CN115212209B - 一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物。具体本发明提供一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药的用途，其特征在于，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于：(a)制备细胞因子的诱导剂；和/或(b)制备免疫佐剂。

Description

一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，本发明涉及一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物。
背景技术
肿瘤免疫逃逸(Tumor escape)是指肿瘤细胞通过多种机制逃避机体免疫***识别和攻击，从而得以在体内生存和增殖的现象。机体免疫***具有免疫监视功能，当体内出现恶变细胞时，免疫***能够识别并通过免疫机制特异地清除这些“非己”细胞，抵御肿瘤的发生发展。然而，恶变细胞在某些情况下能通过多种机制逃避机体的免疫监视，在体内迅速增殖，形成肿瘤。也就是说：一方面，机体可通过天然和获得性免疫抵抗肿瘤的发生；另一方面，肿瘤细胞可通过多种机制逃避机体免疫的识别和攻击。肿瘤的发生与否及转归如何都取决于这两方面的总体作用。肿瘤免疫逃逸机制的深入研究，为探讨肿瘤免疫治疗提供了新思路。
在肿瘤治疗药物中，抗体由于其特异性强，对肿瘤具有优异的治疗作用。然而，在通过动物产生抗体的过程中，由于机体对抗原的免疫应答慢和差等因素，抗体在免疫动物中的产生量少，从而限制了抗体的应用。
免疫佐剂简称佐剂，指先于抗原或与抗原同时注入机体内，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的辅助物质。佐剂可以具有免疫原性，也可无免疫原性。佐剂的免疫生物学作用包括延长抗原在体内的潴留时间、增强对抗原的加工与提呈、增强和放大免疫反应。由于免疫佐剂具有增强免疫应答的作用，故其应用广泛。理想的免疫佐剂应具有以下特点：对于特定的动物，要具有较小的副作用；佐剂作用要持久稳定；生产成本要尽量低；产生的免疫应答反应要适当，最好能够诱导机体细胞或体液免疫的强度要能达到保护要求等。因此，研发高效低毒，能够提高机体免疫水平、细胞因子分泌和免疫记忆的新型免疫佐剂是目前研究的热点之一。
因此，本领域需要开发一种抑制肿瘤免疫逃逸和用作免疫佐剂的的药物。
发明内容
本发明的目在于提供一种抑制肿瘤免疫逃逸和用作免疫佐剂的的药物。
本发明第一方面提供一种式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于：(a)制备细胞因子的诱导剂；和/或(b)制备免疫佐剂；
式中：
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、卤素、羟基、巯基、氨基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C8烷硫基、取代或未取代的C6-C16芳基或取代或未取代的5-12元杂芳基；
其中，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10杂环烷基；
所述的杂芳基和杂环烷基的杂环上各自独立地具有1-4个(优选为1、2、3个或4个)选自N、O和S的杂原子。
在另一优选例中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C12环烷基。
在另一优选例中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、取代或未取代的C1-C2烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基。
在另一优选例中，R1、R3、R4、R5、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R18和R19各自独立地为氢、甲基、乙基、丙基或丁基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C1-C8烷氧基或取代或未取代的C1-C8烷硫基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C1-C6烷氧基或取代或未取代的C1-C6烷硫基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C1-C4烷氧基或取代或未取代的C1-C4烷硫基。
在另一优选例中，R2为取代或未取代的C1-C2烷氧基或取代或未取代的C1-C2烷硫基。
在另一优选例中，R1为甲氧基、乙氧基、甲硫基或乙硫基。
在另一优选例中，R6为卤素。
在另一优选例中，R6为F、Cl、Br或I。
在另一优选例中，所述的式I化合物为：
在另一优选例中，所述的细胞因子选自下组：干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素，或其组合。
在另一优选例中，所述的干扰素选自下组：I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素，或其组合。
在另一优选例中，所述的干扰素选自下组：IFNβ(干扰素-β)、IFNλ(干扰素-λ)、TNFα(肿瘤坏死因子-α)，或其组合。
在另一优选例中，所述的白细胞介素选自下组：IL6(白细胞介素-6)、IL1α(白细胞介素-1α)，或其组合。
在另一优选例中，所述的细胞因子包括血液、血清或血浆中的细胞因子。
在另一优选例中，所述的细胞因子的诱导剂提高细胞因子的水平或含量。
