ES2637245T3 - Nuevas 4-(amino sustituido)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinas como inhibidores de LRRK2 - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de Fórmula I**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que R1 y R2, tomados junto con el nitrógeno al cual están unidos, son morfolin-4-ilo opcionalmente sustituido con un metilo o 5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-ilo; R3 es fenilo o un heteroarilo de cinco a diez miembros que contiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre N, O y S; en la que el fenilo y el heteroarilo de cinco a diez miembros están opcionalmente sustituidos con de uno a tres R9 y en la que el fenilo está opcionalmente condensado con un cicloalquilo C5-C6 o un heterocicloalquilo de cinco a seis miembros que contiene de uno a tres heteroátomos seleccionados entre N, O y S y que está opcionalmente sustituido con oxo; R4 y R5 son cada uno hidrógeno; y R9, cada vez que aparece, es independientemente ciano, halo, hidroxi, alquil C1-C3-S-, -CO2H, -C(O)NH2, - S(O)2NH2, alquilo C1-C3 opcionalmente sustituido con uno a tres halo o hidroxi, o alcoxi C1-C3 opcionalmente sustituido con de uno a tres halo o hidroxi.
Description
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Definiciones
El término "alquilo” se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido de un hidrocarburo mediante la eliminación de un hidrógeno); en una realización, de uno a seis átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C6); en otra realización, de uno a tres átomos de carbono (es decir, alquilo C1-C3). Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metilo, etilo, propilo (incluyendo n-propilo e isopropilo), butilo (incluyendo n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo), pentilo, isoamilo, hexilo y similares.
El término "alcoxi" se refiere a un sustituyente hidrocarbilo saturado de cadena lineal o ramificada (es decir, un sustituyente obtenido de un hidrocarburo mediante la eliminación de un hidrógeno) que está a su vez unido a un átomo de oxígeno; en una realización, de uno a seis átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C6); en otra realización, de uno a tres átomos de carbono (es decir, alcoxi C1-C3). Los ejemplos de dichos sustituyentes incluyen metoxi, etoxi, propoxi (incluyendo n-propoxi e isopropoxi), butoxi (incluyendo n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi y terc-butoxi), pentoxi y similares.
El término "cicloalquilo” se refiere a un sustituyente carbocíclico obtenido mediante la eliminación de un hidrógeno de una molécula carbocíclica saturada y teniendo el número específico de átomos de carbono. En una realización, un sustituyente cicloalquilo tiene de tres a siete átomos de carbono (es decir, cicloalquilo C3-C7). Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. El término "cicloalquilo” incluye carbociclos saturados mono, bi y tricíclicos, así como anillos carbociclos puenteados y condensados, así como sistemas de anillo espiro condensados.
En algunos casos, el número de átomos en un sustituyente cíclico que contiene uno o más heteroátomos (es decir, heteroarilo o heterocicloalquilo) se indica con el sufijo "de x a y miembros", en el que x es el mínimo e y es el máximo número de átomos que forman el resto cíclico del sustituyente. El término "heterocicloalquilo” se refiere a un sustituyente obtenido por la eliminación de un hidrógeno de una estructura de anillo saturada o parcialmente saturada que contiene el número específico de átomos de anillo, en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno, o azufre), seleccionándose el resto de átomos de anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre. Si el sustituyente heterocicloalquilo está sustituido a su vez con un grupo o sustituyente, el grupo o sustituyente puede unirse a un heteroátomo de nitrógeno, o puede unirse a un átomo de carbono del anillo, según sea necesario. Como se usa en el presente documento, el término "heterocicloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo monocíclico que contiene los heteroátomos N, O o S como se ha especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "heterocicloalquilo de cuatro a siete miembros” se refiere a un heterocicloalquilo que contiene de 4 a 7 átomos, incluyendo uno o más heteroátomos, en el resto cíclico del heterocicloalquilo. El término "heterobicicloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo no espiro bicíclico que contiene los heteroátomos N, O o S como se ha especificado. Por lo tanto, por ejemplo, "heterobicicloalquilo de seis a doce miembros” se refiere a un heterobicicloalquilo que contiene de 6 a 12 átomos, incluyendo uno o más heteroátomos, en los restos cíclicos del heterobicicloalquilo. El término "heteroespirocicloalquilo”, como se usa en el presente documento, se refiere a un sistema de anillo espirocíclico que contiene los heteroátomos N, O o S como se ha especificado. Por ejemplo, "heteroespirocicloalquilo de seis a doce miembros” significa un sistema de anillo espirocíclico de seis a doce miembros que contiene al menos un heteroátomo como se ha especificado.
El término "hidrógeno" se refiere a un sustituyente hidrógeno, y puede representarse como -H.
El término "hidroxi" o "hidroxilo” se refiere a -OH. Los compuestos que portan un carbono al cual se unen uno o más sustituyentes hidroxi incluyen, por ejemplo, alcoholes, enoles y fenol.
El término "halo" o "halógeno" se refiere a flúor (que puede representarse como -F), cloro (que puede representarse como -Cl), bromo (que puede representarse como -Br), o yodo (que puede representarse como -I).
El término "heteroarilo” se refiere a una estructura de anillo aromático que contiene el número especificado de átomos del anillo en el que al menos uno de los átomos del anillo es un heteroátomo (es decir, oxígeno, nitrógeno, o azufre), seleccionándose el resto de átomos de anillo independientemente entre el grupo que consiste en carbono, oxígeno, nitrógeno, y azufre. Un heteroarilo de cinco a seis miembros es un sistema de anillo aromático que tiene de cinco a seis átomos del anillo siendo al menos uno de los átomos del anillo N, O o S. De forma análoga, un heteroarilo de cinco a diez miembros es un sistema de anillo aromático que tiene de cinco a diez átomos del anillo siendo al menos uno de los átomos del anillo N, O o S. Un heteroarilo puede ser un único anillo o 2 anillos condensados. Los ejemplos de sustituyentes heteroarilo incluyen sustituyentes de anillo de 6 miembros tales como piridilo, pirazilo, pirimidinilo y piridazinilo; sustituyentes de anillo de 5 miembros tales como triazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, pirazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, 1,2,3-, 1,2,4-, 1,2,5-, o 1,3,4-oxadiazolilo e isotiazolilo; sustituyentes de anillo condensado de 6/5 miembros tales como benzotiofuranilo, isobenzotiofuranilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo, purinilo y antranililo; y anillos condensados de 6/6 miembros tales como quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo, quinazolinilo y 1,4-benzoxazinilo. En un grupo que tiene un sustituyente heteroarilo, el átomo del anillo del sustituyente heteroarilo que se une al grupo puede ser al menos un heteroátomo, o puede ser un átomo de carbono del anillo, en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en el mismo anillo como el al menos un heteroátomo o en el que el átomo de carbono del anillo puede estar en un anillo distinto del al menos un
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100 mg por kilogramo de peso corporal por día son útiles en el tratamiento de las afecciones indicadas anteriormente. En una realización, la dosis diaria total de un compuesto de la invención (administrada en dosis única
o dividida) es típicamente de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg/kg. En otra realización, la dosis diaria total del compuesto de la invención es de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 mg/kg, y en otra realización, de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 30 mg/kg (es decir, mg de compuesto de la invención por kg de peso corporal). En una realización, la dosificación es de 0,01 a 10 mg/kg/día. En otra realización, la dosificación es de 0,1 a 1,0 mg/kg/día. Las composiciones en dosis unitarias pueden contener dichas cantidades de dichos submúltiplos de las mismas para dar lugar a la dosis diaria. En muchos casos, la administración del compuesto se repetirá una pluralidad de veces en un día (típicamente no mayor que 4 veces). Típicamente se pueden usar dosis múltiples al día para aumentar la dosis diaria total, si se desea.
Para administración oral, las composiciones pueden proporcionarse en forma de comprimidos que contienen de aproximadamente 0,01 mg a aproximadamente 500 mg del principio activo, o en otra realización, de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 100 mg de principio activo, Por vía intravenosa, las dosis pueden variar de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 mg/kg/minuto durante una infusión a velocidad constante.
Los sujetos adecuados de acuerdo con la presente invención incluyen sujetos mamíferos. Los mamíferos de acuerdo con la presente invención incluyen, pero sin limitación, caninos, felinos, bovinos, caprinos, equinos, ovinos, porcinos, roedores, lagomorfos, primates, y similares, e incluyen mamíferos en el útero. En una realización, los seres humanos son sujetos adecuados. Los sujetos humanos pueden ser de cualquier género y pueden estar en cualquier fase de desarrollo.
En otra realización, la invención comprende el uso de uno o más compuestos de la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de las afecciones descritas en el presente documento.
Para el tratamiento de las afecciones mencionadas anteriormente, el compuesto de la invención se puede administrar como compuesto per se. Como alternativa, las sales farmacéuticamente aceptables son adecuadas para aplicaciones médicas debido a su mayor solubilidad acuosa con respecto al compuesto original.
En otra realización, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas, Dichas composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la invención presentado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser un sólido, un líquido, o ambos, y puede formularse con el compuesto como una composición de dosis unitaria, por ejemplo, un comprimido, que puede contener del 0,05 % al 95 % en peso de los compuestos activos. Un compuesto de la invención se puede acoplar con polímeros adecuados como vehículos farmacológicos direccionables. También pueden estar presentes otras sustancias farmacológicamente activas.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por cualquier ruta adecuada, preferiblemente en forma de una composición farmacéutica adaptada a dicha ruta, y en una dosis eficaz para el tratamiento deseado. Los compuestos activos y composiciones, por ejemplo, pueden administrarse por vía oral, rectal, parenteral, o tópica.
La administración oral de una dosis sólida puede presentarse, por ejemplo, en unidades discretas, tal como cápsulas duras o blandas, píldoras, obleas, grageas, o comprimidos, conteniendo cada uno una cantidad predeterminada de al menos un compuesto de la presente invención. En otra realización, la administración oral puede estar en forma de polvo o gránulos. En otra realización, la forma de dosis oral es sublingual, tal como, por ejemplo, una pastilla. En dichas formas de dosificación sólidas, los compuestos de fórmula I se combinan de forma ordinaria combinada con uno o más adyuvantes. Dichas cápsulas o comprimidos pueden contener una formulación de liberación controlada. En el caso de cápsulas, comprimidos, y píldoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes o pueden prepararse con revestimientos entéricos.
En otra realización, la administración oral puede estar en forma dos dosis líquidas. Las formas de dosificación líquida para administración oral incluyen, por ejemplo, emulsiones farmacéuticamente aceptables, soluciones, suspensiones, jarabes, y elixires que contienen diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica (por ejemplo, agua). Dichas composiciones también pueden comprender adyuvantes, tales como agentes humectantes, de emulsión, de suspensión, saporíferos (por ejemplo, edulcorantes), y/o perfumantes.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis parenteral. La "administración parenteral" incluye, por ejemplo, inyecciones subcutáneas, inyecciones intravenosas, inyecciones intraperitoneales, inyecciones intramusculares, inyecciones intraesternales, e infusión. Las preparaciones inyectables (por ejemplo, suspensiones estériles inyectables acuosas u oleaginosas) pueden formularse de acuerdo la técnica conocida usando agentes de dispersión, agentes humectantes, y/o de suspensión.
En otra realización, la presente invención comprende una forma de dosis tópica. La "administración tópica" incluye, por ejemplo, administración transdérmica, tal como a través de parches transdérmicos o dispositivos de iontoforesis, administración intraocular, o administración intranasal o inhalación. Las composiciones para la administración tópica también incluyen, por ejemplo, geles tópicos, pulverizadores, pomadas, y cremas. Una formulación tópica puede incluir un compuesto que potencia la absorción o penetración del principio activo a través de la piel u otras zonas afectadas. Cuando los compuestos de esta invención se administran por medio de un dispositivo transdérmico, la administración se logrará usando un parche del tipo de depósito y membrana porosa o de una diversidad de matriz
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(xi) antagonistas de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA), tales como memantina (NAMENDA, AXURA, EBIXA), amantadina (SYMMETREL), acamprosato (CAMPRAL), besonprodil, ketamina (KETALAR), delucemina, dexanabinol, dexefaroxano, dextrometorfan, dextrorfan, traxoprodil, CP-283097, himantano, idantadol, ipenoxazona, L-701252 (Merck), lancicemina, levorfanol (DROMORAN), metadone, (DOLOPHINE), neramexano, perzinfotel, fenciclidina, tianeptina (STABLON), dizocilpina (también conocida como MK-801), ibogaina, voacangina, tiletamina, riluzol (RILUTEK), aptiganel (CERESTAT), gavestinel y remacimida;
(xii) inhibidores de fosfodiesterasa (PDE), incluyendo (a) inhibidores de PDE1; (b) inhibidores de PDE2; (c) inhibidores de PDE3; (d) inhibidores de PDE4; (e) inhibidores de PDE5; (f) inhibidores de PDE9 (por ejemplo, PF04447943, BAY 73-6691 (Bayer AG) y los desvelados en las Publicaciones de patente de Estados Unidos n.º US2003/0195205, US2004/0220186, US2006/0111372, US2006/0106035, y USSN 12/118.062 (presentada el 9 de mayo 2008)); y (g) inhibidores de PDE10 tal como 2-({4-[1-metil-4-(piridin-4-il)-1H-pirazol-3il]fenoxi}metil)quinolina (PF-2545920);
(xiii) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 1A (5-HT1A), tales como espiperona, levopindolol, lecozotan;
(xiv) agonistas del receptor de serotonina (5-hidroxithptamina) 2C (5-HT2c), tales como vabicaserina, y zicronapina; agonistas/antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 4 (5-HT4), tales como PRX03140 (Epix) y PF-04995274;
(xv) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidrqxitriptamina) 3C (5-HT3c), tales como Ondansetron (Zofran);
(xvi) antagonistas del receptor de serotonina (5-hidroxitriptamina) 6 (5-HT6), tales como mianserina (TOLVON, BOLVIDON, NORVAL), metiotepina (también conocida como metitepina), ritanserina, SB-271046, SB-742457 (GlaxoSmithKline), Lu AE58054 (Lundbeck A/S), SAM-760, y PRX-07034 (Epix);
(xvii) inhibidores de recaptación de serotonina (5-HT) tales como alaproclato, citalopram (CELEXA, CIPRAMIL), escitalopram (LEXAPRO, CIPRALEX), clomipramina (ANAFRANIL), duloxetina (CYMBALTA), femoxetina (MALEXIL), fenfluramina (PONDIMIN), norfenfluramina, fluoxetina (PROZAC), fluvoxamina (LUVOX), indalpina, milnacipran (IXEL), paroxetina (PAXIL, SEROXAT), sertralina (ZOLOFT, LUSTRAL), trazodona (DESYREL, MOLIPAXIN), venlafaxina (EFFEXOR), zimelidina (NORMUD, ZELMID), bicifadina, desvenlafaxina (PRISTIQ), brasofensina, vilazodona, cariprazina y tesofensina;
(xviii) inhibidores de transportador-1 de glicina tales como paliflutina, ORG-25935, y ORG-26041; y moduladores mGluR tales como AFQ-059 y amantidina;
(xix) moduladores de receptor glutamato tipo-AMPA tales como perampanel, mibampator, selurampanel, GSK729327, y N-{(3S,4S)-4-[4-(5-cianotiofen-2-il)fenoxi]tetrahidrofuran-3-il}propan-2-sulfonamida;
(xx) inhibidores de P450, tal como ritonavir;
(xxi) dianas de terapia tau, tales como davunetida;
y similares.
