CN1960969B - 组胺h3受体药物、其制备方法及治疗用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了新的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，它们具有组胺-H3受体拮抗剂或反向激动剂活性，还公开了这类化合物的制备方法。在另一个实施方案中，本发明公开了含有式(I)化合物的药物组合物以及用它们治疗以下疾病的方法：肥胖症、认知缺陷、发作性睡病和其它组胺H3受体相关性疾病。

Description

组胺H3受体药物、其制备方法及治疗用途
                     发明领域
本发明涉及新型联芳基化合物、这些化合物作为药物组合物的用途、包含这些化合物的药物组合物、使用这些化合物和组合物的治疗方法以及用于制备这些化合物的中间体和方法。
                     发明背景
组胺H3受体是相对神经元特异性的，抑制多种单胺(包括组胺)的释放。组胺H3受体是位于中枢神经***和外周神经***中的突触前自身受体和异源受体。组胺H3受体调节组胺和其它神经递质(例如5-羟色胺和乙酰胆碱)的释放。这些是组胺H3受体介导反应的例子。最新证据表明，H3受体在体内和体外都显示固有的组成性活性(即在没有激动剂存在下也具有活性)。用作反向激动剂的化合物可以抑制这种活性。因此，预计组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂将增加脑中调节H3受体的神经递质的释放。相反，组胺H3受体激动剂将抑制组胺的生物合成，并抑制组胺的释放，同样抑制其它神经递质(例如5-羟色胺和乙酰胆碱)的生物合成和释放。这些发现表明，组胺H3受体激动剂、反向激动剂和拮抗剂可能是神经元活性以及其它可表达组胺H3受体细胞的活性的重要介质。反向激动或选择性拮抗组胺H3受体可提高脑中组胺和其它单胺的水平，抑制诸如食物消耗活性，同时最小化非特异性外周后果。它们通过这种机制，引起持续觉醒、改善认知功能、减少食物摄取以及使前庭反射恢复正常。因此，在用于阿尔茨海默病(Alzheimer disease)、情绪和注意力调节、认知缺陷、肥胖症、头晕、精神***症、癫痫、睡眠障碍、发作性睡病和晕动病的新疗法中，组胺H3受体是重要的靶。
组胺通过四种受体亚型介导其活性，四种受体亚型分别是H1R、H2R、H3R以及最近鉴定的受体，称为GPRv53[(Oda T.等，J.Biol.Chem.275(47)：36781-6(2000)]，这种受体也称为PORT3或H4R。尽管已开发出H1R、H2R和H3R的相对选择性的配体，但是几乎没有开发出能够区别H3R和GPRv53的特异性配体。GPRv53是一种广泛分布的受体，在人白细胞中有很高浓度。在靶向拮抗H3R受体时，对GPRv53受体的激活或抑制可能导致不良副作用。鉴定出H4R受体已根本改变了组胺生物学，必须考虑开发组胺H3受体拮抗剂。
已开发出一些类似组胺的组胺H3受体拮抗剂，具有通常在4(5)位取代的咪唑环(Ganellin等，Ars Pharmaceutica，1995，36：3，455-468)。多个专利和专利申请涉及具有这类结构的拮抗剂和激动剂，包括EP197840、EP 494010、WO 97/29092、WO 96/38141和WO96/38142。这些含咪唑的化合物的缺点在于很难穿过血脑屏障、与细胞色素P-450蛋白作用以及对肝脏和眼的毒性。近来，介绍了组胺H3受体的其它咪唑和非咪唑配体。本发明化合物在结构上区别于现有技术介绍的那些化合物。
仍然需要采用作为组胺H3受体激动剂、反向激动剂或拮抗剂的替代或改良药物的改良疗法，以调节H3受体活性以及治疗能够受益于H3受体调节的疾病。基于所发现的新型联芳基胺化合物对组胺H3受体具有高亲和性、选择性和有效活性，所以本发明对本领域做出了贡献。本发明化合物在具体结构及其活性上与现有技术是截然不同的。
                      发明概述
本发明提供具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058001714600371
其中：
Q、T、X和D独立地为碳或氮，前提条件是Q、T、X和D中最多两个为氮；
R1、R2和R3每次出现时独立地为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-NR9C(O)NR7R8、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9、-苯基-R9，
前提条件是当D为氮时，则R1、R2或R3不与D连接；当X为氮时，则R1、R2或R3不与X连接；当T为氮时，则R1、R2或R3不与T连接；当Q为氮时，则R1、R2或R3不与Q连接；
另一前提条件是当D和X为碳时，则R1和R2可与D和X一起构成5-6元环
Figure A20058001714600372
当构成5元环时，可任选包含一个双键，当构成6元环时，可任选包含两个双键，并且1-3个环原子任选为独立选自N、O或S的杂原子；
其中m为1、2、3或4；
R4和R5每次出现时独立地为-H、-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基；
R6每次出现时独立地为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-NR7R8、-OH、-OR7；
R7和R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基，其中R7和R8可与它们所连接的原子结合在一起构成3-7元环；
R9每次出现时独立地为-H、-(C1-C3)烷基。
本发明提供对组胺H3受体具有选择性和高结合亲和性的化合物，因此这些化合物可用作组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。另一方面，本发明提供可用作组胺H3受体的选择性拮抗剂或反向激动剂，而且对GPRv53具有很少或没有结合亲和性。另外，本发明提供治疗神经***疾病的方法，该方法包括对需要的患者给予有效量的式I化合物。本发明还提供治疗肥胖症或认知障碍的方法，该方法包括对需要的患者给予有效量的式I化合物。另一方面，本发明药物组合物，该组合物包含组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂。
                     发明详述
本文描述化合物、组合物和方法所用的常规术语具有它们的通常含义。在整个申请中，以下术语具有所指明的含义：
术语“GPRv53”是指Oda等(同上)描述的最近鉴定的新组胺受体。这种受体的其它名称是PORT3或H4R。
术语“H3R”是指抑制多种单胺(包括组胺)释放的组胺H3受体。
术语“H1R”是指组胺H1受体亚型。
术语“H2R”是指组胺H2受体亚型。
术语“选择性H3R拮抗剂”定义为本发明化合物响应激动剂R(-)α甲基组胺而阻断弗司扣林刺激的cAMP产生的能力。
术语“H3R反向激动剂”定义为本发明化合物抑制H3R组成性活性的能力。
在本文通式中，常规化学术语具有它们的常见含义。例如；
“C1-C3烷基”是具有1-3个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基等，以及它们的支链或异构体形式，并且在此处的定义中，可任选被1-3个卤素取代。“C1-C7烷基”是具有1-7个碳原子的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基等，以及它们的支链或异构体形式，并且在此处的定义中，可任选被1-3个卤素取代。
“环烷基”是指具有3-7个碳原子的环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
“杂芳基”是指含5个原子以及至少一个选自N、O和S(包括SO和SO2)的环杂原子的单环芳族环。杂芳基的实例包括吡咯基、异
Figure 10003_0
唑基、异噻唑基、吡唑基、唑基、
Figure 10003_2
二唑基、噻二唑基、噻唑基、咪唑基、***基、四唑基、呋喃基、噻吩基等。
“Boc”或“BOC”是指氨基甲酸叔丁酯。
“HOBt”是1-羟基苯并***。
“PS-Trisamine”代表三-(2-氨基乙基)胺聚苯乙烯。“PS-Carbodiimide”或“PS-CDI”代表N-环己基碳化二亚胺-N′-丙氧基甲基聚苯乙烯。“PS-DIEA”代表N，N-(二异丙基)氨基甲基聚苯乙烯(1％无机抗静电剂)。“PS-DMAP”代表N-(甲基聚苯乙烯)-4-(甲基氨基)吡啶。
“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴和碘。
“组合物”是指药物组合物，并且包括含有活性成分式I化合物以及构成载体的惰性成分的药物产品。因此，本发明药物组合物包括本发明化合物与药学上可接受的载体混合而成的任何组合物。
术语“单元剂型”是指适合以单一剂量给予人类患者或其它非人类动物的物理分散单元，每个单元包含适宜产生所需治疗效果的预定量的活性物质以及合适的药用载体。
本文使用的术语“治疗”包括通常公认的含义，即预防、阻止、抑制、减轻、改善、减缓、中止或逆转本文所述病理疾病的进程或严重程度。
在一个实施方案中，本发明提供上文详述的式I化合物。尽管所有本发明化合物都是有用的，但是某些化合物是特别重要并且是优选的。下面列出了多组优选化合物。应当理解的是，下列各项可以与其它项组合以产生另外的优选实施方案。其它实施方案包括：
1.其中D、X、Q和T为碳，
2.其中X为碳，R1连接于X，
3.其中D为碳，R1连接于D，
4.其中X为碳，R1连接于X且R1选自-NR9SO2R7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7，
5.其中D、X、Q或T之一为氮，
6.其中D为氮，
7.其中X为氮，
8.其中Q为氮，
9.其中D、X、Q或T中有两个为氮，
10.其中D和T为氮，
11.其中Q和X为氮，
12.其中R4为卤素，
13.其中R4为卤素，R5为卤素，
14.其中一个独立出现的R6为-(C1-C3)烷基，
15.其中一个独立出现的R6为-CH3，
16.下式(II)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A20058001714600411
其中：
Q’、T’、X’和D’独立地为碳或氮，前提条件是Q’、T’、X’和D’中最多两个为氮；
R1’为-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-NR9’C(O)NR7’R8’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-杂芳基-R9’，
R2’和R3’每次出现时独立地为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-NR9’C(O)NR7’R8’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-杂芳基-R9’，
前提条件是当D’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与D’连接；当X’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与X’连接；当T’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与T’连接；当Q’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与Q’连接；
其中m为1、2、3或4；
R4’和R5’每次出现时独立地为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基，前提条件是当R4’为-H时，则R5’不为-H，
R6’每次出现时独立地为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基；
R7’和R8’每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基，其中R7’和R8’可与它们所连接的原子结合在一起构成3-7元环；
R9’每次出现时独立地为-H、-(C1-C3)烷基。
由于本发明化合物可以与组胺H3受体相互作用，所以它们可用于治疗许多能够受益于同组胺H3受体相互作用的病症和疾病。因此，本发明化合物可用于例如预防、治疗和/或减轻中枢神经***、外周神经***、心血管***、肺***、胃肠***和内分泌***的疾病或病症，同时减少和/或消除与现有疗法相关的一种或多种不良副作用。这类疾病或病症包括对调节组胺H3受体响应的疾病或病症，例如神经***疾病，包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意力不集中症、记忆过程、痴呆和认知障碍，例如阿尔茨海默病和注意力不集中的过度反应症；躁郁症、认知增强、精神病的认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知减退、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动病、发作性睡病、神经原性炎症、强迫症、帕金森病(Parkinson′sdisease)、精神***症、抑郁症、癫痫以及癫痫发作或抽搐；睡眠障碍，例如发作性睡病；前庭功能障碍，例如梅尼埃病(Meniere′sdisease)、偏头痛、晕动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差症、觉醒、图雷特综合征(Tourette′s syndrome)、眩晕等；以及心血管疾病，例如急性心肌梗塞；癌症，例如皮肤癌、甲状腺髓样癌和黑素瘤；呼吸疾病，例如哮喘；胃肠疾病、炎症、脓毒性休克、糖尿病、II型糖尿病、胰岛素抵抗综合征、代谢综合征、***、X综合征等。
本发明还提供药物组合物，该组合物包含式I或式II化合物以及药学上可接受的载体。式I或式II的药物制剂可提供一种选择性提高细胞组胺水平或增加细胞释放组胺的方法，该方法包括使细胞与组胺H3受体的拮抗剂或反向激动剂接触，所述拮抗剂或反向激动剂为式I或式II化合物。因此，本发明方法包括预防性或治疗性给予式I或式II化合物。
本发明还提供式I或式II的拮抗剂或反向激动剂，其特征是它们对组胺受体GPRv53很少或没有结合亲和性。
因此，式I或式II的药物制剂可用于治疗或预防肥胖症、认知障碍、注意力不集中症、记忆过程、痴呆和认知障碍，例如阿尔茨海默病和注意力不集中的过度反应症；躁郁症、认知增强、精神病的认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知减退、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动病、发作性睡病、神经原性炎症、强迫症、帕金森病、精神***症、抑郁症、癫痫以及癫痫发作或抽搐；睡眠障碍，例如发作性睡病；前庭功能障碍，例如梅尼埃病、偏头痛、晕动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差症、觉醒、图雷特综合征、眩晕等，所述治疗或预防包括对需要的患者给予治疗或预防有效量的式I或式II化合物。另外，式I或式II的药物制剂可用于治疗或预防能够受益于组胺H3受体活性调节的病症或疾病，或者可用于治疗或预防进食障碍，所述治疗或预防包括对需要的患者给予治疗或预防有效量的式I或式II化合物。另一方面，本发明提供可用于治疗神经***疾病和其它与组胺H3受体相关的疾病的化合物、药物组合物及方法。
另外，本发明涉及式I或式II化合物或其药学上可接受的盐，或者含有式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物；用于抑制组胺H3受体；用于抑制哺乳动物的组胺H3受体介导的细胞反应；用于增加哺乳动物的H3受体调节的神经递质的释放；用于治疗过度组胺H3受体活性引起的疾病；以及用于治疗哺乳动物的神经***疾病，包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意力不集中症、记忆过程、痴呆和认知障碍，例如阿尔茨海默病和注意力不集中的过度反应症；躁郁症、认知增强、精神病的认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知减退、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动病、发作性睡病、神经原性炎症、强迫症、帕金森病、精神***症、抑郁症、癫痫以及癫痫发作或抽搐；睡眠障碍，例如发作性睡病；前庭功能障碍，例如梅尼埃病、偏头痛、晕动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差症、觉醒、图雷特综合征和眩晕。因此，本发明的用途和方法包括预防性和治疗性给予式I或式II化合物。
本发明还涉及式I或式II化合物或其药学上可接受的盐或者含有式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物在制备以下药物中的用途：用于制备抑制组胺H3受体的药物；用于制备抑制哺乳动物的组胺H3受体介导的细胞反应的药物；用于制备增加哺乳动物脑中H3受体调节的神经递质的释放的药物；用于制备治疗过度组胺H3受体活性引起的疾病的药物；用于制备治疗哺乳动物认知障碍的药物；以及用于制备治疗哺乳动物神经***疾病的药物，神经***疾病包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意力不集中症、记忆过程、痴呆和认知障碍，例如阿尔茨海默病和注意力不集中的过度反应症；躁郁症、认知增强、精神病的认知缺陷、记忆缺陷、学习缺陷、痴呆、轻度认知减退、偏头痛、情绪和注意力改变、晕动病、发作性睡病、神经原性炎症、强迫症、帕金森病、精神***症、抑郁症、癫痫以及癫痫发作或抽搐；睡眠障碍，例如发作性睡病；前庭功能障碍，例如梅尼埃病、偏头痛、晕动病、疼痛、药物滥用、抑郁症、癫痫、时差症、觉醒、图雷特综合征和眩晕。
本发明还提供：治疗哺乳动物过度组胺H3受体活性引起的疾病的方法；抑制哺乳动物组胺H3受体活性的方法；抑制哺乳动物组胺H3受体介导的细胞反应的方法；增加哺乳动物脑中H3受体调节的神经递质的释放的方法；治疗哺乳动物认知障碍的方法；治疗哺乳动物神经***疾病的方法，神经***疾病包括但不限于肥胖症、认知障碍、注意力不集中症、记忆过程、学习障碍、痴呆、阿尔茨海默病、注意力不集中的过度反应症、帕金森病、精神***症、抑郁症、癫痫以及癫痫发作或抽搐；所述方法包括对需要的哺乳动物给予组胺H3受体抑制量的式I或式II化合物或其药学上可接受的盐、或者含有式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。
本发明还提供治疗哺乳动物的过度组胺H3受体活性引起的疾病的方法，该方法包括对需要的哺乳动物给予组胺H3受体抑制量的药物组合物，所述组合物包含式I或式II化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。另外，式I或II的药物组合物可用于治疗或预防能够受益于组胺H3受体活性调节的病症或疾病。本发明还提供式I或II的拮抗剂或反向激动剂，其特征是它们对组胺H3受体的亲和力高于对组胺H1R、H2R或H4R受体的亲和力。此外，本发明实施方案包括本文命名的实施例的合成，通过本文描述的方法以及作为补充的本领域已知方法合成，从而得到可结合组胺H3受体的正电子发射断层显像(PET)配体，并且可用于PET显像。
