UA124259C2 - Фармацевтичне одержання стабільного анти-pd-1 антитіла та його застосування в медицині - Google Patents

Фармацевтичне одержання стабільного анти-pd-1 антитіла та його застосування в медицині Download PDF

Info

Publication number
UA124259C2
UA124259C2 UAA201804310A UAA201804310A UA124259C2 UA 124259 C2 UA124259 C2 UA 124259C2 UA A201804310 A UAA201804310 A UA A201804310A UA A201804310 A UAA201804310 A UA A201804310A UA 124259 C2 UA124259 C2 UA 124259C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
cancer
antibody
pharmaceutical composition
polysorbate
trehalose dihydrate
Prior art date
Application number
UAA201804310A
Other languages
English (en)
Inventor
Цзе Лі
Цзе ЛИ
Чжень Ян
Пінпін Ванг
Пинпин Ванг
Янь Фанг
Вейан Тао
Ляньшань Чжанг
Піаоянг Сун
Пиаоянг Сун
Original Assignee
Сужоу Санкадіа Байофармасьютікалз Ко., Лтд.
Сужоу Санкадиа Байофармасьютикалз Ко., Лтд.
Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд.
Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд.
Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд.
Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сужоу Санкадіа Байофармасьютікалз Ко., Лтд., Сужоу Санкадиа Байофармасьютикалз Ко., Лтд., Джянгсу Хенгруй Медісін Ко., Лтд., Джянгсу Хенгруй Медисин Ко., Лтд., Шанхай Хенгруй Фармасьютікал Ко., Лтд., Шанхай Хенгруй Фармасьютикал Ко., Лтд. filed Critical Сужоу Санкадіа Байофармасьютікалз Ко., Лтд.
Publication of UA124259C2 publication Critical patent/UA124259C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39591—Stabilisation, fragmentation
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Description

ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
Представлений винахід стосується фармацевтичної композиції, яка містить анти-РО-1 антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент, способу виробництва композиції та застосування цієї композиції.
Передумова СТВОРЕННЯ винаходу
Існує надзвичайно складний взаємозв'язок між механізмом імунного уникання пухлини та імунною відповіддю організму на пухлину. На ранній стадії ракової імунотерапії пухлино- специфічні кілерні Т-клітини мають біологічну активність, але втрачають здатність до вбивства на пізній стадії росту пухлини. З метою покращення відповіді власної імунної системи на пухлину до максимального значення, ключ до імунотерапії пухлини полягає не тільки в активації існуючої відповіді імунної системи, але також у підтримці тривалості та інтенсивності відповіді імунної системи.
Рецептор програмованої смерті-ї (РО-Ї), виявлений в 1992 році, являє собою рецептор протеїна, який експресується на поверхні Т-клітин, та бере участь в клітинному апоптозі. РО-І належить до родини СО28, демонструє 23 95 амінокислотну гомологію з цитотоксичним Т лімфоцитарним антигеном 4 (СТІ А-4); на відміну від СТІ А4, РО-І переважно експресується в активованих Т-клітинах, В-клітинах та мієлоїдних клітинах. РО-1 має два ліганди, РО-І1 та РО-
І2, відповідно. Нові дослідження виявили високу експресію протеїна РО-І 1 в тканинах людських пухлин, таких як рак молочної залози, рак легенів, рак шлунка, рак кишечника, рак нирки, меланома, та рівень експресії РО-Ї1 є тісно пов'язаним з клінічною відповіддю пацієнта та прогнозом у пацієнтів. Оскільки РО-11 інгібує проліферацію Т-клітин у другому сигнальному шляху, РО-Ї1 стає дуже перспективною новою мішенню в галузі імунотерапії раку шляхом блокування зв'язування РО-1 до РО-І 1.
ММО2015/085847 розкриває нове антитіло анти-РО-1, яке характеризується високою афінністю та тривалим періодом напіввиведення, та, як очікується, матиме кращу терапевтичну дію на зазначені вище захворювання. Проте, дані нові анти-РО-1 антитіла є надзвичайно нестабільними та важко піддаються формулюванню в форму клінічно доступного препарату. Не існує заявок РСТ, які описують, як вони сформульовані. Тому необхідно провести поглиблене вивчення даних антитіл для того, щоб отримати композицію для стабільного та зручного
Зо клінічного застосування.
Суть винаходу
Метою представленого винаходу є створення стабільної композиції анти-РО-1 антитіла.
Стабільна фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом містить анти-РО-1 антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент та буфер. Фармацевтична композиція додатково містить щонайменше один стабілізатор та необов'язково поверхнево-активний агент.
В фармацевтичній композиції згідно з представленим винаходом анти-?РО-1 антитіло або його антиген-зв'язуючий фрагмент включають будь-яку одну або декілька послідовностей ділянок СОК, вибраних з наступних послідовностей або амніокислотну послідовність, яка має щонайменше 85 95 ідентичність до наступних послідовностей: послідовність НСОК варіабельної ділянки важкого ланцюга антитіла: ЗЕО ІЮ МО: 1, 5ЕО І
МО: 2, БЕО ІЮ МО: З; та послідовність СОМ варіабельної ділянки легкого ланцюга антитіла: ХЕО ІЮО МО: 4, 5ЕО І
МО: 5, БЕО ІЮ МО: 6.
Амінокислотні послідовності є наведеними в наступній таблиці: 0одомно 0 ооо ВНИМ ТОКО----- ун
М. -рнз ООМУБВІРМИТЇГГ//777777777171Ї111117171611сСс1 у
Гомологічність послідовності може бути досягнута за традиційними способами для покращення афінності, або імуногенності, або стабільності антитіла або інших загальноприйнятих фізико-хімічних властивостей або біологічної активності.
Додатково переважне анти-РО-1 антитіло містить амінокислотну послідовність важкого ланцюга 5ЕО ІО МО: 7 та амінокислотну послідовність легкого ланцюга 5ЕО ІЮО МО: 8.
ЗЕО ІЮ МО: 7
ЕМО МЕЗО, МОРОИБІ ВІ БСААЗИаЕТЕЗ5БУММЗУУВОАРИаКаї ЕМУМАТІЗСССАМТУУРОБ
УКОавВЕтТІЗВОМАКМ5І МІ ОММ5І ВАЕОТАУУУСАВОЇ УМЕЮМУСОСТТУТУЗЗАЗТКОаРЗМУЕРІ АРС
ЗАЗТЗЕЗТААЇ аСІ УКОМЕРЕРУТУБУМЗСИАЇ ТЗаУНТЕРАМІ О550І М5І 55БУУГУРЗБИТКТМТ
СМУМОНКРУЬМТКУОКАМЕЗКУСРРОРРСОРАРЕРІ ЧОРБЗУБІ ЕРРКРКОТІ МІЗВТРЕМТСУУМОМБОЕ
ОРЕМОЕЄМУМУрамМЕМНМАКТКРАЕЄОЕЄМЗТУАУММІ ТМІ НОБУУЛІ МСКЕУКОСКУЗМКИаї РЗОЕКТІ
ЗКАКОИОРВЕРОМУТІ РРЗОЄБЕМТКМОМУБІ ТОЇ УКИЕМРЗОІАМЕЖМ ЕЗМСОРЕММУКТТРРМІ О502
ЗЕ МА ТМОКЗАУМОБ,МУЕЗСЗУМНЕАЇІ НМНУТОКОІ 51 5 ак,
ЗЕО ІЮ МО: 8
РІОМТО5РБОБІ БАБМИОВМТІТОСЇ АБОТІЕ ТМ ПУМООКРОКАРКІ ПМТАТ5ОІ АрОУРЗАЕЗИОБ азатореТТІЗЗІ ОРЕОБРАТУУСООМУБІРМИ ТРЕСТ КУвІКАТМААРБЗУРІЕРРБЗОЕОЇ Ка ТАБУМО
ГЕММЕМРАЕАКМОУМУКМОМАЇ О5БаМЗОЕЗУМТЕООЗКОБЗТУБІ 55ТІ ТІ ЗКАОМЕКНКУМАСЕУТНОС
І 55РУТКЗЕМАСЕС.
Концентрація анти-РО-1 антитіла згідно з представленим винаходом може становити від 1 до 60 мг/мл, переважно від 20 до 50 мг/мл, більш переважно від 35 до 45 мг/мл, найбільш переважно 40 мг/мл.