La presente invención comprende además kits que son adecuados para su uso en la realización de los procedimientos de tratamiento descritos anteriormente. En una realización, el kit contiene una primera forma de dosificación que comprende uno o más de los compuestos de la presente invención y un recipiente para la dosificación, en cantidades suficientes para llevar a cabo los procedimientos de la presente invención.
En otra realización, el kit de la presente invención comprende uno o más compuestos de la invención.
Esquemas sintéticos generales
Los compuestos de Fórmula I pueden prepararse por los procedimientos descritos a continuación, junto con los procedimientos sintéticos conocidos en la técnica de la química orgánica, o las modificaciones y transformaciones que son familiares para los expertos habituales en la técnica. Los materiales de partida utilizados en el presente documento están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos rutinarios conocidos en la técnica [tales como los procedimientos divulgados en los libros de referencia habituales tales como el Compendium of Organic Synthetic Methods, Vol. I-XII (publicado por Wiley-Interscience)]. Los procedimientos preferidos incluyen, pero sin limitación, los descritos a continuación.
Durante cualquiera de las siguientes secuencias sintéticas puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos o cualquiera de las moléculas relacionadas. Esto puede lograrse mediante grupos protectores convencionales, tales como los descritos en T. W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1981; T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1991; y T.
W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley & Sons, 1999.
Los compuestos de Fórmula I, o sus sales farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse de acuerdo con los Esquemas de reacción analizados a continuación en el presente documento. A menos que se indique de otro modo, los sustituyentes en los Esquemas se definen como anteriormente. El aislamiento y la purificación de los productos se realizan mediante procedimientos habituales, que son conocidos por los químicos expertos en la materia.
El experto en la materia reconocerá que en muchos casos, los compuestos de los Esquemas 1 a 4 se producirán como una mezcla de diastereómeros y/o enantiómeros; estos pueden separarse en distintas etapas de los esquemas sintéticos utilizando técnicas convencionales o una combinación de dichas técnicas, tales como, pero sin
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limitación, cristalización, cromatografía de fase normal, cromatografía de fase inversa y cromatografía quiral, para proporcionar los enantiómeros sencillos de la invención.
El experto en la materia entenderá que los distintos símbolos, superíndices y subíndices utilizados en los esquemas, procedimientos y ejemplos se usan por conveniencia de la representación y/o para reflejar el orden en el cual se introducen los mismos en los esquemas, y no se pretende necesariamente que correspondan con los símbolos, superíndices y subíndices de las reivindicaciones adjuntas. Los esquemas son representativos de los procedimientos útiles para sintetizar los compuestos de la presente invención. No se pretende que limiten el alcance de la invención en modo alguno.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden efectuarse con disolventes adecuados, que pueden seleccionarse fácilmente por el experto en la técnica de la síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactivos), los intermedios o los productos a las temperaturas a las que las reacciones se llevan a cabo, por ejemplo, temperaturas que pueden oscilar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo con un disolvente o con una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción en particular, los disolventes adecuados para una etapa particular de la reacción pueden seleccionarse por el experto en la materia.
Las reacciones pueden controlarse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la técnica. Por ejemplo, la formación del producto puede monitorizarse por medios espectroscópicos, tales como espectroscopía por resonancia magnética nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopía de infrarrojos, espectrofotometría (por ejemplo, UV-visible), espectrometría de masas o por procedimientos cromatográficos tales como cromatografía líquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografía en capa fina (TLC).
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de Fórmula I y los intermedios de los mismos pueden prepararse de acuerdo a los siguientes esquemas de reacción y el análisis que los acompaña. A menos que se indique de otro modo, R1, R2, R3, R4 y R5 en los esquemas de reacción y los análisis siguientes son como se ha definido anteriormente en el presente documento. En general, los compuestos de la presente invención pueden prepararse por procesos que incluyen procesos análogos a los conocidos en las técnicas químicas, particularmente a la luz de las descripciones contenidas en el presente documento. Determinados procesos para la fabricación de los compuestos de la presente invención y los intermedios de los mismos se proporcionan como características adicionales de la invención y se ilustran en los siguientes esquemas de reacción. Otros procesos pueden describirse en la sección experimental. Los esquemas y los ejemplos proporcionados en el presente documento (incluyendo las descripciones correspondientes) son únicamente para ilustración, y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
El Esquema 1 se refiere a la preparación de compuestos de Fórmula I. En referencia al Esquema 1, los compuestos de Fórmula 1-1 y 1-2 [en los que X es un grupo saliente tal como Br o I, y Pg es un grupo protector adecuado, tal como 2-(trimetilsilil)etoximetilo (SEM), p-toluenosulfonilo (tosilo) o terc-butoxicarbonilo (BOC)] están disponibles en el mercado o pueden fabricarse por procedimientos descritos en el presente documento u otros procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Un compuesto de Fórmula 1-3 puede prepararse por acoplamiento de un compuesto de Fórmula 1-1 con un compuesto de Fórmula 1-2, por ejemplo, calentando una mezcla de un compuesto de Fórmula 1-1 con un compuesto de Fórmula 1-2 en presencia de una base, tal como N,N-diisopropiletilamina, en un disolvente adecuado, tal como n-butanol, a temperaturas que varían entre 50 °C y 200 °C. Los tiempos de reacción adecuados típicamente están entre los 20 minutos y las 48 horas. Como alternativa, puede utilizarse un acoplamiento catalizado por metal (tal como usando un catalizador de paladio o de cobre) para conseguir el acoplamiento anteriormente mencionado. En esta variante del acoplamiento, puede calentarse una mezcla de un compuesto de Fórmula 1-1 y un compuesto de Fórmula 1-2 a temperaturas que varían entre 50 °C y 120 °C en presencia de una base [tal como carbonato de cesio], un catalizador metálico [tal como un catalizador de paladio, por ejemplo, acetato de paladio (II)], y un ligando [tal como 1,1’-binaftalen-2,2’-diilbis(difenilfosfano) (BINAP)] en un disolvente apropiado, tal como 1,4dioxano. Los tiempos de reacción adecuados están típicamente entre 30 minutos y 48 horas.
Posteriormente, puede hacerse reaccionar un compuesto de Fórmula 1-3 con un compuesto de Fórmula R3-M [en la que M puede ser B(OH)2; B(OR)2 en la que cada R es independientemente H o alquilo C1-6, o en la que dos grupos (OR), junto con el átomo B al cual están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 a 10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más alquilo C1-6; un resto de trialquilestaño; o similar] por una reacción de acoplamiento catalizada con metal (tal como usando un catalizador de paladio) para obtener un compuesto de Fórmula 1-4. Los compuestos de Fórmula R3-M están disponibles en el mercado o pueden prepararse por procedimientos análogos a los descritos en la técnica química. Como alternativa, un compuesto de Fórmula 1-3 puede convertirse en un compuesto de Fórmula 1-5 [en la que M se define como anteriormente]. Después, puede hacerse reaccionar un compuesto de Fórmula 1-5 con un compuesto de Fórmula R3-X [en la que X se define como anteriormente] por una reacción de acoplamiento catalizada con metal (tal como usando un catalizador de paladio) para obtener un compuesto de Fórmula I. Los compuestos de Fórmula R3-X están disponibles en el mercado o pueden prepararse
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en el presente documento u otros procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica. Un compuesto de Fórmula 3-1 puede tratarse con una base fuerte y el intermedio puede posteriormente hacerse reaccionar con un electrófilo para obtener un compuesto de Fórmula 1-1. Los ejemplos de condiciones de reacción adecuadas para la reacción incluyen mezclar un compuesto de Fórmula 3-1 con una base adecuada, tal como diisopropilamida de litio, en un disolvente de reacción adecuado, tal como tetrahidrofurano. Esto va seguido de la adición de un electrófilo tal como un yoduro o bromuro de alquilo. Las temperaturas adecuadas para la reacción anteriormente mencionada están típicamente entre -78 °C y 30 °C. Los tiempos adecuados de reacción típicamente están entre 20 minutos y 48 horas. Un compuesto de Fórmula 1-1 puede convertirse en un compuesto de Fórmula I usando la química descrita en los Esquemas 1 y 2.
Esquema 3
El esquema 4 se refiere a una preparación de un compuesto de Fórmula 4-5, en la que X es un grupo saliente tal como Br o I. Con respecto al Esquema 4, los compuestos de Fórmula 4-1 (donde cada R es independientemente H o alquilo C1-6) y de Fórmula 4-2 están disponibles en el mercado o pueden realizarse por los procedimientos descritos en el presente documento u otros procedimientos bien conocidos por los expertos en la técnica.
Un compuesto de Fórmula 4-3 puede prepararse por condensación de un compuesto de Fórmula 4-1 con un compuesto de Fórmula 4-2, por ejemplo, mediante calentamiento de un compuesto de Fórmula 4-1 y un compuesto de Fórmula 4-2 en presencia de una base, tal como metóxido sódico, en un disolvente adecuado, tal como etanol, a temperaturas que varían entre 50 °C y 100 °C. Los tiempos de reacción adecuados están típicamente entre 1 y 24 horas. Un compuesto de Fórmula 4-3 puede convertirse en un compuesto de Fórmula 4-4 mediante tratamiento con un agente de cloración, tal como oxicloruro de fósforo, ya sea en presencia de un disolvente adecuado o solo, a una temperatura que varía entre 70 °C y 120 °C y un tiempo de reacción de entre 1 y 24 horas. Un compuesto de Fórmula 4-4 puede tratarse después con un agente de halogenación apropiado, tal como N-yodosuccinimida, en un disolvente adecuado, tal como diclorometano, para producir un compuesto de Fórmula 4-5. Las temperaturas de reacción adecuadas varían de 0 °C a 50 °C, y los tiempos de reacción adecuados típicamente son de 30 minutos a 24 horas. Un compuesto de Fórmula 4-5 puede protegerse (es decir el nitrógeno del anillo de pirrol está protegido) por procedimientos bien conocidos en la técnica y después el correspondiente compuesto protegido puede convertirse en un compuesto de Fórmula I usando la química descrita en los Esquemas 1, 2 y 3.
Esquema 4
Procedimientos experimentales y ejemplos de trabajo
A continuación se ilustra la síntesis de diversos compuestos de la presente invención. Pueden prepararse compuestos adicionales dentro del ámbito de la presente invención utilizando los procedimientos que se ilustran en estos Ejemplos, tanto solos como en combinación con las técnicas generalmente conocidas en la técnica.
Los experimentos se llevan a cabo de forma general en atmósfera inerte (nitrógeno o argón), particularmente en los casos en los que se usan oxígeno o reactivos o intermedios sensibles a la humedad. Los disolventes y reactivos disponibles en el mercado generalmente se usan sin purificación adicional, incluyendo disolventes anhidros cuando sea apropiado. En algunos casos, se utilizan productos Sure-Seal™ de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin. En otros casos, los disolventes disponibles en el mercado se pasan a través de columnas a través de columnas rellenas con tamices moleculares 4A, hasta alcanzar los siguientes patrones QC para agua: a) <100 ppm para diclorometano, tolueno, N,N-dimetilformamida y tetrahidrofurano; b) <180 ppm para metanol, etanol, 1,4dioxano y diisopropilamina. Para reacciones muy sensibles, los disolventes se tratan adicionalmente con sodio
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metálico, hidruro de calcio o tamices moleculares, y se destilan justo antes de su uso.
Los productos generalmente se secan al vacío antes de realizarse reacciones adicionales o someterse a ensayos biológicos. Los datos de la espectrometría de masas se comunican ya sea por instrumentos de cromatografía líquida-espectrometría de masas (CLEM), de ionización química a presión atmosférica (APCI) o de cromatografía de gases-espectrometría de masas (GCMS). Los datos de desplazamientos químicos para resonancia magnética nuclear (RNM) se expresan en partes por millón (ppm, δ) con referencia a los picos residuales de los disolventes deuterados empleados.