本发明还包括本发明化合物的互变异构体、对映异构体和其它立体异构体。因此，正如本领域技术人员已知，某些芳基可以互变异构体形式存在。这类变化包括在本发明范围内。应当理解的是，本文中提及式I或式II化合物时，意味着还包括它们的药学上可接受的盐、对映异构体和外消旋混合物。
本文使用的术语“立体异构体”是指由相同的原子通过相同的化学键结合构成，但是具有不可互换的不同三维结构的化合物。三维结构被称为构型。本文使用的术语“对映异构体”是指具有镜像结构关系但彼此不可重叠的两种立体异构体。术语“手性中心”是指连接四个不同基团的碳原子。本文使用的术语“非对映异构体”是指不是对映异构体的立体异构体。另外，仅在一个手性中心上具有不同构型的两种非对映异构体在本文中被称为“差向异构体”。术语“外消旋物”、“外消旋混合物”或“外消旋变体”是指两种对映异构体份数相等的混合物。
本文使用的术语“对映异构体富集”是指一种对映异构体相比另一种对映异构体的含量增多。一种表示对映异构体富集的简单方法是对映异构体过量或“ee”的概念，采用下列方程：
ee = E 1 - E 2 E 1 + E 2 × 100
其中E1是第一种对映异构体的含量，E2是第二种对映异构体的含量。由此，如果两种对映异构体的初始比率为50∶50，则以外消旋混合物形式存在，如果对映异构体富集足以产生70∶30的最终比率，则关于第一种对映异构体的ee为40％。然而，如果最终比率为90∶10，则关于第一种对映异构体的ee为80％。优选ee大于90％，更优选ee大于95％，最优选ee大于99％。本领域普通技术人员采用标准的技术和方法(例如采用手性柱的气相或高效液相色谱)很容易测定对映异构体富集。本领域普通技术人员能够选取有效分离对映异构体对所必须的合适手性柱、洗脱剂和条件。另外，本领域普通技术人员可以采用本领域公知的技术和方法制备式I或式II化合物的特定立体异构体和对映异构体，参见例如J.Jacques等，“Enantiomers， Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，Inc.，1981；E.L.Eliel和S.H.Wilen，“Stereochemistry of Organic Compounds”(Wiley-Interscience 1994)；欧洲专利申请EP-A-838448，1998年4月29日公布。拆分的例子包括重结晶技术或手性色谱。
部分本发明化合物具有一个或多个手性中心，因此可以多种不同的立体异构体构型存在。由于存在这些手性中心，所以本发明化合物可以外消旋物、对映异构体的混合物、各对映异构体、非对映异构体以及非对映异构体的混合物形式存在。所有这样的外消旋物、对映异构体和非对映异构体都属于本发明范围。
本文使用的术语“R”和“S”具有有机化学中常用的含义，是指手性中心的特定构型。术语“R”(右)是指当从手性中心沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从优先次序最高到次低)呈顺时针关系的构型。术语“S”(左)是指当从手性中心沿着化学键向优先次序最低的基团观察时，手性中心上的基团次序(从优先次序最高到次低)呈逆时针关系的构型。基团的优先级基于它们的原子序数(沿原子序数降低方向排序)。部分优先级列表和立体化学结构的阐述参见“Nomenclature of Organic Compounds：Principlesand Practice”，(J.H.Fletcher等编辑，1974)，p103-120。
符号
Figure A20058001714600471
是指向前伸出纸平面的键。符号
Figure A20058001714600472
是指向后伸出纸平面的键。符号是指未限定立体化学结构的键。
术语“药学上可接受的”作为形容词使用时，通常是指对活的生物体基本无毒的。例如，本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指对活的生物体基本无毒的式I或式II化合物的盐。参见例如Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，“Pharmaceutical Salts”，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。典型的药学上可接受的盐包括通过式I或式II化合物与无机酸或无机酸或无机碱或有机碱反应所制备的那些盐。这样的盐分别被称为酸加成盐和碱加成盐。这些药学上可接受的盐常常比衍生它们的化合物具有更好的溶解性，因此，通常更易于配制为液体或乳状液。
术语“酸加成盐”是指式I或式II化合物与无机酸或有机酸反应制备的盐。关于药学上可接受的酸加成盐的例子参见例如Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。由于本发明化合物可能实际是碱性的，所以它们可与许多无机酸和有机酸中的任何一种酸反应，形成药学上可接受的酸加成盐。
本发明的药学上可接受的酸加成盐通常如下制备：使式I或式II化合物与等摩尔或过量的酸反应。反应物通常在互溶剂(例如***、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等)中混合。制备的盐通常在约1小时至约10天内从溶液中析出，并可以通过过滤或其它常规方法分离。
常用于生成酸加成盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、苯甲酸、乙酸等。这样的药学上可接受的盐的实例包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、苯基丙酸盐、苯基丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐等。
术语“碱加成盐”是指式I或式II化合物与无机碱或有机碱反应制备的盐。关于药学上可接受的碱加成盐的例子参见例如Berge，S.M，Bighley，L.D.和Monkhouse，D.C.，J.Pharm.Sci.，66：1，1977。本发明还包括式I或式II化合物的药学上可接受的碱加成盐。本领域技术人员能够理解的是，部分式I或式II化合物实际是酸性的，所以它们可与许多无机碱和有机碱中的任何一种碱反应，形成药学上可接受的碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐的实例包括式I或式II化合物的铵盐、锂盐、钾盐、钠盐、钙盐、镁盐、甲胺盐、二乙胺盐、乙二胺盐、环己基胺盐和乙醇胺盐等。
当式I或式II化合物以非对映异构体混合物形式存在时，可以分离为对映异构体的非对映异构体对，例如通过从合适的溶剂(例如甲醇、乙酸乙酯或它们的混合物)中分步结晶而分离。由此获得的一对对映异构体可以通过常规方法分离为各立体异构体，例如采用旋光性酸作为拆分剂。或者，采用已知构型的旋光纯原料或试剂通过立体有择合成或者通过对映选择性合成，可获得式I或式II化合物的任何对映异构体。
本领域普通技术人员按照不同的方法可制备式I或式II化合物，部分方法在下述方法和流程中示例说明。制备式I或式II化合物所需步骤的具体顺序取决于所要合成的具体化合物、初始化合物以及取代部分的相对倾向。本领域技术人员很容易获得各种试剂或原料，对于不能市售获得的，很容易按照本领域常用的的标准方法结合下述的不同方法和流程合成。
以下的制备例和实施例用于更好地阐明本发明的实施，而不应该以任何方式解释为限于该范围。本领域技术人员能够理解的是，可以在不脱离本发明实质和范围下作出不同变化。说明书中提及的所有出版物指示出本发明所属领域技术人员的水平。
除非有其它说明，否则本文制备例和实施例中所用术语和缩写具有它们的常规含义。例如，本文使用的以下术语具有指出的含义：“eq”是指当量；“N”是指当量浓度，“M”是指摩尔浓度，“g”是指克，“mg”是指毫克；“L”是指升；“ml”是指毫升；“μl”是指微升；“mol”是指摩尔；“mmol”是指毫摩尔；“psi”是指磅每平方英寸；“min”是指分钟；“h”或“hr”是指小时；“℃”是指摄氏度；“TLC”是指薄层色谱；“HPLC”是指高效液相色谱；“Rf”是指保留因子；“Rt”是指保留时间；“δ”是指从四甲基硅烷位移的百万分数；“MS”是指质谱，除非另有说明，否则测得的质量表示为(M+1)。“MS(FD)”是指场解吸质谱，“MS(IS)”是指离子喷雾质谱，“MS(FIA)”是指流动注射分析质谱，“MS(FAB)”是指快速原子轰击质谱，“MS(EI)”是指电子冲击质谱，“MS(ES)”是指电子喷雾质谱，“UV”是指紫外分光法，“1H NMR”是指质子核磁共振波谱法。另外，“IR”是指红外光谱法，所列IR光谱最大吸收值仅仅是那些重要的，并不是所观测到的最大值。“RT”是指室温。
                制备方法和实施例
通用制备方法：
                    流程A
Figure A20058001714600501
在流程A中，Ra和Ra’各自独立地为(但不限于)F、Cl、CF3、烷基，并且可包括二取代的化合物；Rb为H或相应的盐；Rd可以为(但不限于)烷基、氨基、羟基，Ar为任何单、二或三取代的6元芳族环或杂芳族环，包括但不限于苯基、吡啶、嘧啶、吡嗪、哒嗪。在流程1步骤1中，将联芳基羧酸或其锂盐、钠盐或钾盐(其中Rb可以为H、Li、Na或K)按照文献中已知的各种不同方法转化为相应的酰胺。部分方法可以参见Klausner & Bodansky(Synthesis，1972，9，453-463)关于肽合成中偶合剂的综述。
例如，将4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(其中Ar＝4-三氟甲基苯基)或相应的锂盐或钠盐悬浮在合适的有机溶剂中，例如二氯甲烷、DMF或它们的混合物。在室温下，加入合适的酰胺偶合剂(即EDC、DCC、TBTU等)，然后加入HOBt、HATU等。将二异丙基乙胺和此情况下的合适胺(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷加入到混合物中。在室温下搅拌混合物8-48小时。加入水以猝灭反应。所得混合物可以按照本领域公知的技术萃取、浓缩和纯化。
或者，相应的酰氯可以用相应的酸或其盐、亚硫酰二氯或乙二酰氯和几滴DMF制备，然后用合适的胺处理，得到所需酰胺。
例如，将4′-环丙烷羰基-联苯-4-甲酸(其中Ar＝4-环丙基苯基)溶于10ml亚硫酰二氯，在回流下搅拌1-12小时，真空除去过量亚硫酰二氯。将残余物溶于合适溶剂(在此为CH2Cl2)，得到酰氯溶液，然后加入到合适胺(在此为(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)和质子清除剂即三乙胺的CH2Cl2溶液中。将混合物在室温下搅拌30分钟至12小时。所得混合物可以按照本领域公知的技术浓缩、萃取和纯化。
                      流程B
Figure A20058001714600511
在流程B中，Ra、Ra’、Rb、Rc和Ar如上文中的定义。Rd可以为H、烷基或环烷基；Re可以为(但不限于)H或相应的甲酯、乙酯、苄基酯。在流程B(步骤1)中，将卤素X(X可以为Cl、Br或I)取代的苯甲酸酯或酸(其中Re＝Me、Et、H)和芳基硼酸(其中Rd＝H)或酯(其中Rd＝频哪醇)混合，转化为相应的联芳基化合物。或者，在流程B(步骤1)中，芳基氯、芳基溴或芳基碘可以与苯甲酸或苯甲酸酯取代的硼酸酯(其中Rd＝频哪醇)或硼酸(其中Rd＝H)混合，得到相应的联芳基化合物。上述制备联芳基化合物的两条途径都可以通过不同的钯催化Suzuki反应法实现，参见以下综述的第IV-14节(Hassan，Jwanro；Sevignon，Marc；Gozzi，Christel；Schulz，Emmanuelle；Lemaire，Marc；Aryl-Aryl Bond Formation One Century after the Discovery ofthe Ullmann Reaction，Chemical Reviews(Washington，D.C.)(2002)，102(5)，1359-1469)。例如，将1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮和4-甲氧基羰基苯基硼酸溶于合适的有机溶剂，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它们的混合物。加入合适的钯催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dppf)、二氯化双(三苯基膦)合钯等，然后加入合适的碱，例如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应物加热到70-100℃4-24小时。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
或者，联芳基化合物的制备(步骤1)还可以采用微波促进的Suzuki偶合反应。例如，将吡啶3-硼酸和4-溴苯甲酸酯溶于合适的有机溶剂，例如二烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它们的混合物。加入合适的钯催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dppf)、二氯化双(三苯基膦)合钯等，然后加入合适的碱，例如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。反应在75W CEM或MARS微波反应器中于90-120℃进行10-40分钟，冷却调控以维持温度范围。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
在流程B步骤2中，所得酯(其中Re＝Me、Et、Bz等)可以用标准条件皂化，获得相应的联芳基羧酸或其锂盐、钠盐或钾盐(其中Rb可以为H、Li、Na或K)。例如，将4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯溶于合适溶剂(例如MeOH或二
Figure 10003_5
烷)，加入1M NaOH。将反应混合物在室温下搅拌过夜，或者可以加热至50℃30分钟至18小时。真空除去溶剂，按照本领域公知技术分离所得酸或盐。
在流程B(步骤3)中，将所得羧酸或相应的锂盐、钠盐或钾盐(其中Rb＝H、Li、Na、K)按照流程A(步骤1)描述的方法转化为吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
                       流程C
Figure A20058001714600531
在流程c中，Ra、Ra’、Rc、Ar和X如上文中的定义。在流程C(步骤1)中，将羧酸按照流程A(步骤1)描述的方法转化为吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺。
例如，将4-溴苯甲酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(3.5g，11.7mmol)[可以用4-溴苯甲酸和N-羟基琥珀酰胺在标准条件下制备(C.Mitsos，Chem Pharm Bull 48(2)，211-214(2000)]在合适溶剂(例如四氢呋喃)中的溶液加入合适的胺(此处为(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)，将反应混合物回流加热1-12小时。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
在流程C(步骤2)中，通过流程B中描述的不同钯催化的Suzuki反应法，可以获得这些联芳基化合物。例如，将(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-甲基磺酰基苯基硼酸溶于合适的有机溶剂，例如二
Figure 10003_6
烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它们的混合物。加入合适的钯催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dppf)、二氯化双(三苯基膦)合钯等，然后加入合适的碱，例如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。将反应物加热到70-100℃4-24小时。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
或者，联芳基化合物的制备流程C(步骤2)还可以采用微波促进的Suzuki偶合反应。例如，将(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(其中Ra＝F)和4-甲磺酰基苯基硼酸放入微波反应器，溶于合适的有机溶剂，例如二
Figure 10003_7
烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它们的混合物。加入合适的钯催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dPPf)、二氯化双(三苯基膦)合钯等，然后加入合适的碱，例如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。反应在75W CEM或MARS微波反应器中于90-110℃进行10-40分钟，冷却调控以维持温度范围。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
                         流程D
在流程D中，Ra、Ra’、Rc、Rd和Ar如上文中的定义。在流程D(步骤1)中，市售(aldrich)的吡咯烷基甲基吡咯烷酰胺4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸可以按照Kaminski的方法制备(Tetrahedron Lett.，26，2901-2904，1985)。例如，将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸溶于合适溶剂，例如CH2Cl2、乙腈、THF或它们的混合物。在0℃至室温下，依次加入合适的碱(例如n-甲基吗啉、三乙胺、二异丙基乙胺等)、2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三氮烯，搅拌20-45分钟。向反应混合物中加入(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷，在室温下搅拌反应物2-6小时。将反应混合物用碳酸氢钠水溶液洗涤，按照本领域公知技术纯化。
在流程D(步骤2)中，流程D(步骤1)形成的硼酸酯可以按照流程B和C描述的Suzuki偶合法转化为联芳基化合物。例如，将(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮和5-碘-吡啶-2-基胺溶于合适的有机溶剂，例如二
