之方法,該方法包含將治療有效量的如本發明第一態樣的第一至十六具體實施態樣中任一化合物或其藥學上可接受之鹽類投予有此需求之病患。
本發明的另一態樣係如本發明第一態樣的第一至十六具體實施態樣中任一化合物或其藥學上可接受之鹽類用於治療帕金森病。
本發明的另一態樣係前述任何式I化合物及其組成物用於抑制LRRK2激酶的用途。在又一具體實施態樣中,式I化合物或其組成物可用於治療神經退化性疾病。在又另一實施態樣中,該神經退化性疾病係帕金森病。
據此,本發明亦係關於藉由投予治療有效量之任何式I化合物具體實施態樣或其藥學上可接受之鹽類及藥學上可接受之載體來治療病患(較佳為人)疾病的方法,其中該疾病涉及LRRK2激酶,例如帕金森病。
本發明亦係關於抑制LRRK2激酶活性之方法,係藉由將治療有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、以及藥學上可接受之載體投予有此需求的哺乳動物或病患。本發明亦係關於治療對LRRK2激酶活性抑制具反應之失調的方法,該失調係例如神經失調(特別是帕金森病)、某些癌症、及某些免疫失調(例如克隆氏病及痲
瘋),係藉由將治療有效量之式I化合物或其藥學上可接受之鹽類、以及藥學上可接受之載體投予有此需求的哺乳動物或病患。
本發明亦係關於治療哺乳動物、較佳為人的下列疾病之方法:涉及LRRK2的中樞神經系統病況或疾病及神經失調、尤其是帕金森病(但亦包括其他神經疾病,其可包括偏頭痛;癲癇;阿茲海默症;腦損傷;中風;腦血管病(包括腦動脈硬化、大腦類澱粉蛋白血管病、遺傳性腦出血和腦缺氧缺血);認知障礙(包括健忘症、老年痴呆、HIV相關性癡呆、阿茲海默症、亨汀頓氏舞蹈症、路易氏體癡呆、血管性癡呆、藥物相關性癡呆、遲發性不自主運動、肌陣攣、緊張不全、譫妄、皮克氏症(Pick’s disease)、庫賈氏症、HIV症、妥瑞氏症侯群(Gilles de la Tourette's syndrome)、癲癇、肌肉痙攣和與肌肉痙攣或無力(包括震顫)相關的失調及輕度認知損傷);智力缺陷(包括痙攣、唐氏症及脆弱X染色體症候群);睡眠障礙(包括嗜睡、晝夜節律睡眠障礙、失眠症、異常睡眠行為及睡眠剝奪)和精神障礙(諸如焦慮(包括急性壓力障礙、廣泛性焦慮症、社交焦慮症、恐慌症、創傷後壓力症、空室恐懼症及強迫症);人為障礙(包括急性幻覺躁狂);衝動控制障礙(包括強迫性賭博和陣發性暴怒障礙);情緒障礙(包括第I型躁鬱症、第II型躁鬱症、躁狂症、混合情感狀態、重度抑鬱症、慢性抑鬱症、季節性抑鬱症、精神性抑鬱、季節性抑鬱症、經前症候群
(PMS)、經前情緒低落症(PDD)和產後抑鬱症);精神運動障礙;精神障礙(包括精神***症、精神***感情型障礙、精神***症樣的和妄想症);藥物依賴(包括***依賴、酒精中毒、***依賴、古柯鹼成癮、尼古丁依賴和藥物戒斷徵候群);飲食障礙(包括厭食症、暴食症、狂食症、過食症、肥胖、強迫性飲食障礙和食冰癖);性功能障礙疾病;尿失禁;神經元損傷性疾病(包括眼損傷、眼睛的視網膜病或黃斑點退化、耳鳴、聽覺障礙和損失和腦水腫)及兒童精神障礙(包括注意力不足症、注意力不足/過動症、行為規範障礙症和自閉症),該方法包含將治療有效量之式I化合物I或其藥學上可接受之鹽類投予至該哺乳動物。
第四版精神疾病診斷和統計手冊的修訂本(DSM-IV-TR)(2000,American Psychiatric Association,Washington D.C.)提供一種用於識別許多本文中所述疾病之診斷工具。熟習該項技術者將認知:本文所述失調有替代命名法、疾病分類學和分類系統,包括彼等DMS-IV-TR中所描述者,且該術語和分類系統隨醫學科學之進步而發展。
較佳方法係用於治療哺乳動物(較佳為人)的神經障礙(最佳為帕金森病)(但亦包括其他神經疾病,諸如偏頭痛;癲癇;阿茲海默症;帕金森病;尼曼-皮克型C;腦損傷;中風;腦血管病;認知障礙;睡眠障礙)或精神障礙(諸如焦慮;人為障礙;衝動控制障礙;情緒障礙;精神運動障礙;精神障礙;藥物依賴;飲食障礙;和兒童
精神障礙),該方法包含將治療有效量之式I化合物或其藥學上可接受的鹽類投予至該哺乳動物。此外,式I化合物及彼等藥學上可接受之鹽類亦可用於治療其他與LRRK2有關之失調(例如克隆氏病、痲瘋及某些癌症,像是腎癌、乳癌、攝護腺癌、肺癌及血癌)的方法。
此處亦提供組成物,其包含治療有效量之一或多種此處所述之化合物,以及藥學上可接受之媒液、載體或賦形劑。
本發明係關於合併式I之LRRK2抑制劑化合物以及一或多種額外藥學活性劑之用途。
由本說明書及附有描述本發明之申請專利範圍將更清楚本發明的其他特徵及優點。
術語“烷基”係指直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即,藉由除去氫而從烴獲得之取代基);在一具體實例中從一至六個碳原子(即C1-C6烷基);在另一具體實例中,從一至三個碳原子(即C1-C3烷基)。該等取代基的例子包括甲基、乙基、丙基(包括正丙基和異丙基)、丁基(包括正丁基、異丁基、二級丁基和三級丁基)、戊基、異戊基、己基等等。
術語“烷氧基”係指直鏈或支鏈飽和烴基取代基(即,藉由除去氫而從烴獲得之取代基)另接附至氧原子;在一具體實例中從一至六個碳原子(即C1-C6烷氧基);在另
一具體實例中,從一至三個碳原子(即C1-C3烷氧基)。該等取代基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(包括正丙氧基及異丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基及三級丁氧基)、戊氧基等等。
術語“環烷基”係指從飽和碳環分子移除氫所獲得且具有特定數目之碳原子之碳環取代基。在一個具體實例中,環烷基取代基具有三至七個碳原子(即C3-C7環烷基)。環烷基的例子包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、及環庚基。術語“環烷基”包括單-、雙-和三環飽和碳環類,以及橋連和稠合環碳環類,以及螺-稠合環系統。
在一些例子中,含有一或多個雜原子之環取代基(即,雜芳基或雜環烷基)中的原子數係以字首“x至y員”指示,其中x為形成取代基之環部分中的最小原子數及y為最大原子數。術語“雜環烷基”係指從含有特定數目環原子的飽和或部份飽和環結構移除氫所獲得之取代基,其中環原子中之至少一者為雜原子(即,氧、氮或硫),且其餘環原子係獨立地選自由碳、氧、氮和硫所組成的群組中。若雜環烷基取代基依次被基團或取代基取代時,此基團或取代基可鍵結於氮雜原子,或適當時其可鍵結於環碳原子。如使用在本文中,術語“雜環烷基”如使用在本文中係指含有雜原子N、O或S的單環系統。因此,例如“四至七員雜環烷基”係指含有4至7個原子的雜環烷基,包括一或多個雜原子在雜環烷基的環部分中。術語“雜雙環烷基”如使用在本文中係指含有雜原子N、O或S非螺
雙環環系統。因此,例如“六至十二員雜雙環烷基”係指含有6至12個原子的雜雙環烷基、包括一或多個雜原子在雜雙環烷基的環部分中。用語“雜螺環烷基”如使用在本文中係指含有雜原子N、O或S的螺環環系統。例如,“六至十二員雜螺環烷基”意指六至十二員含有至少一個雜原子的螺環環系統。
術語“氫”係指氫取代基,且可以-H描述。
術語“羥基(hydroxy)或(hydroxyl)”係指-OH。攜有與一或多個羥基取代基連接的碳之化合物包括例如醇、烯醇及酚。
術語“鹵基”或“鹵素”係指氟(其可以-F描述)、氯(其可以-Cl描述)、溴(其可以-Br描述)或碘(其可以-I描述)。
術語“雜芳基”係指含有特定數目環原子的芳族環結構,其中環原子中之至少一者為雜原子(亦即氧、氮或硫),其餘環原子係獨立選自碳、氧、氮及硫。五至六員雜芳基係具有五至六個環原子芳族環系統,環原子中至少一者為N、O或S。同樣地,五至十員雜芳基係具有五至十個環原子芳族環系統,該環原子中至少一者為N、O或S。雜芳基可為單環或2稠合環。雜芳基取代基的例子包括6員環取代基諸如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基及嗒嗪基;5-員環取代基諸如***基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、1,2,3-、1,2,4-、1,2,5-或1,3,4-噁二唑基及異噻唑基;6/5-員稠合環取代基
諸如苯并噻吩基(benzothiofuranyl)、異苯并噻吩基(isobenzothiofuranyl)、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、嘌呤基及鄰胺苯甲醯基(anthranilyl);及6/6員稠合環取代基諸如喹啉基、異喹啉基、啉基、喹唑啉基及1,4-苯并噁嗪基。在具有雜芳基取代基的基團中,鍵結於基團的雜芳基取代基之環原子可為至少一個雜原子,或其可為環碳原子,其中環碳原子可與至少一個雜原子在相同的環中,或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同的環中。同樣地,若雜芳基取代基依次被基團或取代基取代時,該基團或取代基可與至少一個雜原子鍵結,或其可與環碳原子鍵結,其中環碳原子可與至少一個雜原子在相同的環中,或其中環碳原子可與至少一個雜原子在不同的環中。術語“雜芳基”亦包括吡啶基N-氧化物及含有吡啶N-氧化物環的基團。
單環雜環烷基的例子包括氮呾基、氧呾基(oxetanyl)、硫呾基(thietanyl)、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫噻吩基、四氫噻吩基、吡咯啉基、吡咯啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、異噻唑啉基、四氫噻唑基、異四氫噻唑基、二氫哌喃基、哌啶基、嗎福林基、哌嗪基、吖呯基、噁呯基、噻呯基、及二吖呯基。
2-稠合環雜芳基的例子包括吲嗪基、哌喃并吡咯基、4H-喹嗪基、嘌呤基、啶基、吡啶并吡啶基(包括吡啶并〔3,4-b〕-吡啶基、吡啶并〔3,2-b〕-吡啶基或吡啶并
〔4,3-b〕-吡啶基)、和喋啶基、吲哚基、異吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)、異吲唑基、苯并嗪基(benzazinyl)、呔嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基、苯并哌喃基、苯并噻喃基、苯并噁唑基、吲哚噁嗪基(indoxazinyl)、鄰胺苯甲醯基(anthranilyl)、苯并二噁茂基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并噁二唑基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并咪唑基、苯并***基、苯并噁嗪基、苯并異噁嗪基、吡咯并吡啶基、吡唑并吡啶基及咪唑并噻唑基。
稠合環雜芳基的其他例子包括苯并稠合雜芳基,諸如吲哚基、異吲哚基、假吲哚基(indoleninyl)、異吲唑基、苯并嗪基(benzazinyl)(包括喹啉基或異喹啉基)、呔嗪基、喹噁啉基、喹唑啉基、苯并二嗪基(包括啉基或喹唑啉基)。
在該連接是有可能的情況下,前述基團,如衍生自上列基團,可經C-連接或N-連接。例如,衍生自吡咯的基團可為吡咯-1-基(經N-連接)或吡咯-3-基(經C-連接)。再者,衍生自咪唑的基團可為咪唑-1-基(經N-連接)或咪唑-2-基(經C-連接)。
若取代基描述為係“獨立地選”自一基團,則各取代基的例子係彼此獨立地選擇。各取代基因此可與其他取代基相同或不同。
如使用本文中術語“式I”可於下文稱為“本發明化合物”。該等術語亦經定義以包括所有形式的式I化合物,包括其水合物、溶劑合物、異構物、結晶及非結晶形式、同形物、多晶型物及代謝物。例如,本發明化合物或其藥學上可接受的鹽類可以非溶劑化及溶劑化形式存在。當與溶劑或水緊密結合時,則複合物將具有與濕度無關的明確定義的之化學計量。然而,當與溶劑或水微弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕性化合物中),則水/溶劑含量係取決於濕度及乾燥條件而定。在此等例子中,非化學計量學將成為常態。
本發明化合物可以晶籠化合物或其他複合物存在。包括在本發明範疇內者為諸如晶籠化合物(藥物-主體包合物)之複合物,與前述溶劑合物相比,其中藥物及主體係以化學計量或非化學計量之量存在。亦包括含有二或多個可於化學計量或非化學計量之量的有機及/或無機組份的本發明化合物之複合物。可將所得複合物離子化、部分離子化或未離子化。該等複合物的檢視參見Haleblian之J.Pharm.Sci.,64(8),1269-1288(1975年8月)。
本發明化合物具有不對稱碳原子。本發明化合物的碳-碳鍵在本文可以實線()、實楔形()或虛楔形()描述。描述至不對稱碳原子的鍵之實線的使用意謂著表明包括在該碳上的所有可能的立體異構物(例如,特定鏡像異構物、消旋混合物、等等)。描述至不對稱碳原子的鍵之實楔形或虛楔形的使用意謂著表明僅有意
包括所示之立體異構物。有可能式I化合物可含有超過一個不對稱碳原子。在彼等化合物中,描述至不對稱碳原子的鍵之實線的使用意謂著表明有意包括所有可能的立體異構物。例如,除非另有指示,意欲使式I化合物可以鏡像異構物及非鏡像異構物或其消旋物及混合物存在。描述至式I化合物中的一或多個不對稱碳原子的鍵之實線的使用及描述至相同化合物中的其他不對稱碳原子的鍵之實或虛楔形的使用意謂著表明有非鏡像異構物之混合物存在。
式I之立體異構物包括本發明化合物(包括呈現超過一種類型的異構現象之化合物)的順式及反式異構物、光學異構物(諸如R和S鏡像異構物)、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、構象異構物及互變異構物;及其混合物(諸如消旋物及非鏡像異構物對)。亦包括酸加成或鹼加成鹽,其中相對離子具有光學活性(例如,D-乳酸鹽或L-離胺酸)、或消旋性(例如,DL-酒石酸鹽或DL-精胺酸)。
當任何消旋物結晶時,可能具有兩種不同類型的晶體。第一類型為上述之消旋性化合物(真正的消旋物),其中產生一種含有等莫耳量的兩種鏡像異構物的晶體之均質形式。第二類型為消旋性混合物或晶團(conglomerate),其中產生兩種具有等莫耳量的晶體之形式,各包含單一鏡像異構物。
本發明包含本發明化合物之互變異構形式。當結構異構物經由低能量障壁(low energy barrier)可互相轉換
時,可發生互變異構的異構現象(‘互變異構現象(tautomerism)’)。此在含有例如亞胺基、酮基或肟基團的本發明化合物中可得到質子互變異構現象的形式,或者在含有芳香族部分的化合物中可得到所謂的價互變異構現象(valence tautomerism)。由此可見:單一化合物可呈現超過一個類型的異構現象。呈固體以及液體形式的互變異構物的各種比例視分子上的各種取代基以及用於分離化合物的特定結晶技術而定。
本發明的化合物可以衍生自無機或有機酸的鹽類之形式使用。視特定化合物而定,該化合物的鹽類可由於一或多種該鹽的物理性質(諸如在不同溫度和濕度中增強的藥學穩定性或者在水或油中所要的溶解度)而有利。在一些例子中,化合物的鹽亦可用作在該化合物的分離、純化及/或解析(resolution)中的助劑。
在意欲以鹽類投予至病患的情況下(例如與用於試管內情況下相反),該鹽類較佳為藥學上可接受。術語“藥學上可接受的鹽類”係指藉由將式I化合物與其陰離子通常被認為適合於人類消耗的酸或其陽離子通常被認為適合於人類消耗的鹼組合而製備之鹽類。藥學上可接受的鹽類特別用作為本發明方法的產物,因為其相對於母化合物的較大水溶解性。為了使用於醫藥中,本發明化合物的鹽類為無毒性之“藥學上可接受的鹽類”。包含於術語“藥學上可接受的鹽類”內的鹽類係指本發明化合物的無毒性鹽類,其通常係藉由將游離鹼與適合的有機或無機酸反應而
製得。
本發明化合物之適當藥學上可接受的酸加成鹽類當可能時包括彼等從無機酸,諸如氫氯酸、氫溴酸、氫氟酸、硼酸、氟硼酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、碳酸、磺酸和硫酸,及從有機酸諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡萄糖酸、甘醇酸、羥基乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、琥珀酸、甲苯磺酸、酒石酸及三氟乙酸所衍生者。適當有機酸通常包括(例如)有機酸之脂族、環脂族、芳香族、芳脂族、雜環、羧酸及磺酸類別。
適當有機酸類的特定例子包括乙酸鹽、三氟乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、甘醇酸鹽、葡萄糖酸鹽、二葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酮酸鹽、天門冬胺酸鹽、麩胺酸鹽、苯甲酸鹽、鄰胺酸苯甲酸、硬脂酸鹽、水楊酸鹽、對-羥基苯甲酸鹽、苯基乙酸鹽、杏仁酸鹽、恩波酸鹽(embonate)(雙羥萘酸鹽)、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、泛酸鹽、甲苯磺酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、磺胺酸鹽、環己胺基磺酸鹽、β-羥基丁酸鹽、半乳糖二酸鹽、半乳糖醛酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、葡糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、硫代氰酸鹽及
十一烷酸鹽。
此外,在本發明化合物帶有酸性部份之情況下時,其適當藥學上可接受的鹽類可包括鹼金屬鹽類,亦即鈉或鉀鹽;鹼土金屬鹽類,例如鈣或鎂鹽;及與適當有機配位體所形成之鹽類,例如四級銨鹽類。在另一具體實例中,鹼鹽類係從形成無毒性鹽之鹼所形成,包括鋁、精胺酸、苄星(benzathine)、膽鹼、二乙胺、二醇胺、甘胺酸、離胺酸、甲基葡胺(meglumine)、乙醇胺(olamine)、氨丁三醇及鋅鹽類。
有機鹽類可從二級、三級或四級胺鹽製得,諸如氨丁三醇、二乙胺、N,N’-二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙醇胺、乙二胺、甲基葡胺(N-甲基葡糖胺)及普魯卡因。鹼性含氮基團可用如下之試劑四級化,諸如低碳烷基(C1-C6)鹵化物(例如,甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物)、硫酸二烷酯(亦即硫酸二甲酯、二乙酯、二丁酯及二戊酯)、長鏈鹵化物(亦即癸基、月桂基、肉荳蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物)、芳烷基鹵化物(亦即苯甲基及苯乙基溴化物)及其他。
在一具體實例中,亦可形成酸及鹼之半鹽,例如半硫酸鹽及半鈣鹽。
亦在本發明之範圍內者為所謂的本發明化合物之“前驅藥”。因此,本發明化合物之某些衍生物(其本身具有少的或沒有藥學活性)當投予至身體內或身體上時,可例
如藉由水解裂解而轉化成具有所欲活性的本發明化合物。該等衍生物係稱為“前驅藥”。有關前驅藥的使用之進一步資訊可發現於“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,第14冊,ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和“Bioreversible Carriers in Drug Design,”Pergamon Press,1987(ed.E.B.Roche,American Pharmaceutical Association)中。根據本發明的前驅藥可例如藉由以熟習此技術者已知為“前-部分(pro-moieties)”的某些部分,如例如H.Bundgaard之“Design of Prodrugs”(Elsevier,1985)中所述,置換存在於任何式I化合物中的適當官能基(functionalities)而製造。
本發明亦包括以同位素標記之化合物,其與彼等式I中所引述者相同,但事實上一或多個原子被具有與通常在自然中發現的原子質量或質量數不同的原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物之同位素的例子包括氫、碳、氮、氧、硫、氟及氯之同位素,分別諸如2H、3H、13C、11C、14C、15N、18O、17O、32P、35S、18F和36Cl。在本發明化合物,其前驅藥,和含有上述同位素及/或其他原子之其他同位素的該化合物之藥學上可接受的鹽類,或該前驅藥係在本發明的範圍內。某些同以位素標記之本發明化合物(例如,彼等併入放射性同位素諸如3H和14C者)可用於藥物及/或基質組織分佈分析中。氚化(亦即3H)及碳-14(亦即14C)同位素係以其容易製備及可檢測性而為特佳。再者,以較重的同位素(諸如氘,
亦即2H)取代可供給由較高的代謝穩定性所導致的某些治療優勢,例如增加活體內半衰期或減少劑量需求,且因此在一些情況中可為較佳。以同位素標記之本發明式I化合物及其前驅藥通常可藉由現成以同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來進行流程中及/或實例及製備法中所揭示之步驟而製得。