Буфер згідно з представленим винаходом являє собою один або декілька вибраних із групи, яка складається з ацетату, цитрату, сукцинату та фосфату, причому фосфат є вибраним з групи, яка включає дигідрофосфат натрію та дигідрофосфат калію; переважний буфер являє собою ацетат, та його кількість особливо не обмежується в варіанті здійснення представленого винаходу, наприклад, від 1 до 50 мМ, переважно від 2 до 20 мМ, більш переважно від 5 до 15
ММ, та найбільш переважно 10 мМ.
В представленому винаході рН композиції може варіюватися від 4,5 до 6,0, переважно від 4,8 до 5,6, найбільш переважно рН становить 5,2.
Як мінімум, один стабілізатор за представленим винаходом вибирають із сахариду або амінокислоти. При цьому сахарид переважно являє собою дисахарид, вибраний із групи, яка складається із сахарози, молочної кислоти, трегалози та мальтози, переважно трегалози, найбільш переважно дигідрату са,а-трегалози. Кількість використовуваного дисахариду не є особливо обмеженою в варіанті здійснення представленого винаходу, наприклад, від 30 до 120 мг/мл, переважно від 60 до 100 мг/мл, більш переважно від 85 до 95 мг/мл, найбільш переважно 90 мг/мл.
Поверхнево-активна речовина згідно з представленим винаходом може бути вибрана з поліоксіетилену, гідрогенованого рицинової олії, складних ефірів жирних кислот гліцерину, складних ефірів поліоксіетиленсорбітану та жирних кислот, де складний ефір поліоксіетиленсорбітану жирної кислоти може бути вибраний з полісорбату 20, 40, 60 або 80.
Кількість використовуваної поверхнево-активної речовини не є особливо обмеженою у варіанті здійснення представленого винаходу, наприклад, від 0,01 до 1 мг/мл, переважно від 0,05 до 0,5 мг/мл, більш переважно від 0,1 до 0,4 мг/мл, найбільш переважно, 0,2 мг/мл.
Стабільна фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом являє собою ін'єкційну фармацевтичну композицію.
В одному варіанті здійснення представленого винаходу стабілізована фармацевтична композиція складається з анти-?РО-1 антитіла, буфера, дисахариду та поверхнево-активної речовини, необов'язково включаючи воду.
В одному варіанті здійснення представленого винаходу стабілізована фармацевтична композиція містить: анти-РО-1 антитіло, причому антитіло людини містить амінокислотну послідовність важкого ланцюга 5ЕО ІО МО: 7 та амінокислотну послідовність легкого ланцюга 5ЕО Ір: 8; та (ї) 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (і) 90 мкг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мкг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (ії) 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2мг/мл полісорбату 20 та 20мМ ацетатного буфера з рН 5,4; або (ім) 60 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера з рН 5,0; або (м) 60 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,1 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (м) 60 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (мії) 30 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера 60 з рН 4,8; або
(мії) 30 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 30 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (їх) 30 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,6.
Ін'єкційна фармацевтична композиція може бути у формі ін'єкції або додатково одержана в ліофілізованій формі. Ліофілізований порошок може бути одержаний за традиційними способами в даній галузі.
Представлений винахід також забезпечує ін'єкцію, одержану шляхом відновлення ліофілізованого порошку, та може безпосередньо використовуватися для ін'єкцій.
Фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом може ефективно пригнічувати агрегацію та деамідування антитіла, тим самим запобігаючи розкладання антитільного продукту, одержуючи стабільну ін'єкційну композицію, яка може зберігатися протягом б місяців при 25 "С та є стабільною протягом 12 місяців при 2-8 "С. Більш того, фармацевтична композиція згідно з представленим винаходом має захисну дію щодо окиснювального розкладання протеїна та може бути сумісною з контейнерами зі скла та нержавіючої сталі та стабільно знаходитись в даних контейнерах.
Фармацевтична композиція згідно за представленим винаходом застосовується для профілактики або лікування РО-1-опосередкованих захворювань або розладів, причому дані захворювання або розлади переважно являє собою рак; більш переважно являє собою рак, який експресує РО-11; найбільш переважно являє собою рак, вибраний з раку молочної залози, раку легенів, раку шлунка, раку кишечника, раку нирки, меланоми; найбільш переважно являє собою недрібноклітинний рак легенів, меланому та рак нирки.
Застосування фармацевтичної композиції згідно з представленим винаходом при приготуванні лікарського засобу для профілактики або лікування РО-1-опосередкованого захворювання або розладу, причому захворювання або розлад переважно являє собою рак; більш переважно рак, який експресує РО-І1; де рак найбільш переважно являє собою рак молочної залози, рак легенів, рак шлунка, рак кишечника, рак нирок, меланому; найбільш переважно, недрібноклітинний рак легенів, меланому та рак нирки.
Спосіб запобігання або лікування РО-1-опосередкованого захворювання або розладу, в
Зо якому дане захворювання або розлад переважно являє собою рак; більш переважно рак, який експресує РО-11; де рак найбільш переважно є раком молочної залози, раком легенів, раком шлунка, раком кишечника, раком нирок, меланомою; найбільш переважно недрібноклітинним раком легенів, меланомою та раком нирки, причому спосіб включає введення фармацевтичної композиції за цим винаходом.
ТЕРМІНИ
Представлений винахід стосується стабільної фармацевтичної рідкої композиції, яка містить високу концентрацію анти-РО-1 антитіла.
Як використовується в даному документі, "антитіло" відноситься до імуноглобуліну, чотирипептидної ланцюгової структури, утвореної двома однаковими важкими ланцюгами та двома однаковими легкими ланцюгами, з'єднаними між собою дисульфідним зв'язком.
Антитіла за представленим винаходом представляють собою мишаче антитіло, химерне антитіло, гуманізоване антитіло, переважно гуманізоване антитіло.
Термін "антиген-зв'язуючий фрагмент" антитіла (або просто "фрагмент антитіла") стосується одного або декількох фрагментів антитіла, які зберігають здатність специфічно зв'язуватися з антигеном (наприклад, РО-1). Показано, що антиген-зв'язуюча функція антитіла може бути реалізована фрагментами повнорозмірного антитіла. Антиген-зв'язуючі частини можуть бути одержані, застосовуючи методики рекомбінантної ДНК або ферментативне або хімічне розщеплення неушкоджених імуноглобулінів.
Термін "СОК" відноситься до однієї з шести гіперваріабельних ділянок у варіабельних доменах антитіла, які переважно сприяють зв'язуванню антигенів. Одне з найбільш часто використовуваних визначень для шести СОК було надано в КарБбаї Е. А. еї аї, (1991) Зедиепсе5 ої ргоївїнв ої іттипоіодіса! іпіеге5і. МІН Рибіїсайоп 91-3242). Як використовується в даному документі, визначення Кара! СОК застосовується тільки до ЇСОКІ, їСОК2 та ГСОКкЗ варіабельного домену легкого ланцюга, а також до НСОКІ, НСОК2 та НСОКЗ варіабельного домену важкої ланцюга.
В представленому винаході варіабельна ділянка легкого ланцюга антитіла, зазначена в даному документі, додатково включає константну ділянку легкого ланцюга, яка включає людський або мишачий к, А ланцюг або їх варіант.
В представленому винаході варіабельна ділянка важкого ланцюга антитіла, зазначена в даному документі, додатково включає константну ділянку важкого ланцюга, яка включає людський або мишачий Ідс1, Ідса2, дез, Ідо4 або їх варіант.
Термін "химерне антитіло" являє собою антитіло, яке утворюється шляхом злиття варіабельної ділянки мишачого антитіла з константною ділянкою людського антитіла; химерне антитіло може полегшувати імунну реакцію, викликану мишачим антитілом. Для створення химерного антитіла спочатку повинна була сконструйована гібридома, яка секретує специфічне мишаче моноклональне антитіло, варіабельну ділянку гена клонували з мишачої гібридоми, потім константний регіон гена бажаного антитіла людини клонували відповідно до вимог, мишачий ген варіабельної ділянки з'єднували з людським геном константної ділянки з утворенням химерного гену, який може бути вставлений в експресуючий носій, та, нарешті, молекулу химерного антитіла експресують в еукаріотичній або прокаріотичній системі.