Figure 10003_8
烷、乙腈、DME、THF、EtOH或它们的混合物。加入合适的钯催化剂，例如四(三苯基膦)合钯(0)、络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dppf)、二氯化双(三苯基膦)合钯等，然后加入合适的碱，例如碳酸钠或碳酸钾水溶液、无水氟化铯或氟化钾、无水碳酸钾或碳酸铯等。反应在75W CEM或MARS微波反应器中于90-120℃进行10-40分钟，冷却调控以维持温度范围。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
                        流程E
在流程E中，Ra、Ra’、Rc如上文中的定义。Rf是能够通过烷基化、酰化、氧化、还原、磺酰化等修饰为Rg的任何官能团。在流程E(步骤1)中，其中Rf＝氨基，Rf可以在已知的磺酰化条件下转化为磺酰胺。例如，将[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮溶于合适溶剂(例如CH2Cl2、乙腈或它们的混合物)以及20-50％吡啶(体积)。向反应混合物中加入合适的磺酰化试剂，例如甲磺酰氯、乙磺酰氯或苯磺酰氯，在室温下搅拌24-48小时。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
                      流程F
Figure A20058001714600561
在流程F中，Ra、Ra’、Rc和Ar如上文中的定义。在流程F步骤1中，醇可以按照标准文献方法转化为离去基团，即甲磺酸酯基、甲苯磺酸基、碘(其中Rh＝OMs、OTs、I)等。例如，将(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮(其中Ar＝4-三氟苯基)、合适的碱(此处为三乙胺)和质子惰性溶剂(例如二氯甲烷)的混合物冷却至0℃，用甲磺酰氯处理。在室温下搅拌混合物2-8小时。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化或者在下一反应中直接使用粗产物。
在步骤2中，将活化的醇用过量胺在合适溶剂中处理，得到所需胺。例如，将粗制的甲烷磺酸1-(4′-三氟甲基-联苯-4-羰基)-吡咯烷-2-基甲酯(其中Ar＝4-三氟苯基)溶于合适溶剂，例如THF，加入2-10当量甲基吡咯烷(其中Rc＝Me)。将混合物在室温下搅拌或者在70℃加热8-48小时。反应物按照本领域公知的技术浓缩并纯化。
本发明另一实施方案是本文描述的任何新中间体的制备方法，这些新中间体可用于制备式I、II或X1-X115的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂。
                  中间体制备例1
            4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20058001714600571
方法A’：将4-(三氟甲基)苯基硼酸(7.3g，38.4mmol)、4-溴苯甲酸甲酯(7.44g，36.4mmol)、三苯膦(1.21g，4.6mmol)、氟化铯(11.7g，76.8mmol)和乙酸钯(0.26g，1.15mmol)在脱气的DME和甲醇中的悬浮液回流加热24小时。将悬浮液冷却至室温，过滤，真空浓缩所得滤液，得到黑色固体。将固体溶于丙酮，吸附到硅胶上，经快速过滤纯化(每次500ml 2％-20％乙酸乙酯/己烷，2％增量)。合并含产物的各部分，得到标题化合物，收率92％。
NMR(CDCl3)8.10(d，J＝8.4Hz，2H)，7.99(d，J＝7.9Hz，2H)，7.92(d，J＝8.4Hz，2H)，7.83(d，8.4Hz，2H)，3.58(s，3H).
                       中间体制备例2
              4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸锂盐
Figure A20058001714600572
将4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸甲酯(8.9g，31.8mmol)溶于二
Figure 10003_9
烷(300ml)和氢氧化锂一水合物(1.46g，34.9mmol)，然后加入水(75ml)。将反应物用超声波处理以溶解氢氧化锂，在室温下搅拌反应混合物过夜。真空除去溶剂，得到标题化合物(8.8g，100％)。MS(ES-)265.1。
                       实施例1
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮
Figure A20058001714600581
方法B’：将4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(2.7g，10.1mmol)悬浮于二氯甲烷(100ml)和DMF(100ml)。在室温下依次加入EDC(2.33g，12.2mmol)和HOBt(1.64g，12.2mmol)。将DIEA(4.4ml，25.3mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.56g，10.1mmol)加入到混合物中。在室温下搅拌混合物过夜。将水和乙酸乙酯加入到混合物中。水层依次用二氯甲烷(2X)、乙酸乙酯(2X)萃取。合并的有机层用盐水(3X)洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2-10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到产物。MS(ES+)403.2。
                  中间体制备例3
            2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸
Figure A20058001714600582
方法C’：将2′-三氟甲基-联苯-4-甲醛(Array 4PNL-S04-0)(0.63g，2.5mmol)悬浮于甲酸(3.5ml)，溶液置于冰浴中。加入过氧化氢(0.875ml，7.5mmol)，将反应容器放入冰箱，静置1-2天。滤出黄色固体沉淀，用冷水洗涤，真空烘箱干燥，得到标题化合物(0.45g，69％)。MS(ES-)265.1。
                              实施例2
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮
Figure A20058001714600591
按照基本类似于方法B’的方法，用2′-三氟甲基-联苯-4-甲酸制备标题化合物。MS(ES+)403.2
                              实施例3
(4′-氯-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600592
按照基本类似于方法C’& B’的方法，用4′-氯-联苯-4-甲醛(Array4PNL-Q02-0)制备标题化合物。MS(ES+)369.2。
                             实施例4
(2′-氯-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法C’& B’的方法，用2′-氯-联苯-4-甲醛(Array4PNL-S02-0)制备标题化合物。MS(ES+)3692。
                          实施例5
[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                            酮
按照基本类似于方法B’的方法，用4-(6-甲基-2-吡啶基)-苯甲酸[CAS 582325-11-9]制备标题化合物。MS(ES+)350.2。
                          实施例6
[4′-(5-甲基-[1，3，4]二唑-2-基)-联苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷
                        -1-基)-甲酮
Figure A20058001714600602
方法D’：向微波反应容器中加入2-(4-氯-苯基)-5-甲基-[1，3，4]
Figure 10003_11
二唑(1.0mmol；CAS(22815-98-1)、(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(参见中间体制备例23)(2.5mmol)、乙酸钯(II)(0.025mmol)、三环己基膦(0.05mmol)、碳酸钾(5.0mmol)和乙醇(0.10M)。在80W CEM微波反应器中于90℃反应4小时，同时冷却。此后，用1N盐酸洗涤反应物，用二氯甲烷萃取。有机物经硫酸钠干燥，倾析后真空浓缩。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：417.3(M+1)。
                        实施例7
(3-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
                       三氟乙酸盐
Figure A20058001714600611
按照基本类似于方法B’的方法，用3-氟-[1，1’-联苯]-4-甲酸[CAS505082-76-8]制备标题化合物，通过反相色谱纯化，得到标题三氟乙酸盐。MS(ES+)353.4。
                        实施例8
(3，2′-二氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
                       三氟乙酸盐
Figure A20058001714600612
按照基本类似于方法B’的方法，用2’，3-二氟-[1，1’-联苯]-4-甲酸[CAS 505082-83-7]制备标题化合物，通过反相色谱纯化，得到标题三氟乙酸盐。MS(ES+)371.4。
                        实施例9
(2′-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
                      三氟乙酸盐
Figure A20058001714600621
按照基本类似于方法B’的方法，用2’-二氟-[1，1’-联苯]-4-甲酸[CAS 365-12-8]制备标题化合物，通过反相色谱纯化，得到标题三氟乙酸盐。MS(ES+)353.4。
                        实施例10
(4′-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
                       三氟乙酸盐
按照基本类似于方法B’的方法，用4’-二氟-[1，1’-联苯]-4-甲酸[CAS 5731-10-2]制备标题化合物，通过反相色谱纯化，得到标题三氟乙酸盐。MS(ES+)353.2。
                     实施例11
(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-氯-联苯-4-基)-甲酮
方法E’：在室温、搅拌下，将3′-氯-联苯-4-甲酸(CAS 5728-43-8)(0.5g，2.15mmol)溶于二甲基甲酰胺(8ml)。加入TBTU(0.69g，2.15mmol)、三乙胺(1ml)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.33g，2.15mmol)，在室温下搅拌此混合物过夜。将水和乙酸乙酯加入到混合物中。水层用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机层经硫酸镁干燥后蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到标题化合物。MS(FIA)369/371(MH+)。
                        实施例12
(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮
按照基本类似于方法E’的方法，用3′-三氟甲基-联苯-4-甲酸(CAS195457-70-6)制备标题化合物。MS(FIA)403.1(MH+)。
                    实施例13
(4-嘧啶-5-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法E’的方法，用4-嘧啶-5-基-苯甲酸(CAS216959-91-0)制备标题化合物。MS(FIA)337.4(MH+)。
                    实施例14
(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)]-甲酮
方法F’：将5-溴-2-三氟甲基吡啶(Eur J.Org Chem(2003)，1559)(.85g，3.7mmol)、甲氧基羰基苯基-4-硼酸(0.44g，2.4mmol)和碳酸钠(1g，9.4mmol)悬浮于二烷/水(9∶1)(25ml)。将混合物用氮气流脱气20分钟，加入四(三苯膦)合钯(0.05g，0.04mmol)，将混合物在氮气氛下加热回流过夜。减压浓缩混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。水层用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机层经硫酸镁干燥后蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：10％乙酸乙酯/环己烷至10％环己烷/乙酸乙酯)，得到4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯。MS(FIA)282.0(MH+)。
方法G’：将4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸甲酯(0.57g，2mmol)溶于四氢呋喃/水(9∶1)(25ml)，加入氢氧化锂一水合物(0.9g，2.2mmol)，将混合物回流加热过夜。减压浓缩混合物，在水和乙酸乙酯之间分配。酸化水层，过滤收集所得沉淀，得到4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸。MS(FIA)267(MH-)。
按照基本类似于方法E’的方法，用4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)-苯甲酸制备(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)]-甲酮。MS(FIA)404.5(MH+)。将产物溶于甲醇，加入L-酒石酸(1当量)，将混合物加热至所有固体溶解。减压除去溶剂，所得粘性固体用2-丙醇重结晶，然后过滤收集所得盐。
                    实施例15
(3-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600651
按照基本类似于实施例14的方式，用2-氯-4-溴苯甲酸甲酯(CAS185312-82-7)和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)通过方法F’、G’& E’制备标题化合物。MS(FIA)447/449(MH+)。
                 中间体制备例4
            4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯
方法H’：将750mg吡啶-3-硼酸(6.14mmol)、1.34g 4-溴苯甲酸甲酯(6.22mmol)加入装有25ml DME∶水∶EtOH＝7∶3∶2)的反应容器中。将6.25ml 2M Na2CO3水溶液加入到混合物中，然后加入250mg四(三苯膦)。密封容器，用微波器(MARS)在110℃加热40分钟。冷却后，加入水和CH2Cl2。分离出二氯甲烷层，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。将粗产物上样到硅胶柱色谱上(己烷∶AcOEt＝3∶1)，得到4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯。收率50％：质谱(m/e)：214(M+1)；
1H-NMR(CDCl3)：8.92(m，1H)，8.68(m，1H)，8.18(d，2H，J＝7.6Hz)，7.95(m，1H)，7.69(d，2H，J＝7.6Hz)，7.43(m，1H)，3.99(s，3H).
                    中间体制备例5
           4′-环丙烷羰基-联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20058001714600661
方法I’：将1.8g(4-溴苯基)环丙基甲烷(8.0mmol)、1.80g(4-甲氧基羰基苯基)硼酸(10.0mmol)加入装有8.0ml 2M K2CO3水溶液和90ml甲苯∶EtOH＝20∶1的烧瓶中。将混合物除去氧气，在室温、氮气氛下搅拌30分钟。加入280mg四(三苯膦)合钯。回流搅拌反应混合物过夜。将有机层与水层分离，水层用CH2Cl2萃取。合并所有的有机层，经硫酸钠干燥后蒸发。粗产物将上样到硅胶柱色谱上(己烷∶AcOEt＝8∶1→3∶1)。4′-环丙烷羰基-联苯-4-甲酸甲酯用己烷/AcOEt重结晶(849mg，38％)。质谱(m/e)：214(M+1)。
                   中间体制备例6
                 4-吡啶-3-基-苯甲酸
Figure A20058001714600662
方法J’：将648mg 4-吡啶-3-基-苯甲酸甲酯(3.04mmol)溶于15mlMeOH，加入10ml 1N NaOH。反应混合物在50℃搅拌30分钟，然后在室温下搅拌过夜。真空除去MeOH，将残余物用1N HCl酸化至pH＝4.0。滤出结晶，用水洗涤后干燥，得到578mg 4-吡啶-3-基-苯甲酸(96％)。
1H-NMR(DMSO)：13.1(br，1H)，8.98(m，1H)，8.64(m，1H)，8.17(m，1H)，8.07(d，2H，J＝8.0Hz)，7.89(d，2H)，J＝8.0Hz)，7.57(m，1H).
                  中间体制备例7
           4′-环丙烷羰基-联苯-4-甲酸
按照基本类似于方法J’的方法，用相应的甲酯制备4′-环丙烷羰基-联苯-4-甲酸。
1H-NMR(DMSO)：13.0(br，1H)，8.14(d，2H，J＝8.8Hz)，8.04(d，2H，J＝8.8Hz)，7.90(d，2H，J＝8.8Hz)，7.89(d，2H，J＝8.8Hz)，2.94(m，1H)，1.06(m，4H).