典型地,本發明化合物以有效治療如本文所述之病況的量投予。本發明化合物可藉由任何適當途徑以適合於該途徑之醫藥組成物的形式且對意欲治療有效之劑量投予。用於治療醫學病況發展所需之化合物的治療有效劑量可由一般技術人士使用醫學技術所熟悉的臨床前及臨床方法輕易地確定。
除非另有指明,如使用在本文中,術語“治療(treating)”表示逆轉、減輕、抑制此該術語適用之病症或病況或此等病症或病況的一或多種徵候之發展,或預防該等病症或症狀。除非另有指明,術語“治療(treatment)”,如使用在本文中,係指如剛上述所定義之“治療(treating)”的治療行為。術語“治療(treating)”亦包括對象的佐劑及新佐劑治療。
本發明化合物可口服投予。口服投予可包含吞食,使得化合物進入胃腸道內,或可使用口頰或舌下投予,藉此使化合物直接從嘴進入血流內。
在另一具體實例中,本發明化合物亦可直接投予進入血流內、進入肌肉內或進入內部器官內。用於腸胃外投予的適當方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、腦室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內及皮下。用於腸胃外投予的適當裝置包括針(包括微針)注射器、無針注射器及灌注技術。
在另一具體實例中,本發明化合物亦可局部投予至皮膚或黏膜,亦即經皮膚或經皮。在另一具體實例中,本發明化合物亦可以經鼻內或吸入投予。在另一具體實例中,本發明化合物可經直腸或***投予。在另一具體實例中,本發明化合物亦可直接投予眼睛或耳朵。
關於該等化合物及/或含有該等化合物的組成物之劑量方案(regimen)是根據各種因素(包括病患的類型、年紀、重量、性別以及醫學病況;病況的嚴重性;投予的途徑;及所採用之特定化合物的活性)。因此該劑量方案可廣泛地變化。從每天每公斤體重約0.01mg至約100mg的處方(order)之劑量含量可使用於治療上示病況。在一具體實例中,本發明化合物(以單一或分開劑量投予)的總每日劑量典型地從約0.01至約100mg/kg。在另一具體實例中,本發明化合物的總每日劑量為從約0.1至約50mg/kg,且在另一具體實例中,從約0.5至約30mg/kg(即,每kg體重之本發明化合物的mg)。在一具體實例中,劑量為從0.01至10mg/kg/天。在另一具體實例中,劑量為從0.1至1.0mg/kg/天。劑量單位組成物可含有該
等數量或其因數以補足每日劑量。在許多例子中,化合物的投予在一天中將被重覆複數次(典型地不大於4次)。若需要,每天多次劑量典型地可用以增加總每日劑量。
關於口服投予,該等組成物可以含有從約0.01mg至約500mg的活性成分,或在另一具體實例中,從約1mg至約100mg的活性成分之錠劑形式提供。靜脈內地,在固定速率輸注期間,劑量可在從約0.1至約10mg/kg/分鐘的範圍。
根據本發明之適當對象包括哺乳動物對象。根據本發明之哺乳動物包括但不限於狗、貓、牛、山羊、馬、綿羊、豬、囓齒類、兔類動物、靈長類動物、等等,且包括在子宮內的哺乳動物。在一具體實例中,人類為適當對象。人類對象可無論性別且於任何發育的階段。
在另一具體實例中,本發明包含一或多種本發明化合物供製備用於治療本文所列病況之藥物的用途。
為了治療上述所指病況,本發明化合物可以化合物本身投予。或者,醫藥上可接受的鹽係適合於醫療應用,因為其相對於母化合物之較大水溶解度。
在另一具體實例中,本發明包含醫藥組成物。該等醫藥組成物包含本發明化合物帶有醫藥上可接受的載劑。載劑可為固體、液體,或兩者,且可與化合物配製成單位劑量組成物,例如,錠劑,其可含有從0.05%至95%以重量計之活性化合物。本發明化合物可再加上作為向靶藥物載劑之適當聚合物。也可存在其他藥理活性物質。
本發明之化合物可藉由任何適當的途徑(較佳地以適合於該途徑的醫藥組成物之形式)且以對所意欲的治療有效的劑量投予。該等活性化合物及組成物例如可被口服地、直腸地、非經腸道地或局部地投予。
固體劑量形式的口服投予可例如以獨立單元(諸如硬或軟膠囊、丸劑、扁囊藥劑(cachet)、***錠(lozenge)或錠劑)存在,各含有預定量之至少一種本發明化合物。在另一具體實例中,該口服投予可呈粉末或顆粒形式。在另一具體實例中,該口服劑量形式為舌下(sub-lingual)(諸如,例如***錠)。在該等固體劑量形式中,式I化合物通常與一或多種佐劑組合。該等膠囊或錠劑可含有控制釋放調配物。在膠囊、錠劑及丸劑的情形中,該等劑量形式亦可包含有緩衝劑或可以腸溶性塗料(enteric coatings)製備。
在另一具體實例中,口服投予可呈液體劑量形式。用於口服投予的液體劑量形式包括(例如)含有通常使用於該技術的惰性稀釋液(亦即,水)的醫藥上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿以及酏劑(elixirs)。該等組成物亦可包含佐劑,諸如濕潤、乳化、懸浮、調味(例如甜化)及/或加香劑。
在另一具體實例中,本發明包含腸胃外劑量形式。“腸胃外投予”包括(例如)皮下注射、靜脈內注射、腹膜內注射、肌肉內注射、胸骨內以及輸注。可注射製劑(亦即,無菌可注射的水性或油性懸浮液)可根據已知技術使
用適當分散、濕潤劑及/或懸浮劑調配。
在另一個具體實例中,本發明包含局部劑量形式。“局部投予”包括(例如)經皮投予(諸如經由經皮貼片(transdermal patch)或離子透入裝置(iontophoresis device))、眼內投予或者鼻內或吸入投予。用於局部投予的組成物亦包括(例如)局部凝膠、噴霧、軟膏以及乳霜。局部配方可包括增強活性成分穿過皮膚或其它受影響區域的吸收或滲透的化合物。當本發明的化合物藉由經皮裝置投予時,投予將使用儲庫(reservoir)與多孔膜(porous membrane)類型任一者或固體基質多樣性(solid matrix variety)的貼片而完成。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒粉劑、敷料、泡沫、薄膜、皮膚貼片、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑包括醇、水、礦物油、液態石蠟、白石蠟、甘油、聚乙二醇及丙二醇。可併入滲透增強劑;參見例如Finnin及Morgan之J Pharm Sci,88(10),955-958(1999年10月)。
適合於局部投予至眼睛的調配物包括(例如)點眼劑(eye drop)(其中本發明的化合物被溶解或懸浮在適當載劑中)。適合於眼睛或耳的投予的典型調配物可呈在等張、pH-調節的無菌鹽水中的微化懸浮液或溶液的滴劑形式。其他適合於眼睛或耳投予的調配物包括軟膏、生物可降解的(例如,可吸收凝膠海綿、膠原蛋白)及非生物可
降解的(例如,聚矽氧)植入物、薄片、晶體(lens)和微粒或囊狀系統(vesicular system)(諸如泡囊(niosome)或脂質體(liposome))。聚合物(諸如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如,羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素)、或者異元多醣聚合物(例如,結冷膠(gelan gum))可與防腐劑(諸如氯化苄烷銨(benzalkonium chloride))一起被併入。該等調配物亦可藉由離子透入而遞送。
對於鼻內投予或藉由吸入投予,本發明活性化合物方便由病患按壓或泵取而從泵噴灑容器以溶液或懸浮液形式輸送,或使用適當推進劑從加壓容器或噴霧器呈氣溶膠噴霧形式輸送。適合於鼻內投予的調配物典型地呈乾粉末形式(單獨;呈混合物,例如與乳糖的乾摻合物;或呈混合組份顆粒,例如與磷脂(諸如磷脂醯膽鹼)混合)從乾粉末吸入器投予,或使用或不使用適當推進劑(諸如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)從加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(較佳為使用電流體動力學之霧化器,以產生細微霧氣)或噴灑器呈氣溶膠噴霧形式投予。對於鼻內使用,粉末可包含生物黏著劑,例如聚葡萄胺糖或環糊精。
在另一具體實例中,本發明包含直腸用劑型。該直腸用劑型可呈例如栓劑形式。可可脂為傳統的栓劑基底,但是若適當時可使用各種替代物。
亦可使用在醫藥技術中已知的其他載劑材料及投予模
式。本發明的醫藥組成物可以任何熟知的醫藥技術(諸如有效的調配及投予步驟)製備。上述關於有效的調配及投予步驟的考量為本技術中所熟知,且說明於標準教科書中。藥物的調配討論於例如Hoover,John E.,Remington’s Pharmaceutical Sciences,賓夕法尼亞州伊斯頓Mack出版公司,1975;Liberman等人編輯之Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,紐約,N.Y.,1980;及Kibbe等人編輯之Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版),American Pharmaceutical Association,華盛頓,1999中。
本發明化合物可單獨或與其他的治療劑組合用於治療各種病況或疾病狀態。本發明化合物(類)及其他治療劑(類)可同時地(以相同劑型或個別劑型)或順序地投予。
二或多種化合物可同時地、共同地、順序投予。另外,同時投予可藉由在投予前混合化合物或藉由在相同的時間點但是不同的解剖位置上投予化合物或使用不同的投予途徑投予來進行。
詞組“並行投予”、“共同投予”、“同時投予”及“同時地投予”意謂化合物係組合投予。
本發明係包括使用如以式I之化合物所提供之LRRK2抑制劑化合物與一或多種其他醫藥活性劑之組合。若投予活性劑之組合,則彼等可以個別劑型相繼或同時地或合併於單一劑型中投予。因此,本發明亦包括藥學組合物,其
包含一數量之:(a)第一種藥劑,包括式I化合物或該化合物之藥學v上可接受的鹽;(b)第二種藥學活性劑;及(c)藥學上可接受之載劑、媒液或稀釋劑。
視欲治療之疾病、失調或病況而定可選擇各種藥學活性劑,供配合式I之化合物一起使用。舉例而言,用於治療帕金森病的藥學組成物可包含式I化合物或其藥學上可接受之鹽類加上另一藥劑,例如多巴胺(左旋多巴(levodopa),單獨或與DOPA去羧酶抑制劑)、單胺氧化酶(MAO)抑制劑、兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑、或抗膽鹼劑、或其任何組合。與式I化合物合併用於治療帕金森病的特佳藥劑包括左旋多巴(levodopa)、卡比多巴(carbidopa)、託卡朋(tolcapone)、恩他卡朋(entacapone)、司來吉蘭(selegiline)、苯扎托品(benztropine)、及苯海索(trihexyphenidyl)、或其任何組合。可與式I化合物及彼等組成物合併使用之藥學活性劑包括而不限於:(i)左旋多巴(levodopa)(或其甲酯或乙酯),單獨或與DOPA去羧酶抑制劑組合(例如,卡比多巴(carbidopa)(SINEMET、CARBILEV、PARCOPA、苄絲肼(benserazide)(MADOPAR)、α-甲基多巴、單氟甲基多巴、二氟甲基多巴、溴克立新(brocresine)或間-羥苯甲基肼);(ii)抗膽鹼劑,諸如阿密曲替林(amitriptyline)(ELAVIL、ENDEP)、布替林(butriptyline)、甲磺酸
苯扎托品(benztropine mesylate)(COGENTIN)、苯海索(trihexyphenidyl)(ARTANE)、苯海拉明(diphenhydramine)(BENADRYL)、奧芬那君(orphenadrine)(NORFLEX)、莨菪鹼(hyoscyamine)、阿托品(atropine)(ATROPEN)、東莨菪鹼(scopolamine)(TRANSDERM-SCOP)、甲溴東莨菪鹼(scopolamine methylbromide)(PARMINE)、雙環維林(dicycloverine)(BENTYL、BYCLOMINE、DIBENT、DILOMINE)、托特羅定(tolterodine)(DETROL)、奧昔布寧(oxybutynin)(DITROPAN、LYRINEL XL、OXYTROL)、噴噻溴銨(penthienate bromide)、丙胺太林(propantheline)(PRO-BANTHINE)、賽克利辛(cyclizine)、鹽酸丙米嗪(imipramine hydrochloride)(TOFRANIL)、順丁烯二酸丙米嗪(imipramine maleate)(SURMONTIL)、洛非帕明(lofepramine)、地昔帕明(desipramine)(NORPRAMIN)、多塞平(doxepin)(SINEQUAN、ZONALON)、曲米帕明(trimipramine)(SURMONTIL)及格隆溴胺(glycopyrrolate)(ROBINUL);(iii)兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑,諸如硝替卡朋(nitecapone)、託卡朋(tolcapone)(TASMAR)、恩他卡朋(entacapone)(COMTAN)及酚酮(tropolone);
(iv)單胺氧化酶(MAO)抑制劑,諸如司來吉蘭(selegiline)(EMSAM)、鹽酸司來吉蘭(1-丙炔***、ELDEPRYL、ZELAPAR)、二甲基司來吉蘭(dimethylselegiline)、溴法羅明(brofaromine)、苯乙肼(phenelzine)(NARDIL)、反苯環丙胺(tranylcypromine)(PARNATE)、味氯貝胺(moclobemide)(AURORIX、MANERIX)、貝氟沙通(befloxatone)、沙非醯胺(safinamide)、異卡波肼(isocarboxazid)(MARPLAN)、煙肼醯胺(nialamide)(NIAMID)、雷沙吉蘭(rasagiline)(AZILECT)、異丙異煙肼(iproniazide)(MARSILID、IPROZID、IPRONID)、異丙氯肼(iproclozide)、托洛沙酮(toloxatone)(HUMORYL、PERENUM)、二苯美崙(bifemelane)、去氧鴨嘴花鹼(desoxypeganine)、肉葉芸鹼(harmine)(也稱為太利帕賽(telepathine)或巴那斯特菱(banasterine))、駱駝蓬鹼(harmaline)、利奈唑胺(linezolid)(ZYVOX、ZYVOXID)及帕吉林(pargyline)(EUDATIN、SUPIRDYL);(v)乙醯膽鹼酯酶抑制劑,諸如多奈哌齊(donepezil)鹽酸鹽(ARICEPT®、MEMAC)、柳酸毒扁豆鹼(ANTILIRIUM®)、硫酸毒扁豆鹼(ESERINE)、更斯的明(ganstigmine)、利斯的明(rivastigmine)(EXELON®)、拉多替吉(ladostigil)、
NP-0361、氫溴酸加蘭他敏(galantamine hydrobromide)(RAZADYNE®、REMINYL®、NIVALIN®)、塔克林(tacrine)(COGNEX®)、托絲胺酸(tolserine)、美莫昆(memoquin)、石杉鹼(huperzine)A(HUP-A;Neuro-Hitech)、苯羥基丙氨酸(phenserine)、雙諾斯立(bisnorcymserine)(也稱為BNC)、及INM-176;(vi)類澱粉蛋白-β(或其片段),諸如經共軛至泛HLA DR-結合抗原決定區(PADRE®)之Aβ1-15、ACC-001(Elan/Wyeth)、Affitope;(vii)類澱粉蛋白-β(或其片段)之抗體,諸如普恩珠單抗(ponezumab)、索蘭珠單抗(solanezumab)、巴平珠單抗(bapineuzumab)(也稱為AAB-001)、AAB-002(Wyeth/Elan)、更汀蘆單抗(Gantenerumab)、靜脈內Ig(GAMMAGARD®)、LY2062430(人類化m266;Lilly)、及彼等揭示於國際專利公開案號WO04/032868、WO05/025616、WO06/036291、WO06/069081、WO06/118959,於美國專利公開案號US2003/0073655、US2004/0192898、US2005/0048049、US2005/0019328,於歐洲專利公開案號EP0994728及1257584以及於US專利案號5,750,349中者;(viii)類澱粉蛋白-降低或-抑制劑(包括彼等降低類澱粉生成、累積及纖維化者)諸如伊羅地塞(eprodisate)、塞來可昔(celecoxib)、洛伐他汀(lovastatin)、安那糸斯(anapsos)、初乳素
(colostrinin)、匹格列酮(pioglitazone)、氯碘羥喹(clioquinol)(也稱為PBT1)、PBT2(Prana Biotechnology)、氟吡洛芬(flurbiprofen)(ANSAID®、FROBEN®)和其R-鏡像異構物泰利福比(tarenflurbil)(FLURIZAN®)、硝基氟吡洛芬(nitroflurbiprofen)、非諾洛芬(fenoprofen)(FENOPRON、NALFON®)、布洛芬(ibuprofen)(ADVIL®、MOTRIN®、NUROFEN®)、布洛芬離胺酸鹽、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(MECLOMEN®)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCIN®)、雙氯芬酸鈉(diclofenac sodium)(VOLTAREN®)、雙氯芬酸鉀(diclofenac potassium)、舒林酸(sulindac)(CLINORIL®)、硫化舒林酸(sulindac sulfide)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBID®)、奈普生(naproxen)(NAPROSYN®)、奈普生鈉(naproxen sodium)(ANAPROX®、ALEVE®)、胰島素-分解酵素(也稱為胰島素溶酶(insulysin))、銀杏萃取物EGb-761(ROKAN®、TEBONIN®)、叉米沙特(tramiprosate)(CEREBRIL®、ALZHEMED®)、KIACTA®)、腦啡肽酶(neprilysin)(也稱為中性肽鏈內切酶(NEP))、鯊肌醇(scyllo-inositol)(也稱為青蟹肌醇(scyllitol))、阿伐他汀(atorvastatin)(LIPITOR®)、辛伐他汀(simvastatin)(ZOCOR®)、伊布莫侖甲磺酸鹽(ibutamoren mesylate)、BACE抑制
劑諸如LY450139(Lilly)、BMS-782450、GSK-188909;γ-分泌酶調節劑諸如ELND-007、BMS-708163(Avagacestat)、及DSP8658(Dainippon);及RAGE(晚期糖基化終產物之受體)抑制劑,諸如TTP488(Transtech)和TTP4000(Transtech)、和該等美國專利號7,285,293中所揭示者,包括PTI-777;(ix)α-腎上腺素性受體促效劑、及β-腎上腺素性受體阻斷劑(β阻斷劑);抗膽鹼劑;抗驚厥劑;抗精神病劑(antipsychotics);鈣通道阻斷劑;兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑;中樞神經系統興奮劑;皮質類固醇;多巴胺受體促效劑及拮抗劑;多巴胺再吸收抑制劑;γ-胺基-丁酸(GABA)受體促效劑;免疫抑制劑;干擾素;蕈毒鹼受體促效劑;神經保護性藥物;菸鹼受體促效劑;正腎上腺素(noradrenaline)再吸收抑制劑;喹啉類;及營養因子(trophic factors);(x)組織胺3(H3)拮抗劑,例如PF-3654746和該等美國專利公開號US2005-0043354、US2005-0267095、US2005-0256135、US2008-0096955、US2007-1079175和US2008-0176925;國際專利公開號WO2006/136924、WO2007/063385、WO2007/069053、WO2007/088450、WO2007/099423、WO2007/105053、WO2007/138431和WO2007/088462;及美國專利號7,115,600)中所揭示者;(xi)N-甲基-D-天冬胺酸鹽(NMDA)受體拮抗劑,