Para las síntesis que hacen referencia a procedimientos de otros Ejemplos o Procedimientos, las condiciones de reacción (duración de la reacción y temperatura) pueden variar. En general, las reacciones son seguidas de cromatografía en capa fina o espectrometría de masas, y se someten a tratamientos cuando es apropiado. Las purificaciones pueden variar entre experimentos: en general, los disolventes y las relaciones de disolventes utilizados como eluyentes/gradientes se seleccionan para proporcionar Rf o tiempos de retención apropiados.
Preparación P1
5-yodo-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P1)
Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C1).
Una solución de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (9,8 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (250 ml) se enfrió a 0 °C y se trató con hidruro sódico (al 60 % en aceite, 1,54 g, 38,5 mmol) en tres porciones. Después de haber agitado la mezcla de reacción a 0 °C durante 1 hora, se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (6,4 g, 38 mmol) gota a gota, y la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se dejó en agitación durante 3 horas. La reacción se interrumpió con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (250 ml), y la capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 8 g, 20 mmol, 57 %. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,69 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 5,60 (s, 2H), 3,51 (t, J=8 Hz, 2H), 0,82 (t, J=8 Hz, 2H), -0,10 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 5-yodo-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P1).
Se añadieron morfolina (2,45 g, 28,1 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (6,63 g, 51,3 mmol) a una solución de 4-cloro5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C1) (10,5 g, 25,6 mmol) en n-butanol (300 ml), y la mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 18 horas, después se concentró a presión reducida. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (0,1 M, 100 ml) y el sólido resultante se recogió por filtración, se lavó con agua (20 ml) y se secó al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 8,0 g, 17 mmol, 66%. CLEM m/z 461,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,39 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 3,80-3,86 (m, 4H), 3,46-3,53 (m, 6H), 0,77-0,84 (m, 2H), -0,10 (s, 9H).
Preparación P2
4-(morfolin-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
(P2)
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se desgasificó y se purgó con nitrógeno; este procedimiento se realizó un total de tres veces. Después de calentamiento a reflujo durante 18 horas, la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 200 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (500 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: del 0 % al 10 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,0 g, 5,5 mmol, 55%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,66 (s, 1H), 7,68 (d, J=0,5 Hz, 1H), 7,62 (s a, 1H), 7,36 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 3,54-3,59 (m, 2H), 0,91-0,97 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 4-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P6).
Se convirtió 4-cloro-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C2) en el producto utilizando el procedimiento descrito para la síntesis del 3-[6-metil-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]benzonitrilo (2) en el Ejemplo 2. En este caso el producto, obtenido en forma de un sólido de color amarillo, se purificó por recristalización en acetato de etilo, en lugar de mediante HPLC preparativa. Rendimiento: 1,0 g, 4,3 mmol, 43 % en dos etapas. CLEM m/z 234,0 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,66 (s a, 1H), 8,58 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,69 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J=0,7 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H).
Preparación P7
N,N-dimetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4amina (P7)
Se convirtió 5-yodo-N,N-dimetil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina [C3, preparada a partir de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C1) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (5) en el Ejemplo 5] en el producto de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 4-(morfolin-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2dioxaborolan-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P2) en la Preparación P2. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 342 mg, 0,817 mmol, 69%. CLEM m/z 419,3 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 5,56 (s, 2H), 3,49-3,57 (m, 2H), 3,25 (s, 6H), 1,36 (s, 12H), 0,86-0,94 (m, 2H), -0,06 (s, 9H).
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se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. Síntesis de 6-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]piridina-2-carbonitrilo (3).
Una solución de 6-[7-(hidroximetil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]piridina-2-carbonitrilo (C11) (procedente de la etapa anterior, 85 mg, ≤ 0,25 mmol) en acetonitrilo (3 ml) se ajustó a un pH > 12 mediante la adición de carbonato potásico sólido. Después de 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 8 µm; Fase móvil A: amoniaco en agua, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 10 % al 50 %) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 15,2 mg, 49,6 µmol, 20% en dos etapas. CLEM m/z 307,2 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (s, 1H), 8,13 (dd, J=8,1, 7,7 Hz, 1H), 7,96 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,89 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 3,50-3,55 (m, 4H), 3,19-3,24 (m, 4H).
Ejemplo 4
3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (4)
Etapa 1. Síntesis de 3-(4-cloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (C12).
A una mezcla en agitación de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C1) (8,2 g, 20 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (3,2 g, 22 mmol) y carbonato potásico (8,3 g, 60 mmol) en una mezcla de 1,2dimetoxietano y agua (relación 4:1, 250 ml) se le añadió [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) (731 mg, 1,00 mmol). La mezcla de reacción se desgasificó y después se cargó con nitrógeno; este procedimiento se realizó un total de tres veces. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 3 horas, después se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml). La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró a presión reducida. La purificación mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 10:1) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 5,0 g, 12 mmol, 60%. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H), 7,84-7,92 (m, 2H), 7,68 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,60 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 2H), 0,86 (dd, J=8,0, 8,0 Hz, 2H), -0,08 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 3-[4-cloro-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (C13).
Se agitó una solución de 3-(4-cloro-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (C12) (3,8 g, 9,9 mmol) en ácido trifluoroacético (25 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el producto (4 g, recuperación de masa > 100 %) en forma de un aceite de color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
Etapa 3. Síntesis de 3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (C14).
Una solución de 3-[4-cloro-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (C13) (4 g procedentes de la etapa anterior, ≤ 9,9 mmol) en metanol (100 ml) se ajustó a pH > 12 mediante la adición de carbonato potásico sólido. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se mezcló con agua (100 ml). El sólido resultante se aisló por filtración y se lavó con agua, proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 1,3 g, 5,1 mmol, 52% en dos etapas. CLEM m/z 255,0 [M+H+].
Etapa 1. Síntesis de 5-bromo-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C15).
Se hizo reaccionar 5-bromo-4-cloro-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (P3) con la sal clorhidrato de (3S)-3-metilpiperidina de acuerdo con el procedimiento descrito para la preparación de 3-{4-[(2S)-2-metilmorfolin-4
5 il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo (6) en el Ejemplo 6. En este caso, la purificación se realizó mediante cromatografía sobre gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 5:1), proporcionando el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 4,3 g, 9,6 mmol, 92%.
Etapa 2. Síntesis de (3-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}fenil)metanol (C16).
10 Se calentó una mezcla de 5-bromo-7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C15) (0,225 g, 0,501 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (0,104 g, 0,684 mmol), carbonato sódico (0,159 g, 1,50 mmol) y diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (36 mg, 51 µmol) en acetonitrilo (2 ml) y agua (2 ml) a 150 °C con radiación por microondas durante 15 minutos. La reacción se concentró al vacío para proporcionar el producto (0,35 g, > 100 %), que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación adicional.
15 Etapa 3. Síntesis de (3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}fenil)metanol (7).
A una solución en agitación de (3-{7-[(4-metilfenil)sulfonil]-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}fenil)metanol (C16) procedente de la etapa anterior(< 0,50 mmol) en 2-propanol (20 ml) se le añadió monohidrato de hidróxido de litio (0,42 g, 10 mmol) y agua (3 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 horas. Después de concentrar al vacío, el residuo se purificó por HPLC preparativa (Columna: Waters XBridge;
20 Fase móvil A: amoniaco en agua al 0,1 %; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 44 % al 60 %) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 130 mg, 0,403 mmol, 80% en dos etapas. CLEM m/z 323,4 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 8,24 (s, 1H), 7,46 (s a, 1H), 7,35-7,43 (m, 2H), 7,30 (d a, J=6 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 4,67 (s, 2H), 3,89 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,79 (d a, J=12 Hz, 1H), 2,58-2,69 (m, 1H), 2,27 (dd, J=12,0, 11,0 Hz, 1H), 1,62-1,71 (m, 1H), 1,30-1,52 (m, 3H), 0,87-1,01 (m, 1H), 0,60 (d, J=6,5 Hz, 3H).
25 Ejemplo 8
4-(morfolin-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato (8)
Etapa 1. Síntesis de 1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (C17).
Se añadieron 3,4-dihidro-2H-pirano (5,6 g, 67 mmol) y ácido trifluoroacético (1,17 g, 10,3 mmol) a una solución de 4(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (10,0 g, 51,5 mmol) en tolueno (200 ml), y la mezcla de 5 reacción se calentó a 90 °C durante 2 horas. Después de enfriarla a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (200 ml) y una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo del 10 % al 50 % en éter de petróleo) proporcionaron
10 el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 13,4 g, 48,2 mmol, 94%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,41 (dd, J=9,5, 2,5 Hz, 1H), 4,01-4,08 (m, 1H), 3,65-3,74 (m, 1H), 1,98-2,18 (m, 3H), 1,6-1,76 (m, 3H), 1,32 (s, 12H).
Etapa 2. Síntesis de 4-cloro-5-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-il)-1H-pirazol-4-il]-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (C18).
15 Una mezcla de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C1) (2,0 g, 4,9 mmol), 1(tetrahidro-2H-piran-2-il)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (C17) (1,91 g, 6,87 mmol), fosfato de potasio (4,0 g, 19 mmol) y tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (0,10 g, 87 µmol) se desgasificó varias veces con nitrógeno y se irradió en un sintetizador de microondas a 130 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (400 ml) y agua (60 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (200 ml). Las
20 capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron a presión reducida. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 10 % al 80 % en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 1,33 g, 3,06 mmol, 62%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,67 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,38 (s, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,46 (dd, J=9,4, 2,9 Hz, 1H), 4,08-4,15 (m, 1H), 3,71-3,79 (m, 1H), 3,57 (dd, J=8,3,
Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-5-yodo-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C22).
A una solución de 4-cloro-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (400 mg, 2,4 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió N-yodosuccinimida (537 mg, 2,39 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas,
5 después se lavó con solución acuosa de sulfito de sodio, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el producto en forma de un sólido de color pardo. Rendimiento: 330 mg, 1,12 mmol, 47%. CLEM m/z 293,8 [M+H+].
Etapa 2. Síntesis de 4-cloro-5-yodo-2-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C23).
Se convirtió 4-cloro-5-yodo-2-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C22) en el producto de acuerdo con el procedimiento
10 utilizado para la síntesis de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C1) en la Preparación P1. El producto se obtuvo en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 400 mg, 0,94 mmol, 84%. CLEM m/z 424,0 [M+H+].
Etapa 3. Síntesis de 5-yodo-2-metil-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C24).
El producto se preparó a partir de 4-cloro-5-yodo-2-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
15 (C23) de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis de 3-{4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo (6) en el Ejemplo 6. En este caso, la purificación se realizó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 50 % en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 300 mg, 0,63 mmol, 67%. CLEM m/z 475,2 [M+H+].
Etapa 4. Síntesis de 3-[2-metil-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 20 (C25).
A una solución de 5-yodo-2-metil-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (C24) (100 mg, 0,21 mmol), ácido (3-cianofenil)borónico (62 mg, 0,42 mmol) y carbonato potásico (100 mg, 0,72 mmol) en una mezcla de etanol y agua (4:1,5 ml) se le añadió diclorobis(trifenilfosfina)paladio (15 mg, 21 µmol). La mezcla de reacción se desgasificó y se purgó con nitrógeno; este procedimiento se realizó un total de tres veces. Después de la
25 mezcla de reacción se calentó a 90 °C durante 3 horas, se dejó enfriar y se concentró al vacío. La purificación mediante cromatografía en capa fina preparativa (eluyente: éter de petróleo/acetato de etilo 1:1) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 52 mg, 0,12 mmol, 57 %. CLEM m/z 451,3 [M+H+].
5
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Etapa 5. Síntesis de 3-[2-metil-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (9).
Se convirtió 3-[2-metil-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (C25) en el producto usando el procedimiento descrito para la síntesis de 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(morfolin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina (1) en el Ejemplo 1. En este caso, la purificación por HPLC preparativa se realizó usando una columna Phenomenex Gemini C18, 8 µm; Fase móvil A: amoniaco en agua, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 30 % al 50 %. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 17,3 mg, 54,2 µmol, 45% en 2 etapas. CLEM m/z 320,1 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 7,91-7,93 (m, 1H), 7,85-7,88 (m, 1H), 7,60-7,69 (m, 2H), 7,38 (s, 1H), 3,51-3,55 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 4H), 2,59 (s, 3H).
Ejemplo de referencia 10
{3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}metanol (10)
Etapa 1. Síntesis de {3-[4-(dimetilamino)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}metanol (C26).
Una solución de 5-yodo-N,N-dimetil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina (C3) (418 mg, 1,00 mmol), ácido [3-(hidroximetil)fenil]borónico (228 mg, 1,50 mmol), tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) (115 mg, 0,100 mmol), y carbonato de cesio (625 mg, 1,92 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) y agua (1.5 ml) se purgó con nitrógeno, después se calentó con radiación de microondas a 120 °C durante 20 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 2% al 17% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color pardo. Rendimiento: 369 mg, 0,926 mmol, 93%. CLEM m/z 399,0 [M+H+].
Etapa 2. Síntesis de trifluoroacetato de 3-[4-(dimetilamino)-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]bencilo (C27).
Se agitó una solución de {3-[4-(dimetilamino)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}metanol (C26) (397 mg, 0,996 mmol) en ácido trifluoroacético (10 ml) a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró al vacío para proporcionar el producto (400 mg) en forma de un aceite de color pardo. Este material se usó directamente en la siguiente etapa. CLEM m/z 395,1 [M+H+].
Etapa 3. Síntesis de {3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}metanol (10).