                      实施例16
(4-吡啶-3-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600672
方法K’：将377mg 4-吡啶-3-基-苯甲酸(1.89mmol)、433mg EDCI(2.27mmol)、306mg HOBt(2.27mmol)加入20ml 10％DMF/CH2Cl2。将610mg DIEA(4.73mmol)和292mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.89mmol)加入到混合物中。在室温下搅拌混合物过夜。将水和CH2Cl2加入到混合物中。分离的二氯甲烷层经硫酸钠干燥后蒸发。将粗产物上样到硅胶柱色谱上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到产物(82％)。产物用***结晶，从而进一步纯化(回收率76％)。质谱(m/e)：336(M+1)；
1H-NMR(CDCl3)：8.88(m，1H)，8.65(m，1H)，7.92(m，1H)，7.61(m，4H)，7.42(m，1H)，4.50(m，1H)，3.52(m，2H)，2.92(m，1H)，2.64(m，3H)，2.04(m，4H)，1.82(m，4H)，1.67(m，2H).
                       实施例17
(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法L’：将317mg 4′-环丙烷羰基-联苯-4-甲酸(1.19mmol)溶于10ml亚硫酰二氯，回流搅拌1小时，真空除去过量亚硫酰二氯。将残余物溶于1ml CH2Cl2以制备酰氯溶液。将275mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.mmol)和182mg三乙胺溶于3ml CH2Cl2，加入酰氯溶液。将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，上样到硅胶柱色谱上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到标题化合物。287mg，收率66％。质谱(m/e)：403(M+1)。
                   实施例18
4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-甲腈
Figure A20058001714600691
方法M’：将223mg 4’-氰基[1，1’-联苯]-4-甲酸(CAS 5728-46-1)(1.0mmol)和185mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.2mmol)和909mg PS-碳化二亚胺(1.2mmol)加入装有8.9ml 10％DMF/CH2Cl2的10ml小瓶。将小瓶盖上特氟隆盖，在室温下振荡过夜。滤出反应混合物，浓缩后上样到硅胶柱色谱上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到标题化合物。65mg，收率18％；质谱(m/e)：360(M+1)。
                    实施例19
(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600692
方法N’：将185mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.2mmol)溶于2.0ml THF，加入0.6ml三甲基铝(2.0M甲苯溶液，1.2mmol)。将反应混合物在室温下搅拌20分钟。将213mg 4-吡啶-2-基-苯甲酸甲酯(CAS 98061-21-3)(1.0mmol)的2.0ml THF溶液加入到混合物中，在室温下搅拌4天。加入水和CH2Cl2，分离出二氯甲烷层，经硫酸钠干燥后蒸发。将粗产物上样到硅胶柱色谱上(CH2Cl2∶2MNH3/MeOH＝20∶1)，得到标题化合物。295mg，收率88％；质谱(m/e)：336(M+1)。
                     实施例20
(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600701
按照基本类似于方法H’、J’和K’的方法制备(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。质谱(m/e)：336(M+1)。
                     实施例21
4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-N-二甲基磺酰胺
方法O’：将N，N-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(CAS 486422-04-2)(349mg，1.12mmol)和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(337mg，1.0mmol)的10-12ml MeCN溶液脱气(真空/氮气净化3X)，然后加入三环己基膦(85mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(79mg，0.35mmol)和CsF(529mg，3.5mmol)。在氮气氛、回流下搅拌反应混合物，直到溴化物原料耗尽(通常需3-6小时)。让反应混合物冷却，通过硅藻土过滤后浓缩。粗制残余物经SCX色谱纯化(MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱)，得到部分纯化产物。该产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到标题化合物(100mg，收率23％)。MS(ES+)442.2(M+H)+。
                        中间体制备例8
N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺
Figure A20058001714600711
方法P’：将4-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(CAS 93281-65-3)(2000mg，6.84mmol)、二硼酸二频哪醇酯(2090mg，8.21mmol)、二氯化[1，1-双(二苯膦基)二茂铁]合钯(II)·CH2Cl2(1∶1)络合物(175mg，240mmol)和KOAc(2020mg，20.5mmol)的25ml DMSO混合物将在氮气氛、90℃下搅拌7.5小时。让反应混合物冷却，用水稀释，用CH2Cl2萃取。将CH2Cl2萃取液用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至5％EtOAc/CH2Cl2)，得到中间体N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(2000mg，收率86％)。(MS(ES-)256(硼酸)。
                         实施例22
4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-叔丁基-4-磺酰胺
按照基本类似于方法O’的方法制备标题化合物，其中采用N-叔丁基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯磺酰胺(373mg，1.10mmol)、(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(337mg，1.0mmol)、三环己基膦(85mg，0.3mmol)、Pd(OAc)2(79mg，0.35mmol)和CsF(529mg，3.5mmol)，得到标题化合物。(175mg，收率37％)。MS(ES+)470.2(M+H)+。
                    实施例23
4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-磺酰胺
方法Q’：将4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-叔丁基-4-磺酰胺(141mg，0.30mmol)、苯甲醚(0.33ml，3mmol)和三氟乙酸(1ml，13mmol)的1ml CH2Cl2溶液在50-60℃、氮气氛下搅拌5-6小时。让反应混合物冷却后浓缩。粗制残余物经SCX色谱纯化(MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱，得到部分纯化产物。该产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到标题化合物(94mg，收率76％)。MS(ES+)414.2(M+H)+。
                    中间体制备例9
            4-溴-N-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺
Figure A20058001714600722
方法R’：将4-溴-N-叔丁基-苯磺酰胺(1022mg，3.5mmol)、碘甲烷(0.44ml，7mmol)和K2CO3(987mg，7mmol)的15ml DMF混合物在室温下搅拌过夜。将水和乙酸乙酯加入到混合物中。水层用乙酸乙酯萃取几次。合并的有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。粗产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至20％EtOAc/CH2Cl2)，得到中间体4-溴-N-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺(1040mg，收率97％)。MS(ES+)251.9(M-tBu)+，NMR(CDCl3)。
               中间体制备例10
4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸甲酯
方法S’：4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸甲酯按照基本类似于方法O’的方法制备，其中采用4-溴-N-叔丁基-N-甲基-苯磺酰胺(459mg，1.5mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸甲酯(CAS 17136-80-0)(490mg，1.87mmol)、三环己基膦(65mg，0.23mmol)、Pd(OAc)2(34mg，0.15mmol)和CsF(906mg，6mmol)，得到中间体4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸甲酯(350mg，收率65％)。MS(ES+)384.1(M+Na)+。
                  中间体制备例11
       4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸
方法T’：将4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸甲酯(318mg，0.88mmol)和LiOH-H2O(46mg，1.1mmol)的15ml二
Figure 10003_13
烷/H2O(2∶1)混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，用EtOAc稀释，与1N HCl一起振荡，分离出各层。1N HCl层用EtOAc萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发，得到中间体4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸(270mg，收率88％)。MS(ES-)346.1(M-H)-。
                       实施例24
4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-叔丁基-N-甲基-4-磺
                         酰胺
Figure A20058001714600741
按照基本类似于方法B’的方法在10ml 10％DMF/二氯甲烷中制备标题化合物，其中采用4′-(叔丁基-甲基-氨磺酰基)-联苯-4-甲酸(243mg，0.70mmol)、EDC-HCl(201mg，0.1.05mmol)、HOBt(142mg，1.05mmol)、DIEA(0.31ml，1.75mmol)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(92mg，0.60mmol)，得到标题化合物(220mg，收率76％)。MS(ES+)484.3(M+H)+。
                     实施例25
4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-甲基-4-磺酰胺
按照基本类似于方法Q’的方法在3ml二氯甲烷中制备标题化合物，其中采用4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-叔丁基-N-甲基-4-磺酰胺(208mg，0.43mmol)、苯甲醚(0.5ml，4.3mmol)和三氟乙酸(1.5ml，20mmol)，得到产物(130mg，收率70％)。MS(ES+)428.2(M+H)+。
                 中间体制备例12
       4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯
Figure A20058001714600751
方法U’：向1-(6-氯-吡啶-3-基)-乙酮(1.0mmol，CAS#55676-22-7)和4-甲氧基羰基苯基硼酸(1.2mmol)和二烷(0.15M)的搅拌溶液中加入四(三苯膦)合钯(0.044mmol)和2M碳酸钠水溶液(5.0mmol)。加热至90℃3小时。此后，撤去加热装置，真空浓缩。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用甲醇和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：256.1(M+1)。
                 中间体制备例13
       4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸钠盐
Figure A20058001714600752
方法V’：向4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸甲酯(1.0mmol)和1∶1四氢呋喃/乙醇(0.20M)的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠，加热至回流3小时。此后，真空浓缩反应物。固体用二氯甲烷冲洗后倾析。剩下的固体标题化合物不需要再纯化。MS(m/e)：242.1(M+1)。
                     实施例26
1-{6-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酮
方法W’：向0℃冰浴冷却的4-(5-乙酰基-吡啶-2-基)-苯甲酸钠(1.0mmol)、n-甲基吗啉(1.0mmol)和二氯甲烷(0.10M)的搅拌溶液中加入2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪(1.0mmol)。撤去冰浴，搅拌45分钟。此后，加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)，在室温下搅拌3小时。此后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应物，用10％异丙醇/二氯甲烷萃取(3X)。有机层经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。通过色谱法纯化标题化合物(用洗脱2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷)。MS(m/e)：378.3(M+1)。
                    中间体制备例14
   (4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮
Figure A20058001714600762
方法X’：向4-溴苯甲酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯(3.5g，11.7mmol)(它可用4-溴苯甲酸和N-羟基琥珀酰胺按照C.Mitsos，Chem PharmBull 48(2)，211-214(2000)的方法制备，或者购自Ambinter，CAS#80586-82-9]和四氢呋喃(0.15M)的搅拌溶液中加入(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷，加热至回流4小时。此后，撤去加热装置，用水洗涤反应物，而用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。二氧化硅柱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)，得到(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(收率93％，纯度80％)。MS(m/e)：337.1(M+1)。
                  中间体制备例15
4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-甲基-4-甲酰胺
Figure A20058001714600771
方法Z’：向4-溴苯基甲基酰胺(1.0mmol，CAS#27466-83-7)、二硼酸二频哪醇酯(1.1mmol)、乙酸钾(3.0mmol)和二甲亚砜(0.10M)的搅拌溶液中加入络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dppf)(1∶1)(0.08mmol)。将反应物加热至100℃1.5小时。此后，冷却反应物至室温，加入(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(制备例14的产物)(1.0mmol)、2M碳酸钠水溶液(3.0mmol)和络合二氯甲烷的二氯化钯(II)(dppf)(1∶1)(0.08mmol)。将反应物加热至100℃18小时。此后，撤去加热装置，用水洗涤反应物，而用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。有机物经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：392.3(M+1)。
                     实施例27
4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-甲基-4-甲酰胺盐酸盐
Figure A20058001714600781
方法AA：将4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-甲基-4-甲酰胺溶于最少量的二氯甲烷，加入1M盐酸的***溶液，直到溶液变浑浊。加入1∶1***/己烷，真空浓缩获得标题化合物。MS(m/e)：392.3(M+1)。
                        实施例28
4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N，N-二甲基-4-甲酰胺盐
                         酸盐
按照主要类似于方法U’和AA的方法，采用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-(N，N-二甲基氨基羰基)苯基硼酸为原料来制备。MS(m/e)：406.3(M+1)。
                       实施例29
4′-(甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法BB：向(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(1.0mmol)、4-甲基磺酰基苯基硼酸(1.5mmol)和乙腈(0.20M)的搅拌溶液中加入二氯化双(三苯基膦)合钯(0.2mmol)和氟化铯(10.0mmol)。将反应物加热至80℃18小时。此后，撤去加热装置，用水洗涤反应物，而用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：413.2(M+1)。
                       实施例30
[4′-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                         甲酮
Figure A20058001714600792
按照主要类似于方法BB、V’、W’(用吡咯烷替代(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷)和Q的方法，用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-甲氧基羰基苯基硼酸为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：432.4(M+1)。
                 中间体制备例16
                4-溴-2-氟苯甲酰氯
Figure A20058001714600801
方法CC：向4-溴-2-氟苯甲酸(1.0mmol)、乙二酰氯(2.0mmol)和二氯甲烷(0.10M)的搅拌溶液中加入2滴二甲基甲酰胺催化剂。在室温下搅拌3小时。此后，真空浓缩反应物。假设完全转化为酰氯。
                   中间体制备例17
      (4-溴-2-氟-苯基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮
方法DD：向(S)-(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(1.0mmol)、n-甲基吗啉(1.0mmol)和二氯甲烷(0.10M)的搅拌溶液中缓慢加入二氯甲烷稀释的4-溴-2-氟苯甲酰氯(1.0mmol)。在室温下搅拌反应物1小时。此后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应物，而用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩，得到标题化合物。MS(m/e)：355.1/357.1(M+1)。
                        实施例31
(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                          酮
方法EE：在微波反应器中，加入(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(1.0mmol)、4-甲磺酰基苯基硼酸(2.5mmol)、二氯化双(三苯基膦)合钯(0.2mmol)、氟化铯(9.0mmol)和乙腈(0.20M)，在75W CEM微波反应器中于120℃反应10分钟，同时进行冷却。此后，用水洗涤反应物，而用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：431.2(M+1)。
                    实施例32
N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲磺酰胺
Figure A20058001714600812
方法FF：在微波反应器中，加入(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮(1.0mmol)、4-甲基磺酰胺苯基硼酸(1.5mmol)、四(三苯膦)合钯(0.044mmol)、二
Figure 10003_15
烷(0.10M)和2M碳酸钠水溶液(5.0mmol)，在20W CEM微波反应器中于90℃反应30分钟，同时进行冷却。此后，真空浓缩反应物。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：428.2(M+1)。
                        实施例33
N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基]-甲磺酰胺
Figure A20058001714600821
按照主要类似于方法FF的方法，用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和3-甲基磺酰胺苯基硼酸为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：428.2(M+1)。
                    中间体制备例18
              3′-甲硫基-联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20058001714600822
按照主要类似于方法U’的方法，用3-苯硫基甲烷硼酸和4-碘苯甲酸甲酯为原料，制备标题化合物。
                    中间体制备例19
              3′-甲磺酰基-联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20058001714600823
方法GG：向0℃冰浴中的3′-甲硫基-联苯-4-甲酸甲酯(1.0mmol)和二氯甲烷(0.15M)的搅拌溶液中加入80％间氯过氧苯甲酸(1.9mmol)。撤去冰浴，搅拌30分钟。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤反应物，而用二氯甲烷萃取。真空浓缩有机层，标题化合物通过径向展开色谱纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)。MS(m/e)：291.1(M+1)。
                    中间体制备例20
               3′-甲磺酰基-联苯-4-甲酸
方法HH：向3′-甲磺酰基-联苯-4-甲酸甲酯(1.0mmol)和1∶1甲醇/四氢呋喃(0.15M)的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠(3.0mmol)，加热至回流1小时。此后，撤去加热装置，真空浓缩。用1N盐酸和水洗涤，而用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。真空浓缩有机层，获得标题化合物。MS(m/e)：275.1(M-1)。