在另一优选例中，所述血包括外周血。
在另一优选例中，所述的诱导剂包括；
(i)诱导细胞因子的表达；和/或
(i)诱导细胞因子的含量升高。
在另一优选例中，所述的诱导剂包括诱导外周血中细胞因子的升高。
在另一优选例中，所述的佐剂包括抗体佐剂。
在另一优选例中，所述免疫佐剂用于提高抗体的免疫滴度。
在另一优选例中，所述免疫佐剂用于促进抗体的产生或作为抗体生成促进剂。
在另一优选例中，所述的抗体包括血清抗体。
在另一优选例中，所述抗体针对的抗原包括蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的蛋白抗原包括白蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的白蛋白抗原包括卵白蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的免疫佐剂用于制备抗体、疫苗、免疫治疗药物和/或免疫激活剂。
在另一优选例中，所述的抗体选自下组：IgG、IgM，或其组合。
在另一优选例中，所述的IgG包括IgG1。
在另一优选例中，所述的疫苗包括肿瘤疫苗。
另一优选例中，所述的组合物或制剂为药物组合物或制剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
本发明第二方面，提供一种免疫组合物，所述的免疫组合物包括如本发明第一方面所述的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药；和抗原。
在另一优选例中，所述抗原包括蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的蛋白抗原包括白蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的白蛋白抗原包括卵白蛋白抗原。
本发明第三方面，提供一种免疫组合物的用途，其特征在于，用于制备抗体、疫苗、免疫治疗药物和/或免疫激活剂。
本发明第四方面，提供一种组合物，所述组合物包括
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
其中，所述的式I化合物的结构如下：
在另一优选例中，所述的抑制剂选自下组：小分子拮抗剂、抗体、或其组合。
在另一优选例中，所述的抗体包括特异性抗体。
在另一优选例中，所述的抗体选自下组：单克隆抗体、多克隆抗体，或其组合。
在另一优选例中，所述的第一活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；较佳地10％至99％；更佳地20％至99％。
在另一优选例中，所述的第二活性成分的含量范围为0.01％至99.99％，以组合物活性成分的总重量计；较佳地0.1％至99.9％；更佳地1％至99％；更佳地1％至90％；更佳地1％至80％。
在另一优选例中，所述的第一活性成分与所述的第二活性成分的重量比为0.1-10:1-100，较佳地0.2-8:1-50，更佳地0.5-5:5-30，更佳地0.5-3:10-30.最佳地0.5-1.5:15-25。
在另一优选例中，所述的第一活性成分与所述的第二活性成分的重量比为1:1-100，较佳地1:1-50，更佳地1:1-30，更佳地1:1-20.最佳地1:5-15。
在另一优选例中，所述的组合物为药物组合物。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述的PD-L1抗体包括PD-L1抗体(B7-H1)(Clone：10F.9G2)。
本发明第五方面，提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，所述第一活性成分为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药；和
(B)含有第二活性成分的第二制剂，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
其中，所述的式I化合物的结构如下：
在另一优选例中，所述的药盒还包括(c)使用说明书。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是相互独立制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂至少有一个是独立制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂是合并制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的第一制剂为口服制剂或液体制剂。
在另一优选例中，所述的第二制剂为固体制剂、液体制剂或半固体制剂。
在另一优选例中，所述的第二制剂为口服制剂或液体制剂。
在另一优选例中，所述的液体制剂为注射制剂或输液剂。
在另一优选例中，所述的口服制剂为口服液、片剂、胶囊剂、散基或乳液。
在另一优选例中，所述的注射制剂为静脉注射制剂、腹腔注射制剂或冻干制剂。
在另一优选例中，所述的使用说明书中注明将所述一制剂和第二制剂进行联用，从而用作细胞因子的诱导剂、制备免疫佐剂和/或预防和/或治疗癌症。
在另一优选例中，所述的第一制剂和第二制剂同时给药、分别给药或顺序给药。
本发明第六方面，提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
其中，所述的式I化合物的结构如下：
在另一优选例中，所述的活性成分组合中，至少有一种活性成分是独立的。
本发明第七方面，提供一种如本发明第四方面所述的组合物、如本发明第五方面所述药盒或如本发明第六方面所述活性成分组合的用途，用于制备药物，所述的药物用于：(a)制备细胞因子的诱导剂；(b)制备免疫佐剂；和/或(c)预防和/或治疗癌症。
