JP2018532730A - 安定な抗pd−1抗体医薬製剤および医薬におけるその適用 - Google Patents
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Abstract
Description
抗体重鎖可変領域HCDR配列:配列番号1、配列番号2、配列番号3;および
抗体軽鎖可変領域LCDR配列:配列番号4、配列番号5、配列番号6。
更に好ましい抗PD-1抗体は、配列番号7の重鎖アミノ酸配列および配列番号8の軽鎖アミノ酸配列を含む:
配列番号7
Evqlvesggglvqpggslrlscaasgftfssymmswvrqapgkglewvatisgggantyypdsvkgrftisrdnaknslylqmnslraedtavyycarqlyyfdywgqgttvtvssastkgpsvfplapcsrstsestaalgclvkdyfpepvtvswnsgaltsgvhtfpavlqssglyslssvvtvpssslgtktytcnvdhkpsntkvdkrveskygppcppcpapeflggpsvflfppkpkdtlmisrtpevtcvvvdvsqedpevqfnwyvdgvevhnaktkpreeqfnstyrvvsvltvlhqdwlngkeykckvsnkglpssiektiskakgqprepqvytlppsqeemtknqvsltclvkgfypsdiavewesngqpennykttppvldsdgsfflysrltvdksrwqegnvfscsvmhealhnhytqkslslslgk、
配列番号8
diqmtqspsslsasvgdrvtitclasqtigtwltwyqqkpgkapklliytatsladgvpsrfsgsgsgtdftltisslqpedfatyycqqvysipwtfgggtkveikrtvaapsvfifppsdeqlksgtasvvcllnnfypreakvqwkvdnalqsgnsqesvteqdskdstyslsstltlskadyekhkvyacevthqglsspvtksfnrgec。
ヒト抗体が配列番号7の重鎖アミノ酸配列および配列番号8の軽鎖アミノ酸配列を含んでいる抗PD-1抗体;および
(i) 90 mg/ml α,α-トレハロース二水和物およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;または
(ii) 90 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;または
(iii) 90 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.4の20 mM酢酸緩衝剤;または
(iv) 60 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.0の20 mM酢酸緩衝剤;または
(v) 60 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.1 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の20 mM酢酸緩衝剤;または
(vi) 60 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;または
(vii) 30 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mlポリソルベート20およびpH 4.8の10 mM酢酸緩衝剤;または
(viii) 30 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の30 mM酢酸緩衝剤;または
(ix) 30 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.6の10 mM酢酸緩衝剤
を含有する。
本発明は、PD-1に対する高濃度の抗体を含む安定な医薬液体製剤に関する。
本明細書において、「抗体」とは、免疫グロブリン、即ちジスルフィド結合で連結された2本の同一の重鎖と2本の同一の軽鎖によって形成された4つのペプチド鎖構造をいう。
本発明の抗体はマウス抗体、キメラ抗体、ヒト化抗体を含み、好ましくはヒト化抗体である。
以下に、本発明を以下の実施例を参照して詳細に更に説明する;しかしながら、これらの実施例は説明目的のみのものであって、本発明の範囲を限定するものではない。
ステップ1:抗PD-1抗体の貯蔵溶液をろ過する前に、中間コントロールにおける抗体タンパク質濃度の検出のためにサンプルを抽出した。中間コントロールを通した後、貯蔵溶液を0.22 μm PVDFフィルターを通して、ろ液を集めた。PD-1抗体は、配列番号7に示した重鎖アミノ酸配列および配列番号8に示した軽鎖アミノ酸配列を有し、特許文献1に開示された方法に従って製造できる。
ステップ2:添加容積を5.3 mlに調整し、ろ液をハーフストッパーのついた20 mlバイアルに充填し、添加の差異をそれぞれ充填の始め、中間および最後にサンプリングして検出した。
ステップ3:ストッパーのついた溶液を凍結乾燥容器に充填し、次の凍結乾燥方法に従って凍結乾燥した。凍結乾燥手続きが完了した後、凍結乾燥した粉末を真空中で栓をした。
ステップ4:キャッピングマシンを開け、アルミカバーを置いて、カバーを巻く。
ステップ5:目視検査を行って、崩壊のない製品、添加容量の正確性および他の欠陥を確認した。バイアル瓶のラベルを印刷してパスする;カートンラベルを印刷して収め、パッキングとラベリングを行う。
0.22 μm PVDFフィルターは、Millipore Millipak-100である。
充填機は、Chutian technology KGS8/2-X2 linear filling machineである。
添加容積差は、電子天びん秤量(製造者:Sartorius, model BSA423S)を用いて検出した。
Tofflon Lyo-B (SIP.CIP)真空凍結乾燥機を凍結乾燥に用いた。
Shandong Penglai DZG-130ナイフタイプ自動キャッピングマシンをキャッピングマシンに用いた。
Tianjin Jingtuo YB-2A透明性検出機を目視外観検査に用いた。