                        实施例34
(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600832
按照主要类似于方法CC和DD的方法，用3′-甲磺酰基-联苯-4-甲酸为原料，制备标题化合物。径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：413.2(M+1)。
                   中间体制备例21
                  5-氯-2-乙硫基-吡啶
Figure A20058001714600833
方法II：向2，5-二氯吡啶(1.0mmol)(Aldrich# 19，376-3)的乙醇(0.33M)溶液中加入乙烷硫醇钠(0.95mmol)，加热反应物至回流18小时。此后，撤去加热装置，真空浓缩。用水和饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，而用二氯甲烷萃取。有机层经硫酸钠干燥，过滤后真空浓缩。经二氧化硅柱纯化标题化合物(用乙酸乙酯和己烷洗脱)。
                    中间体制备例22
                 5-氯-2-乙磺酰基-吡啶
Figure A20058001714600841
方法JJ：向5-氯-2-乙硫基-吡啶(1.0mmol)的乙醇(0.2M)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(2.95mmol)，在室温下搅拌4小时。此后，真空浓缩反应物。在乙酸乙酯中稀释，用0.5N氢氧化钠洗涤。有机层经硫酸钠干燥，倾析后真空浓缩。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)。MS(m/e)：205.9(M+1)。
                     中间体制备例23
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂
                硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮
Figure A20058001714600842
按照主要类似于方法W’的方法，用4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸为原料，制备标题化合物，但是不用进行色谱纯化。MS(m/e)：385.3(M+1)。
                    中间体制备例24
[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                       基)-甲酮
Figure A20058001714600851
方法KK：将5-氯-2-乙磺酰基-吡啶(1.0mmol)、(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(1.1mmol)、乙醇(0.10M)、碳酸钾(3.0mmol)和二氢二-μ-氯四(二叔丁基膦基-kP)二钯酸盐(2-)(dihydrogen di-μ-chlorotetrakis(di-tert-butylphosphino-kP)dipalladate(2-))(0.01mmol，也称为POPd1)加入带搅拌桨的微波反应器中。在65W CEM微波反应器中于90℃反应1小时，同时进行冷却。此后，真空浓缩反应物。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨水和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：428.2(M+1)。
                        实施例35
[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                     基)-甲酮二盐酸盐
按照主要类似于方法AA的方法，用[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：428.2(M+1)。
                       实施例36
[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-
                   1-基)-甲酮二盐酸盐
Figure A20058001714600861
按照主要类似于方法KK、CC、DD和AA的方法，用5-氯-2-乙磺酰基-吡啶和4-羧酸-3-氟苯基硼酸为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：446.2(M+1)。
                   中间体制备例25
[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                         酮
按照主要类似于方法FF的方法，用5-碘-吡啶-2-基胺和(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：351.2(M+1)。
                   中间体制备例26
N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲
                      磺酰胺
Figure A20058001714600871
方法LL：向[4-(6-氨基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(1.0mmol)和3∶1二氯甲烷/吡啶(0.10M)的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(1.3mmol)，在室温下搅拌48小时。此后，用1N盐酸洗涤反应物，而用二氯甲烷萃取。用2N氢氧化钠使水相碱化，用10％异丙醇/二氯甲烷萃取。在酸/碱处理期间，产物保留在水层中。真空浓缩水层，标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨水和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：429.2(M+1)。
                       实施例37
N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲
                     磺酰胺二盐酸盐
Figure A20058001714600872
按照主要类似于方法AA的方法，用N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：429.2(M+1)。
                      实施例38
(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲磺酰基-联苯-4-基)-甲
                     酮盐酸盐
按照主要类似于方法U’、JJ、HH、CC、DD和AA的方法，用4-(三氟甲硫基)溴苯和4-甲氧基羰基苯基硼酸为原料，制备标题化合物，获得所需化合物。MS(m/e)：467.1(M+1)。
                   中间体制备例27
              N-(4-溴-2-氟-苯基)-甲磺酰胺
Figure A20058001714600882
方法MM：向4-溴-2-氟苯胺(1.0mmol)和3∶1二氯甲烷/吡啶的搅拌溶液中加入甲磺酰氯(1.5mmol)，在室温下搅拌18小时。此后，用1N盐酸洗涤反应物，而用二氯甲烷萃取。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)。
                            实施例39
N-[3-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲磺酰胺
按照主要类似于方法FF的方法，用(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮和N-(4-溴-2-氟-苯基)-甲磺酰胺为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：446.2(M+1)。
                            实施例40
(4′-乙磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600892
按照类似于方法FF的方法，用(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮和4-乙磺酰基苯基硼酸为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：427.2(M+1)。
                     实施例41
(S)-(4’-硝基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
方法NN：将4’-硝基-联苯-4-甲酸200mg(0.82mmol)、152mg(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.99mmol)、515mg六氟磷酸溴-三-吡咯烷子基-
Figure 10003_16
(PyBOP)(0.99mmol)和100mg三乙胺(0.99mmol)加入5ml二氯甲烷，在室温下搅拌过夜。反应混合物用二氯甲烷稀释，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥后蒸发。将粗产物上样到硅胶柱色谱上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，然后上样到SCX柱，得到产物。163mg(52％)质量实测值；380(M+1)。
                       实施例42
(S)-(4’-氨基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600902
方法OO：将160mg(4’-硝基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(0.43mmol)加入485mg SnCl2.2H2O(2.15mmol)的1.0ml EtOH溶液。混合物中加入1.0ml浓HCl，在60℃加热30分钟。真空除去EtOH，将溶液用NaOH水溶液碱化至pH＝12.0。此混合物用二氯甲烷萃取，经硫酸钠干燥后蒸发。将粗产物上样到SCX柱，用MeOH洗涤，所需产物用2M NH3/MeOH洗脱。浓缩洗脱液后上样到硅胶柱色谱上(CH2Cl2∶2M NH3/MeOH＝20∶1)，得到标题化合物。77mg(51％)质量实测值；350(M+1)。
                        实施例43
(S)-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600911
按照基本类似于方法M’的方法，用4’-甲氧基-联苯-4-甲酸制备标题化合物。测得的质量为365。
                        实施例44
(S)-(4′-溴-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600912
按照基本类似于方法M’的方法，用4’-溴[1，1’-联苯]-4-甲酸制备标题化合物。测得的质量为414。
                        实施例45
(S)-(2′-硝基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600913
按照基本类似于方法M’的方法，用2′-硝基-联苯-4-甲酸制备标题化合物。测得的质量为380。
                       实施例46
(S)-(4′-乙基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600921
按照基本类似于方法M’的方法，用4′-乙基-4-联苯甲酸制备标题化合物。测得的质量为363。
                       实施例47
(S)-联苯-4-基-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法M’的方法，用4-联苯甲酸制备标题化合物。测得的质量为335。
                        实施例48
(S)-(4′-丙基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600923
按照基本类似于方法M’的方法，用4-(4-N-丙基苯基)苯甲酸制备标题化合物。测得的质量为377。
                          实施例49
(S)-[4′-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-联苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-
                       1-基)-甲酮
按照基本类似于方法M’的方法，用4′-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-联苯-4-甲酸制备标题化合物。测得的质量为462。
                          实施例50
(S)-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600932
按照基本类似于方法M’的方法，用4-(4-叔丁基苯基)苯甲酸制备标题化合物。测得的质量为391。
                           实施例51
(S)-(4′-己基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法M’的方法，用4-正己基联苯-4’-甲酸制备标题化合物。测得的质量为419。
                      实施例52
(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[1，1′：3′，1″]三联苯-4-基-甲酮
Figure A20058001714600941
按照基本类似于方法M’的方法，用[1，1′：3′，1″]三联苯-4-甲酸(CAS5731-09-9)制备标题化合物。测得的质量为411。
                   中间体制备例28
(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲酮
Figure A20058001714600942
方法PP：在室温、搅拌下，将4-溴-3-氟苯甲酸(CAS 153556-42-4)(0.5g，2.28mmol)溶于含二甲基甲酰胺(200μl)的二氯甲烷(25ml)。加入乙二酰氯(0.5ml，5.7mmol)，搅拌反应物过夜。减压除去溶剂，将残余物溶于二氯甲烷(15ml)，滴加到三乙胺(1ml)和(S)(+)-1-(2-吡咯烷基甲基)吡咯烷(0.36g，2.3mmol)的溶液，在室温下搅拌混合物2小时。将氢氧化钠水溶液加入到混合物中，收集有机层，经硫酸镁干燥后蒸发，得到产物。MS(FIA)354/356(MH+)。
                      实施例53
(3-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600951
方法QQ：将(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲酮(0.3g，0.845mmol)、吡啶-4-硼酸(0.11g，0.89mmol)和碳酸钠(0.46g，4.2mmol)悬浮于二烷/水(9∶1)(25ml)。将混合物用氮气流脱气20分钟，加入四(三苯膦)合钯(0.05g，0.04mmol)，将混合物在氮气氛下加热回流过夜。减压浓缩混合物，溶于甲醇，吸附到SCX-2柱上，用甲醇洗涤，用2M NH3/甲醇洗脱，减压浓缩，得到粗产物。粗产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)得到产物。MS(FIA)354(MH+)。将产物溶于甲醇，加入L-酒石酸(1当量)，加热混合物直到所有固体溶解。让混合物冷却，加入***直到混合物变浑浊。将混合物静置过夜，然后过滤收集所得盐。
                         实施例54
(2-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600952
按照基本类似于方法QQ的方法，用(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(-4-溴-3-氟-苯基-4-基)-甲酮和4-甲基磺酰基苯硼酸为原料来制备。MS(FIA)431(MH+)。
                       实施例55
[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                        甲酮
方法SS：在氮气氛下，向(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(100mg，0.297mmol)、碳酸钠(94.4mg，0.890mmol)和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸(230mg，1.48mmol)、甲苯(5ml)、水(1ml)和乙醇(1.5ml)的搅拌溶液中加入四(三苯膦)合钯(0)(34.3mg，0.030mmol)。将反应物加热至回流48小时。让反应物冷却，结合到SCX-2柱(5g)。将SCX-2柱用两倍柱体积的二甲基甲酰胺和一体积的甲醇洗涤。产物用2M氨的甲醇溶液洗脱。氨/甲醇溶液用GenevacHT4蒸发。样品进一步通过制备型LCMS纯化。合并所得乙腈/水部分，用Genevac蒸发，得到51mg无色油状物(47％)。MS(ES+)367.3。
                    实施例56
[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                      甲酮
Figure A20058001714600962
按照基本类似于方法SS的方法，用2-甲氧基-5-吡啶硼酸和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物。MS(ES+)366.4。
                          实施例57
(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-
                        1-基)-甲酮
按照基本类似于方法SS的方法，用3，4-亚甲二氧基苯硼酸和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物。MS(ES+)379.4。
                          实施例58
[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二
Figure 10003_18
英-6-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡
                     咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600972
按照基本类似于方法SS的方法，用2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基硼酸和(4-溴-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物。MS(ES+)393.2。
                       实施例59
(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法FF、T’和B’的方法，用4-吡啶硼酸和4-溴-2-氟-苯甲酸甲酯为原料，制备标题化合物。MS(ES+)354.2。
                     中间体制备例29
(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮
Figure A20058001714600982
按照基本类似于方法B’的方法，用4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸锂和作为胺的(S)-2-吡咯烷甲醇制备标题化合物。MS(ES+)350.2。
            实施例60(异构体1)&实施例61(异构体2)
[2-(S)-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-
                       基)-甲酮
方法RR：将(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮(1.0g，2.9mmol)、三乙胺(0.48ml，3.4mmol)和二氯甲烷(20ml)的混合物冷却至0℃。加入甲磺酰氯(0.28ml，3.6mmol)，撤去冰浴，在室温下搅拌混合物2小时。然后除去溶剂，在下一反应中直接使用粗产物无需再纯化。
将粗制的甲磺酸酯(0.57mmol)溶于THF(10ml)，加入甲基吡咯烷(0.97g，5.7mmol)。在70℃加热混合物48小时。真空除去溶剂，将粗制残余物溶于乙酸乙酯，用水洗涤几次，然后用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥，粗制反应混合物通过快速色谱纯化(10％MeOH/CH2Cl2)，每种非对映异构体获得25mg。MS(ES+)417.2(两种异构体相同)。
                      实施例62
(2-氟-3-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714600991
按照基本类似于方法FF的方法，用3-吡啶硼酸和(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物。MS(ES+)354.2。
                    中间体制备例30
(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法E’的方法，用2-三氟甲基-4-溴苯甲酸(CAS320-31-0)制备标题化合物。MS(FIA)373/375(MH+)。
                      中间体制备例31
(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714601001
按照基本类似于方法E’的方法，用2，6-二氟-4-溴苯甲酸(CAS183065-68-1)制备标题化合物。MS(FIA)373/375(MH+)。
                       实施例63
(4′-甲磺酰基-4-三氟甲基-联苯-3-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-
                       1-基)-甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)，制备标题化合物。MS(FIA)481(MH+)。
                      实施例64
(5-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                       甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和吡啶-4-硼酸，制备标题化合物。MS(FIA)404(MH+)。
                       实施例65
(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                       基)-甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)，制备标题化合物。MS(FIA)489(MH+)。
                        实施例66
(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                           酮
Figure A20058001714601021
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和吡啶-4-硼酸，制备标题化合物。MS(FIA)372(MH+)。
                         实施例67
[2，6-二氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯
                      烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(CAS 628692-15-9)，制备标题化合物。MS(FIA)403(MH+)。
                    中间体32
         3-氟-4′-甲磺酰基氨基-联苯-4-甲酸
Figure A20058001714601031
按照主要类似于方法FF的方法，用4-溴-2-氟苯甲酸和4-甲基磺酰胺苯基硼酸为原料，制备标题化合物。通过水法后处理纯化。MS(m/e)：308.1(M-1)。
                          实施例68
N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲磺酰
                            胺
按照主要类似于方法CC和DD的方法，用3-氟-4′-甲磺酰基氨基-联苯-4-甲酸(参见中间体制备例32)为原料，制备标题化合物。标题化合物通过径向展开色谱纯化(用2M氨的甲醇溶液和二氯甲烷洗脱)。MS(m/e)：446.2(M+1)。
                   中间体33
   3-氟-4′-(甲磺酰基-甲基-氨基)-联苯-4-甲酸甲酯
Figure A20058001714601041
方法TT：向3-氟-4′-甲磺酰基氨基-联苯-4-甲酸(参见中间体制备例32)(1.0mmol)、碳酸钾(2.2mmol)和二甲基甲酰胺(0.10M)的搅拌溶液中缓慢加入甲基碘(2.0mmol)。在室温下搅拌反应物15分钟，然后加热(约60℃)，再搅拌30分钟。此后，进行水法后处理，用二氯甲烷萃取。有机物经硫酸钠干燥，倾析后真空浓缩。径向展开色谱纯化(用乙酸乙酯和己烷洗脱)。MS(m/e)：338.1(M+1)。
                     中间体34
     3-氟-4′-(甲磺酰基-甲基-氨基)-联苯-4-甲酸
Figure A20058001714601042