Una mezcla trifluoroacetato de 3-[4-(dimetilamino)-7-(hidroximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]bencilo (C27) (procedente de la etapa anterior, 400 mg, ≤ 0,996 mmol) y carbonato potásico (500 mg, 3,6 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a 80 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se diluyó con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 60 ml); las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC preparativa (Columna: Phenomenex Gemini C18, 8 µm; Fase móvil A: amoniaco en agua, pH 10; Fase móvil B: acetonitrilo; Gradiente: B del 21 % al 33%) proporcionó el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 77,7 mg, 0,290 mmol, 29% en dos etapas. CLEM m/z 268,9 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,83 (s a, 1H), 8,39 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,387,42 (m, 2H), 7,29-7,34 (m, 1H), 7,11 (s, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,84 (s, 6H).
Ejemplo de referencia 198 3-[6-(difluorometil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (198)
Etapa 1. Síntesis de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (C28).
5 Se enfrió una solución de diisopropilamina (2,9 g, 29 mmol) en tetrahidrofurano (30 ml) a -78 °C y se trató gota a gota con n-butillitio (2,5 M, 11,6 ml, 29 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 0 °C durante 1 hora, y después se enfrió a -78 °C. Se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina (C1) (8,0 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) y se continuó la agitación a -78 °C durante 1 hora. Después de la adición gota a gota de una solución de formiato de etilo (2,6 g, 35 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) a
10 la mezcla de reacción a -78 °C, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. Después se enfrió a 0 °C, y la reacción se interrumpió mediante la adición de solución acuosa saturada de cloruro de amonio (20 ml), después se extrajo con acetato de etilo (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La purificación mediante cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo a del 0 % al 25% en éter de
15 petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 5,0 g, 11 mmol, 55%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,11 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 6,05 (s, 2H), 3,55-3,62 (m, 2H), 0,89-0,96 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Etapa 2. Síntesis de 5-yodo-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (C29).
Se añadieron morfolina (1,09 g, 12,5 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (2,94 g, 22,7 mmol) a una solución de 4-cloro
20 5-yodo-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (C28) (5,0 g, 11 mmol) en acetonitrilo (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a reflujo durante 16 horas, tras lo cual se enfrió y se concentró al vacío; el residuo se purificó mediante cromatografía sobre gel de sílice (Gradiente: acetato de etilo del 0 % al 20% en éter de petróleo) para proporcionar el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 4,0 g, 8,2 mmol, 74%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,99 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,92-3,98 (m, 4H), 3,70-3,75 (m, 4H), 3,58-3,65
25 (m, 2H), 0,91-0,96 (m, 2H), -0,05 (s, 9H).
Etapa 3. Síntesis de 3-[6-formil-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (C30).
Se convirtió 5-yodo-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-6-carbaldehído (C29) en
5
10
15
20
25
el producto utilizando el procedimiento descrito para la síntesis de 3-(4-cloro-6-metil-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo (C7) en el Ejemplo 2. El producto se obtuvo en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 1,5 g, 3,2 mmol, 78%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,75 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,77-7,83 (m, 2H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,67 (a dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,09 (s, 2H), 3,66-3,71 (m, 2H), 3,38-3,44 (m, 4H), 3,23-3,28 (m, 4H), 0,94-1,01 (m, 2H), -0,03 (s, 9H).
Etapa 4. Síntesis de 3-[6-(difluorometil)-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo (C31).
Se agitó una solución de 3-[6-formil-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo (C30) (200 mg, 0,43 mmol) y trifluoruro de (dietilamino)azufre (276 mg, 1,71 mmol) en diclorometano (10 ml) a 40 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml) y se extrajo con diclorometano (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron; la purificación mediante cromatografía preparativa en capa fina o sobre gel de sílice (eluyente: acetato de etilo/éter de petróleo 1:1) proporcionó el producto en forma de un sólido de color amarillo. Rendimiento: 150 mg, 0,31 mmol, 72%. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,58 (s, 1H), 7,76 (ddd, J=7,3, 1,6, 1,5 Hz, 1H), 7,72-7,74 (m, 1H), 7,61-7,70 (m, 2H), 6,74 (t, JHF=52,5 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,65-3,72 (m, 2H), 3,34-3,42 (m, 4H), 3,15-3,21 (m, 4H), 0,95-1,02 (m, 2H), -0,02 (s, 9H).
Etapa 5. Síntesis de 3-[6-(difluorometil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo (198).
Se agitó una solución de 3-[6-(difluorometil)-4-(morfolin-4-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo (C31) (10 mg, 21 µmol) en ácido trifluoroacético (2 ml) a temperatura ambiente durante 24 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó mediante cromatografía líquida de alta resolución preparativa de fase inversa (Columna: DIKMA Diamonsil(2) C18, 5 µm; Eluyente: acetonitrilo al 22 % en agua que contenía ácido fórmico al 0,225 %) para proporcionar el producto en forma de un sólido de color blanco. Rendimiento: 2,0 mg, 5,6 µmol, 27%. CLEM m/z 355,9 [M+H+]. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,06 (s a, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,92 (ddd, J=6,7, 2,1, 1,7 Hz, 1H), 7,83-7,85 (m, 1H), 7,69-7,76 (m, 2H), 7,02 (t, JHF=52,5 Hz, 1H), 3,22-3,30 (m, 4H), 3,03-3,10 (m, 4H).
5-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (199) y 5-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-4(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (200)
Etapa 1. Síntesis de 3-(4-cloro-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)tetrahidro-2H-piran-3-ol (C32).
A una solución a -78 °C de 4-cloro-5-yodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,5 g, 5,4 mmol) en tetrahidrofurano (50 ml) se le añadió gota a gota n-butillitio (2,5 M, 6,4 ml, 16,1 mmol). Después de haber agitado la mezcla de reacción a -78 °C durante 2 horas, se trató con dihidro-2H-piran-3(4H)-ona (1,61 g, 16,1 mmol), se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 18 horas. La reacción se interrumpió con agua (50 ml), y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml); las capas orgánicas combinadas se lavaron con una solución acuosa saturada de cloruro sódico (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre gel de sílice (gradiente: acetato de etilo a del 0 % al 50% en éter de petróleo) proporcionó el producto en forma de un aceite de color amarillo. Rendimiento: 200 mg, 0,79 mmol, 15%. CLEM m/z 254,0 [M+H+].
Etapa 1. Reacción de Suzuki
Se añadió una solución del sustrato 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina en 1,4-dioxano (0,1 M, 1 ml, 100 µmol) al haluro de arilo o heteroarilo adecuado (100 µmol).
5 Se añadió una solución acuosa de carbonato de cesio (1,0 M, 200 µl, 200 µmol), seguido de [1,1’-bis(di-tercbutilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (ll) (1,3 mg, 2,0 µmol), y la mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 4 horas. La eliminación del disolvente usando un Speedvac® proporcionó un residuo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2. Desprotección
10 La eliminación del grupo protector y la purificación se llevaron a cabo como se describe en la etapa final del Procedimiento E.
La siguiente tabla (Tabla 1) proporciona los Ejemplos 11-197 y los Ejemplos 203-225 de la presente invención (a menos que lleven el prefijo de la letra ’R’, la cual representa que esos son compuestos de referencia que no están dentro del ámbito de las reivindicaciones), la estructura del compuesto, referencia al procedimiento de preparación y 15 datos característicos del compuesto. Varios de los compuestos representados en la tabla son racémicos y otros se representan como enantiómeros sencillos con la estequiometría absoluta como se muestra. En determinados casos el compuesto racémico se ha separado en los enantiómeros individuales, aunque la estequiometría absoluta del enantiómero o enantiómeros sencillos puede no haber sido determinada. En la tabla, los enantiómeros individuales separados pueden denominarse como ENT-1 o ENT-2, que son abreviaturas para el enantiómero 1 y enantiómero 2
20 separados, respectivamente. Debe apreciarse que uno de los compuestos denominados como ENT-1 o ENT-2 tendrán la estequiometría absoluta (R) en el centro quiral mientras que los otros tendrán la estequiometría absoluta (S).
Tabla 1
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R11
-
imagen37 Ej. 6 12,20 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,90 (dd, J=1,8, 1,5 Hz, 1H), 7,83 (ddd, J=8,0, 1,5, 1,3 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J=8, 1,5, 1 Hz, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 7,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J=2,3 Hz, 1H), 2,96-3,03 (m, 4H), 1,20-1,27 (m, 2H), 1,10-1,19 (m, 2H), 0,87 (s, 6H); 331,9
- R12
-
imagen38 Ej. 6 12,21 (s a, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,85 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,74 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,617,67 (m, 2H), 3,13-3,19 (m, 4H), 1,40-1,48 (m, 2H), 1,29-1,38 (m, 4H); 303,9
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 12,05 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,37-7,50 (m, 5H),
- 7,24-7,31 (m, 1H), 7,08 (s a, 1H), 6,73 (s a, 1H),
- 3,93 (d a, J=12,4 Hz, 1H), 3,65 (d a, J=12,4 Hz,
- R13
- Ej. 6 1H), 2,74 (dd, J=12,4, 11,7 Hz, 1H), 2,5-2,58 (m,
- 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico
- del disolvente), 2,21-2,31 (m, 1H), 1,68-1,78 (m,
- 1H), 1,26-1,44 (m, 2H), 1,15-1,26 (m, 1H), 322,2
- R14
-
imagen39 Ej. 5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 10,44 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,82 (dd, J=1,5, 1,3 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J=7,7, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,62 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,83 (s a, 1H), 4,14 (d a, J=14 Hz, 1H), 3,95-4,00 (m, 1H), 3,45 (dd, J=13,9, 2,4 Hz, 1H), 3,13-3,21 (m, 1H), 2,822,91 (m, 1H), 1,13-1,22 (m, 1H); 320,2
- R15
-
imagen40 Ej. 71 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,25 (s, 1H), 7,387,49 (m, 4H), 7,27-7,33 (m, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,91 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,78 (d a, J=13 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J=12,6, 12,6, 3,0 Hz, 1H), 2,25 (dd, J=12,6, 11,0 Hz, 1H), 1,62-1,70 (m, 1H), 1,31-1,52 (m, 3H), 0,88-1,00 (m, 1H), 0,59 (d, J=6,5 Hz, 3H); 293,3
- R16
-
imagen41 Ej. 6 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,55 (s a, 1H), 8,49 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,75 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,61 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,23 (s, 1H), 3,84 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,77 (d a, J=13 Hz, 1H), 2,61-2,70 (m, 1H), 2,34 (dd, J=12,0, 11,5 Hz, 1H), 1,65-1,77 (m, 1H), 1,29-1,55 (m, 3H), 0,91-1,03 (m, 1H), 0,68 (d, J=6,5 Hz, 3H); 318,3
- R17
-
imagen42 Ej. 72 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,88-3,95 (m, 1H), 3,83 (d a, J=-12 Hz, 1H), 2,662,74 (m, 1H), 2,33 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 1,711,79 (m, 1H), 1,40-1,62 (m, 3H), 0,96-1,08 (m, 1H), 0,72 (d, J=6,8 Hz, 3H), 297,6
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R18
-
imagen43 Ej. 6 3,10 minutos3; 265,1
- R19
-
imagen44 Ej. 6 12,02 (s a, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,45-7,51 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 3H), 7,24-7,30 (m, 1H), 4,39 (t, J=5,1 Hz, 1H), 3,82 (d a, J=12,4 Hz, 2H), 3,113,18 (m, 2H), 2,61 (a dd, J=12, 11 Hz, 2H), 1,351,46 (m, 3H), 0,88-1,03 (m, 2H); 309,1
- R20
-
imagen45 Ej. 7 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (s, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,43-7,46 (m, 2H), 7,32-7,35 (m, 1H), 7,30 (s, 1H), 4,70 (s, 2H), 3,64-3,71 (m, 1H), 3,46-3,54 (m, 1H), 3,21-3,27 (m, 1H), 3,09-3,18 (m, 1H), 2,85-2,92 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,67-1,77 (m, 1H), 1,41-1,51 (m, 1H), 1,19-1,31 (m, 1H); 334,3
- R21
-
imagen46 Ej. 7 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,39 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,87 (d a, J=7 Hz, 1H), 7,63-7,72 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 3,58-3,70 (m, 2H), 3,06-3,19 (m, 2H), 2,96-3,04 (m, 1H), 1,74-1,92 (m, 2H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,17-1,30 (m, 1H); 329,4
- R22
-
imagen47 Ej. 72 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,89 (d a, J=12 Hz, 2H), 2,20 (dd, J=12,0, 11,5 Hz, 2H), 1,73 (d a, J=12,6 Hz, 1H), 1,48-1,62 (m, 2H), 0,74 (d, J=7,0 Hz, 6H), 0,65 (dt, J=12, 12 Hz, 1H); 311,5
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R23
-
imagen48 Ej. 34,5,6; P4 RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6), picos característicos: δ 12,01 (s a, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,81 (dd, J=8,4, 2,1 Hz, 1H), 7,68 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,36 (d, J=2,1 Hz, 1H), 7,26 (d, J=9,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,74-3,84 (m, 1H), 3,57-3,66 (m, 1H), 2,17 (dd, J=12,5, 11,2 Hz,
- 1H), 1,56-1,66 (m, 1H), 1,38-1,50 (m, 1H), 1,051,24 (m, 2H), 0,80-0,96 (m, 1H), 0,55 (d, J=6,3 Hz, 3H); 348,2