Термін "гуманізоване антитіло", також відоме як СОК-прищеплене антитіло, відноситься до антитіла, отриманого шляхом прищеплення мишачих СОК-послідовностей до каркасу варіабельної ділянки людського антитіла, що включає різні типи послідовностей гаметичного антитільного каркасу людини. Гуманізоване антитіло дозволяє уникнути аллогенної реакції, викликаної химерним антитілом, яке містить велику кількість мишачих компонентів. Такі каркасні послідовності можуть бути отримані з відкритої бази даних ДНК, яка охоплює послідовності генів антитіл або отриману з опублікованих посилань.
Термін "фармацевтична композиція" стосується препаратів, які мають таку форму, яка дозволяє досягти явно ефективної біологічної активності активних інгредієнтів та не містить додаткових компонентів, які є токсичними для суб'єктів, яким вводять препарат.
Термін "рідина", який використовується в даному документі у зв'язку з композицією відповідно до винаходу, означає композицію, яка є рідкою при температурі щонайменше від приблизно 2 "С до 8 "С при атмосферному тиску.
Термін "стабілізатор" означає фармацевтично прийнятний наповнювач, який захищає активний фармацевтичний інгредієнт та/або композицію від хімічного та/або фізичного розкладання під час виготовлення, зберігання та застосування. Шляхи хімічного та фізичного розкладання протеїнових фармацевтичних препаратів розглядаються в роботах Сіеїапа, У. ї..,
Зо М. Р. Ромуєї, еї а. (1993). "Пе демеІортенпі ої 5іаріє ргоїєїп тогтиїайопв: а сіо5е Іоок аї ргоївіп адагедаїйоп, деатідайоп, апа охідайоп." Стії Нем Тег Огид Сатпієг 5уві 10(4): 307-77, Мапод, М. (1999). "Іпетабіїну, 5іабіїйганоп, апа Топтшіайоп ої Іїдшцід ргоїєїп рпаптасешіса!|5." Іпї у РНагт 185(2): 129-88., Мапо, МУ. (2000). "І уорпії2айноп апа демеІортепі ої 5оїїа ргоївіп рпагтасецшіса!в."
Ії У Ріпапт 203(1-2): 1-60. та Спі, БЕ. У.,. 5. КіиізНпап, еї аї. (2003). "РНузіса! «їабіїйу ої ргоївїпв іп адиєеоив5 зоїшіоп: теспапібзт апа агіміпу гогсез іп поппаїїме ргоївїп аддгедайоп." Рнагт Нез 20(9): 1325-36. Стабілізатори включають, але не обмежуються ними, сахарид, амінокислоти, поліоли, поверхнево-активні речовини, антиоксиданти, консерванти, циклодекстрини, поліетиленгліколі (наприклад, ПЕГ 3000, 3350, 4000, 6000), альбумін (наприклад, сироватковий альбумін людини (НЗА), бичачий сироватковий альбумін (В5А)), солі (наприклад, хлорид натрію, хлорид магнію, хлорид кальцію), хелатоутворюючі реагенти (наприклад, ЕДТО), як визначено нижче.
Стабілізатор, спеціально використовуваний в представленому винаході, вибирають із сахариду.
Більш конкретно, стабілізатор вибирають із групи, яка складається із сахарози, трегалози та сорбіту. Стабілізатор може бути присутнім в композиції в кількості від 30 мг/мл до 100 мг/мл, переважно від 60 мг/мл до 90 мг/мл. Більш конкретно, сахароза або трегалоза використовувалися як стабілізатор в кількості 90 мг/мл. "Стабільна" композиція є такою, в якій протеїн, наприклад антитіло, по суті, зберігає свою фізичну та хімічну стабільність та, таким чином, свою біологічну активність при зберіганні. "Стабільна рідка фармацевтична антитільна композиція" являє собою рідку антитільну композицію, для якої не спостерігалося значних змін при температурі близькій до заморожування (2-8 "С) протягом щонайменше 12 місяців, зокрема 2 років, та більше З років.
Критерії стабільності полягають в наступному: не більш ніж 10 95, особливо 595, мономеру антитіла розкладаються, як виміряно з використанням гель-проникаючої хроматографії (ЗЕС-
ВЕРХ). Крім того, розчин є від безбарвного або прозорого до слабо опалесцентного за візуальним аналізом. Концентрація протеїна композиції має варіабельність не більше ж/- 10 95.
Відбувається не більше, ніж 1095, зокрема, 595 агрегації. Стабільність вимірюється за способами, відомими в даній галузі з рівня техніки, такими як Уф-спектроскопія, гель- проникаюча хроматографія (ЗЕС-ВЕРХ), іонообмінна хроматографія (ІЕ-ВЕРХ), турбідиметрія та візуальний огляд.
Терміни "Програмована смерть 1", "Програмована клітинна смерть 1", "Протеїн РО-1", "РО- 60 1", "РОЇ", "РОСОЇ", "пРО-1" та "ПРО-Е" використовуються взаємозамінно, та включають варіанти,
ізоформи, зразки гомологів РО-1 людини та аналоги, які мають щонайменше один загальний епітоп з РО-1. Повну послідовність РО-1 можна знайти в МСВІ Кеїегепсе Зединиепсе:
ММ 005018.1.
Терміни "анти-РО-1 антитіло", "антитіло проти РО-1" та " антитіло анти-РО-1" відносяться до антитіла, яке є здатним зв'язуватись з РО-1 з достатньою афінністю, таким чином, що антитіло є корисним як діагностичний та/або терапевтичний агент для націлювання на РО-1. Термін "зв'язування з РО-1", як використовується в даному документі, означає зв'язування антитіла з
РО-1 або в аналізі ВіАсоге (Рпагтасіа Віозхепзхог АВ, Оррзаїа, Зул"едеп) або в ЕГІЗА, де очищений РО-1 або РО-1 трансфектанти СНО є нанесеними в мікротитрувальні планшети.
Концентрація антитіла анти-РО-1, яке входить в фармацевтичну композицію, знаходиться в діапазоні від 1 мг/мл до 60 мг/мл, зокрема в діапазоні від 20 мг/мл до 50 мг/мл, більш конкретно 40 мг/мл.
Термін "поверхнево-активний агент", який використовується в даному документі, означає фармацевтично прийнятний наповнювач, який застосовується для захисту протеїнових композицій від механічних стресів, таких як перемішування та зсув. Приклади фармацевтично прийнятних поверхнево-активних речовин включають поліоксіетиленсорбітанові складні ефіри жирних кислот (Тмееп), поліоксіетилен-алкілові прості ефіри (наприклад, ті, які комерційно отримували під товарною назвою Вгі)"М) та поліоксиетилен-поліоксипропіленовий співполімер (Роїохатег, Рінгопіс). Прикладами складних ефірів поліоксіетиленсорбітану та жирних кислот є полісорбат 20 (комерційно отриманий під торговою назвою Тмееп 207М) та полісорбат 80 (комерційно отриманий під торговою назвою Тмееп 80 М),
Термін "бсуфер" в даному документі означає фармацевтично прийнятний наповнювач, який стабілізує рН фармацевтичної композиції. Прийнятні буфери є добре відомими в даній галузі та можуть бути знайдені в літературі. Переважні фармацевтично прийнятні буфери включають, але не обмежуються ними, гістидинові буфери, цитратні буфери, сукцинатні буфери, ацетатні буферні, аргінінові буфери, фосфатні буфери або їх суміші. Буфери, які викликають особливу зацікавленість, вибирають із цитратного буферу або ацетатного буферу, де його рн регулюється кислотою або основою, відомою в даній галузі з рівня техніки. Зазначені вище буфери зазвичай застосовують у кількості від приблизно 1 мМ до 50 мМ, переважно від
Ко) приблизно 10 мМ до 30 мМ, більш переважно - приблизно 10 мМ. Незалежно від використовуваного буфера, рН може бути відрегульованим до значення в діапазоні від 4,5 до 6,0 та конкретно до значення в діапазоні від 4,8 до 5,6 та найбільш конкретно - до рН 5,2 за допомогою кислоти або основи, відомої в даній галузі з рівня техніки, наприклад соляної кислоти, оцтової кислоти, фосфорної кислоти, сірчаної кислоти та лимонної кислоти, гідроксиду натрію та гідроксиду калію.