方法UU：向3-氟-4′-(甲磺酰基-甲基-氨基)-联苯-4-甲酸甲酯(参见中间体制备例33)(1.0mmol)和1∶1甲醇/四氢呋喃的搅拌溶液中加入2N氢氧化钠(3.0mmol)，在室温下搅拌4小时。此后，用1N盐酸洗涤反应物，用二氯甲烷萃取。有机物经硫酸钠干燥，倾析后真空浓缩。MS(m/e)：322.1(M-1)。
                          实施例69
N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-N-甲基
                         -甲磺酰胺
Figure A20058001714601051
按照主要类似于方法CC、DD和AA的方法，用3-氟-4′-(甲磺酰基-甲基-氨基)-联苯-4-甲酸(参见中间体制备例34)为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：460.2(M+1)。
                            实施例70
[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-
                          4-基)-甲酮
Figure A20058001714601052
按照基本类似于方法RR的方法，用(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮和作为胺的(R)-甲基吡咯烷，制备标题化合物。MS(ES+)417.2。
                         实施例71
(3-氟-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                           酮
Figure A20058001714601061
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-三氟甲基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)421.2。
                        实施例72
(3-氟-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                           酮
Figure A20058001714601062
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-三氟甲基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)421.1。
                       实施例73
3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-甲腈
Figure A20058001714601071
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-氰基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)378.2。
                       实施例74
(3-氟-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                        甲酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-三氟甲氧基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)437.1。
                      实施例75
(3-氟-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                       甲酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-三氟甲氧基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)437.1。
                      实施例76
(3-氟-2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                        甲酮
Figure A20058001714601082
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2，4-二甲氧基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)413.2。
                        实施例77
(3-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714601091
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲氧基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)383.2。
                        实施例78
(3-氟-3′，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                          甲酮
Figure A20058001714601092
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3，4-二甲氧基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)413.2。
                         实施例79
(3，4′-二氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-氟苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)371.2。
                         实施例80
(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡
                     咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3，4-亚甲二氧基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)397.2。
                        实施例81
[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二英-6-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基
                   -吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714601111
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2，3-二氢-1，4-苯并二英-6-基硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)411.2。
                         实施例82
(3-氟-3′-吡咯烷-1-基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                        基)-甲酮
Figure A20058001714601112
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-吡咯烷苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)422.2。
                        实施例83
(3-氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                          酮
Figure A20058001714601121
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和3-甲基磺酰基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)431.1。
                      实施例84
(4′-乙磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                        酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-乙基磺酰基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)445.2。
                       实施例85
(3-氟-4′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                         甲酮
Figure A20058001714601131
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲基亚磺酰基苯硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)415.1。
                       实施例86
(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和5-嘧啶硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)355.2。
                        实施例87
[2-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                        基)-甲酮
Figure A20058001714601141
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基-5-嘧啶硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)385.2。
                          实施例88
[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                          基)-甲酮
Figure A20058001714601142
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基-5-吡啶硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)384.2。
                       实施例89
[2-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                          酮
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和5-吲哚硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)392.2。
                        实施例90
(2-氟-4-喹啉-3-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714601152
按照基本类似于方法SS的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮和2-喹啉硼酸为原料，制备标题化合物。MS(M+H)404.2。
                  中间体制备例35
       2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷
(S)BOC脯氨酸(CAS 15761-39-4)和2-(R)甲基-吡咯烷盐酸盐(CAS 135324-85-5)按照基本类似于方法B’的方法在二氯甲烷中制备，得到2(S)-(2(R)-甲基-吡咯烷-1-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。如下脱去产物的保护：在二氯甲烷中于5-10℃搅拌，同时加入三氟乙酸(10eq)，然后在室温下搅拌18小时。将反应物浓缩后溶于水中，用K2CO3调节pH值至8-9，用CH2Cl2萃取几次。合并萃取液，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮。将1M氢化铝锂/THF溶液(3eq)用等体积的THF稀释，在氮气氛下搅拌，同时滴加(2(R)-甲基-吡咯烷-1-基)-吡咯烷-2-基-甲酮的THF溶液，让反应物缓慢放热。反应混合物在40℃搅拌45分钟，然后在室温下搅拌18小时。在冰浴中冷却混合物，依次用H2O(3eq.)、4NNaOH(3eq.)和H2O(9eq)猝灭，同时保持反应温度低于15℃。搅拌混合物过夜，过滤，将沉淀用THF洗涤三次。将滤液和洗涤液合并，浓缩，得到2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷。MS(ES+)169.3(M+H)+。将标题化合物原样使用，或者通过SCX色谱或蒸馏纯化。
                          实施例91
(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡
                      咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058001714601171
按照基本类似于方法A’、T’和B’的方法，用4-溴-2-氟-苯甲酸、4-甲磺酰基苯基硼酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷为原料，制备标题化合物。MS(M+H)445.2。
或者，标题化合物可以如下制备：在0℃下，用NaH和碘甲烷甲基化3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-联苯-4-亚磺酸。
                      实施例92
(4′-乙磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡
                   咯烷-1-基]-甲酮
按照基本类似于方法A’、T’和B’的方法，用4-溴-2-氟-苯甲酸、4-乙磺酰基苯基硼酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷为原料，制备标题化合物。MS(M+H)459.2。
                       实施例93
[2-(2，5-反-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-
                     4-基)-甲酮
Figure A20058001714601181
按照基本类似于方法RR的方法，用(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮和反-2，5-二甲基-吡咯烷为原料，制备标题化合物。MS(M+H)431.2。
                       实施例94
[2-(2，5-顺-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-
                    4-基)-甲酮
按照基本类似于方法RR的方法，用(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮以及2，5-二甲基-吡咯烷的顺、反混合物为原料，制备标题化合物。MS(M+H)431.2。
                 中间体制备例36
(2-(R)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮
按照基本类似于方法B’的方法，用4′-三氟甲基-联苯-4-甲酸锂和作为胺的(R)-2-吡咯烷甲醇为原料，制备标题化合物。MS(ES+)350.2。
                     实施例95
(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮
按照基本类似于方法RR的方法，用(2-(R)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮和吡咯烷为原料，制备标题化合物。MS(M+H)403.2。
                        实施例96
[2-(S)-(2-(R)-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-
                       4-基)-甲酮
Figure A20058001714601201
按照基本类似于方法RR的方法，用(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮和2-(R)-乙基-吡咯烷(CAS 460748-80-5)为原料，制备标题化合物。MS(M+H)431.3。
                      实施例97
[2-(S)-(2-(S)-氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联
                   苯-4-基)-甲酮
Figure A20058001714601202
按照基本类似于方法RR的方法，用(2-(S)-羟基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮和2-(S)-氟甲基-吡咯烷(CAS460748-85-0)为原料，制备标题化合物。MS(M+H)435.2。
                       实施例98
(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-
                      1-基]-甲酮
Figure A20058001714601211
按照基本类似于方法B’的方法，用4′-甲磺酰基-联苯-4-甲酸(CAS16734-98-8)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷为原料，制备标题化合物。MS(M+H)427.2。
                       实施例99
(4′-环丙烷羰基-3-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-
                        甲酮
Figure A20058001714601212
按照基本类似于方法P’和FF的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-基)甲酮以及市售(4-溴-苯基)-环丙基-甲酮和二硼酸二频哪醇酯为原料，制备标题化合物。MS(M+H)421.3。
                          实施例100
环丙基-{3′-氟-4′-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-
                      联苯-4-基}-甲酮
Figure A20058001714601221
按照基本类似于方法QQ和B’的方法，开始用市售(4-溴-苯基)-环丙基-甲酮和(4-羧酸-3-氟苯基)硼酸(CAS#120153-08-4)，然后用2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(M+H)435.2。
                       中间体制备例37
(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-
                        基)-甲酮
按照基本类似于方法E’的方法，用2，6-二氟-4-溴苯甲酸(CAS183065-68-1)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(FIA)387/389(MH+)。
                       实施例101
(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)
                    吡咯烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714601231
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2，6-二氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和4-甲磺酰基苯硼酸(CAS 149104-88-1)，制备标题化合物。MS(FIA)463.0(MH+)。
                    中间体制备例38
(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲
                         酮
按照基本类似于方法PP的方法，用4-溴-2-氟-苯甲酸(CAS112704-79-7)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(FIA)369/371(MH+)。
                     实施例102
(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲
            基)吡咯烷-1-基)-甲酮L-酒石酸盐
Figure A20058001714601241
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基嘧啶-5-硼酸(CAS 628692-15-9)，制备标题化合物。将游离碱溶于含1当量L-酒石酸的甲醇。减压除去溶剂，用丙-2-醇替代。将混合物加热直到完全溶解，然后冷却。过滤收集(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮L-酒石酸盐。MS(FIA)399(MH+)。
                       实施例103
(2-氟-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲
                   基)吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和2-甲氧基吡啶-5-硼酸(CAS 163105-89-3)，制备标题化合物。MS(FIA)398(MH+)。
                         实施例104
(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-
                         基)-甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和吡啶-3-硼酸(CAS 1692-25-7)，制备标题化合物。MS(FIA)368(MH+)。
                         实施例105
(3-氟-4′-甲硫基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷
                        -1-基)-甲酮
按照基本类似于实施例14方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮和4-(甲硫基)苯硼酸(CAS 98546-51-1)，制备标题化合物。MS(FIA)413(MH+)。
                       实施例106
(3-氟-4′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡
                    咯烷-1-基)-甲酮
将(3-氟-4′-甲硫基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮溶于二
Figure 10003_22
烷，在室温下搅拌。滴加OxoneTM的水溶液，TLC监测反应进度，直到大部分的原料耗尽。浓缩反应混合物。粗制残余物经SCX色谱纯化(MeOH洗涤，然后用2M NH3/MeOH洗脱)，得到部分纯化产物。该产物经硅胶柱色谱纯化(梯度：100％CH2Cl2至10％2M NH3的MeOH溶液/CH2Cl2)，得到标题化合物(94mg，收率76％)。MS(FIA)429(MH+)。
                  中间体制备例39
2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸
在加热下，将3-氟-4-羧酸-苯基硼酸(CAS 120153-08-4)(1.0g，5.4mmol)和频哪醇(0.645g，5.4mmol)在甲苯/EtOH(1∶1)(30ml)中搅拌，得到白色稠浆状物。减压浓缩混合物，加入甲苯(30ml)，再次减压浓缩混合物，得到白色固体。LCMS(-ve离子模式)显示单峰，265(M-H RP)。将产物高真空干燥过夜，得到1.42g。
                     中间体制备例40
2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基-(2-(R)-甲
          基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮
按照基本类似于方法PP的方法，用2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，制备标题化合物。MS(FIA)417(MH+)。
                       实施例107
3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-联苯-4-亚
                        磺酸
Figure A20058001714601272