本发明第八方面，提供一种PD-L1抑制剂的用途，用于制备组合物或制剂，所述的组合物或制剂用于增强式I化合物，或或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药用作细胞因子的诱导剂和/或预防和/或治疗癌症的效果。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1为不同组小鼠腹腔注射不同剂量的Mepacrine后，小鼠血清中IFNβ、IFNλ、TNFα、IL6及IL1α的含量变化(n＝3)，具有统计学差异；其中，10μg、30μg或90μg分别为3个实验组小鼠的Mepacrine给药剂量为每只10μg，30μg或90μg，ctrl为腹腔注射PBS的对照组。
图2为在Mepacrine对肿瘤生长的抑制作用(n＝6-8)，具有统计学差异，其中10μg或30μg分别为2个实验组小鼠的Mepacrine给药剂量为每只10μg或30μg，ctrl为腹腔注射PBS的对照组。
图3为Mepacrine对荷瘤小鼠生存期的影响(n＝6-8)，具有统计学差异，其中10μg或30μg分别为2个实验组小鼠的Mepacrine给药剂量为每只10μg或30μg，ctrl为腹腔注射PBS的对照组。
图4为Mepacrine和Anti-PD-L1联合对肿瘤生长的抑制作用(n＝6-8)，具有统计学差异，其中ctrl为对照组。
图5为Mepacrine和Anti-PD-L1联合对荷瘤小鼠生存期的影响(n＝6-8)，具有统计学差异，其中ctrl为对照组。
图6为不同组小鼠腹腔注射不同剂量的Mepacrine后，小鼠血清中IFNβ、IFNλ、TNFα、IL6及IL1α的含量变化(n＝3)，具有统计学差异；其中，10μg、30μg或90μg分别为3个实验组小鼠的Mepacrine给药剂量为每只10μg，30μg或90μg，ctrl为腹腔注射PBS的对照组。
图7免疫程序图。
图8在第0、7和14天用PBS或OVA(10μg)+Q(0、10、30或90μg Mepacrine)肌肉注射WT小鼠(C57BL/6)，在第21天收集血清以ELISA法检测OVA特异性IgG和IgG1(n＝5)，其中，Ctrl为空白组，0μg为抗原组，10μg为抗原/Mepacrine组1，30μg为抗原/Mepacrine组2，90μg为抗原/Mepacrine组3。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，通过大量筛选，意外地发现本发明所述的式I化合物对细胞因子具有优异的诱导作用，用于治疗例如肿瘤等疾病。同时，本发明所述的式I化合物还能够用作免疫佐剂显著提高提高抗体的免疫滴度，促进抗体的产生，从而用于制备抗体、疫苗、免疫治疗药物和免疫激活剂，提高抗体的应用价值。在此基础上，发明人完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
如本文所用，术语“包括”、“包含”与“含有”可互换使用，不仅包括开放式定义，还包括半封闭式、和封闭式定义。换言之，所述术语包括了“由……构成”、“基本上由……构成”。
术语“癌”、“肿瘤”和“瘤”可互换使用。
如本文所用，“PD-L1抗体”、“anti-PD-L1抗体”、“Anti-PD-L1 Antibody”可互换使用，是指抗PD-L1的抗体。
如本文所用，术语“烷基”指只含碳原子的直链(即，无支链)或支链饱和烃基，或直链和支链组合的基团。当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C6烷基)指所述的烷基含有1-6个碳原子，例如，C1-C4烷基指含有1-4个碳原子的烷基，代表性实例包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
在本发明中，术语“卤素”指F、Cl、Br或I。
在本发明中，术语“卤代”是指被卤素取代。
如本文所用，术语“卤代烷基”是指烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的烷基和卤素如上所定义，当烷基前具有碳原子数限定(如C1-C8卤代烷基)指所述的烷基含有1-8个碳原子，例如，C1-C6卤代烷基指含有1-6个碳原子的卤代烷基，代表性实例包括但不限于-CF3、-CHF2、单氟代异丙基、双氟代丁基、或类似基团。
如本文所用，术语“环烷基”指具有饱和的或部分饱和的单元环，二环或多环(稠环、桥环或螺环)环系基团。当某个环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C12)时，指所述的环烷基具有3-12个环碳原子。在一些优选实施例中，术语“C3-C8环烷基”指具有3-8个环碳原子的饱和或部分饱和的单环或二环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环庚基、或类似基团。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的二环或多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。“稠环烷基”指***中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳二环或多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。如下是环烷基的代表性实例，包括但不限于：