諸如美金胺(memantine)(NAMENDA、AXURA,EBIXA)、金剛烷胺(amantadine)(SYMMETREL)、阿坎酸(acamprosate)(CAMPRAL)、貝所玻第(besonprodil)、克他明(ketamine)(KETALAR)、德蘆西明(delucemine)、戴客沙那必跺(dexanabinol)、(dexefaroxan)、右美沙芬(dextromethorphan)、右啡烷(dextrorphan)、曲索羅地(traxoprodil)、CP-283097、西瑪坦(himantane)、愛大塔多(idantadol)、伊培沙宗(ipenoxazone)、L-701252(Merck)、拉西賽明(lancicemine)、左啡諾(levorphanol)(DROMORAN)、***(methadone)(DOLOPHINE)、奈拉美生(neramexane)、培淨福太(perzinfotel)、五氯酚(phencyclidine)、噻萘普汀(tianeptine)(STABLON)、地佐環平(dizocilpine)(也稱為MK-801)、伊玻蓋因(ibogaine)、佛卡基(voacangine)、替來他明(tiletamine)、力魯唑(riluzole)(RILUTEK)、阿替加奈(aptiganel)(CERESTAT)、加維斯替奈(gavestinel)及瑞馬希麥德(remacimide);(xii)磷酸二酯酶(PDE)抑制劑,包括(a)PDE1抑制劑;(b)PDE2抑制劑;(c)PDE3抑制劑;(d)PDE4抑制劑;(e)PDE5抑制劑;(f)PDE9抑制劑(例如,PF-04447943、BAY 73-6691(Bayer AG)和該等美國專利公開號US2003/0195205、US2004/0220186、US2006/0111372、US2006/0106035和USSN 12/118,062
(申請於2008年5月9日))中所揭示者,和(g)PDE10抑制劑諸如2-({4-〔1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-3-基〕苯氧基}甲基)喹啉(PF-2545920);(xiii)血清素(5-羥色胺)1A(5-HT1A)受體拮抗劑,諸如螺哌隆(spiperone)、左旋吲哚洛爾(levo-pindolol)、列可斯坦(lecozotan);(xiv)血清素(5-羥色胺)2C(5-HT2c)受體促效劑,諸如戊卡色林(vabicaserin)和奇闊奈平(zicronapine);血清素(5-羥色胺)4(5-HT4)受體促效劑,諸如PRX-03140(Epix)及PF-04995274;(xv)血清素(5-羥色胺)3C(5-HT3c)受體拮抗劑,例如昻丹司瓊(ondansetron)(卓弗蘭(zofran));(xvi)血清素(5-羥色胺)6(5-HT6)受體拮抗劑,諸如米安斯林(mianserin)(TOLVON、BOLVIDON、NORVAL)、梅塞平(methiothepin)(亦已知為甲替平(metitepine))、利坦色林(ritanserin)、SB-271046、SB-742457(GlaxoSmithKline)、Lu AE58054(Lundbeck A/S)、SAM-760和PRX-07034(Epix);(xvii)血清素(5-HT)再吸收抑制劑,諸如阿拉丙酯(alaproclate)、西酞普蘭(citalopram)(CELEXA,CIPRAMIL)、依地普倫(escitalopram)(LEXAPRO,CIPRALEX)、氯米帕明(clomipramine)(ANAFRANIL)、度洛西汀(duloxetine)(CYMBALTA)、非莫西汀
(femoxetine)(MALEXIL)、芬氟拉明(fenfluramine)(PONDIMIN)、去乙芬氟拉明(norfenfluramine)、氟西汀(fluoxetine)(PROZAC)、氟伏沙明(fluvoxamine)(LUVOX)、吲達品(indalpine)、米那普崙(milnacipran)(IXEL)、帕羅西汀(paroxetine)(PAXIL、SEROXAT)、舍曲林(sertraline)(ZOLOFT、LUSTRAL)、曲唑酮(trazodone)(DESYREL、MOLIPAXIN)、文拉法辛(venlafaxine)(EFFEXOR)、齊美利定(zimelidine)(NORMUD、ZELMID)、比西發定(bicifadine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)(PRISTIQ)、巴索芳新(brasofensine)、維拉佐酮(vilazodone)、卡利拉嗪(cariprazine)及泰索芳新(tesofensine);(xviii)甘胺酸轉運蛋白-1抑制劑,諸如帕利伐替(paliflutine)、ORG-25935、和ORG-26041;及mGluR調節劑,例如AFQ-059及阿曼替啶(amantidine);(xix)AMPA-型麩胺酸鹽受體調節劑諸如吡侖帕奈(perampanel)、米貝帕托(mibampator)、舍路帕內(selurampanel)、GSK-729327、和N-{(3S,4S)-4-〔4-(5-氰基噻吩-2-基)苯氧基〕四氫呋喃-3-基}丙烷-2-磺醯胺;(xx)P450抑制劑,諸如利托那韋(ritonavir);(xxi)tau療法標靶,例如達維尼泰得(davunetide);等等。
本發明進一步包含適合用於執行上述治療方法之套組。在一具體實例中,套組含有包含一或多種本發明化合物類的第一劑型及用於劑量的容器,其量足以進行本發明之方法。
在另一具體實例中,本發明套組包含一或多種本發明化合物類。
式I化合物可藉由下述方法與有機化學技術中已知的合成方法,或與該技術一般人士所熟悉的修改及轉換一起製備。本文所使用之起始材料為市場上可取得或可以該技術中已知的例行方法製備〔諸如彼等在標準參考書籍所揭示之方法,諸如Compendium of Organic Synthetic Methods,第I-XII冊(由Wiley-Interscience出版)〕。較佳方法包括、但不限於下述彼等方法。
在下列的合成順序任一者期間,可能需要及/或希望保護所涉及之分子任一者上的敏感性或反應性基團。此保護可利用習知保護基團達成,諸如彼等在T.W.Greene,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1981;T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1991;及T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,John Wiley & Sons,1999中所述者,彼等特此以引用方式併入。
式I化合物類或彼等醫藥上可接受的鹽類可根據下文所討論之反應流程製備。除非另有其他指明,流程中的取代基係如上述所定義。產物的分離及純化係藉由一般技術之化學家已知的標準步驟達成。
熟習該項技術者應了解在許多情況下,流程1至4中化合物將以非鏡像異構物類及/或鏡像異構物的混合物產生;這些在合成流程的各種階段可使用習知技術或該等技術的組合(諸如但不限制於結晶、正相層析、逆相層析和對掌性層析)分離以提供本發明之單一鏡像異構物。
熟習該項技術者應瞭解在流程、方法以及實例中所使用的各種符號、上標和下標係為了方便呈現及/或反映該等在流程中引入的順序而使用,並不意欲有必要對應於所附申請專利範圍中的符號、上標或下標。流程為可用於合成本發明化合物之方法的代表。彼等不以任何方式限制本發明的範圍。
製備本發明化合物之反應,可在適當溶劑中進行,其可容易地由熟諳有機合成技術者選擇。適當溶劑可在進行反應之溫度下,與起始物質(反應物)、中間物或產物為實質上無反應性,例如可涵蓋從溶劑冷凍溫度至溶劑沸騰溫度範圍之溫度。特定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。依特定反應步驟而定,供特定反應步驟用之適當溶劑可由熟練技師選擇。
反應可根據任何該技術中已知的適合方法監測。舉例而言,產物形成可藉由光譜方法手段來監測,例如核磁共
振光譜(例如1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見光)、質譜法、或層析法,例如高效液相層析(HPLC)或薄層層析(TLC)。
式I化合物及其中間物可根據下列反應流程及伴隨之討論來製備。除非另有指明,R1、R2、R3、R4及R5在反應流程及伴隨之討論中均如上文定義。通常,本發明之化合物可藉由方法及包括化學技術中已知的類似、特別就本文內含的描述方法者來進行製造。某些本發明之化合物及其中間物的製造方法係提供作為本發明的進一步特徵,且藉由下列反應流程來說明。其他流程可能於實驗章節中說明。本文所提供的流程及實施例(包括對應說明)僅供說明用,並不欲侷限本發明之範圍。
流程1係指式I化合物之製備。參考流程1,式1-1及1-2化合物〔其中X係脫離基例如Br或I,且Pg為適合的保護基,例如2-(三甲基矽基)乙氧基甲基(SEM)、對甲苯磺醯基(又稱tosyl)或三級丁氧羰基(BOC)〕為市售可得且可藉由本文所述之方法或其他熟悉本技術領域者已知方法製造。
式1-3的化合物可藉偶合式1-1化合物與式1-2化合物來製備,例如藉由在鹼(例如N,N-二異丙基乙胺)存在下、於適當溶劑(例如正丁醇)中、在範圍介於50℃及200℃之間的溫度下,加熱式1-1化合物與式1-2化合物
的混合物。適合的反應時間通常為20分鐘至48小時。或者,可利用金屬催化(例如使用鈀或銅觸媒)偶合,以完成前述偶合。在此偶合變異型中,藉由在鹼〔例如碳酸銫〕、金屬觸媒〔例如鈀觸媒,像是乙酸鈀(II)〕及配位體〔例如1,1'-聯奈-2,2'-二基雙(二苯基磷烷)(BINAP)〕存在下、於適當溶劑(例如1,4-二噁烷)中、在範圍介於50℃及120℃之間的溫度下,加熱式1-1化合物與式1-2化合物的混合物。適合的反應時間通常為30分鐘至48小時。
式1-3化合物之後可藉由金屬催化(例如使用鈀觸媒)偶合反應,與式R3-M化合物反應〔其中M可為B(OH)2;B(OR)2,其中各個R係獨立為H或C1-6烷基,或其中二個(OR)基團與彼等所接附的B原子形成5至10員雜環,其任意經一或多個C1-6烷基;三烷基錫部分等等所取代〕,以獲得式1-4化合物。化合物式R3-M為市售可得或可藉由本文所述之方法,或由與化學技術領域中描述的類似之方法來製備。或者,式1-3化合物可被轉換成式1-5化合物〔其中M定義如上〕。式1-5化合物可接著藉由金屬催化(例如使用鈀觸媒)偶合反應與式R3-X化合物〔其中X定義如上〕反應,以獲得化合物式1。式R3-X化合物為市售可得或可藉由本文所述之方法,或由與化學技術領域中描述的類似之方法來製備。所利用的反應類型取決於X及M的選擇。舉例而言,當X為鹵素或三氟甲磺酸,且R3-M試劑為亞硼酸或亞硼酸酯,可
使用鈴木反應〔A.Suzuki,J.Organomet.Chem. 1999,576,147-168;N.Miyaura and A.Suzuki,Chem.Rev. 1995,95,2457-2483;A.F.Littke et al.,J.Am.Chem.Soc. 2000,122,4020-4028〕。或者,當X為鹵素或三氟甲磺酸,且M為三烷基錫時,可使用史帝勒偶合(Stille coupling)〔V.Farina et al.,Organic Reactions 1997, 50,1-652〕。其中,X為Br、I或三氟甲磺酸且M為Zn或Mg,可用根岸偶合(Negishi coupling)或熊田偶合(Kumada coupling)〔E.Erdik,Tetrahedron 1992,48,9577-9648;T.Banno et al.,J.Organomet.Chem. 2002,653, 288-291〕。於熟習本技術者熟知的條件下,移除式1-4化合物保護基,得到式I化合物。
流程2亦係指式I化合物之製備。參考流程2,利用類似於流程1中描述的化學轉換、但不同的步驟順序,可製備式I化合物。使用類似於流程1中描述的方法,式1-
1化合物(如流程1中)可直接或轉換成式2-2化合物後轉換成式2-1化合物。式2-1化合物可如流程1中,偶合至化合物式1-2,以產生化合物式1-4。所利用的偶合條件可類似於流程1中製備式1-3化合物中描述者。
流程3係指式1-1化合物之製備。參考流程3,式3-1化合物係市售可得或可由本文所述之方法或其他熟悉本技術領域者熟知的其他方法來製造。式3-1化合物可以強鹼處理,且該中間物可之後與親電子劑反應,以獲得式1-1化合物。反應的適合反應條件例子包括將式3-1化合物與適合的鹼(例如二異丙胺鋰)、於適合的反應溶劑(例如四氫呋喃)混合。於之後再予加入親電子劑(例如碘烷或溴烷)。前述反應的適合溫度通常介於-78℃及30℃。適合的反應時間通常為20分鐘至48小時。使用流程1及2中所述之化學,式1-1化合物可轉換成式I化合物。
流程4係指式4-5化合物之製備,其中X為離去基,例如Br或I。參考流程4,式4-1化合物(其中各個R獨立為H或C1-6烷基)及式4-2化合物係市售可得或可由本文所述之方法或其他熟悉本技術領域者熟知的其他方法來製造。
式4-3化合物可由式4-1化合物與式4-2化合物縮合來製備,例如透過在鹼(例如甲氧化鈉)存在下、於適當溶劑(例如乙醇)中、在範圍介於50℃及100℃之間的溫度,加熱式4-1化合物及式4-2化合物。適合的反應時間通常介於1至24小時。式4-3化合物可藉由存有或未有適合的溶劑、在範圍介於70℃至120℃的溫度下、且反應時間介於1至24小時,以氯化劑(例如磷醯氯)處理而轉換成式4-4化合物。式4-4化合物可接著以適當鹵化劑(例如N-碘琥珀醯亞胺)、於適合的溶劑(例如二氯甲烷)中處理,以產生式4-5化合物。適合的反應溫度範圍在0℃至50℃,且適合的反應時間通常為30分鐘至24小時。式4-5化合物可由本技術領域中熟知的方法來保護(即,將吡咯環的氮保護),並接著使用流程1、2及3中所述之化學將對應的經保護化合物轉換成
式I化合物。
以下說明本發明的各種化合物之合成。在本發明的範圍內的額外化合物可使用在該等實例中所說明之方法單獨或與該技術中通常已知的技術組合製備。
實驗一般係在惰性氛圍(氮或氬)下進行,特別是在使用對氧或水份敏感之試劑或中間物之情況下。商品溶劑及試劑一般可在無進一步純化下使用,若適當的話包括無水溶劑。在一些例子中,使用威斯康辛州密爾瓦基Aldrich化學公司之Sure-SealTM產品。在其他例子中,商業溶劑通過以4Å分子篩裝填的管柱,直到達到下列水的QC標準:a)針對二氯甲烷、甲苯、N,N-二甲基甲醯胺及四氫呋喃,<100ppm;b)針對甲醇、乙醇、1,4-二噁烷及二異丙胺,<180ppm。針對非常敏感的反應,將溶劑進一步以金屬鈉、氫化鈣或分子篩處理,且於使用前蒸餾。
產物一般在進行至另一反應或進行生物試驗之前在真空條件下乾燥。質譜數據係從液相層析-質譜(LCMS)、大氣壓化學游離(APCI)或氣相層析-質譜(GCMS)儀器報導。核磁共振(NMR)數據之化學位移係參考所使用
之氘化溶劑的殘餘峰之以每百萬之份數(ppm,δ)表示。
對於參考其他實例或方法中的步驟之合成,反應條件(反應長度和溫度)可改變。一般,反應後接著薄層層析或質譜測定法,且若適合係進行最後處理。純化可在實驗之間改變:一般,選擇用於洗提液之溶劑及溶劑比例/梯度以提供適當之Rf或滯留時間。
4-氯-5-碘-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(9.8g,35mmol)於四氫呋喃(250mL)中之溶液冷卻至0℃,且以氫化鈉(60%於油中,1.54g,38.5mmol)處理(分三部分)。在該反應混合物已在0℃攪拌1小時後,逐滴加入2-(三甲基矽基)乙氧基甲基氯(6.4g,38mmol),且該反應混合物回溫至室溫並使其攪拌3小時。該反應以飽和水性氯化鈉溶液驟停(250mL),且該有機層以硫酸
鈉乾燥,過濾,且真空濃縮。矽膠層析(洗提液:10:1石油醚/乙酸乙酯)得到產物為白色固體。產率:8g,20mmol,57%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.69(s,1H),8.14(s,1H),5.60(s,2H),3.51(t,J=8Hz,2H),0.82(t,J=8Hz,2H),-0.10(s,9H)。
將嗎福林(2.45g,28.1mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6.63g,51.3mmol)加至4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)(10.5g,25.6mmol)於正丁醇(300mL)中之溶液,且該反應混合物於回流加熱18小時,接著減壓濃縮。將鹽酸水溶液(0.1M,100mL)加入,並將所得之固體藉由過濾收集,以水洗滌(20mL)並真空乾燥以提供產生為黃色固體。產率:8.0g,17mmol,66%。LCMS m/z 461.2〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39(s,1H),7.81(s,1H),5.52(s,2H),3.80-3.86(m,4H),3.46-3.53(m,6H),0.77-0.84(m,2H),-0.10(s,9H)。
5-碘-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P1)(500mg,1.09mmol)及4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼(543mg,4.24mmol)在1,4-二噁烷(20mL)中之溶液加入參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(99.7mg,0.109mmol)、三乙胺(439mg,4.34mmol)及2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,51.8mg,0.109mmol),且該反應混合物於95℃加熱18小時。冷卻至室溫後,該反應混合物以水稀釋(100mL)且以乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(100mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並真空濃縮。經由矽膠層析(梯度:0%至30%乙酸乙酯於石油醚中)純化,得到黃色油狀物。產率:415mg,0.901mmol,83%。LCMS m/z 461.3〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,1H),7.73(s,1H),5.59(s,2H),3.87-3.93(m,4H),3.68-3.74(m,4H),3.49-3.56(m,2H),1.35(s,12H),0.87-0.93(m,2H),-0.06(s,9H)。
將4-甲基苯磺醯氯(5.21g,27.3mmol)加入5-溴-4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(6.34g,27.3mmol)於丙酮(70mL)中之懸浮液。加入氫氧化鈉水溶液(1.11g,27.8mmol於15mL的水中)後,該反應混合物於室溫攪拌16小時。該反應物以水稀釋(125mL),攪拌10分鐘,並過濾。所收集的固體以水洗滌,得到固體產物。產率:8.88g,23.0mmol,84%。LCMS m/z 385.9,387.9,389.8〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(s,1H),8.42(s,1H),8.06(br d,J=8.4Hz,2H),7.46-7.51(m,2H),2.37(br s,3H)。
5-溴-7-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4-(3-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(消旋版的C15,參見實施例7)(1.44g,3.20mmol)加至三乙胺(1.3g,13mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之溶液。接著緩緩加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼(1.64g,12.8mmol),且該混合物以氮氣氣泡通5分鐘而除氣。接著將2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos,137mg,0.287mmol)及參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(146mg,0.160mmol)導入,且該反應混合物於95℃加熱18小時。冷卻後,該混合物經棉花過濾,並將濾液真空濃縮。於矽膠上層析(梯度:0%至75%乙酸乙酯於庚烷中),得到固體產物。產率:1.25g,2.52mmol,79%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.41(s,1H),8.10(br d,J=8.4Hz,2H),7.95(s,1H),7.30(br d,J=8.6Hz,2H),4.28(br d,J=13Hz,1H),4.18-4.24(m,1H),2.99(ddd,J=13,11,4Hz,1H),2.70(dd,J=12.9,10.9Hz,1H),2.40(s,3H),1.77-1.85(m,1H),1.56-1.70(m,4H),1.35(s,12H),0.88(d,J=6.6Hz,3H)。