実施例におけるHPLC (SECおよびIEC) 測定は、Agilent 1200DAD 高速液体クロマトグラフィー (TSK gel SuperSW mAb HR 300×7.8 mm columnおよびProPacTM WCX-10 BioLCTM, 250×4 mm column)を用いて行った。
タンパク質の熱変性温度(Tm)は、GE MicroCal VP-Capillary DSC示差走査熱量計を用いて測定した。
DLC(動的光散乱)の平均粒子径は、Malvern Zetasizer Nano ZSナノ粒子径電位差計を用いて測定した。
10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物および0.2 mg/mLポリソルベート20を含有する、pH 4.8〜5.6の抗PD-1抗体の製剤をそれぞれ調製した。そのタンパク質濃度は40 mg/mLであった。各製剤をろ過し、凍結乾燥のため、5 mL/ボトルの量で20 mLの中性ホウケイ酸塩のガラスシリンジボトルに充填した。該ガラス瓶を注射用の凍結乾燥無菌粉末用ハロゲン化ブチル製ゴム栓で密封した。安定性試験のため、凍結乾燥物を25℃および40℃で保存した。その結果、抗PD-1抗体はpH 4.8〜5.6で非常に安定であったことが示された。
表1. 抗PD-1抗体の分解におけるpHの影響
タンパク質濃度1 mg/mlの抗PD-1抗体製剤を以下の緩衝液中で調製した。
1) 緩衝液1: 10 mM酢酸(ナトリウム)、pH 5.0;
2) 緩衝液2: 10 mMリン酸水素二ナトリウム(クエン酸)、pH 5.0;
3) 緩衝液3: 10 mMコハク酸(ナトリウム)、pH 5.0;
4) 緩衝液4: 10 mMクエン酸(ナトリウム)、pH 5.0。
示差走査熱量測定法(DSC)により、各製剤における抗PD-1抗体の熱安定性を測定した。製剤の熱変性中間温度(Tm)を分析した結果、酢酸塩の緩衝系における抗PD-1抗体の安定性はコハク酸塩、クエン酸塩およびリン酸水素二ナトリウムの緩衝系より著しく良好であることが示された。この結果を図1に示す。
DSC技術を用いて濃度1 mg/mLのタンパク質および様々な糖類を様々な濃度で含有するPD-1抗体の製剤をスクリーニングした。
1) 緩衝液1: 10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL蔗糖、pH 5.2;
2) 緩衝液2: 10 mM酢酸(ナトリウム)、30 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、pH 5.2;
3) 緩衝液3: 10 mM酢酸(ナトリウム)、60 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、pH 5.2;
4) 緩衝液4: 10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、pH 5.2。
図2により、Tm値からα,α-トレハロース二水和物の濃度が90 mg/mLになった時に抗PD-1抗体の熱安定性は最もよいことが示された。
以下の様々な濃度の界面活性剤を含有する緩衝液の中で、40 mg/mLのPD-1抗体蛋白、10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物を含有する、pH 5.2の抗PD-1抗体の製剤を調製した。
1) 界面活性剤を含有せず;
2) 0.1 mg/mLポリソルベート20;
3) 0.2 mg/mLポリソルベート20;
4) 0.3 mg/mLポリソルベート20;
5) 0.4 mg/mLポリソルベート20;
6) 0.2 mg/mLポリソルベート80;
各製剤を5 mL/バイアルの量で20 mLのバイアル瓶に充填し、バイアル瓶をプラスチック膜の栓で密封した。該薬剤を25℃の恒温シェーカーに置き、500 rpmの速度で振動した。安定性試験の結果、0.1〜0.4 mg/mLのポリソルベート20が抗PD-1抗体の凝集および大きい顆粒の形成を有効に阻害したことが示された。
表2. 25℃および500 rpm振動下で抗PD-1抗体の凝集における界面活性剤の影響
pH 5.2で10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20の溶液中に40 mg/mLの抗PD-1抗体を調製した。該製剤を5 mL/バイアルの量で20 mLのバイアル瓶に充填し、凍結乾燥した。該バイアル瓶を凍結乾燥栓で密封した。凍結乾燥後の試料について、4500±500 Lxの光照射を10日間、40±2℃での放置を10日間、4℃〜40℃での低温循環を3回、または-20℃〜40℃での凍結―融解の繰り返しを3回行った。薬剤の安定性はタンパク質濃度、純度および活性度で評価した。その結果、該製剤状態において抗PD-1抗体は安定であり、強い光、高温または低温および凍結―融解の繰り返しの処理を行っても依然として規格を満たすことができたことが示された。
表3. 強い光や高・低温への暴露および凍結-融解の繰返しの条件における抗PD-1抗体製剤の安定性
pH 5.2で10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20の溶液中に40 mg/mLの抗PD-1抗体を調製した。該製剤をガラス瓶および316 Lのステンレスタンクにそれぞれ充填し、室温で24時間放置した。そのタンパク質濃度および純度について分析した結果、抗PD-1抗体は24時間まで安定であり、また、316 Lのステンレスタンクは該製剤に適用できることが示された。
表4. ステンレススチールタンクにおける抗PD-1抗体の安定性
pH 5.2で10 mM酢酸(ナトリウム)、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20の溶液中に40 mg/mLの抗PD-1抗体を調製した。該製剤を5 mL/バイアルの量で20 mLのバイアル瓶に充填し、第1乾燥の温度-15℃、-10℃および-5℃でそれぞれ凍結乾燥した。該バイアル瓶は凍結乾燥栓で密封した。凍結乾燥品を25℃で保存し、その安定性について分析した。その結果、凍結乾燥工程における最適な第1乾燥の温度は-10℃〜-5℃であることが示された。
表5. 様々な第1乾燥工程により調製された抗PD-1抗体製剤の安定性