- R24
-
imagen49 Ej. 11,7 8,17 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,22 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,73 (s, 6H); 293,8
- R25
-
imagen50 Ej. 71,8 11,88 (s a, 1H), 8,16 (s, 1H), 7,30-7,35 (m, 2H), 7,25 (d, J=2,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,75 (s, 6H); 303,2
- R26
-
imagen51 Procedimiento A 2,07 minutos9; 370
- R27
-
imagen52 Procedimiento A 2,58 minutos9; 348
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R28
-
imagen53 Ej. 6 12,29 (s a, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,92 (dd, J=1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J=7,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J=7,5, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 2H), 3,23-3,28 (m, 2H), 3,19 (s, 2H), 2,95-3,00 (m, 2H), 2,25-2,32 (m, 2H), 2,14-2,23 (m, 2H), 2,13 (s, 3H), 1,74-1,82 (m, 2H), 1,45-1,54 (m, 2H); 389,2
- R29
-
imagen54 Procedimiento A 2,46 minutos9; 334
- R30
-
imagen55 Procedimiento A 2,42 minutos9; 350
- R31
-
imagen56 Procedimiento A 2,23 minutos9; 335
- R32
-
imagen57 Procedimiento A 2,78 minutos9; 340
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R33
-
imagen58 Procedimiento A 2,27 minutos10; 322
- R33A
-
imagen59 Ej. 6 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,65 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,76 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,55 (a dd, J=8, 7,5 Hz, 1H), 7,24-7,30 (1H, asumido, oscurecido por el pico del disolvente), 4,75 (d a, JHF=48 Hz, 1H), 3,32-3,51 (m, 4H), 1,65-1,84 (m, 4H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente); 322,2
- R34
-
imagen60 Procedimiento A 2,33 minutos9; 370
- R35
-
imagen61 Procedimiento A 2,33 minutos9; 308
- R36
-
imagen62 Procedimiento A 2,33 minutos9; 372
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R37
-
imagen63 Procedimiento A 2,42 minutos9; 370
- R38
-
imagen64 Procedimiento A 2,15 minutos9; 370
- R39
-
imagen65 Procedimiento A 2,08 minutos9; 333
- R40
-
imagen66 Procedimiento A 2,27 minutos9; 373
- R41
-
imagen67 Ej. 611,12 RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 8,30 (s, 1H), 7,84 (s a, 1H), 7,81 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,66 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,39 (s, 1H), 3,81 (d a, J=13,0 Hz, 1H), 3,70 (d a, J=12,6 Hz, 1H), 2,65 (ddd, J=12,6, 12,3, 2,8 Hz, 1H), 2,29 (dd, J=12,6, 11,0 Hz, 1H), 1,65-1,74 (m, 1H), 1,47-1,56 (m, 1H), 1,31-1,46 (m, 2H), 0,91-1,04 (m, 1H), 0,64 (d, J=6,5 Hz, 3H); 318,0
- R42
-
imagen68 Procedimiento A 1,99 minutos9; 349
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R43
-
imagen69 Procedimiento A 2,47 minutos9; 360
- R44
-
imagen70 Procedimiento A 2,13 minutos9; 361
- R45
-
imagen71 Procedimiento B 2,06 minutos10; 333
- R46
-
imagen72 Procedimiento B 2,32 minutos9; 372
- R47
-
imagen73 Procedimiento B 2,53 minutos10; 311
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R48
-
imagen74 Procedimiento B 2,15 minutos10; 333
- R49
-
imagen75 Procedimiento B 2,39 minutos10; 326
- R50
-
imagen76 Procedimiento B 1,86 minutos10; 348
- R51
-
imagen77 Procedimiento B 2,04 minutos9; 294
- R52
-
imagen78 Procedimiento B 1,69 minutos10; 308
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R53
-
imagen79 Procedimiento B 2,02 minutos10; 333
- R54
-
imagen80 Procedimiento B 1,96 minutos10; 348
- R55
-
imagen81 Procedimiento B 1,11 minutos10; 333
- R56
-
imagen82 Procedimiento B 2,11 minutos10; 309
- R57
-
imagen83 Procedimiento B 2,17 minutos9; 336
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R58
-
imagen84 Procedimiento B 2,66 minutos13; 309
- R59
-
imagen85 Procedimiento B 2,31 minutos10; 342
- R60
-
imagen86 Ej. 17,14; P5 picos característicos, 12,09 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,99-8,03 (m, 2H), 7,79 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,47-7,52 (m, 2H), 7,36 (s a, 1H), 3,75 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,68 (d a, J=12 Hz, 1H), 2,21 (dd, J=12, 11 Hz, 1H), 1,54-1,61 (m, 1H), 1,33-1,43 (m, 2H), 1,19-1,32 (m, 1H), 0,81-0,95 (m, 1H), 0,54 (d, J=7,0 Hz, 3H); 336,2
- R61
-
imagen87 Ej. 6 8,35 (s, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,82 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,74 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 4,60 (d a, JHF=47 Hz, 1H), 3,26-3,4 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,16-3,25 (m, 1H), 3,01-3,10 (m, 1H), 1,71-1,87 (m, 1H), 1,59-1,70 (m, 1H), 1,48-1,58 (m, 1H), 1,11-1,21 (m, 1H); 322,2
- R62
-
imagen88 Ej. 6 12,83 (s a, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,96 (s a, 1H), 7,83 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,80 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,75 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 3,75 (d a, J=13 Hz, 2H), 2,84 (a dd, J=13, 12 Hz, 2H), 1,42-1,55 (m, 3H), 0,91-1,03 (m, 2H), 0,83 (d, J=6,0 Hz, 3H); 318,2
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R63
-
imagen89 Ej. 17,14; P5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 8,42 (s, 1H), 8,28-8,31 (m, 1H), 8,09 (d a, J=7 Hz, 1H), 7,69 (d a, J=7 Hz, 1H), 7,52-7,58 (m, 1H), 3,90-4,03 (m, 2H), 2,63-2,73 (m, 1H), 2,32-2,41 (m, 1H), 0,65 (d, J=6 Hz, 3H); 337,0
- R64
-
imagen90 Ej. 6 11,94 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,86 (dd, J=1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,73-7,78 (m, 2H), 7,64 (dd, J=7,8, 7,5 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 5,76 (c, J=4,6 Hz, 1H), 2,90 (d, J=4,8 Hz, 3H); 250,1
- R65
-
imagen91 Ej. 4 RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 8,24 (s, 1H), 7,72 (dd, J=8,7, 2,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,28 (s, 1H), 7,23 (d, J=8,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (d a, J=12 Hz, 2H), 2,13 (dd, J=12,0, 12,0 Hz, 2H), 1,68 (d a, J=13 Hz, 1H), 1,25-1,37 (m, 2H), 0,68 (d, J=6,5 Hz, 6H), 0,60 (dt, J=12, 12 Hz, 1H); 362,1
- R66
-
imagen92 Ej. 17,14; P5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,70 (s a, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,61-7,67 (m, 2H), 7,25-7,29 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 7,03 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,87-3,96 (m, 1H), 3,81 (d a, J=13 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J=13, 13, 3 Hz, 1H), 2,29 (dd, J=12,6, 11,0 Hz, 1H), 1,66-1,75 (m, 1H), 1,45-1,54 (m, 1H), 1,18-1,37 (m, 2H), 0,89-1,00 (m, 1H), 0,65 (d, J=7,0 Hz, 3H); 348,2
- R67
-
imagen93 Ej. 17,14; P5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 10,36 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,70 (ddd, J=7,5, 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (ddd, J=7,8, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 3,76-3,88 (m, 2H), 2,66 (ddd, J=13, 12, 2,5 Hz, 1H), 2,36 (dd, J=12,7, 11,2 Hz, 1H), 1,46-1,54 (m, 1H), 1,35-1,45 (m, 1H), 1,22-1,34 (m, 1H), 0,92-1,03 (m, 1H), 0,69 (d, J=6,5 Hz, 3H), 336,2
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R68
-
imagen94 Ej. 11,7; C3 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,39 (s, 1H), 7,48 (d a, J=8 Hz, 2H), 7,41 (a dd, J=8, 8 Hz, 2H), 7,307,34 (m, 1H), 7,09 (s, 1H), 2,84 (s, 6H); 239,1
- R69
-
imagen95 Ej. 11,7; C3 12,24 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,84-7,91 (m, 1H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,51 (s a, 1H), 7,47 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 2,73 (s, 6H); 282,2
- R70
-
imagen96 Ej. 5 8,35 (s, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,85 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,76 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,63 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,57 (s a, 1H), 3,19-3,3 (m a, 4H), 1,70-1,79 (m a, 4H); 290,1
- R71
-
imagen97 Ej. 515,12 RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 8,15 (s, 1H), 7,787,80 (m, 1H), 7,73 (ddd, J=7,8, 1,6, 1,3 Hz, 1H), 7,69 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,2 Hz, 1H), 7,58 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,19 (s, 1H), 3,36-3,44 (m, 2H), 3,213,30 (m, 1H), 2,75 (dd, J=10,4, 8,2 Hz, 1H), 2,052,15 (m, 1H), 1,82-1,91 (m, 1H), 1,30-1,41 (m, 1H), 0,90 (d, J=6,5 Hz, 3H); 304,1
- R72
-
imagen98 Ej. 11,7; C3 RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 8,23 (s, 1H), 7,87 (dd, J=6,9, 2,1 Hz, 1H), 7,76 (ddd, J=8,5, 4,5, 2,3 Hz, 1H), 7,37-7,42 (m, 2H), 2,85 (s, 6H); 282,1
- R73
-
imagen99 Ej. 6 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,29 (s, 1H) 7,88-7,90 (m, 1H), 7,84 (d a, J=8,5 Hz, 1H), 7,71 (d a, J=8,0 Hz, 1H), 7,61 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 3,20 (c, J=7,0 Hz, 4H), 0,88 (t, J=7,0 Hz, 6H); 292,0
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R74
-
imagen100 Ej. 616,17 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,17 (s a, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,83 (s a, 1H), 7,76 (d a, J=8,0 Hz, 1H), 7,64 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,57 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,73-3,84 (m, 2H), 3,63 (d a, J=13,6 Hz, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 3,47 (ddd, J=12,0, 11,5, 2,5 Hz, 1H), 3,30 (s, 3H), 3,20-3,30 (m, 2H), 2,96 (ddd, J=13, 12, 3,5 Hz, 1H), 2,79 (dd, J=12,8, 10,8 Hz, 1H); 350,2
- R75
-
imagen101 Ej. 11,7; C3 8,31 (s, 1H), 7,81-7,83 (m, 1H), 7,71-7,76 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 2,76 (s, 6H); 282,1
- R76
-
imagen102 Ej. 618,12 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 8,51 (s a, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,77 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,62 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,56 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,51 (s a, 1H), 6,06 (s a, 1H), 4,55 (d a, J=10 Hz, 1H), 3,99 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,84-3,91 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 2H), 3,02-3,13 (m, 2H); 372,1
- R77
-
imagen103 Ej. 515,17 RMN 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,19 (s, 1H), 7,82 (s a, 1H), 7,71-7,77 (m, 2H), 7,61 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 7,29 (s, 1H), 3,40-3,49 (m, 2H), 3,24-3,3 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 2,76 (dd, J=9,5, 9,0 Hz, 1H), 2,102,22 (m, 1H), 1,88-1,98 (m, 1H), 1,36-1,48 (m, 1H), 0,91 (d, J=6,5 Hz, 3H), 304,0
- 78
-
imagen104 Ej. 17 8,38 (s, 1H), 7,80-7,90 (m, 2H), 7,64 (d, J=1,0 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 3,35-3,41 (m, 4H), 3,09-3,15 (m, 4H); 323,9
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 79
-
imagen105 Ej. 6 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,02 (s a, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,78 (d, J=7,0 Hz, 1H), 7,537,68 (m, 2H), 7,30 (s, 1H), 3,57-3,77 (m, 3H), 3,393,54 (m, 2H), 2,92 (a dd, J=12, 12 Hz, 1H), 2,59 (dd, J=11,5, 11,0 Hz, 1H), 0,98 (d, J=6,0 Hz, 3H); 319,9
- 80
-
imagen106 Ej. 17 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,35 (s, 1H), 7,97 (dd, J=7,0, 2,0 Hz, 1H), 7,81-7,87 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,53 (dd, J=9,0, 9,0 Hz, 1H), 3,36-3,42 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H); 324,2
- R81
-
imagen107 Ej. 42,4 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,36 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,46 (s, 1H), 4,84 (d a, JHF=48 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,43-3,58 (m, 4H), 1,58-1,88 (m, 4H); 301,1
- 82
-
imagen108 Procedimiento C 2,27 minutos9; 306
- 83
-
imagen109 Procedimiento C 2,39 minutos10; 315
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 84
-
imagen110 Procedimiento C 2,39 minutos9; 299
- 85
-
imagen111 Procedimiento C 2,54 minutos9; 329
- 86
-
imagen112 Procedimiento C 2,46 minutos9; 317
- 87
-
imagen113 Procedimiento C 2,47 minutos9; 317
- 88
-
imagen114 Procedimiento C 2,38 minutos10; 333
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 89
-
imagen115 Procedimiento C 2,07 minutos9; 329
- 90
-
imagen116 Procedimiento C 2,46 minutos9; 317
- 91
-
imagen117 Procedimiento C 2,46 minutos9; 299
- 92
-
imagen118 Procedimiento C 2,57 minutos9; 317
- 93
-
imagen119 Procedimiento C 2,40 minutos9; 281
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 94
-
imagen120 Procedimiento C 2,41 minutos9; 329
- 95
-
imagen121 Procedimiento C 2,46 minutos9; 315
- 96
-
imagen122 Procedimiento C 2,51 minutos9; 313
- 97
-
imagen123 Procedimiento C 2,42 minutos9; 311
- 98
-
imagen124 Procedimiento C 2,18 minutos9; 329
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 99
-
imagen125 Procedimiento C 2,44 minutos9; 299
- 100
-
imagen126 Procedimiento C 2,11 minutos9; 311
- 101
-
imagen127 Procedimiento C 2,36 minutos9; 311
- 102
-
imagen128 Procedimiento C 2,34 minutos9; 327
- 103
-
imagen129 Procedimiento C 1,44 minutos9; 282
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 104
-
imagen130 Procedimiento C 1,96 minutos9; 332
- 105
-
imagen131 Procedimiento C 2,34 minutos9; 360
- 106
-
imagen132 Procedimiento C 2,14 minutos10; 329
- 107
-
imagen133 Procedimiento C 2,30 minutos9; 295
- 108
-
imagen134 Ej. 319 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,70 (s a, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,33 (d, J=2,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J=2,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,66 (dd, J=4,8, 4,8 Hz, 4H), 3,42 (dd, J=4,9, 4,4 Hz, 4H); 285,2
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R109
-
imagen135 Ej. 5 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 10,64 (s a, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,84-7,86 (m, 1H), 7,77 (ddd, J=7,7, 1,8, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (ddd, mitad del patrón ABXY, J=7,8, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dd, mitad del patrón ABX, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,773,85 (m, 1H), 3,67-3,76 (m, 2H), 3,03 (ddd, J=13,2, 9,8, 3,0 Hz, 2H), 1,71-1,80 (m, 2H), 1,35-1,46 (m, 2H); 319,8