4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)轉換成產物,是使用於實施例7中所述用於合成5-溴-7-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C15)之方法來進行。產率:7.38g,15.6mmol,80%。LCMS m/z 473.1〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.42(s,1H),7.34(s,1H),5.55(s,2H),4.06-4.17(m,2H),3.50-3.57(m,2H),2.91(ddd,J=12.6,11.5,3.5Hz,1H),2.58(dd,J=12.6,10.8Hz,1H),1.95-2.07(m,1H),1.76-1.95(m,3H),1.11-1.23(m,1H),0.96(d,J=6.8Hz,3H),0.88-0.94(m,2H),-0.04(s,9H)。
4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)(4.1g,10mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-1H-吡唑(2.1g,10mmol)及碳酸鉀(2.8g,20mmol)於水性1,4-二噁烷中之溶液加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(350mg,0.50mmol)。將該反應混合物除氣並以氮氣沖氣;此步驟進行完整三次。回流加熱18小時後,該反應混合物冷欲至室溫,以水稀釋(200mL)且以乙酸乙酯萃取(3 x 200mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(500mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並真空濃縮。於矽膠上層析(梯度:0%至10%乙酸乙酯於石油醚中)純化,得到產物為白色固體。產率:2.0g,5.5mmol,55%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.66(s,1H),7.68(d,
J=0.5Hz,1H),7.62(br s,1H),7.36(s,1H),5.68(s,2H),3.99(s,3H),3.54-3.59(m,2H),0.91-0.97(m,2H),-0.03(s,9H)。
4-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C2)轉換為產物,是使用描述於實施例2中用於合成3-〔6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(2)的方法來進行。在此例中,獲得為黃色固體的產物,藉由從乙酸乙酯再結晶來純化,而非經由製備型HPLC。產率:1.0g,4.3mmol,於二次步驟為43%。LCMS m/z 234.0〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.66(br s,1H),8.58(s,1H),7.91(s,1H),7.69(d,J=2.5Hz,1H),7.63(d,J=0.7Hz,1H),3.89(s,3H)。
5-碘-N,N-二甲基-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺〔C3,根據實施例5中描述合成3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(5)的方法,自4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)製備〕轉換成產物,其根據於製備P2中描述合成4-(嗎福林-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P2)的方法進行。獲得該產物為黃色固體。產率:342mg,0.817mmol,69%。LCMS m/z 419.3〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.57(s,1H),5.56(s,2H),3.49-3.57(m,2H),3.25(s,6H),1.36(s,12H),0.86-0.94(m,2H),-0.06(s,9H)。
5-碘-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P1)(500mg,1.1mmol)及1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-1H-吡唑(272mg,1.31mmol)於乙醇及水(4:1,10mL)混合物中之溶液加入二氯雙(三苯膦)鈀(II)(41mg,58μmol)及碳酸鉀(447mg,3.23mmol)。該反應混合物以氮氣沖氣;此步驟進行完整三次。其接以100℃加熱18小時。真空濃縮後,殘餘物經由於矽膠上層析(洗提液:1:1乙酸乙酯/石油醚)純化,以提供黃色固體產物。產率:200mg,0.48mmol,44%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.39(s,1H),7.86(s,1H),
7.59(s,1H),7.52(s,1H),5.57(s,2H),3.90(s,3H),3.50-3.58(m,6H),3.20-3.27(m,4H),0.83(dd,J=8.0,7.9Hz,2H),-0.09(s,9H)。
5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C4)(200mg,0.48mmol)於三氟乙酸(5mL)中之溶液於室溫攪拌2小時。該反應混合物於減壓下濃縮,得到黃色固體產物,其未經另外純化即直接用於下個步驟。
〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-7-基〕甲醇(C5)(來自先前步驟的原料,<0.48mmol)於甲醇(5mL)中之溶液經由加入固體將pH調成>12。該反應混合物攪拌30分鐘,過濾,且真空濃縮。經由製備型HPLC(管柱:Agella Venusil ASB C18,5μm;移動相A:0.225%甲酸水溶液;移動相B:乙腈;洗提液:13% B)純化,提供產物為黃色固體。二次步驟產率:90mg,0.32mmol,67%。LCMS m/z 285.1〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ
12.96(br s,1H),8.47(s,1H),7.85(s,1H),7.57(s,1H),7.52(d,J=2.5Hz,1H),3.90(s,3H),3.53-3.59(m,4H),3.45-3.51(m,4H)。
-78℃的4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)(15.0g,36.6mmol)於四氫呋喃(500mL)中之溶液加入二異丙
胺鋰(2M溶液於庚烷/四氫呋喃/乙苯中,183mL,366mmol),且該反應混合物於-20℃攪拌2小時,接著回冷至-78℃。於-78℃加入碘甲烷(52.1g,367mmol),且使該反應混合物於-20℃攪拌2小時。加入飽和水性氯化銨溶液,且該混合物以乙酸乙酯萃取(3 x 500mL)。合併之有機層以水(100mL)及以飽和水性氯化鈉溶液(100mL)洗滌,以硫酸鈉乾燥,過濾,並真空濃縮。經由於矽膠上層析(洗提液:10:1石油醚/乙酸乙酯)純化,得到黃色油狀物。產率:10g,24mmol,66%。LCMS m/z 424.1〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),5.69(s,2H),3.48-3.54(m,2H),2.60(s,3H),0.88-0.95(m,2H),-0.05(s,9H)。
4-氯-5-碘-6-甲基-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C6)(300mg,0.71mmol)及(3-氰基苯基)亞硼酸(104mg,0.708mmol)於1,2-二甲氧乙烷及水(5:1,10mL)混合物中之溶液加入碳酸鉀(193mg,1.40mmol)及〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(17mg,23μmol)。該反應混合物以氮氣沖氣;此步驟進行完整三次。回流加熱後18小時,該反應混合物冷卻至室溫且以萃取乙酸乙酯(3
x 50mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(50mL),以硫酸鈉乾燥,過濾及真空濃縮。經由矽膠層析(梯度:0%至20%乙酸乙酯於石油醚中)純化,得到黃色油狀物。產率:140mg,0.351mmol,50%。LCMS m/z 399.2〔M+H+〕。
3-(4-氯-6-甲基-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C7)(140mg,0.351mmol)於正丁醇(5mL)中之溶液加入嗎福林(30.6mg,0.351mmol)及N,N-二異丙基乙胺(90.9mg,0.703mmol)。該反應混合物於加熱100℃ for 18小時,接著真空濃縮以提供黃色固體產物。產率:125mg,0.278mmol,79%。LCMS m/z 450.3〔M+H+〕。
3-〔6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C8)(125mg,0.278mmol)於三氟乙酸(10mL)中之溶液於室溫攪拌2小時,接著真空濃縮以提供黃色固體產物(125mg)。此用於下個步驟而不另外純
化。LCMS m/z 349.9〔M+H+〕。
3-〔7-(羥基甲基)-6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C9)(來自先前步驟,125mg,<0.278mmol)於乙腈(5mL)中之溶液藉由加入固體碳酸鉀調整pH>11。將該混合物過濾並真空濃縮;經由製備型HPLC(管柱:Boston Symmetrix ODS-H,5μm;移動相A:0.225%甲酸水溶液;移動相B:乙腈;梯度:19%至39% B)純化,得到黃色固體產物。產率:54mg,0.17mmol,於二次步驟為61%。LCMS m/z 319.9〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.17(br s,1H),8.34(s,1H),7.77-7.83(m,2H),7.65-7.74(m,2H),3.27-3.33(m,4H),2.98-3.06(m,4H),2.36(s,3H)。
6-溴吡啶-2-甲腈(80mg,0.44mmol)及4-(嗎福林-4-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P2)(241mg,0.523mmol)於1,4-二噁烷(2.5mL)及水(0.5mL)中之溶液加入肆(三苯膦)鈀(0)(51mg,44μmol)及碳酸鈉(140mg,1.32mmol)。該反應混合物在微波照射下於120℃加熱15分鐘,接著以水稀釋(30mL)且以乙酸乙酯(3 x 50mL)萃取。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(100mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並真空濃縮;經由製備型薄層層析(洗提液:1:1石油醚/乙酸乙酯)純化,得到棕色油狀物產物。產率:110mg,0.252mmol,57%。1H
NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.52(s,1H),7.84-7.93(m,2H),7.74(s,1H),7.59(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),5.66(s,2H),3.56-3.65(m,6H),3.34-3.40(m,4H),0.93(dd,J=8.3,8.0Hz,2H),-0.05(s,9H)。
6-〔4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲腈(C10)(110mg,0.252mmol)於三氟乙酸(3mL)中之溶液於室溫攪拌2小時。該反應混合物經真空濃縮,提供黃色油狀物產物,其未經另外純化即直接用於下個步驟。
6-〔7-(羥基甲基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲腈(C11)(來自先前步驟,85mg,<0.25mmol)於乙腈(3mL)中之溶液經由加入固體碳酸鉀使pH>12。於室溫30分鐘後,該反應混合物經過濾並真空濃縮。經由製備型HPLC(管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:10%至50% B)純化,得到產物為白色固體。產率:15.2mg,49.6μmol,於二次步驟
為20%。LCMS m/z 307.2〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(s,1H),8.13(dd,J=8.1,7.7Hz,1H),7.96(br d,J=8Hz,1H),7.89(br d,J=8Hz,1H),7.86(s,1H),3.50-3.55(m,4H),3.19-3.24(m,4H)。
4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)(8.2g,20mmol),(3-氰基苯基)亞硼酸(3.2g,22mmol)及碳酸鉀(8.3g,60mmol)於1,2-二甲氧乙烷及水(4:1比率,250mL)的混
合物中之攪拌混合物加入〔1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(731mg,1.00mmol)。該反應混合物除氣並接著注入氮氣;此步驟進行完整三次。該反應混合物回流加熱3小時,接著冷卻至室溫並以飽和水性氯化鈉溶液(100mL)稀釋。該有機層以硫酸鈉乾燥,過濾,且減壓濃縮。經由矽膠管柱層析(洗提液:10:1石油醚/乙酸乙酯)純化,提供產物為黃色油狀物。產率:5.0g,12mmol,60%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(s,1H),8.13(s,1H),8.00-8.02(m,1H),7.84-7.92(m,2H),7.68(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),5.70(s,2H),3.60(dd,J=8.0,8.0Hz,2H),0.86(dd,J=8.0,8.0Hz,2H),-0.08(s,9H)。
3-(4-氯-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C12)(3.8g,9.9mmol)於三氟乙酸(25mL)中之溶液於室溫攪拌2小時。該反應混合物經真空濃縮,得到產物(4g,>100%質量回收)為黃色油狀物,其用於下個步驟而未進一步純化。
3-〔4-氯-7-(羥基甲基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C13)(4g來自先前步驟,<9.9mmol)於甲醇(100mL)中之溶液藉由加入固體碳酸鉀調整pH>12。真空移除溶劑,並將殘餘物與水(100mL)混合。所得之固體經由過濾分離,並以水洗滌,提供白色固體產物。產率:1.3g,5.1mmol,於二次步驟為52%。LCMS m/z 255.0〔M+H+〕。
嗎福林(871mg,10mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.6g,20mmol)加至3-(4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C14)(2.5g,9.8mmol)於正丁醇(100mL)中之溶液,且該反應混合物回流加熱3小時。真空移除溶劑且殘餘物使用於矽膠上之層析(洗提液:1:1乙酸乙酯/石油醚)純化。之後自乙酸乙酯及三級丁基甲基醚再結晶,得到產物為白色固體。產率:770mg,2.52mmol,26%。LCMS m/z 306.0〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.34(br s,1H),8.41(s,1H),7.99-8.02(m,1H),7.89(br d,J=8Hz,1H),7.76(br d,J=7.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.68(dd,J=7.8,7.8Hz,1H),3.44-3.50(m,4H),3.11-3.17(m,4H)。
3-(4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C14)(157mg,0.616mmol)、二甲胺(189mg,4.19mmol)及三乙胺(182mg,1.80mmol)於正丁醇(12mL)中之混合物於微波照射下在150℃加熱25分鐘。真空濃縮後,殘餘物以製備型HPLC(管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:25%至65% B)純化,得到白色固體產物。產率:72.1mg,0.274mmol,44%。LCMS m/z 263.8〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.15(br s,1H),8.28(s,1H),7.93(br s,1H),7.78(br d,J=7.8Hz,1H),7.73(br d,J=7.8Hz,1H),7.62(br dd,J=8.0,7.8Hz,1H),7.57(br s,1H),2.73(s,6H)。
3-(4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C14)(100mg,0.393mmol)及(2S)-2-甲基嗎福林(54mg,0.53mmol)於正丁醇(20mL)中之溶液加入N,N-二異丙基乙胺(152mg,1.18mol),且該反應混合物於100℃加熱18小時。接著將該反應混合物真空濃縮;經由製備型HPLC(管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:27%至47% B)純化,提供產物為白色固體。產率:17.5mg,54.8μmol,14%。LCMS m/z 320.2〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.71(br s,1H),8.53(br s,1H),7.73-7.89(m,2H),7.51-7.69(m,2H),7.28(s,1H,推定;部分被溶劑波峰所掩蓋),3.56-3.77(m,3H),3.39-3.54(m,2H),2.86-2.98(m,1H),2.53-2.65(m,1H),0.93-1.03(m,3H)。
根據在實施例6中描述製備3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈(6)的方法,將5-溴-4-氯-7-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P3)與(3S)-3-甲基哌啶的氫氯酸鹽反應。在此例中,經由矽膠層析(洗提液:5:1石油醚/乙酸乙酯)純化,提供白色固體產物。產率:4.3g,9.6mmol,92%。
5-溴-7-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4-〔(3S)-3-甲
基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C15)(0.225g,0.501mmol)、〔3-(羥基甲基)苯基〕亞硼酸(0.104g,0.684mmol)、碳酸鈉(0.159g,1.50mmol)及二氯雙(三苯膦)鈀(II)(36mg,51μmol)於乙腈(2mL)及水(2mL)中的混合物在微波照射下於150℃加熱15分鐘。該反應經真空濃縮,得到產物(0.35g,>100%),其直接用於下列步驟中而未另外純化。