В деяких варіантах здійснення, стабільна фармацевтична композиція анти-РО-1 антитіла згідно з представленим винаходом містить антиоксидант як другий стабілізатор. "Антиоксидант" являє собою фармацевтично прийнятний наповнювач, який перешкоджає окисненню активного фармацевтичного інгредієнта. Антиоксиданти включають, але не обмежуються ними, хелатоутворюючі агенти, такі як ЕДТО, лимонну кислоту, аскорбінову кислоту, бутильований гідрокситолуол (ВНТ), бутильований гідроксіанізол (ВНА), сульфіт натрію, п-амінобензойну кислоту, глутатіон, пропілгалат, цистеїн, метіонін, етанол, бензиловий спирт та н-ацетилцистеїн.
Термін "сахарид", який використовується в даному документі, означає моносахарид або олігосахарид. Моносахарид являє собою мономерний вуглевод, який не гідролізується кислотами, включаючи простий сахарид та їх похідні, наприклад аміносахарид. Прикладами моносахаридів є глюкоза, фруктоза, галактоза, манноза, сорбоза, рибоза, дезоксирибоза, нейрамінова кислота. Олігосахарид являє собою вуглевод, який складається з більш ніж однієї мономерної сахаридної ланки, приєднаної через глікозидний(і) зв'язок(и), або розгалужений, або у вигляді ланцюга. Мономерні сахаридні ланки в межах олігосахариду можуть бути однаковими або різними. Залежно від кількості мономерних ланок сахариду, олігосахарид являє собою ди-, три-, тетра- пентасахарид та інше. На відміну від полісахаридів, моносахариди та олігосахариди є водорозчинними. Приклади олігосахаридів включають сахарозу, трегалозу, лактозу, мальтозу та рафмозу. Зокрема, сахариди вибираються з сахарози та трегалози.
Термін "амінокислота", як використовується в даному документі, означає фармацевтично прийнятну органічну молекулу, яка містить аміногрупу, розташовану в «а-положенні до карбоксильної групи. Прикладами амінокислот є аргінін, гліцин, орнітін, лізин, гістидин, глутамінова кислота, аспарагінова кислота, ізолейцин, лейцин, аланін, фенілаланін, тирозин, триптофан, метіонін, серин, пролін. Амінокислоти, як правило, застосовують у кількості приблизно від 5 до 500 мМ, конкретно, в кількості від приблизно 5 до приблизно 200 мМ, та 60 більш конкретно в кількості від приблизно 100 до приблизно 150 мМ.
Термін "стабілізатор" також включає ліопротектори. Термін "ліопротектор" означає фармацевтично прийнятний наповнювач, який захищає лабільний активний інгредієнт (наприклад, протеїн) від дестабілізуючих умов під час процесу ліофілізації, подальшого зберігання та відновлення. Ліопротектори включають, але не обмежуються цим, групу, яка складається з сахаридів, поліолів (таких як, наприклад, цукрові спирти) та амінокислот.
Зокрема, ліопротектори можуть бути вибраними з групи, яка складається з сахаридів, таких як сахароза, трегалоза, лактоза, глюкоза, манноза, мальтоза, галактоза, фруктоза, сорбоза, рафіноза, нейрамінова кислота, аміносахариди, такі як глюкозамін, галактозамін, М- метилглюкозамін ("меглюмін"), поліоли, такі як маніт та сорбіт, а також амінокислоти, такі як аргінін та гліцин, або їх суміші. Кріопротектор є переважно дисахаридом. Представлений винахід несподівано визначив, що дисахариди краще впливають на стабільність композицій, ніж моносахариди, поліоли та амінокислоти.
Фармацевтична композиція також може містити тонічні агенти. Термін "тонічний агент", як використовується в даному документі, означає фармацевтично прийнятні тонічні агенти, які використовуються для модулювання тонічної дії композиції. Композиція може бути гіпотонічною, ізотонічною або гіпертонічною. Ізотонність взагалі стосується відносного осмотичного тиску розчину, як правило, у порівнянні з сироваткою людини. Композиція відповідно до винаходу може бути гіпотонічною, ізотонічною або гіпертонічною, але переважно буде ізотонічною.
Ізотонічна композиція є рідкою або рідкою, відновленою з твердої форми (наприклад, з ліофілізованої форми), та позначає розчин, який має таку саму тонічність, як і інший розчин, з яким його порівнюють, наприклад, розчин фізіологічного солі та сироватка. Прийнятні тонічні агенти включають, але не обмежуються цим, хлорид натрію, хлорид калію, гліцерин та будь- який компонент, вибраний із групи, яка складається з амінокислот, сахаридів, зокрема глюкози.
Тонічні агенти зазвичай застосовують у кількості від приблизно 5 мМ до приблизно 500 мМ. Що стосується стабілізаторів та тонічних агентів, то існує група сполук, які одночасно можуть служити як стабілізатором, так і тонічним агентом. Їх приклади можуть бути знайдені в групі сахаридів, амінокислот, поліолів, циклодекстринів, поліетиленгліколів та солей. Прикладом сахариду, який може служити як стабілізатор, так і тонічний агент, є трегалоза.
Фармацевтична композиція також може містити ад'юванти, такі як консерванти, зволожуючі
Зо речовини, емульгатори та диспергатори. Попередження присутності мікроорганізмів може бути забезпечене як процедурами стерилізації, так і включенням різних антибактеріальних та протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти, тощо.
Консерванти зазвичай застосовують в кількості від приблизно 0,001 до приблизно 2 95 (мас./о0б.). Консерванти включають, але не обмежуються ними, етанол, бензиловий спирт, фенол, м-крезол, п-хлор-м-крезол, метил- або пропіларабени, хлорид бензалконію.
Стабільна фармацевтична композиція анти-РО-1 антитіла згідно з представленим винаходом може бути використана для профілактики або лікування РО-1-опосередкованого захворювання або розладу, причому захворювання або розлад є переважно раком; більш переважно раком, який експресує РО-Ї1; причому захворювання або розлад найбільш переважно є раком молочної залози, раком легенів, раком шлунка, раком кишечника, раком нирок, меланомою; найбільш переважно, недрібноклітинним раком легенів, меланомою та раком нирок.
Стабільна фармацевтична композиція антитіла анти-РО-1 відповідно до винаходу може бути введена внутрішньовенним (в.в.), підшкірним (п.ш.) або будь-яким іншим парентеральним способом, такими як ті, які відомі в фармацевтичній галузі.
З огляду на високу стабільність, фармацевтична композиція відповідно до винаходу може бути введена внутрішньовенно без необхідності прохідного фільтра, та, таким чином, є набагато зручнішими для використання, ніж звичайні композиції, які потрібно вводити через прохідний фільтр. Прохідні фільтри, такі як 5іепгіїх", повинні бути встановлені в лінії інфузії внутрішньовенного введення препаратів для запобігання потрапляння будь-яких частинок, повітря або мікроорганізмів, які можуть бути присутніми в розчині або лінії внутрішньовенного введення. Частки від 5 до 20 мікрон та більшого розміру мають здатність перешкоджати кровотоку через легеневі капіляри, що може призвести до таких ускладнень, як емболія легеневої артерії. Чужорідні частинки також можуть викликати флебіт у місці ін'єкції, та фільтри можуть допомогти зменшити частоту флебітів.
Стабільні композиції, призначені для введення іп мімо, повинні бути стерильними. Це легко виконувати шляхом фільтрації через стерильні фільтраційні мембрани.
Стабільна фармацевтична композиція анти-РО-1 антитіла відповідно до винаходу може бути отримана за способами, відомими в даній галузі, наприклад, ультрафільтрацією- 60 діафільтрацією, діалізом, додаванням та змішуванням, ліофілізацією, відновленням та їх комбінацією. Приклади препаратів композицій відповідно до винаходу можуть бути знайдені в даному документі.
Стабільна фармацевтична композиція анти-РО-1 антитіла відповідно до винаходу може також бути в ліофілізованій формі або у рідкій формі, відновленої з ліофілізованої форми. "Ліофілізована форма" виготовляється за способом ліофілізації відомим у даній галузі.
Ліофілізат зазвичай має залишкову вологість приблизно від 0,1 до 5 95 (мас./мас.) та є присутньою як порошок або фізично стабільний корж. "Відновлена форма" може бути отримана з ліофілізату шляхом швидкого розчинення після додавання відновлювального середовища.