如本文所用，术语“卤代环烷基”是指环烷基的一个或多个(优选为1、2、3或4个)氢被卤素取代，所述的环烷基和卤素如上所定义，当环烷基前具有碳原子数限定(如C3-C8卤代烷基)指所述的环烷基含有3-8个环碳原子，例如，C3-C8卤代烷基指含有3-6碳原子的卤代环烷基，代表性实例包括但不限于单氟代环丙基、单氯代环丁基、单氟代环戊基、双氟代环庚基，或类似基团。
术语“烷氧基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷氧基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷氧基基指所述的烷氧基中的烷基具有1-8个碳原子。烷氧基的代表性示例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、叔丁氧基，或类似基团。
如本文所用，术语“烷硫基”指R-O-基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，当烷硫基前具有碳原子数限定，如C1-C8烷硫基指所述的烷硫基中的烷基具有1-8个碳原子。烷硫基的代表性示例包括但不限于：甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、叔丁硫基，或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”是指卤代烷基-O-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷氧基指含有1-6个碳原子的卤代烷氧基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲氧基、单氟代乙氧基、双氟代丁氧基、或类似基团。
如本文所用，术语“卤代烷硫基”是指卤代烷基-S-，所述的卤代烷基如上所定，例如，C1-C6卤代烷硫基指含有1-4个碳原子的卤代烷硫基，代表性实例包括但不限于、单氟代甲硫基、单氟代乙硫基、双氟代丁硫基、或类似基团。
术语“杂环烷基”是指完全饱和的或部分不饱和的的环状基团(包含但不限于如3-7元单环，7-11元双环，或8-16元三环***)，其中至少有一个杂原子存在于至少有一个碳原子的环中。当杂环烷基前有元数限定时，指的是杂环烷基的环原子个数，例如3-16元杂环烷基指的是具有3-16个环原子的杂环烷基。每个含有杂原子的杂环上可以带有一个或多个(如1，2，3或4个)杂原子，这些杂原子各自独立地选自氮原子、氧原子或硫原子，其中氮原子或硫原子可以被氧化，氮原子也可以被季铵化。杂环烷基可以连接到环或环系分子的任何杂原子或碳原子的残基上。典型的单环杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、4-哌啶酮基、四氢吡喃基、***啉基、硫代***啉基、硫代***啉亚砜基、硫代***啉砜基、1,3-二噁烷基和四氢-1,1-二氧噻吩等。多环杂环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环基；其中涉及到的螺环、稠环和桥环的杂环烷基任选与其他基团通过单键相连接，或者通过环上的任意两个或两个以上的原子与其它环烷环、杂环进一步并环连接。
术语“芳基”指具有共轭的π电子体系的全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，是一种芳香环状烃类化合物基团，当芳基前面具有碳原子数限定，如C6-C12芳基，则指所述的芳基具有6-12个环碳原子，例如苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于其它环状基团(包括饱和或不饱和环)，但不能含有杂原子如氮、氧、或硫，同时连接母体的点必须在具有共轭的π电子体系的环上的碳原子上。如下是芳基代表性实例，包括但不限于：
术语“杂芳基”指具有一个到多个(优选为1、2、3或4个)杂原子的芳族杂环系基团，其可以是单环(单环的)或者稠合在一起或共价地连接的多环(二环的、三环的或多环的)，每个含有杂原子的杂环上可以带有一个多个(如1、2、3、4个)各自独立选自下组的杂原子：氧、硫和氮。当杂芳基前有元数限定时，指的是杂芳基的环原子个数，例如5-12元杂芳基指的是具有5-12个环原子的杂芳基，代表性的例子包括但不限于：吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻二唑基、异噻唑基、呋喃基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、三氮嗪基、三氮唑基及四氮唑基等。
如本文所用，术语“羧基”指具-COOH基团或-烷基-COOH基团，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4羧基”是指-C1-C3烷基-COOH结构的基团，羧基的代表性示例包括(但不限于)：-COOH、-CH2COOH、-C2H4COOH，或类似基团。
如本文所用，术语“酯基”指具R-CO-O-基团或-CO-O-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酯基”是指C1-C3烷基-CO-O-结构的基团或者-CO-O-C1-C3烷基结构的基团，酯基的代表性示例包括但不限于：CH3COO-、C2H5COO-、C3H8COO-、(CH3)2CHCOO-、-COOCH3、-COOC2H5、-COOC3H8，或类似基团。