將來自先前步驟(3-{7-〔(4-甲基苯基)磺醯基〕-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯基)甲醇(C16)(<0.50mmol)於2-丙醇(20mL)中之經攪拌溶液加入氫氧化鋰一水合物(0.42g,10mmol)及水(3mL),且該反應混合物於室溫攪拌18小時。真空濃縮後,殘餘物由製備型HPLC(管柱:Waters XBridge;移動相A:0.1%氨水;移動相B:乙腈;梯度:44%至60% B)純化,以提供白色固體產物。產率:130mg,0.403mmol,80%於二次步驟為。LCMS m/z 323.4〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,1H),7.46(br s,1H),7.35-7.43(m,2H),7.30(br d,J=6Hz,1H),7.23(s,1H),4.67(s,2H),3.89(br d,J=13Hz,1H),3.79(br d,J=12Hz,1H),2.58-2.69(m,1H),2.27(dd,J=12.0,11.0Hz,1H),1.62-
1.71(m,1H),1.30-1.52(m,3H),0.87-1.01(m,1H),0.60(d,J=6.5Hz,3H)。
3,4-二氫-2H-哌喃(5.6g,67mmol)及三氟乙酸
(1.17g,10.3mmol)加至4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-1H-吡唑(10.0g,51.5mmol)於甲苯(200mL)中之溶液,且該反應混合物至90℃加熱2小時。冷卻至室溫後,該反應混合物於乙酸乙酯(200mL)及飽和水性碳酸氫鈉溶液(100mL)分配萃取,且該水層以乙酸乙酯萃取(100mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(100mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並真空濃縮。矽膠層析(梯度:10%至50%乙酸乙酯於石油醚中)提供產物為白色固體。產率:13.4g,48.2mmol,94%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(s,1H),7.83(s,1H),5.41(dd,J=9.5,2.5Hz,1H),4.01-4.08(m,1H),3.65-3.74(m,1H),1.98-2.18(m,3H),1.6-1.76(m,3H),1.32(s,12H)。
4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)(2.0g,4.9mmol)、1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-1H-吡唑(C17)(1.91g,6.87mmol)、磷酸鉀(4.0g,19mmol)及肆(三苯膦)鈀(0)(0.10g,87μmol)混合物以氮氣除氣多次,並以微波合成儀於130℃照射1.5小時。該反應混合物於乙酸乙酯(400mL)及水
(60mL)之間分配萃取,且水層以乙酸乙酯萃取(200mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(100mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並減壓濃縮。於矽膠上層析(梯度:10%至80%乙酸乙酯於石油醚中)得到棕色油狀物產物。產率:1.33g,3.06mmol,62%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.67(s,1H),7.87(s,1H),7.76(s,1H),7.38(s,1H),5.68(s,2H),5.46(dd,J=9.4,2.9Hz,1H),4.08-4.15(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.57(dd,J=8.3,8.0Hz,2H),2.04-2.24(m,3H),1.61-1.79(m,3H),0.94(dd,J=8.3,8.3Hz,2H),-0.03(s,9H)。
4-氯-5-〔1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基〕-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C18)(3.3g,7.6mmol)、嗎福林(0.99g,11mmol)及N,N-二異丙基乙胺(6mL,34mmol)於正丁醇(15mL)中之溶液於微波合成儀中在100℃照射30分鐘。在真空移除溶劑後,殘餘物由矽膠層析(梯度:10%至50%乙酸乙酯於石油醚中)純化,以提供棕色油狀物產物。產率:2.6g,5.4mmol,71%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(s,1H),7.79(s,
1H),7.71(s,1H),7.17(s,1H),5.62(s,2H),5.44(dd,J=6.5,6.0Hz,1H),4.08-4.15(m,1H),3.71-3.79(m,1H),3.62-3.67(m,4H),3.58(dd,J=8.5,8.0Hz,2H),3.33-3.39(m,4H),2.06-2.19(m,3H),1.62-1.79(m,3H),0.93(dd,J=8.5,7.5Hz,2H),-0.04(s,9H)。
4-(嗎福林-4-基)-5-〔1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吡唑-4-基〕-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C19)(4.0g,8.2mmol)於二氯甲烷(20mL)中之溶液加入氯化氫於1,4-二噁烷(4M,100mL)中之溶液。該反應混合物於室溫攪拌2小時,接著倒入乙酸乙酯(300mL)及飽和水性碳酸氫鈉溶液(300mL)混合物。該水層以乙酸乙酯萃取(2 x 300mL),且合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(100mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並減壓濃縮。經由矽膠層析(梯度:10%至80%乙酸乙酯於石油醚中)純化,得到黃色油狀物。產率:2.18g,5.44mmol,66%。LCMS m/z 401.3〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.51(s,1H),7.78(s,2H),7.19(s,1H),5.64(s,2H),3.56-3.66(m,6H),3.34-3.40(m,4H),
0.91-0.98(m,2H),-0.03(s,9H)。
4-(嗎福林-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C20)(0.13g,0.32mmol)溶於三氟乙酸(10mL)並於室溫攪拌2小時。真空下移除溶劑,提供產物(100mg)為棕色固體;此用於下個步驟而未進一步純化。LCMS m/z 301.2〔M+H+〕。
〔4-(嗎福林-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-7-基〕甲醇(C21)(來自先前步驟,0.10g,0.32mmol)於乙腈(10mL)中之溶液加入碳酸鉀(0.34g,2.5mmol),且該反應混合物於室溫攪拌30分鐘。將該混合物過濾並將濾餅以乙酸乙酯洗滌(3 x 20mL)。合併之濾液經真空濃縮;經由製備型HPLC(管柱:DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm;移動相A:0.225%甲酸水溶液;移動相B:乙腈;梯度:0%至17% B)純化,得到灰白固體產物。產率:36mg,0.11mmol,34%於2次步驟。LCMS m/z 271.2〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.72(br s,1H),8.47(s,
1H),7.78(s,2H),7.19(s,1H),3.60-3.67(m,4H),3.41-3.48(m,4H)。
4-氯-2-甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(400mg,2.4mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液加入N-碘琥珀醯亞胺(537mg,2.39mmol)。該混合物於室溫攪拌2小時,接著以水性亞硫酸鈉溶液洗滌,以硫酸鈉乾燥,過濾,並
真空濃縮,提供產物為棕色固體。產率:330mg,1.12mmol,47%。LCMS m/z 293.8〔M+H+〕。
4-氯-5-碘-2-甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C22)轉換成產物,係根據在製備P1用於合成4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)的方法。所獲得產物為黃色油狀物。產率:400mg,0.94mmol,84%。LCMS m/z 424.0〔M+H+〕。
該產物的製備,係來自4-氯-5-碘-2-甲基-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C23),並根據在實施例6中描述合成3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈(6)的方法進行。在此例中,經由矽膠層析(梯度:0%至50%乙酸乙酯於石油醚中)進行純化,以提供黃色油狀物產物。產率:300mg,0.63mmol,67%。LCMS m/z 475.2〔M+H+〕。
5-碘-2-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C24)(100mg,0.21mmol)、(3-氰基苯基)亞硼酸(62mg,0.42mmol)及碳酸鉀(100mg,0.72mmol)於乙醇及水(4:1,5mL)混合物中之溶液加入二氯雙(三苯膦)鈀(15mg,21μmol)。該反應混合物以氮氣沖氣;此步驟進行完整三次。該反應混合物經90℃加熱3小時後,使其冷卻並真空濃縮。經由製備型薄層層析(洗提液:1:1石油醚/乙酸乙酯)純化提供產物為黃色油狀物。產率:52mg,0.12mmol,57%。LCMS m/z 451.3〔M+H+〕。
3-〔2-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C25)轉換成產物,使用於實施例中描述合成5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(1)的方法來進行。在此例中,以製備型HPLC進行純化,使用Phenomenex Gemini C18管柱,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:30%至50% B。所獲得產物為白色固體。產率:17.3mg,54.2μmol,於2次步驟為45%。LCMS m/z 320.1
〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.91-7.93(m,1H),7.85-7.88(m,1H),7.60-7.69(m,2H),7.38(s,1H),3.51-3.55(m,4H),3.24-3.28(m,4H),2.59(s,3H)。
5-碘-N,N-二甲基-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺(C3)(418mg,1.00mmol)、〔3-(羥基甲基)苯基〕亞硼酸(228mg,1.50mmol)、肆(三苯膦)鈀(0)(115mg,0.100mmol)及碳酸銫(625mg,1.92mmol)於1,4-二噁烷(6
mL)及水(1.5mL)中之溶液以氮氣沖氣,接著於微波照射下在120℃加熱20分鐘。該反應混合物以飽和水性氯化鈉溶液(50mL)稀釋且以二氯甲烷萃取(3 x 60mL)。合併之有機層以硫酸鈉乾燥,過濾,且真空濃縮。於矽膠上層析(梯度:2%至17%乙酸乙酯於石油醚中)得到棕色油狀物產物。產率:369mg,0.926mmol,93%。LCMS m/z 399.0〔M+H+〕。
{3-〔4-(二甲胺基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇(C26)(397mg,0.996mmol)於三氟乙酸(10mL)中之溶液於室溫攪拌2小時。該反應混合物經真空濃縮,以提供產物(400mg),為棕色油狀物。此原料直接用於下個步驟。LCMS m/z 395.1〔M+H+〕。
三氟乙酸3-〔4-(二甲胺基)-7-(羥基甲基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苄酯(C27)(來自先前步驟,400mg,0.996mmol)及碳酸鉀(500mg,3.6mmol)於甲醇(10mL)中混合物於80℃攪拌30分鐘。該反應混合物以飽和水性氯化鈉溶液(50mL)稀釋且以二氯甲烷
萃取(3 x 60mL);合併之有機層以硫酸鈉乾燥,過濾,且真空濃縮。經由製備型HPLC(管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:21%至33% B)純化得到產物為白色固體。產率:77.7mg,0.290mmol,於二次步驟為29%。LCMS m/z 268.9〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.83(br s,1H),8.39(s,1H),7.50(br s,1H),7.38-7.42(m,2H),7.29-7.34(m,1H),7.11(s,1H),4.78(s,2H),2.84(s,6H)。
二異丙胺(2.9g,29mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液冷卻至-78℃並以正丁基鋰逐滴加入處理(2.5M,11.6mL,29mmol)。該反應混合物於0℃攪拌1小時,且接著冷卻至-78℃。將4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)(8.0g,20mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液逐滴加入,且持續於-78℃攪拌1小時。逐滴加入甲酸乙酯(2.6g,35mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液至-78℃反應混合物後,使其回溫至室溫並攪拌18小時。接著冷卻至0℃,且藉由加入飽和水性氯化銨溶液(20mL)
將反應驟停,接著以乙酸乙酯萃取(3 x 50mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(50mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。經由矽膠層析(梯度:0%至25%乙酸乙酯於石油醚中)純化得到黃色油狀物。產率:5.0g,11mmol,55%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.11(s,1H),8.80(s,1H),6.05(s,2H),3.55-3.62(m,2H),0.89-0.96(m,2H),-0.05(s,9H)。
嗎福林(1.09g,12.5mmol)及N,N-二異丙基乙胺(2.94g,22.7mmol)加至4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-6-甲醛(C28)(5.0g,11mmol)於乙腈(20mL)中之溶液。該反應混合物於回流攪拌16小時,然後馬上冷卻真空濃縮;殘餘物藉由於矽膠上層析(梯度:0%至20%乙酸乙酯於石油醚中)純化,提供的產物為黃色油狀物。產率:4.0g,8.2mmol,74%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.99(s,1H),8.54(s,1H),6.01(s,2H),3.92-3.98(m,4H),3.70-3.75(m,4H),3.58-3.65(m,2H),0.91-0.96(m,2H),-0.05(s,9H)。
5-碘-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-6-甲醛(C29)轉換成產物,係使用實施例2中描述合成3-(4-氯-6-甲基-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C7)之方法。獲得該產物為黃色固體。產率:1.5g,3.2mmol,78%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.75(s,1H),8.60(s,1H),7.77-7.83(m,2H),7.72-7.76(m,1H),7.67(br dd,J=8,8Hz,1H),6.09(s,2H),3.66-3.71(m,2H),3.38-3.44(m,4H),3.23-3.28(m,4H),0.94-1.01(m,2H),0.03(s,9H)。
3-〔6-甲醯基-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C30)(200mg,0.43mmol)及三氟化(二乙胺基)硫(276mg,1.71mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液於40℃攪拌16小時。該反應混合物倒入飽和水性碳酸氫鈉溶液(10mL)且以二氯甲烷萃取(3 x 20mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(50
mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮;製備型薄層於矽膠上層析(洗提液:1:1乙酸乙酯/石油醚)純化,得到黃色固體產物。產率:150mg,0.31mmol,72%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.58(s,1H),7.76(ddd,J=7.3,1.6,1.5Hz,1H),7.72-7.74(m,1H),7.61-7.70(m,2H),6.74(t,J HF=52.5Hz,1H),5.86(s,2H),3.65-3.72(m,2H),3.34-3.42(m,4H),3.15-3.21(m,4H),0.95-1.02(m,2H),-0.02(s,9H)。
3-〔6-(二氟甲基)-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C31)(10mg,21μmol)於三氟乙酸(2mL)中之溶液於室溫攪拌24小時。該反應混合物經濃縮且由製備型逆相高效液相層析(管柱:DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm;洗提液:22%乙腈於水中,含有0.225%甲酸)純化,以提供白色固體產物。產率:2.0mg,5.6μmol,27%。LCMS m/z 355.9〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.06(br s,1H),8.47(s,1H),7.92(ddd,J=6.7,2.1,1.7Hz,1H),7.83-7.85(m,1H),7.69-7.76(m,2H),7.02(t,J HF=52.5Hz,1H),3.22-3.30(m,4H),3.03-3.10(m,4H)。
4-氯-5-碘-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(1.5g,5.4mmol)於四氫呋喃(50mL)中之-78℃溶液逐滴加入正丁基鋰(2.5M,6.4mL,16.1mmol)。該反應混合物於-78℃攪拌2小時後,以二氫-2H-哌喃-3(4H)-酮(1.61g,16.1mmol)處理,回溫至室溫,且攪拌18小時。以水將反應驟停(50mL),且該水層以乙酸乙酯萃取(3 x 30mL);合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(100mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。矽膠層析(梯度:0%至50%乙酸乙酯於石油醚中)得到黃色油狀物。產率:200mg,0.79mmol,15%。LCMS m/z 254.0
〔M+H+〕。