- R110
-
imagen136 Ej. 5 picos característicos: 12,35 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,01 (s a, 1H), 7,69-7,81 (m, 3H), 7,59 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 4,94 (d a, J=8 Hz, 1H), 3,91 (d a, J=13,5 Hz, 1H), 3,62-3,70 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H), 2,35 (s, 3H); 388,2
- 111
-
imagen137 Ej. 3 8,39 (s, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,71 (s a, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,57 (s a, 1H), 3,46 (dd, J=4,5, 4,5 Hz, 4H), 3,10-3,16 (m, 4H), 2,43 (s, 3H); 320,2
- 112
-
imagen138 Ej. 520 picos característicos: 8,43 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,85 (d a, J=8,0 Hz, 1H), 7,75 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,5, 7,5 Hz, 1H), 4,654,70 (m, 1H), 3,82-3,88 (m, 1H), 3,68-3,75 (m, 1H), 3,43-3,51 (m, 1H), 3,19 (dd, J=13, 10 Hz, 1H), 2,85-2,94 (m, 1H), 2,57 (s, 3H); 388,2
- R113
-
imagen139 Ej. 5 12,21 (s a, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,92-7,94 (m, 1H), 7,81 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,75 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,55 (d, J=2,5 Hz, 1H), 4,36 (d a, J=6,0 Hz, 2H), 3,72 (d, J=12,6 Hz, 2H), 3,43 (d, J=12,6 Hz, 2H), 2,91-2,98 (m, 1H), 1,89 (d, J=8,5 Hz, 1H); 318,1
- 114
-
imagen140 Ej. 3 8,41 (s, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,97 (s a, 1H), 7,90 (s a, 1H), 7,83 (s, 1H), 3,49-3,56 (m, 4H), 3,10-3,17 (m, 4H); 340,1
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 115
-
imagen141 Ej. 3 8,33 (s, 1H), 7,82 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 7,73 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,28 (d, J=9,0 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,3-3,38 (m, 4H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,08-3,15 (m, 4H); 336,2
- 116
-
imagen142 Ej. 3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,29 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,33 (dd, mitad del patrón ABX, J=8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,30 (d, mitad del cuarteto AB, J=2,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J=8,5 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,33-3,39 (m, 4H), 3,08-3,14 (m, 4H); 345,2
- R117
-
imagen143 Ej. 22 11,89 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,48 (s, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,43-3,49 (m, 4H), 3,08-3,15 (m, 4H), 2,31 (s, 3H); 299,1
- 118
-
imagen144 Ej. 3 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,36 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,54-7,57 (m, 1H), 7,39-7,42 (m, 1H), 7,30-7,33 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,43-3,50 (m, 4H), 3,10-3,16 (m, 4H); 335,9
- R119
-
imagen145 Procedimiento D21; P6 2,06 minutos9; 301
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R120
-
imagen146 Procedimiento D21; P6 1,90 minutos13; 299
- 121
-
imagen147 Procedimiento D21; P6 1,96 minutos9; 299
- 122
-
imagen148 Procedimiento D21; P6 1,96 minutos9; 299
- R123
-
imagen149 Procedimiento D21; P6 2,02 minutos9; 301
- R124
-
imagen150 Procedimiento D21; P6 1,80 minutos13; 315
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R125
-
imagen151 Procedimiento D21; P622 1,89 minutos9; 406
- R126
-
imagen152 Procedimiento D21; P6 1,76 minutos9; 243
- R127
-
imagen153 Procedimiento D21; P6 1,92 minutos9; 269
- R128
-
imagen154 Procedimiento D; C14 2,49 minutos13; 340
- R129
-
imagen155 Procedimiento D; C14 2,05 minutos13; 319
- R130
-
imagen156 Procedimiento D; C1423 2,43 minutos13; 438
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R131
-
imagen157 Procedimiento D; C14 2,39 minutos13; 389
- R132
-
imagen158 Procedimiento D; C14 2,13 minutos13; 318
- R133
-
imagen159 Procedimiento D; C14 2,03 minutos9; 352
- R134
-
imagen160 Procedimiento D; C14 2,36 minutos9; 398
- R135
-
imagen161 Procedimiento D; C1424 2,49 minutos9; 414
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R136
-
imagen162 Procedimiento D; C14 2,08 minutos10; 326
- R137
-
imagen163 Procedimiento D; C1425 2,43 minutos10; 437
- R138
-
imagen164 Procedimiento D; C14 2,00 minutos9; 320
- R139
-
imagen165 Procedimiento D; C14 1,93 minutos9; 347
- R140
-
imagen166 Procedimiento D; C14 2,39 minutos9; 334
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R141
-
imagen167 Procedimiento D; C1426 2,22 minutos9; 384
- R142
-
imagen168 Procedimiento D; C14 2,61 minutos9; 414
- R143
-
imagen169 Procedimiento D; C14 1,87 minutos9; 363
- R144
-
imagen170 Procedimiento D; C14 1,86 minutos9; 302
- R145
-
imagen171 Procedimiento D; C1427 2,25 minutos9; 402
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R146
-
imagen172 Procedimiento D; C14 2,17 minutos9; 386
- R147
-
imagen173 Ej. 3 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,32 (s a, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,39-7,43 (m, 1H), 7,27-7,30 (m, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,08-7,11 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,88 (s, 6H); 294,1
- 148
-
imagen174 C2028 2,07 minutos9; 299
- 149
-
imagen175 Ej. 3 8,59 (d a, J=1,5 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,33-8,36 (m, 1H), 7,73-7,76 (m, 1H), 7,63 (s, 1H), 3,4-3,47 (m, 4H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,12-3,17 (m, 4H), 2,38 (s, 3H); 296,0
- 150
-
imagen176 Ej. 3 8,78 (s a, 1H), 8,54 (d a, J=2 Hz, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,07-8,10 (m, 1H), 7,80 (s, 1H), 3,46-3,54 (m, 4H), 3,11-3,18 (m, 4H); 316,1
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 151
-
imagen177 Ej. 329 8,48 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,87 (s, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,49-3,56 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 4H); 313,1
- 152
-
imagen178 Ej. 3 8,30 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,4-3,48 (m, 4H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,15-3,21 (m, 4H), 2,13 (s, 3H); 299,2
- 153
-
imagen179 Ej. 5 picos característicos: 8,40 (s, 1H), 8,00 (s a, 1H), 7,90 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,76 (d a, J=7 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 3,60-3,74 (m, 2H), 0,93 (d, J=6,5 Hz, 3H); 320,1
- R154
-
imagen180 Ej. 17 RMN 1H (400 MHz, CD3OD δ 7,80-7,86 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,47 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,39 (d, J= 1 Hz, 1H), 3,45-3,50 (m, 4H), 3,24-3,28 (m, 4H), 2,58 (s, 3H); 338,2
- R155
-
imagen181 Ej. 6 picos característicos: 12,21 (s a, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,94 (s a, 1H), 7,82 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,73 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,60-7,66 (m, 2H), 4,71 (d, J=4,5 Hz, 1H), 3,70-3,79 (m, 1H), 3,44-3,52 (m, 1H), 2,602,70 (m, 1H), 1,73-1,82 (m, 1H), 1,38-1,48 (m, 1H), 1,12-1,26 (m, 2H); 320,1
- R156
-
imagen182 Procedimiento E 2,48 minutos9; 313
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 157
-
imagen183 Procedimiento E20 2,66 minutos9; 411
- R158
-
imagen184 Procedimiento E 2,41 minutos10; 340
- R159
-
imagen185 Procedimiento E 2,66 minutos9; 327
- R160
-
imagen186 Procedimiento E 2,60 minutos10; 345
- R161
-
imagen187 Procedimiento E 2,92 minutos9; 358
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R162
-
imagen188 Procedimiento E 1,88 minutos9; 310
- R163
-
imagen189 Procedimiento E 2,47 minutos10; 345
- R164
-
imagen190 Procedimiento E 2,54 minutos9; 343
- R165
-
imagen191 Procedimiento E 2,41 minutos9; 325
- R166
-
imagen192 Procedimiento E 2,65 minutos13; 406
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R167
-
imagen193 Procedimiento E 2,58 minutos9; 368
- R168
-
imagen194 Procedimiento E 2,17 minutos9; 299
- 169
-
imagen195 Procedimiento E 1,74 minutos9; 310
- R170
-
imagen196 Procedimiento E 2,02 minutos10; 283
- 171
-
imagen197 Procedimiento E20 2,43 minutos9; 381
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 172
-
imagen198 Procedimiento E 2,27 minutos9; 325
- R173
-
imagen199 Procedimiento E 2,12 minutos9; 269
- R174
-
imagen200 Procedimiento E 2,13 minutos9; 326
- R175
-
imagen201 Procedimiento E 2,22 minutos9; 313
- R176
-
imagen202 Procedimiento E 2,24 minutos9; 295
- R177
-
imagen203 Procedimiento E 2,24 minutos9; 287
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R178
-
imagen204 Procedimiento E 2,04 minutos9; 338
- 179
-
imagen205 Procedimiento E 2,31 minutos9; 343
- 180
-
imagen206 Procedimiento E 2,27 minutos9; 338
- R181
-
imagen207 Procedimiento E 2,13 minutos10; 345
- 182
-
imagen208 Procedimiento E 2,14 minutos10; 313
- R183
-
imagen209 Procedimiento E 2,15 minutos9; 287
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R184
-
imagen210 Procedimiento E 2,12 minutos9; 308
- R185
-
imagen211 Procedimiento E 2,26 minutos9; 331
- 186
-
imagen212 Procedimiento E20 2,36 minutos9; 406
- 187
-
imagen213 Procedimiento F; P2 2,07 minutos9; 302
- 188
-
imagen214 Procedimiento F; P2 1,84 minutos9; 296
- R189
-
imagen215 Procedimiento F; P7 2,29 minutos9; 287
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 190
-
imagen216 Procedimiento F; P2 2,33 minutos9; 329
- 191
-
imagen217 Procedimiento F; P2 2,35 minutos9; 317
- 192
-
imagen218 Procedimiento F; P2 2,18 minutos9; 302
- 193
-
imagen219 Procedimiento F; P230 2,47 minutos9; 363
- 194
-
imagen220 Procedimiento F; P2 1,94 minutos13; 312
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 195
-
imagen221 Ej. 520,31,17 picos característicos: 12,37 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,99-8,02 (m, 1H), 7,85 (ddd, J=7,8, 1, 1 Hz, 1H), 1H), 7,75 (ddd, J=7,8, 1, 1 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,67 (dd, J=9,5, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,68-3,74 (m, 1H), 3,18 (dd, J=13, 9 Hz, 1H), 2,86-2,94 (m, 1H), 2,57 (s, 3H); 388,1
- 196
-
imagen222 Ej. 520,31,12 picos característicos: 12,37 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,00 (dd, J=1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (ddd, J=7,8, 1,5, 1,2 Hz, 1H), 7,71 (s, 1H), 7,65 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,67 (dd, J=9,7, 2,6 Hz, 1H), 3,85 (d a, J=13 Hz, 1H), 3,683,74 (m, 1H), 3,18 (dd, J=13,0, 9,5 Hz, 1H), 2,862,94 (m, 1H), 2,57 (s, 3H); 388,1
- R197
-
imagen223 Ej. 616,12 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (s, 1H), 7,75 (s a, 1H), 7,65-7,70 (m, 2H), 7,59 (dd, J=7,8, 7,5 Hz, 1H), 7,33 (s, 1H), 4,02 (d a, J=13,3 Hz, 1H), 3,89 (d a, J=13,3 Hz, 1H), 3,80 (a dd, J=12,0, 2,3 Hz, 1H), 3,41-3,54 (m, 2H), 3,29 (s, 3H), 3,25-3,3 (m, 1H), 3,22 (dd, mitad del patrón ABX, J=10,2, 4,6 Hz, 1H), 2,98-3,08 (m, 1H), 2,87 (dd, J=13,2, 10,7 Hz, 1H); 350,2
- 203
-
imagen224 Ejemplo 3; P2 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,10 (s a, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,67 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,55 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,38 (dd, J=7,9, 7,8 Hz, 1H), 7,11-7,13 (m, 1H), 3,35-3,42 (m, 4H), 3,21-3,26 (m, 4H), 2,49 (s, 3H); 319,9
- 204
-
imagen225 Ejemplo 4; P2 8,34 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 7,37 (d, J=6,5 Hz, 1H), 6,49 (s a, 1H), 6,44 (dd, J=7,0, 1,5 Hz, 1H), 3,603,66 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 4H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente); 297,9
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 205
-
imagen226 Ejemplo 332; P233 RMN 1H (400 MHz, CDCl3) δ 10,08 (s a, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,36 (d, J=0,9 Hz, 1H), 7,29-7,31 (m, 1H), 7,25-7,27 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 6,87 (dd, J=4,5, 1,0 Hz, 1H), 3,31-3,35 (m, 4H), 3,26-3,31 (m, 4H); 327,1
- R206
-
imagen227 Ejemplo 4; C14 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), picos característicos: δ 11,32 (s a, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,78 (s a, 1H), 7,72 (d a, J=7,8 Hz, 1H), 7,62 (d a, J=7,8 Hz, 1H), 7,52 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,34 (a dd, J=5, 5 Hz, 1H), 3,83-3,91 (m, 1H), 3,74 (ddd, J=8,3, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,46-3,56 (m, 3H), 3,19 (dd, J=12,4, 4,9 Hz, 1H), 2,74-2,84 (m, 1H), 1,992,10 (m, 1H); 331,9
- R207
-
imagen228 Ejemplo 4; C14 RMN 1H (400 MHz, CDCl3), δ 10,25 (s a, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,81 (s a, 1H), 7,73 (d a, J=7,8 Hz, 1H), 7,63 (d a, J=7,8 Hz, 1H), 7,54 (dd, J=7,8, 7,7 Hz, 1H), 7,18 (s, 1H), 3,71 (a dd, J=9,0, 6,2 Hz, 2H), 3,56 (a dd, J=11,3, 7,2 Hz, 2H), 3,47 (dd, J=9,0, 2,6 Hz, 2H), 3,21 (dd, J=11,4, 4,1 Hz, 2H), 2,752,81 (m, 2H); 331,9
- R208
-
imagen229 Ejemplo 4; C14 8,49 (s, 1H), 8,14 (s a, 1H), 8,03 (d a, J=7,8 Hz, 1H), 7,79 (s, 1H), 7,76 (d a, J=7,5 Hz, 1H), 7,68 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 3,4-3,50 (m, 2H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 2,92-3,08 (m, 2H), 2,78 (d a, J=12,3 Hz, 1H), 2,652,75 (m, 1H), 2,42-2,5 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico del disolvente), 1,83-1,94 (m, 1H), 1,61-1,83 (m, 2H), 1,47-1,61 (m, 1H), 1,31-1,45 (m, 1H); 345,9
- R209
-
imagen230 Ejemplo 4; C14 8,45 (s, 1H), 8,04 (s a, 1H), 7,91 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,80 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,76 (s, 1H), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 5,06-5,09 (m, 1H), 3,79-3,86 (m, 1H), 3,43-3,52 (m, 2H), 3,3-3,41 (m, 1H, asumido; parcialmente oscurecido por el pico de agua), 3,10-3,18 (m, 1H), 2,82-2,91 (m, 1H); 353,1 [M+Na+]
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- R210
-
imagen231 Ejemplo 4; C14 8,37 (s, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,87 (d a, J=7,9 Hz, 1H), 7,78 (d a, J=7,6 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 2H), 3,21-3,27 (m, 2H), 3,17 (s a, 2H), 2,87-2,93 (m, 2H), 1,19 (s, 6H); 334,0
- 211
-
imagen232 Ejemplo 3; P2 12,54 (s a, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,00 (d, J=3,8 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,28 (d, J=3,8 Hz, 1H), 3,52-3,58 (m, 4H), 3,20-3,26 (m, 4H); 311,9