如本文所用，术语“酰胺基”指具R-CO-N-基团或-CO-N-R基团，其中R为烷基，烷基为如上本文所定义，例如“C2-C4酰胺基”是指C1-C3烷基-CO-N-结构的基团或者-CO-N-C1-C3烷基结构的基团，酰胺基的代表性示例包括但不限于：CH3CO-N-、C2H5CO-N-、C3H8CO-N-、(CH3)2CHCO-N-、-CO-N-CH3、-CO-N-C2H5、-CO-N-C3H8，或类似基团。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氨基"表示-NH2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"硝基"表示-NO2。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"氰基"表示-CN。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"羟基"表示-OH。
如本文所用，在单独或作为其他取代基一部分时，术语"巯基"表示-SH。
在本说明书中，应解释为所有取代基为未取代的，除非在本文中明确描述为“取代的”。术语“取代”是指特定的基团上的一个或多个氢原子被特定的取代基所取代。特定的取代基为在前文中相应描述的取代基，或各实施例中所出现的取代基，优选地，所述的任一“取代”是指环或基团上的一个或多个(优选为1、2、3、4、5、6、7或8个)氢原子被选自下组的取代基所取代：C1-C4烷基、C3-C8环烷基、C1-C4卤代烷基、C3-C8卤代环烷基、卤素、硝基、-CN、羟基、巯基、氨基、C1-C4羧基、C2-C4酯基、C2-C4酰胺基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C4卤代烷硫基、C6-C12芳基、5-10元杂芳基、5-10杂环烷基。除非特别说明，某个任意取代的基团可以在该基团的任何可取代的位点上具有一个选自特定组的取代基，所述的取代基在各个位置上可以是相同或不同的。
在本发明中，术语“预防”表示预防疾病和/或它的附随症状的发作或者保护对象免于获得疾病的方法。本文中使用的"预防"还包括延迟疾病和/或它的附随症状的发作和降低对象的得病的风险。
本发明所述的“治疗”包括延缓和终止疾病的进展，或消除疾病，并不需要100％抑制、消灭和逆转。在一些实施方案中，与不存在本发明所述的组合物、药盒、食品盒或保健品盒、活性成分组合时观察到的水平相比，本发明所述组合物或药物组合物通过抑制线粒体氧化磷酸化通路将相关疾病(如肿瘤)及其并发症减轻、抑制和/或逆转了例如至少约10％、至少约30％、至少约50％、或至少约80％。
术语“滴度”用来衡量某种抗体(antibody)识别特定抗原表位(epitope)所需要的最低浓度(也即最大稀释度)。一般表示为：仍能产生阳性结果的最大稀释度。通常通过ELISA方法来检测抗体滴度。
活性成分
本发明的第一活性成分为式I化合物，或或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药。
如本文所用，“本发明化合物”、“本发明式I化合物”、或“式I化合物”可互换使用，指式I化合物，或其药学上可接受的盐、或其光学异构体、或其外消旋体、或其溶剂化物、或其前药。应理解，该术语还包括上述组分的混合物。
具体地，所述的式I化合物如上本发明第一方面所述。
术语“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐，适合形成盐的酸包括(但并不限于)：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。一类优选的盐是本发明化合物与碱形成的金属盐，适合形成盐的碱包括(但并不限于)：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸钠等无机碱、氨水、三乙胺、二乙胺等有机碱。
本发明所述的如式I化合物可通过常规方法转化为其药学上可接受的盐，例如，可将相应的酸的溶液加入到上述化合物的溶液中，成盐完全后除去溶剂即得本发明所述化合物的相应的盐。
本发明优选的化合物选自下组：
第二活性成分
本发明的第二活性成分为PD-L1抑制剂，通过结合PD-L1从而抑制PD-L1与PD-1受体的相互作用。
如本文所用，术语“PD-L1”称为细胞程序性死亡配体1，programmed cell death-ligand 1，是一种重要的免疫抑制分子，PD-L1会表达在肿瘤表面，与T细胞表面的PD-1结合，抑制T细胞增殖以及细胞因子分泌，负调控淋巴细胞的激活，参与肿瘤的免疫逃逸。
用途
本发明还提供一种本发明所述的化合物的用途，用于(a)制备细胞因子的诱导剂；和/或(b)制备免疫佐剂。
在本发明的一个优选例中，所述的细胞因子包括但不限于：干扰素、肿瘤坏死因子、白细胞介素，或其组合。
在另一优选例中，所述的干扰素包括但不限于：I型干扰素、II型干扰素、III型干扰素，或其组合。
代表性地，所述的干扰素包括但不限于：IFNβ(干扰素-β)、IFNλ(干扰素-λ)、TNFα(肿瘤坏死因子-α)，或其组合。
在另一优选例中，所述的白细胞介素包括但不限于：IL6(白细胞介素-6)、IL1α(白细胞介素-1α)，或其组合。
在本发明的一个优选例中，所述的细胞因子包括血液、血清或血浆中的细胞因子。
在本发明的一个优选例中，所述的细胞因子的诱导剂提高细胞因子的水平或含量。
在本发明的一个优选例中，所述血包括外周血。
在本发明的一个优选例中，所述的诱导剂包括；
(i)诱导细胞因子的表达；和/或
(i)诱导细胞因子的含量升高。
在本发明的一个优选例中，所述的诱导剂包括诱导外周血中细胞因子的升高。
在本发明的一个优选例中，所述的佐剂包括抗体佐剂。
在本发明的一个优选例中，所述免疫佐剂用于提高抗体的免疫滴度。
在本发明的一个优选例中，所述免疫佐剂用于促进抗体的产生或作为抗体生成促进剂。
在另一优选例中，所述的抗体包括血清抗体。
在另一优选例中，所述抗体针对的抗原包括蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的蛋白抗原包括白蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的白蛋白抗原包括卵白蛋白抗原。