3-(4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)四氫-2H-哌喃-3-醇(C32)(200mg,0.79mmol)及嗎福林(134mg,1.54mol)於正丁醇(10mL)中之溶液加入N,N-二異丙基乙胺(305mg,2.36mol),且該反應混合物於加熱70℃ for 2小時。真空濃縮後,製備型逆相高效液相層析(管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:9%至29% B)提供產物為白色固體。產率:180mg,0.59mmol,75%。LCMS m/z 305.1〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3+D2O)δ 8.73(s,1H),7.52(s,1H),3.92-4.03(m,4H),3.74-3.88(m,4H),3.32-3.40(m,2H),3.15-3.24(m,2H),2.07-2.16(m,1H),1.88-2.06(m,2H),1.57-1.68(m,1H)。
三乙基矽烷(10mL)及三氟乙酸(10mL)以10分鐘時間加至3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕
嘧啶-5-基〕四氫-2H-哌喃-3-醇(C33)(40mg,0.13mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液。該反應混合物於室溫攪拌2小時,同時經真空濃縮。製備型逆相高效液相層析(管柱:Boston Symmetrix ODS-H,5μm;移動相A:水,含有0.255%甲酸;移動相B:乙腈;梯度:11%至31% B)得到199為白色固體(產率:11.3mg,39.5μmol,30%)及200,亦為為白色固體(產率:7.0mg,24μmol,18%)。
199:LCMS m/z 287.0〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.97(br s,1H),8.29(s,1H),7.31(s,1H),5.87-5.93(m,1H),4.30-4.36(m,2H),3.68-3.78(m,6H),3.36-3.43(m,4H),2.21-2.29(m,2H)。
200:LCMS m/z 287.0〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 11.83(br s,1H),8.26(s,1H),7.18(s,1H),6.65(s,1H),3.92-3.97(m,2H),3.69-3.76(m,4H),3.40-3.46(m,4H),2.29-2.36(m,2H),1.88-1.96(m,2H)。
3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(4)轉換成產物,係使用描述於製備P1中用於合成4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)的方法。獲得該產物為黃色固體。產率:0.90g,2.1mmol,70%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),7.86(br s,1H),7.79(br d,J=7.6Hz,1H),7.63(br d,J=7.6Hz,1H),7.57(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),7.29(s,1H),5.67(s,2H),3.58-3.64(m,2H),3.52-3.58(m,4H),3.27-3.32(m,4H),0.92-0.98(m,2H),-0.03(s,9H)。
氫氯酸羥胺(278mg,4.00mmol)及碳酸鈉(318mg,3.00mmol)加入3-〔4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈(C34)(436mg,1.00mmol)於乙醇(10mL)及水(5mL)中之經攪拌溶液。該反應混合物回流加熱2小時,接著真空濃縮,倒入水(25mL),且以乙酸乙酯萃取(3 x 10mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(25mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮,得到產物為白色固體。產率:280mg,0.60mmol,60%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(s,1H),8.43(s,1H),7.89(br s,1H),7.72(s,1H),7.64(br d,J=7.8Hz,1H),7.53(br d,J=7.8Hz,1H),7.46(dd,J=7.6,7.6Hz,1H),5.89(br s,~1.6H),5.61(s,2H),3.53-3.61(m,2H),3.39-3.47(m,4H),3.13-3.21(m,4H),0.81-0.88(m,2H),-0.09(s,9H)。
原甲酸三乙酯(760mg,5.1mol)及三氟化硼合***(boron trifluoride diethyl etherate)(370mg,2.6mol)
加至0℃的N'-羥基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯羧脒(C35)(600mg,1.3mmol)於四氫呋喃(25mL)中溶液。該反應混合物於40℃加熱18小時,接著倒入水(50mL)且以乙酸乙酯萃取(3 x 25mL)。合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(50mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。經由製備型逆相高效液相層析(管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;移動相A:氨水,pH 10;移動相B:乙腈;梯度:30%至50% B)純化,提供產物為黃色固體。產率:62mg,0.18mmol,14%。LCMS m/z 349.0〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.77(s,1H),8.40(s,1H),8.24(br s,1H),7.98(br d,J=7.5Hz,1H),7.82(br d,J=7.3Hz,1H),7.63-7.70(m,2H),3.39-3.45(m,4H),3.13-3.20(m,4H)。
2-溴-1-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙酮(2.50g,12.2mmol)及2-(苄基胺基)乙醇(3.70g,24.5mmol)於乙腈(25mL)中之溶液於35℃攪拌18小時。該反應混合物經真空濃縮並使用矽膠層析(梯度:0%至50%乙酸乙酯於石油醚中)純化以提供黃色油狀物產物。產率:1.2g,4.4mmol,36%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.38(m,5H),6.22(s,1H),4.11-4.19(m,1H),3.76-3.84(m,1H),3.60(AB四重峰,J AB=13.0Hz,△νAB=13.2Hz,2H),2.99(br d,J=11.0Hz,1H),2.71-2.79(m,1H),2.55(d,J=11.0Hz,1H),2.42(ddd,J=11.7,11.5,3.6Hz,1H),2.29(s,3H)。
三氟甲烷磺酸三甲基矽酯(2.9g,13mmol)及三乙基矽烷(2.6g,22mmol)加至4-苄基-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)嗎福林-2-醇(C36)(1.2g,4.4mmol)於二氯甲烷(15mL)中之溶液,且該反應混合物於80℃加熱2小時。接著將該反應混合物pH調整至~5至6經由加入飽和水性碳酸氫鈉溶液。以二氯甲烷萃取後(3 x 20mL),合併之有機層以飽和水性氯化鈉溶液洗滌(25mL),以硫酸鈉乾燥,過濾,並濃縮。經由矽膠層析(梯度:0%至50%乙酸乙酯於石油醚中)純化得到黃色油狀物。產率:500mg,1.9mmol,43%。LCMS m/z 258.9〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.27-7.37(m,5H),6.07(s,1H),4.75(dd,J=9.7,2.3Hz,1H),3.96(ddd,J=11.3,2.8,2.4Hz,1H),3.81(ddd,J=11.3,10.8,2.5Hz,1H),3.52-3.61(m,2H),3.02(br d,J=11.4Hz,1H),2.68-2.75(m,1H),2.29(s,3H),2.27-2.37(m,2H)。
硝酸鈰(IV)銨(442mg,0.806mmol)加至4-苄基-2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)嗎福林(C37)(100mg,0.39mmol)於乙腈/水(5:1混合物,6mL)中之溶液。該反應混合物於25℃攪拌4小時,接著真空濃縮;於矽膠上之製備型薄層層析(洗提液:10:1二氯甲烷/甲醇)提供
產物為黃色油狀物。產率:40mg,0.24mmol,62%。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.11(s,1H),4.79(dd,J=10.0,2.4Hz,1H),4.01(ddd,J=11.8,2.5,2.4Hz,1H),3.81-3.89(m,1H),3.35(dd,J=12.7,2.5Hz,1H),2.99-3.07(m,3H),2.30(s,3H)。
將2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)嗎福林(C38)(20mg,0.12mmol)於正丁醇(7mL)中溶液加入3-(4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C14)(36.2mg,0.142mol),且該反應混合物置入密封管中,並在微波反應器中於150℃加熱2小時。移除溶劑後,殘餘物以製備型逆相高效液相層析(管柱:YMC-Actus Triart C18,5μm;移動相A:水,含有0.225%甲酸;移動相B:乙腈;梯度:33%至53% B)純化,得到產物為白色固體。產率:0.78mg,2.0μmol,2%。LCMS m/z 387.0〔M+H+〕。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),特徵峰:δ12.45(br s,1H),8.45(s,1H),8.00-8.03(m,1H),7.85(br d,J=8Hz,1H),7.76(br d,J=8Hz,1H),7.72(d,J=2.8Hz,1H),7.66(dd,J=8,8Hz,1H),6.25(s,1H),4.58-4.63(m,1H),3.71-3.83(m,2H),3.01-3.09(m,1H),2.88-2.97(m,1H),
2.20(s,3H)。
3-(4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈(C14)於二甲亞碸(0.1M,500μL,50μmol)中之溶液加至含有適當胺的小瓶(150μmol)。加入氟化銫(23mg,150μmol)後,該反應混合物於100℃下震盪16小時,接著經由製備型HPLC、使用適當梯度、以下列系統之一者來純化:1)管柱:DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm;流動相A:0.1%三氟乙酸水溶液;流動相B:乙腈;2)管柱:Boston Symmetrix ODS-H,5μm或Phenomenex Synergi C18,4μm或Agella Venusil ASB C18,5μm;流動相A:0.225%甲酸水溶液;流動相B:乙腈。
將適當硼酯於水性1,4-二噁烷(1:5 v/v水/1,4-二噁烷)中的溶液(0.3M,400μL,120μmol)與5-碘-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P5)溶液(0.25M於1:5水/1,4-二噁烷;400μL,100μmol)合併。該溶液以碳酸銫(65mg,200μmol)處理,並藉由通入氮氣氣泡除氣。將〔1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(3mg,5μmol)加至該反應混合物,其再以氮氣除氣,接著於150℃震盪4小時。使用Speedvac®濃縮器移除溶劑後,該產物經由製備型薄層層析、於適當溶劑系統純化,並取其進行之後步驟。
將來自先前步驟之產物以在二氯甲烷中的三氟乙酸溶液(1:5 v/v;2mL)處理,且該反應混合物於30℃下震盪2小時。使用Speedvac®濃縮後,將殘餘物以在甲醇中的氫氧化銨(1:4 v/v;2mL)溶液處理,並於30℃下震
盪16小時。於Speedvac®移除溶劑,且將產物經由製備型HPLC、使用適當梯度純化(管柱:DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm或Agella Venusil ASB C18,5μm;流動相A:0.225%甲酸水溶液;流動相B:乙腈)。
5-碘-4-(嗎福林-4-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(P1)於1,4-二噁烷(0.20M,400μL,80μmol)中之溶液與適當亞硼酸於1,4-二噁烷中之溶液(0.50M,200μL,100μmol)合併。將磷酸鉀(0.80M,200μL,160μmol)水性溶液加入、接以〔1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(3mg,5μmol),且該反應混合物於100℃下震盪16小時。將該混合物過濾,且將濾液於Speedvac®上濃縮。將殘餘物以二氯甲烷及飽和水性碳酸鈉溶液分配萃取,並將水層以二氯甲烷萃取(2 x 1mL)。將合併之有
機層經硫酸鈉乾燥,過濾,並使用Speedvac®濃縮,得到粗產物,其直接用於下個步驟。
將先前反應之產物以在乙醇中的濃鹽酸溶液(1:6 v/v;1mL)處理,且該反應混合物於80℃下震盪16小時。使用Speedvac®移除溶劑後,該殘餘物經由製備型HPLC、使用適當梯度、以下列系統之一者來純化:1)管柱:Kromasil Eternity-5-C18,5μm或Boston Symmetrix ODS-H,5μm或Phenomenex Synergi C18,4μm;流動相A:0.225%甲酸水溶液;流動相B:乙腈;2)管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm;流動相A:水性氫氧化銨,pH 10;流動相B:乙腈。
將4-氯-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶反應物於二甲亞碸中的溶液(0.5M,200μL,100μmol)加至適當胺於二甲亞碸中的溶液(0.8M,200μL,160μmol)。將N,N-二異丙基乙胺(120μL,700μmol)加入,且該反應混合
物於80℃下震盪16小時。使用Speedvac®移除溶劑後,該產物經由製備型HPLC、使用適當梯度、以下列系統之一者來純化:1)管柱:Phenomenex Gemini C18,8μm或Agela Durashell C18,5μm;流動相A:水性氫氧化銨,pH 10;流動相B:乙腈;或2)管柱:DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm或Phenomenex Synergi C18,4μm;流動相A:0.225%甲酸水溶液;流動相B:乙腈。
將4-氯-5-碘-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶(C1)於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液(0.25M,500μL,125μmol)加至適當胺(150μmol)。將三乙胺(35μL,250μmol)加入,且該
反應混合物於100℃下震盪16小時。將此溶液直接用於下列步驟。
將來自先前步驟之產物溶液(125μmol)與適當亞硼酸於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液(0.25M,500μL,125μmol)混合。將碳酸銫(1.25M,200μL,250μmol)水性溶液加入、接以〔1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(1.6mg,2.5μmol),且該反應混合物於120℃下震盪4小時。使用Speedvac®移除溶劑,得到殘餘物,其直接用於下列步驟。
將來自先前步驟之產物(125μmol)以在乙醇中的濃鹽酸溶液(1:6 v/v;2mL)處理,且該反應混合物於80℃下震盪16小時。經由Speedvac®移除溶劑後,將殘餘物置於氫氧化銨(30%水性)於甲醇中之溶液(1:4 v/v,2mL)。將該混合物於30℃下震盪16小時,以Speedvac®濃縮,並經由製備型HPLC、使用適當梯度來純化(管柱:DIKMA Diamonsil(2)C18,5μm或Agella Venusil ASB C18,5μm;流動相A:0.225%甲酸水溶液;流動相B:乙腈)。
將5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-7-{〔2-(三甲基矽基)乙氧基〕甲基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶反應物於1,4-二噁烷中之溶液(0.1M,1mL,100μmol)加至適當芳基或適當雜芳基鹵化物(100μmol)。將碳酸銫(1.0M,200μL,200μmol)水性溶液加入、接以〔1,1'-雙(二三級丁基膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)(1.3mg,2.0μmol),且該反應混合物於120℃下震盪4小時。使用Speedvac®移除溶劑,得到殘餘物,其直接用於下列步驟。
保護基移除及純化係如方法E的最終步驟中所述來進行。
下表(表1)提供本發明實施例11-197及實施例203-225、化合物結構、所參照的製備方法,及化合物的特徵分析數據。表中所示的某些化合物為消旋,其他所示為具有絕對立體化學性的單一鏡像異構物。在某些例子中,該消旋化合物已經過分離成個別鏡像異構物,惟該單一鏡像異構物的絕對立體化學性可能尚未判定。在表中,個別經分離之鏡像異構物可稱為ENT-1或ENT-2,其分別為鏡像異構物-1及鏡像異構物-2的縮寫。應理解,定名為ENT-1或ENT-2的化合物之一者在其掌性中心會具有(R)絕對立體化學性,而另一者會具有(S)絕對立體化學性。
1.在此例,肆(三苯膦)鈀(0)係用於鈴木反應中。
2.亞硼酸酯1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二噁硼-2-基)-1H-吡唑係用於鈴木反應中。
3.分析型HPLC的條件。管柱:Waters XBridge C18,2.1 x 50mm,5μm;流動相A:0.1%三氟乙酸水溶液;流動相B:0.1%三氟乙酸於乙腈中;梯度:5%的B為1.0分鐘,接著5%至100%的B歷時5.75分鐘;流速:0.5mL/分鐘。
4.二氯雙(三苯膦)鈀(II)係用於鈴木反應中。
5. 1N的氫氧化鈉溶液用於鈴木反應中;此用以移除(4-甲基苯基)磺醯基保護基。
6.在此例,製備型HPLC純化的進行係使用10μm Sunfire C-18管柱;洗提液:1:1乙腈/(0.1%甲酸水溶液)。
7.使用亞硼酸而非亞硼酸酯。
8.最終的去保護係使用於四氫呋喃中的氟化四丁基銨來進行。
9.分析型HPLC的條件。管柱:Waters XBridge C18,
2.1 x 50mm,5μm;流動相A:0.0375%三氟乙酸水溶液;流動相B:0.01875%三氟乙酸於乙腈中;梯度:1%至5%的B歷時0.60分鐘,接著5%至100%的B歷時3.40分鐘;流速:0.8mL/分鐘。
10.分析型HPLC的條件與註9相同,惟所用的梯度為10%至100%的B歷時4.00分鐘。
11.消旋產物係使用超臨界流體層析分離成鏡像異構物。管柱:Chiral Technologies Chiralpak® AD,5μm;洗提液:68:32二氧化碳/甲醇。
12.此實施例為自超臨界流體層析分離的第二洗提鏡像異構物。
13.分析型HPLC的條件。管柱:Waters XBridge C18,2.1 x 50mm,5μm;流動相A:0.05%氫氧化銨水溶液;流動相B:乙腈;梯度:5%至100%的B歷時3.40分鐘;流速:0.8mL/分鐘。