将2-氟-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮(0.782g，1.88mmol)、4-溴苯亚磺酸乙酯(CAS 6517-41-5)(0.75g，3.0mmol)溶于无水THF(50ml)，加入干燥的磷酸钾(1.9g，8.95mmol)。混合物用氮气流脱气30分钟，加入Pd(PPh3)4(75mg)，将混合物加热回流过夜。让混合物冷却，过滤(Celite)和减压浓缩。将残余物溶于MeCN，吸附到SCX(2×10g柱)，用MeCN洗涤，用25％Et3N/MeCN洗脱。由于在LCMS洗脱液中水解，洗脱产物的LCMS主要显示RP为酯(MH+459)和亚磺酸(MH+431)的混合物。减压浓缩洗脱产物至682mg油状物。将油状物溶于MeOH/水(4∶1)，加入NaHCO3(400mg，4.76mmol)，在90℃加热混合物40分钟。FIA MS显示没有残留酯，因此减压浓缩混合物，在水和EtOAc之间分配。水相用稀HCl(水溶液)调节至pH为7，冷冻干燥过夜。将冷冻干燥残余物溶于EtOH，过滤后浓缩，得到淡棕色固体3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-联苯-4-亚磺酸(440mg)。MS(FIA)431(MH+)。
             中间体制备例41
    4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯甲酸
方法VV：向2-乙磺酰基-5-碘-吡啶(1.0mmol)、(4-羧酸-3-氟苯基)硼酸(1.3mmol)和二烷(0.1M)的搅拌溶液中加入二氯[1，1’-双(二苯膦基)二茂铁]钯二氯甲烷络合物(0.03mmol)和2M碳酸钠水溶液(3.0mmol)。将反应物加热至回流4小时。此后，撤去加热装置，真空浓缩。用二氯甲烷洗涤，用水萃取。水层经1N盐酸酸化后用10％异丙醇/二氯甲烷萃取4次。合并有机物，经硫酸钠干燥，倾析后真空浓缩。MS(m/e)：310.3(M+1)。
                         实施例108
[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基
               甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮二盐酸盐
Figure A20058001714601291
按照基本类似于方法CC、DD和AA的方法，用4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷为原料，制备标题化合物。MS(m/e)：460.2(M+1)。
                         实施例109
(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                             酮
方法WW：在氮气氛下，向(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮(100mg，0.268mmol)、碳酸钠(85mg，0.802mmol)、3-吡啶硼酸(164mg，1.34mmol)、甲苯(5ml)、水(1ml)和乙醇(1.5ml)的搅拌溶液中加入四(三苯膦)合钯(0)(31.0mg，0.027mmol)。将反应物回流加热48小时。让反应物冷却，结合到SCX-2柱(10g)。SCX-2柱用一倍柱体积的二甲基甲酰胺和两倍体积的甲醇洗涤。用2M氨的甲醇溶液洗脱产物。氨/甲醇溶液用Genevac HT4蒸发。样品由制备型LCMS进一步纯化。合并所得乙腈/水部分，用Genevac蒸发，得到2.2mg无色油状物(2％)。MS(ES+)372.2m/z。
                    实施例110
(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲
                       酮
Figure A20058001714601301
按照基本类似于方法WW的方法，用5-嘧啶硼酸和(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物，得到8mg产物(8％)。MS(ES+)373m/z。
                    实施例111
(3，5-二氟-4′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-
                     基)-甲酮
按照基本类似于方法WW的方法，用4-(甲基亚磺酰基)苯基硼酸和(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物，得到2mg产物(2％)。MS(ES+)433m/z。
                      实施例112
([2，6-二氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯
                     烷-1-基)-甲酮
Figure A20058001714601311
按照基本类似于方法WW的方法，用3-甲氧基吡啶-5-硼酸和(4-溴-2，6-二氟-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮为原料，制备标题化合物，得到20mg产物(19％)。MS(ES+)402m/z。
                      实施例113
[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(4-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮
按照基本类似于通用方法F’的方法，用[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(319mg，0.8mmol)和2-溴-嘧啶(CAS 4595-60-2)(127mg，0.8mmol)，制备标题化合物，得到137mg产物(收率49％)。MS(ES+)351.0(M+H)+。
                      中间体42
          4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸
按照基本类似于通用方法C’的方法，用4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲醛(CAS 618092-16-3)，制备标题中间体，通过NMR证实。NMR(DMSO)13.05(s，1H)，8.35-7.65(m，6H)，6.85(m，1H)，3.95(s，3H)。
                      实施例114
[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡
                   咯烷-1-基]-甲酮
按照基本类似于通用方法B’的方法，用4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯甲酸(573mg，2.5mmol)和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷(337mg，2.0mmol)，制备标题化合物，得到580mg产物(收率76％)。MS(ES+)380.2(M+H)+。
                      实施例115
[2-氟-4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-
                 吡咯烷-1-基]-甲酮
按照基本类似于通用方法F’的方法，用(4-溴-2-氟-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮(454mg，1.23mmol)和2-氟-5-吡啶硼酸(CAS 351019-18-6)(207mg，1.47mmol)，制备标题化合物，得到386mg产物(收率81％)。MS(ES+)386.2(M+H)+。
                      中间体43
(4-溴-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮
Figure A20058001714601332
按照基本类似于通用方法PP的方法，用市售4-溴苯甲酸和2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷，并用亚硫酰二氯替代乙二酰氯，制备标题化合物。(MS(ES+)352.3(M+H)+。
                       实施例116
[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷
                      -1-基]-甲酮
按照基本类似于通用方法F’的方法，用(4-溴-苯基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮和(2-氟-5-吡啶硼酸(CAS351019-18-6)，制备标题化合物，得到324mg产物(收率63％)。MS(ES+)368.3(M+H)+。
                      中间体44
[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮
Figure A20058001714601342
按照基本类似于通用方法PP的方法，除了用亚硫酰二氯替代乙二酰氯以外，用2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷和4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯甲酸(CAS 180516-87-4)，制备标题中间体。MS(ES+)399.5(M+H)+。
                       实施例117
[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯
                     烷-1-基]-甲酮
Figure A20058001714601351
按照基本类似于通用方法F’的方法，用[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-甲酮(399mg，1.0mmol)和3-碘-6-甲基-哒嗪(CAS 1618-47-9)(220mg，1.0mmol)，制备标题化合物，得到125mg产物(收率34％)。MS(ES+)365.2(M+H)+。
本发明其它实施方案包括式X1-X115的化合物。
Figure A20058001714601361
Figure A20058001714601371
Figure A20058001714601391
Figure A20058001714601401
Figure A20058001714601411
Figure A20058001714601421
Figure A20058001714601441
Figure A20058001714601451
Figure A20058001714601461
Figure A20058001714601471
Figure A20058001714601481
Figure A20058001714601491
Figure A20058001714601501
Figure A20058001714601511
Figure A20058001714601521
Figure A20058001714601561
本发明药学上可接受的盐通常如下制备：使式I或式II化合物与等摩尔或过量的酸或碱反应。反应物通常在互溶剂中混合物，用于酸加成盐的互溶剂有例如***、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇、苯等，用于碱加成盐的互溶剂有例如水、醇或氯化溶剂(例如二氯甲烷)。所得盐通常在约1小时至约10天内从溶液中析出，可以通过过滤或其它常规方法分离。
常用于生成药学上可接受的酸加成盐的酸包括无机酸，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；以及有机酸，例如对甲苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸等。优选的药学上可接受的酸加成盐包括与无机酸(例如盐酸、氢溴酸和硫酸)形成的盐，以及与有机酸(例如马来酸、酒石酸和甲磺酸)形成的盐。
常用于生成药学上可接受的碱加成盐的碱包括无机碱，例如铵、碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等。因此，可用于制备本发明盐的无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钙、碳酸钙等。特别优选钾盐和钠盐形式。
应当理解的是，构成本发明任何盐的一部分的具体平衡离子不是决定性的，只要盐本身是药理学上可接受的并且平衡离子不会对盐产生不良影响。本发明实施方案包括表1中各化合物的含有此处描述的化学上相容的盐平衡离子的盐形式。
流程、制备例和方法中各个反应的最佳反应时间可以通过常规色谱技术监测反应进程而确定。此外，优选在惰性气氛(例如氩气，特别优选氮气)下进行本发明反应。溶剂的选择通常并不严格，只要所用溶剂对所进行的反应是惰性的，并且足以溶解反应物以实现所需反应。各化合物在用于随后的反应之前，最好先分离并纯化。部分化合物在它们形成时可从反应溶液中结晶析出，然后过滤收集，或者可通过萃取、蒸发或倾析除去反应溶剂。必要时，中间体和式I或式II的终产物可以通过常用技术进一步纯化，例如重结晶或采用固体载体(例如硅胶或氧化铝)的色谱法。
本领域技术人员能够理解的是，并不是所有的取代基都适合所有的反应条件。这些化合物可以在合成过程中的某个方便阶段，通过本领域公知的方法保护或修饰。
式I或式II化合物优选在配制为单元剂型后给药。因此，本发明另一实施方案是药物组合物，该组合物包含式I或式II化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明药物组合物采用公知的、容易获得的成分通过已知方法制备。在制备本发明制剂中，活性成分(式I或式II化合物)通常与载体或混合，或者用载体稀释，或者包封在可为胶囊、小袋、纸或其它容器的载体中。当载体用作稀释剂时，它可以是作为活性成分的溶媒、赋形剂或介质的固体、半固体或液体材料。因此，组合物可以为片剂、丸剂、散剂、锭剂、小袋、扁囊剂、酏剂、混悬剂、乳剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂(为固体或在液体介质中)、软质和硬质明胶胶囊剂、栓剂、无菌注射溶液剂和无菌包装的散剂。
合适载体、赋形剂和稀释剂的部分实例包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、***树胶、磷酸钙、海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、水、糖浆、甲基纤维素、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石粉、硬脂酸镁和矿物油。制剂还可包括润滑剂、润湿剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、甜味剂或矫味剂。可以配制本发明组合物，以便在给予患者后提供快速、持续或延迟释放活性成分。
本发明组合物可以配制为持续释放剂型，以控制任何一种或多种组分或活性成分的释放速率，从而优化疗效(即抗组胺活性等)。持续释放的合适剂型包括含不同崩解速率层的分层片剂，或者浸渍活性成分的控制释放的聚合物基质，它被加工为片剂形式或含这样浸渍或包裹了多孔聚合物基质的胶囊剂。
液体制剂包括溶液剂、混悬剂和乳剂。例如胃肠外注射用水溶液剂或水-丙二醇溶液剂，或者对于口服溶液剂、混悬剂和乳剂加入甜味剂和遮光剂。液体制剂还可包括用于鼻内给药的溶液剂。
适合吸入的气雾剂可包括溶液和粉末形式的固体，它们可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体如氮气)结合。
对于制备栓剂来讲，首先熔化低熔点蜡(例如脂肪酸甘油酯的混合物如可可油)，通过搅拌或类似地混合，使活性成分均匀地分散于熔化蜡中。然后，将熔化的均匀混合物倒入合适大小的模具，让其冷却，从而固化。
还包括这样的固体制剂，在临用前转化为液体制剂，用于口服或胃肠外给药，这样的液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物还可以透皮给药。透皮组合物可以采用乳膏剂、洗剂、气雾剂和/或乳剂形式，可以包括于基质或储库型透皮贴剂，这类剂型是本领域中用于此目的常规剂型。
优选口服给予本发明化合物。
优选药物制剂为单元剂型。在这类剂型中，制剂被细分为合适大小的单位剂量，包含适当数量的活性成分，例如实现所需目的的有效量。
根据具体的应用，单位剂量的制剂中本发明活性成分的数量通常可以在一定范围变化，该范围为约0.01毫克至约1,000毫克，优选约0.01毫克至约950毫克，更优选约0.01毫克至约500毫克，典型范围为约1毫克至约250毫克。所用实际剂量可以根据患者的年龄、性别、体重和所治疗疾病的严重程度而变化。这样的技术在本领域中是公知的。通常，含活性成分的人用口服剂型每天可以给予1-2次。
用途
式I或式II化合物是有效的组胺H3受体拮抗剂或反向激动剂，由此可抑制H3受体的活性。更具体地讲，这些化合物是组胺H3受体的选择性拮抗剂或反向激动剂。作为选择性拮抗剂或反向激动剂，式I或式II化合物可用于治疗对钝化组胺H3受体响应的疾病或病症，包括但不限于肥胖症、其它进食相关的疾病以及认知障碍。我们假设H3R的选择性拮抗剂或反向激动剂将提高脑组胺水平，还可能提高其它抑制食物消耗的单胺在脑中的水平，同时最小化外周后果。尽管许多H3R拮抗剂是本领域已知的，但是没有一种被证实是令人满意的肥胖症药物或认知药物。越来越多证据表明组胺在能量稳态中具有重要的作用。组胺在下丘脑作为神经递质，抑制食欲。组胺几乎是无处不在的胺，存在于许多细胞类型，它结合G蛋白偶联受体(GPCR)家族。GPCR家族提供一种机制，可使组胺引起基于受体分布情况的独特细胞反应。H1R和H2R均广泛分布。H3R主要在脑中表达，特别是在丘脑和尾状核中表达。在脑的摄食中枢发现H3R的高密度表达。最近鉴定出新的组胺受体GPRv53。在外周白细胞发现高水平的GPRv53；有些研究人员确定在脑中仅有低水平的GPRv53，而其它研究人员则不能够检测到脑中存在GPRv53。但是，任何围绕H3R的药物开发必须考虑GPRv53以及其它亚型。
本发明化合物可以很容易通过竞争性抑制亲近闪烁检测法(SPA)评价，检测基于采用[3H]α甲基组胺作配体的H3R结合测定。稳定细胞系(包括但不限于HEK)可以用编码H3R的cDNA转染，以制备用于结合测定的膜。在下文中示例说明用于组胺受体亚型的技术(组胺受体亚型膜的制备)。
将按照(组胺受体亚型膜的制备)分离的膜用于[35S]GTPχS功能测定。[35S]GTPxS与膜的结合表明激动剂活性。测试了本发明的式I或式II化合物在激动剂存在下抑制结合的能力。或者，将同样转染的细胞系用于cAMP测定，其中H3R激动剂抑制弗司扣林活化的cAMP合成。测试了式I或式II化合物在激动剂存在下容许弗司扣林刺激的cAMP合成的能力。
组胺受体亚型膜的制备
A.制备H1R膜
将人组胺1受体(H1R)的cDNA克隆到含CMV启动子的哺乳动物表达载体(pcDNA3.1(+)，Invitogen)，用FuGENE转染剂(RocheDiagnostics Corporation)转染到HEK293细胞。用G418(500μ/ml)选择转染细胞。让存活的选择集落生长，测试组胺与96孔板中生长的细胞的结合作用，采用基于放射性配体结合测定的亲近闪烁检测法(SPA)。简单地讲，将各选出的克隆细胞以25,000细胞/孔接种并生长48小时(37℃，5％CO2)，从而在96孔板(Costar Clear Bottom Plates，#3632)中生长为汇合成片的单层。除去生长培养基，各孔用PBS(不含Ca2+或Mg2+)冲洗两次。对于总的结合作用，将细胞在含50mMTri-HCl(测定缓冲液，pH 7.6)、1mg麦胚凝集素SPA珠(AmershamPharmacia Biotech，#RPNQ0001)和0.8nM 3H-吡拉明(Net-594，NEN)的SPA反应物(每孔总体积＝200μl)中测定。将阿司咪唑(10μM，Sigma#A6424)加入到适当孔中，以测定非特异性结合。将板盖上FasCal，在室温下孵育120分钟。孵育结束后，将板在室温下以1,000rpm(～800g)离心10分钟。将板用Wallac Trilux 1450Microbeta闪烁计数器计数。选取几个克隆作为结合的阳性对照，一个克隆(H1R40)用于制备结合研究所用膜。将细胞沉淀(～10g)重新悬浮于30ml测定缓冲液，涡旋混合，然后离心(40,000g，4℃)10分钟。将细胞沉淀的重悬浮、涡旋和离心操作再重复进行两次。将最终细胞沉淀重悬浮于30ml测定缓冲液，用Polytron Tissue Homogenizer均浆。用Coomassie Plus ProteinAssay Reagent(Pierce)进行蛋白质测定。在SPA受体结合测定中每孔使用5微克蛋白。
B.制备H2R膜
将人组胺2受体的cDNA按照上述方法克隆、表达并转染到HEK293细胞。组胺与细胞的结合通过上述SPA测定。对于总的结合作用，将细胞在含50mM Tri-HCl(测定缓冲液，pH 7.6)、1mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham Pharmacia Biotech，#RPNQ0001)和6.2nM3H-硫替丁(Net-688，NEN)的SPA反应物(每孔总体积＝200μl)中测定。将西米替丁(10μM，Sigma#C4522)加入到适当孔中，以测定非特异性结合。
选取几个克隆作为结合的阳性对照，一个克隆(H2R10)用于制备结合研究所用膜。在SPA受体结合测定中每孔使用5微克蛋白。
C.制备H3R膜
将人组胺3受体的cDNA按照上述方法(A.制备H1R膜)克隆和表达。将转染细胞用G418(500μ/ml)选择，生长，然后按照上述SPA测试组胺结合作用。对于总的结合作用，将细胞在含50mM Tri-HCl(测定缓冲液，pH 7.6)、1mg麦胚凝集素SPA珠(Amersham PharmaciaBiotech，#RPNQ0001)和1nM(3H)-n-α-甲基组胺(NEN，NET1027)的上述SPA反应物(每孔总体积＝200μl)中测定。加入Thioperimide以测定非特异性结合。选取几个克隆作为结合的阳性对照，一个克隆(H3R8)用于制备上述结合研究所用膜。在SPA受体结合测定中每孔使用5微克蛋白。
实施例中列出的所有化合物对H3受体的亲和性都大于1μM。优选对H3受体的亲和性大于200nM的本发明化合物。最优选对H3受体的亲和性大于20nM的本发明化合物。
D.制备GPRv53膜
将人GPRv53受体的cDNA按照上述方法(A.制备H1R膜)克隆和表达。选择转染细胞，测试组胺结合作用，然后选择。让HEK293GPRv53 50细胞在补充了5％FBS和500μg/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中生长至汇合，用Delbecco’s PBS(Gibco)洗涤，刮擦收获。将全细胞用Polytron tissuemizer在结合缓冲液50mM Tris(pH 7.5)中均浆。在室温下，将细胞裂解物(50μg)在96孔板中用含3nM(3H)组胺和化合物的结合缓冲液孵育2小时。将裂解物通过带Tomtec细胞收获器的玻璃纤维过滤器(Perkin Elmer)过滤。将过滤器在WallacTrilux 1450 Microbeta闪烁计数器中用熔融闪烁片(melt-on scintillatorsheet)(Perkin Elmer)计数5分钟。
药理学结果
cAMP ELISA
将按照上述方法制备的HEK293 H3R8细胞以50,000细胞/孔的密度接种，在补充了5％FBS和500μg/ml G418的DMEM/F12(Gibco)中生长过夜。第二天，除去组织培养基，更换为含4mM 3-异丁基-1-甲基黄嘌呤(Sigma)的50μl细胞培养基，在室温下孵育20分钟。加入含拮抗剂的50μl细胞培养基，在室温下孵育20分钟。向所有孔中加入含1×10-10至1×10-5M激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)的50μl细胞培养基，在室温下孵育5分钟。然后将含20μM弗司扣林(Sigma)的50μl细胞培养基加入到所有孔中，在室温下孵育20分钟。除去组织培养基，将细胞在0.1M HCl中裂解，通过ELISA(Assay Designs，Inc.)测量cAMP。
[35S]GTPγ[S]结合测定
测试了所选化合物的拮抗剂活性，即在激动剂存在下对[35S]GTPγ[S]结合H3R膜的抑制作用。测定在室温下进行，采用终体积200μl的20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2和10μM GDP(pH7.4)，96孔Costar板。将从表达H3R8的HEK293细胞系分离的膜(20μg/孔)和GDP溶于50μl测定缓冲液，加入所有孔中。各孔中加入含拮抗剂的50μl测定缓冲液，在室温下孵育15分钟。将含1×10-10至1×10-5M剂量或100nM固定浓度的激动剂R(-)α甲基组胺(RBI)的50μl测定缓冲液加入各孔，在室温下孵育5分钟。将含GTPγ[35S]的50μl测定缓冲液加入到所有孔中，终浓度为200pM，然后加入50μl 20mg/mlWGA包被的SPA珠(Amersham)。将板用Wallac Trilux 1450 Microbeta闪烁计数器计数1分钟。当化合物抑制放射性配体与受体50％以上的特异性结合时，将该化合物连续稀释以确定K[i](nM)。所指出化合物的测试结果如下。
                      表2：
根据以上说明书，本领域技术人员能够确定本发明的本质特征，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可对本发明作出各种变化和改进以适应不同的应用和条件。因此，其它实施方案也包括在权利要求书中。

Claims (21)

1.一种具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q、T、X和D独立地为碳或氮，前提条件是Q、T、X和D中最多两个为氮；
R1、R2和R3每次出现时独立地为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9、-苯基-R9，
前提条件是当D为氮时，则R1、R2或R3不与D连接；当X为氮时，则R1、R2或R3不与X连接；当T为氮时，则R1、R2或R3不与T连接；当Q为氮时，则R1、R2或R3不与Q连接；
另一前提条件是当D和X为碳时，则R1和R2可与D和X一起构成5-6元环 
Figure RE-RE-RE-FFW00000048698400012
当构成5元环时，可任选包含一个双键，当构成6元环时，可任选包含两个双键，并且1-3个环原子任选为独立选自N、O或S的杂原子；
其中m为1、2、3或4； 
R4和R5每次出现时独立地为-H、-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基；
R6每次出现时独立地为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-OH、-OR7；