Прийнятні відновлювальні середовища включають, але не обмежуються цим, воду для ін'єкцій (МУР), бактеріостатичну воду для ін'єкцій (ВУУЕІ), розчини натрію хлориду (наприклад, 0,9 95 (мас./об.) Масі), розчини глюкози (наприклад, 5 95 (мас./0б.), глюкози), сурфактант-вмісниїі розчини (наприклад, 0,01 95 (мас/0б.) полісорбату 20) та рН-буферні розчини (наприклад, фосфатні буферні розчини).
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На Фігурі 1 показано вплив буферної системи на термічну стабільність анти-РО-1 антитіла.
На Фігурі 2 показано вплив сахариду на термічну стабільність анти-РО-1 антитіла.
Детальний опис винаходу
Подальший опис представленого винаходу далі детально є описаним з посиланням на наступні приклади; однак, дані приклади є тільки для ілюстративних цілей та не спрямовані на обмеження обсягу винаходу.
У прикладах представленого винаходу, в яких специфічні умови не описуються, експерименти, як правило, проводяться за звичайних умов або за умов, запропонованих виробниками матеріалу або продукту. Там, де джерело реагентів спеціально не є вказаним, реагенти є звичайними комерційно доступними реагентами.
ПРИКЛАДИ
Спосіб приготування згідно з представленим винаходом полягає в наступному:
Стадія 1: Зразки екстрагували для виявлення концентрації антитільного протеїна в проміжному контролі, перед тим, як відфільтрувати вихідний розчин анти-РО-1 антитіла. Після проходження проміжного контролю, вихідний розчин пропускали через фільтр РУОЕ 0,22 мкм,
Зо та фільтрат збирали. Антитіло РО-1 має амінокислотну послідовність важкого ланцюга, показану як БЕО ІЮ МО: 7, та амінокислотну послідовність легкого ланцюга, показану як ЗЕО ІЮ
МО: 8, яку отримували відповідно до способу, описаного в МО 02/0158558.
Стадія 2. Регулювали об'єм завантаження до 5,3 мл, фільтрат наливали в 20 мл флакон, закупорюючи наполовину пробкою, різниця в завантаженні виявляли шляхом відбору проб на початку, посередині та в кінці заповнення, відповідно.
Стадія 3: Розчин з пробкою завантажували в камеру для ліофілізації та ліофілізували відповідно до наступного процесу ліофілізації. Після завершення процедури ліофілізації ліофілізований порошок закупорювали у вакуумі. у нн замороження (Друасушкаї | 25 2 | 60 2 2 | (М 400 | б щу
Стадія 4: Відкривали машину для закупорювання, додавали алюмінієву кришку та закупорювали кришку.
Стадія 5: Проводили візуальне обстеження для підтвердження відсутності в продукті колапсу, точності об'єму завантаження та інших дефектів. Друкували та наклеювали етикетку на флакон; друкували упаковку та згортали коробку, виконували паковання та маркування.
Концентрацію протеїна під час проміжного контролю вимірювали, застосовуючи ультрафіолетовий спектрофотометр, та вимірювали пік поглинання при 280 нм (Тпегто:
Мапоагор 2000). 0,22 мкм фільтр РУОБ-МіПроге Міїїрак-100.
Машина для наповнення являє собою машину лінійного розливу Спшап їесппоїоду КО5З8/2- хг.
Різницю об'єму наповнення виявляли за допомогою електронного рівноважного зважування (виробник: Загіогіи5, модель ВБА4235).
Для ліофілізації використовували вакуумну сушарку при заморожуванні ТоШоп Гуо-В (БІР.СІР).
Для закупорювання використовували машини автоматичного закупорювання ножового типу зпапдопад Репадіаі 022-130.
Детектор прозорості Тіапіп діпдішо МВ-2А був використаний для візуального контролю вигляду.
Вимірювання ВЕРХ (5ЕС та ІЕС) в прикладах виконували з використанням рідкого хроматографа з високим тиском Адііїепі 1200БА0 ((Т5К де! ЗирегеУМу тАб НЕК колонка 300 х 7,8 мм та РгоРастм МУсСхХ-10 Віо! С м, колонка 250х4 мм).
Температуру термічного розкладання (Тт) протеїна вимірювали за допомогою диференціального скануючого калориметра СЕ МісгоСа! МР-Сарійагу О50.
Середній розмір часток 0 5 (динамічне розсіювання світла) вимірювали з використанням потенціометра розміру наночастинок Маїмегп 2еїавзігег Мапо 25.
Приклад 1
Антитіло анти-РО-1 було сформульовано як препарат з рН 4,8-5,6, який містить 10 мМ (натрію) ацетату, 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20, відповідно.
Концентрація протеїна антитіла становила 40 мг/мл. Кожну композицію фільтрували та завантажували в 20 мл нейтральну боросилікатну ємність зі шприцем по 5 мл/флакон для ліофілізації, скляну ємність герметично закупорювали пробкою з галогенованого бутилкаучуку, яка використовувалася для ін'єкцій та ліофілізованого стерильного порошку. Ліофілізований продукт зберігався при 25 С та 40 "С для аналізу на стабільність. Результати показали, що анти-РО-1 антитіло було дуже стабільним при рН 4,8-5,6.
Таблиця 1
Вплив рН на розкладання анти-РО-1 антитіла
Індекс Умови та час
ЗЕ
«| Обалв | 662 | 664 | 666 | 664 | 664 вс п і 2Бес,ЗОднів | 647 | 656 | 656 | 654 | 660
Приклад 2
В наступних буферних розчинах, отримували композицію анти-РО-1 антитіла з концентрацією протеїну 1мг/мл. 1) Буфер 1: 10 мМ (натрію) ацетату, рН 5,0; 2) Буфер 2: 10 мМ дигідрофосфату натрію (лимонна кислота), рН 5,0;
Зо 3) Буфер 3: 10 мМ (натрію) сукцинату, рН 5,0 4) Буфер 4: 10 мМ (натрію) цитрату, рН 5,0
Термічну стабільність анти-РО-1 антитіла в кожній композиції визначали, застосовуючи диференціальну скануючу калориметрію (ДСК). Аналіз медіанної температури термічної денатурації (тт) препарату показав, що стабільність анти-РО-1 антитіла в системі ацетатної буферної солі, очевидно, є кращою, ніж у сукцинатній, цитратній, динатрієво-фосфатній буферній системі. Результат є показаним на фігурі 1.
Приклад З
Формуляції РО-1 антитіл, які містять протеїн в концентрації 1мг/мл, та різні сахариди в різній концентрації, піддавали скринінгу за технологією ДСК: 1) Буфер 1: 10 мм (натрію) ацетату, 90 мг/мл сахарози, рН 5,2; 2) Буфер 2: 10 мМ (натрію) ацетату, ЗОмг/мл дигідрату а,а-трегалози, рН 5,2; 3) Буфер 3: 10 мМ (натрію) ацетату, бОмг/мл дигідрату а,а-трегалози, рН 5,2; 4) Буфер 4: 10 мМ (натрію) ацетату, 9Омг/мл дигідрату а,а-трегалози, рН 5,2.
Відповідно до фігури 2, Тт показує, що анти-РО-1 антитіло має найкращу термічну стабільність, коли концентрація дигідрату с,с-трегалози досягає 90 мг/мл.
Приклад 4
Композиції анти-РО-1 антитіла, які містять протеїн анти-РО-1 антитіла в концентрації 40 мг/мл, 10 ммоль натрію ацетату, 90 мг/мл дигідрату с,а-трегалози та рН 5,2, отримували в наступних буферних розчинах, які містять різні концентрації поверхнево-активної речовини: 1) без поверхнево-активної речовини; 2) 0,1 мг/мл полісорбату 20; 3) 0,2 мг/мл полісорбату 20; 4) 0,3 мг/мл полісорбату 20; 5) 0,4 мг/мл полісорбату 20; 6) 0,2 мг/мл полісорбату 80;
Кожну композицію завантажували в 20 мл флакони по 5 мл/флакон, та рлакони герметично закупорювали пластиковою плівковою пробкою. Препарати поміщали на 25 "С у термостатний шейкер та струшували при 500 об/хв. Результати стабілізації показали, що 0,1-0,4 мг/мл полісорбату 20 ефективно запобігають агрегації анти-РО-1 антитіла та утворенню великих частинок.