本発明は以下の成分を含有する安定な薬物製剤を提供する:配列番号7の重鎖アミノ酸配列および配列番号8の軽鎖アミノ酸配列と以下から任意に選択される安定化緩衝剤の組合せ:
(i) 90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(ii) 90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(iii) 90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.4の20 mM酢酸緩衝剤;
(iv) 60 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.0の20 mM酢酸緩衝剤;
(v) 60 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.1 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の20 mM酢酸緩衝剤;
(vi) 60 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(vii) 30 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mLポリソルベート20およびpH 4.8の10 mM酢酸緩衝剤;
(viii) 30 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の30 mM酢酸緩衝剤;または
(ix) 30 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.6の10 mM酢酸緩衝剤。
以上の例において抗PD-1抗体の濃度は1 mg/mL〜60 mg/mLであり、好ましくは20〜50 mg/mLであり、より好ましくは35〜45 mg/mLであり、最も好ましくは40 mg/mLである。具体的に実施可能なものは、これらに限定されないが、以下の組合せから選択できる。
(1) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(2) 抗PD-1抗体1 mg/mL、30 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 4.5の10 mM酢酸緩衝剤;
(3) 抗PD-1抗体20 mg/mL、60 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 4.8の1 mM酢酸緩衝剤;
(4) 抗PD-1抗体35 mg/mL、85 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.6の2 mM酢酸緩衝剤;
(5) 抗PD-1抗体45 mg/mL、95 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 6.0の5 mM酢酸緩衝剤;
(6) 抗PD-1抗体50 mg/mL、100 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の15 mM酢酸緩衝剤;
(7) 抗PD-1抗体60 mg/mL、90 mg/mL蔗糖、0.2 mg/mLポリソルベート400およびpH 5.2の30 mM酢酸緩衝剤;
(8) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL乳糖、0.2 mg/mLポリソルベート60およびpH 4.5の50 mM酢酸緩衝剤;
(9) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mLトレハロース、0.2 mg/mLポリソルベート80およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(10) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL麦芽糖、0.2 mg/mLポリオキシエチレン水素化ヒマシ油およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(11) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.01 mg/mLグリセリン脂肪酸エステルおよびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(12) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.05 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(13) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(14) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、0.5 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;
(15) 抗PD-1抗体40 mg/mL、90 mg/mL α,α-トレハロース二水和物、1 mg/mLポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤。
Claims (21)
- 抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントおよび緩衝剤を含有する安定な抗PD-1抗体医薬製剤。
- 抗PD-1抗体またはその抗原結合フラグメントが、下記の配列または下記の配列に対して少なくとも85%の同一性を有するアミノ酸配列から選択される1以上のCDR領域の配列を含む、請求項1に記載の医薬製剤:
抗体重鎖可変領域HCDR配列:配列番号1、配列番号2、配列番号3;および
抗体軽鎖可変領域LCDR配列:配列番号4、配列番号5、配列番号6。 - 抗PD-1抗体が、配列番号7の重鎖アミノ酸配列および配列番号8の軽鎖アミノ酸配列を含む、請求項1または2に記載の医薬製剤。