在本发明的一个优选例中，所述的免疫佐剂用于制备抗体、疫苗、免疫治疗药物和/或免疫激活剂。
在另一优选例中，所述的抗体包括但不限于：IgG、IgM，或其组合。
在另一优选例中，所述的IgG包括IgG1。
在另一优选例中，所述的疫苗包括肿瘤疫苗。
另一优选例中，所述的组合物或制剂为药物组合物或制剂。
在另一优选例中，所述的药物组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
组合物或制剂、活性成分的组合和药盒和施用方法
本发明还提供一种组合物或制剂、活性成分的组合和药盒，所述的组合物或制剂、活性成分的组合和药盒可用于(a)制备细胞因子的诱导剂和/或(b)预防和/或治疗癌症。
本发明所述的组合物优选为药物组合物。本发明所述的组合物可以包括药学上可接受的载体。
如本文所用“药学上可接受的载体”是指一种或多种相容性固体、半固体、液体或凝胶填料，它们适合于人体或动物使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”是指药物组合物中的各组分和药物的活性成分以及它们之间相互掺和，而不明显降低药效。
应理解，在本发明中，所述的药学上可接受的载体没有特别的限制，可选用本领域常用材料，或用常规方法制得，或从市场购买得到。药学可接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠等)、明胶、滑石粉、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油、等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、缓冲剂、螯合剂、增稠剂、pH调节剂、透皮促进剂、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、抑菌剂、无热原水等。
药物制剂应与给药方式相匹配，优选的给药方式为口服给药、注射给药(如瘤内注射)，使用时，是将治疗有效量的药物施用于所需对象(如人或非人哺乳动物)。如本文所用，术语“治疗有效量”，是指对人和/或动物产生功能或活性的且可被人和/或动物所接受的量。本领域的普通技术人员应该理解，所述的“治疗有效量”可随着药物组合物的形式、给药途径、所用药物的辅料、疾病的严重程度以及与其他药物联合用药等情况的不同而有所不同。
在一个施用方式中，活性成分的安全有效日使用剂量通常至少约0.1mg，而且在大多数情况下不超过约2500mg。较佳地，该剂量是1mg-500mg；第二活性成分的安全有效量通常至少约0.01mg，而且在大多数情况下不超过2500mg。较佳地，该剂量范围是0.1mg至2500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是在熟练医师技能范围之内的。
本发明还提供一种免疫组合物，所述的免疫组合物包括如本发明所述的化合物；和抗原。
在另一优选例中，所述抗原包括蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的蛋白抗原包括白蛋白抗原。
在另一优选例中，所述的白蛋白抗原包括卵白蛋白抗原。
本发明还提供一种本发明所述免疫组合物的用途，用于制备抗体、疫苗、免疫治疗药物和/或免疫激活剂。
本发明还提供一种组合物，其所述组合物包括
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为本发明所述的化合物；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
在另一优选例中，所述的第一活性成分与所述的第二活性成分的重量比为0.1-10:1-100，较佳地0.2-8:1-50，更佳地0.5-5:5-30，更佳地0.5-3:10-30.最佳地0.5-1.5:15-25。
在另一优选例中，所述的第一活性成分与所述的第二活性成分的重量比为1:1-100，较佳地1:1-50，更佳地1:1-30，更佳地1:1-20.最佳地1:5-15。
本发明还提供一种药盒，所述药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，所述第一活性成分为本发明所述的化合物；和
(B)含有第二活性成分的第二制剂，所述第二活性成分为PD-L1抗体。
本发明还提供一种活性成分组合，所述的活性成分组合包括以下组分：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为本发明所述的化合物；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为PD-L1抗体。
本发明还提供一种本发明所述的组合物、如本发明所述药盒或如本发明所述活性成分组合的用途，用于制备药物，所述的药物用于：(a)制备细胞因子的诱导剂；(b)制备免疫佐剂；和/或(c)预防和/或治疗癌症。
本发明的主要优点包括
1、本发明发现式I化合物能够高效且安全诱导细胞因子的产生，从而治疗与用于治疗与细胞因子相关的疾病例如肿瘤等疾病。
2、本发明发现式I化合物能够用作免疫佐剂，显著提高提高抗体的免疫滴度，促进抗体的产生，从而用于制备抗体、疫苗、免疫治疗药物和免疫激活剂，提高抗体的应用价值。
3、本发明所述化合物药效高、成药性好和副作用低。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例
Mepacrine(米帕林)的结构式如下：
实施例1
1.材料和试剂