Таблиця 2
Вплив поверхнево-активних речовин на агрегацію анти-РО-1 антитіл при 25 "С та 500 об/хв струшування
Індекс Час доспідження струшування 1 2 З 4 5 (години) є ее ше ме же рий рий рий рий рий рий " ний рий рий рий рий рий вигляд м рий рий рий рий рий а же ше не ре м рий рий рий рий рий рий рий рий рий рий 770 | 6бгга | 6 | бога | 628 | бля | бла рі 5
Середній діааметрінм) / 6 | нд | 7435 | 6286 | 6,10 | 6280 | 6,750 70 1 979 | 983 | 979 | ев | 979 | 980
М
ВЕС. 6 |нд | 979 | 976 | 980 | 977 | 970
Приклад 5
Анти-РО-1 антитіла отримували в концентрації 40 мг/мл в розчині, який містить 10 мМ (натрію) ацетату, 90 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 з рН 5,2.
Композицію заливали у 20 мл флакони по 5 мл/флакону та ліофілізували, та флакони герметично закривали пробкою для ліофілізації. Ліофілізовані зразки поміщали на 10 днів під опромінення світлом 45002500 люкс або поміщали на 10 днів при 4022 "С або піддавали циклу низької температури 4 "С--40 "С З рази або цикл заморожування-відтаювання при температурі - 20 70-40 С З рази. Стабільність лікарського засобу оцінювали за вмістом протеїнів, чистотою та за аналізом щодо активності, та результати показали, що анти-РО-1 антитіло було стабільним при даній рецептурі та все ще могло відповідати вимогам навіть після обробки сильним світлом, високою температурою або низькою температурою та циклами заморожування- відтаювання.
Таблиця З
Стабільність композицій анти-РО-1 антитіло, які піддаються впливу сильній дії світла, високих або низьких температур та циклів заморожування-розморожування - Сильна Висока Цикл . Цикл . Прийнятне Нульова й низької | заморожу- ндекс дослідження дія температу- обмеження точка - темпера- | вання та світла ра . тури |відтаювання
Вміст протеїна 200,0520,0 міст проте тва | 975 | 2010 | 1975 | 1905
Мономер ЗЕС (96) /293,0 95
Основний пік ТЕС (96) | 255,0 96
Неприведений основний пік СЕ-505 | 290,0 Фо 95,6 95,8 95,7 94,9 951 о
Приведений основний пік СЕ-505 | 293,0 90 982 98,1 98,2 97,9 98,2 о
Активність (96) 70 960-130 96
Приклад 6
Анти-РО-1 антитіла отримували в концентрації 40 мг/мл в розчині, який містить 10 мМ (натрію) ацетату, 90 мг/мл дигідрату с,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 з рН 5,2.
Композицію заливали у скляні ємності та резервуари з нержавіючої сталі марки 3161. відповідно та витримували 24 години при кімнатній температурі. Аналіз вмісту протеїну та чистоти показав, що анти-РО-1 антитіла були стабільними протягом 24 годин. Препарат є сумісним з резервуаром з нержавіючої сталі марки 3161.
Таблиця 4
Стабільність анти-РО-1 антитіла в резервуарі з нержавіючої сталі.
Індекс дослідження | Стандарт якості Час зберігання Скло Бак з нержавіючої (години) сталі 3161. 770 1 394 | 394
Концентрація протеїна(м/млу 0 мом 7О7677717773891390 770 | 962 2 щ | 96 о » о з з
Мономер ЗЕС (в) я93О 76 22227177776и01011701196 770 | 682 | бе я пі о » о з Н
Основний пес буяово я 76, 683 | 685 Дю Би.
Приклад 7
Анти-РО-1 антитіла отримували в концентрації 40 мг/мл в розчині, який містить 10 мМ (натрію) ацетату, 90 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 з рН 5,2.
Композицію заливали у флакони 20 мл по 5 мл/флакон та ліофілізували при температурі первинного сушіння -15 С, -107С та -57С, відповідно, та флакон герметично закривали пробкою для ліофілізації. Ліофілізований продукт зберігали при 25 "С та аналізували його на стабільність. Результати показують, що температура -10 "С --5:7С є найкращою температурою первинного сушіння для процесу ліофілізації.
Таблиця 5
Стабільність композиції анти-РО-1 антитіла, одержаної за різним процесами первинного сушіння. первинною, зберіання Чистота ЗЕС мономеру | Середній діаметр І 5 | Вміст води сушіння місяць (о) (нм) (о) 07 1777771111171978 11111117 15 -5"с 0. Ї7777111111979 7. Ї 7991 2 ющЩщ | 712 лого 770 Її 980 юю. ..ЮюЮюЮюсвго | то -5с
Приклад 8 Інші композиції
Представлений винахід забезпечує стабільну фармацевтичну композицію, яка включає: комбінацію анти-РО-1 антитіла (амінокислотна послідовність важкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО: 7 та амінокислотна послідовність легкого ланцюга ЗЕО ІЮ МО: 8) та стабілізуючий буфер, яка вибирається з наступних: (ї) 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (і) 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (ії) 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера з рН 5,4; (ім) 60 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера зрнН 5,0; (м) 60 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,1 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (м) 60 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рн 52; (мії) 30 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера зрнН 4,8; (мії) дигідрат 30 мг/мл а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 30 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (їх) 30 мг/мл дигідрату са,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,6.
В наведених вище прикладах концентрація анти-РО-1 антитіла становила в межах від 1 до 60 мг/мл, переважно від 20 до 50 мг/мл, більш переважно від 35 до 45 мг/мл та найбільш переважно 4Омг/мл. Варіант здійснення, який може бути виконаний, може бути вибраним 3, але не обмежується ними, з наступних комбінацій: (1) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (2) ТІмг/мл анти-РО-1 антитіла, 30 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рнН 4,5; (3) 20 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 60 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 1 мМ ацетатного буфера з рН 4,8; (4) 35 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 85 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 2 мМ ацетатного буфера з рН 5,6; (5) 45 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 95 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 5 мМ ацетатного буфера з рН 6,0; (6) 50 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 100 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 15 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (7) 60 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл сахарози, 0,2 мг/мл полісорбату 400 та 30 мМ ацетатного буфера з рН 52;
(8) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл лактози, 0,2 мг/мл полісорбату 60 та 50 мМ ацетатного буфера з рН 4.5; (9) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл трегалози, полісорбат 80 мг/мл та 10 мМ ацетатного буфера з рН 52; (10) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл мальтози, 0,2 мг/мл поліоксіетилен гідрогенованої рицинової олії, та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (11) 40 мг/мл антитіла анти-РО-1, 90 мг/мл дигидрату а,а-трегалози, 0,01 мг/мл складного ефіру жирної кислоти та гліцерину та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (12) 40 мг/мл антитіла анти-РО-1, 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,05 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5.2; (13) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (14) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,5 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; (15) 40 мг/мл анти-РО-1 антитіла, 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 1 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2.

Claims (14)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Стабільна фармацевтична композиція анти-РО-1 антитіла, яка містить: від 1 до 60 мг/мл анти-РО-1 антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента; від ЗО до 120 мг/мл а,а-трегалози дигідрату; від 0,01 до 1 мг/мл полісорбату 20; та від 2 до 30 мМ ацетатного буферу; де рН композиції знаходиться в діапазоні від 4,5 до 6,0; де анти-РО-1 антитіло включає амінокислотну послідовність важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 7 та амінокислотну послідовність легкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 8.
2. Фармацевтична композиція за п. 1, в якій концентрація анти-?РО-1 антитіла або його антигензв'язуючого фрагмента знаходиться в діапазоні від 20 до 50 мг/мл, переважно від 35 до 45 мг/мл, більш переважно 40 мг/мл.
3. Фармацевтична композиція за п. 1 або 2, в якій концентрація буфера становить від 5 до 15 ММ, переважно 10 мМ.
4. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-3, в якій рН композиції знаходиться в діапазоні від 4,8 до 5,6, переважно рнН 5,2.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-4, в якій концентрація са,а-трегалози дигідрату становить від 30 до 90 мг/мл, переважно 90 мг/мл.
6. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-5, в якій концентрація полісорбату 20 становить від 0,1 до 0,4 мг/мл, переважно 0,2 мг/мл.
7. Фармацевтична композиція за будь-яким одним з пп. 1-6, яка включає анти-РО-1 антитіло, причому антитіло містить амінокислотну послідовність важкого ланцюга 5ЕО ІЮ МО: 7 та амінокислотну послідовність легкого ланцюга 5ЕО ІЮ: 8; та (ї) 90 мг/мл дигідрату а,а-трегалози та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (і) 90 мкг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мкг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (ії) 90 мг/мл дигідрату а,с-трегалози, 0,2мг/мл полісорбату 20 та 20мМ ацетатного буфера з рН 5,4; або (ім) 60 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера з рН 5,0; або (у) 60 мг/мл дигідрату са,о-трегалози, 0,1 мг/мл полісорбату 20 та 20 мМ ацетатного буфера з рн 5,2; або (мі) 60 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (мії) 30 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН 4,8; або (мії) 30 мг/мл дигідрату с,о-трегалози, 0,2 мг/мл полісорбату 20 та 30 мМ ацетатного буфера з рН 5,2; або (їх) 30 мг/мл дигідрату а,а-трегалози, 0,4 мг/мл полісорбату 20 та 10 мМ ацетатного буфера з рН
5,6.
8. Стабільна фармацевтична композиція анти-?РО-1 антитіла за будь-яким одним з пп. 1-7, причому фармацевтична композиція являє собою ін'єкційну фармацевтичну композицію; при цьому, переважно, фармацевтична композиція включає воду для ін'єкцій.
9. Ліофілізований порошок, отриманий із фармацевтичної композиції за будь-яким одним з пп.
1-8.
10. Спосіб отримання ліофілізованого порошку за пунктом 9, який включає стадію ліофілізування фармацевтичної композиції за будь-яким одним з пп. 1-8 при температурі ліофільного сушіння від -10 до -5 76.
11. Ін'єкційний препарат, отриманий шляхом розчинення ліофілізованого порошку за п. 9.
12. Стабільна фармацевтична композиція анти-РО-1 антитіла за будь-яким одним з пп. 1-8, ліофілізований порошок за п. 9 або ін'єкційний препарат за пунктом 11 для профілактики або лікування захворювання або розладу, опосередкованого РО-1, де захворювання або розлад переважно являє собою рак; більш переважно рак, який експресує РО-11; найбільш переважно захворювання або розлад являє собою рак молочної залози, рак легенів, рак шлунка, рак кишечнику, рак нирки, меланому; найбільш переважно, недрібноклітинний рак легенів, меланому та рак нирки.
13. Застосування стабільної фармацевтичної композиції анти-РО-1 антитіла за будь-яким одним з пп. 1-8, ліофілізованого порошку за п. 9 або ін'єкційного препарату за п. 11 для виготовлення лікарського засобу для профілактики або лікування захворювання або розладу, опосередкованого РО-1, де захворювання або розлад, опосередкований РО-1, являє собою переважно рак; більш переважно рак, який експресує РО-11; найбільш переважно рак являє собою рак молочної залози, рак легенів, рак шлунка, рак кишечнику, рак нирки, меланому; найбільш переважно, недрібноклітинний рак легенів, меланому та рак нирки.
14. Спосіб профілактики або лікування захворювання або розладу, опосередкованго РО-1, де захворювання або розлад переважно являє собою рак; більш переважно рак, який експресує РО-І1; найбільш переважно рак являє собою рак молочної залози, рак легенів, рак шлунка, рак кишечнику, рак нирки, меланому; найбільш переважно недрібноклітинний рак легенів, меланому та рак нирки, де спосіб включає введення стабільної фармацевтичної композиції антитіла анти- РО-1 за будь-яким з пп. 1-8, ліофілізованого порошку за п. 9 або ін'єкційного препарату за п. 11. що о. о. 76.89 е о. ши шко МК СОЯ ХО ЗО
7 5.5 - шо пеня со - Я нене жннни Буфері Буфер: Буфер З Буфер З Фігура З
ОХ 5 ех пижжмн г о с 0 п шо г с Кок тоовек СКК У КЕ Ж КК КАК 5 Де КК поки одн нь Й о. ТКА о с СОоОВ ПЕ о. ДОМ У ОУН ЗК МК. КК 0. ХХХ М в і. о о о. с с с о о п о о 0 с о 0. о її: ОХ п о о. о с с п с ПИКОХХХ ПО 5 ВО ший о КЕН КОЮ Се МХ Ох Я о о. о ще о о МУ о. о Б і
6. о с с 0. о с о о о. о . Ох 5 о 0 п З а ОХ о о. М с о. за ве ЛЕМ, о о о ОККО о 5 хе с ОО с с с с МК о о ох ВВ а що НО п с о . о. Буфер і с с с Уфі шо о. У п З Б 1 Ох с уфер: ЗК с с хФфер З ? ї о. вжи їз о а туйкр З що ур Бу Б ува фер ДПУ країнський і Комп'юте И ІНСТИ рна ве тут інтеле рстка с Чулі ктуальної « Чулій власності", в « вул. Г. лазунова, 1, м з нн
; м. Київ - 42
UAA201804310A 2015-09-28 2016-09-14 Фармацевтичне одержання стабільного анти-pd-1 антитіла та його застосування в медицині UA124259C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201510629020 2015-09-28
PCT/CN2016/098982 WO2017054646A1 (zh) 2015-09-28 2016-09-14 一种抗pd-1抗体制剂及其在医药上的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA124259C2 true UA124259C2 (uk) 2021-08-18

Family

ID=58422670

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201804310A UA124259C2 (uk) 2015-09-28 2016-09-14 Фармацевтичне одержання стабільного анти-pd-1 антитіла та його застосування в медицині

Country Status (13)

Country Link
US (2) US10786567B2 (uk)
EP (1) EP3357508A4 (uk)
JP (1) JP6921062B2 (uk)
KR (1) KR20180054791A (uk)
CN (1) CN106999591B (uk)
AU (1) AU2016329960A1 (uk)
BR (1) BR112018005349A2 (uk)
CA (1) CA2999079A1 (uk)
MX (1) MX2018003306A (uk)
RU (1) RU2731418C2 (uk)
TW (1) TWI721020B (uk)
UA (1) UA124259C2 (uk)
WO (1) WO2017054646A1 (uk)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CR20160319A (es) * 2013-12-12 2016-11-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso médico de este
EP3322732A2 (en) 2015-07-13 2018-05-23 Cytomx Therapeutics Inc. Anti-pd-1 antibodies, activatable anti-pd-1 antibodies, and methods of use thereof
MA48579A (fr) 2015-09-01 2020-03-18 Agenus Inc Anticorps anti-pd1 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
BR112018005349A2 (pt) 2015-09-28 2018-10-09 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. preparação farmacêutica de anticorpo anti-pd-1 estável e sua aplicação em medicamentos
EA201890790A1 (ru) 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
WO2018053405A1 (en) 2016-09-19 2018-03-22 Celgene Corporation Methods of treating immune disorders using pd-1 binding proteins
US10766958B2 (en) 2016-09-19 2020-09-08 Celgene Corporation Methods of treating vitiligo using PD-1 binding antibodies
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
US11845798B2 (en) 2017-05-02 2023-12-19 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
MX2019013751A (es) * 2017-05-16 2020-01-15 Jiangsu Hengrui Medicine Co Composicion farmaceutica de anticuerpos del ligando 1 de muerte programada y su uso.