R7和R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基，其中R7和R8可与它们所连接的原子结合在一起构成3-7元环；
R9每次出现时独立地为-H、-(C1-C3)烷基；
其中所述杂芳基是指含5个原子以及至少一个选自N、O和S的环杂原子的单环芳族环，
前提条件是所述化合物不是[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。
2.一种具有下式II结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：
Q’、T’、X’和D’独立地为碳或氮，前提条件是Q’、T’、X’和D’中最多两个为氮；
R1’为-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-杂芳基-R9’， 
R2’和R3’每次出现时独立地为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7’、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7’R8’、-OCF3、-OR7’、-NO2、-NR7’R8’、-NR9’SO2R7’、-NR9’C(O)R7’、-NR9’CO2R7’、-SR7’、-SO2R7’、-SO2CF3、-SO2NR7’R8’、-S(O)R7’、-O(CH2)mNR7’R8’、-杂芳基-R9’，
前提条件是当D’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与D’连接；当X’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与X’连接；当T’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与T’连接；当Q’为氮时，则R1’、R2’或R3’不与Q’连接；
其中m为1、2、3或4；
R4’和R5’每次出现时独立地为-H、-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-OR9’，前提条件是当R4’为-H时，则R5’不为-H，
R6’每次出现时独立地为-H、-卤素、-CF3、-CH3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-OH、-OR7’；
R7’和R8’每次出现时独立地为-H、任选被最多三个卤素取代的-(C1-C6)烷基，其中R7’和R8’可与它们所连接的原子结合在一起构成3-7元环；
R9’每次出现时独立地为-H、-(C1-C3)烷基；
其中所述杂芳基是指含5个原子以及至少一个选自N、O和S的环杂原子的单环芳族环，
前提条件是所述化合物不是[4-(6-氨基-5-羟基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮。
3.权利要求1的化合物，其中D、X、Q和T为碳。
4.权利要求1的化合物，其中D、X、Q或T之一为氮。
5.权利要求1的化合物，其中D、X、Q或T中有两个为氮。
6.权利要求1的化合物，其中X为碳，R1连接于X。
7.权利要求6的化合物，其中R4为卤素。
8.权利要求7的化合物，其中一个独立出现的R6为-CH3，另一个独立出现的R6为H。 
9.权利要求2的化合物，其中X’为碳，R1’连接于X’。
10.权利要求9的化合物，其中R4’为卤素。
11.权利要求10的化合物，其中一个独立出现的R6’为-CH3，另一个独立出现的R6’为H。
12.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下式X1-X115的化合物： 
Figure FA20168395200580017146601C00051
Figure FA20168395200580017146601C00071
Figure FA20168395200580017146601C00091
Figure FA20168395200580017146601C00111
Figure FA20168395200580017146601C00131
Figure FA20168395200580017146601C00141
Figure FA20168395200580017146601C00151
Figure FA20168395200580017146601C00171
Figure FA20168395200580017146601C00181
Figure FA20168395200580017146601C00191
Figure FA20168395200580017146601C00201
Figure FA20168395200580017146601C00221
Figure FA20168395200580017146601C00231
Figure FA20168395200580017146601C00251
或者它们的药学上可接受的盐。
13.权利要求1的化合物，所述化合物选自以下的化合物： 
(1)(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(2)(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(2′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(3)(4′-氯-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(4)(2′-氯-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(5)[4-(6-甲基-吡啶-2-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(6)[4′-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑-2-基)-联苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(7)(3-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐；
(8)(3，2′-二氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐；
(9)(2′-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐；
(10)(4′-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮三氟乙酸盐；
(11)(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-氯-联苯-4-基)-甲酮；
(12)(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(3′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(13)(4-嘧啶-5-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(14)(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[4-(6-三氟甲基-吡啶-3-基)]-甲酮；
(15)(3-氯-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(16)(4-吡啶-3-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(17)(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； 
(18)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-甲腈；
(19)(4-吡啶-2-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(20)(4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(21)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N，N-二甲基-4-磺酰胺；
(22)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-叔丁基-4-磺酰胺；
(23)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-磺酰胺；
(24)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-叔丁基-N-甲基-4-磺酰胺；
(25)4′-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-甲基-4-磺酰胺；
(26)1-{6-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-3-基}-乙酮；
(27)4’-(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N-甲基-4-甲酰胺盐酸盐；
(28)4’(2-(S)-吡咯烷-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-N，N-二甲基-4-甲酰胺盐酸盐；
(29)4′-(甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(30)[4′-(吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(31)(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(32)N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲磺酰胺；
(33)N-[4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-基]-甲磺酰胺；
(34)(3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)- 甲酮；
(35)[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐；
(36)[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮二盐酸盐；
(37)N-{5-[4-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-苯基]-吡啶-2-基}-甲磺酰胺二盐酸盐；
(38)(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲磺酰基-联苯-4-基)-甲酮盐酸盐；
(39)N-[3-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲磺酰胺；
(40)(4′-乙磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(41)(S)-(4’-硝基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(42)(S)-(4’-氨基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(43)(S)-(4′-甲氧基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(44)(S)-(4′-溴-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(45)(S)-(2′-硝基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(46)(S)-(4′-乙基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(47)(S)-联苯-4-基-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(48)(S)-(4′-丙基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(49)(S)-[4′-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-联苯-4-基]-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(50)(S)-(4′-叔丁基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(51)(S)-(4′-己基-联苯-4-基)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(52)(S)-(2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-[1，1′：3′，1″]三联苯-4-基-甲 酮；
(53)(3-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(54)(2-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2S-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(55)[4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(56)[4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(57)(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(58)[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(59)(2-氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(60)[2-(S)-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮异构体1；
(61)[2-(S)-(2-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮异构体2；
(62)(2-氟-3-吡啶-4-基-苯基)-(2(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(63)(4′-甲磺酰基-4-三氟甲基-联苯-3-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(64)(5-吡啶-4-基-2-三氟甲基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(65)(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(66)(2，6-二氟-4-吡啶-4-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1- 基)-甲酮；
(67)[2，6-二氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(68)N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-甲磺酰胺；
(69)N-[3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-4-基]-N-甲基-甲磺酰胺；
(70)[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(71)(3-氟-3′-三氟甲基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(72)(3-氟-4′-三氟甲基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(73)3′-氟-4′-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-羰基)-联苯-3-甲腈；
(74)(3-氟-3′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(75)(3-氟-4′-三氟甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(76)(3-氟-2′，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(77)(3-氟-4′-甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(78)(3-氟-3′，4′-二甲氧基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(79)(3，4′-二氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(80)(4-苯并[1，3]二氧杂环戊烯-5-基-2-氟-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮； 
(81)[4-(2，3-二氢-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氟-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(82)(3-氟-3′-吡咯烷-1-基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(83)(3-氟-3′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(84)(4′-乙磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(85)(3-氟-4′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(86)(2-氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(87)[2-氟-4-(2-甲氧基-嘧啶-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(88)[2-氟-4-(6-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(89)[2-氟-4-(1H-吲哚-5-基)-苯基]-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(90)(2-氟-4-喹啉-3-基-苯基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(91)(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(92)(4′-乙磺酰基-3-氟-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(93)[2-(2，5-反-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(94)[2-(2，5-顺-二甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮； 
(95)(2-(R)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(96)[2-(S)-(2-(R)-乙基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(97)[2-(S)-(2-(S)-氟甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-(4′-三氟甲基-联苯-4-基)-甲酮；
(98)(4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(99)(4′-环丙烷羰基-3-氟-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(100)环丙基-{3′-氟-4′-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-羰基]-联苯-4-基}-甲酮；
(101)(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；
(102)(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮L-酒石酸盐；
(103)(2-氟-4-[6-甲氧基-吡啶-3-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；
(104)(2-氟-4-吡啶-3-基-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；
(105)(3-氟-4′-甲硫基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；
(106)(3-氟-4′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮；
(107)3’-氟-4-[(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-羰基]-联苯-4-亚磺酸；
(108)[4-(6-乙磺酰基-吡啶-3-基)-2-氟-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮二盐酸盐； 
(109)(2，6-二氟-4-吡啶-3-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(110)(2，6-二氟-4-嘧啶-5-基-苯基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(111)(3，5-二氟-4′-甲亚磺酰基-联苯-4-基)-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(112)([2，6-二氟-4-(5-甲氧基-吡啶-3-基)-苯基]-((S)-2-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮；
(113)[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基]-(4-嘧啶-2-基-苯基)-甲酮；
(114)[4-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(115)[2-氟-4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；
(116)[4-(6-氟-吡啶-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮；和
(117)[4-(6-甲基-哒嗪-3-基)-苯基]-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮，
或它们的药学上可接受的盐。
14.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和具有下式I结构的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FA20168395200580017146601C00331
其中： 
Q、T、X和D独立地为碳或氮，前提条件是Q、T、X和D中最多两个为氮；
R1、R2和R3每次出现时独立地为-H、-卤素、-(C1-C7)烷基、-CN、-C(O)R7、-C(O)(C3-C5)环烷基、-C(O)NR7R8、-OCF3、-OR7、-NO2、-NR7R8、-NR9SO2R7、-NR9C(O)R7、-NR9CO2R7、-SR7、-SO2R7、-SO2CF3、-SO2NR7R8、-S(O)R7、-O(CH2)mNR7R8、-杂芳基-R9、-苯基-R9，
前提条件是当D为氮时，则R1、R2或R3不与D连接；当X为氮时，则R1、R2或R3不与X连接；当T为氮时，则R1、R2或R3不与T连接；当Q为氮时，则R1、R2或R3不与Q连接；
另一前提条件是当D和X为碳时，则R1和R2可与D和X一起构成5-6元环 
Figure DEST_PATH_RE-FFW00000050860300031
当构成5元环时，可任选包含一个双键，当构成6元环时，可任选包含两个双键，并且1-3个环原子任选为独立选自N、O或S的杂原子；
其中m为1、2、3或4；
R4和R5每次出现时独立地为-H、-OH、-卤素、-CF2H、-CF3、-(C1-C3)烷基、-O-(C1-C3)烷基；
R6每次出现时独立地为-H、-卤素、-CF3、-(C1-C3)烷基、-NH2、-OH、-OR7；
R7和R8每次出现时独立地为-H、-(C1-C6)烷基，其中R7和R8可与它们所连接的原子结合在一起构成3-7元环；
R9每次出现时独立地为-H或-(C1-C3)烷基；
其中所述杂芳基是指含5个原子以及至少一个选自N、O和S的环杂原子的单环芳族环。
15.权利要求1-13中任一项要求保护的式I化合物或其盐在制备用于治疗神经***疾病的药物中的用途。 
16.下式化合物
Figure FA20168395200580017146601C00351
或其药学上可接受的盐。
17.(3-氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-[2-(S)-(2-(R)-甲基-吡咯烷-1-基甲基)-吡咯烷-1-基]-甲酮或其药学上可接受的盐。
18.(3，5-二氟-4′-甲磺酰基-联苯-4-基)-(2-(S)-吡咯烷-1-基甲基-吡咯烷-1-基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
19.(2-氟-4-[2-甲氧基-嘧啶-5-基]-苯基)-(2-(R)-甲基-1-(2-(S)-吡咯烷基甲基)吡咯烷-1-基)-甲酮或其药学上可接受的盐。
20.一种药物组合物，该组合物包含药学上可接受的载体和权利要求16或17的化合物或其药学上可接受的盐。
21.权利要求16或17的的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗肥胖症的药物中的用途。 
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