DMEM及RPMI 1640培养基购于Hyclone公司，胎牛血清(FBS)购于ExCell公司，qPCR试剂盒购于Tiangen公司。anti-PD-L1抗体(B7-H1)(Clone：10F.9G2)购于Bio X Cell公司,Mepacrine(米帕林)从中国科学院分子细胞科学卓越创新中心化学平台申领。
2.实验动物
用于血清检验的小鼠为C57BL/6鼠，6周龄，SPF级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物许可证号码为：SCXK(沪)2007-0005]。所有C57BL/6鼠，均自由觅食和饮水，在室温(23±2)℃，饲养于中国科学院上海生物化学与细胞生物学研究所动物实验技术平台。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。Mepacrine给药方式为腹腔注射给药，3个实验组小鼠剂量分别设置为0.5mg/kg，1.5mg/kg，4.5mg/kg，对照组(control)小鼠腹腔注射等体积PBS溶液。注射后6小时，通过眼眶静脉取血的方式获得小鼠全血，全血4℃存放，静置过夜，10000×g离心，分离血清后，ELISA分析细胞因子的含量变化。每个实验组和对照组的小鼠数量为3只。
荷瘤鼠实验所用小鼠为C57BL/6鼠，雌性，体重16g左右，6周龄，SPF级，购于上海斯莱克实验动物有限责任公司[实验动物许可证号码为：SCXK(沪)2007-0005]。所有C57BL/6鼠，均自由觅食和饮水，在室温(23±2)℃，饲养于复旦大学上海医学院基础医学院实验动物中心。饲料及水均经高压灭菌处理，全部实验饲养过程为SPF级。
3.荷瘤鼠模型的建立与干预
本实验B16-F10黑色素瘤细胞株购买于上海中科院细胞库，常规培养于10％FBS的DMEM培养基中，置于5％CO2培养箱37℃培养。指数增殖期的细胞经0.25％胰酶消化，离心后PBS重悬计数，检测活细胞率在95％以上，计数后调节细胞悬液浓度为2*10^6L-1。将重悬的肿瘤细胞分装到无菌EP管中，置于冰上待用。
用电动剃毛器将是小鼠背部的毛发进行去除，去毛面积约为9cm2。取上述准备好的B16-F10细胞，每只老鼠背部皮下注射100μL肿瘤细胞悬液。每天观察小鼠肿瘤生长情况，第4天肉眼可见黑色素瘤的形成，剔除未成瘤老鼠，对剩余老鼠进行随机分组，分为7组，每个实验组小鼠数量为6-8只。
实验一分组为对照组，10μg Mepacrine组，30μg Mepacrine组；实验二分组为对照组，10μg Mepacrine组，200μg PD-L1抗体(B7-H1)(Clone：10F.9G2)组，10μg Mepacrine+200μg PD-L1抗体(B7-H1)(Clone：10F.9G2)组，每组6-8只。实验方法为：在肿瘤细胞注射后第五天，根据分组对于荷瘤小鼠进行给药，通过灌胃给小鼠喂食Mepacrine，设置2个剂量组：10μg/只，30μg/只。Anti-PD-L1抗体经腹腔注射给药，设置1个剂量组：200μg/只。给药的溶剂缓冲体系为PBS缓冲溶液。对照组灌胃给予同体积的PBS缓冲溶液。对于Mepacrine，每只小鼠每4天给药1次，总共给药3次。给药体积均为100μL。对于anti-PD-L1抗体，每只小鼠每4天给药1次，总共给药3次。给药体积为50μL。具体的分别为第5、9、13天进行给药，4天为间隔，共给药3次。隔天测量肿瘤大小，观测小鼠生存期并且记录相关数据，使用电子卡尺对于肿瘤体积进行测量，体积计算公式为：π/6x长x宽x高。肿瘤体积大于2000mm2时处死荷瘤小鼠。
4.实验结果
4.1Mepacrine能够提高血清中细胞因子
给小鼠通过腹腔注射不同剂量的Mepacrine的6小时后，利用ELISA检测血清中各种细胞因子的含量变化，结果如图1所示：
从图1中可以看出，Mepacrine能够提高血清中细胞因子IFNβ(干扰素-β)、IFNλ(干扰素-λ)、TNFα(肿瘤坏死因子-α)、IL6(白细胞介素-6)及IL1α(白细胞介素-1α)的含量，特别地，Mepacrine能够显著提高血清中细胞因子I型干扰素IFNβ及III型干扰素IFNλ含量。
4.2Mepacrine抑制小鼠皮下黑色素瘤的生长，提高荷瘤小鼠的生存期限。
通过建立皮下黑色素瘤荷瘤小鼠模型，检测Mepacrine以及Mepacrine+anti-PD-L1对于肿瘤生长的抑制作用及提高荷瘤小鼠生存期，结果如图2-5所示。
从图2和图3中可以看出，相比对照组，单独给药Mepacrine对黑色素瘤的生长具有显著的剂量依赖性抑制作用(如图2所示)，且提高荷瘤小鼠的生存期(如图3所示)。
从图4和图5中可以看出，相比对照组和单独给药Mepacrine，anti-PD-L1能够显著增强Mepacrine对黑色素瘤生长的抑制作用(图4)和提高小鼠的生存期(图5)。从图4和图5的数据可以看出，Mepacrine+anti-PD-L1联合能够发挥协同作用，对黑色素瘤生长的抑制作用和提高小鼠的生存期更佳显著。
从本实施例可以看出，Mepacrine能够诱导外周血中干扰素等多种细胞因子的升高，Mepacrine对肿瘤如黑色素瘤具有优异的抑制作用且提高生存期。anti-PD-L1能够显著增强Mepacrine对肿瘤如黑色素瘤生长的抑制作用和提高生存期，Mepacrine+anti-PD-L1联合在对肿瘤生长的抑制作用和提高生存期具有协同作用。因此，Mepacrine能够作为一种诱导干扰素等多种细胞因子的药物，具有抗肿瘤作用以及促进肿瘤免疫治疗的功能。
实施例2
1.实验材料与方法
在本实施例中，所使用的小鼠的体重约为20gC57BL/6小鼠，雄性，6-8周龄。所用Mepacrine药物购于MCE。卵清蛋白OVA购于InvivoGen(#vac-pova)。
2.Mepacrine作为免疫刺激剂的检测