- 抗PD-1抗体の濃度が、1 mg/ml〜60 mg/ml、好ましくは20〜50 mg/ml、より好ましくは35〜45 mg/ml、最も好ましくは40 mg/mlである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤が、酢酸塩、クエン酸塩、コハク酸塩およびリン酸塩から成る群から選択される1以上であり、好ましくは酢酸緩衝剤である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 緩衝剤の濃度が、1〜50 mM、好ましくは2〜20 mM、より好ましくは5〜15 mM、最も好ましくは10 mMである、請求項5に記載の医薬製剤。
- 製剤のpHが、4.5〜6.0、好ましくは4.8〜5.6の範囲、最も好ましくはpH 5.2である、請求項1〜6のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 少なくとも1種の安定剤を更に含有する、請求項1〜7のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 少なくとも1種の安定剤が、糖類またはアミノ酸から選択される、請求項8に記載の医薬製剤。
- 糖類が、好ましくはショ糖、乳酸、トレハロースおよびマルトースから選択され、好ましくはトレハロース、最も好ましくはα,α-トレハロース二水和物の二糖である、請求項9に記載の医薬製剤。
- 二糖の濃度が、30 mg/ml〜120 mg/ml、好ましくは60 mg/ml〜100 mg/ml、より好ましくは85 mg/ml〜95 mg/ml、最も好ましくは90 mg/mlである、請求項9または10に記載の医薬製剤。
- 界面活性剤が、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルから選択され、好ましくはポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルがポリソルベート20、40,60または80であり、最も好ましくはポリソルベート20である、界面活性剤を更に含有する、請求項8〜11のいずれか1項に記載の医薬製剤。
- 界面活性剤の濃度が、0.01 mg/ml〜1 mg/ml、好ましくは0.05 mg/ml〜0.5 mg/ml、より好ましくは0.1 mg/ml〜0.4 mg/ml、最も好ましくは0.2 mg/mlである、請求項12に記載の医薬製剤。
- 抗体が、配列番号7の重鎖アミノ酸配列および配列番号8の軽鎖アミノ酸配列;および
(i) 90 mg/ml α,α-トレハロース二水和物およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;または
(ii) 90 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;または
(iii) 90 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.4の20 mM酢酸緩衝剤;または
(iv) 60 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.0の20 mM酢酸緩衝剤;または
(v) 60 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.1 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の20 mM酢酸緩衝剤;または
(vi) 60 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の10 mM酢酸緩衝剤;または
(vii) 30 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mlポリソルベート20およびpH 4.8の10 mM酢酸緩衝剤;または
(viii) 30 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.2 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.2の30 mM酢酸緩衝剤;または
(ix) 30 mg/ml α,α-トレハロース二水和物、0.4 mg/mlポリソルベート20およびpH 5.6の10 mM酢酸緩衝剤、
を含有する抗PD-1抗体を含む、請求項1〜13のいずれか1項に記載の医薬製剤。 - 医薬製剤が、注射用水を更に含む注射用医薬製剤である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の安定な抗PD-1抗体医薬製剤。
- 請求項15に記載の医薬製剤から製造した凍結乾燥粉末。
- 凍結乾燥工程の最適乾燥温度が-10℃〜-5℃である、請求項16に記載の凍結乾燥粉末。
- 請求項15または16に記載の凍結乾燥粉末を溶解させることによって得られる、注射剤。
- 疾患または障害が好ましくは癌;より好ましくはPD-L1を発現する癌;最も好ましくは疾患または障害が乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、メラノーマ;最も好ましくは非小細胞肺癌、メラノーマおよび腎臓癌である、PD-1介在性の疾患または障害の予防または治療のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の安定な抗PD-1抗体医薬製剤。
- PD-1介在性の疾患または障害が好ましくは癌;より好ましくはPD-L1を発現する癌;最も好ましくは癌が乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、メラノーマ;最も好ましくは非小細胞肺癌、メラノーマおよび腎臓癌である、PD-1介在性の疾患または障害の予防または治療用の薬物の製造のための、請求項1〜18のいずれか1項に記載の安定な抗PD-1抗体医薬製剤の使用。
- 疾患または障害が好ましくは癌;より好ましくはPD-L1を発現する癌;最も好ましくは癌が乳癌、肺癌、胃癌、腸癌、腎臓癌、メラノーマ;最も好ましくは非小細胞肺癌、メラノーマおよび腎臓癌であって、方法が請求項1〜18のいずれか1項に記載の安定な抗PD-1抗体医薬製剤を投与することを含む、PD-1介在性の疾患または障害の予防または治療方法。
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