14.〔1,1’-雙(二苯膦基)二茂鐵〕二氯鈀(II)係用於鈴木反應中。
15.消旋產物係使用超臨界流體層析分離成鏡像異構物。管柱:Chiral Technologies Chiralpak® AD,5μm;洗提液:60:40二氧化碳/(含有0.05%二乙胺的甲醇)。
16.消旋產物係使用超臨界流體層析分離成鏡像異構物。管柱:Chiral Technologies Chiralpak® AD,20μm;洗提液:60:40二氧化碳/(含有0.05%二乙胺的乙醇)。
17.此實施例為自超臨界流體層析分離的第一洗提鏡
像異構物。
18.消旋產物係使用超臨界流體層析分離成鏡像異構物。管柱:Chiral Technologies Chiralpak® AS,5μm;洗提液:60:40二氧化碳/(含有0.05%二乙胺的2-丙醇)。
19. 3-碘-1-甲基-1H-吡唑係用於鈴木反應中。
20.必要的2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林可使用由D.Sakai and K.Watanabe,PCT Int.Appl. 2009 WO 2009035159 A1 20090319所描述之化學自4-苄基嗎福林-2-甲腈製備。
21.在此例中,該置換反應係於110℃下進行。
22.必要的2-{〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕甲基}嗎福林可經由2-(羥基甲基)嗎福林-4-甲酸三級丁酯與6-甲基吡啶-3-醇之間的光延反應(Mitsunobu reaction)、接以保護基的酸移除來製備。
23. 2-{〔5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基〕甲基}嗎福林可依下列方式製備:(4-苄基嗎福林-2-基)乙腈與氫氯酸羥胺及鹼的反應,提供了2-(4-苄基嗎福林-2-基)-N'-羥基乙脒(2-(4-benzylmorpholin-2-yl)-N'-hydroxyethanimidamide)。此化合物與二氟乙酸的偶合可使用任何的各種偶合試劑(例如二環己碳二亞胺)來進行。之後使用熱條件或氟化四丁基銨(參見A.R.Gangloff et al.,Tetrahedron Lett. 2001,42,1441-1443)來環化、接以去苄作用,提供了必要的胺。
24. 4-苄基嗎福林-2-甲腈與氫氯酸羥胺及氫氧化鈉的反應提供了4-苄基-N'-羥基嗎福林-2-羧脒(4-benzyl-N'-hydroxymorpholine-2-carboximidamide),利用1,3-二環己碳二亞胺,使其與環丙烷甲酸縮合。使用了氟化四丁基銨(參見A.R.Gangloff et al.,Tetrahedron Lett. 2001,42,1441-1443)的環化、接以去苄作用,得到2-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林。
25.必要的3-(嗎福林-2-基甲氧基)苯甲腈可依類似註22中所述的類似者來製備。
26. 2-(嘧啶-4-基)嗎福林可自1-(4-苄基嗎福林-2-基)乙酮經由轉換成烯胺及與1,3,5-三嗪反應(參見D.L.Boger et al.,J.Org.Chem. 1982,47,2673-2675)、接以去苄作用來製備。
27. 2-〔(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基〕嗎福林可經由註23所述之化學、利用將二氟乙酸替換成乙酸來製備。
28.化合物C20以碘乙烷及三級丁氧化鉀於30℃下在四氫呋喃中經N-烷基化。去保護係利用方法C的步驟2中所述之程序來進行。
29. 2-氯-6-甲氧基吡嗪係用於鈴木反應中。
30. 2-氯-1-氟-3-碘-4-甲氧苯可根據R.Sanz et al.,J.Org.Chem. 2007,72,5113-5118的方法、藉由碘化2-氯-1-氟-4-甲氧苯來製備。
31.消旋產物係使用超臨界流體層析分離成鏡像異構
物。管柱:Chiral Technologies Chiralpak® AS,5μm;洗提液:63:37二氧化碳/(含有0.05%氫氧化銨的甲醇)。
32.在此例中,使用磷酸鉀及1,2-二甲氧基乙烷來替換碳酸鈉及1,4-二噁烷。
33. 5-溴咪唑并〔2,1-b〕〔1,3〕噻唑可經由使用N-溴琥珀醯亞胺來溴化咪唑并〔2,1-b〕〔1,3〕噻唑而製備。
34.該等二種鏡像異構物藉由超臨界流體層析來分離。實施例213係第二洗提鏡像異構物,且實施例214係第一洗提異構物,使用的是Chiral Technologies Chiralcel OJ-3管柱,且梯度為5%至40%在二氧化碳中的甲醇(含有0.05%二乙胺基)。
35.在此例中,鈴木反應係利用雙〔二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦〕二氯鈀(II)及氟化銫於1,4-二噁烷及水的混合物中於100℃下18小時來進行。
36. 4-溴-1-甲基-1H-咪唑以二異丙胺鋰及N,N-二甲基甲醯胺處理,提供了4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛,其經由與氫氧化銨及碘的反應,轉換成必要的4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(根據J.-J.Shie and J.-M.Fang,J.Org.Chem. 2007,72,3141-3144的方法)。
37.分析型HPLC的條件。管柱:Waters Atlantis dC18,4.6 x 50mm,5μm;流動相A:0.05%三氟乙酸水溶液(v/v);流動相B:0.05%三氟乙酸於乙腈中(v/v);
梯度:5.0%至95%的B,線性遞增,歷時4.0分鐘;流速:2mL/分鐘。
38.分析型HPLC的條件。管柱:Waters XBridge C18,4.6 x 50mm,5μm;流動相A:0.03%氫氧化銨水溶液(v/v);流動相B:0.03%氫氧化銨於乙腈中(v/v);梯度:5.0%至95%的B,線性遞增,歷時4.0分鐘;流速:2mL/分鐘。
39.使用J.-J.Shie and J.-M.Fang的方法,將3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲醛轉換成3-溴-1-甲基-1H-吡唑-5-甲腈;參見註36。
40.(4-苄基嗎福林-2-基)乙腈以硝酸鈰(IV)銨處理,提供了必要的嗎福林-2-基乙腈。
LRRK2激酶活性係使用來自Invitrogen的Lantha Screen技術進行測量。在化合物劑量反應存在下,將來自Invitrogen的經GST標記之經截斷LRRK2(目錄# PV4874),與以埃茲蛋白(ezrin)/根蛋白(radixin)/膜突蛋白(moeisin)(ERM)為基底的經螢光素標定胜肽受質(又名為LRRK肽(LRRKtide,Invitrogen目錄# PR8976A)進行溫育。於完成時,將該分析終止並以經鋱標定之抗磷酸化-ERM抗體(Invitrogen,目錄# PR8975A)偵測。該分析係於下列實驗操作程序下進行:
將配製於分析緩衝液(50mM HEEPES,pH 7.5,3mM MgCl2,併以2mM DTT和0.01% Brij35,加入新配製者)中的3μL受質操作溶液(233nM的LRRK肽,117μM ATP)加至低體積Greiner 384孔孔盤。該化合物劑量反應係藉由以100% DMSO稀釋化合物至最高濃度3.16mM、並藉由半對數連續稀釋11次於DMSO中來製備。將100% DMSO劑量反應等分液(3.5μL)與46.5μL的水混合,接著將1μL的此混合物加至384孔孔盤中的3μL受質混合。激酶反應以濃度4μg/mL的3μL之LRRK2酵素操作溶液開始。最終反應濃度為100nM的LRRK肽、50μM ATP、1.7μg/mL LRRK2酵素、及化合物劑量反應最高劑量為32μM。使該反應於室溫下進行二小時,並接著以加入7μL的偵測緩衝液(20mM Tris pH 7.6,0.01% NP-40,0.02% NaN3,6mM EDTA併以2nM經鋱標定之抗磷酸化-ERM抗體)來終止反應。在室溫溫育1小時後,該孔盤於Envision上讀值,以340nm波長激發並讀取於520nm及495nm的放光。520nm及495nm放光的比係用以分析數據。
G2019S的LRRK2突變型(Invitrogen,目錄# PV4881)的抑制係以完全相同的方法測量。所有受質ATP及酵素的最終濃度均相同。然而,由於該突變型酵素更具活性,所以反應時間減少至90分鐘,以確保抑制作用於穩定態下在任何受質耗竭發生前進行測量。
下表2提供本發明之化合物的LRRK2 IC50數據。
本發明某些化合物係使用市售ActiveX經靶定激酶探針來評估激酶活性,其中所利用之組織為人周邊血液單核細胞(PBMC)。測試化合物提供至ActivX Biosciences,Inc.,11025 North Torrey Pines Road,Suite 120;LaJolla,CA,USA 92037。該等化合物依ActivX(專利保護)激酶分析法進行,且結果係在1uM(第2、4及6欄)及0.1uM(第3、5及7欄)的化合物測試濃度下所獲得。實施例1、4及217化合物所獲得的抑制百分比結果提供於下表3中。
Claims (19)
- 一種式I之化合物
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R4及R5各係氫;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第2項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為吖呾(azetidin)-1-基、吡咯啶-1-基、哌啶-1-基、嗎福林-4-基、硫代嗎福林-4-基、6-噁-3-吖-雙環〔3.1.1〕庚-3-基,
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為哌啶-1-基或嗎福林-4-基;其各隨意經羥基、甲基、或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第4項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為嗎福林-4-基,其隨意經甲基或5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第2項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為甲胺基、二甲胺基、二乙胺基、N-甲基環丙胺基、或吡唑基胺基;其各係隨意經一至 三個R6所取代;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中R3係苯基,其經一或二個R9所取代;且各R9係獨立選自氰基、氟、氯、或甲氧基;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第3項之化合物,其中R3係吡唑基、異噻唑基、或吡啶基,其各隨意經一個R9所取代;且R9係氰基或甲基;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為選自由下列所組成的群組:
- 如申請專利範圍第9項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為選自如下列之群組:
- 如申請專利範圍第10項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為
- 如申請專利範圍第11項之化合物,其中R3係3-氰基苯基、1-甲基吡唑-4-基、或5-氰基-1-甲基吡咯-3-基;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其中R1及R2與彼等所接附的氮一起形成為哌啶基或3-羥基哌啶基;R3係1-甲基吡唑-4-基、1H-吡唑-4-基、2-氰基吡啶-6-基、3-甲基-1,2-噻唑-5-基、3-甲基吡啶-5-基、3-氰基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、2,3-二氟苯基、2-氟-5-氯苯基、2-氟-3-氰基苯基、或2-甲氧基-5-氟苯基;且R4及R5各獨立為氫或甲基;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自由下列所組成的群組:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;6-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲腈;3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;(3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3- d〕嘧啶-5-基}苯基)甲醇;4-(嗎福林-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔2-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;{3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;3-〔4-(3,3-二甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;1-(5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基)哌啶-3-甲醯胺;3-{4-〔(3S)-3-羥基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-苯基-4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;〔1-(5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基)哌啶-4-基〕甲醇; 1-{5-〔3-(羥基甲基)苯基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基}哌啶-3-甲腈;1-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-甲腈;4-(3,5-順-二甲基哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-甲氧基-3-〔4-(3-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-4-甲氧基苯甲腈;5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;3-{4-〔4-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔3-(甲氧基甲基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(9-甲基-1-噁-4,9-二吖螺〔5.5〕十一-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(3-甲氧基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;N 3-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕-N,N-二甲基-β-丙胺醯胺; 3-〔4-(4,4-二氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔4-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(1H-吡唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔3-(1H-吡唑-3-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔3-(1H-咪唑-2-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔(1-甲基哌啶-3-基)胺基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(3-側氧基-2,7-二吖螺〔4.5〕癸-7-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-((3R)-3-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-(4-{〔2-(嗎福林-4-基)乙基〕胺基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-〔4-(2-噁-7-吖螺〔4.5〕癸-7-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈; N-{1-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-4-基}乙醯胺;5-(1H-吲唑-5-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯磺醯胺;5-(2-氟苯基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(1H-吲唑-4-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(5-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(7H-吡咯并〔2,3-b〕吡啶-5-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;6-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}-2,3-二氫-1H-異吲哚-1-酮;4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-5-(1H-吡咯并〔3,2-b〕吡啶-6-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 4-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯酚;4-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲醯胺;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯酚;5-(2-氯-5-甲基吡啶-3-基)-4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲醯胺;3-〔4-(3-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(4-甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲酸;3-〔4-(甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(3,5-順-二甲基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-4-甲氧基苯甲腈;4-甲氧基-3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔(3S)-3-甲基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈; N,N-二甲基-5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-2-氟苯甲腈;3-〔4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-((3R)-3-甲基吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-4-氟苯甲腈;3-〔4-(二乙胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2R)-2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-5-氟苯甲腈;3-{4-〔2-(1H-吡唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-((3S)-3-甲基吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;2-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2R)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5- 