我们首先探究了Mepacrine作为免疫刺激剂对小鼠产生的影响。在实验组中小鼠经腹腔注射不同浓度的Mepacrine(10μg、30μg或90μg)，注射剂量为50μL/每只。空白组(注射相同体积的PBS)。注射后6小时，小鼠眼球取血，收集血清，稀释后用ELISA法检测小鼠血清中相应细胞因子的含量。如图6所示，Mepacrine实验组可明显提高血清中干扰素的水平，包括I型干扰素IFNβ及III型干扰素IFNλ的水平，同时也提高TNFα，IL1α和IL-6的水平，表明化学物质Mepacrine可作为一种新型免疫刺激剂。
3.Mepacrine作为免疫佐剂对小鼠抗体产生的影响检测
实验分为空白组(注射相同体积的PBS)，抗原组和抗原/Mepacrine组(包含不同浓度梯度)，每组5只小鼠，具体实施方式见表1。分别将抗原卵清蛋白OVA和Mepacrine用PBS溶解，得到抗原溶液和Mepacrine溶液，并按照浓度需求配制成包含抗原的不同浓度梯度的Mepacrine溶液。实验组每只小鼠每次用100μl抗原溶液或抗原溶液和Mepacrine溶液免疫小鼠，免疫方式为肌肉注射。空白组小鼠注射与实验组相同体积的PBS溶液。以上免疫规程如图7所示，图中横坐标代表免疫时间，第一次免疫设为第0天，分别于第7天和第14天加强免疫一次，第21天免疫结束后，小鼠眼球取血，收集血清，稀释后用ELISA法检测小鼠血清中抗体含量。图8为不同实验组的OVA特异性抗体含量测试结果。如图8所示，与抗原组相比，抗原Mepacrine组小鼠血清中OVA特异性IgG以及IgG1抗体总量显著升高，且统计学差异显著，表明Mepacrine具有明显的免疫佐剂活性。
表1免疫剂量与免疫方式
在本实施例的结果表明，Mepacrine作为免疫刺激剂腹腔注射小鼠后，可显著提高相关细胞因子的表达，特别是是I型III型干扰素因子，表明Mepacrine具有免疫刺激剂的功能。
在本实施例中，以卵清蛋白OVA为抗原，以Mepacrine为抗原佐剂混合后免疫C57BL/6小鼠，ELISA法检测体液免疫效果，包括血清OVA特异性IgG抗体水平、亚类IgG抗体水平。结果表明，单纯OVA免疫后并不能产生保护性体液免疫反应，当OVA联合Mepacrine免疫小鼠可显著提高抗体产生水平，表明Mepacrine具有明显的免疫佐剂活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (16)

1.一种式I化合物，或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐用作免疫佐剂用于制备一种免疫组合物，
所述免疫组合物包括(a)式I化合物，或其药学上可接受的盐，和(b)抗原；所述抗原为蛋白抗原；
所述的式I化合物为：
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述蛋白抗原包括白蛋白抗原。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，所述的白蛋白抗原包括卵白蛋白抗原。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述组合物的给药方式包括口服给药、腹腔注射、或肌肉注射。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫佐剂用于提高抗体的免疫滴度。
6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述免疫佐剂用于促进抗体的产生或作为抗体生成促进剂。
7.如权利要求5或6所述的用途，其特征在于，所述的抗体选自下组：IgG、IgM，或其组合。
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的组合物或制剂为药物组合物或制剂。
9.如权利要求8所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物或制剂还包括药学上可接受的载体。
10.一种免疫组合物，其特征在于，所述的免疫组合物包括式I化合物，或其或其药学上可接受的盐；和抗原，
其中，所述抗原为蛋白抗原；
所述的式I化合物为：
11.如权利要求10所述的免疫组合物，其特征在于，所述蛋白抗原包括白蛋白抗原。
12.如权利要求11所述的免疫组合物，其特征在于，所述的白蛋白抗原包括卵白蛋白抗原。
13.一种组合物、药盒或活性成分组合物的用途，其特征在于，用于制备药物，所述的药物用于预防和/或治疗黑色素瘤；
其中，所述组合物包括：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
所述药盒包括：
(A)含有第一活性成分的第一制剂，所述第一活性成分为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐；和
(B)含有第二活性成分的第二制剂，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
所述的活性成分组合物包括以下组分：
(a)第一活性成分，所述第一活性成分为式I所示化合物，或其药学上可接受的盐；和
(b)治疗有效量的第二活性成分，所述第二活性成分为PD-L1抗体；
其中，所述的式I化合物为：
所述的第一活性成分与所述的第二活性成分的重量比为1:20。
14.如权利要求13所述的用途，其特征在于，所述的第一制剂为口服制剂或液体制剂；所述的第二制剂为口服制剂或液体制剂。
15.如权利要求14所述的用途，其特征在于，所述的口服制剂为口服液、片剂、胶囊剂、散剂或乳液；所述的液体制剂为注射制剂或输液剂。
16.如权利要求15所述的用途，其特征在于，所述的注射制剂为静脉注射制剂或腹腔注射制剂。
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