RU2749342C1 (ru) * 2017-07-25 2021-06-08 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Фармацевтическая композиция на основе белкового комплекса il-15 и ее применения
WO2019072220A1 (zh) * 2017-10-13 2019-04-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和表观遗传调节剂联合在制备***的药物中的用途
WO2019076277A1 (zh) * 2017-10-17 2019-04-25 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗pd-1抗体和抗lag-3抗体联合在制备***的药物中的用途
CN111246886B (zh) * 2017-11-02 2022-03-15 正大天晴药业集团股份有限公司 一种抗pd-l1人源化单克隆抗体的药物组合物
CN109793892B (zh) * 2017-11-16 2022-07-26 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗食管癌的药物中的用途
CN111065411B (zh) * 2017-11-16 2023-03-10 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体和vegfr抑制剂联合治疗小细胞肺癌的用途
CN109893654B (zh) * 2017-12-11 2021-07-27 江苏恒瑞医药股份有限公司 Vegfr抑制剂***的方法
WO2019114785A1 (zh) * 2017-12-14 2019-06-20 江苏恒瑞医药股份有限公司 Pd-1抗体用于***的用途
CA3093036A1 (en) * 2018-03-07 2019-09-12 Pfizer Inc. Anti-pd-1 antibody compositions
CN110272491B (zh) * 2018-03-13 2023-01-24 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体的纯化工艺
CN110404066B (zh) * 2018-04-28 2022-06-17 齐鲁制药有限公司 一种抗人pd-1的单克隆抗体制剂、联合用药物及其用途
CN110448691A (zh) * 2018-05-07 2019-11-15 江苏恒瑞医药股份有限公司 抗pd-1抗体联合il-15蛋白复合物在制备***的药物中的用途
MX2021001516A (es) * 2018-08-20 2021-04-19 Jiangsu Hengrui Medicine Co Uso del anticuerpo tim-3 en la preparacion de medicamentos para el tratamiento de tumores.
WO2020093993A1 (zh) * 2018-11-06 2020-05-14 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体和法米替尼联合在制备***的药物中的用途
EP3876978A4 (en) * 2018-11-07 2022-09-28 Merck Sharp & Dohme Corp. STABLE FORMULATIONS OF PROGRAMMED DEATH RECEPTOR 1 (MP-1) ANTIBODIES AND THEIR METHODS OF USE
EP3876990A4 (en) * 2018-11-07 2023-09-06 Merck Sharp & Dohme LLC CO-FORMULATIONS OF ANTI-LAG3 ANTIBODIES AND ANTI-PD-1 ANTIBODIES
CN111346225A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 上海张江生物技术有限公司 含有蛋白质的药物制剂
MX2021009851A (es) 2019-02-18 2021-09-10 Lilly Co Eli Formulacion de anticuerpos terapeuticos.
EP3976090A1 (en) 2019-05-24 2022-04-06 Pfizer Inc. Combination therapies using cdk inhibitors
EP4076385A1 (en) 2019-12-20 2022-10-26 Formycon AG Formulations of anti-pd1 antibodies
WO2021143767A1 (zh) * 2020-01-15 2021-07-22 信达生物制药(苏州)有限公司 结合pd-1和pd-l1的双特异性抗体的制剂及其用途
KR20210097882A (ko) * 2020-01-30 2021-08-10 삼성바이오에피스 주식회사 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제
CN115279405A (zh) * 2020-04-10 2022-11-01 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种抗pd-1抗体在制备治疗肢端黑色素瘤的药物中的用途
TW202214298A (zh) * 2020-07-31 2022-04-16 大陸商江蘇恆瑞醫藥股份有限公司 抗ｐｄ－１抗體醫藥組成物及其用途
IL301533A (en) 2020-09-24 2023-05-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Stable compositions of programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and hyaluronidase variants and parts thereof and methods of using them
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
CN115212209B (zh) * 2021-04-19 2023-11-28 中国科学院分子细胞科学卓越创新中心 一种具有免疫佐剂活性和促进免疫疗法的抗肿瘤药物
KR20240024941A (ko) 2021-06-23 2024-02-26 포르미콘 아게 항-pd1 항체의 제제
WO2023037384A1 (en) * 2021-09-07 2023-03-16 Dr. Reddy's Laboratories Limited Formulations of immune check point inhibitors or like
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2024023843A1 (en) * 2022-07-26 2024-02-01 Dr. Reddy’S Laboratories Limited A pharmaceutical formulation of a therapeuticantibody and preparations thereof

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1034292A (zh) * 1988-01-15 1989-07-26 翁文聘 异步整流发电机
EP0417193B1 (en) * 1988-05-27 1993-08-04 Centocor, Inc. Freeze-dried formulation for antibody products
GB0113179D0 (en) * 2001-05-31 2001-07-25 Novartis Ag Organic compounds
JO3000B1 (ar) * 2004-10-20 2016-09-05 Genentech Inc مركبات أجسام مضادة .
CA2970873C (en) * 2005-05-09 2022-05-17 E. R. Squibb & Sons, L.L.C. Human monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
CA2638811A1 (en) * 2006-02-03 2007-08-16 Medimmune, Llc Protein formulations
KR20080104160A (ko) * 2006-03-28 2008-12-01 에프. 호프만-라 로슈 아게 항-ｉｇｆ-１ｒ 인간 단일클론 항체 제형
CA2693611A1 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel formulation
US9345661B2 (en) * 2009-07-31 2016-05-24 Genentech, Inc. Subcutaneous anti-HER2 antibody formulations and uses thereof
JP2013515754A (ja) * 2009-12-29 2013-05-09 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト 新規な抗体製剤
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CA2791930A1 (en) * 2010-03-11 2011-09-15 Kerry Louise Tyson Pd-1 antibody
TR201810298T4 (tr) * 2011-03-31 2018-08-27 Merck Sharp & Dohme İnsan programlı ölüm reseptörü PD-1'e karşı antikorların stabil formülasyonları ve ilgili tedaviler.
US10513555B2 (en) * 2013-07-04 2019-12-24 Prothena Biosciences Limited Antibody formulations and methods
CR20160319A (es) * 2013-12-12 2016-11-08 Jiangsu Hengrui Medicine Co Anticuerpo pd-1, fragmento de union al antigeno de este y uso médico de este
ES2783026T3 (es) * 2014-02-04 2020-09-16 Pfizer Combinación de un antagonista de PD-1 y un agonista de 4-1BB para el tratamiento de cáncer
BR112018005349A2 (pt) 2015-09-28 2018-10-09 Suzhou Suncadia Biopharmaceuticals Co., Ltd. preparação farmacêutica de anticorpo anti-pd-1 estável e sua aplicação em medicamentos

Also Published As

Publication number Publication date
JP6921062B2 (ja) 2021-08-18
RU2018110333A3 (uk) 2019-12-30
CA2999079A1 (en) 2017-04-06
US10786567B2 (en) 2020-09-29
TW201711699A (zh) 2017-04-01
RU2731418C2 (ru) 2020-09-02
CN106999591A (zh) 2017-08-01
RU2018110333A (ru) 2019-10-28
EP3357508A4 (en) 2019-04-24
TWI721020B (zh) 2021-03-11
MX2018003306A (es) 2018-05-16
BR112018005349A2 (pt) 2018-10-09
KR20180054791A (ko) 2018-05-24
WO2017054646A1 (zh) 2017-04-06
JP2018532730A (ja) 2018-11-08
AU2016329960A1 (en) 2018-04-26
US20210000954A1 (en) 2021-01-07
CN106999591B (zh) 2021-02-23
EP3357508A1 (en) 2018-08-08
US20180339045A1 (en) 2018-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA124259C2 (uk) Фармацевтичне одержання стабільного анти-pd-1 антитіла та його застосування в медицині
KR102397713B1 (ko) 안정한 액체 약제학적 제제
ES2897500T3 (es) Formulaciones de anticuerpos T1h
US9687541B2 (en) Pharmaceutical compositions containing Clostridium difficile toxoids A and B
JP4536829B2 (ja) モノクローナル抗体又はポリクローナル抗体の安定な凍結乾燥された医薬製剤
AU2004298728A1 (en) Pharmaceutical preparation containing an antibody for the EGF receptor
EA028520B1 (ru) Препараты этанерцепта, стабилизированные меглюмином
CN111228479B (zh) 一种抗pd-l1抗体制剂
JP2020515517A (ja) 安定した液体製剤
US20190231842A1 (en) HIGHLY CONCENTRATED FORMULATIONS OF SOLUBLE Fc RECEPTORS
CN111375057A (zh) 一种包含抗Her2单克隆抗体的药物配制剂
US20210101974A1 (en) Anti-connexin antibody formulations
CN112516090B (zh) 抗体偶联药物的药物组合、冷冻干燥剂及制备方法、用途
CN117835965A (zh) 派姆单抗的药物组合物及其用途
CN117323430A (zh) 抗pcsk9抗体的制剂及其应用
NZ714292B2 (en) HIGHLY CONCENTRATED FORMULATIONS OF SOLUBLE Fc RECEPTORS