基〕苯甲腈;4-(4-氟哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(3-氯苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,5-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,3-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氯-2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{2-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;5-(2,4-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3,5-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3- d〕嘧啶;4-(嗎福林-4-基)-5-苯基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氯苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{2-氟-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;5-(4-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯基}甲醇;5-(2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-〔3-(甲硫基)苯基〕-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-(嗎福林-4-基)-5-(吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕異喹啉; 5-(5-溴吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氯-5-甲基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-甲基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔4-(4-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-甲基-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(6-噁-3-吖雙環〔3.1.1〕庚-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-氯-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-甲氧基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5-氯-2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯〔2,3-d〕嘧啶; 6-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-甲氧基-5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(硫代嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1-〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(2R)-2-甲基嗎福林-4-基〕-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-(3-氟哌啶-1-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;{4-〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕嗎福林-2-基}甲醇;5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2-{〔(6-甲基吡啶-3-基)氧基〕甲基}嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;N,N-二甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;N-環丙基-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;3-〔4-(3,3-二氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5- 基〕苯甲腈;3-〔4-(3-胺基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-〔4-(2-{〔5-(二氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基〕甲基}嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(1,3-噻唑-2-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(4-側氧基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔4-氟-4-(羥基甲基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(3-羥基苯基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(5-環丙基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(3,3-二氟吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-(4-{2-〔(3-氰基苯氧基)甲基〕嗎福林-4-基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-〔4-(3-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;1-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-甲醯胺; 3-〔4-(2-乙基嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔2-(嘧啶-4-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-(3-環丙基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-(4-{2-〔(二甲胺基)甲基〕嗎福林-4-基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-〔4-(1H-吡唑-4-基胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-(4-{2-〔(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)甲基〕嗎福林-4-基}-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基)苯甲腈;3-{4-〔3-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-〔4-(二甲胺基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-5-甲氧基苯甲腈;5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氯吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(6-甲氧基吡嗪-2-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔(3S)-3-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-〔2-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(3R)-3-羥基哌啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;1-〔5-(3-氟苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-〔4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-(4-氟哌啶-1-基)-5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔4-(4,4-di氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-2-氟苯甲腈;1-〔5-(5-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(4-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 1-〔5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;1-〔5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;2-氟-3-{4-〔2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-(四氫吖唉-1-基)-5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-5-(5-甲基吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-甲氧基苯基)-4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;2-氟-3-{4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-5-(2-甲氧基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 5-(2-甲氧基苯基)-4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟-5-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;2-氟-3-〔4-(3-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(3-氟哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;2-氟-3-〔4-(吡咯啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-〔(3S)-3-氟吡咯啶-1-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;5-(4-甲基-1,3-噻唑-2-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 5-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-胺;5-(2-氟-6-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,6-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2-氯-3-氟-6-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(4-甲氧基吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔2-((5R)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔2-((5S)-5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;3-{4-〔(2S)-2-(甲氧基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自由下列所組成的群組:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯 并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔6-甲基-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;6-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲腈;3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-(嗎福林-4-基)-5-(1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-〔4-(哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;2-氟-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(2,3-二氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氯-2-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3-氟苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并 〔2,3-d〕嘧啶;1-〔5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕哌啶-3-醇;5-(5-甲基吡啶-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;2-氟-3-〔4-(3-羥基哌啶-1-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;2-氟-3-{4-〔(2S)-2-甲基嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;5-(3-甲基-1,2-噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;及3-{4-〔2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;或其藥學上可接受之鹽類。
- 如申請專利範圍第1項之化合物,其係選自由下列所組成的群組:3-〔6-(二氟甲基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-(5,6-二氫-2H-哌喃-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;5-(3,4-二氫-2H-哌喃-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 4-(嗎福林-4-基)-5-〔3-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-甲基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2(1H)-酮;5-(咪唑并〔2,1-b〕〔1,3〕噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;rel-3-{4-〔(3aS,6aS)-六氫-5H-呋喃并〔2,3-c〕吡咯-5-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;rel-3-{4-〔(3aR,6aS)-四氫-1H-呋喃并〔3,4-c〕吡咯-5(3H)-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;rel-3-{4-〔(4aR,7aS)-六氫環戊〔b〕〔1,4〕噁嗪-4(4aH)-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;4-〔5-(3-氰基苯基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-4-基〕嗎福林-2-甲腈;3-〔4-(2,2-二甲基嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕苯甲腈;5-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕噻吩-2-甲腈;5-(咪唑并〔1,2-b〕嗒嗪-3-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶; 2-氟-3-{4-〔2(R)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;2-氟-3-{4-〔2(S)-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;6-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕吡啶-2-甲醯胺;4-(嗎福林-4-基)-5-(吡唑并〔1,5-a〕嘧啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1-甲基-4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-吡咯-2-甲腈;5-(6-甲基咪唑并〔2,1-b〕〔1,3〕噻唑-5-基)-4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;3-{4-〔2-(1,2-噁唑-5-基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;1-甲基-4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-咪唑-2-甲腈;4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕噻吩-2-甲腈;4-(嗎福林-4-基)-5-(吡唑并〔1,5-a〕吡啶-3-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶;1,5-二甲基-4-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-吡咯-2-甲腈;1-甲基-3-〔4-(嗎福林-4-基)-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基〕-1H-吡唑-5-甲腈;及 3-{4-〔2-(氰基甲基)嗎福林-4-基〕-7H-吡咯并〔2,3-d〕嘧啶-5-基}苯甲腈;或其藥學上可接受之鹽類。
- 一種藥學組成物,其包含治療有效量的如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類,以及藥學上可接受之載體。
- 一種如申請專利範圍第1至16項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽類用於製造供治療帕金森病病患之藥劑的用途。
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