- 212
-
imagen233 Ejemplo 3; P2 8,54 (d a, J=4,3 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,20 (d a, J=9,3 Hz, 1H), 7,94 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,28 (dd, J=9,2, 4,4 Hz, 1H), 3,01-3,13 (m, 8H); 321,9
- R213
-
imagen234 Ejemplo 41; C134 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,41 (s, 1H), 7,80-7,86 (m, 1H), 7,70-7,77 (m, 1H), 7,65 (d, J=1 Hz, 1H), 7,42 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,744,80 (m, 1H), 3,78-3,85 (m, 1H), 3,60-3,66 (m, 1H), 3,29-3,45 (m, 3H), 2,88-2,97 (m, 1H), 2,34 (s, 3H); CLEM m/z 428,0 [M+Na+]
- R214
-
imagen235 Ejemplo 41; C134 RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 + D2O) δ 8,38 (s, 1H), 7,75-7,82 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,40 (dd, J=7,8, 7,8 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 3,71-3,78 (m, 1H), 3,56-3,64 (m, 1H), 3,293,44 (m, 3H), 2,89-2,98 (m, 1H), 2,31 (s, 3H); CLEM m/z 428,0 [M+Na+]
- 215
-
imagen236 Ejemplo 4; P2 12,46 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,23 (s a, 1H), 8,11 (d, J=2,5 Hz, 1H), 8,06 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 7,85-7,90 (m, 2H), 7,77 (s a, 1H), 3,49-3,55 (m, 4H), 3,21-3,27 (m, 4H); 347,1 [M+Na+]
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 216
-
imagen237 Ejemplo 335; P2 picos característicos: 9,16 (d a, J=7 Hz, 1H), 8,578,60 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,06-7,11 (m, 1H), 3,14-3,19 (m, 4H); 322,1
- 217
-
imagen238 Ejemplo 3; P2 12,31 (s a, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,42 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,35 (d, J=1,8 Hz, 1H), 7,08 (d, J=1,8 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,54-3,60 (m, 4H), 3,27-3,33 (m, 4H); 308,9
- 218
-
imagen239 Ejemplo 3; P2 12,42 (s a, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,13 (s, -0,6 H), 7,58 (d, J=2,3 Hz, 1H), 7,53 (d, J=4,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J=4,3 Hz, 1H), 3,22-3,31 (m, 2H), 3,06-3,14 (m, 2H), 2,97-3,06 (m, 4H), 2,30 (s, 3H); 340,9
- R219
-
imagen240 Ejemplo @109; C14 picos característicos: 12,40 (s a, 1H), 8,53 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,00-8,02 (m, 1H), 7,86 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,75 (d a, J=8 Hz, 1H), 7,71 (d, J=2,5 Hz, 1H), 7,66 (dd, J=8, 8 Hz, 1H), 6,39 (d, J=1,5 Hz, 1H), 4,66-4,71 (m, 1H), 3,803,86 (m, 1H), 3,72-3,78 (m, 1H), 3,04-3,11 (m, 1H), 2,88-2,97 (m, 1H); 394,9 [M+Na+]
- 220
-
imagen241 Ejemplo 4; P236 1,43 minutos37; 310,3
- 221
-
imagen242 Procedimiento F; P2 1,95 minutos38; 312,2
- Ejemplo n.º
- Estructura Procedimiento de preparación; Materiales de partida no comerciales RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm); Espectro de masas, ion observado m/z (M+H+) o tiempo de retención de HPLC; Espectro de masas m/z (M+H+) (a menos que se indique otra cosa)
- 222
-
imagen243 Procedimiento F; P2 1,57 minutos38; 321,3
- 223
-
imagen244 Procedimiento F; P2 1,86 minutos38; 323,3
- 224
-
imagen245 Ejemplo 4; P239 1,63 minutos37; 310,2
- R225
-
imagen246 Ejemplo 4; C1440 picos característicos: 12,38 (s a, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,00 (dd, J=1,6, 1,4 Hz, 1H), 7,86 (ddd, J=7,7, 1,7, 1,4 Hz, 1H), 7,77 (ddd, J=7,6, 1,5, 1,4 Hz, 1H), 7,71-7,73 (m, 1H), 7,69 (dd, J=8,0, 7,5 Hz, 1H), 3,72-3,79 (m, 1H), 3,60-3,68 (m, 2H), 2,63-2,77 (m, 4H); 344,9
- 1.
- En este caso, se usó tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0) en la reacción de Suzuki.
- 2.
- Se usó éster de boronato de 1-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol en la reacción de Suzuki.
5 3. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua; Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,1 % en acetonitrilo; Gradiente: B al 5 % durante 1,0 minuto, después B del 5 % al 100 % durante 5,75 minutos; Caudal: 0,5 ml/minuto.
4. Se usó diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) en la reacción de Suzuki.
5. Se usó solución de hidróxido de sodio 1 N en la reacción de Suzuki; esto sirvió para retirar el grupo protector 10 (4-metilfenil)sulfonilo.
- 6.
- En este caso, se realizó purificación por HPLC preparativa usando una columna de 10 µm Sunfire C-18; Eluyente: acetonitrilo/(ácido fórmico al 0,1 % en agua) 1:1.
- 7.
- Se usó un ácido borónico en lugar de un éster borónico.
- 8.
- La desprotección final se llevó a cabo usando fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano.
15 9. Condiciones para HPLC analítica. Columna: Waters XBridge C18, 2,1 x 50 mm, 5 µm; Fase móvil A: ácido trifluoroacético al 0,0375% en agua; Fase móvil B: ácido trifluoroacético al 0,01875% en acetonitrilo; Gradiente: B del 1 % al 5 % durante 0,60 minutos; después B del 5 % al 100 % durante 3,40 minutos; Caudal: 0,8 ml/minuto.
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 7
- (3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}fenil)metanol 18a 18a
- 8
- 4-(morfolin-4-il)-5-(1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 25 33
- 9
- 3-[2-metil-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 42 513
- 10
- {3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}metanol 34 23
- 11
- 3-[4-(3,3-dimetilpiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 90 325
- 12
- 3-[4-(piperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 6 28
- 13
- 1-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidina-3carboxamida 41 39
- 14
- 3-{4-[(3S)-3-hidroxipiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 17b 95b
- 15
- 4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 91 92
- 16
- 3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 16a 45a
- 17
- 4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 14 12
- 18
- 5-fenil-4-(pimolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 71 47
- 19
- [1-(5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)piperidin-4-il]metanol 38 29
- 20
- 1-{5-[3-(hidroximetil)fenil]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il}piperidina-3-carbonitrilo 56 31
- 21
- 1-[5-(3-cianofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidina-3carbonitrilo 57 183
- 22
- 4-(3,5-cis-dimetilpiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 16 16
- 23
- 4-metoxi-3-[4-(3-metilpiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 25 46
- 24
- 3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-4metoxibenzonitrilo 24 30
- 25
- 5-(5-cloro-2-metoxifenil)-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina 22 19
- 26
- 3-{4-[4-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo, sal de trifluoroacetato 42 230
- 27
- 3-{4-[3-(metoximetil)piperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 95 219
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 28
- 3-[4-(9-metil-1-oxa-4,9-diazaespiro[5.5]undec-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 40 201
- 29
- 3-[4-(3-metoxipiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 79 154
- 30
- 3-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 17 121
- 31
- N3-[5-(3-cianofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]-N,N-dimetilbeta-alaninamida 54 248
- 32
- 3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 67 333
- 33
- 3-[4-(4-fluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 17 96
- 33A
- 3-[4-(4-fluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 17 56b
- 34
- 3-{4-[4-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}benzonitrilo 69 136
- 35
- 3-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 30 155
- 36
- 3-{4-[2-(1H-pirazol-3-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}benzonitrilo 43 238
- 37
- 3-{4-[3-(1H-pirazol-3-il)piperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}benzonitrilo 84 200
- 38
- 3-{4-[3-(1H-imidazol-2-il)piperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo, sal de formiato 53 331
- 39
- 3-{4-[(1-metilpiperidin-3-il)amino]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo, sal de formiato 78 243
- 40
- 3-[4-(3-oxo-2,7-diazaespiro[4.5]dec-7-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 35 119
- 41
- 3-[4-(3-metilpiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo, ENT-2 70 172
- 42
- 3-(4-{[2-(morfolin-4-il)etil]amino}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il)benzonitrilo, sal de formiato 89 487
- 43
- 3-[4-(2-oxa-7-azaespiro[4.5]dec-7-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]benzonitrilo 34 244
- 44
- N-{1-[5-(3-cianofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-4il}acetamida 50 190
- 45
- 5-(1H-indazol-5-il)-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 67 66b
- 46
- 3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}bencenosulfonamida 24 33b
- 47
- 5-(2-fluorofenil)-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 97 122b
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 48
- 5-(1H-indazol-4-il)-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 10a 14
- 49
- 5-(6-fluoro-5-metilpiridin-3-il)-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de trifluoroacetato 64 65b
- 50
- 5-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona 33 33b
- 51
- 4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, sal de formiato 56 95b
- 52
- 4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-5-(5-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, sal de formiato 15 19b
- 53
- 4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-5-(7H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 74 69b
- 54
- 6-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}2,3-dihidro-1H-isoindol-1-ona 68 59b
- 55
- 4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-5-(1H-pirrolo[3,2-b]piridin-6-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 53 50b
- 56
- 4-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}fenol 26 28b
- 57
- 4-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzamida 13 9b
- 58
- 3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}fenol 9 12b
- 59
- 5-(2-cloro-5-metilpiridin-3-il)-4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 30 30b
- 60
- 3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzamida 86 58
- 61
- 3-[4-(3-fluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 12 80
- 62
- 3-[4-(4-metilpiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo, sal de clorhidrato 91 273
- 63
- Ácido 3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}benzoico 55 39
- 64
- 3-[4-(metilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 45 97
- 65
- 3-[4-(3,5-cis-dimetilpiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]4-metoxibenzonitrilo 85 176
- 66
- 4-metoxi-3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 21 51
- 67
- 2-fluoro-3-{4-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 11 35
- 68
- N,N-dimetil-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 63 39
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 69
- 3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2fluorobenzonitrilo 6 17
- 70
- 3-[4-(pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 8 64
- 71
- 3-[4-(3-metilpirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo, ENT-2 21 102
- 72
- 3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-4fluorobenzonitrilo 37 190
- 73
- 3-[4-(dietilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 13 119
- 74
- 3-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo, ENT-1 12 100
- 75
- 3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-5fluorobenzonitrilo 53 396
- 76
- 3-{4-[2-(1H-pirazol-3-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}benzonitrilo, ENT-2, sal de formiato, 23 208
- 77
- 3-[4-(3-metilpimolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo, ENT-1 39 158
- 78
- 2-fluoro-3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 2 7
- 79
- 3-{4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 18 69
- 80
- 4-fluoro-3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 49 393
- 81
- 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 36 50
- 82
- 2-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 95 148
- 83
- 5-(3-clorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 8 13
- 84
- 5-(2-fluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 22 30
- 85
- 5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 9 20
- 86
- 5-(2,5-difluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 76 145
- 87
- 5-(2,3-difluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 12 24
- 88
- 5-(5-cloro-2-fluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 9 12
- 89
- {2-fluoro-3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]fenil}metanol 32 75
- 90
- 5-(2,4-difluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 41 62
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 91
- 5-(3-fluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9 21
- 92
- 5-(3,5-difluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 92 238
- 93
- 4-(morfolin-4-il)-5-fenil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 9 14
- 94
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 7 10
- 95
- 5-(2-clorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 21 33
- 96
- 5-(5-fluoro-2-metilfenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 91 223
- 97
- 5-(3-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 28 46
- 98
- {2-fluoro-5-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]fenil}metanol 70 135
- 99
- 5-(4-fluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 95 154
- 100
- {3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]fenil}metanol 12 19
- 101
- 5-(2-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 14 23
- 102
- 5-[3-(metilsulfanil)fenil]-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 52 78
- 103
- 4-(morfolin-4-il)-5-(piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 35 159
- 104
- 4-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]isoquinolina, sal de formiato 27 51
- 105
- 5-(5-bromopiridin-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, sal de formiato 6 14
- 106
- 5-(2-cloro-5-metilfenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 22 44
- 107
- 5-(3-metilfenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 13 20
- 108
- 5-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 53 90
- 109
- 3-[4-(4-hidroxipiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 52
- 109
- 110
- 3-{4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 20 176
- 111
- 3-metil-5-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 14b 64b
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 112
- 3-{4-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 10 41
- 113
- 3-[4-(6-oxa-3-azabiciclo[3.1.1]hept-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 58b 523b
- 114
- 3-cloro-5-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 77b 406b
- 115
- 4-metoxi-3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 48 121
- 116
- 5-(5-cloro-2-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 85 67
- 117
- 6-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(morfolin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 47 89
- 118
- 3-metoxi-5-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 77 177
- 119
- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(tiomorfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 71 51
- 120
- 1-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]piperidin-3-ol 44 34
- 121
- 4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 57 59
- 122
- 4-[(2R)-2-metilmorfolin-4-il]-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 67 31
- 123
- 4-(3-fluoropiperidin-1-il)-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 31 27
- 124
- {4-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]morfolin-2-il}metanol 77 80
- 125
- 5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-(2-{[(6-metilpiridin-3il)oxi]metil}morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 54 87
- 126
- N,N-dimetil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina 55 35
- 127
- N-ciclopropil-N-metil-5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-4-amina 37 37
- 128
- 3-[4-(3,3-difluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 79 169
- 129
- 3-[4-(3-aminopiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 14 21
- 130
- 3-[4-(2-{[5-(difluorometil)-1,2,4-oxadiazol-3-il]metil}morfolin-4il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]benzonitrilo 44 134
- 131
- 3-{4-[2-(1,3-tiazol-2-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 45 181
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 132
- 3-[4-(4-oxopiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 66 223
- 133
- 3-{4-[4-fluoro-4-(hidroximetil)piperidi-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 42 106
- 134
- 3-{4-[2-(3-hidroxifenil)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 91 281
- 135
- 3-{4-[2-(5-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-3-il)morfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 19 47
- 136
- 3-[4-(3,3-difluoropirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 74 194
- 137
- 3-(4-{2-[(3-cianofenoxi)metil]morfolin-4-il}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)benzonitrilo 30 51
- 138
- 3-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 10 27
- 139
- 1-[5-(3-cianofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidina-3carboxamida 49 136
- 140
- 3-[4-(2-etilmorfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 61 95
- 141
- 3-{4-[2-(pirimidin-4-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 79 193
- 142
- 3-{4-[2-(3-ciclopropil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 30 84
- 143
- 3-(4-{2-[(dimetilamino)metil]morfolin-4-il}-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il)benzonitrilo 45 110
- 144
- 3-[4-(1H-pirazol-4-ilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 69 36
- 145
- 3-(4-{2-[(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)metil]morfolin-4-il}-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il)benzonitrilo 55 155
- 146
- 3-{4-[3-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)piperidin-1-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 96 217
- 147
- 3-[4-(dimetilamino)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-5metoxibenzonitrilo 37 93
- 148
- 5-(1-etil-1H-pirazol-4-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 77b 92b
- 149
- 5-(5-metilpiridin-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 18 30
- 150
- 5-(5-cloropiridin-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 28 36
- 151
- 5-(6-metoxipirazin-2-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 32 37
- 152
- 5-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, sal de formiato 60 91
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 153
- 3-{4-[(3S)-3-metilmorfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 44 165
- 154
- 2-fluoro-3-[2-metil-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 30 365
- 155
- 3-{4-[(3R)-3-hidroxipiperidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo 8b 37b
- 156
- 1-[5-(3-fluorofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-3-ol 57 86
- 157
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 44 46
- 158
- 2-fluoro-3-[4-(4-fluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 18 86
- 159
- 4-(4-fluoropiperidin-1-il)-5-(2-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 67 74
- 160
- 5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 84 96
- 161
- 3-[4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-2fluorobenzonitrilo N.D.C N.D.
- 162
- 1-[5-(5-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin3-ol, sal de formiato 36 67
- 163
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-(4-fluoropiperidin-1-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 25 29
- 164
- 1-[5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il]piperidin-3-ol 29 38
- 165
- 1-[5-(2-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]piperidin-3-ol 58 62
- 166
- 2-fluoro-3-{4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 38 272
- 167
- 2-fluoro-3-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 61 372
- 168
- 4-(azetidin-1-il)-5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 85 75
- 169
- 4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-5-(5-metilpiridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, sal de formiato 99 280
- 170
- 5-(3-fluorofenil)-4-(pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina N.D. N.D.
- 171
- 5-(3-fluorofenil)-4-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)morfolin-4-il]7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina N.D. N.D.
- 172
- 5-(2-metoxifenil)-4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina N.D. N.D.
- 173
- 5-(2-metoxifenil)-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-amina 43 29
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 174
- 2-fluoro-3-{4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo N.D. N.D.
- 175
- 4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-5-(2-metoxifenil)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 41 54
- 176
- 5-(2-metoxifenil)-4-(pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 54 68
- 177
- 5-(3-fluoro-5-metoxifenil)-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina 41 49
- 178
- 2-fluoro-3-[4-(3-hidroxipiperidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il]benzonitrilo 9 42
- 179
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 19 30
- 180
- 2-fluoro-3-{4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 10 62
- 181
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-(3-fluoropiperidin-1-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 22 24
- 182
- 5-(3-fluorofenil)-4-[(2S)-2-metilmorfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 38 82
- 183
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina 13 11
- 184
- 2-fluoro-3-[4-(pirrolidin-1-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 15 82
- 185
- 5-(5-fluoro-2-metoxifenil)-4-[(3S)-3-fluoropirrolidin-1-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 15 23
- 186
- 2-fluoro-3-{4-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)morfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 17 90
- 187
- 5-(4-metil-1,3-tiazol-2-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina N.D. N.D.
- 188
- 5-(4-metilpiridin-2-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 43 90
- 189
- 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-N,N-dimetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-amina 40 27
- 190
- 5-(2-fluoro-6-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 25 34
- 191
- 5-(2,6-difluorofenil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina N.D. N.D.
- 192
- 5-(3-metil-1,2-tiazol-5-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 23 73
- 193
- 5-(2-cloro-3-fluoro-6-metoxifenil)-4-(morfolin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina 47 51
- 194
- 5-(4-metoxipiridin-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina, sal de formiato N.D. N.D.
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 195
- 3-{4-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo, ENT-1 8 73
- 196
- 3-{4-[2-(5-metil-1,2,4-oxadiazol-3-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo, ENT-2 N.D. N.D.
- 197
- 3-{4-[2-(metoximetil)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo, ENT-2 214 245
- 198
- 3-[6-(difluorometil)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 127 1080
- 199
- 5-(5,6-dihidro-2H-piran-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 97,8b 351b
- 200
- 5-(3,4-dihidro-2H-piran-5-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 76,7b 167b
- 201
- 4-(morfolin-4-il)-5-[3-(1,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 129b 475b
- 202
- 3-{4-[2-(3-metil-1,2-oxazol-5-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 64,7 350
- 203
- 2-metil-3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 13,2 90,1
- 204
- 4-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]piridin-2(1H)ona 11,7 32,7
- 205
- 5-(imidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 15,8 60,5
- 206
- re/-3-{4-[(3aS,6aS)-hexahidro-5H-furo[2,3-c]pirrolo-5-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 139 591
- 207
- re/-3-{4-[(3aR,6aS)-tetrahidro-1H-furo[3,4-c]pirrolo-5(3H)-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 223b 687b
- 208
- re/-3-{4-[(4aR,7aS)-hexahidrociclopenta[b][1,4]oxazin-4(4aH)il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo 27,2 186
- 209
- 4-[5-(3-cianofenil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il]morfolina-2carbonitrilo 42,2 336
- 210
- 3-[4-(2,2-dimetilmorfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il]benzonitrilo 35,2 304
- 211
- 5-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]tiofeno-2carbonitrilo 21,9 118
- 212
- 5-(imidazo[1,2-b]piridazin-3-il)-4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 6,26 12,3
- 213
- 2-fluoro-3-{4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo, ENT-2 7,71 95,7
- 214
- 2-fluoro-3-{4-[2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)morfolin-4-il]-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il}benzonitrilo, ENT-1 N.D. N.D.
- 215
- 6-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]piridina-2carboxamida, sal de formiato 30,6 79,3
- Ejemplo/Referencia Número de ejemplo
- Nombre IUPAC CI50 (nM) de LRRK2 TS* CI50 (nM) de LRRK2 G2019S*
- 216
- 4-(morfolin-4-il)-5-(pirazolo[1,5-a]pirimidin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina 35,6 119
- 217
- 1-metil-4-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1Hpirrolo-2-carbonitrilo 6,37 13
- 218
- 5-(6-metilimidazo[2,1-b][1,3]tiazol-5-il)-4-(morfolin-4-il)-7Hpirrolo[2,3-d]pirimidina, sal de formiato 37,4b 135b
- 219
- 3-{4-[2-(1,2-oxazol-5-il)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin5-il}benzonitrilo 37 234
- 220
- 1-metil-4-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1Himidazol-2-carbonitrilo, sal de trifluoroacetato 7,47 14,7
- 221
- 4-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]tiofeno-2carbonitrilo N.D. N.D.
- 222
- 4-(morfolin-4-il)-5-(pirazolo[1,5-a]piridin-3-il)-7H-pirrolo[2,3d]pirimidina N.D. N.D.
- 223
- 1,5-dimetil-4-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1Hpirrolo-2-carbonitrilo N.D. N.D.
- 224
- 1-metil-3-[4-(morfolin-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5-il]-1Hpirazol-5-carbonitrilo, sal de trifluoroacetato N.D. N.D.
- 225
- 3-{4-[2-(cianometil)morfolin-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-5il}benzonitrilo N.D. N.D.
- * Media geométrica de 2 a 5 determinaciones a menos que se indique otra cosa a. El valor CI50 representa la media geométrica de ≥ 6 determinaciones. b. Valor CI50 derivado de una única determinación. c. N.D. -no determinado
Ciertos compuestos de la presente invención se evaluaron para determinar la selectividad de la cinasa usando una sonda de cinasa dirigida a ActiveX comercialmente disponible en la que el tejido empleado eran células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC). Los compuestos de ensayo se proporcionaron a ActivX Biosciences, Inc., 11025 North Torrey Pines Road, Suite 120; LaJolla, CA, USA 92037. Los compuestos se realizaron en el ensayo de cinasa patentado por ActivX y se obtuvieron los resultados a concentraciones de ensayo de 1 µM (columnas 2, 4 y 6) y 0,1 µM (columnas 3, 5 y 7). Los resultados como porcentaje de inhibición obtenidos para los compuestos de los Ejemplos 1, 4 y 217 se proporcionan en la Tabla 3.
TABLA 3
Ejemplo 1 Ejemplo 4 Ejemplo 217
Cinasa 1 µM 0,1 µM 1 µM 0,1 µM 1 µM 0,1 µM
ABL,ARG 22,5 25,8 -0,9 -29,4 -1,6 4,6
ACK -8 5,2 7,7 0,8 -19,5 -9,8
AKT1 18,8 11,3 -6,3 -8,8 -3,6 5,5
AKT2,AKT3 10,7 1,6 6,8 -2,6 -3,8 -9,7
AMPKa1 27 1,5 16,4 -2,1 48,8 27,2
AMPKa1,AMPKa2 49,7 10,8 32,5 -4,5 16,5 5,7
BRAF -51,5 -6,5 -1,2 1,2 -10,4 -8,4
Claims (1)
-
imagen1 imagen2 imagen3
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